DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

LENVATINIB: Impiego di Lenvatinib per il trattamento del carcinoma epatocellulare (Hepatocellular Carcinoma, HCC) avanzato o non operabile

Prof. Bruno Daniele Direttore dell’U.O. di Oncologia Ospedale del Mare, Napoli

L’epatocarcinoma (HCC) è il più frequente tumore primitivo del fegato. L’incidenza varia a seconda delle regioni geografiche - in relazione soprattutto alla diversa prevalenza di epatite B e C - ed è per questo motivo massima in Asia e Africa. In Italia ogni anno vengono diagnosticati circa 12.000 nuovi casi. Quando l’HCC si presenta in stadio avanzato per la presenza di metastasi a distanza e/o invasione portale neoplastica oppure quando non è suscettibile di trattamento locoregionale (trapianto, resezione chirurgica, ablazione percutanea, chemioembolizzazione) la terapia sistemica è l’opzione di scelta. Dal 2008, con la pubblicazione dello studio SHARP, e per i successivi 10 anni il sorafenib ha rappresentato l’unica opzione terapeutica per questi pazienti nonostante numerosi farmaci in monoterapia (brivanib, sunitinib, linifanib) o in associazione con il sorafenib (doxorubicina, erlotinib) siano stati messi a confronto in studi di fase III con il sorafenib in monoterapia senza tuttavia riuscire a dimostrare un vantaggio in termini di sopravvivenza. Analogamente, ha fallito il confronto con il sorafenib anche la radioembolizzazione con Y-90 in due studi di fase III randomizzati.

Sono stati accolti quindi con grande interesse i risultati dello studio REFLECT, uno studio di fase III, multicentrico, internazionale, in aperto, che ha dimostrato la non inferiorità del lenvatinib nei confronti del sorafenib in pazienti con HCC non suscettibili di trattamenti locoregionali.

Lenvatinib è un farmaco inibitore di vari recettori tirosino chinasici e in particolare dei recettori del fattore di crescita vascolare (VEGF-R), dei recettori del fattore di crescita piastrinico (PDGF -R), del recettore del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR1-4) e degli oncogeni KIT e RET. La sua maggiore attività è quella espletata nei confronti del VEGF-R2 che, in associazione all’inibizione del pathway di FGF, gli consente di bloccare sia la neoangiogenesi che la proliferazione tumorale. Inoltre, la sua capacità di inibire la via di FGF/FGF-R, che è driver che determina la resistenza agli agenti antiangiogenici, gli consente di invertire i processi di resistenza acquisita.

La popolazione trattata nello studio REFLECT è rappresentata da pazienti con HCC non eleggibili a trattamenti locoregionali (in stadio BCLC B o C), buona funzione epatica (Child-Pugh A) e buon performance status (ECOG PS 0 o 1). L’obiettivo primario dello studio è la sopravvivenza globale (OS) mentre gli obiettivi secondari sono la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tempo alla progressione tumorale (TTP), il tasso di risposte obiettive (ORR) e la qualità di vita misurata con due questionari (EORTC QLQ-C30 e EORTC QLQ-HCC18).

La dose di lenvatinib impiegata varia in base al peso corporeo: 12 mg se il peso è ≥ 60 kg o 8 mg se il peso è < 60 kg, in un’unica assunzione quotidiana. Il motivo della modulazione della dose di lenvatinib in base al peso corporeo dipende da una sottoanalisi dello studio di fase II che indicava che nei pazienti con peso corporeo più basso il dosaggio veniva ridotto più spesso o il trattamento interrotto precocemente se si somministrava la dose di 12 mg.

La dose di sorafenib è stata quella standard di 400 mg due volte al giorno.

Nello studio sono stati randomizzati in poco più di due anni 954 pazienti a sorafenib o lenvatinib, con un rapporto 1:1. Le caratteristiche dei pazienti nei due bracci sono risultate ben bilanciate tranne che per l’eziologia da HCV (più frequente nel braccio sorafenib) e per i valori di alfafetoproteina (AFP) (più bassi nel braccio sorafenib). Come vedremo successivamente, lo squilibrio di questi due elementi, in particolare i valori dell’alfafetoproteina, ha probabilmente favorito i pazienti trattati con sorafenib.

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