TSCB, 52

VOLUM 52, 2001 TREBALLS DE LA SOCIETAT CATALANA DE BIOLOGIA 2001

CÀNCER I NUTRICIÓ JOSEP MARÍA ARGILÉS I FRANCISCO J. LÓPEZ-SORIANO EDITORS

TREBALLS DE LA SOCIETAT CATALANA DE BIOLOGIA VOLUM 52, 2001

Il·lustració de la sobrecoberta: Estiu Giuseppe Arcinboldo (1527-1593)

VOLUM 52, 2001 TREBALLS DE LA SOCIETAT CATALANA DE BIOLOGIA 2001

CÀNCER I NUTRICIÓ JOSEP MARÍA ARGILÉS I FRANCISCO J. LÓPEZ-SORIANO EDITORS

TREBALLS DE LA SOCIETAT CATALANA DE BIOLOGIA VOLUM 52, 2001

Il·lustració de la sobrecoberta: Estiu Giuseppe Arcinboldo (1527-1593)

VOLUM 52, 2001

TREBALLS DE LA SOCIETAT CATALANA DE BIOLOGIA

VOLUM 52, 2001

ÍNDEX

CÀNCER I NUTRICIÓ Presentació . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

J. M. ARGILÉS I F. J. LÓPEZ-SORIANO

7

El càncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

J. M. ARGILÉS I F. J. LÓPEZ-SORIANO Cicle cel·lular i càncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

N. AGELL, R. ALIGUÉ I O. BACHS Càncer i apoptosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

M. CASCALLÓ, J. CALBÓ I A. MAZO Canvis metabòlics associats al càncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

J. M. ARGILÉS I F. J. LÓPEZ-SORIANO Lípids de la dieta i càncer de mama . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

E. ESCRICH, M. SOLANAS, R. MORAL I A. HURTADO Carcinogènesi i alimentació . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

J. PALLARÉS Anticarcinògens presents als aliments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

J. M. ARGILÉS I F. J. LÓPEZ-SORIANO Poliamines, dieta i càncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

R. ALCÁZAR, D. FLORES, I. F. PRYME, T. ALTABELLA I A. FERNÁNDEZ-TIBURCIO Càncer i dieta mediterrània . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

L. SERRA I L. RIBAS La importància de l alimentació en la prevenció primària del càncer . . . . . . . . . . . . .

C. A. GONZÁLEZ-SVATETZ I A. AGUDO Nutrició artificial en el malalt neoplàsic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

X. GUIRAO Dieta del malalt cancerós . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

L. PADRÓ I R. RIGOLFAS Obesitat i càncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

I. RAFECAS, J. A. FERNÁNDEZ-LÓPEZ, X. REMESAR I M. ALEMANY

9

CÀNCER I NUTRICIÓ

15

VOLUM 52, 2001

67 83 97 109 123 131 147 161 185 195 209 211 225 229

TREBALLS DE LA SOCIETAT CATALANA DE BIOLOGIA

39

2001

SOCIETAT CATALANA DE BIOLOGIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

RESUM DE LES SESSIONS CIENTÍFIQUES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

ALTRES ACTIVITATS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ÍNDEXS D AUTORS DEL VOLUM 52 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

TREBALLS DE LA SOCIETAT CATALANA DE BIOLOGIA

FILIAL DE L INSTITUT D ESTUDIS CATALANS

BARCELONA 2001

NORMES DE PUBLICACIÓ DELS TREBALLS DE LA SOCIETAT CATALANA DE BIOLOGIA Treballs de la Societat Catalana de Biologia (Treballs de la SCB) publica: a) revisions encarregades per la Societat, de ciències de la vida; b) comunicacions presentades a les sessions ordinàries i extraordinàries que organitza la Societat o les seves seccions especialitzades; c) monografies o conferències de científics convidats per la Societat; d) les ressenyes de les sessions científiques organitzades per la Societat.

Presentació dels originals Els originals seran redactats en llengua catalana, excepte en casos justificats pels quals el Consell Directiu pugui acceptar una altra llengua. El Consell de Redacció consultarà especialistes, els quals, en qualsevol cas, determinaran si un article pot publicar-se immediatament, necessita revisió, o bé és rebutjat.

Els autors rebran notificació de la decisió. Si el treball requereix revisió, es facilitaran als autors els comentaris escrits dels especialistes que l hagin revisat. En el cas que no sigui acceptat, la còpia original i les il·lustracions seran retornades als autors.

La submissió d un manuscrit implicarà que el material és original i que no se n considera la publicació en cap altra revista. Els originals es lliuraran en disquet d ordinador de 3 1/2 o per correu electrònic (scb@iec.es), junt amb una còpia en paper. El programa cal que sigui Microsoft Word (Macintosh o PC) pel que fa al text. Les figures, il·lustracions i taules també s entregaran en suport informàtic. Feu servir el cognom de l autor com a nom del document. Cal indicar en l etiqueta del disquet: l autor del treball, l adreça i el sistema operatiu informàtic emprat. Els manuscrits presentats en mecanografiat seran acceptats tan sols en circumstàncies excepcionals. Les il·lustracions cal que siguin de bona qualitat i que les mides s ajustin a les dimensions de la revista.

L original, incloent-hi les taules i les il·lustracions, no sobrepassarà l extensió de vint fulls. Només podran ultrapassar aquest límit el text de les conferències o monografies extraordinàries, amb l acord previ del Consell de Redacció de Treballs de la Societat Catalana de Biologia.

Els treballs i la correspondència referent a la redacció hauran de dirigir-se al president del Consell de Redacció de Treballs de la Societat Catalana de Biologia, Carrer del Carme, 47. 08001 Barcelona.

Estructuració dels manuscrits Cada treball ha d estar encapçalat pel títol, seguit pel nom i primer cognom del(s) autor(s) en majúscules i del lloc o llocs de treball respectius.

S evitarà la utilització de notes a peu de pàgina. Tots els fulls aniran numerats consecutivament començant pel full de la portada.

Resum El resum, d una extensió màxima de dues-centes paraules, serà redactat en català i anglès. El títol del treball també

haurà d ésser traduït a l anglès i s acompanayarà d un màxim de cinc paraules clau en anglès.

Taules i il·lustracions Les fotografies en blanc i negre hauran d ésser de bona qualitat i contrast. Les fotografies portaran al dors, en llapis tou, el cognom de l autor, el número d ordre i llur part superior haurà d ésser indicada mitjançant una fletxa. Caldrà indicar quines són els originals i quines les còpies.

Cada taula portarà un títol descriptiu breu i aniran numerades correlativament en caràcters romans.

Bibliografia Els manuscrits inclouran les referències bibliogràfiques ordenades per ordre alfabètic. En el text s indicarà per ordre cronològic els noms dels autors i la data de publicació; en el cas que una referència tingui més de dos autors, se citarà el primer seguit de et al.

Cada referència inclourà, i en aquest ordre, cognoms dels autors, amb versaletes, any de publicació, títol de l article, nom de la revista abreujat i en cursiva, número del volum i la primera i la darrera pàgines.

Les referències a capítols i monografies indicaran el títol de la referència llibre seguit del nom del(s) editor(s), el títol del treball, la ciutat de publicació i l editorial. Al final de la citació s indicaran les planes que inclou el treball.

Cal tenir en compte els exemples següents: CODINA, C.; F. VILADOMAT; J. BASTIDA; J. M. LLABRÉS (1989).

«Potencial biotecnològic del cultiu de cèl·lules vegetals per a l obtenció de productes farmacèutics». Treb. Soc. Cat. Biol., núm. 40, pàg. 47-70.

GLICK, T. F. (1989). «Biologia i context social: la nova historiografia del Darwinisme». Treb. Soc. Cat. Biol., núm. 40, pàg. 7-18.

MELLADO, R. P. (1987). «Vectores utilizados para la manipulación y expresión de genes». A: Vicente, M.; Renart, J. Ingeniería genética. Madrid: CSIC, pàg.

21-30.

YUNIS, J. J.; O. PRAKASH (1982). «The origin of man: a chromosomal pictorial legacy». Science, núm. 215, pàg.

1525-1530.

Proves d impremta De tots els originals acceptats, l autor (o bé el primer dels autors si són més d un) en rebrà unes proves d impremta per tal de corregir-les, i aquestes proves hauran d ésser retornades, per correu urgent, a la secretaria de la Societat Catalana de Biologia, dins del termini màxim d una setmana. En les proves no podran ésser introduïdes correccions d estil, i només hi seran admeses les de caràcter ortogràfic i tècnic. Un cop publicat, es lliuraran a l autor vint extrets sense càrrec.

TREBALLS DE LA SOCIETAT CATALANA DE BIOLOGIA FILIAL DE L INSTITUT D ESTUDIS CATALANS

VOLUM 52, 2001

BARCELONA 2001

CONSELL DE REDACCIÓ ANNA M. GÓMEZ-FOIX, presidenta LLUÍS CORNUDELLA I MIR MERCÈ DURFORT I COLL CRISTINA JUNYENT I RODRÍGUEZ MERCÈ PIQUERAS I CARRASCO FRANCESCA VIDAL I DOMÍNGUEZ

© dels autors dels articles

Editat per la Societat Catalana de Biologia (filial de l Institut d Estudis Catalans) Carrer del Carme, 47. 08001 Barcelona http://www.iec.es/scb Compost per Fotocomposició gama, s.l.

Carrer Arístides Maillol, 3, 1r 1a. 08028 Barcelona Imprès a Limpergraf, SL Polígon industrial Can Salvatella. Carrer de Mogoda, 29-31 08210 Barberà del Vallès ISSN: 0212-3037 Dipòsit Legal: B. 12164-1963

CÀNCER I NUTRICIÓ

JOSEP MARIA ARGILÉS I FRANCISCO J. LÓPEZ-SORIANO editors

TREBALLS DE LA SOCIETAT CATALANA DE BIOLOGIA VOLUM 52, 2001

TREBALLS DE LA SOCIETAT CATALANA DE BIOLOGIA

VOLUM 52, 2001

ÍNDEX

CÀNCER I NUTRICIÓ Presentació . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

J. M. ARGILÉS I F. J. LÓPEZ-SORIANO

7

El càncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

J. M. ARGILÉS I F. J. LÓPEZ-SORIANO Cicle cel·lular i càncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

N. AGELL, R. ALIGUÉ I O. BACHS Càncer i apoptosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

M. CASCALLÓ, J. CALBÓ I A. MAZO Canvis metabòlics associats al càncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

J. M. ARGILÉS I F. J. LÓPEZ-SORIANO Lípids de la dieta i càncer de mama . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

E. ESCRICH, M. SOLANAS, R. MORAL I A. HURTADO Carcinogènesi i alimentació . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

J. PALLARÉS Anticarcinògens presents als aliments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

J. M. ARGILÉS I F. J. LÓPEZ-SORIANO Poliamines, dieta i càncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

R. ALCÁZAR, D. FLORES, I. F. PRYME, T. ALTABELLA I A. FERNÁNDEZ-TIBURCIO Càncer i dieta mediterrània . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

L. SERRA I L. RIBAS La importància de l alimentació en la prevenció primària del càncer . . . . . . . . . . . . . . . . .

C. A. GONZÁLEZ-SVATETZ I A. AGUDO Nutrició artificial en el malalt neoplàsic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

X. GUIRAO Dieta del malalt cancerós . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

L. PADRÓ I R. RIGOLFAS Obesitat i càncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

I. RAFECAS, J. A. FERNÁNDEZ-LÓPEZ, X. REMESAR I M. ALEMANY

9

SOCIETAT CATALANA DE BIOLOGIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

RESUM DE LES SESSIONS CIENTÍFIQUES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

ALTRES ACTIVITATS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ÍNDEXS D AUTORS DEL VOLUM 52 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

15 39 67 83 97 109 123 131 147 161 185 195 209 211 225 229

Càncer i nutrició (J. M. Argilés i F. J. López-Soriano, ed.)

Treballs de la SCB. Vol. 52 (2001) 7-8

PRESENTACIÓ JOSEP M. ARGILÉS i FRANCISCO J. LÓPEZ-SORIANO Grup de recerca: Bioquímica i Biologia Molecular del Càncer. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular. Facultat de Biologia. Universitat de Barcelona Adreça per a la correspondència: J. M. Argilés. Unitat de Bioquímica i Biologia Molecular B. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular. Facultat de Biologia. Universitat de Barcelona. Diagonal, 645. 08071 Barcelona. Tel.: 934 021 002. Fax: 934 021 559. Adreça electrònica: argiles@porthos.bio.ub.es.

Malauradament, el càncer es podria considerar la malaltia del segle que tot just acaba de concloure. Segona causa de mortalitat clínica als països occidentals, aquest estat patològic, que adquireix un paper cada cop més important a mesura que es redueix la taxa de mortalitat associada a les malalties cardiovasculars, és objecte d una recerca intensa que no només té com a objectiu el disseny de nous fàrmacs i tractaments antitumorals, sinó que també pretén conèixer en profunditat els mecanismes moleculars que controlen el cicle cel·lular i, per tant, la divisió de les cel·lules del nostre organisme. Si aconseguim conèixer i entendre a la perfecció els mecanismes lligats al procés de divisió cel·lular, podrem dissenyar estratègies terapèutiques racionals i altament eficients contra les malalties d origen neoplàsic.

El desenvolupament de molts dels tipus de càncer més comuns és el resultat d una interacció íntima i poc coneguda entre factors endògens (bàsicament genètics) i ambientals. El paradigma és, potser, el cas del

càncer colorectal, ja que gairebé el 90 % dels casos són conseqüència d uns hàbits alimentaris inapropiats. Les investigacions epidemiològiques han estat molt útils en la definició del patró alimentari eficaç en la prevenció d aquest càncer: baix consum de grei animal i carn vermella, consum calòric moderat, consum baix d alcohol i consum alt de fruita, verdura i fibra. Malgrat això, el coneixement més detallat dels components protectors individuals de la dieta representa un problema més complex. Així, encara que és molt clar l efecte protector esmentat d un alt consum de fruita i verdura sobre el càncer colorectal, no ho és que el factor responsable d aquesta protecció sigui una vitamina, un oligoelement o un compost de natura fitoquímica, o bé si simplement es tracta del baix consum de carn vermella associat amb aquest tipus de dieta, o bé una combinació d aquests elements. Intentar arribar a un coneixement reduccionista de la importància de la dieta en la prevenció del càncer no és només un exercici per a satisfer la nostra cu-

8 J. M. ARGILÉS I F. J. LÓPEZ-SORIANO

riositat científica: la identificació dels components que són específicament protectors millorarà sens dubte els esforços de la salut pública en la lluita contra el càncer.

Aplicar els principis de la nutrició al tractament de tumors representa, potser, un repte encara superior al de la prevenció del càncer mitjançant l alimentació. En aquest sentit, és conegut que el càncer sovint va associat a un estat de malnutrició caloricoproteica, la qual contribueix de forma molt important tant a la mortalitat com a la morbilitat. En aquest sentit, al marge de constituir una important causa de mortalitat per se, l estat de caquèixa que pateixen molt malalts afectats per tumors malignes i la malnutrició associada comporten un mal funcionament cardíac i una susceptibilitat més elevada a la infecció, a més de comportar una resposta disminuïda a la quimioteràpia.

Al marge que és evident que, en les situacions clíniques a les quals la nutrició aporta un benefici anabòlic superior al pacient que al tumor, el clínic s enfronta a nombroses preguntes de difícil resposta relacionades amb l ús de la nutrició en el tractament del malalt cancerós. Quin és el moment apropiat per a iniciar el tractament nutricional agressiu en relació amb la cirurgia, la quimioteràpia, la radioteràpia o el trasplantament de medul·la òssia? La nutrició enteral és més racional i menys costosa que la parenteral? És beneficiosa la nutrició suplementada amb elements específics com arginina, glutamina, etc.? Quin és el paper dels

agents anabòlics? Els clínics, alhora de prendre decisions importants relacionades amb el suport nutricional a pacients amb càncer, i a causa del buit de coneixement, ho poden fer d una manera arbitràriament perillosa.

Aquestes representen algunes de les frustracions del nostre coneixement actual en relació amb la nutrició i el càncer. Encara que hi ha consens sobre la importància de la nutrició tant en la prevenció com en el tractament del càncer, ens manca informació suficient per a poder-ho aplicar de una manera intel·ligent i oportuna. Però això no s ha de considerar un obstacle, sinó un repte excitant tant per als científics bàsics com per als clínics amb vista a ampliar els nostres coneixements en el segle que just acabem de començar.

Voldríem agrair als autors la tasca duta a terme en la redacció dels diferents capítols, que d alguna manera representen la difusió del treball que s està duent a terme a casa nostra en relació amb l estudi de la nutrició tant com a eina per a la prevenció de les patologies tumorals com per al guariment dels malalts cancerosos. En aquest sentit, hem de fer palès que atès que estem parlant d un camp de recerca que presenta un avenç continuat, és possible que certs continguts hagin sofert alguns canvis des del moment que es van elaborar els articles que formen aquest volum.

En definitiva, desitgem que la monografia que ara presentem pugui ser útil a totes les persones interessades tant en el vessant bàsic del tema com en el clínic.

Càncer i nutrició (J. M. Argilés i F. J. López-Soriano, ed.)

Treballs de la SCB. Vol. 52 (2001) 9-13

EL CÀNCER JOSEP M. ARGILÉS I FRANCISCO J. LÓPEZ-SORIANO Grup de recerca: Bioquímica i Biologia Molecular del Càncer. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular. Facultat de Biologia. Universitat de Barcelona.

Adreça per a la correspondència: J. M. Argilés. Unitat de Bioquímica i Biologia Molecular B. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular. Facultat de Biologia. Universitat de Barcelona. Diagonal, 645. 08071 Barcelona. Tel.: 934 021 002. Fax: 934 021 559. Adreça electrònica: argiles@porthos.bio.ub.es.

RESUM Tot i que la paraula càncer s associa de vegades a una malaltia concreta, en realitat sota aquest concepte s agrupa tot un complex i heterogeni grup d estats patològics d origen genètic que tenen en comú l existència d una proliferació cel·lular excessiva com a conseqüència de la pèrdua dels mecanismes que la controlen, i l adquisició per part d aquestes cèl·lules tumorals de la capacitat d invadir els teixits veïns. D altra banda, s ha de tenir en compte que aquesta malaltia no és exclusiva dels éssers humans, ja que pràcticament és present en qualsevol organisme pluricel·lular. La dieta és el principal factor responsable de l aparició de càncer en els éssers humans, de tal manera que diferents estudis epidemiològics estimen que entre el 10 i el 70 % dels tumors s originen per la dieta. La nostra dieta pot contenir agents carcinògens d origen natural o artificial, així com agents amb propietats protectores, tal com s indicarà en detall en capítols posteriors.

SUMMARY In spite of the fact that the word «cancer» is sometimes associated with a particular neoplasic disease, under this term one finds a wide variety of pathological states with a genetic origin that have in common the existence of an excessive rate of cellular proliferation, consequence of a loss of control in the regulatory mechanisms, together with the capacity to invade other healthy tissues. The neoplasic pathological state is not exclussive of human beings since it is almost present in all types of pluricellular organisms. Diet is the main environmental factor responsible for the appearance of human cancer. Epidemiological studies con-

10 J. M. ARGILÉS I F. J. LÓPEZ-SORIANO

cluded that between 10 to 70% of human tumours are diet-related. Our diet may contain either natural or artificial carcinogenic compounds, together with protective compounds (anticarcinogenic); all these dietary components will be the aim of some of the next chapters.

INTRODUCCIÓ El nostre organisme és constituït per un gran nombre de cèl·lules (aproximadament uns 100 bilions), necessàries per al funcionament correcte dels diferents sistemes del nostre cos. La capacitat de divisió d aquestes cèl·lules pot ser molt variable de les unes a les altres, però en condicions normals la proliferació sempre està sotmesa a un control estricte, que quan no s assoleix pot donar lloc a l aparició d un càncer.

Tot i que la paraula càncer s associa de vegades a una malaltia concreta, en realitat sota aquest concepte s agrupa tot un complex i heterogeni grup d estats patològics d origen genètic que tenen en comú l existència d una proliferació cel·lular excessiva com a conseqüència de la pèrdua dels mecanismes que la controlen, i l adquisició per part d aquestes cèl·lules tumorals de la capacitat d invadir els teixits veïns.

D altra banda, s ha de tenir en compte que aquesta malaltia no és exclusiva dels éssers humans, ja que pràcticament és present en qualsevol organisme pluricel·lular, incloent-hi les plantes.

Els primers testimonis històrics relatius al càncer es remunten a l antic Egipte, tot i que per a la humanitat no va ser una important causa de mortalitat fins a la segona meitat del segle XIX, en augmentar les expectatives de vida, especialment com a conseqüència del control de les malalties infeccioses a través de millores de la higiene i del desenvolupament de les vacunes i els antibiòtics. Avui en dia el càncer és la segona causa de mort als països industrialitzats, pel darrere només de les malalties cardiovasculars. Així, als Estats Units es diagnostiquen

més d un milió de nous casos a l any, amb unes 500.000 morts, que són atribuïbles principalment a càncers de pulmó, colorectal, de mama i de pròstata. Tot i els importants avenços que hi ha hagut en el desenvolupament de noves teràpies, gràcies a les millores dels nostres coneixements de la biologia cel·lular i molecular del càncer, encara ens trobem amb percentatges de curació per sota del 50 % fins i tot en els països més desenvolupats.

CLASSIFICACIÓ DELS TUMORS Els tumors es poden classificar en dues categories: benignes i malignes. Per tumor benigne s entén aquell que creix encapsulat i sense capacitat d invasió. Tot i que la presència d un tumor benigne no suposa l existència de càncer, també poden generar problemes perquè aquestes masses hiperproliferatives poden pressionar vasos sanguinis i nervis, i en altres casos perquè poden segregar substàncies biològicament actives com ara hormones; a més, sempre hi ha el risc que puguin evolucionar cap a estats malignes. Per contra, els tumors malignes tenen la capacitat d invadir i destruir els teixits normals adjacents per la producció d enzims hidrolítics i un augment de la motilitat cel·lular, i a través dels sistemes circulatori i limfàtic les seves cèl·lules poden arribar fins a altres teixits allunyats i establir-hi tumors secundaris o metàstasi; aquest fenomen s esdevé principalment en els nòduls limfàtics, el cervell, el pulmó i el fetge.

A causa del gran nombre de tipus de càncers diferents que es coneixen (més de 200), cal establir uns criteris de nomenclatu-

EL CÀNCER 11

ra i classificació. Els tumors benignes s identifiquen en general per la presència del sufix «-oma», tot i que hi ha algunes excepcions (per exemple, melanoma i limfoma fan referència a tumors malignes). Quant als tumors malignes, es classifiquen atenent a l origen de la cèl·lula tumoral, segons que sigui d origen epitelial (carcinomes), mesenquimàtic (sarcomes), sanguini (leucèmies i limfomes) o nerviós. De tots, els més usuals (aproximadament el 90 %) són els d origen epitelial, fet que es podria relacionar amb una exposició més gran d aquestes cèl·lules als agents carcinògens.

cm de diàmetre, aproximadament quan està format per 1.000 milions de cèl·lules) pot ser considerable, de vegades entre 20 i 30 anys, la qual cosa dificulta en ocasions la identificació correcta de l agent causal.

FACTORS DE RISC Les causes que condueixen a la pèrdua de la capacitat de la cèl·lula de controlar la proliferació són gairebé sempre lesions en el material genètic, malgrat l existència de diferents mecanismes de reparació del DNA. El procés de conversió d una cèl·lula normal en cancerosa rep el nom de carcinogènesi, i consta de diferents etapes (figura 1). La primera lesió, que pot afectar gens implicats en el cicle cel·lular, dóna lloc a l aparició d una cèl·lula iniciada; aquesta és fenotípicament normal i encara no es multiplica anòmalament, però ja presenta una alteració genètica irreversible i transmissible. En una segona etapa, la presència d un agent promotor estimularà la proliferació d aquesta cèl·lula i, per tant, l aparició d un elevat nombre de cèl·lules amb la mateixa lesió. L aparició d una segona alteració de vegades genètica pot ser suficient per a conferir a la cèl·lula el caràcter maligne i invasiu típic de la cèl·lula tumoral, amb la possibilitat d establir metàstasi en altres òrgans per la vascularització del tumor primari. El temps que pot transcórrer entre la fase d iniciació i l aparició d un tumor clínicament diagnosticable (per exemple, quan aquest arriba a tenir 1

FIGURA 1. tàstasi.

Procés d aparició d un tumor maligne i me-

Els agents capaços d induir les lesions genètiques responsables del procés d iniciació són anomenats agents carcinògens, i poden ser físics (radiacions electromagnètiques), químics (productes químics naturals o sintètics) i biològics (virus). L existència d aquests factors és coneguda ja des de fa més de dos segles, quan el 1775 Percival Pott va observar l alta incidència de càncer d es-

12 J. M. ARGILÉS I F. J. LÓPEZ-SORIANO

crot entre els escuraxemeneies, fet que avui dia podem relacionar amb la presència d hidrocarburs aromàtics policíclics al sutge.

Posteriorment, nombrosos estudis experimentals i epidemiològics han permès la identificació de molts agents amb propietats carcinògenes, la qual cosa fa que coneguem els principals factors de risc relacionats amb l aparició del càncer.

Dieta La dieta és el principal factor responsable de l aparició de càncer en els éssers humans, de tal manera que diferents estudis epidemiològics estimen que entre el 10 i el 70 % dels tumors s originen pel tipus de dieta. La nostra dieta pot contenir agents carcinògens d origen natural o artificial, així com agents amb propietats protectores, tal com s indicarà en detall en capítols posteriors.

Alcohol Un component present de vegades a la dieta, l alcohol etílic, pot relacionar-se amb l aparició de diferents tipus de càncer. Tot i que l etanol no és per se un agent carcinogen, pot potenciar l acció de veritables carcinògens, com ara els que són presents al tabac en l aparició de càncer de laringe o esòfag.

Aquesta capacitat pot relacionar-se amb el fet de facilitar l absorció d aquests compostos per part de les mucoses, així com a la formació d acetildehid, compost amb propietats carcinògenes i teratògenes, durant la seva metabolització per l acció de l alcohol deshidrogenasa hepàtica. Altres aspectes que cal considerar són la presència a les begudes alcohòliques de contaminants formats durant el procés d elaboració, la disminució de la capacitat destoxificadora del fetge en situacions de cirrosi hepàtica, i les alteracions en els sistemes immunològic i endocrí que acompanyen l alcoholisme crònic.

Tabac Estudis epidemiològics han atribuït al tabac fins al 40 % de les morts per càncer, i en el cas particular del càncer de pulmó, fins al 90 %, tot i que també es troba a l origen de molts tumors del sistema aerodigestiu, bufeta, pàncrees i ronyó. El fum del tabac conté nombrosos carcinògens, els més característics dels quals són el benzopirè i el dimetilbenzoantracè, tot i que són presents altres carcinògens importants com ara la hidrazina, el formaldehid o la nitrosodietilamina.

Agents industrials i contaminants Aproximadament el 5 % dels casos de càncer són atribuïbles a compostos químics relacionats amb l activitat industrial, entre els quals el més conegut és potser l amiant, relacionat clarament amb el càncer de pulmó, tot i que també estan ben establerts els de les amines aromàtiques (càncer de bufeta), cadmi (càncer de pròstata) i crom (càncer de pulmó). Altres compostos químics amb potencialitat carcinògena són introduïts com a contaminants a la biosfera, i poden entrar a la cadena tròfica, però sorprenentment a aquests agents només es poden atribuir un altre 5 % del casos de càncer. Entre els més destacats hi trobem les nitrosamines, els hidrocarburs clorats i els hidrocarburs policíclics.

Fàrmacs La quimioteràpia continua sent una de les principals estratègies en el tractament del càncer, tot i que molts dels agents utilitzats en aquesta lluita tenen potencialitat carcinògena. Això és degut al fet que molts d aquests agents basen el mecanisme d acció en la interacció amb el DNA; tal és el cas dels agents alquilants, com ara la ciclofosfa-

EL CÀNCER 13

mida. Aquest aspecte és molt important a l hora d establir les dosis terapèutiques que cal aplicar als pacients. També els estrògens, utilitzats com anticonceptius i en el tractament dels símptomes de la postmenopausa, han estat relacionats amb alguns tipus de càncer (d endometri i mamari).

Exposició a radiacions A diferència dels agents fins ara esmentats, la carcinogènesi també pot tenir el seu origen en factors físics, com ara les radiacions d alta energia, que també poden alterar l estructura del DNA. Un important factor de risc en el càncer de pell és l exposició a la llum ultraviolada solar, risc que depèn tant del temps d exposició com del grau de pigmentació cutània. Tot i que aquest tipus de radiacions és poc penetrant i no pot induir més que tumors superficials, altres radiacions més energètiques (raigs X i gamma) poden travessar els teixits perifèrics i induir processos carcinògens a qualsevol nivell. Aquest aspecte s ha de tenir en compte quan s apliquen amb finalitat diagnòstica o terapèutica (radioteràpia).

Virus Recentment s han associats algunes patologies tumorals amb agents biològics, concretament amb infeccions víriques. Així, el càncer cervical s ha relacionat amb la promiscuïtat sexual (probablement a través de la transmissió vírica), el limfoma de Burkitt amb el virus d Epstein-Barr o el càncer hepàtic amb el virus de l hepatitis B. La incidència és baixa (potser només el 2 % del total de tumors).

Factors geogràfics Hi ha variacions importants en la distribució geogràfica d alguns càncers, fet degut a factors ja esmentats, com les variacions en la dieta o els costums socials, les infeccions habituals a cada zona i l exposició a agents contaminants. Així, l alta incidència de càncer hepàtic a Kenya, Tailàndia o Moçambic es pot relacionar amb les deficiències en la conservació alimentària, que provoquen una contaminació freqüent dels cereals amb aflatoxines d origen fúngic. Les diferències en les taxes de càncer de pell, més altes a Austràlia que a l Índia, són degudes a les variacions del grau de pigmentació de les poblacions respectives. En canvi, l alta incidència de càncer bucal en aquest darrer país es pot relacionar amb l hàbit d afegir espècies picants als aliments.

CÀNCER I NUTRICIÓ De tot això que s ha exposat fins ara, es pot concloure que la dieta és un important factor de risc que pot arribar, segons alguns estudis, a explicar l origen de fins al 70 % de tots els tumors malignes, ja que a través d aquesta podem introduir al nostre organisme agents químics amb propietats carcinògenes que poden afavorir l aparició de tumors.

D altra banda, també podem trobar agents químics amb una acció oposada a aquells.

Així doncs, considerant aquesta dualitat i el caràcter modulable que sempre poden tenir els hàbits dietètics, disposem d una important eina preventiva. Aquest volum té com a objectiu central considerar alguns dels principals aspectes de la relació existent entre la nutrició i l aparició del càncer.

Càncer i nutrició (J. M. Argilés i F. J. López-Soriano, ed.)

Treballs de la SCB. Vol. 52 (2001) 15-37

CICLE CEL·LULAR I CÀNCER NEUS AGELL, ROSA ALIGUÉ I ORIOL BACHS Departament de Biologia Cel·lular i Anatomia Patològica. Universitat de Barcelona.

Adreça per a la correspondència: Departament de Biologia Cel·lular i Anatomia Patològica.

Institut d Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Facultat de Medicina.

Universitat de Barcelona. 08036 Barcelona.

RESUM La proliferació cel·lular està regulada per una sèrie de factors de progressió (cinases dependents de ciclines) que s activen com a reposta als senyals proliferatius extracel·lulars. En les cèl·lules tumorals, l activació d aquestes cinases està desregulada de tal manera que proliferen independentment dels senyals externs. A més, les cèl·lules tenen uns mecanismes de vigilància o check-points que controlen la fidelitat de la duplicació del material genètic i la seva distribució en les cèl·lules filles durant el cicle cel·lular. Les cèl·lules tumorals també tenen alteracions en aquests sistemes de vigilància, de manera que presenten una elevada inestabilitat genètica.

SUMMARY Cellular proliferation is regulated by progression factors (cyclin-dependent kinases) that are activated in response to extracellular proliferative signals. In tumoral cells activation of these kinases is deregulated and as a consequence they proliferate independently of the extracellular signals. Furthermore, during cell cycle check-points are activated that control the fidelity of DNA replication and its segregation in the two daughter cells. Tumoral cells have also alterations in those check-points leading to a genetic instability.

16 N. AGELL, R. ALIGUÉ I O. BACHS

INTRODUCCIÓ Les cèl·lules d un organisme pluricel·lular adult es poden trobar en un estat no proliferatiu (quiescent o fase G0), o poden estar proliferant. La proliferació cel·lular té lloc mitjançant una sèrie de processos que se succeeixen en allò que anomenem cicle cel·lular. Durant el cicle cel·lular les cèl·lules creixen, dupliquen el material genètic i, després, es divideixen donant lloc a dues cèl·lules filles que contenen teòricament el mateix contingut genètic que la cèl·lula mare. El cicle cel·lular es divideix en quatre fases: 1) fase G1, en què la cèl·lula rep i interpreta una gran part dels senyals del seu entorn, creix i inicia la programació del cicle cel·lular; 2) fase S, en què la cèl·lula replica el DNA; 3) fase G2, o de preparació per a la mitosi, i 4) fase M o mitosi, en què la cèl·lula reparteix el material genètic duplicat i la resta del contingut cel·lular entre les dues cèl·lules filles.

En un organisme pluricel·lular, la decisió que ha de prendre una cèl·lula en sortir de quiescència i entrar en cicle cel·lular, o viceversa, és un procés sotmès a una regulació molt precisa i que respon a una gran diversitat de senyals externs (de control social) que es transmeten gràcies a factors de creixement, hormones, citocines, a la interacció cèl·lula-cèl·lula i a les interaccions cèl·lula-matriu extracel·lular (Assoian, 1997; Pardee, 1989; Wu et al., 1996). Aquests senyals externs, gràcies als sistemes de transducció de senyals, convergeixen en els anomenats factors promotors del cicle cel·lular, que s encarreguen d activar i regular la progressió a través de les diferents fases del cicle cel·lular. La integració d aquests senyals externs té lloc durant la fase G1 del cicle cel·lular, de manera que és durant aquesta

fase que la cèl·lula pren la decisió de sortir a quiescència, diferenciar-se o continuar en cicle i proliferar. Un cop passat el punt de restricció de la fase G1, la cèl·lula queda compromesa a continuar el cicle cel·lular i a donar dues cèl·lules filles de manera independent dels senyals externs. En els últims anys s ha avançat molt en el coneixement, la regulació i la funció d aquests factors. La gran majoria dels factors de progressió són cinases dependents de ciclines anomenades CDKS cyclin-dependent-kinases (Sherr, 1994; Morgan, 1997).

D altra banda, les cèl·lules eucariotes han desenvolupat uns mecanismes de vigilància intracel·lular o check-points que controlen que els diferents processos del cicle cel·lular tinguin lloc correctament. Els mecanismes de vigilància recullen informació intracel·lular i, a través d un sistema de transducció de senyals, l envien als factors promotors del cicle cel·lular. Si els diferents processos del cicle cel·lular no es produeixen correctament, aquest s atura a corregir els defectes i en el cas que no es puguin corregir es dispara un procés que conduirà a l apoptosi. Els mecanismes de vigilància asseguren, doncs, que la replicació del material genètic i la repartició a les dues cèl·lules filles tingui lloc correctament, i per tant són essencials per a mantenir la integritat del genoma (Hartwell, 1992; Elledge, 1996).

D una banda, els mecanismes de vigilància asseguren també que es produeixi una alternança correcta entre les fases del cicle cel·lular de manera que, per exemple, no es repliqui dues vegades el genoma sense passar per una mitosi (Hartwell i Weinert, 1997; Nasmyth, 1996). En cèl·lules tumorals, la regulació per senyals externs i els mecanismes de vigilància es troben alterats.

CICLE CEL·LULAR I CÀNCER 17

REGULACIÓ DE LA PROGRESSIÓ I MECANISMES DE VIGILÀNCIA DEL CICLE CEL·LULAR Cinases dependents de ciclines: funcions i regulació La progressió a través de les diferents fases del cicle cel·lular està regulada per una sèrie de cinases que van actuant de manera relativament seqüencial. Aquestes cinases estan formades per una subunitat catalítica d expressió constant i una subunitat reguladora que apareix en moments específics del cicle cel·lular i que s anomena ciclina. La unió de la subunitat reguladora a la catalítica és imprescindible per a la seva activitat i

FIGURA 1.

per això s anomenen cinases dependents de ciclines. Durant la fase G1, es formen i s activen els complexos CDK4-6/ciclina D i CDK2/ciclina E; durant la fase S, en el complex CDK2/ciclina A; al final del G2, la CDK1 (CDC2)/ciclina A, i seguidament en entrar a la mitosi fins a la metafase, el complex CDC2/ciclina B (figura 1). La inactivació d aquesta última cinasa reprograma la cèl·lula per a començar un nou cicle cel·lular (Sherr, 1994; Morgan, 1997).

La funció i els substrats de cada una d aquestes cinases en les diferents fases del cicle cel·lular han estat objecte de nombrosos estudis en els darrers anys. Les cinases del G1, CDK4-6/ciclina D i CDK2/ciclina E ,tenen com a funció coneguda la fosforilació de

Esquema de la funció de les CDKS en les diferents fases del cicle cel·lular.

18 N. AGELL, R. ALIGUÉ I O. BACHS

la proteïna del retinoblastoma (pRb) (Lundberg i Weinberg, 1998). Els llocs de fosforilació per aquestes cinases són diferents (Harbour et al., 1999). La fosforilació per CDK4 sembla no ser essencial per a la progressió del cicle, mentre que la fosforilació per CDK2 és imprescindible. La pRb en forma hipofosforilada segresta proteïnes, entre aquestes, factors de transcripció de la família de l E2F. La fosforilació de pRb per part de les cinases del G1 permet l alliberament d aquests factors de transcripció que són importants per a l expressió de gens de fase S. Entre els gens de fase S hi ha gens que codifiquen per proteïnes directament implicades en la replicació del DNA (p. ex.: PCNA, DNA polimerasa a, ribonucleòtid reductasa) o per proteïnes reguladores del cicle cel·lular (ciclina A, ciclina E, cdc2) (Grana et al., 1998; Lavia i Jansen, 1999). La CDK2/ciclina E, a més de fosforilar pRb, té una altra funció essencial, que és la de participar en l activació del orígens de replicació del DNA, si bé els substrats clau en aquest procés no són encara del tot coneguts (Jallepalli i Kelly, 1997). L activació d aquests orígens de replicació ha de ser altament regulada, ja que s ha d aconseguir que totes les seqüències de DNA es repliquin però que ho facin tan sols un cop. La CDK2/ciclina A és imprescindible durant la fase S i se sap que continua fosforilant pRb, i segurament alguns enzims de replicació del DNA. La cdc2/ciclina B fosforila la lamina B, la histona H1, proteïnes associades a microtúbuls, i altres substrats durant la mitosi, i permet d aquesta manera, entre d altres, el trencament de la coberta nuclear, la condensació dels cromosomes i la formació del fus mitòtic (Morgan, 1997; Dunphy, 1999). A la vegada, l activitat CDC2 és important per a desencadenar posteriorment la sortida de la mitosi, que té lloc gràcies a la fosforilació retardada i l activació consegüent del complex APC (complex promotor de l anafase).

APC és una E3 lligasa d ubiquitina que s encarrega d ubiquitinitzar i induir la degradació de proteïnes que impedeixen la segregació de les cromàtides germanes, i de la mateixa ciclina B. Així doncs, l activació de l APC per la cdc2 desencadena la separació de les cromàtides germanes (transició metafase-anafase) i la inactivació de la mateixa cdc2 i per tant la reversió de totes les fosforilacions induïdes per cdc2 sortida de mitosi (Nasmyth, 1999). La baixada d activitat CDKS fa que el retinoblastoma es defosforili i la cèl·lula quedi reprogramada a G1.

La integració dels estímuls externs durant el G1, en cas de donar un senyal global proliferatiu, és el que condueix precisament a l activació de les diverses CDKS en les diferents fases del cicle cel·lular. Atès que les CDKS han d integrar, d una banda, gran varietat de senyals externs durant la fase G1, i de l altra, senyals interns provinents de l activació dels diferents check-points durant tot el cicle cel·lular, la seva regulació és molt complexa (Morgan,1997) (figura 2). Aquesta pot tenir lloc en la síntesi i degradació de les ciclines, la formació dels complexos CDK/ciclina, les fosforilacions activadores i fosforilacions inhibidores, la unió de proteïnes inhibidores (Sherr i Roberts, 1995), i la localització intracel·lular (Pines, 1999). La fosforilació activadora més coneguda correspon a la d una treonina (treonina 160 o 161) situada a la regió (T loop) de la molècula que està bloquejant el centre actiu. La cinasa que fosforila aquest aminoàcid és una cinasa nuclear d activitat constitutiva i que s ha anomenat CAK (cinasa activadora de les CDKS). Les fosforilacions inhibidores corresponen a un residu tirosina (tirosina 15 en el cas de la cdc2), que en ser fosforilat interfereix en la transferència del fosfat al substrat i un residu treonina (treonina 14 en la cdc2) que en ser fosforilat interfereix en la unió de l ATP. Les cinases responsables de fosforilar aquests residus són respectiva-

CICLE CEL·LULAR I CÀNCER 19

ment la wee1 i la myt1, mentre que la fosfatasa responsable de la defosforilació i, per tant, de l activació de les CDKS, és una fosfatasa dual anomenada cdc25. D aquesta fosfatasa, hi ha tres isoformes, cdc25A, cdc25B i cdc25C, que actuen seqüencialment al llarg del cicle cel·lular (cdc25A en G1, cdc25B en fase S i G2 i cdc25C en l entrada a mitosi) (Morgan,1997). Les proteïnes inhibidores s han agrupat en dues famílies, la primera família inclou les proteïnes inhibidores Ink4 (inhibidors de CDK4-6) que s uneixen i inhibeixen específicament a les subunitats catalítiques CDK4 i CDK6. La seva unió impedeix la unió de les ciclines D. Pertanyen a aquesta família les proteïnes p16Ink4a, p15Ink4b, p18Ink4c i p19Ink4d. La segona família anomenada Cip/Kip, està formada per tres membres, p21Cip1, p27 Kip1 i p57Kip2 (Sherr i Roberts, 1995). Els membres d aquesta família poden unir-se a totes les CDKS, però sempre que estiguin formant complexos amb les ciclines corresponents.

Si bé aquestes proteïnes es van considerar inhibidores de tots els complexos CDK/ciclines, hi ha actualment suficients evidències experimentals que demostren que p21Cip1 i p27Kip1 no inhibeixen CDK4/ciclina D i que fins i tot poden resultar essencials perquè s activi, ja que afavoreixen la formació dels complexos i la seva translocació al nucli (Sherr i Roberts, 1999).

FIGURA 2. Esquema dels diferents mecanismes de regulació de les CDKS.

Per tal d esbrinar com les cèl·lules tumorals proliferen independentment dels senyals externs, és molt important conèixer quins senyals externs, i a través de quins sistemes de transducció, regulen les CDKS en cèl·lules normals (Roussel, 1998) (figura 3).

Els factors de creixement, a través de l activació de la via Ras/Raf/MEK/ERK1,2, indueixen la transcripció de la ciclina D1 (Lavoie et al.,1996), i al seu torn a través de la via PI3K/PKB/GSK3 provoquen un increment de la vida mitjana de la ciclina D1 (Diehl et al., 1998). Tot això provoca, doncs, un increment dels nivells de ciclina D1. L associació de la ciclina D1 a la CDK4 i la posterior translocació al nucli d aquests complexos és també induïda per factors mitogènics i de manera dependent de Ras (Villalonga et al., 1999). La participació de Ras en aquests dos últims processos pot ser deguda, almenys en part, a l activació de l expressió de p21Cip1, ja que aquesta proteïna pot ajudar a la formació dels complexos a la vegada que els proveeix un senyal NLS (Sherr i Roberts, 1999). Ja que l activació de la via Ras/Raf/MEK/ERK1,2 en resposta a agents mitogènics és transitòria (Bottazzi et al., 1999), els nivells de p21Cip1 no són, en aquestes condicions, prou alts per a inhibir els complexos CDK2/ciclina E que es puguin anar formant. Aquests complexos es formen ja a meitat de la fase G1, atès que, encara que no es coneixen les vies de transducció implicades, hi ha una expressió de ciclina E dependent de factors mitogènics i independent de fosforilació de pRb. D altra banda, durant la fase G1 és clau la inactivació de la p27Kip1, que es troba en nivells elevats en cèl·lules quiescents, i que per tant podria unir-se a complexos CDK2/ciclina E i inactivar-los (Sherr i Roberts, 1995). La cèl·lula aconsegueix inactivar la p27Kip1 almenys de dues maneres. La primera seria segrestant-la en els complexos CDK4/ciclina D, de manera que com més complexos CDK4/ciclina D hi hagi menys p27Kip1 lliure quedarà. Així

20 N. AGELL, R. ALIGUÉ I O. BACHS

FIGURA 3. Esquema d alguns exemples de vies de transducció de senyals que regulen l activitat de la CDK4 i la CDK2.

L increment dels nivells de p15Ink4b provoquen un desplaçament de l equilibri dels complexos CDK4 cap a CDK4/ p15Ink4b.

L activació de la ERK indueix un increment en la transcripció de la ciclina D1. La disminució de l activitat GSK3 provoca una estabilització de la ciclina D1. L activació de PI3K i Rho intervé en l activació de la degradació de p27Kip1 i provoca un desplaçament dels complexos CDK2 cap a CDK2/ciclina E lliures de p27Kip1.

doncs, CDK4/ciclina D té una segona funció durant el G1, a part de la de fosforilar el pRb, la de segrestar p27Kip1 i permetre l activació de CDK2/ciclina E. Aquesta funció seria in-

dependent de l activitat catalítica cinasa (Sherr i Roberts, 1999). Els factors mitogènics que indueixen un increment de ciclina D1 en conseqüència també estan col·laborant de

CICLE CEL·LULAR I CÀNCER 21

manera indirecta a l activació de CDK2/ciclina E. La segona manera d inactivar p27Kip1 és per degradació. La proteïna p27Kip1 és degradada pel proteasoma i de manera dependent d ubiquitina. Per tal que sigui reconeguda pel sistema d ubiquitinització, ha de ser primer fosforilada per la CDK2/ciclina E (Montagnoli et al., 1999). Així doncs, això funcionaria com un loop positiu d activació de la mateixa CDK2/ciclina E. A més, l expressió d un dels components de l enzim E3 lligasa encarregat d ubiquitinitzar la p27Kip1 és dependent de factors mitogènics (Carrano et al., 1999). Com hem esmentat abans, la cèl·lula no tan sols necessita factors mitogènics solubles per a proliferar, sinó també l adhesió a la matriu extracel·lular, de tal manera que cèl·lules normals en suspensió queden aturades en G1. Com es tradueix l adhesió en l activació de la maquinària de cicle cel·lular? Sabem que l activació de les integrines per la matriu extracel·lular provoca una activació de les ERK i de la PI3K, i per tant col·laborarà a produir un increment de ciclina D1 (Assoian, 1997). A la vegada, l activació de les integrines provoca una activació de la small-GTPasa, anomenada Rho, que s ha vist implicada en l activació de la degradació de la p27Kip1. Molt recentment s ha proposat també que canvis de tensió en els teixits de què formen part les cèl·lules es poden traduir en canvis en la forma cel·lular i en la tensió del citoesquelet que activarien també Rho i col·laborarien en la degradació de p27Kip1 (Huang i Ingber, 1999). D altra banda, les cèl·lules responen no tan sols a senyals mitogènics sinó també a senyals antimitogènics. Així, per exemple, el TGFb (transforming growth factor b) té un efecte negatiu sobre la proliferació perquè activa l expressió de p15Inkb. Aquesta proteïna s uneix a CDK4 i impedeix que formi complexos amb ciclina D1. En conseqüència, la CDK4 queda inactivada com a cinasa a la vegada que no pot segrestar p27Kip1, i queda prou p27Kip1 lliure per

a unir-se i inhibir la CDK2/ciclina E (Massagué, 1998). Hem vist així diferents exemples de com els senyals externs acaben convergent gràcies a diversos sistemes de transducció de senyals en la maquinària de progressió del cicle cel·lular, especialment de la fase G1. Tal com es veurà posteriorment, alteracions en aquests sistemes de transducció del senyal o en la mateixa maquinària del cicle cel·lular faran que aquest funcioni de manera independent dels senyals externs i, per tant, que les cèl·lules puguin adquirir característiques tumorals.

Mecanismes de vigilància o check-points Les cèl·lules eucariotes han desenvolupat check-points o mecanismes de vigilància intracel·lulars que controlen que els diferents processos del cicle cel·lular tinguin lloc correctament (Hartwell i Weinert, 1997; Elledge, 1996). S han descrit diversos mecanismes de vigilància: 1) de dany al DNA, les cèl·lules no repliquen el DNA o no entren en mitosi si el DNA està danyat; 2) de replicació del DNA, la cèl·lula no entra en mitosi si el DNA no està del tot replicat; 3) de fus mitòtic, la cèl·lula no surt de mitosi si el fus mitòtic no és correcte.

Actualment, es coneixen bastants gens implicats en els sistemes de vigilància els quals es troben conservats en la majoria de les cèl·lules eucariotes que s han analitzat.

Les funcions d aquests gens i de les proteïnes corresponents s han deduït inicialment a partir d estudis realitzats amb mutants de llevat, tant de Saccharomyces cerevisiae com de Schizosaccharomyces pombe. Per tant, malgrat que ens referirem als gens humans implicats en els sistemes de vigilància, en ocasions indicarem els gens homòlegs de llevat per tal de descriure evidències funcionals.

Els components dels sistemes de vigilància es poden agrupar dintre de tres tipus: sensors, implicats en la detecció del dany al

22 N. AGELL, R. ALIGUÉ I O. BACHS

DNA, de defectes en la replicació del DNA o d anomalies del fus mitòtic; transductors del senyal, formats principalment per cinases que segons l anomalia detectada activen diferents vies, i efectors, que són els substrats finals dels sistemes de vigilància, generalment són components reguladors del cicle cel·lular i tenen com a funció aturar el cicle cel·lular en resposta a les diverses anomalies. Com a efectors també s inclouen els components que participen en la reparació del DNA i en l apoptosi.

Check-point de resposta al dany al DNA durant la fase G1 Les proteïnes sensores d aquests danys sembla ser que reconeixen DNA de cadena senzilla i/o talls en el DNA (Weinert, 1998).

En llevat, la principal proteïna sensora d aquest dany és la Rad1. En mamífers el gen Rad1 dóna lloc, a causa de l splicing alternatiu, a dues proteïnes, Rad1A i Rad1B. La Rad1A presenta un domini N-terminal amb activitat exonucleasa i un domini C-terminal associat a la funció de reconeixement d anomalies al DNA. La Rad1B, com es veurà després, és un sensor dels defectes en la replicació (Parker et al., 1998).

Les proteïnes sensores activen diferents vies transductores del senyal. Si bé el mecanisme d aquesta activació encara no es coneix, hi ha evidències experimentals que demostren que les proteïnes sensores són necessàries per tal que es doni la unió entre proteïnes de la via transductora (Paciotti et al., 1998). Dins d aquests grups de proteïnes transductores, trobem les de la família ATM: ATM, ATR, DNA-PK, i les proteïnes d activació dependent d ATM com p53 i c-Abl. El gen ATM va ser identificat el 1995 com el gen mutat en la malaltia recessiva ataxiatelangièctasia (AT) i va ser anomenat ATM (AT mutat) (Savitsky et al., 1995). Els pacients amb AT presenten un espectre ampli

de defectes, com ara degeneració neuronal, alta freqüència de limfomes, leucèmies i esterilitat. A més, també presenten una alta sensibilitat a les radiacions ionitzants, les quals indueixen trencaments a la doble cadena de DNA. El gen ATM presenta alta homologia amb els gens Rad3 i MEC1 de llevat S. pombe i S. cerevisiae, respectivament (Hoekstra,1997). La proteïna ATR i la DNAPK, cinasa dependent de DNA (Hoekstra, 1997; Wang, 1998), formen part de la família ATM per l homologia que presenten en el domini catalític carboxi-terminal. Aquest domini està relacionat amb la PI3K (Savitsky et al., 1995). Pacients amb AT presenten mutacions puntuals, truncaments o canvis de pauta de lectura que eliminen la funció PI3K del domini carboxi-terminal de la proteïna. La funció principal de la família ATM implica la fosforilació mediada pel domini PI3K de diferents substrats per tal d activar la via de senyalització de dany al DNA. Malgrat l homologia de seqüència i l activitat cinasa del domini carboxi-terminal, hi ha diferències quant al paper dels components de la família ATM in vivo. Tal com hem descrit, la funció d ATM s associa principalment a una resposta a dany al DNA provocada per radiació ionitzant.

D altra banda, DNA-PK té un paper essencial en la reparació de trencaments de doble cadena de DNA (Wang, 1998; Blunt et al., 1995). Respecte a ATR es creu que pot tenir un paper en la resposta a dany al DNA causat pels raigs UV (Wright et al., 1998).

La família de cinases ATM regulen altres proteïnes, de les quals una de les més conegudes és la proteïna supressora de tumors p53 (Wang, 1998). L activació de p53 és deguda a un increment del nivells de proteïna a través de la seva estabilització.

Resultats recents suggereixen que l activació de p53 induïda per radiació ionitzant i dependent d ATM es dóna a través de fosforilació de la ser15 de p53 (Shieh et al.,

CICLE CEL·LULAR I CÀNCER 23

1997) i es correlaciona amb la disrupció de la interacció de la p53 amb mdm2, un regulador negatiu de p53. El regulador mdm2 inhibeix la funció de p53 a través de dos mecanismes: primer, inhibint la funció transactivadora de p53 i, segon, regulant la degradació de p53 (Wang, 1998). El trencament de la interacció p53-mdm2 a través de la fosforilació de la ser15 porta, per tant, a l activació i l estabilització de p53. ATM no és l únic activador de la p53, ja que, l acumulació i l activació de p53 a través de UV està intacta en cèl·lules ATM -/-. L exposició a UV també indueix la fosforilació de la ser15 de p53 (Shieh et al., 1997). Actualment no se sap si la fosforilació de la ser15 de p53

FIGURA 4.

induïda per UV o radiació ionitzant es dóna a través de diferents vies.

L activació de p53 augmenta l expressió de la proteïna p21Cip1, la qual s uneix i inhibeix el complex CDK2-ciclina E i dóna com a resultat un bloqueig en fase G1 del cicle cel·lular. D altra banda, en resposta a dany al DNA, p53 també activa l expressió de GADD45. Aquesta s uneix al PCNA i a p21Cip1, proteïnes importants per a la replicació del DNA i el creixement cel·lular.

GADD45 estimula la reparació per escissió in vitro i inhibeix l entrada de les cèl·lules a la fase S (Smith et al., 1996). Per tant, malgrat que no es coneix en detall com intervé GADD45, es considera un enllaç entre el sis-

Esquema de les funcions p53 en el check-point de dany al DNA en les fases G1 i G2 del cicle cel·lular.

24 N. AGELL, R. ALIGUÉ I O. BACHS

tema de vigilància de dany a DNA dependent de p53 i la reparació del DNA durant la fase G1 (figura 4). L activitat cinasa de c-Abl s incrementa quan les cèl·lules són exposades a radiació ionitzant o a metilmetà-sulfonat (MMS). Contràriament la c-Abl no s activa en resposta a radiació UV. L activació de c-Abl per radiació ionitzant és dependent de la funció d ATM, ja que en cèl·lules deficients en ATM, c-Abl no s activa. Diverses observacions han suggerit que ATM fosforila directament c-Abl activant-ne l activitat tirosina cinasa (Wang, 1998).

Check-point de resposta al dany al DNA durant les fases S i G2 i a defectes de replicació del DNA La transició G2/M és inhibida a través de l activació de dos mecanismes de vigilància: el que detecta els defectes de replicació o dany al DNA durant la fase S, i el que detecta el dany al DNA durant la fase G2. En el llevat s ha implicat la DNA polimerasa a i el factor de replicació RF5 com a principals sensors de defectes en la replicació del DNA, i la proteïna DBP11 com a sensora de dany al DNA durant la fase S (Elledge,1996). En mamífers, en canvi, no hi ha evidències que la DNA polimerasa a i RFC (homòleg de RF5), siguin sensors del sistema de vigilància. La rad1B, la segona forma d splicing del gen Rad1 de mamífers, sí que s ha implicat com a sensor de defectes de replicació (Parker et al., 1998).

Moltes de les molècules transductores del senyal que s activen quan es produeix dany al DNA (ATM, p53, p21Cip1, GADD45) actuen tant en la fase G1 com en la fase G2 inhibint proteïnes reguladores del cicle cel·lular diferents i específiques de cadascuna de les dues fases. Per exemple, p53 activa l expressió de la proteïna 14-3-3s, la qual actua inhibint la progressió G2/M en unir-se a la cinasa mitòtica cdc2 i transportar-la fora del

nucli, i queda inaccessible als seus substrats (Chan et al., 1999). GADD45 també actua en el mecanisme de vigilància que bloqueja la transició G2/M en resposta a dany al DNA provocat per raigs UV o agents genotòxics com el MMS, però no és necessari si el dany es provoca per radiació ionitzant. El bloqueig de la transició G2/M induïda per GADD45 quan es provoca dany al DNA durant la fase G2 és dependent de p53 (Wang et al., 1999). GADD45 inhibeix l activitat del complex CDC2-ciclina B en unir-se específicament a la cinasa cdc2 i provocar la dissociació del complex (Zhan et al., 1999) (figura 4).

Hem d assenyalar que malgrat que aquestes vies transductores mencionades són importants perquè es troben alterades en cèl·lules tumorals, com es descriu en l apartat següent, no són les úniques vies. La transició G2/M està també regulada per vies de transducció que s activen pels mecanismes de vigilància que detecten específicament anomalies de la fase S i la fase G2 (figura 5). Aquests mecanismes es van identificar inicialment en llevat, però tant les proteïnes transductores del senyal com les efectores es troben molt conservades en cèl·lules humanes. El principal component d aquesta via transductora és la proteïna Chk1 (Rhind i Russell, 1998). Chk1 és una serina/treonina cinasa que és fosforila i s activa en resposta a raigs UV, radiació ionitzant o agents genotòxics com el MMS. L activació de Chk1 és complementària a la resposta de dany al DNA d ATM i p53. La cinasa Chk1 atura l entrada en mitosi inhibint l activitat de la cinasa mitòtica CDC2.

En resposta a radiació ionitzant, Chk1 fosforila la ser216 de la cdc25C (Sánchez et al., 1997; Furnari et al., 1997). Aquesta fosforilació és necessària per a la resposta del sistema de vigilància quan es produeix dany al DNA, ja que la sobreexpressió de la cdc25C amb la ser216 mutada a alanina anul·la el bloqueig en fase G2. La fosforilació de la

CICLE CEL·LULAR I CÀNCER 25

FIGURA 5. Esquema de la regulació de la transició G2/M per Chk1 i Chk2 en resposta a l activació dels check-points de dany al DNA i de defectes en la replicació del DNA.

ser216 deguda a la cinasa Chk1 no varia l activitat fosfatasa de la cdc25C, i aquesta fosforilació genera la formació d un fosfoepitop que indueix la unió de la proteïna adaptadora 14-3-3 (diferent a la 14-3-3s que s indueix per p53). Aquesta unió provoca la sortida del nucli de la cdc25C i com a conseqüència la inactivació de la cinasa cdc2 i el bloqueig en fase G2 (López et al., 1999).

En el llevat, el mecanisme de vigilància que detecta els defectes de replicació o el dany al DNA durant la fase S i actua bloque-

jant l entrada en mitosi, està principalment regulat per l activació de la cinasa Cds1 i la inactivació del complex cdc2-ciclina B a través de la fosforilació de cdc2 (Zeng et al., 1998; Rhind i Russell, 1998) (figura 5). Inicialment es va proposar que Cds1 regulava positivament l activitat de les cinases Wee1 i Mik1, les quals actuen fosforilant la tyr15 de cdc2. No obstant això, també s ha observat que Cds1 regula la fosfatasa cdc25 a través de la mateixa fosforilació que Chk1 (Rhind i Russell, 1998). L homòleg humà de Cds1,

26 N. AGELL, R. ALIGUÉ I O. BACHS

també anomenat Chk2, presenta característiques més àmplies que Cds1 (Sánchez et al., 1997; Blasina et al., 1999). Chk2 s activa en resposta al dany a DNA en qualsevol fase del cicle cel·lular. S activa en tractar amb agents que provoquen defectes de replicació i dany al DNA mitjançant radiació ionitzant o raigs UV. Els estudis realitzats per tal d esbrinar les vies d activació de Chk2 han suggerit que Chk2 s activa a través de dues vies, una dependent i una altra d independent d ATM (Matsuoka et al., 1998). En cèl·lules sense ATM també s ha observat la fosforilació i l activació de Chk2 en resposta a dany al DNA induït per UV, però no si el dany és causat per radiació ionitzant (Matsuoka et al., 1998). El substrat principal de Chk2 és la fosfatasa cdc25. Estudis in vitro han demostrat que Chk2 és capaç de fosforilar les diferents cdc25 que actuen en diferents fases del cicle cel·lular i que s autofosforila (Matsuoka et al., 1998). Estudis exhaustius amb la cdc25C indiquen que Chk2 fosforila el residu de ser216 igual que la cinasa Chk1 (Matsuoka et al., 1998). Per tant, a

FIGURA 6.

causa d aquesta fosforilació, el complex mitòtic cdc2-cilina B queda inhibit i les cèl·lules queden bloquejades en fase G2.

Check-point activat per defectes en el fus mitòtic A la sortida de la mitosi actua el tercer mecanisme de vigilància o check-point de fus mitòtic, que detecta els defectes del fus mitòtic i segregació cromosòmica, bloquejant la transició metafase-anafase. El checkpoint de fus mitòtic pot sensar una gran varietat de defectes del fus, des de la no-unió d un sol cinetocor al fus, fins a defectes massius, induïts per la despolimerització dels microtúbuls a través de drogues com el nocodazole o la colquicina. S han descrit dos models que generen el senyal que activa el mecanisme de vigilància quan els cinetocors no s uneixen al fus mitòtic: l absència de tensió als cinetocors i la presència de cinetorcors no units al fus per se. El primer model es basa en els resultats que indiquen que la manca de tensió es tradueix en un senyal

Esquema dels mecanismes de bloqueig en metafase induït per l activació del check-point de fus mitòtic.

CICLE CEL·LULAR I CÀNCER 27

que provoca canvis en la fosforilació de components del cinetocor (reactivitat positiva a l anticòs 3F3/2, contra un fosfoepítop encara no identificat). Respecte al segon model, quan el cinetocor no s uneix al fus mitòtic es troben les proteïnes Mad2 i Bub3 associades al cinetocor. Altres evidències que indiquen que els defectes en la unió dels microtúbuls als cinetocors són sensats per al mecanisme de vigilància del fus mitòtic i que el cinetocor està implicat a generar el senyal, provenen de l anàlisi de components del cinetocor com Ndc10. Aquest és un component integral del cinetocor essencial, a diferència de Mad2 i Bub3. Cèl·lules que no tenen Ndc10 no formen cinetocors i no es bloquegen en mitosi en presència d agents que trenquen el fus mitòtic. Aquests resultats suggerien que la formació del cinetocor és necessària per a la generació del senyal que activa el mecanisme de vigilància o per a organitzar la resposta de transducció del mecanisme (Amon,1999).

La fosforilació de proteïnes és el mecanisme de transducció del senyal suggerit en detectar-se la desunió dels cinetocors als microtúbuls. Estudis genètics en el llevat varen identificar inicialment dues proteïnes cinases, Mps1 i Bub1, necessàries per al bloqueig en resposta a defectes de fus mitòtic, i Mad1, proteïna fosforilada específicament en resposta a l activació d aquest mecanisme de vigilància (Amon, 1999; Hardwick i Murray, 1995). Altres proteïnes implicades en la transducció del senyal són Mad2, Bub3 i cdc20 (figura 6).

Els substrats del sistema de vigilància del fus mitòtic són les proteïnes que activen la progressió i la finalització de la mitosi. Un cop els cromosomes s han unit al fus mitòtic durant la metafase, la cèl·lula entrarà en anafase, es donarà la separació de les cromàtides germanes, i posteriorment la finalització de la mitosi. Tal com ja s ha explicat, la transició metafase-anafase, o separació de

les cromàtides germanes, s activa per un procés degradant mediat per la ubiquitinització per part del complex promotor de l anafase (APC), dels reguladors de la cohesió de les cromàtides germanes (pds1/cut2).

Posteriorment, APC també s encarrega d induir la degradació de ciclina B i permet la transició a la telofase.

Per tant, l activació dels sistemes de vigilància del fus mitòtic ha d inhibir aquest complex de degradació o l accessibilitat als seus substrats per tal de parar la progressió de la mitosi. El complex APC s activa en primer lloc per la proteïna cdc20 per tal de degradar les proteïnes pds1/cut2.

Posteriorment, l APC s uneix a la proteïna cdh1/Hct1 per tal d activar la degradació de la ciclina B (Fang et al., 1998; Shirayama et al., 1998). Les alteracions del fus mitòtic regulen la interacció de cdc20 amb els components del sistema de vigilància del fus mitòtic com Mad2 i APC, inhibeixen l activitat ubiquitinitzadora del complex i provoquen un bloqueig en metafase (Amon, 1999; Fang et al., 1998).

ALTERACIONS EN LA MAQUINÀRIA DE CICLE CEL·LULAR EN CÈL·LULES TUMORALS Alteracions en la resposta a senyals externs Les cèl·lules tumorals es caracteritzen per la capacitat de proliferar en llocs i en moments que no són els adequats i, per tant, es considera que les cèl·lules tumorals proliferen fent cas omís dels senyals externs que regulen el cicle cel·lular. Malgrat aquesta presumpció, no hi ha estudis clars que defineixin per a cada tipus concret de cèl·lula tumoral quina sensibilitat manté respecte de tots els senyals externs. És a dir, manca definir per a cada tipus cel·lular tumoral quina

28 N. AGELL, R. ALIGUÉ I O. BACHS

és la resposta als factors de creixement positius, als factors de creixement negatius, a l ancoratge a la matriu extracel·lular, i a la inhibició per contacte.

No obstant això, hi ha informació abundant sobre les alteracions dels nivells d expressió de gens implicats en el control del cicle cel·lular en cèl·lules tumorals. La major part de les alteracions de la maquinària reguladora del cicle cel·lular són d origen genètic. S han descrit lesions cromosòmiques (amplificacions, translocacions o deleccions), o mutacions puntuals, que afecten els gens de manera que o bé no expressen les proteïnes o bé expressen proteïnes anòmales, hiperactives o inactives. També s han descrit alteracions de l expressió d origen epigenètic. En aquests casos, els gens no estan afectats, però en canvi l expressió de la proteïna està alterada. En aquest grup incloem les alteracions produïdes per alteracions primàries d elements reguladors que operen up-stream de la maquinària de cicle cel·lular i la inactivació d algunes d aquestes proteïnes reguladores per l acció de proteïnes víriques.

La investigació sobre les alteracions de la maquinària reguladora del cicle cel·lular en tumors s ha centrat especialment en la maquinària reguladora de les fases G1 i S. Això és degut al fet que són les fases més sensibles als senyals reguladors externs i, per tant, s ha suposat que haurien d estar preferentment afectades en els tumors. Dins d aquestes fases del cicle cel·lular operen dues grans rutes; la ruta que regula l activitat de pRb (p16-CDK4/6-ciclines D-pRb), que actua sobre l expressió de gens necessaris per a la progressió del cicle cel·lular, i la ruta que regula l activitat CDK2 (p21Cip1/p27Kip1-ciclines E/A-CDK2), implicades en l inici i la progressió de la replicació del DNA. Tal com s ha esmentat en la introducció, aquestes dues rutes tenen una certa independència, però també tenen interrelacions a dife-

rents nivells: CDK2-ciclina E igual que CDK4-ciclina D, també fosforila pRb, i el nivells de ciclina D-CDK4 segresten p27Kip1, que és un inhibidor dels complexos ciclina E-CDK2.

Alteracions de l expressió de components de la ruta p16-CDK4/6-ciclina D-pRb Durant els últims anys s han realitzat nombrosos estudis que analitzaven les alteracions dels components de la primera de les rutes mencionades, la de p16-CDK4/6ciclina D-pRb. La major part d aquests estudis s han fet a nivell genètic i normalment comprenen sèries àmplies d un mateix tipus de tumor i es limita a l anàlisi d un gen o d un nombre molt reduït de gens. Més recentment, s han publicat estudis dels nivells de proteïnes reguladores del cicle cel·lular en sèries no tan àmplies de tumors primaris o línies tumorals. Totes aquestes anàlisis han permès establir que la majoria de les cèl·lules tumorals, si no totes, tenen alteracions de l expressió d almenys un dels components d aquesta via i per tant s assumeix que aquesta ruta està desregulada. En els tumors humans s han descrit alteracions de tots els components de la via, encara que en diferents proporcions, fet que indica que tots els components són susceptibles de ser alterats, encara que la rellevància de cadascuna de les alteracions en el procés oncogenètic està per determinar.

Els nivells d expressió de pRb es troben freqüentment alterats en una gran varietat de tumors (Sellers i Kaelin-WG, 1997). La inactivació dels dos al·lels de pRb està descrita en retinoblastomes hereditaris i esporàdics i també en un nombre important d altres tipus de tumors: carcinomes de pulmó, de vesícula biliar i de mama; osteosarcomes i glioblastomes. En altres tipus de tumors s ha trobat alteracions en únicament un sol al·lel de pRb (leucèmia limfocítica crònica, carci-

CICLE CEL·LULAR I CÀNCER 29

noma hepàtic, esofàgic, d ovari, d endometri, de pròstata i de cap i coll, i mieloma múltiple). En canvi, hi ha una sèrie de càncers en què la presència d alteracions de pRb és molt infreqüent: leucèmia mieloide aguda, leucèmia limfocítica aguda, carcinoma gàstric, renal, pancreàtic i colorectal. En la majoria dels casos les alteracions són genètiques, sobretot deleccions i mutacions intragèniques. És interessant el fet que la proteïna E7 del virus del papiloma humà, que és capaç de produir càncer de cèrvix, s uneix a pRb i la incapacita per a unir-se als factors de transcripció E2Fs. La proteïna E7 procedent de les soques víriques (HPV16 i 18) associades a un risc elevat de càncer de cèrvix, s uneix més fort a pRb que les E7 elaborades per soques de baix risc (Dyson et al., 1989).

L expressió de ciclines i CDKS també s ha trobat alterada en un nombre creixent de tumors (Hall i Peters, 1996). L alteració més freqüent és la sobreexpressió de la ciclina D1. En pràcticament tots els casos aquesta sobreexpressió es produïda per amplificació gènica, encara que s han descrit casos en què la sobreexpressió és conseqüència d una translocació. La sobreexpressió de ciclina D1 s ha descrit en un nombre important d adenomes de paratiroides i en el càncer de mama. També en carcinomes escamosos de cap i coll, d esòfag i pulmó; carcinomes de fetge i vesícula, i en sarcomes. Un significat especial té la sobreexpressió trobada en els limfomes del mantell. Menys freqüentment s han trobat amplificacions del gen que codifica per la CDK4. Aquestes alteracions s han descrit essencialment en glioblastomes i sarcomes. Mutacions de CDK4 que donen lloc a una CDK4 constitutivament activa s han descrit en alguns casos de melanoma.

També s han trobat alteracions de l expressió d inhibidors del cicle cel·lular. La pèrdua d expressió de p16Ink4a es troba en-

tre el 25 i el 70 % dels tumors: càncers de cap i coll, d esòfag, de tracte biliar, de pulmó, còlon i mama; leucèmies; limfomes, i glioblastomes. En el càncer pancreàtic la freqüència arriba fins al 95 %. La transmissió hereditària d al·lels mutants de p16Ink4a dóna lloc a una predisposició a l aparició de melanomes i càncers de fetge i pàncrees.

En pràcticament tots els casos l alteració és de tipus genètic: delecció homozigòtica, delecció hemizigòtica més mutació intragènica o delecció hemizigòtica més hipermetilació del promotor (Serrano, 1997). En un nombre significatiu de melanomes i altres tipus de tumors l inhibidor p15Ink4b codelecciona amb p16Ink4a. No obstant això, les alteracions de p15Ink4b en absència de pèrdua de p16Ink4b són infreqüents (Sellers i Kaelinwg, 1997).

Alteracions de l expressió de components de la ruta p21Cip1/p27Kip1-CDK2-ciclines E/A Estudis similars als anteriors s han realitzat amb la finalitat d establir si es presenten alteracions de la via p21Cip1/p27Kip1CDK2-ciclines E/A en cèl·lules tumorals.

Tal com passa en l altra ruta, s han descrit alteracions de l expressió de tots els components d aquesta via en freqüències diferents. Malgrat això, en aquest cas no sembla que totes les cèl·lules tumorals, ni la gran majoria, tinguin alteracions en aquesta via.

L alteració més freqüent del gen de la ciclina E en tumors és l amplificació gènica.

Com a conseqüència, aquests tumors sobreexpressen en molts casos la proteïna. També s han descrit mutacions puntuals i en alguns casos s han evidenciat mecanismes posttranscripcionals que condueixen a una acumulació de ciclina E. Entre el 13 % i el 21 % de càncers d ovari presenten amplificació del gen de la ciclina E. En els tumors gàstrics, el percentatge és d un 15 %, i en els carcinomes colorectals, del 10 %. En tota una

30 N. AGELL, R. ALIGUÉ I O. BACHS

altra sèrie de tumors s han vist nivells alts de ciclina E quan s analitzen per immunohistoquímica, encara que no és clar si aquests increments representen simplement alts nivells de proliferació o sobreexpressió de la proteïna (Donnellan i Chetty, 1999).

L expressió de ciclina A també està alterada en alguns tipus de tumors, encara que la freqüència és baixa. En alguns casos és per amplificació, però s han descrit alguns casos de translocació (Huuhtanen et al., 1999).

En molts tipus de tumors s han trobat la pèrdua d expressió de p27Kip1 o la disminució dels nivells d aquesta proteïna. En general, aquestes alteracions no són produïdes per aberracions genètiques, si no que en general són produïdes per mecanismes posttranscripcionals anòmals, concretament a una taxa elevada de la degradació de la proteïna. Aquesta disminució dels nivells de p27Kip1 es correlaciona força amb l agressivitat del tumor i és un factor de mal pronòstic en els carcinomes gàstrics, de mama, de pròstata i de còlon. En altres tipus de tumors encara no es disposa d informació fiable que permeti establir el valor pronòstic de la disminució de p27Kip1. Baixos nivells de p27Kip1 també s associen a les transicions de no invasiu a invasiu i de tumor localitzat a metastàsic (Tsihlias et al., 1999).

També s han trobat alteracions dels nivells de p21Cip1 en els tumors, encara que la freqüència és baixa. Les alteracions trobades són pèrdues d expressió o nivells baixos de la proteïna. Semblantment al que passa amb la p27Kip1, les alteracions no són de tipus genètic, si no de tipus epigenètic, però en aquest cas encara no es coneix si són alteracions que afecten la degradació de la proteïna o d altres tipus. A diferència del que passa amb la p27Kip1, el valor pronòstic de les alteracions de p21Cip1 en tumors no està demostrat. És interessant el fet que la proteïna E7 del virus del papiloma, implicada en

la gènesi del càncer de cèrvix, també s uneix a la p21Cip1 i inhibeix la seva capacitat d inhibició dels complexos ciclina-CDK (Tsihlias et al., 1999).

Les alteracions de CDK2 són poc freqüents i essencialment s han descrit sobreexpressions i algun tipus de mutacions puntuals.

Alteracions en els mecanismes de vigilància. Inestabilitat genètica És ben acceptat actualment que una cèl·lula es torna cancerosa com a resultat d acumular una sèrie de mutacions en gens que controlen la proliferació i/o la mort cel·lular. Per tant, el càncer és una malaltia hereditària de la cèl·lula. Es veu el procés de tumorogènesi com un procés d evolució cel·lular, de manera que hi intervenen fenòmens de generació de mutacions i de selecció i expansió clonal de les cèl·lules amb més avantatges proliferatius. Però continua havent-hi controvèrsia sobre si les taxes de mutació normals són o no prou altes per tal de produir la variabilitat genètica suficient per a la producció de tumors (Hartwell, 1992; Loeb, 1999). Siguin o no suficients les taxes de mutació normals, la majoria de cèl·lules tumorals presenten una gran inestabilitat genètica (Lengauer et al., 1998). S ha de tenir en compte que inestabilitat genètica és un concepte dinàmic. Per tant, no vol dir tenir una gran acumulació de mutacions sinó tenir una taxa de mutació elevada, estar contínuament adquirint noves mutacions. És clar que alteracions en els mecanismes de reparació del DNA poden donar lloc a una elevada taxa de mutació. Així és el cas d alteracions en els sistemes de reparació d errors de replicació del DNA o sistema MMR (MisMatch Repair). Individus amb alteracions en aquests gens presenten una elevada taxa de mutació puntual que es presenta tant en seqüències de DNA que codifi-

CICLE CEL·LULAR I CÀNCER 31

quen per a gens com en seqüències de microsatèl·lits, i per això es diu que presenten inestabilitat de microsatèl·lits. La inestabilitat en microsatèl·lits serveix d indicador de l increment de mutació puntual, i les cèl·lules que el presenten es diu que tenen un fenotip mutador. Precisament, diversos tipus de càncers com és el càncer colorectal hereditari tipus no-poliposi o HNPCC (Hereditary NonPolyposisi Colon Cancer) i alguns càncers colorectals esporàdics, de carcinoma d endometri o de sarcoma uterí, presenten aquest fenotip mutador (Ionov et al., 1993; Thibodeau et al., 1993). D altra banda, alteracions en el sistema més general de reparació de dany al DNA, com és el de reparació per escissió de nucleòtids o NER (Nucleotid Excision Repair) que repara lesions en el DNA causades per llum ultraviolada o carcinògens químics, es troba alterat en els individus que tenen la malaltia xeroderma pigmentosum (XP). La predisposició a l aparició de tumors de pell és més elevada en aquests pacients (Kraemer et al., 1999).

A part d aquests errors en sistemes de reparació del DNA, i ja que els check-points són els mecanismes de què disposa una cèl·lula per tal de controlar la fidelitat en la transmissió del seu material genètic, sembla molt probable que una part gran de la inestabilitat genètica sigui deguda a alteracions en el check-points del cicle cel·lular (Hartwell, 1992; Sherr, 1996; Lengauer et al., 1998; Elledge, 1996). Alteracions en el check-point de dany al DNA produiria diferents tipus de mutacions depenent del tipus de dany al DNA produït. Podria anar des de mutacions puntuals, fins a deleccions o translocacions.

Alteracions en el check-point de no-replicació del DNA (entrada a mitosi sense acabar la replicació de DNA), podrien conduir a deleccions i fins i tot a pèrdua de cromosomes sencers. Alteracions en el check-point de fus mitòtic podria conduir a aneuploides i poliploides. En realitat estudis de cariotip

demostren que la majoria de càncers tenen pèrdues o guanys de cromosomes (Mitelman et al., 1999). A més, mitjançant estudis moleculars s ha comprovat que la pèrdua d heterozigosi, o sigui la pèrdua d un dels al·lels paterns, és molt comú en tumors i està acompanyada normalment de guany de l al·lel oposat. De mitjana els càncers de còlon, mama, pàncrees i pròstata han perdut un 25 % dels seus al·lels, i és normal en tumors la pèrdua del 50 % dels al·lels. S ha demostrat també en alguns casos que la presència d aneuploides no és una cosa estàtica sinó que en cultivar les cèl·lules canceroses que provenen de tumors aneuploides, les pèrdues o els guanys de cromosomes es produeixen entre 10-100 vegades més ràpid que en cèl·lules que provenen de tumors amb cariotip normal. Curiosament, queden exclosos de presentar aquesta inestabilitat cromosòmica els tumors que tenen inestabilitat de microsatèl·lits, o sigui el fenotip mutador de què parlàvem abans (Lengauer et al., 1997).

El check-point que s ha estudiat més en cèl·lules tumorals és el de dany al DNA. Com s ha vist abans, molècules com ATM, p53, mdm2, p21Cip1 i GADD45 estan implicades en el fet induir una aturada en la fase G1 del cicle cel·lular en el cas d haver-hi dany al DNA. D altra banda, si el dany es detecta en G2 l aturada s ha de realitzar abans d entrar en mitosi. ATM i p53 estan també implicades en aquest procés, juntament amb chk1, cdc25C, i diferents membres de la família de proteïnes 14-3-3. Moltes d aquestes molècules s han vist alterades en diversos tumors. Mutacions en ATM es presenten en els pacients amb el síndrome hereditari AT (Savitsky et al., 1995). Els malalts d AT presenten una incidència més elevada de tumors, en particular de limfomes. A més, deleccions de la regió del cromosoma 11, on es localitza aquest gen, tenen lloc amb certa freqüència en càncers de mama, ovari,

32 N. AGELL, R. ALIGUÉ I O. BACHS

còlon i coll uterí. L alteració de p53 és potser el cas mes emblemàtic (Levine,1997). Es troba mutada en el 50 % de tots el tumors, si bé és un succés que normalment apareix tard en el desenvolupament del tumor en humans. Exemples de tumors que presenten freqüència elevada de mutació de p53 són els de càncer de còlon, pulmó, mama, fetge, ovari, bufeta, cervell, estómac, esòfag, sarcomes, limfomes i leucèmies. Si bé en còlon i carcinomes s observen deleccions, la majoria de les alteracions en p53 són mutacions puntuals que originen substitucions aminoacídiques. Aquestes substitucions causen alteracions en la molècula que normalment inactiven com a factor de transcripció. A la vegada els tetràmers formats entre molècules de p53 mutada i p53 normals són inactius de manera que les mutacions puntuals inactivadores de p53 acostumen a tenir un efecte dominant (Levine,1997). La proteïna mutada, encara que inactiva, acostuma a ser molt més estable, de manera que els tumors amb p53 mutada presenten nivells elevats de p53. Les línies tumorals amb p53 mutada presenten una inestabilitat genètica incrementada, a la vegada que una major resistència als agents tòxics. Això últim és degut, segurament, a la falta d inducció d apoptosi (Bates i Vousden, 1996). Per últim, individus amb la malaltia hereditària LiFraumeni hereten un al·lel mutat de p53 i són molt més susceptibles a l aparició de diversos tipus de càncer (Akashi i Koeffler, 1998). A part de per mutació, la funció de p53 pot ser inactivada per interacció amb oncogens virals com E6 de papilomavirus, T antigen gran de SV40 i E1B d adenovirus (Hoppe-Seyler i Scheffner, 1999; Moran, 1993). El que s aconsegueix amb aquesta interacció és, en realitat, inestabilitzar la proteïna p53 de manera que no s arriba a acumular i per tant no pot fer la seva funció.

Així doncs, la infecció per aquests virus podria provocar, entre d altres, una inactiva-

ció del check-point de dany al DNA i per tant incrementar la inestabilitat genètica. Una altra proteïna que incrementa la degradació de p53 i per tant la inactivació del check-point és mdm-2, que es troba sobreexpressada en 30 % dels sarcomes i en un percentatge més baix de gliomes i altres càncers humans (Leach et al., 1993). Aquesta sobreexpressió és normalment deguda a amplificació gènica. Per últim, la proteïna p19ARF, codificada conjuntament amb p16Ink4a, pel gen MTS1, pot col·laborar també en l estabilització de p53 en bloquejar la interacció entre p53 i mdm-2 (Zhang et al., 1998). Aquesta estabilització de p53 es creu que no seria, però, en resposta a dany al DNA, sinó a algun altre tipus d alteració com, per exemple, sobreexpressió de Ras (Palmero et al., 1998). En molts tumors hi ha una manca d expressió de p19ARF i el locus MTS1 es troba mutat o deleccionat en un elevat percentatge de càncers de pàncrees i vies biliars, d esòfag i bufeta i en famílies amb susceptibilitat hereditària a melanomes i càncers de pàncrees.

Això suggereix un mal funcionament dels check-points i de la inducció d apoptosi dependents de p53 en aquests tumors (Chin et al., 1998; Serrano et al., 1996). Mutacions o deleccions de p21Cip1 són poc freqüents en tumors, i això potser és degut al fet que sigui un proteïna que també té una funció activadora del cicle cel·lular i per tant la seva pèrdua no provoqui un avantatge proliferatiu clar. El que sí que s ha observat són baixos nivells proteics de p21Cip1 en alguns tumors, i això molts cops està correlacionat amb alteracions en p53 (Matsushita et al., 1996). En els casos en què no ho està, seria interessant d analitzar l existència d alteracions en el promotor de p21Cip1 o en el seu sistema de degradació, de manera que, tot i tenint p53 funcional, no s incrementen els nivells de p21 després de l activació del check-point de dany al DNA. Quant a alteracions en molècules impli-

CICLE CEL·LULAR I CÀNCER 33

cades en l aturada en G2 en resposta a dany al DNA, a part de la mateixa p53, s ha vist que chk1 està codificada per un gen localitzat en la regió cromosòmica 11q22-23, en què es troben freqüentment pèrdues d heterozigosi en tumors humans (Flaggs et al., 1997). En canvi, si bé les fosfatates cdc25A i cdc25B s han trobat sobreexpressades en diversos tipus de tumors, no hi ha una expressió diferencial de cdc25C en teixits normals o neoplàsics (Hernández et al., 1998; Gasparotto et al., 1997).

Pel que fa al check-point de no-replicació del DNA, els elements claus no es coneixen tant, si bé es creu que hi ha molts elements comuns al de dany al DNA en G2, així doncs, les alteracions en ATM i p53 descrites abans que es troben en tumors també estarien afectant aquest check-point. La cinasa cds1 o chk2 és la que funcionaria en lloc de la chk1 per tal de prevenir l entrada a mitosi. La chk2 s ha clonat recentment en humans, però no s han estudiat encara possibles alteracions en cèl·lules tumorals (Matsuoka et al., 1998; Blasina et al., 1999).

L últim check-point considerat és el del fus mitòtic; com s ha esmentat abans, mitjançant aquest check-point les cèl·lules asseguren una segregació cromosòmica acurada. S han trobat alteracions en aquest checkpoint en la majoria de càncers colorectals que tenen inestabilitat cromosòmica (Cahill et al., 1998), en una proporció elevada de línies tumorals de pulmó (Takahashi et al., 1999), i en alguns càncers de mama (Li i Benezra, 1996). En el cas del càncer colorectal s ha vist una correlació entre alteració del check-point i inactivació del gen hBUB1 (Cahill et al., 1998), mentre que en el cas de càncer de mama s ha observat una expressió baixa del gen hsMAD2 (Li i Benezra, 1996).

Per últim, és interessant ressaltar que, tot i que el check-point de fus mitòtic funcioni incorrectament, hi ha sempre una adaptació de manera que finalment les cèl·lules surten

de la mitosi sense separar les cromàtides germanes. La presència de p53 funcional és llavors important per tal d enviar aquestes cèl·lules adaptades a apoptosi i evitar així que es generin poliploides (Lanni i Jacks, 1998; Cross et al., 1995).

Significat funcional de les alteracions de la maquinària reguladora del cicle cel·lular i dels check-points en la gènesi de tumors En general es creu que les alteracions de la maquinària reguladora del cicle cel·lular i les alteracions en algun dels check-points són fets essencials per a l adquisició del fenotip neoplàsic. En principi, s assumeix que les alteracions dels nivells d algunes proteïnes de les vies p16-ciclina D-CDK4-pRb o p21/p27-ciclines E/A-CDK2 poden desregular aquestes vies i afavorir d aquesta manera l oncogènesi. No obstant això, hi ha una manca important de treballs que analitzin les conseqüències d aquestes alteracions sobre el control de la proliferació de les cèl·lules tumorals. De fet, evidències recents indiquen que cèl·lules tumorals que no tenen p16Ink4a, o nivells baixos de pRb, regulen l expressió de gens dependents d E2F d una manera similar a les cèl·lules normals. Per tant, és molt possible que les alteracions de les proteïnes reguladores del cicle afectin essencialment la resposta de les cèl·lules als senyals externs que regulen la proliferació més que a l expressió de gens dependents d E2F. Hi ha treballs que indiquen que moltes cèl·lules tumorals poden presentar una proliferació independent dels senyals externs (factors de creixement, dependència de l ancoratge a la matriu extracel·lular o inhibició per contacte). No obstant això, la connexió entre les alteracions dels nivells de proteïnes reguladores del cicle cel·lular i la proliferació independent de senyals externs encara és força desconeguda, ja que manca

34 N. AGELL, R. ALIGUÉ I O. BACHS

analitzar sistemàticament aquesta relació en la majoria de les cèl·lules tumorals. A més, no es pot oblidar que les proteïnes reguladores del cicle cel·lular poden participar en funcions encara desconegudes que podrien tenir una implicació important en l aparició del fenotip neoplàsic.

També està assumit que l alteració de la funcionalitat dels check-points pot produir inestabilitat genètica i, com a conseqüència, afavorir la transformació neoplàsica. En alguns casos, això està ben demostrat. Per exemple, hi ha moltes evidències que indiquen que l alteració de l activitat de proteïnes del check-point de dany al DNA té repercussions importants en l oncogènesi a través d acumulacions d errors genètics. El cas de les alteracions de p53 n és un exemple ben conegut. Hi ha certes evidències que suggereixen que alteracions en el check-point de mitosi també poden generar anomalies en el nombre de cromosomes i, en conseqüència, inestabilitat genètica. Malgrat això, la implicació d altres check-points en la gènesi d inestabilitat genètica encara és molt desconeguda.

BIBLIOGRAFIA AKASHI, M.; H. P. KOEFFLER (1998). «Li-Fraumeni syndrome and the role of the p53 tumor suppressor gene in cancer susceptibility». Clin. Obstet.

Gynecol., núm. 41, pàg. 172-199.

AMON, A. (1999). «The spindle checkpoint». Curr. Opin.

Genet. Dev., núm. 9, pàg. 69-75.

ASSOIAN, R. K. (1997). «Anchorage-dependent Cell Cycle Progression». J. Cell. Biol., núm. 136, pàg. 1-4.

BATES, S.; K. H. VOUSDEN (1996). «p53 in signaling checkpoint arrest or apoptosis». Curr. Opin. Genet. Dev., núm. 6, pàg. 12-18.

BLASINA, A.; W. DE IV; M. C. LAUS; W. H. LUYTEN; A. E. PARKER; C. H. MCGOWAN (1999). «A human homologue of the checkpoint kinase Cds1 directly inhibits Cdc25 phosphatase». Curr. Biol., núm. 9, pàg. 1-10.

BLUNT, T.; N. J. FINNIE; G. E. TACCIOLI; G. C. SMITH; J. DEMENGEOT; T. M. GOTTLIEB; R. MIZUTA; A. J. VARGHESE; F. W. ALT; P. A. JEGGO; A. ET (1995). «Defective DNA-dependent protein kinase activity is linked

to V(D)J recombination and DNA repair defects associated with the murine scid mutation». Cell, núm. 80, pàg. 813-823.

BOTTAZZI, M. E.; X. Y. ZHU; R. M. BOHMER; R. K. ASSOIAN (1999). «Regulation of p21(cip1) expression by growth factors and the extracellular matrix reveals a role for transient ERK activity in G1 phase». J. Cell. Biol., núm. 146, pàg. 1255-1264.

CAHILL, D. P.; C. LENGAUER; J. YU; G. J. RIGGINS; J. K. WILLSON; S. D. MARKOWITZ; K. W. KINZLER; B. VOGELSTEIN (1998). «Mutations of mitotic checkpoint genes in human cancers». Nature, núm. 392, pàg.

300-303.

CARRANO, A. C.; E. EYTAN; A. HERSHKO; M. PAGANO (1999). «SKP2 is required for ubiquitin-mediated degradation of the CDK inhibitor p27». Nat. Cell.

Biol., núm. 1, pàg. 193-199.

CHAN, T. A.; H. HERMEKING; C. LENGAUER; K. W. KINZLER; B. VOGELSTEIN (1999). «14-3-3sigma is required to prevent mitotic catastrophe after DNA damage».

Nature London, núm. 401, pàg. 616-620.

CHIN, L.; J. POMERANTZ; R. A. DEPINHO (1998). «The INK4a/ARF tumor suppressor: one gene two products two pathways». Trends. Biochem. Sci., núm. 23, pàg. 291-296.

CROSS, S. M.; C. A. SÁNCHEZ; C. A. MORGAN; M. K. SCHIMKE; S. RAMEL; R. L. IDZERDA; W. H. RASKIND; B. J. REID (1995). «A p53-dependent mouse spindle checkpoint». Science, núm. 267, pàg. 1353-1356.

DIEHL, J. A.; M. G. CHENG; M. F. ROUSSEL; C. J. SHERR (1998). «Glycogen synthase kinase 3 beta regulates cyclin D1 proteolysis and subcellular localization».

Genes Dev., núm. 12, pàg. 3499-3511.

DONNELLAN, R.; R. CHETTY (1999). «Cyclin E in human cancers». FASEB J., núm. 13, pàg. 773-780.

DUNPHY, W. G. (1999). «The decision to enter mitosis».

Trends Cell. Biol., núm.4, pàg. 202-207.

DYSON, N.; P. M. HOWLEY; K. MUNGER [et al.] (1989). «The human papiloma virus-16 E7 oncoprotein is able to bind to the retinoblastoma gene product». Science, núm. 243, pàg. 934-937.

ELLEDGE, S. J. (1996). «Cell cycle checkpoints: preventing an identity crisis». Science, núm. 274, pàg.

1664-1672.

FANG, G.; H. YU; M. W. KIRSCHNER (1998).«Direct binding of CDC20 protein family members activates the anaphase-promoting complex in mitosis and G1». Mol. Cell, núm. 2, pàg. 163-171.

(1998). «The checkpoint protein MAD2 and the mitotic regulator CDC20 form a ternary complex with the anaphase-promoting complex to control anaphase initiation». Genes Dev., núm.12, pàg. 18711883.

FLAGGS, G.; A. W. PLUG; K. M. DUNKS; K. E. MUNDT; J. C. FORD; M. R. QUIGGLE; E. M. TAYLOR; C. H. WESTPHAL; T. ASHLEY; M. F. HOEKSTRA; A. M. CARR (1997).

CICLE CEL·LULAR I CÀNCER 35 «Atm-dependent interactions of a mammalian chk1 homolog with meiotic chromosomes». Curr.

Biol., núm. 7, pàg. 977-986.

FURNARI, B.; N. RHIND; P. RUSSELL (1997). «Cdc25 mitotic inducer targeted by chk1 DNA damage checkpoint kinase [see comments]». Science, núm. 277, pàg.

1495-1497.

GASPAROTTO, D.; R. MAESTRO; S. PICCININ; T. VUKOSAVLJEVIC; L. BARZAN; S. SULFARO; M. BOIOCCHI (1997).

«Overexpression of CDC25A and CDC25B in head and neck cancers». Cancer Res., núm. 57, pàg. 23662368.

GRANA, X.; J. GARRIGA; X. MAYOL (1998). «Role of the retinoblastoma protein family, pRB, p107 and p130 in the negative control of cell growth». Oncogene, núm. 17, pàg. 3365-3383.

HALL, M.; G. PETERS (1996). «Genetic alterations of cyclins, cyclin-dependent kinases, and CDK inhibitors in human cancer». Adv. Cancer Res., núm. 68, pàg. 67-108.

HARBOUR, J. W.; R. X. LUO; A. D. SANTI; A. A. POSTIGO; D. C. DEAN (1999). «CDK phosphorylation triggers sequential intramolecular interactions that progressively block Rb functions as cells move through G1». Cell, núm. 98, pàg. 859-869.

HARDWICK, K. G.; A. W. MURRAY (1995). «Mad1p, a phosphoprotein component of the spindle assembly checkpoint in budding yeast». J. Cell. Biol., núm. 131, pàg. 709-720.

HARTWELL, L. (1992). «Defects in a cell cycle checkpoint may be responsible for the genomic instability of cancer cells». Cell, núm. 71, pàg. 543-546.

HARTWELL, L. H.; T. A. WEINERT (1997). «Checkpoints: controls that ensure the order of cell cycle events».

Science, núm. 246, pàg. 629-634.

HERNÁNDEZ, S.; L. HERNÁNDEZ; S. BEA; M. CAZORLA; P.L. FERNÁNDEZ; A. NADAL; J. MUNTANÉ; C. MALLOFRÉ; E. MONTSERRAT; A. CARDESA; E. CAMPO (1998). «cdc25 cell cycle-activating phosphatases and c-myc expression in human non-Hodgkin s lymphomas».

Cancer Res., núm. 58, pàg. 1762-1767.

HOEKSTRA, M. F. (1997). «Responses to DNA damage and regulation of cell cycle checkpoints by the ATM protein kinase family». Curr. Opin. Genet.

Dev., núm. 7, pàg. 170-175.

HOPPE-SEYLER, F.; M. SCHEFFNER (1999). «E6 Protein». A: TOMMASINO, M. (ed.). Papillomaviruses in Human Cancer: The Role of E6 and E7 Oncoproteins. Molecular Biology Intelligence Unit, Landes Bioscience, Springer (Austin, Texas), pàg. 71-102.

HUANG, S.; D. E. INGBER (1999). «The structural and mechanical complexity of cell-growth control». Nature Cell Biology, núm. 1, pàg. E131-E138.

HUUHTANEN, R. L.; C. P. BLOMQVIST; T. O. BOHLING; T. A. WIKLUND; E. J. TUKIAINEN; M. VIROLAINEN; B. TRIBUKAIT; L. C. ANDERSSON (1999). «Expression of cyclin

A in soft tissue sarcomas correlates with tumor aggressiveness». Cancer Res., núm. 59, pàg. 2885-2890.

IONOV, Y.; M. A. PEINADO; S. MALKHOSYAN; D. SHIBATA; M. PERUCHO (1993).«Ubiquitous somatic mutations in simple repeated sequences reveal a new mechanism for colonic carcinogenesis». Nature, núm. 363, pàg. 558-561.

JALLEPALLI, P. V.; T. J. KELLY (1997). «Cyclin-dependent kinase and initiation at eukaryotic origins: a replication switch?». Curr. Opin. Cell Biol., núm. 9, pàg.

358-363.

KRAEMER, K. H.; M. M. LEE; J. SCOTTO (1999). «DNA repair protects against cutaneous and inaternal neoplasia:evidence from xeroderma pigmentosum».

Carcinogenesis, núm. 5, pàg. 511-514.

LANNI, J. S.; T. JACKS (1998). «Characterization of the p53-dependent postmitotic checkpoint following spindle disruption». Mol. Cell Biol., núm. 18, pàg.

1055-1064.

LAVIA, P.; D. P. JANSEN (1999). «E2F target genes and cellcycle checkpoint control». Bioessays, núm. 21, pàg.

221-230.

LAVOIE, J. N.; G. LALLEMAIN; A. BRUNET; R. MULLER; J. POUYSSEGUR (1996). «Cyclin D1expression is regulated positively by the p42/p44 (MAPK) and negatively by the p38/HOG (MAPK) pathway». J. Biol.

Chem., núm. 271, pàg. 20608-20616.

LEACH, F. S.; T. TOKINO; P. MELTZER; M. BURRELL; J. D. OLINER; S. SMITH; D. E. HILL; D. SIDRANSKY; K. W. KINZLER; B. VOGELSTEIN (1993). «p53 Mutation and MDM2 amplification in human soft tissue sarcomas». Cancer Res., núm. 53, pàg. 2231-2234.

LENGAUER, C.; K. W. KINZLER; B. VOGELSTEIN (1997). «Genetic instability in colorectal cancers». Nature, núm. 386, pàg. 623-627.

(1998). «Genetic instabilities in human cancers». Nature, núm. 396, pàg. 643-649.

LEVINE, A. J. (1997). «P53, the cellura gatekeeper for growth and division». Cell, núm. 88, pàg. 323-331.

LI, Y.; R. BENEZRA (1996). «Identification of a human mitotic checkpoint gene: hsMAD2». Science, núm.

274, pàg. 246-248.

LOEB, L. A. (1999). «Mutator phenotype may be required for multistage carcinogenesis». Cancer Res., núm. 51, pàg. 3075-3079.

LÓPEZ, G. A.; B. FURNARI; O. MONDESERT; P. RUSSELL (1999). «Nuclear localization of Cdc25 is regulated

by DNA damage and a 14-3-3 protein [see comments]». Nature, núm. 397, pàg. 172-175 LUNDBERG, A. S.; R. A. WEINBERG (1998). «Functional inactivation of the retinoblastoma protein requires sequential modification by at least two distinct cyclin-CDK complexes». Mol. Cell Biol., núm. 18, pàg.

753-761.

MASSAGUE, J. (1998). «TGF-beta signal transduction».

Annu. Rev. Biochem., núm. 67, pàg. 753-791.

36 N. AGELL, R. ALIGUÉ I O. BACHS MATSUOKA, S.; M. X. HUANG; S. J. ELLEDGE (1998). «Linkage of ATM to cell cycle regulation by the Chk2 protein kinase». Science, núm. 282, pàg. 1893-1897.

MATSUSHITA, K.; S. KOBAYASHI; M. KATO; Y. ITOH; K. OKUYAMA; S. SAKIYAMA; K. ISONO (1996). «Reduced messenger RNA expression level of p21 CIP1 in human colorectal carcinoma tissues and its association with p53 gene mutation». Int. J. Cancer, núm. 69, pàg. 259-264.

MITELMAN, F.; B. JOHANSSON; F. MERTENS (1999). Catalog of Chromosome Aberrations in Cancer. Nova York: Wiley-Liss. Vol. 2.

MONTAGNOLI, A.; F. FIORE; E. EYTAN; A. C. CARRANO; G. F. DRAETTA; A. HERSHKO; M. PAGANO (1999). «Ubiquitination of p27 is regulated by CDK-dependent phosphorylation and trimeric complex formation». Genes Dev., núm. 13, pàg. 1181-1189.

MORAN, E. (1993). «Interaction of adenoviral proteins with pRB and p53». FASEB J., núm. 7, pàg. 880-885.

MORGAN, D. O. (1997). «Cyclin-dependent kinases: engines, clocks, and microprocessors». Ann. Rev. Cell Dev. Biol., núm. 13, pàg. 261-291.

NASMYTH, K. (1996). «Viewpoint: putting the cell cycle in order». Science, núm. 274, pàg. 1643-1645.

(1999). «Separating sister chromatids». Trends Biochem. Sci., núm. 24, pàg. 98-104.

PACIOTTI, V.; G. LUCCHINI; P. PLEVANI; M. P. LONGHESE (1998). «Mec1p is essential for phosphorylation of the yeast DNA damage checkpoint protein Ddc1p, which physically interacts with Mec3p». EMBO J., núm. 17, pàg. 4199-4209.

PALMERO, I.; C. PANTOJA; M. SERRANO (1998). «p19ARF links the tumour suppressor p53 to Ras [letter]».

Nature, núm. 395, pàg. 125-126.

PARDEE, A. B. (1989). «G1 events and regulation of cell proliferation». Science, núm. 246, pàg. 447-458.

PARKER, A. E.; D. W. VAN, I; M. C. LAUS; I. OOSTVEEN; J. YON; P. VERHASSELT; W. H. LUYTEN (1998). «A human homologue of the Schizosaccharomyces pombe rad1+ checkpoint gene encodes an exonuclease». J. Biol. Chem., núm. 273, pàg. 18332-18339.

PINES, J. (1999). «Four-dimensional control of the cell cycle». Nature Cell Biol., núm. 1, pàg. E73-E79.

RHIND, N.; P. RUSSELL (1998). «The Schizosaccharomyces pombe S-phase checkpoint differentiates between different types of DNA damage». Genetics, núm.

149, pàg. 1729-1737.

RHIND, N.; P. RUSSELL (1998). «Tyrosine phosphorylation of cdc2 is required for the replication checkpoint in Schizosaccharomyces pombe». Mol. Cell Biol., núm. 18, pàg. 3782-3787.

ROUSSEL, M. F. (1998). «Key effectors of signal transduction and G1 progression». Adv. Cancer Res., núm.

74, pàg. 1-24.

SÁNCHEZ, Y.; C. WONG; R. S. THOMA; R. RICHMAN; Z. WU; W. H. PIWNICA; S. J. ELLEDGE (1997). «Conservation of the Chk1 checkpoint pathway in mammals: lin-

kage of DNA damage to CDK regulation through Cdc25 [see comments]». Science, núm. 277, pàg.

1497-1501.

SAVITSKY, K.; S. A. BAR; S. GILAD; G. ROTMAN; Y. ZIV; L. VANAGAITE; D. A. TAGLE; S. SMITH; T. UZIEL; S. SFEZ; A. ET (1995). «A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase». Science, núm. 268, pàg. 1749-1753.

SAVITSKY, K.; S. SFEZ; D. A. TAGLE; Y. ZIV; A. SARTIEL; F. S. COLLINS; Y. SHILOH; G. ROTMAN (1995). «The complete sequence of the coding region of the ATM gene reveals similarity to cell cycle regulators in different species». Hum. Mol. Genet., núm. 4, pàg. 20252032.

SELLERS, W. R.; J. KAELIN-WG (1997). «Role of the retinoblastoma protein in the pathogenesis of human cancer [see comments]». J. Clin. Oncol., núm. 15, pàg. 3301-3312.

SERRANO, M. (1997). «The tumor suppressor protein p16INK4a». Exp. Cell Res., núm. 237, pàg. 7-13.

SERRANO, M.; H. LEE; L. CHIN; C. C. CORDON; D. BEACH; R. A. DEPINHO (1996). «Role of the INK4a locus in tumor suppression and cell mortality». Cell, núm. 85, pàg. 27-37.

SHERR, C.J. (1994). «G1 phase progression: cycling on cue [see comments]». Cell, núm. 79, pàg. 551-555.

(1996). «Cancer cell cycles». Science, núm. 274, pàg.

1672-1677.

SHERR, C. J.; J. M. ROBERTS (1999). «CDK inhibitors: positive and negative regulators of G1-phase progression». Genes Dev., núm. 13, pàg. 1501-1512.

SHERR, C.; J. ROBERTS (1995). «Inhibitors of mammalian G1 cyclin-dependent kinases». Genes Dev., núm. 9, pàg. 1149-1163.

SHIEH, S. Y.; M. IKEDA; Y. TAYA; C. PRIVES (1997). «DNA damage-induced phosphorylation of p53 alleviates inhibition by MDM2». Cell, núm. 91, pàg. 325334.

SHIRAYAMA, M.; W. ZACHARIAE; R. CIOSK; K. NASMYTH (1998). «The Polo-like kinase Cdc5p and the WDrepeat protein Cdc20p/fizzy are regulators and substrates of the anaphase promoting complex in Saccharomyces cerevisiae». EMBO J., núm. 17, pàg. 1336-1349.

SMITH, M. L.; H. U. KONTNY; Q. ZHAN; A. SREENATH; P. M. O CONNOR; J. FORNACE-AJ (1996). «Antisense GADD45 expression results in decreased DNA repair and sensitizes cells to u.v.-irradiation or cisplatin». Oncogene, núm. 13, pàg. 2255-2263.

TAKAHASHI, T.; N. HARUKI; S. NOMOTO; A. MASUDA; S. SAJI; H. OSADA (1999). «Identification of frequent impairment of the mitotic checkpoint and molecular analysis of the mitotic checkpoint genes, hsMAD2 and p55CDC, in human lung cancers». Oncogene, núm. 18, pàg. 4295-4300.

THIBODEAU, S. N.; G. BREN; D. SCHAID (1993). «Microsate-

CICLE CEL·LULAR I CÀNCER 37 llite instability in cancer of the proximal colon [see comments]». Science, núm. 260, pàg. 816-819.

TSIHLIAS, J.; L. KAPUSTA; J. SLINGERLAND (1999). «The prognostic significance of altered cyclin-dependent kinase inhibitors in human cancer». Annu. Rev. Med., núm. 50, pàg. 401-423.

VILLALONGA, P.; E. RIUS; O. BACHS; N. AGELL (2000).

«Lys61 N-Ras is able to induce full activation and nuclear accumulation of CDK4 in NIH3T3 cells».

Oncogen, núm. 19, pàg. 690-699.

WANG, J. Y. (1998). «Cellular responses to DNA damage». Curr. Opin. Cell Biol., núm. 10, pàg. 240-247.

WANG, X. W.; Q. ZHAN; J. D. COURSEN; M. A. KHAN; H. U. KONTNY; L. YU; M. C. HOLLANDER; P. M. O CONNOR; J. FORNACE-AJ; C. C. HARRIS (1999). «GADD45 induction of a G2/M cell cycle checkpoint». Proc. Natl.

Acad. Sci. U.S.A., núm. 96, pàg. 3706-3711.

WEINERT, T. (1998). «DNA damage checkpoints update: getting molecular». Curr. Opin. Genet. Dev., núm. 8, pàg. 185-193.

WRIGHT, J.A .; K. S. KEEGAN; D. R. HERENDEEN; N. J. BENTLEY; A. M. CARR; M. F. HOEKSTRA; P. CONCANNON (1998). «Protein kinase mutants of human ATR in-

crease sensitivity to UV and ionizing radiation and abrogate cell cycle checkpoint control». Proc. Natl.

Acad. Sci. U.S.A., núm. 95, pàg. 7445-7450.

WU, F.; S. BUCKLEY; K. C. BUI; A. YEE; H. . WU; J. LIU; D. WARBURTON (1996). «Cell cycle arrest in G0/G1 phase by contact inhibition and TGF-beta 1 in mink Mv1Lu lung epithelial cells». Am. J. Physiol., núm.

270, pàg. L879-L888.

ZENG, Y.; K. C. FORBES; Z. Q. WU; S. MORENO; H. PIWNICAWORMS; T. ENOCH (1998). «Replication checkpoint requires phosphorylation of the phosphatase Cdc25 by Cds1 or Chk1». Nature, núm. 395, pàg.

507-510.

ZHAN, Q.; M. J. ANTINORE; X. W. WANG; F. CARRIER; M. L. SMITH; C. C. HARRIS; J. FORNACE-AJ (1999). «Association with Cdc2 and inhibition of Cdc2/Cyclin B1 kinase activity by the p53-regulated protein Gadd45». Oncogene, núm. 18, pàg. 2892-2900.

ZHANG, Y.; Y. XIONG; W. G. YARBROUGH (1998). «ARF promotes MDM2 degradation and stabilizes p53: ARF-INK4a locus deletion impairs both the Rb and p53 tumor suppression pathways». Cell, núm. 92, pàg. 725-734.

Càncer i nutrició (J. M. Argilés i F. J. López-Soriano, ed.)

Treballs de la SCB. Vol. 52 (2001) 39-65

CÀNCER I APOPTOSI MANEL CASCALLÓ, JOAQUIM CALBÓ I ADELA MAZO Departament de Bioquímica i Biologia Molecular. Facultat de Químiques. Universitat de Barcelona.

Adreça per a la correspondència: Adela Mazo. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular. Facultat de Químiques. Universitat de Barcelona. Martí i Franqués, 1. 08028 Barcelona. Tel.: 934 021 210. Fax: 934 021 219. Adreça electrònica: adela@bq.ub.es.

RESUM Aquesta revisió pretén donar una visió general dels mecanismes d apoptosi, i fa un èmfasi especial en la relació que té amb els processos tumorals. Es descriuen les principals rutes apoptòtiques caracteritzades a nivell molecular i es comenten les alteracions trobades a la cèl·lula tumoral en diversos components d aquestes rutes, així com les relacions establertes entre oncogenicitat i apoptosi. Finalment, s analitzen les possibilitats terapèutiques que es comencen a entreveure tenint en compte els espectaculars avenços en el coneixement molecular del procés apoptòtic.

SUMMARY This review attempts to give an overview of the apoptotic mechanisms, with particular reference to cancer. There are summarized the main apoptotic pathways characterized at molecular level. It is also described the components of these pathways altered in tumour cells and the connections between apoptosis and oncogenic activation. Finally, new therapeutic approaches based on the great advances in the knowledge of apoptosis at molecular level are discussed.

40 M. CASCALLÓ, J. CALBÓ I A. MAZO

INTRODUCCIÓ Totes les cèl·lules de l organisme estan sotmeses a un rigorós control de la proliferació i diferenciació. Aquests processos són regulats per substàncies anomenades factors de creixement i factors de diferenciació. Fenòmens com l apoptosi i la senescència constitueixen mecanismes de regulació complementaris, que contribueixen a l establiment d un equilibri natural entre la divisió i la mort cel·lular en tots els teixits (King i Cidlowski, 1995).

L apoptosi, anomenada també mort cellular programada, consisteix en una forma de suïcidi cel·lular, molt conservat evolutivament, dirigit fonamentalment a eliminar les cèl·lules danyades o no desitjades en els organismes multicel·lulars. Aquest procés requereix una maquinària especialitzada que, en resposta a diferents estímuls, acaba donant lloc a la desestructuració total de la cèl·lula sense afectar la resta de l organisme (Steller, 1995; Jacobson et al., 1997).

La regulació del procés apoptòtic és un factor clau en processos tan importants com són el desenvolupament, el manteniment de l homeostasi tissular o la supressió d insults patogènics. Així, un excés d apoptosi pot conduir a alteracions en el desenvolupament i l aparició de malalties neurodegeneratives, mentre que deficiències en el procés apoptòtic poden conduir a l agreujament d infeccions virals o a la formació de tumors (Thompson, 1995).

Als darrers anys, estudis genètics i bioquímics han contribuït espectacularment a la identificació de components que participen en les rutes intracel·lulars de senyalització mitjançant les quals transcorre l apoptosi. Moltes de les troballes han estat possibles gràcies a l estudi de les alteracions d aquest procés que tenen lloc durant la transformació maligna de les cèl·lules. En aquest sentit, és important tenir en compte que molts dels

components de les rutes apoptòtiques tenen un innegable potencial com a eines d aplicació en les teràpies antitumorals noves i futures (Favrot et al., 1998).

RUTES APOPTÒTIQUES El paper fisiològic clau que té l apoptosi en el destí final de les cèl·lules explica que la resposta apoptòtica sigui desencadenada tant per estímuls extracel·lulars com intracel·lulars, i que inclogui senyals de supervivència i senyals de mort. Així doncs, la pèrdua de contacte amb l entorn, la detecció d un dany intracel·lular irreparable o la conjunció de senyals contradictoris referents a la divisió, juntament amb els senyals que provenen dels anomenats receptors de mort de les cèl·lules dels mamífers, són tots encebadors d aquest fenomen altament regulat i d una complexitat notable.

Malgrat l ampli ventall de rutes que porten a la seva activació, els mecanismes executors de l apoptosi són sorprenentment uniformes i estan conservats evolutivament, tal com demostra el fet que hi hagi una morfologia típicament apoptòtica (Kerr et al., 1972). A dia d avui, dos són els principals programes d execució que s impliquen en la pràctica totalitat dels processos apoptòtics: l activació seqüencial de les caspases, una família de cisteïnaproteases, i la disrupció de la funció dels orgànuls, especialment del mitocondri (Gross et al., 1999).

Dissortadament, encara és coneix comparativament poc sobre els processos que s activen per sota d aquestes rutes, i que són els responsables últims del trets morfològics i bioquímics que caracteritzen la cèl·lula apoptòtica (invaginació de la membrana, pèrdua de volum, condensació nuclear i fragmentació del DNA), tot i que els primers vincles ja s han descrit.

El ràpid i incessant increment en el conei-

CÀNCER I APOPTOSI 41

FIGURA 1.

Panoràmica general de les principals vies apoptòtiques en mamífers.

xement de la maquinària de mort cel·lular, especialment en els darrers cinc anys, fa impossible resumir tot allò que es coneix sobre aquest camp. El que es pretén aquí és únicament esbossar el paper dels elements i les cascades apoptòtiques que actualment es consideren més importants en mamífers (figura 1) per tal de poder entendre després quina repercussió té la seva alteració en els processos tumorals, i com els influeixen les rutes oncogèniques. Per a tal propòsit dividirem aquest complex entramat de rutes en tres grans fases que inclouen la iniciació, l amplificació i l execució del programa apoptòtic.

Fase iniciadora Tot i que continuem disposant de poques dades sobre els mecanismes molecu-

lars a través dels quals la cèl·lula canalitza les diverses senyals de mort vers el programa efector comú, clàssicament s han diferenciat tres grans tipus de rutes (revisat a Dragovich et al., 1998). Així doncs, podem parlar diferencialment de rutes originades a partir de la depleció de factors de creixement i en general situacions d estrès causades en l entorn cel·lular, de la detecció de lesions nuclears, bàsicament al DNA i, finalment, de les rutes iniciades via receptors de mort a la membrana citoplasmàtica.

El senyal provinent de l estrès cel·lular i la implicació de la família de Bcl-2 Els senyals produïts durant els processos d estrès cel·lular, com ara la depleció de factors de creixement, la presència de gluco-

42 M. CASCALLÓ, J. CALBÓ I A. MAZO

corticoides, la irradiació-g, el xoc tèrmic, i fins i tot l acció d alguns agents quimioteràpics, són una de les rutes d activació apoptòtica subjectes a un estudi més intens.

Malgrat això, encara no es coneix amb precisió com es vehiculen tots aquests estímuls.

S ha vist que aquests senyals es tradueixen en alteracions cel·lulars diverses: variacions del potencial d oxidació-reducció, depleció del metabolisme energètic (això és, balanç ATP / ADP), generació de ceramides, augment dels nivells intracel·lulars de Ca2+ lliure, entre d altres. La majoria d aquestes pertorbacions poden ser detectades i integrades al mitocondri de la cèl·lula, ja sigui directament, ja sigui a través de segons missatgers. Tal com veurem més endavant, allí és on es produeixen alteracions en la permeabilitat de la membrana (PT), i on es pren la decisió de si la cèl·lula morirà o no. Paral·lelament, després de produir-se un senyal de mort, diferents proteïnes intracel·lulars amb característiques proapoptòtiques semblen activar-se. Moltes d aquestes proteïnes pertanyen a una família àmpliament caracteritzada pel control de l apoptosi: la família de Bcl-2 (revisat a Reed, 1998). A més, diferents membres d aquesta família també estan implicats en la regulació de l entrada al mitocondri dels senyals intracel·lulars d estrès.

Així doncs, el coneixement dels possibles mecanismes d acció de Bcl-2 i els seus homòlegs es revela com un punt clau en la comprensió del fenomen apoptòtic.

El protooncogèn bcl-2 es localitza al punt de trencament de la translocació cromosòmica t(14;18) dels limfomes fol·liculars de cèl·lula B (Tsujimoto et al., 1984). Des del moment del seu descobriment, diferents homòlegs, tant amb capacitat proapoptòtica com antiapoptòtica, han anat engrandint aquesta família de proteïnes que actualment té més de 16 membres en humans. Els diferents components comparteixen com a mínim un dels quatre dominis d homologia

descrits amb Bcl-2, anomenats respectivament BH1 a BH4 i que corresponen a diferents fragments a-helicoïdals de la proteïna.

Tots els membres antiapoptòtics (Bcl-2, BclXL, Bcl-W, A1, NR-13, etc.) conserven BH1 i BH2, i tot sovint també BH3 i BH4 (Muchmore et al., 1996). Per contra, els membres proapoptòtics de la família presenten un grau de conservació menor, i hi ha dues subfamílies quant a la seva relació amb Bcl-2: la primera manté els dominis BH1, BH2 i BH3, i inclou membres com Bax, Bak i Bok. La segona només comparteix el domini BH3 amb Bcl-2; Bid, Bad, Bik, Bim i NIP3, entre d altres, hi pertanyen (Kelekar i Thompson, 1998). L existència de la família BH3-only, juntament amb diferents estudis de mutagènesi, van permetre inferir que el domini BH3 és un domini crític tant en la dimerització amb altres membres de la família, com en la seva capacitat d inducció de mort (Chittenden et al., 1995; Kelekar et al., 1997).

Tant Bcl-2 com la major part dels seus homòlegs antiapoptòtics contenen un domini hidrofòbic al seu extrem C-terminal que els converteix en proteïnes integrals de membrana i fa que es trobin a la membrana externa mitocondrial, al reticle endoplasmàtic i a l embolcall nuclear (Yang et al., 1995). Se n coneix com a mínim tres funcions: capacitat dimeritzadora amb altres membres de la família Bcl-2, unió a altres proteïnes no homòlogues i capacitat de formació de canals iònics i porus membranosos. Canvis en l estat de fosforilació d aquestes proteïnes poden modular algunes de les seves funcions (Haldar et al., 1995).

D altra banda, els membres amb capacitat proapoptòtica es localitzen majoritàriament al citosol (Hsu et al., 1997). L estímul apoptòtic provoca un canvi de conformació en aquests factors que els permet mobilitzar-se cap al mitocondri, on exerciran algunes de les seves accions. El punt de vista més acceptat és que els membres antiapoptòtics

CÀNCER I APOPTOSI 43

protegeixen el mitocondri de l atac que els membres proapoptòtics inicien en desencadenar-se el senyal apoptòtic (Gross et al., 1998).

S han descrit diversos mecanismes capaços d explicar el canvi de conformació que experimenten els membres proapoptòtics de la família de Bcl-2 com a resposta als estímuls apoptòtics. Un n és la dimerització, tal com succeeix amb Bax, per al qual s ha vist que l homodimerització permet l exposició de residus hidrofòbics que li permeten inserir-se en la membrana mitocondrial (Gross et al., 1998), tot i que cal tenir en compte que aquest no és l únic mecanisme d activació per aquesta proteïna. En altres casos sembla que l estat de fosforilació regula l exposició del domini BH3 dels membres de la família i que això es correlaciona amb la seva localització mitocondrial. En aquest sentit, la depleció de determinats factors de creixement tals com IL-3 provoca la defosforilació i l alliberament consegüent de Bad, una proteïna que normalment es troba fosforilada per acció de la serinatreonina cinasa Akt/PKB i segrestada citosòlicament en aquest estat pel factor 14-3-3 (Zha et al., 1996). També el truncament és capaç de modificar l afinitat d aquestes proteïnes pel mitocondri. Un cas paradigmàtic és el de Bid, habitualment citosòlica, i substrat de caspasa-8; el fragment C-terminal que resulta de la seva proteòlisi per caspasa-8 (tBid) és capaç d unir-se al mitocondri (Li et al., 1998; Luo et al., 1998). Fins i tot hi ha casos en els quals el responsable de la seva activació és l augment de transcripció d un factor proapoptòtic.

Diversos estudis d estructura-funció han posat de manifest que Bax i les proteïnes més similars són capaces d induir mort cel·lular a través de com a mínim dos mecanismes en principi independents Aquesta redundància ha estat, i continua sent, una dificultat en l intent de disseccionar les ru-

tes principals d actuació d aquestes proteïnes. D una banda, la presència del domini BH3 en la seva seqüència els permet suprimir l acció dels membres antiapoptòtics de la família de Bcl-2 per heterodimerització amb aquests (Sattler et al., 1997, Wang et al., 1998). En aquest sentit, els nivells relatius de membres pro i membres antiapoptòtics en un moment donat marcarien el llindar apoptòtic de la cèl·lula (Oltvai i Korsmeyer, 1994). Aquest mecanisme comú a tots els membres proapoptòtics és l únic que poden emprar els membres BH3 only de la família per induir les cascades de mort. Paral·lelament, però, altres estudis van demostrar l alt grau d homologia entre diferents membres de la família de Bcl-2 i molècules bacterianes capaces de formar porus (Muchmore et al., 1996). Això va obrir pas perquè diversos grups suggerissin la possibilitat que alguns membres de la família poguessin regular l obertura de l anomenat porus de transició de permeabilitat (PT pore) (Antonsson et al., 1997; Schendel et al., 1997; Zamzani et al., 1998), i permet construir un model capaç d explicar els canvis de permeabilitat mitocondrial necessaris per a l alliberament dels factors mitocondrials claus per a l activació del programa executor al citosol de la cèl·lula. No han estat encara totalment confirmats in vivo els resultats obtinguts quan es va sobreexpressar Bax, Bcl-2 o Bcl-XL sobre membranes sintètiques in vitro, que demostraven la formació de porus amb característiques diferencials entre els constituïts per membres pro i antiapoptòtics, fins i tot quant a selectivitat iònica (revisat a Schendel et al., 1998). Tot i això, aquest model permetria també explicar perquè Bax és capaç d induir rutes de mort cel·lular fins i tot en presència de mutacions al domini BH3 (Zha i Reed, 1997).

També s han proposat altres mecanismes per a explicar les funcions protectores dels membres antiapoptòtics homòlegs a Bcl-2,

44 M. CASCALLÓ, J. CALBÓ I A. MAZO

relacionats amb la seva capacitat d unir-se a proteïnes que no són membres de la seva família. En la majoria de casos és el domini BH4 el que està implicat en aquest tipus d associacions. Així, per exemple, s ha vist que Bcl-XL és capaç d unir-se directament a Apaf-1 (de apoptotic protease activating factor1) a través d aquest domini i és possible que aquesta interacció bloquegi la capacitat d Apaf-1 d activar la caspasa-9 (Hu et al., 1998, Pan et al., 1998); Bcl-2, però, no sembla tenir gaire afinitat per Apaf-1. Altres proteïnes amb les quals s han reportat que interaccionen amb la família Bcl-2 són BP53-2 (Naumovski i Cleary, 1996), Raf-1 (Wang et al., 1996), i ANT (Marzo et al., 1998).

La detecció del dany nuclear i la seva implicació en apoptosi En vistes al manteniment d una supervivència a llarg termini, els metazous, a més dels sistemes de reparació del DNA, han desenvolupat mecanismes alternatius de resposta a l alteració del genoma cel·lular. L apoptosi n és un i el més segur en el cas de cèl·lules la supervivència de les quals representa un perill potencial per a l organisme.

Conseqüentment, els diferents senyals intracel·lulars associats amb una progressió anòmala del cicle cel·lular causada per dany al DNA són també activadors del procés apoptòtic.

Com a resposta a aquest tipus de dany, a la cèl·lula s activen un conjunt de cinases entre les quals destaquen ATM (producte d un gen defectiu en pacients d ataxia telangièctasia, una malaltia que correlaciona amb una extrema sensibilitat a la radiació ionitzant) i la proteïna cinasa DNA-dependent (DNAPK) (revisat a Jackson, 1997). Una de les dianes principals d ATM (Xu i Baltimore, 1996), i possiblement també de DNA-PK (Shieh et al., 1997), és el gen supressor tumoral p53, la qual cosa encaixa amb el paper de guardià del

genoma que s assigna clàssicament a aquesta proteïna. L activació de p53, marcada per un augment en els seus nivells, és un mecanisme posttranscripcional que no només implica la fosforilació d aquesta proteïna, sinó que també és conseqüència de la fosforilació de Mdm-2, una proteïna que dirigeix la degradació de p53. La fosforilació d ambdues proteïnes n impedeix la interacció, i estabilitza i activa p53 (Mayo et al., 1997).

Els mecanismes a través dels quals p53 realitza la seva acció proapoptòtica no estan encara totalment elucidats. Actualment sembla provat que part del seu potencial apoptòtic transcorre a través d algunes de les seves dianes transcripcionals: Bax (la qual cosa estableix lligams entre la rutes de detecció de lesions intracel·lulars i la via apoptòtica mitocondrial) (Miyashita i Reed, 1995; Yin et al., 1997), el receptor del factor de creixement insulin-like I IGF-I (Prisco et al., 1997), i IGF-BP3 (Buckbinder et al., 1995), entre d altres. Ara bé, és un fet que p53 també pot induir apoptosi mitjançant mecanismes independents de transcripció que encara són poc clars (Caelles et al., 1994; Bissonnette et al., 1997). Les dades de què es disposa permeten entreveure la implicació d interaccions directes proteïna-proteïna, per exemple amb elements del complex de transcripció/reparació del DNA. En qualsevol cas, aquesta ruta necessàriament ha d implicar la transducció del senyal des del nucli al citosol, ja que requereix l acció proteolítica de les caspases, un procés necessàriament citosòlic.

Paral·lelament, existeixen processos apoptòtics desencadenats com a resposta a lesions al DNA independents de l acció de p53. En aquest sentit, experiments realitzats amb cèl·lules procedents de ratolins knockout de p53 que s han sotmès a irradiació o a la incubació amb drogues, han demostrat l activació de rutes apoptòtiques en part inhibibles per Bcl-2 (Strasser et al., 1994).

CÀNCER I APOPTOSI 45

Les rutes extracel·lulars dels receptors de mort L apoptosi també pot desencadenar-se davant la necessitat d un organisme d eliminar, en un moment donat i activament, un conjunt de cèl·lules com un intent de mantenir l homeostasi tissular, en un procés que alguns autors han qualificat d «apoptosi alliçonadora» (Ashkenazi i Dixit, 1998).

Aquesta tercera via és especialment important en el sistema immunològic i està implicada en processos com ara l eliminació de cèl·lules infectades amb virus per part de limfòcits T citotòxics, la delecció de cèl·lules T madures activades en perifèria, o l eliminació de cèl·lules inflamatòries no desitjades (Winoto, 1997; Nagata, 1997). S inicia a partir de la interacció de lligands específics, dits lligands de mort, amb receptors a la membrana cel·lular.

Els receptors implicats en aquests processos pertanyen a la família del receptor del factor de necrosi tumoral, TNFR (Smith et al., 1994; Ashkenazi i Dixit, 1998). Tots els membres d aquesta superfamília, formada per receptors capaços d iniciar tant rutes d apoptosi com rutes de supervivència, es caracteritzen perquè posseeixen un domini extracel·lular ric en cisteïnes; el subgrup dels receptors de mort conté, a més, un domini citosòlic específic capaç d interaccionar amb la maquinària apoptòtica intracel·lular, que s anomena domini de mort (DD, de death domain) (Tartaglia et al.,1993).

Els receptors de mort més estudiats són Fas, també dit CD95, o Apo1 (Nagata, 1997), TNFR1, també dit p55 o CD120a (Smith et al., 1994), DR3 també dit Apo3, o TRAMP (Bodmer et al., 1997), i secundàriament DR4 i DR5, també dit Apo2 o KILLER (Pan et al., 1997; Chaudhary et al., 1997). Un cop activats per unió del seu lligand específic (respectivament CD95L, TNF, Apo3L i Apo2L/TRAIL, sent aquest darrer lligand tant de DR4 com de DR5), els receptors inte-

raccionen a través del domini DD amb molècules adaptadores que contenen també aquest domini. Els adaptadors, a més, inclouen dins la seva seqüència un altre domini funcionalment important per a la inducció de la mort cel·lular: el domini DED (de death efector domain); es tracta d un domini d interacció homofílic que pertany a un conjunt més ampli de dominis, coneguts en general com a dominis CARD (de caspase recruitment domain) i que també són presents en moltes caspases (Hofmann et al., 1997).

La interacció entre els dominis DED de la molècula adaptadora i d una caspasa, generalment caspasa-8 (Muzio et al., 1996), provoca l agregació d aquesta i l activació consegüent per autotruncament, i d aquesta manera s inicia el braç principal de les rutes executores apoptòtiques.

FADD (Fas-associated death domain) és l adaptador més habitual implicat en la connexió entre els receptors de mort i caspasa-8 (Chinnaiyan et al., 1995; Medema et al., 1997). Tot i això, sovint hi ha altres proteïnes adaptadores, com TRADD TNFR-associated death domain (Hsu et al., 1995), que esdevenen una plataforma a través de la qual el senyal del receptor es bifurca, de forma que es permet no només la inducció d apoptosi (via interacció de TRADD amb FADD, i després caspasa-8) sinó l activació d altres rutes de signe oposat, com la de NF-kB o la de la cinasa N-terminal de c-Jun (JNK). És el cas del receptors TNFR i DR3, on TRADD interacciona també amb TRAF2 TNFR-associated factor 2 (Hsu et al., 1996) i RIP receptor interacting protein (Ting et al., 1996), factors que poden activar la ruta que acabarà amb l augment de la transcripció depenent de NF-kB, gràcies al seu paper sobre NIK NF-kB-inducing kinase (Malinin et al., 1997; Woronicz et al., 1997), i també poden connectar amb la ruta de la JNK via les cinases de la proteïna activada per mitògens MAP (MEKK1) i JNKK (Natoli et al., 1997).

46 M. CASCALLÓ, J. CALBÓ I A. MAZO

Cal tenir present que la regulació d aquests processos és molt més complexa respecte d aquest primer esquema inicial. Un element que introdueix complexitat és l existència de receptors trampa (decoy), amb un domini extracel·lular similar al dels receptors de mort, però sense part citosòlica, que aconsegueixen inhibir la resposta apoptòtica d aquests per competició amb el seu lligand, la presència o no d altres molècules adaptadores i inhibidores a diferents nivells (revisat a Golstein, 1997a). La presència d aquest tipus de receptors, la distribució tissular del conjunt de receptors i el nivell d expressió dels lligands són alguns dels factors implicats en el control d aquestes vies. Aquesta xarxa comporta respostes clarament diferents en funció de la cèl·lula i l entorn, que explica la versatilitat dels receptors d aquesta superfamília.

Amplificació del senyal apoptòtic al mitocondri La visió que actualment es té sobre el paper que acompleix el mitocondri en el procés apoptòtic ha experimentat un canvi radical a mesura que s ha anat aprofundint en l estudi dels mecanismes moleculars responsables de la mort cel·lular. Tot i els models inicials, que consideraven l apoptosi un procés exclusivament nuclear, les dades obtingudes posteriorment permeten afirmar que el mitocondri té un paper central en l apoptosi induïda enfront de molts estímuls. Alguns autors han arribat a afirmar la necessitat d aquests orgànuls en la totalitat de les rutes (Susin et al., 1998), però el cert és que aquest extrem no és acceptat per tothom.

D una banda, sembla clar que el senyal produït per la deprivació de factors de creixement, l augment intracel·lular de Ca2+, d oxidants o de ceramides, i en general tots els estímuls que impliquen en la seva regu-

lació membres de la família de Bcl-2 impliquen el mitocondri (Constantini et al., 1996; Bernardi et al., 1996, Susin et al., 1997). Les alteracions nuclears, majoritàriament sensades per p53, també transcorren parcialment a través del mitocondri, com a mínim en la part que és mediada per Bax, tot i que, tal com ja s ha assenyalat prèviament, hi ha mecanismes independents de mitocondri per al senyal de p53 (Sentman et al., 1991; Dole et al., 1994). Pels receptors de mort la implicació del mitocondri sembla ser un esdeveniment dependent del tipus cel·lular (Scaffidi et al., 1998): hi ha tipus cel·lulars per als quals el senyal desencadenat pel receptor Fas o altres membres de la família de TNFR no és inhibible per Bcl-2. En aquestes cèl·lules, la interacció de FADD amb caspasa-8 és suficient per a desencadenar la proteòlisi citosòlica de la resta de caspases que actuaran d efectors finals, i per tant la ruta és independent de Bcl-2 i de mitocondri (Hakem et al. 1998). Per contra, en altres línies s ha demostrat que és necessària l amplificació del senyal de caspasa-8 al mitocondri per a una activació òptima de la ruta de les caspases (Kuwana et al., 1998). Es coneix que aquesta proteasa és capaç de truncar Bid, un membre proapoptòtic de la família de Bcl-2 en resposta a la senyalització per Fas, i que el fragment C-terminal de la proteïna pot unir-se a la membrana mitocondrial induint l alliberament de citocrom c i provocant l activació de la caspasa-9 (Li et al., 1998; Luo et al., 1998). No és clar el per què d aquesta conducta diferencial, però alguns estudis correlacionen l efecte amb els nivells de caspasa-8 activa intracel·lulars.

S assumeix que la disrupció del potencial transmembranós intern del mitocondri, simbolitzat per DYm, és el l esdeveniment iniciador i responsable dels mecanismes que es desencadenen en aquest orgànul durant l apoptosi (revisat a Petit et al., 1996).

S han proposat bàsicament dos models dife-

CÀNCER I APOPTOSI 47

rents per a explicar el canvi de la permeabilitat mitocondrial associat a la pèrdua del DYm. D una banda, en alguns tipus cel·lulars s ha especulat sobre l existència de mecanismes d hiperpolarització de la membrana mitocondrial que revertirien en canvis d osmolaritat dins de la matriu i el trencament de la membrana mitocondrial externa (Vander Heiden et al., 1997). Alternativament, la ruptura del DYm podria ser conseqüència de l obertura regulada del porus de transició de permeabilitat (PT pore), també anomenat megacanal (revisat a Marzo et al., 1998a). Tot i que hi ha evidències en favor dels dos models, la possibilitat que el paper modulador dels membres de la família de Bcl-2 funcioni, en part, a nivell d interacció amb el PT, juntament amb diferents estudis realitzats amb inhibidors específics per aquest canal mitocondrial (Pastorino et al., 1996; Marchetti et al., 1996; Zamzani et al., 1998), sembla indicar que el segon model és més plausible.

Es coneix poc encara sobre la ubicació i la composició del complex proteic PT. Es creu que es troba als punts d unió entre les membranes mitocondrials externa i interna, i implica proteïnes de la matriu, del citosol i d ambdues membranes, tals com el canal aniònic depenent de voltatge, VDAC, i el translocador de nucleòsids d adenina, ANT (revisat a Bernardi et al., 1994). Funcionalment, permet el pas de molècules de pes molecular baix (£1,5 kDa) de manera pràcticament no selectiva, de forma que la seva obertura implica el reequilibri iònic entre l espai intermembranós i l interior del mitocondri. Les conseqüències directes d aquest reajustament d ions són la dissipació del gradient de H+ i l expansió de la matriu mitocondrial per òsmosi, la qual cosa comporta el trencament de la cadena respiratòria, la generació de radicals oxigenats reactius ROS (Petit et al., 1996), i acaba provocant la ruptura de la membrana externa mitocon-

drial, i l alliberament posterior de les proteïnes presents a l espai intermembranós.

Aquest alliberament, però, també podria ser explicat gràcies a l obertura a la membrana mitocondrial externa de porus de diàmetre tal que permetrien el pas de proteïnes, i és coherent amb la morfologia mitocondrial intacta que acompanya l apoptosi de molts tipus cel·lulars (Green i Reed, 1998). Tant l alliberament de proteïnes al citosol, com l alteració de la producció energètica són fenòmens que s han mostrat modulables per la presència de membres de la família de Bcl-2 a la membrana (Kluck et al., 1997; Marzo et al., 1998b).

Entre les proteïnes que apareixen al citosol després de la dissipació del DYm, hi ha el citocrom c, la procaspasa-3, i una proteïna activadora de l apoptosi, coneguda per AIF (de apoptosis-inducing factor). El paper que té la procaspasa-3 és poc clar, atès que no es coneix encara si s activa abans o després del seu alliberament al citosol (Mancini et al., 1998). Per contra, el paper que acompleix AIF sembla més definit, atès que aquest factor és capaç de processar la procaspasa-3 i d activar endonucleases nuclears, com a mínim in vitro, cosa que el lliga amb l activació de la part executora final de l apoptosi (Susin et al., 1999). A més, la seva activitat és bloquejable per l acció d un inhibidor d activitat caspasa anomenat zVAD-fmk (Susin et al., 1996). D altra banda, l alliberament del citocrom c sembla ser un esdeveniment crític, ja que es considera el punt de no-retorn pel que fa al desencadenament de la cascada proteolítica que dóna lloc a l apoptosi.

Aquest citocrom (anomenat també Apaf-2, de apoptotic protease activating factor-2), juntament amb la procaspasa-9 (també coneguda com Apaf-3) i el factor Apaf-1, forma part del complex citosòlic conegut per apoptosoma (Liu et al., 1996; Li et al., 1997). L alliberament del citocrom c té com a resultat l activació d Apaf-1, factor que provocarà el

48 M. CASCALLÓ, J. CALBÓ I A. MAZO

truncament de pro-caspasa-9 a caspasa-9 activa, a través d un procés dependent d ATP i bloquejable per Ac-DEVD.cmk, un altre inhibidor general de caspases (Zou et al., 1997). Aquest comportament diferencial enfront dels inhibidors permet concloure que la ruta de AIF i la que implica citocrom c, Apaf-1 i caspasa-9, són molecularment independents.

Estudis amb ratolins knock-out de caspasa-9 o Apaf-1, respectivament, han posat de manifest que aquesta ruta és encara més complexa (Kuida et al., 1998; Yoshida et al., 1998). El fet que els knock-outs per Apaf-1 presentessin deficiències més severes que els de caspasa-9 posa de manifest que Apaf1 pot tenir funcions independents de la ruta de les caspases o bé que pot interaccionar amb altres caspases diferents de la caspasa9. D altra banda, s ha postulat la necessitat que hi hagi molècules similars a Apaf-1 encara no caracteritzades (Cecconi et al., 1998).

A més, sembla clar que la pèrdua del DYm pot portar no només a l adquisició de fenotip apoptòtic, sinó també a necrosi a través d un procés generalment més lent.

Els factors que poden controlar quin procés serà el responsable final de la mort cel·lular inclouen el grau d activació de les caspases (McCarthy et al., 1997), i els nivells intracel·lulars d ATP (Eguchi et al., 1997). Es perfila un model segons el qual la intensitat de la despolarització mitocondrial i els nivells endògens de citocrom c són determinants en el manteniment d una cadena respiratòria funcional que garanteixi la síntesi d ATP. Si els nivells d ATP són suficients per a activar les caspases i aquesta acció no és contrarestada per uns nivells massa elevats d inhibidors endògens de caspases, la cèl·lula morirà per apoptosi. Per contra, si és impossible induir la mort per aquestes vies, o bé hi ha un descens molt brusc de la permeabilitat mitocondrial, la cèl·lula anirà cap a necrosi (Susin et al., 1998).

La maquinària executora final: caspases i degradació cel·lular La família de les caspases El senyal apoptòtic, ja sigui procedent del mitocondri, de la membrana cel·lular o del nucli, acaba sent traduït en un conjunt de canvis bioquímics mediats per la família de les caspases (Yuan et al., 1993), que esdevenen així el braç executor de la ruta.

Aquestes es defineixen per homologia (tant estructural com d activitat, pel que fa al seu requeriment d activitat catalítica damunt residus d aspàrtic) amb l enzim convertidor d interleucina-1b (ICE, o també caspasa-1) i actualment se n coneixen un mínim de 14, tot i que no totes estan totalment caracteritzades.

Els membres de la família consten de quatre dominis (Wilson et al., 1994; Rotonda et al., 1996): l extrem N-terminal, de longitud variable, un domini gran (20 kDa aprox.), un de petit (10 kDa aprox.) i una regió pont que els uneix; la seva especificitat de substrat resideix en la subunitat petita.

L activació de la capacitat catalítica necessita l eliminació del prodomini N-terminal i de la regió pont, que provoca l acoblament de les dues subunitats catalítiques (revisat a Nicholson i Thornberry, 1997). Cal fer notar que els locus de truncament interns són dominis consens d activitat caspasa, i implica que es tracta d una activació seqüencial en cascada, i alternativament en autocatàlisi.

Les caspases s han classificat sobre la base de la seva posició en la cascada proteolítica (Nunez et al., 1998). Així, podem parlar de caspases iniciadores i de caspases efectores. Les primeres són les responsables d interaccionar amb els activadors específics de la ruta, i per a tal fi contenen un prodomini llarg que conté mòduls d interacció directa tipus CARD o DED (Hofmann et al., 1997).

Formen part d aquest subgrup la caspasa-8

CÀNCER I APOPTOSI 49

(que com ja s ha vist conté un domini DED que li permet unir-se als receptors de membrana de mort via adaptadors), la caspasa-9 (el senyal d activació de la qual prové del mitocondri, via interacció entre dominis CARD presents a la seva estructura i a la d Apaf-1), així com les caspases-1, -2, -4, -5, -10, -11, -12 i -13. Diversos models s han proposat per a explicar com la interacció amb els dominis CARD o DED en modula l activitat. Tant l oligomerització (Muzio et al., 1998), com l existència de canvis conformacionals que provocarien l autocatàlisi, com l alteració de la compartimentalització de les caspases i els respectius cofactors (Liu et al., 1996), han estat proposats com a mecanismes plausibles. També es coneix l existència de proteïnes amb propietats inhibidores sobre l activació de les caspases iniciadores. Per exemple, les proteïnes de la família v-FLIP (viral FADD-like ICE inhibitory proteins) competeixen amb caspasa-8 per la unió amb els seus cofactors (Thome et al., 1997; Inohara et al., 1997), o bé altres proteïnes virals com CrmA (Ray et al., 1992).

Per contra, les caspases efectores (caspasa-3, -6, -7 i -14) presenten prodominis curts i seqüències de reconeixement per a caspases iniciadores, un tret que demostra la seva implicació en un punt posterior de la cascada. Així, per exemple, la caspasa-3 normalment és processada per caspasa -8 o -9. Es coneixen alguns factors inhibidors específics de l activitat de les caspases efectores.

Alguns membres de la família c-IAP (de cellular-inhibitors of apoptosis proteins, un subgrup de la família d inhibidors d apoptosi anàlegs a proteïnes de baculovirus) han demostrat ser capaços d inhibir caspasa-3 i -7 per mecanismes encara desconeguts i que probablement impliquen més d un punt de la via (Roy et al., 1997). És important destacar que sovint diferents caspases tenen funcions redundants, i a més també poden actuar concertadament

per a l execució del programa apoptòtic dels mamífers depenent del tipus cel·lular i de l estímul, la qual cosa dificulta l estudi de la funció específica de cada una. D altra banda, es té coneixement de processos apoptòtics independents de caspasa que discorren per mecanismes encara no dilucidats.

Exemples d això són la sobreexpressió de Bax i l acció d alguns agents quimioteràpics que indueixen apoptosi fins i tot en presència de diferents inhibidors de caspases (Xiang et al., 1996; McCarthy et al., 1997).

Més enllà de les caspases: dianes cel·lulars Les caspases efectores tenen com a substrats diferents proteïnes implicades en el manteniment del citoesquelet cel·lular, la reparació del DNA, la transducció de senyal, el contacte amb l entorn i el control del cicle cel·lular, entre d altres. La proteòlisi i la inactivació consegüent d aquestes dianes representen un programa ben planificat i executat encaminat a desintegrar la cèl·lula en cossos apoptòtics, i fer-la recognoscible per a la fagocitosi. Malauradament, el coneixement que es té d aquesta darrera etapa és encara massa fraccionari.

S han classificat aquests substrats en dues categories molt genèriques (Nunez et al., 1998): d una banda, reguladors del procés apoptòtic (el truncament dels quals pot representar tant l activació com la inhibició) i, de l altra, proteïnes protectores de la viabilitat cel·lular, i que un cop degradades permeten el correcte desencaix de la cèl·lula.

Dins de la primera categoria es podria assenyalar MEKK1 (Cardone et al., 1997), Mst1 (Graves et al., 1998), i la cinasa 2 activada per p21 (PAK2) (Rudel et al., 1997). També diverses proteïnes de caràcter antiapoptòtic, com ara Bcl-2 i Bcl-XL , Akt, la cinasa d adhesió focal (FAK) i Raf-1 són substrats de les caspases (Grandgirard et al., 1998; Gervais et al., 1998; Widmann et al., 1998). Un altre

50 M. CASCALLÓ, J. CALBÓ I A. MAZO

substrat interessant dins d aquesta categoria és la proteïna supressora tumoral pRb, que tot i estar bàsicament relacionada amb la progressió del cicle cel·lular, també té funcions clarament antiapoptòtiques (Fattman et al., 1997; Dou i An, 1998). Entre les proteïnes protectores de la viabilitat, podem trobar factors estructurals, com l actina i proteïnes implicades en la seva regulació a-fondrina, etc. (Mashima et al., 1997; Cryns et al., 1996), gelsolina (Kothakota et al., 1997) i les lamines nuclears, components claus del citoesquelet nuclear, el truncament de les quals dóna lloc a la condensació cromosòmica (Orth et al., 1996), a més de factors implicats en els processos de síntesi i reparació del DNA la poly-ADP-ribosapolimerasa, PARP, el factor de replicació C, RF-C (Rheaume et al., 1997). També l inhibidor de nucleasa ICAD és substrat de les caspases. La seva degradació permet l alliberament de la nucleasa dependent de caspasa, CAD, i el seu direccionament al nucli iniciant la condensació nuclear (Sakahira et al., 1998).

RELACIONS ENTRE L APOPTOSI I ELS MECANISMES DE TUMORIGÈNESI Alteracions de la maquinària apoptòtica en la cèl·lula tumoral Les primeres evidències de la importància de l apoptosi en l eliminació de cèl·lules tumorals deriven dels experiments realitzats amb virus oncogènics. De fet, el procés apoptòtic és en si mateix altament eficient en l eliminació de les cèl·lules que estan treballant per perpetuar el creixement viral i és per això que alguns virus codifiquen per proteïnes que bloquegen l apoptosi per diferents vies (Shen i Shenk, 1995). Així, la regió E1B del genoma dels adenovirus conté una proteïna de 55 kD que s uneix a la pro-

teïna p53 provocant-ne la inactivació i una altra de 19 kD que realitza una funció anàloga a la de Bcl-2 (White, 1996). Altres virus amb propietats transformants com els virus del papiloma o el virus Epstein-Barr també contenen gens que codifiquen per proteïnes inactivadores de la funció p53 (Scheffner et al., 1993; Mossialos et al., 1995).

A més de la implicació de les proteïnes virals, moltes altres dades experimentals posen de manifest que la inactivació de l apoptosi contribueix al mecanisme general de la transformació tumoral de maneres molt diverses. Així, s ha evidenciat que les diferents alteracions del procés apoptòtic poden proporcionar a la cèl·lula un entorn permissiu per a la inestabilitat genètica i l acumulació de mutacions, poden contribuir a desobeir les ordres dels sistemes de vigilància del cicle cel·lular que induirien apoptosi, a facilitar la supervivència independent de factors de creixement i d hormones, de l anclatge al substrat, i de l oxigen, així com a augmentar la resistència a la resposta immune del pacient i a les accions de drogues quimioteràpiques i radiacions (revisat a Reed, 1999).

Totes aquestes evidències han portat a la necessitat d aprofundir en el coneixement a nivell molecular dels lligams entre alteracions de l apoptosi i tumorigènesi. Una informació molt útil prové dels efectes observats en els ratolins knock-out per als principals gens implicats en les rutes apoptòtiques (revisat a Li i Yuan, 1999). També, però, són necessàries per tal de fer valoracions sobre el seu grau d implicació en els processos tumorigènics humans, dades provinents de screenings massius de les alteracions i/o variacions de l expressió d aquests gens a les cèl·lules i teixits tumorals. A partir d aquí, el pas següent consisteix en una anàlisi més exhaustiva de quina és la funció que exerceixen aquestes alteracions en el desenvolupament dels tumors i en la resposta a

CÀNCER I APOPTOSI 51

diferents teràpies. Aquest nivell solament s ha assolit en el cas d alguns elements, com ara p53, Bcl-2 o Fas, mentre que per a la majoria, incloent-hi les diferents caspases o els seus inhibidors, els estudis es troben encara en etapes molt més primerenques.

Alteracions de la família de Bcl-2 Atès el paper clau que les proteïnes de la família Bcl-2 tenen en el control de la maquinària de mort cel·lular, no és sorprenent trobar alteracions en el nivells i/o la funció d algun dels membres d aquesta família. Increments patològics dels nivells de Bcl-2 i altres factors antiapoptòtics han estat detectats en molts tipus de càncer, si bé els mecanismes responsables d aquesta sobreexpressió no són coneguts totalment (Kerr et al., 1994; Choi; 1995, D Sa Eipper et al.,1998).

Tots els gens antiapoptòtics de la família Bcl-2 són potencialment oncogènics i sembla que algunes mutacions poden incrementar-ne l expressió (Adams i Cori, 1999).

També ha estat descrit en cèl·lules hematopoiètiques que oncogens com ara Myb o Ras indueixen l expressió de Bcl-2 (Taylor et al., 1996; Klampfer et al., 1996). Sinergies entre les accions de Myc i Bcl-2 han estat demostrades in vitro i posteriorment en limfomes i càncers de mama treballant amb ratolins bitransgènics (Jager et al., 1997).

En referència als membres d aquesta família implicats en la inducció d apoptosi, s han descrit baixades significatives de Bax i Bak en diferents càncers (revisat a Reed, 1999). També s han identificat mutacions inactivants del gen bax en tumors de còlon i estómac, així com en un elevat percentatge de malignitats hematopoiètiques (Rampino et al., 1997; Yamamoto et al., 1997; Meijerink et al., 1998). La informació procedent de ratolins knock-out per al gen bax també deixa clar el seu paper supressor in vivo, si bé la seva pèrdua redueix l apoptosi i augmenta

la tumorigenicitat solament un 50 % respecte del que s ha observat en cèl·lules p53-negatives, fet que demostra que l apoptosi induïda per p53 no sempre és dependent de l acció de Bax (Yin et al., 1997; McCurrach et al., 1997). A més a més, s han trobat mecanismes d inactivació per fosforilació duta a terme per components de la via de Ras o de receptors de factors de creixement. Així, s ha descrit que la fosforilació de la proteïna Bad per part de la cinasa Akt/PKB impedeix que Bad dimeritzi amb les proteïnes Bcl-2/Bcl-XL (Gajewski i Thompson, 1996; Marte i Downward, 1997).

Aquesta família de proteïnes també s ha trobat implicada en la resistència a teràpies antitumorals. Hi ha nombroses evidències que la proteïna Bcl-2 representa un nou tipus de proteïna de resistència ja que pot provocar importants retardaments, i arriba en alguns casos a l anul·lació de l apoptosi induïda per radiacions i agents antitumorals emprats en clínica (revisat a Reed, 1995), fet que ha donat lloc a la reducció dels nivells de Bcl-2 amb finalitats terapèutiques, com es comentarà més endavant.

Alteracions en les vies de receptors de mort Les accions apoptòtiques induïdes per les proteïnes de la família dels receptors de mort poden modular-se per mecanismes d inhibició no relacionats directament amb Bcl-2. Un és l executat per les proteïnes que contenen dominis efectors de mort (DED).

La presència d aquest domini comporta que aquestes proteïnes puguin competir amb les caspases que són reclutades per interaccions DED-DED, que actuen com a inhibidors transdominants de la ruta de receptors de mort. Alguns membres d aquesta família han estat trobats sobreexpressats en diferents tumors (Irmler, 1997). Altres mecanismes que contribueixen a la inactivació de

52 M. CASCALLÓ, J. CALBÓ I A. MAZO

l apoptosi per alteracions en membres d aquesta família inclouen: baixades en l expressió dels receptors de mort, mutacions inactivadores del gen Fas i augments d expressió de receptors decoy (trampa) que competeixen amb els lligands de la família del TNF (Pitti et al., 1998; Ashkenazi i Dixit, 1999).

La inactivació d aquesta ruta té moltes implicacions en la supervivència de les cèl·lules tumorals. En primer lloc, pot ajudar la cèl·lula tumoral a evitar-ne l eliminació per l acció de les cèl·lules T citolítiques que empren aquesta via per a induir l apoptosi a la cèl·lula diana (Golstein, 1997b). A més, aquesta inactivació permet a la cèl·lula tumoral expressar lligands de Fas (FasL) sense veure afectada la pròpia viabilitat però sí afectant la viabilitat de cèl·lules T activades encarregades de reconèixer antígens de tumors i de les cèl·lules normals del seu entorn. Aquestes accions afavoreixen la supervivència i la capacitat de migració de la cèl·lula tumoral (Bennet et al., 1998). Finalment, la impossibilitat d induir apoptosi per aquesta ruta rebaixarà l eficiència dels diferents agents quimioteràpics que actuen activant els receptors d aquesta família o d altres accions que augmenten la transcripció de Fas a través de la proteïna p53 (revisat a Kastan, 1997).

Alteracions en el gen supressor p53 El gen supressor de tumors p53 i la proteïna que codifica han estat objecte de molts estudis, sobretot a partir dels primers screenings en què es mostrava que més del 50 % dels càncers humans presentaven alteracions d aquest gen (Hollstein et al., 1994). Els canvis més freqüentment observats han estat les mutacions sense sentit en un al·lel que donen lloc a l expressió d una proteïna amb funcionalitat alterada i la ràpida tendència a l homozigosi en aquestes cèl·lules (Levine,

1998). Amb una menor freqüència, s han observat deleccions o mutacions que donen lloc a l aparició de codons d aturada, i en aquests casos el que s observa és un increment en la predisposició al càncer, resultat idèntic al que s obté amb els ratolins knockout per a aquest gen (Donehower et al.,1992).

L estudi de l espectre de mutacions al locus de p53 en diferents teixits és indicatiu d accions molt concretes per part de diferents mutàgens ambientals i també de l existència de certes preferències de teixit (Lutzker i Levine, 1996). A més, s ha observat una forta selecció d un grup de mutacions localitzades precisament en el domini d unió de la proteïna al DNA (Bergh et al., 1995; Aas et al., 1996). També s han descrit inactivacions de p53 per interacció amb productes virals (White, 1996; Scheffner et al., 1993; Mossialos et al., 1995) i altres mecanismes cel·lulars endògens com, per exemple, la sobreexpressió de Mdm-2 o alteracions en el gen p19ARF (Oliner et al., 1992; Sherr, 1998).

Totes aquestes dades es troben d acord amb el paper de p53 com a guardià del genoma, induint, a més de les rutes apoptòtiques esmentades a l apartat anterior, un ampli ventall de processos com ara la reparació del DNA, el control del cicle cel·lular i la senescència (Lane, 1992; Ko i Prives, 1996; Levine, 1998).

La inactivació funcional de la proteïna p53 sovint comporta, a més del seu paper en el procés de transformació tumoral, l aparició de resistències a agents que causen dany al DNA, com són molts dels agents emprats en quimioteràpia i radioteràpia (Lowe et al., 1993a i 1993b), fet d importància transcendental a l hora de dissenyar les teràpies adients per a cada tipus de tumor.

Alteracions de la maquinària executora Fins al moment actual, no s han realitzat gaires screenings exhaustius per tal d ava-

CÀNCER I APOPTOSI 53

luar l estat dels gens de la família de les caspases. Tot i això, ja s han trobat exemples de pèrdua d expressió o mutacions inactivadores de gens de caspases en línies cel·lulars tumorals humanes (Nunez et al., 1998; Reed, 1999). Tampoc no hi ha gaires estudis referents a les diferències d expressió de les famílies de proteïnes inhibidores de caspases (IAP) entre teixits normals i tumorals humans. Tanmateix, ja es coneix que la família representada per la survivina es troba sobreexpressada en un alt percentatge de càncers humans, fet que evidencia, per tant, que l expressió alterada de IAP també té lloc durant la tumorigènesi (Ambrosini et al., 1997). També ha estat descrit que alguns IAP humans poden activar factors de transcripció antiapoptòtics, com ara NF-kB, i que, a la vegada, aquests factors indueixen l expressió de IAP, i estableixen un loop de retroalimentació positiu que sembla ser actiu en el procés de progressió tumoral (Lacasse et al., 1998).

Relació entre oncogenicitat i apoptosi Ja fa uns quants anys que es va començar a entreveure que l acció oncogènica comportava, a més de la inducció de proliferació, un augment de la taxa d apoptosi. Primer va semblar un contrasentit total, però de mica en mica es van anar afegint dades en favor de l existència d aquesta relació entre proliferació i mort, i avui en dia ningú no en dubta atès l alt nombre d evidències experimentals, si bé encara no s ha arribat a elucidar quins són els mecanismes moleculars responsables de coordinar aquestes accions. S han proposat diferents hipòtesis per tal d explicar quin és el significat d aquesta col·laboració. La hipòtesi més probable és que aquesta connexió respongui a un mecanisme de seguretat, atesa la gravetat de l acció oncogènica, de forma que qualsevol activació d aquestes proteïnes comporti

a la vegada un senyal de frenada per tal d impedir que aquesta cèl·lula activada oncogènicament proliferi. No obstant això, el procés de proliferació anòmala pot avançar si altres alteracions en la mateixa cèl·lula fan ineficient aquest sistema de seguretat, perquè les alteracions addicionals afectin directament el funcionament de la maquinària apoptòtica o algun senyal que connecti ambdues accions (Evan i Littlewood, 1998).

Els primers exemples d aquestes accions van ser els obtinguts per a l oncogen c-Myc. Es va descriure que l expressió desregulada de c-Myc es troba més freqüentment en cèl·lules proliferants que en quiescents com calia esperar ateses les propietats mitogèniques, però també es va veure que aquestes cèl·lules són conduïdes amb major freqüència a mort (Evan et al., 1992; Sakamuro et al., 1995). Analitzant l estructura de la proteïna c-Myc no es van poder separar els dominis responsables de les seves propietats mitogèniques i proapoptòtiques (Amati et al., 1993). No s ha pogut demostrar que les accions proapotòtiques de c-Myc vinguessin mediades pels complexos cyc/cdk que participen en diverses vies de senyalització d apoptosi, ni per altres proteïnes relacionades amb l acció de c-Myc, com ara l ornitina descarboxilasa, Cdc25A o lactat deshidrogenasa A (Rudolph et al., 1996; Galaktionov et al.,1996). Dades posteriors indiquen, d una banda, que la inducció d apoptosi que exerceix c-Myc pot ser independent de la seva activitat transcripcional i, de l altra, que aquesta inducció pot estar relacionada, almenys parcialment, amb una estabilització i activació de la proteïna p53 (revisat a Prives, 1998).

En el mateix sentit, es poden interpretar les dades obtingudes amb la proteïna viral E1A. Les seves propietats oncogèniques també van acompanyades de la inducció d apoptosi. Les primeres dades es van obtenir treballant amb adenovirus mutants, amb

54 M. CASCALLÓ, J. CALBÓ I A. MAZO

defectes en la regió E1B que codifica per proteïnes que contraresten les accions provinents de E1A, els quals provoquen una ràpida destrucció del DNA i la mort de la cèl·lula hoste (White i Stillman, 1987). Estudis posteriors van demostrar que E1A és un potent inductor d apoptosi i que exerceix les seves accions proapoptòtiques per unió al corepressor transcripcional p300 (CBP) i a les proteïnes de la família de pRb, i competeixen per la seva unió amb les proteïnes de la família E2F, en especial E2F-1, accions que també poden donar lloc a estabilitzacions de p53, com es veurà més endavant (Flint i Shenk, 1997; Samuelson i Lowe, 1997).

La proteïna E2F-1 és precisament un element que ha aportat moltes evidències sobre les interconnexions entre oncogènesi i apoptosi. Pertany a una família de proteïnes (família E2F) la funció de les quals consisteix en l activació transcripcional de proteïnes encarregades de la progressió a través de les fases G1 i S del cicle cel·lular (Johnson i Schneider-Broussard, 1998). Clàssicament considerades oncogèniques per aquesta funció clarament proliferativa, s ha vist posteriorment que E2F-1 exerceix una acció dual, i és responsable també de portar les cèl·lules cap a apoptosi quan es produeix aquesta desregulació de la seva funció. Les dades provinents dels ratolins knock-out d E2F-1 il·lustren molt bé aquest comportament, ja que aquests animals presenten una susceptibilitat incrementada a l aparició de tumors (Yamasaki et al., 1996; Field et al., 1996). Tant l acció proapoptòtica de E2F-1 com les propietats antiapoptòtiques descrites per a la proteïna pRb, semblen estar relacionades, almenys parcialment, amb l estabilització de la proteïna p53 per acció de la proteïna p19ARF, els nivells de la qual varien en funció de la quantitat d E2F-1 actiu no unit a pRb (revisat a Prives, 1998). No obstant això, a l igual que en el cas de c-Myc, el

paper de p53 en l apoptosi induïda per E2F1 no és exempt de controvèrsia. S han descrit induccions d apoptosi per E2F-1 en cèl·lules p53 negatives (Agah et al., 1997; Hunt et al.,1997). A més, s ha demostrat que les accions mitogèniques i apoptòtiques de E2F són separables. Així, no tots els membres de la família E2F exerceixen l acció dual abans esmentada, ja que E2F-2 i E2F-3 solament comparteixen les accions proliferatives però no indueixen apoptosi en condicions similars a les estudiades per E2F-1 (de Gregory et al., 1997). També ha estat descrit que mutants de E2F-1 que no presenten activitat transcripcional de proteïnes de progressió de cicle són capaços d induir apoptosi (Hsieb et al., 1998). Aquest conjunt d evidències ens indica que no sempre la desregulació de la proliferació comporta la inducció d apoptosi, i viceversa, i són senyals molt específics els que lliguen proliferació descontrolada i mort cel·lular.

L oncogen Ras constitueix un altre exemple de relació entre les rutes de proliferació i apoptosi. Les proteïnes Ras tenen un paper clau en la transducció de senyals mitogènics mitjançant rutes de Raf-MAP-cinases, un fet refrendat per l elevada freqüència de mutacions activadores de Ras trobada en càncers humans (Rampino et al., 1997). Ras també es troba implicada en la transmissió de senyals de supervivència des de receptors (com ara el receptor de IGF-1) a efectors intracel·lulars com la PI3-cinasa, Akt i Bad (Kauffmann-Zeh, 1997; Dudek,1997, Kulik, 1997).

En principi, doncs, Ras sembla capaç d activar la proliferació i suprimir l apoptosi de manera simultània, la qual cosa representa una combinació catastròfica. Tanmateix, de manera paradoxal, s ha evidenciat que l activació de Ras en fibroblasts no transformats comporta també respostes clarament antiproliferatives, com ara un arrest cel·lular mitjançat per p53, freqüentment acompanyat d apoptosi, accions ambdues que sem-

CÀNCER I APOPTOSI 55

blen implicar la cinasa de la via de Ras, la proteïna Raf (Kauffmann-Zeh et al., 1997). Únicament quan aquestes respostes no siguin possibles per l existència d alteracions addicionals a l activació de Ras (pèrdua de p16 o p53), poden viabilitzar-se les accions oncogèniques de Ras (Serrano et al.,1997).

Sembla clar, doncs, que les accions proliferatives poden promoure l apoptosi, però, a més, s ha demostrat que les accions supressores d apoptosi, en determinades situacions, també poden suprimir la proliferació, cosa que augmenta encara més la complexitat de totes aquestes interrelacions. Així, ha estat descrit que la sobreexpressió de un factor antiapoptòtic potent, com ara Bcl-2, pot dificultar l entrada de la cèl·lula al cicle cel·lular (Marvel et al., 1994; O Reilly et al., 1997) mentre que la sobreexpressió de la proteïna proapoptòtica Bax pot accelerar la progressió del cicle (Brady et al., 1996).

Tot aquest conjunt d evidències és indicatiu de l existència de moltes col·laboracions diferents en funció del context cel·lular, i concretament, en cèl·lules tumorals, d interconnexions que depenen del patró d alteracions genètiques. Tanmateix, s estan començant a entreveure mecanismes que poden explicar alguns dels resultats contradictoris observats. Per exemple, les activacions de Myc o E1A, o les alteracions de la ruta de pRb/E2F, provoquen una apoptosi mediada en molts sistemes per p53, però hi ha moltes dades difícils d encaixar en aquests models. Sembla cada vegada més clar que l origen d aquesta controvèrsia pot trobar-se en el fet que l acció oncogènica, en moltes situacions, no activa directament l apoptosi via p53 sinó que més aviat sensibilitza la cèl·lula activada a morir per apoptosi en resposta a diferents estímuls, com, per exemple, senyals provinents de la via de Fas (Evan i Littlewood, 1998).

Malgrat que es coneix molt poc pel que

fa als elements concrets responsables d aquesta sensibilització, algunes dades obtingudes en experiments d activació d apoptosi per la proteïna viral E1A indiquen activació de caspases (Fearnhead et al., 1997) i assenyalen cap als components de l apoptosoma intracel·lular com a possibles candidats (Zou, 1997; Li, 1997).

ESTRATÈGIES TERAPÈUTIQUES La inducció d apoptosi representa una eina indiscutible en el disseny de teràpies moleculars en càncer ateses les evidències segons les quals la disminució de la capacitat apoptòtica contribueix significativament al desenvolupament de tumors.

El principal problema que presenten les teràpies en càncer neix de la dificultat d assolir l eliminació de totes les cèl·lules tumorals del pacient sense sobrepassar un llindar relativament baix d efectes tòxics sobre les cèl·lules normals. De fet, la quimioteràpia i la radioteràpia danyen tant cèl·lules tumorals com normals i aquest dany es tradueix, d una manera o una altra, en mort cel·lular, en molts casos per activació de la maquinària apoptòtica (Lowe, 1993a). Quan aquesta activació no és selectiva de cèl·lula tumoral, l aproximació terapèutica té poques possibilitats de ser eficient. Encara més, les alteracions en el funcionament de vies implicades en apoptosi presents a les cèl·lules transformades contribueixen en molts casos a la resistència a la quimioteràpia que mostren molts tumors. Per tot això, l objectiu és aconseguir induir apoptosi de manera específica a les cèl·lules tumorals, i la manipulació genètica dirigida a restituir la funcionalitat de les proteïnes implicades en aquesta inducció és, per tant, molt prometedora.

En aquest context, una de les estratègies pioneres ha estat la restitució mitjançant tècniques de teràpia gènica del gen supressor

56 M. CASCALLÓ, J. CALBÓ I A. MAZO

de la p53. Tot i ser el gen amb una incidència més elevada d alteracions en tumors humans, i que la seva posició central en la inducció d arrest cel·lular i apoptosi és indiscutible, els resultats obtinguts tant in vitro com in vivo s han mostrat sovint contradictoris (revisat a Favrot et al., 1998). No obstant això, les dades semblen més explicables si es considera la influència que poden tenir en l eficiència d aquestes aproximacions el patró d alteracions genètiques de les cèl·lules tractades i/o el nivell d expressió de p53 assolit en les cèl·lules transduïdes (Chen et al., 1996; Cascalló et al., 1999a). S estan obtenint resultats molt prometedors per combinació de les teràpies convencionals, com ara la radioteràpia i quimioteràpia i la reintroducció del gen de la p53. Tant in vitro com in vivo la presència del gen correcte de la p53 a les cèl·lules tumorals potencia molt significativament l eficiència d aquests tractaments atès el paper de sensor de dany genètic de la proteïna p53 (Hannun et al., 1997).

Al nostre grup hem pogut demostrar, treballant amb un model de càncer de pàncrees humà, que aquesta potenciació és molt dependent de l ordre d administració dels agents terapèutics (Cascalló et al., 1999b).

Aproximacions basades en la combinació de restitució de la funcionalitat de p53 amb quimioteràpia ja han estat portades a fases clíniques i els resultats es mostren esperançadors (Roth, 1996; Schuler et al., 1998; Swicher et al., 1999).

Malgrat tot, la posició excessivament inicial que ocupa p53 en les cascades de senyalització d apoptosi fa que aquesta restitució no sigui eficient en tots els tipus de tumor.

Sembla lògic pensar que com més proper a la fase final d execució estigui l agent introduït més possibilitats tindrà de mostrar-se eficient amb independència del conjunt d alteracions genètiques que presentin els tumors que s han de tractar. En aquest sentit, han estat proposades aproximacions te-

rapèutiques dirigides a activar més directament les caspases, per exemple, mitjançant accions sobre els receptors de mort, com ara el receptor de Fas o TNF. L administració de FasL o TNF han presentat una toxicitat elevada, atribuïda a l acció sobre els seus receptors en les cèl·lules normals (Nagata, 1997). Més recentment, però, s han descrit reduccions significatives de tumors per inducció d apoptosi per tractament amb Apo2L/tTRAIL, que no mostren toxicitat sobre el teixit normal, probablement per l expressió diferencial dels receptors (DR4 i DR5) específics per a aquest lligand (Ashkenazi et al., 1999). L èxit d aquests tractaments augmenta per combinació amb agents que rebaixen els nivells de Bcl-2, com l actinomicina D (Mori et al., 1999).

També s han assajat teràpies més directament adreçades a l activació de caspases, basades en la seva sobreexpressió. Els primers resultats obtinguts per transfecció del gen de la caspasa-1 en cèl·lules de glioma, tant in vitro com in vivo, van posar de manifest la inducció d apoptosi independentment de la funcionalitat de p53, però també mostraven la presència de subpoblacions resistents al tractament (Yu et al., 1996). Estudis posteriors han implicat altres caspases com, per exemple, la caspasa-7, que ha estat sobreexpressada també en cèl·lules de glioma, induint l apoptosi amb independència dels nivells de Bcl-2 (Marcelli et al.,1999).

Altres models terapèutics que estan emergint amb força són els que impliquen les proteïnes de la família de Bcl-2, atès el seu paper central en l execució de l apoptosi. S han desenvolupat aproximacions basades en la reducció dels nivells de Bcl-2 per introducció d oligonucleòtids antisentit que han estat aplicats amb èxit, tant in vitro com in vivo, sobre cèl·lules de limfoma (Cotter et al., 1994). S han assajat també aquestes estratègies en pacients de limfoma no hodgkinià, i s ha observat una potenciació del trac-

CÀNCER I APOPTOSI 57

tament de quimioteràpia i una millora molt significativa de la prognosi (Webb et al., 1997). Altres aproximacions han anat adreçades a sobreexpressar el gen de Bax. Els resultats obtinguts in vitro i in vivo posen de manifest la capacitat de Bax per incrementar l apoptosi induïda per la radioteràpia i quimioteràpia, si bé les respostes són parcials i dependents del patró d alteracions genètiques (Bargou et al., 1996). Malgrat tots aquests avenços, la complexitat avui en dia existent sobre el paper que tenen els diferents membres d aquesta extensa família representa un problema a l hora de definir una teràpia concreta en cada cas.

Altres aproximacions que es comencen a entreveure se sustenten en la hipòtesi, esmentada a l apartat anterior, segons la qual

FIGURA 2.

la transformació maligna sorgiria com a resultat de la pèrdua de comunicació entre els senyals proapoptòtics induïts pels oncògens i l activació de la maquinària apoptòtica (Evan i Littlewood, 1998). Les relacions entre oncogenicitat i apoptosi semblen indicar que, si no fallessin les connexions entre rutes proliferatives i apoptòtiques, les cèl·lules activades oncogènicament serien més susceptibles a la inducció de mort que les cèl·lules normals. En conseqüència, aprofundir en el coneixement de com es pot recuperar aquesta comunicació entre caspases i senyals proapoptòtiques i dissenyar estratègies en aquest sentit pot proporcionar una bona oportunitat de matar més selectivament les cèl·lules tumorals (figura 2).

En resum, tots els avenços obtinguts en

Estratègies terapèutiques basades en la recuperació de les interconnexions entre la proliferació anòmala i l apoptosi.

58 M. CASCALLÓ, J. CALBÓ I A. MAZO

el coneixement de l apoptosi i els que vindran properament facilitaran el desenvolupament de noves aproximacions terapèutiques. Com millor es coneguin i s aprofitin les diferències existents entre les cèl·lules tumorals i les normals en aquestes vies de mort, més probabilitats tindrem d aconseguir aproximacions amb elevats índexs terapèutics, que són, en definitiva, els que millor ens defineixen l èxit o el fracàs de la nova teràpia assajada. El principal repte és traslladar la informació que es va generant sobre els mecanismes aberrants de control de mort en càncer cap a oportunitats terapèutiques millors.

AGRAÏMENTS Les nostres investigacions han estat finançades per la Marató de TV3 contra el Càncer (94/046) i el Pla nacional de salut (SAF98/042). Manel Cascalló és becari del Programa de formació de personal investigador (FPI) de la Generalitat de Catalunya i Joaquim Calbó gaudeix d una beca de formació de personal universitari (FPU) del Ministeri d Educació i Cultura.

BIBLIOGRAFIA AAS, T; A. L. BORRESEN; S. GEISLER; B. SMITH-SORENSEN; H. JOHNSEN; J. E. VARHAUG; L. A. AKSLEN; P. E. LONNING (1996). «Specific p53 mutations are associated with de novo resistance to doxorubicin in breast cancer patients». Nature Med., núm. 2, pàg. 811-814.

ADAMS, J. M.; S. CORY (1998). «The Bcl-2 protein family: arbiters of cell survival». Science, núm. 281, pàg.

1322-1326.

AGAH, R.; L. A. KIRSHENBAUM; M. ABDELLATIF; L. D. TRUONG; S. CHAKRABORTY; L. H. MICHAEL; M. D. SCHNEIDER (1997). «Adenoviral delivery of E2F-1 directs cell cycle reentry and p53- independent apoptosis in postmitotic adult myocardium in vivo». J. Clin. Invest., núm. 100, pàg. 2722-2728.

AMATI, B.; T. D. LITTLEWOOD; G. I. EVAN; H. LAND (1993).

«The c-Myc protein induces cell cycle progression

and apoptosis through dimerization with Max».

EMBO J., núm. 12, pàg. 5083-5087.

AMBROSINI, G.; C. ADIDA; D. ALTIERI (1997). «A novel antiapoptosis gene, survivin, expressed in cancer and limphoma». Nature Med., núm. 3, pàg. 917-921.

ANTONSSON, B.; F. CONTI; A. CIAVATTA; S. MONTESSUIT; S. LEWIS; I. MARTINOU; L. BERNASCONI; A. BERNARD; J. J. MERMEOD; G. MAZZEI; K. MAUNDRELL; F. GAMBALE; R. SADOUL; J. C. MARTINOU (1997). «Inhibition of Bax channel forrming activity by Bcl-2». Science, núm.

277, pàg. 370-372.

ASHKENAZI, A.; V. M. DIXIT (1998). «Death receptors: signaling and modulation». Science, núm. 281, pàg.

1305-1308.

(1999). «Apoptosis control by death and decoy receptors». Curr. Opin. Cell. Biol., núm. 11, pàg. 255260.

BARGOU, R. C.; C. WAGENER; K. BOMMERT; M. Y. MAPARA; P. T. DANIEL; W. ARNOLD (1996). «Overexpression of the death-promoting gene bax which is down-regulated in breast cancer restores sensitivity to different apoptotic stimuli and reduces tumor growth in SCID mice». J. Clin. Invest., núm. 97, pàg. 26512659.

BENNET, M.; J. O CONNELL; G. C. O SULLIVAN; C. BRADY; D. ROCHE; J. K. COLLINS; F. SHANAHAN (1998). «The Fas counterattack in vivo: apoptotic depletion of tumor-infiltrating lymphocytes associated with Fas ligand expression by human esophageal carcinoma». J. Immunol., núm. 160, pàg. 5669-5675.

BERG, J.; T. NORBERG; S. SJOGREN; A. LINDGREN; L. HOLMBERG (1995). «Complete sequencing of the p53 gene provides prognostic information in breast cancer patients, particularly in relation to adjuvant systemic therapy and radiotherapy». Nature Med., núm.

1, pàg. 1029-1034.

BERNARDI, P.; K. M. BROEKEMEIER; D. R. PFEIFFER (1994).

«Recent progress on regulation of the mitochondrial permeability transition pore; a cyclosporinsensitive pore in the inner mitochondrial membrane». J. Bioenerg. Biomembr., núm. 26, pàg. 509-517.

BERNARDI, P.; V. PETRONILLI (1996). «The permeability transition pore as a mitochondrial calcium release channel: a critical appraisal». J. Bioenerg. Biomembr., núm. 28, pàg. 131-138.

BISSONNETTE, N.; B. WASYLYK; D. J. HUNTING (1997). «The apoptotic and transcriptional transactivation activities of p53 can be dissociated». Biochem. Cell. Biol., núm. 75, pàg. 351-358.

BODMER, J. L.; K. BURNS; P. SCHNEIDER; K. HOFMANN; V. STEINER; M. THOME; T. BORNAND; M. HAHNE; M. SCHROTER; K. BECKER; A. WILSON; L. E. FRENCH; J. L. BROWNING; H. R. MACDONALD; J. TSCHOPP (1997). «TRAMP, a novel apoptosis-mediating receptor with sequence homology to tumor necrosis factor receptor 1 and Fas(Apo-1/CD95)». Immunity, núm. 6, pàg. 79-88.

CÀNCER I APOPTOSI 59 BRADY, H. J.; G. GIL-GÓMEZ; J. KIRBERG; A. J. BERNS (1996).

«Bax alpha perturbs T cell development and affects cell cycle entry of T cells». EMBO J., núm. 15, pàg.

6991-7001.

BUCKBINDER, L.; R. TALBOTT; S. VELASCO-MIGUEL; I. TAKENAKA; B. FAHA; B. R. SEIZINGER; N. KLEY (1995). «Induction of the growth inhibitor IGF-binding protein 3 by p53». Nature, núm. 377, pàg. 646-649.

CAELLES, C.; A. HELMBERG; M. KARIN (1994). «p53-dependent apoptosis in the absence of transcriptional activation of p53-target genes». Nature, núm. 370, pàg. 220-223.

CARDONE, M. H.; G. S. SALVESEN; C. WIDMANN; G. JOHNSON; S. M. FRISCH (1997). «The regulation of anoikis: MEKK-1 activation requires cleavage by caspases».

Cell, núm. 90, pàg. 315-323.

CASCALLÓ, M.; J. CALBÓ; J. L. GELPÍ; A. MAZO (1999b).

«Reintroduction of wt-p53 gene (Ad5CMV-p53) increases the cytotoxixity by apoptosis in human pancreatic tumour cells treated with genotoxic drugs». Cancer Gene. Ther. [En premsa] CASCALLÓ, M.; E. MERCADÉ; G. CAPELLÀ; F. LLUÍS; C. FILLAT; A. M. GÓMEZ-FOIX; A. MAZO (1999a). «Genetic background determines the response to adenovirusmediated wt-p53 expression in pancreatic tumour cells». Cancer Gene. Ther., núm. 6, pàg. 428-436.

CECCONI, F.; G. ÁLVAREZ-BOLADO; B. I. MEYER; K. A. ROTH; P. GRUSS (1998). «Apaf1 (CED-4 homolog) regulate programmed cell death in mammalian development». Cell, núm. 94, pàg. 727-737.

CHAUDHARY, P. M.; M. EBY; A. JASMIN; A. BOOKWALTER; J. MURRAY; L. HOOD (1997). «Death receptor 5, a new member of the TNFR family, and DR4 induce FADD-dependent apoptosis and activate the NFkB pathway». Immunity, núm. 7, pàg. 821-830.

CHEN, X.; L. J. KO; L. YAYARAMAN; C. PRIVES (1996). «p53 levels, functional domains, and DNA damage determine the extent of the apoptotic response of tumor cells». Genes Dev., núm. 10, pàg. 2438-2451.

CHINNAIYAN, A. M.; K. O ROURKE; M. TEWARI; V. M. DIXIT (1995). «FADD, a novel death domain- containing protein, interacts with the death domain of Fas and initiates apoptosis». Cell, núm. 81, pàg. 505-512.

CHITTENDEN, T.; C. FLEMINGTON; A. B. HOUGHTON; R. G. EBB; G. J. GALLO; B. ELANGOVAN; G. CHINNADURAI; R. J. LUTZ (1995). «A conserved domain in Bak, distinct from BH1and BH2, mediates cell death and protein binding functions». EMBO J., núm. 14, pàg. 55895596.

CHOI, S. S.; I. C.PARK; J. W. YUN; Y. C. SUNG; S. I. HONG; H. S. SING (1995). «A novel Bcl-2 related gene, bfl-1, is overexpressed in stomach cancer and preferentailly expressed in bome marrow». Oncogene, núm.

11, pàg. 1693-1698.

COSTANTINI, P.; B. V. CHERNYAK; V. PETRONILLI; P. BERNARDI (1996). «Modulation of the mitochondrial per-

meability transition pore by pyridine nucleotides and dithiol oxidation at two separate sites». J. Biol.

Chem., núm. 271, pàg. 6746-6751.

CRYNS, V. L.; L. BERGERON; H. ZHU; H. LI; J. YUAN (1996).

«Specific cleavage of alpha-fodrin during Fas- and tumor necrosis factor-induced apoptosis is mediated by an interleukin-1b-converting enzyme/Ced3 protease distinct from the poly(ADP-ribose) polymerase protease». J.Biol. Chem., núm. 271, pàg.

31277-31282.

DE GREGORI, J.; G. LEONE; A. MIRON; L. JAKOI; J. R.NEVINS (1997). «Distinct roles for E2F proteins in cell growth control and apoptosis». Proc. Natl. Acad.

Sci. U.S.A., núm. 94, pàg. 7245-7250.

DOLE, M.; G. NUNEZ; A. K. MERCHANT; J. MAYBAUM; C. K. RODE; C. A. BLOCH; V. P. CASTLE (1994). «Bcl-2 inhibits chemotherapy-induced apoptosis in neuroblastoma». Cancer Res., núm. 54, pàg. 3253-3259.

DONEHOWER, L. A.; M. HARVEY; B. L. SLGLE; M. J. MCARTHUR; C. A. MONTGOMERY Jr; J.S. BUTEL; A. BRADLEY (1992). «Mice deficient for p53 ara developmentally normal but susceptible to spontaneous tumors». Nature, núm. 356, pàg. 215-221.

DOU, Q. P.; B. AN (1998). «Rb and apoptotic death».

Front Biosci., núm. 3, pàg. 419-430.

DRAGOVICH, T.; C. M. RUDIN; C. D. THOMPSON (1998).

«Signal pathways that regulate cell survival and cell death». Oncogene, núm. 17, pàg. 3207-3213.

D SA-EIPPER, C.; G. CHINNADURAI (1998). «Functional dissection of Bfl-1, a Bcl-2 homolog: anti-apoptosis, oncogene-cooperation and cell proliferation activities». Oncogene, núm. 16, pàg. 3105-3114.

DUDEK, H.; S. R. DATTA; T. F. FRANKE; M. J. BIRNBAUM; R. YAO; G. M. COOPER; R. A. SEGAL; D. R. KAPLAN; M. E. GREENBERG (1997). «Regulation of neuronal survival by the serine-threonine protein kinase Akt». Science, núm. 275, pàg 661-665.

EGUCHI, Y.; S. SHIMIZU; Y. TSUJIMOTO (1997). «Intracellular ATP levels determine cell death fate by apoptosis or necrosis». Cancer Res., núm. 57, pàg. 1835-1840.

EVAN, G.; T. LITTLEWOOD (1998). «A matter of life and cell death». Science, núm. 281, pàg. 1317-1321.

FATTMAN, C. L.; B. AN; Q. P. DOU (1997). «Characterization of interior cleavage of retinoblastoma protein in apoptosis». J. Cell. Biochem., núm. 67, pàg. 399408.

FAVROT, M.; J. L. COLL; N. LOUIS; A. NEGOESCU (1998).

«Cell death and cancer: replacement of apoptotic genes and inactivation of death suppressor genes in therapy». Gene. Ther., núm. 5, pàg. 728-739.

FEARNHEAD, H. O.; M. E. MCCURRACH; J. O NEILL; K. ZHANG; S. W. LOWE; Y. A. LAZEBNIK (1997). «Oncogene-dependent apoptosis in extracts from drug-resistant cells». Genes Dev., núm. 11, pàg. 1266-1276.

FIELD, S. J.; F. Y. TSAI; F. KUO; A. M. ZUBIAGA; W. G. KAELIN Jr.; D. M. LIVINGSTON; S. H. ORKIN; M. E. GREEN-

60 M. CASCALLÓ, J. CALBÓ I A. MAZO BERG (1996). «E2F-1 functions in mice to promote apoptosis and suppress proliferation». Cell, núm.

85, pàg. 549-561.

FLINT, J.; T. SHENK (1997). «Viral transactivating proteins». Ann. Rev. Gen., núm. 31, pàg. 177-212.

GAJEWSKI, T. F.; C. B. THOMPSON (1996). «Apoptosis meets signal transduction: elimination of bad influence». Cell, núm. 87, pàg. 589-592.

GALAKTIONOV, K.; X. CHEN; D. BEACH (1996). «Cdc25 cellcycle phosphatase as a target of c-myc». Nature, núm. 382, pàg. 511-517.

GERVAIS, F. G.; N. A. THORNBERRY; S. C. RUFFOLO; D. W. NICHOLSON; S. ROY (1998). «Caspases cleave focal adhesion kinase during apoptosis to generate a FRNK-like polypeptide». J. Biol. Chem., núm. 237, pàg. 17102-17108.

GOLSTEIN, P. (1997a). «Cell death: TRAIL and its receptors». Curr. Biol., núm. 7, pàg. 750-753.

(1997b). «Controlling cell death». Science, núm. 275, pàg. 1081-1082.

GRANDGIRARD, D.; E. STUDER; L. MONNEY; T. BELSER; I. FELLAY; C. BORNER; M. R. MICHEL (1998). «Alphaviruses induce apoptosis in Bcl-2-overexpressing cells: evidence for a caspase-mediated, proteolytic inactivation of Bcl-2». EMBO J., núm. 17, pàg. 12681278.

GRAVES, J. D.; Y. GOTOH; K. E. DRAVES; D. AMBROSE; D. K. HAN; M. WRIGHT; J. CHERNOFF; E. A. CLARK; E. G. KREBS (1998). «Caspase-mediated activation and induction of apoptosis by the mammalian Ste20-like kinase Mst1». EMBO J., núm. 17, pàg. 2224-2234.

GROSS, A.; J. JOCKEL; M. C. WEI; S. J. KORSMEYER (1998).

«Enforced dimerization of BAX results in its translocation, mitochondrial dysfunction and apoptosis». EMBO J., núm. 17, pàg. 3878-3885.

GROSS, A.; J. M. MCDONNELL; S. J. KORSMEYER (1999). «Bcl2 family members and the mitocondria in apoptosis». Genes & Dev., núm. 13, pàg. 1899-1911.

HALDAR, S.; N. JENA; C. M. CROCE (1995). «Inactivation of Bcl-2 by phosphorylation». Proc. Natl. Acad. Sci., núm. 92, pàg. 4507-4511.

HAKEM, R.; A. HAKEM; G. S. DUNCAN; J. T. HENDERSON; M. WOO; M. S. SOENGAS; A. ELIA; DE LA POMPA, J. L. ; D. KAGI; W. KHOO; J. POTTER; R. YOSHIDA; S. A. KAUFMAN; S. W. LOWE; J. M. PENNINGER; T. W. MAK (1998). «Differential requirement for caspase 9 in apoptotic pathways in vivo». Cell, núm. 94, pàg.

339-352.

HANNUN, Y. A. (1997). «Apoptosis and the dilemma of cancer chemotherapy». Blood, núm. 89, pàg. 18451853.

HARRIS, C. C. (1996). «Structure and function of the p53 tumor suppressor gene: clues for rational cancer therapeutic strategies». J. Natl. Cancer Inst., núm.

88, pàg. 1442-1455.

HOFMANN, K.; P. BUCHER; J. TSCHOPP (1997). «The CARD

domain: a new apoptotic signalling motif». Trends Biochem. Sci., núm. 22, pàg. 155-156.

HOLLSTEIN, M.; D. D. DSIDRANSKI; B. VOGELSTEIN; C. C. HARRIS (1991). «p53 mutations in human cancers».

Science, núm. 253, pàg. 49-53.

HSIEH, J. K.; F. S. CHAN; D. J. O CONNOR; S. MITTNACHT; S. ZHONG; X. LU (1999). «RB regulates the stability and the apoptotic function of p53 via MDM2». Molecular Cell., núm. 3, pàg.181-193.

HSIEH, J. K.; S. FREDERSDORF; T. KOUZARIDES; K. MARTIN; X. LU (1997). «E2F1-induced apoptosis requires DNA binding but not transactivation and is inhibited by the retinoblastoma protein through direct interaction». Genes Dev., núm. 11, pàg. 1840-1852.

HSU, H.; H. B. SHU; M. G. PAN; D. V. GOEDDEL (1996).

«TRADD-TRAF2 and TRADD-FADD interactions define two distinct TNF receptor 1 signal transduction pathways». Cell, núm. 84, pàg. 299-308.

HSU, H.; J. XIONG; D. V. GOEDDEL (1995). «The TNF receptor 1-associated protein TRADD signals cell death and NF-kB activation». Cell, núm. 81, pàg.

495-504.

HSU, Y. T.; K. G. WOLTER; R. J. YOULE (1997). «Cytosol-tomembrane redistribution of Bax and Bcl-X(L) during apoptosis». Proc. Natl. Acad. Sci., núm. 94, pàg.

3668-3672.

HU, Y.; M. A. BENEDICT; D. WU; N. INOHARA; G. NUNEZ (1998). «Bcl-XL interacts with Apaf-1 and inhibits Apaf-1-dependent caspase-9 activation». Proc Nalt.

Acad. Sci., núm. 95, pàg. 4386-4391.

INOHARA, N.; T. KOSEKI; Y. HU; S. CHEN; G. NUNEZ (1998).

«CLARP, a death effector domain-containing protein interacts with caspase-8 and regulates apoptosis». Proc. Nalt. Acad. Sci., núm. 94, pàg. 10717-10722.

IRMLER, M.; M. THOME; M. HAHNE; D. SCHNEIDER; K. HOFMANN; V. STEINER (1997). «Inhibition of death receptor signals by cellular FLIP». Nature, núm. 388, pàg.

190-195.

JACKSON, S. P. (1997). «DNA-dependent protein kinase». International J. Biochem. & Cell Biol., núm. 29, pàg. 935-938.

JACOBSON, M. D.; M. WEIL; M. C. RAFF (1997). «Programmed cell death in animal development». Cell, núm. 88, pàg. 347-354.

JAGER, R.; U. HERZER; J. SHENKEL; H. WEIHER (1997). «Overexpression of Bcl-2 inhibits alveolar cell apoptosis during involution and accelerates c-Myc induced tumorigenesis of the mammary gland in transgenic mice». Oncogene, núm. 15, pàg. 1787-1795.

KASTAN, M. (1997). «On the TRAIL from p53 to apoptosis?». Nature Genet., núm. 17, pàg. 130-131.

KAUFFMANN-ZEH, A.; P. RODRÍGUEZ-VICIANA; E. ULRICH; C. GILBERT; P. COFFER; J. DOWNWARD; G. EVAN (1997).

«Suppression of c-Myc-induced apoptosis by Ras signalling through PI(3)K and PKB». Nature, núm.

385, pàg. 544-548.

CÀNCER I APOPTOSI 61 KELEKAR, A.; B. S. CHANG; J. E. HARLAN; S. W. FESIK; C. B. THOMPSON (1997). «Bad is BH-3 containing protein that forms an inactivating dimer with Bcl-XL». Mol. Cell. Biol., núm. 17, pàg. 7040-7046.

KELEKAR, A.; C. B. THOMPSON (1998). «Bcl-2-family proteins: the role of the BH3 domain in apoptosis».

Trends Cell. Biol., núm. 8, pàg. 324-330.

KERR, J. F. R.; C. M. WINTERFORD; B. V. HARMON (1994).

«Apoptosis: its significance in cancer and cancer therapy». Cancer, núm. 73, pàg. 2013-2026.

KERR, J. F.; A. H. WYLLIE; A. R. CURRIE (1972). «Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics». Brit. J. Cancer, núm. 26, pàg. 239-257.

KING, K. L.; J. A. CIDLOWSKI (1995). «Cell cycle and apoptosis: common pathways to life and death». J. Cell Biochem., núm. 8, pàg. 175-185.

KLAMPFER, L; J. ZHANG; A. O. ZELENETZ; H. UCHIDA; S. D. NIMER (1996). «The AML1/ETO fusion protein activates transcription of Bcl-2». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., núm. 93, pàg. 14059-14064.

KLUCK, R. M.; E. BOSSY-WETZEL; D. R. GREEN; D. D. NEWMEYER (1997). «The release of cytochrome c from mitochondria: a primary site for Bcl-2 regulation of apoptosis». Science, núm. 275, pàg. 1132-1136.

KO, L. J.; C. PRIVES (1996). «p53:puzlle and paradigm».

Genes Dev., núm. 10, pàg. 1054-1072.

KOTHAKOTA, S.; T. AZUMA; C. REINHARD; A. KLIPPEL; J. TANG; K. CHU; T. J. MCGARRY; M. W. KIRSCHNER; K. KOTHS; D. J. KWIATKOWSKI; L. T. WILLIAMS (1997).

«Caspase-3-generated fragment of gelsolin: effector of morphological change in apoptosis». Science, núm. 278, pàg. 294-298.

KUIDA, K.; T. F. HAYDAR; C. Y. KUAN; Y. GU; C. TAYA; H. KARASUYAMA; M. S. SU; P. RAKIC; R. A. FLAVELL (1997). «Reduced apoptosis and cytochrome c-mediated caspase activation in mice lacking caspase 9». Cell, núm. 94, pàg. 325-337.

KULIK, G.; A. KLIPPEL; M. J. WEBER (1997). «Antiapoptotic signalling by the insulin-like growth factor I receptor, phosphatidylinositol 3-kinase, and Akt». Mol. Cell. Biol., núm. 17, pàg. 1595-1606.

KUWANA, T.; J. J. SMITH; M. MUZIO; V. DIXIT; D. D. NEWMEYER; S. KORNBLUTH (1998). «Apoptosis induction by caspase-8 is amplified through the mitochondrial release of cytochrome c». J. Biol. Chem., núm. 273, pàg. 16589-16594.

LACASSE, E. C.; S. BAIRD; R. G. KORNELUK; A. E. MACKENZIE (1998). «The inhibitors of apoptosis (IAPs) and the emerging role in cancer». Oncogene, núm. 17, pàg.

3247-3259.

LANE, D. P. (1992). «p53, guardian of the genome». Nature, núm. 358, pàg. 15-16.

LEVINE, A. J. (1998). «p53, the cellular gatekeeper for growth and division». Cell, núm. 88, pàg. 323-331.

LI, H.; H. ZHU; C. J. XU; J. YUAN (1998). «Cleavage of BID

by caspase 8 mediates the mitochondrial damage in the Fas pathway of apoptosis». Cell, núm. 94, pàg. 491-501.

LI, H; J. YUAN (1999). «Deciphering the pathways of life and death». Curr. Opin. Cell Biol., núm. 11, pàg.

261-266.

LI, P.; D. NIJHAWAN; I. BUDIHARDJO; S. M. SRINIVASULA; M. AHMAD; E. S. ALNEMRI; X. WANG (1997). «Cytochrome c and dATP-dependent formation of Apaf1/caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade». Cell, núm. 91, pàg.479-489.

LIU, X.; C. N. KIM; J. YANG; R. JEMMERSON; X. WANG (1996).

«Induction of apoptotic program in cell-free extracts: requirement for dATP and cytochrome c».

Cell, núm. 86, pàg. 147-157.

LOWE, S. W.; H. E. RULEY; T. JACKS; D. E. HOUSEMAN (1993a). «p53-dependent apoptosis modulates the cytotoxicity of anticancer agents». Cell, núm. 74, pàg. 957-968.

LOWE, S. W.; E. M. SCHMITT; S. W. SMITH; B. A. OSBORNE; T. JACKS (1993b). «p53 is required for radiation induced apoptosis in mouse thymocytes». Nature, núm.

362, pàg. 847-849.

LUO, X.; I. BUDIHARDJO; H. ZOU; C. SLAUGHTER; X. WANG (1998). «Bid, a Bcl2 interacting protein, mediates cytochrome c release from mitochondria in response to activation of cell surface death receptors».

Cell, núm. 94, pàg. 481-490.

LUTZKER, S.; A. J. LEVINE (1996). «A functionally inactive p53 protein in embryonal carcinoma cells is activated by DNA damage or cellular differentiation».

Nature Med., núm. 2, pàg. 804-810.

MALININ, N. L.; M. P. BOLDIN; A. V. KOVALENKO; D. WALLACH (1997). «MAP3K-related kinase involved in NF-kB induction by TNF, CD95 and IL-1». Nature, núm. 385, pàg. 540-544.

MANCINI, M.; D. W. NICHOLSON; S. ROY; N. A. THORNBERRY; E. P. PETERSON; L. A. CASCIOLA-ROSEN; A. ROSEN (1998). «The caspase-3 precursor has a cytosolic and mitochondrial distribution: implications for apoptotic signaling». J. Cell. Biol., núm. 140, pàg.

1485-1495.

MARCELLI, M.; G. R. CUNNINGHAM; M. WALKUP; Z. HE; L. STURGIS; C. KAGAN; R. MANNUCCI; I. NICOLETTI; B. TENG; L. DENNER (1999). «Signaling pathway activated during apoptosis of the prostate cancer cell line LNCaP: overexpression of caspase-7 as a new gene therapy strategy for prostate cancer». Cancer Res., núm. 59, pàg. 382-390.

MARCHETTI, P.; T. HIRSCH; N. ZAMZAMI; M. CASTEDO; D. DECAUDIN; S. A. SUSIN; B. MASSE; G. KROEMER (1998).

«Mitochondrial permeability transition triggers lymphocyte apoptosis». J. Immunol., núm. 157, pàg.

4830-4836.

MARTE, B. M.; J. DOWNWARD,(1997). «PKB/Akt: connecting phosphoinositide 3-kinase to cell survival and

62 M. CASCALLÓ, J. CALBÓ I A. MAZO beyond». Trends. Biochem. Sci., núm. 22, pàg. 355358.

MARVEL, J.; G. R. PERKINS; A. LÓPEZ RIVAS; M. K. COLLINS (1994). «Growth factor refractoriness to IL-3 stimulation of proliferation». Oncogene, núm. 9, pàg.

1117-1122.

MARZO, I.; C. BRENNER; G. KROEMER (1998a). «The central role of the mitochondrial megachannel in apoptosis: evidence obtained with intact cells, isolated mitochondria, and purified protein complexes». Biomed. & Pharmacother, núm. 52, pàg. 248-251.

MARZO, I.; C. BRENNER; N. ZAMZAMI; J. M. JURGENSMEIER; S. A. SUSIN; H. L. VIEIRA; M. C. PREVOST; Z. XIE; S. MATSUYAMA; J. C. REED; G. KROEMER (1998b). «Bax and adenine nucleotide translocator cooperate in the mitochondrial control of apoptosis». Science, núm.

281, pàg. 2027-2031.

MASHIMA, T.; M. NAITO; K. NOGUCHI; D. K. MILLER; D. W. NICHOLSON; T. TSURUO (1997). «Actin cleavage by CPP-32/apopain during the development of apoptosis». Oncogene, núm. 14, pàg. 1007-1012.

MAYO, L. D.; J. J. TURCHI; S. J. BERBERICH (1997). «Mdm-2 phosphorylation by DNA-dependent protein kinase prevents interaction with p53». Cancer Res., núm. 57, pàg. 5013-5016.

MCCARTHY, N. J.; M. K. WHYTE; C. S. GILBERT; G. I. EVAN (1997). «Inhibition of Ced-3/ICE-related proteases does not prevent cell death induced by oncogenes, DNA damage, or the Bcl-2 homologue Bak». J. Cell.

Biol., núm. 136, pàg. 215-227.

MCCURRACH, M. E.; T. M. CONNOR; C. M. KNUDSON; S. J. KORSMEYER; S. W. LOWE (1997). «Bax deficiency promotes drug resistance and oncogenic transformation by attenuating p53-dependent apoptosis».

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., núm. 94, pàg. 2345-2349.

MEDEMA, J. P.; C. SCAFFIDI; F.C. KISCHKEL; A. SHEVCHENKO; M. MANN; P. H. KRAMMER; M. E. PETER (1997). «FLICE is activated by association with the CD95 deathinducing signaling complex (DISC)». EMBO J., núm. 16, pàg. 2794-2804.

MEIJERINK, J. P.; E. J. MENSINK; K. WANG; T. W. SEDLAK; A. W. SLOETJES; T. DE WITTE; G. WAKSMAN; S. J. KORSMEYER (1998). «Hematopoietic malignancies demosntrate loss of function mutations of BAX». Blood, núm. 91, pàg 2991-2997.

MIYASHITA, T.; J. C. REED (1995). «Tumor suppressor p53 is a direct transcriptional activator of the human Bax gene». Cell, núm. 80, pàg. 293-299.

MORI, S; K. MURAKAMI-MORI; S. NAKAMURA; A. ASHKENAZI; B. BONAVIDA (1999). «Sensitization of AIDS-Kaposi s sarcoma cells to Apo-2 ligand-induced apoptosis by actinomycin D». J. Immunol., núm.

162, pàg. 5616-5623.

MOSSIALOS, G.; M. BIRKENBACH; R. YALAMANCHILI; T. vAN ARDALE; C. WARE; E. KIEFF (1995). «The Epstein-Barr virus transforming protein LMP-1 engages signa-

lling proteins for the tumor necrosis factor receptor family». Cell, núm. 80, pàg. 389-399.

MUCHMORE, S. W.; M. SATTLER; H. LIANG; R. P. MEADOWS; J. E. HARLAN; H. S. YOON; D. NETTESHEIM; B. S. CHANG; C. B. THOMPSON; S. L. WONG; S. L. NI; S. W. FESIK (1996). «X-ray and NMR structure of human Bcl-XL, an inhibitor of programmed cell death». Nature, núm. 381, pàg. 335-341.

MUZIO, M.; A. M. CHINNAIYAN; F. C. KISCHKEL; K. O ROURKE; A. SHEVCHENKO; J. NI; C. SCAFFIDI; J. D. BRETZ; M. ZHANG; R. GENTZ; M. MANN; P. H. KRAMMER; M. E. PETER; V. M. DIXIT (1996). «FLICE, a novel FADDhomologous ICE/CED-3-like protease, is recruited to the CD95 (Fas/APO-1) death inducing signaling complex». Cell, núm. 85, pàg. 817-827.

MUZIO, M.; B. R. STOCKWELL; H. R. STENNICKE; G. S. SALVESEN; V. M. DIXIT (1998). «An induced proximity model for caspase-8 activation». J. Biol. Chem., núm.

273, pàg. 2926-2930.

NAGATA, S. (1997). «Apoptosis by death factor». Cell, núm. 88, pàg. 355-365.

NATOLI, G.; A. COSTANZO; A. IANNI; D. J. TEMPLETON; J. R. WOODGETT; C. BALSANO; M. LEVRERO (1997). «Activation of SAPK/JNK by TNF receptor 1 through a noncytotoxic TRAF2-dependent pathway».

Science, núm. 275, pàg. 200-203.

NAUMOVSKI, L.; M. L. CLEARY (1997). «The p53-binding protein 53BP2 also interacts with Bcl-2 and impedes cell cycle progression at G2/M». Mol. Cel. Biol., núm. 16, pàg. 3884-3892.

NICHOLSON, D. W.; N. A. THORNBERRY (1997). «Caspases: killer proteases». Trends Biochem. Sci., núm. 22, pàg.

299-306.

NUNEZ, G.; M. A. BENEDICT; Y. HU; N. INOHARA (1998).

«Caspases: the proteases of the apoptotic pathway». Oncogene, núm. 17, pàg. 3227-3245.

OLINER, J. D.; K. W. KINZLER; P. S. METZLER; D. GEORGE; B. VOGELSTEIN (1992). «Amplifications of a gene encoding a p53-associated protein in human sarcomas».

Nature, núm. 358, pàg. 80-83.

OLTVAI, Z. N.; S. J. KORSMEYER (1994). «Checkpoints of dueling dimers foil death wishes». Cell, núm. 74, pàg. 189-192.

O REILLY, L. A.; D. C. HUANG; A. STRASSER (1996). «The cell death inhibitor Bcl-2 and its homologues influence control of cell cycle entry». EMBO J., núm.

15, pàg. 6979-6990.

ORTH, K.; A. M. CHINNAIYAN; M. GARG; C. J. FROELICH; V. M. DIXIT (1996). «The CED-3/ICE-like protease Mch2 is activated during apoptosis and cleaves the death substrate lamin A». J. Biol. Chem., núm. 271, pàg. 16443-16446.

PAN, G.; K. O ROURKE; A. M. CHINNAIYAN; R. GENTZ; R. EBNER; J. NI; V. M. DIXIT (1997). «The receptor for the cytotoxic ligand TRAIL». Science, núm. 276, pàg.

111-113.

CÀNCER I APOPTOSI 63 PAN, G.; K. O ROURKE; V. M. DIXIT (1998). «Caspase-9, Bcl-XL and Apaf-1 form a ternary complex». J. Biol.

Chem., núm. 273, pàg. 5841-5845.

PASTORINO, J. G.; G. SIMBULA; K. YAMAMOTO; P. A. GLASCOTT JR; R. J. ROTHMAN; J. L. FARBER (1996). «The cytotoxicity of tumor necrosis factor depends on induction of the mitochondrial permeability transition».

J. Biol. Chem., núm. 271, pàg. 29792-29798.

PETIT, P. X.; S. A. SUSIN; N. ZAMZAMI; B. MIGNOTTE; G. KROEMER (1996). «Mitochondria and programmed cell death: back to the future». FEBS Lett., núm. 396, pàg. 7-13.

PIERCE, A. M.; I. B. GIMÉNEZ-CONTI; R. SCHNEIDER-BROUSSARD; L. A. MARTÍNEZ; C. J. CONTI; D. G. JOHNSON (1998). «Increased E2F1 activity induces skin tumors in mice heterozygous and nullizygous for p53». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., núm. 95; pàg.

8858-8863.

PITTI, R.; S. A. MARSTERS; D. A. LAWRENCE; M. ROY; F. C. KISCHKEL; P. DOWD; A. HUANG; C. J. DONAHUE; S. W. SHERWOOD; D. T.BALDWIN (1998). «Genomic amplification of a decoy receptor for Fas ligand in lung and colon cancer». Nature, núm. 396, pàg. 699-703.

PRISCO, M.; A. HONGO; M. G. RIZZO; A. SACCHI; R. BASERGA (1997). «The insulin-like growth factor I receptor as a physiologically relevant target of p53 in apoptosis caused by interleukin-3 withdrawal». Mol. Cel. Biol., núm.17, pàg. 1084-1092.

RAMPINO, N.; H. YAMAMOTO; Y. IONOV; Y. LI; H. SAWAI; J. C. REED; M. PERUCHO (1997). «Somatic frameshift mutations in the BAX gene in colon cancers of the microsatellite mutator phenotype». Science, núm.

275, pàg. 967-969.

RAY, C. A.; R. A. BLACK; S. R. KRONHEIM; T. A. GREENSTREET; P. R. SLEATH; G. S. SALVESEN; D. J. PICKUP (1992).

«Viral inhibition of inflammation: cowpox virus encodes an inhibitor of the interleukin-1 beta converting enzyme». Cell, núm. 69, pàg. 597-604.

REED, J. C. (1998). «Bcl-2 family proteins». Oncogene, núm. 17, pàg. 3225-3236.

(1999). «Mechanisms of apoptosis avoidance in cancer». Curr. Opin. Oncology, núm. 11, pàg. 68-75.

RHEAUME, E.; L. Y. COHEN; F. UHLMANN; C. LAZURE; A. ALAM; J. HURWITZ; R. P. SEKALY; F. DENIS (1997). «The large subunit of replication factor C is a substrate for caspase-3 in vitro and is cleaved by a caspase-3like protease during Fas-mediated apoptosis».

EMBO J., núm. 16, pàg. 6346-6354.

ROTH, J. A. (1996). «Clinical protocol: modification of tumor suppressor gene expression and induction of apoptosis in non-small cell lung cancer (NSCLC) with an adenovirus vector expressing wild-type p53 and cisplatin». Hum. Gene. Ther., núm. 7, pàg.

1013-1030.

ROTONDA, J.; D. W. NICHOLSON; K. M. FAZIL; M. GALLANT; Y. GAREAU; M. LABELLE; E. P. PETERSON; D. M. RASPER;

R. RUEL; J. P. VAILLANCOURT; N. A. THORNBERRY; J. W. BECKER (1996). «The three-dimensional structure of apopain/CPP32, a key mediator of apoptosis». Nature Struct. Biol., núm. 3, pàg. 619-625.

ROY, N.; Q. L. DEVERAUX; R. TAKAHASHI; G. S. SALVESEN; J. C. REED (1997). «The c-IAP-1 and c-IAP-2 proteins are direct inhibitors of specific caspases». EMBO J., núm. 16, pàg. 6914-6925.

RUDEL, T.; G. M. BOKOCH (1997). «Membrane and morphological changes in apoptotic cells regulated by caspase-mediated activation of PAK2». Science, núm. 276, pàg. 1571-1574.

RUDOLPH, B.; R. SAFFRICH; J. ZWICKER; B. HENGLEIN; R. MULLER; W. ANSORGE; M. EILERS «Activation of cyclindependent kinases by Myc mediates induction of cyclin A, but not apoptosis». EMBO J., núm. 15, pàg. 3065-3076.

SAKAHIRA, H.; M. ENARI; S. NAGATA (1998). «Cleavage of CAD inhibitor in CAD activation and DNA degradation during apoptosis». Nature, núm. 391, pàg.

96-99.

SAKAMURO, D.; V. EVINER; K. J. ELLIOTT; L. SHOWE; E. WHITE; G. C. PRENDERGAST (1995). «c-Myc induces apoptosis in epithelial cells by both p53-dependent and p53-independent mechanisms». Oncogene, núm.

11, pàg. 2411-2418,.

SAMUELSON, A. V.; S. W. LOWE (1997). «Selective induction of p53 and chemosensitivity in RB-deficient cells by E1A mutants unable to bind the RB-related proteins». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.., núm. 94, pàg. 12094-12099.

SATTLER, M.; H. LIANG; D. NETTESHEIM; R. P. MEADOWS; J. E. HARLAN; M. EBERSTADT; H. S. YOON; S. B. SHUKER; B. S. CHANG; A. J. MINN; C. B. THOMPSON; S. W. FESIK (1997). «Structure of Bcl-XL-Bak peptide complex: recognition between regulators of apoptosis».

Science, núm. 275, pàg. 983-986.

SCAFFIDI, C.; S. FULDA; A. SRINIVASAN; C. FRIESEN; F. LI; K. J. TOMASELLI; K. M. DEBATIN; P. H. KRAMMER; M. E. PETER (1998). «Two CD95 (APO-1/Fas) signaling pathways». EMBO J., núm. 17, pàg. 1675-1687.

SCHEFFNER, M.; J. M. HUIBREGTSE; R. D. VIERSTRA; P. M. HOWLEY (1993). «The HPV-16 E6 and E6-AP complex functions as a ubiquitin-protein ligase in the ubiquitination of p53». Cell, núm. 75, pàg. 495-505.

SCHENDEL, S. L.; M. MONTAL; J. C. REED (1998). «Bcl-2 family proteins as ion-channels». Cell Death Differ, núm. 5, pàg. 372-380.

SCHENDEL, S. L.; Z. XIE; M. O. MONTAL; S. MATSUYAMA; M. MONTAL; J. C. REED (1997). «Channel formation by anti-apoptotic protein Bcl-2». Proc. Natl. Acad. Sci., núm. 94, pàg. 5113-5118.

SCHULER, M.; C. ROCHLITZ; J. A. HOROWITZ; J. SCHLEGEL; A. P. PERRUCHOUD; F. KOMMOSS; C. T. BOLLIGER; H. U. KAUCZOR; P. DALQUEN; M. A. FRITZ; S. SWANSON; R. HERRMANN; C. A. HUBER (1998). «A phase I study of

64 M. CASCALLÓ, J. CALBÓ I A. MAZO adenovirus-mediated wild-type p53 gene transfer in patients with advanced non-small cell lung cancer». Hum. Gene. Ther., núm. 9, pàg. 2075-2082.

SENTMAN, C. L.; J. R. SHUTTER; D. HOCKENBERY; O. KANAGAWA; S. J. KORSMEYER (1991). «Bcl-2 inhibits multiple forms of apoptosis but not negative selection in thymocytes». Cell, núm. 67, pàg. 879-888.

SERRANO, M.; A. W. LIN; M. E. MCCURRAH; D. BEACH; S. W. LOWE. (1997). «Oncogenic ras provokes premature cell senescence associated with accumulation of p53 and p16Ink4a». Cell, núm. 88, pàg. 593-602.

SHEN, Y.; T. E. SHENK (1995). «Viruses and apoptosis».

Curr. Opin. Genet. Dev., núm. 5, pàg. 105-111.

SHERR, C. J. (1998). «Tumor surveillance via the ARFp53 pathway». Oncogene, núm. 17, pàg. 3247-3259.

SHIEH, S. Y.; M. IKEDA; Y. TAYA; C. PRIVES (1997). «DNA damage-induced phosphorylation of p53 alleviates inhibition by MDM2». Cell, núm. 91, pàg. 325334.

SMITH, C. A.; T. FARRAH; R. G. GOODWIN (1997). «The TNF receptor superfamily of cellular and viral proteins: activation, costimulation, and death». Cell, núm.

76, pàg. 959-962.

STELLER, H. (1995). «Mechanisms and genes of cellular suicide». Science, núm. 267, pàg. 1445-1449.

STRASSER, A.; A. W. HARRIS; T. JACKS; S. CORY (1994).

«DNA damage can induce apoptosis in proliferating lymphoid cells via p53-independent mechanisms inhibitable by Bcl-2». Cell, núm. 79, pàg. 329339.

SUSIN, S. A.; H. K. LORENZO; N. ZAMZAMI; I. MARZO; B. E. SNOW; G. M. BROTHERS; J. MANGION; E. JACOTOT; P. COSTANTINI; M. LOEFFLER; N. LAROCHETTE; D. R. GOODLETT; R. AEBERSOLD; D. P. SIDEROVSKI; J. M. PENNINGER; G. KROEMER (1999). «Molecular characterization of mitochondrial apoptosis-inducing factor».

Nature, núm. 397, pàg. 441-446.

SUSIN, S. A.; N. ZAMZAMI; M. CASTEDO; E. DAUGAS; H. G. WANG; S. GELEY; F. FASSY; J. C. REED; G. KROEMER (1997). «The central executioner of apoptosis: multiple connections between protease activation and mitochondria in Fas/APO-1/CD95- and ceramide-induced apoptosis». J. Exp. Med., núm. 186, pàg.

25-37.

SUSIN, S. A.; N. ZAMZAMI; M. CASTEDO; T. HIRSCH; P. MARCHETTI; A. MACHO; E. DAUGAS; M. GEUSKENS; G. KROEMER (1996). «Bcl-2 inhibits the mitochondrial release of an apoptogenic protease». J. Exp. Med., núm.

184, pàg. 1331-1341.

SUSIN, S.A .; N. ZAMZAMI; G. KROEMER (1998). «Mitochondria as regulators of apoptosis: doubt no more».

Biochim. Biophys. Acta, núm. 1366, pàg. 151-165.

SWISHER, S. G.; J. A. ROTH; J. NEMUNAITIS; D. D. LAWRENCE; B. L. KEMP; C. H. CARRASCO; D. G. CONNORS; A. K. ELNAGGAR; F. FOSSELLA; B. S. GLISSON; W. K. HONG; F. R. KHURI; J. M. KURIE; J. J. LEE; J. S. LEE; M. MACK; J. A.

MERRITT; D. M. NGUYEN; J. C. NESBITT; R. PÉREZ-SOLER; K. M. PISTERS; J. B. PUTNAM jr.; W. R. RICHLI; M. SAVIN; M. K. WAUGH (1999). «Adenovirus-mediated p53 gene transfer in advanced non-small-cell lung cance». J. Natl. Cancer Inst., núm. 91, pàg. 763-771.

TARTAGLIA, L. A.; M. ROTHE; Y. F. HU; D. V. GOEDDEL (1998). «Tumor necrosis factor s cytotoxic activity is signaled by the p55 TNF receptor». Cell, núm. 73, pàg. 213-216.

TAYLOR, D; P. BADIANI; K. WESTON (1996). «A dominant interferring Myb mutant causes apoptosis in T cells». Genes Dev., núm. 10, pàg. 2732-2744.

THOME, M.; P. SCHNEIDER; K. HOFMANN; H. FICKENSCHER; E. MEINL; F. NEIPEL; C. MATTMANN; K. BURNS; J. L. BODMER; M. SCHROTER; C. SCAFFIDI; P. H. KRAMMER; M. E. PETER; J. TSCHOPP (1997). «Viral FLICE-inhibitory proteins (FLIPs) prevent apoptosis induced by death receptors». Nature, núm. 386, pàg. 517-521.

THOMPSON, C. B. (1995). «Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease». Science, núm. 267, pàg.

1456-1462.

TING, A. T.; F. X. PIMENTEL-MUINOS; B. SEED (1996). «RIP mediates tumor necrosis factor receptor 1 activation of NF-kB but not Fas/APO-1-initiated apoptosis». EMBO J., núm. 15, pàg. 6189-6196.

TSUJIMOTO, Y.; L. R. FINGER; J. YUNIS; P. C. NOWELL; C. M. CROCE (1984). «Cloning of the cromosome breakpoint of neoplastic B-cells with the t(14;18) cromosome translocation». Science, núm. 224, pàg. 14031406.

VANDER HEIDEN, M. G.; N. S. CHANDEL; E. K. WILLIAMSON; P. T. SCHUMACKER; C. B. THOMPSON (1997). «Bcl-XL regulates the membrane potential and volume homeostasis of mitochondria». Cell, núm. 91, pàg.

627-637.

WANG, H. G.; U. R. RAPP; J. C. REED (1996). «Bcl-2 targets the protein kinase Raf-1 to mitochondria». Cell, núm. 87, pàg. 629-638.

WANG, K.; A. GROSS; G. WAKSMAN; S. J. KORSMEYER (1998).

«Mutagenesis of the BH3 domain of Bax identifies residues critical for dimerization and killing». Mol Cell. Biol., núm. 18, pàg. 6083-6089.

WEBB, A.; D. CUNNINGHAM; F. COTTER; P. A. CLARKE; F. DI STEFANO; P. ROSS (1997). «Bcl-2 antisense therapy in patients with non-Hodgkin lymphoma». Lancet, núm. 349, pàg. 1137-1141.

WHITE, E. (1996) «Life, death and the pursuit of apoptosis». Genes Dev., núm. 10, pàg. 1-15 WHITE, E.; B. STILLMAN (1987). «Expression of adenovirus E1B mutant phenotypes is dependent on the host cell and on synthesis of E1A proteins». J. Virol., núm. 61, pàg. 426-435.

WIDMANN, C.; S. GIBSON; G. L. JOHNSON (1998). «Caspasedependent cleavage of signaling proteins during apoptosis. A turn-off mechanism for anti-apoptotic signals». J. Biol. Chem., núm. 273, pàg. 7141-7147.

CÀNCER I APOPTOSI 65 WILSON, K. P.; J. A. BLACK; J. A. THOMSON; E. E. KIM; J. P. GRIFFITH; M. A. NAVIA; M. A. MURCKO; S. P. CHAMBERS; R. A. ALDAPE; S. A. RAYBUCK [et al.] (1998).

«Structure and mechanism of interleukin-1b converting enzyme». Nature, núm. 370, pàg. 270-275.

WINOTO, A. (1997). «Cell death in the regulation of immune responses». Curr. Opin. Immunol, núm. 9, pàg. 365-370.

WORONICZ, J. D.; X. GAO; Z. CAO; M. ROTHE; D. V. GOEDDEL (1997). «I-kB kinase-b: NF-kB activation and complex formation with I-kB kinase-a and NIK».

Science, núm. 278, pàg. 866-869.

WYLLIE, A. H.; M. J. ARENDS; R. G. MORRIS; S. W. WALKER; G. EVAN (1992). «The apoptosis endonuclease and its regulation». Sem. Immunol., núm. 4, pàg. 389-397.

XIANG, J.; D. T. CHAO; S. J. KORSMEYER (1997). «Bax-induced cell death may not require interleukin 1b-converting enzyme-like proteases». Proc. Natl. Acad.

Sci, núm. 93, pàg. 14559-14563.

XU, Y.; D. BALTIMORE (1996). «Dual roles of ATM in the cellular response to radiation and in cell growth control». Genes & Dev, núm. 10, pàg. 2401-2410.

YAMAMOTO, H.; H. SAWAI; M. PERUCHO (1997). «Frameshift somatic mutations in gastrointestinal cancer of the microsatellite mutator phenotype». Cancer Res., núm. 57, pàg. 4420-4426 YAMASAKI, L.; T. JACKS; R. BRONSON; E. GOILLOT; E. HARLOW; N. J. DYSON (1996). «Tumor induction and tissue atrophy in mice lacking E2F-1». Cell, núm. 85, pàg. 537-548.

YANG, T.; K. M. KOZOPAS; R. W. CRAIG (1995). «The intracellular distribution and pattern of expression of Mcl-1 overlap with, but are not identical to, those of Bcl-2». J. Cell. Biol., núm. 128, pàg. 1173-1184.

YIN, C.; C. M. KNUDSON; S. J. KORSMEYER; T. VAN DYKE (1995). «Bax suppresses tumorigenesis and stimu-

lates apoptosis in vivo». Nature, núm. 385, pàg.

637-640.

YOSHIDA, H.; Y. Y. KONG; R. YOSHIDA; A. J. ELIA; A. HAKEM; R. HAKEM; J. M. PENNINGER; T. W. MAK (1998).

«Apaf1 is required for mitochondrial pathways of apoptosis and brain development». Cell, núm. 94, pàg. 739-750.

YUAN, J.; S. SHAHAM; S. LEDOUX; H. M. ELLIS; H. R. HORVITZ (1998). «The C. elegans cell death gene ced-3 encodes a protein similar to mammalian interleukin1b-converting enzyme». Cell, núm. 75, pàg. 641652.

YU, J. S.; M. SENA-ESTEVES; W. PAULUS; X. O. BREAKEFIELD; S. A. REEVES (1996). «Retroviral delivery and tetracicline-dependent expression of IL-1b-converting enzyme (ICE) in a rat glioma model provides controlled induction of apoptotic death in tumor cells». Cancer Res., núm. 56, pàg. 5423-5427.

ZAMZANI, N.; C. BRENNER; I. MARZO; S. A. SUSIN; G. KROEMER (1998). «Subcellular and submitocondrial mode of action of Bcl-2-like oncoproteins». Oncogene, núm. 16, pàg. 2265-2282.

ZHA, H.; J. C. REED (1997). «Heterodimerization-independent functions of cell death regulatory proteins Bax and Bcl-2 in yeast and mammalian cells». J. Biol. Chem, núm. 272, pàg. 31482-31488.

ZHA, J.; H. HARADA; E. YANG; J. JOCKEL; S. J. KORSMEYER (1996). «Serine phosphorylation of death agonist BAD in response to survival factor results in binding to 14-3-3 not BCL-XL». Cell, núm. 87, pàg. 619628.

ZOU, H.; W. J. HENZEL; X. LIU; A. LUTSCHG; X. WANG (1997). «Apaf-1, a human protein homologous to C. elegans CED-4, participates in cytochrome c-dependent activation of caspase-3». Cell, núm. 90, pàg.

405-413.

Càncer i nutrició (J. M. Argilés i F. J. López-Soriano, ed.)

Treballs de la SCB. Vol. 52 (2001) 67-81

CANVIS METABÒLICS ASSOCIATS AL CÀNCER JOSEP M. ARGILÉS i FRANCISCO J. LÓPEZ-SORIANO Grup de recerca: Bioquímica i Biologia Molecular del Càncer. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular. Facultat de Biologia. Universitat de Barcelona.

Adreça per a la correspondència: J. M. Argilés. Unitat de Bioquímica i Biologia Molecular B. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular. Facultat de Biologia. Universitat de Barcelona. Diagonal, 645. 08071 Barcelona. Tel.: 934 021 002. Fax: 934 021 559. Adreça electrònica: argiles@porthos.bio.ub.es.

RESUM La presència del tumor està invariablement associada a una malnutrició deguda a la inducció d anorèxia i, per tant, a una disminució de la ingesta. A més, la competència que s estableix pels nutrients entre el tumor i l hoste genera un estat de dejuni accelerat que promou importants canvis metabòlics en aquest. Les alteracions metabòliques induïdes per la presència d un tumor donen lloc a una síndrome complexa que es presenta en més del 65 % dels pacients que moren de càncer avançat, i que és directament responsable de la mort del 22 % d aquests pacients; aquest estat es coneix amb el nom de caquèxia cancerosa. El grau de caquèxia és inversament proporcional a la supervivència del pacient i sempre implica una prognosi desfavorable. La presència de factors tumorals i humorals (principalment citocines) s associa tant a la depleció de reserves lipídiques com de massa muscular. El present capítol discutirà quins són els principals factors implicats en l aparició i el manteniment de l estat caquèctic, i com el tumor pot influenciar la maquinària metabòlica del pacient portador d un tumor.

SUMMARY The presence of a tumour is invariably associated with malnutrition, as a result of the induction of anorexia or decreased food intake. In addition, the competition that arises between the tumour and the host tissues for nutrients generates an state of «accelerated starvation» that results in profound metabolic changes. These metabolic alterations give rise to a complex syndrome which can be found in more than 65 % of patients that die of

68 J. M. ARGILÉS I F. J. LÓPEZ-SORIANO

advanced cancer and that is directly responsible for the death of, at least, 22% of cancer patients: this pathological state is known as cancer cachexia. The degree of cachexia is negatively correlated with the survival of the patient and it is always associated with a negative prognosis. The presence of several both tumoural and humoural (mainly citokines) factors is associated with the depletion of both adipose and muscle mass. The present chapter will deal with the main factors involucrated in the appearance and maintenance of the cachectic state, and how a tumour can influence and modulate the metabolic machinery of an oncologic patient.

INTRODUCCIÓ Les alteracions metabòliques induïdes per la presència d un tumor donen lloc a una síndrome complexa que es presenta en més del 65 % dels pacients que moren de càncer avançat, i que és directament responsable de la mort del 22 % d aquests pacients (Warren, 1932). Aquest estat es coneix amb el nom de caquèxia cancerosa. El grau de caquèxia és inversament proporcional a la supervivència del pacient i sempre implica

FIGURA 1.

una prognosi desfavorable (De Wys, 1985).

Potser una de les característiques més comunes de la caquèxia és l astènia, la qual reflecteix molt bé un dels factors més importants involucrats en la caquèxia cancerosa: la pèrdua de massa muscular (Argilés et al., 1992). Certament, l astènia es caracteritza per una feblesa generalitzada, així com per una fatiga mental i física (Adams i Víctor, 1981). En aquest sentit, la pèrdua de massa corporal magra és una de les característiques principals de la caquèxia, i implica al-

Principals canvis metabòlics associats al creixement tumoral.

CANVIS METABÒLICS ASSOCIATS AL CÀNCER 69

teracions no només a la massa muscular esquelètica, sinó que també afecta la massa cardíaca i, per tant, el funcionament del cor.

D aquesta manera, més del 20 % de la mortalitat associada al càncer pot ser atribuïda a problemes cardíacs (Houten i Reilley, 1980); a més, McBride et al. (1990) han descrit que més de la meitat dels pacients afectats per mieloma múltiple experimenten problemes cardíacs.

La presència del tumor està invariablement associada a malnutrició deguda a la inducció d anorèxia i, per tant, a una disminució de la ingesta. A més, la competència que s estableix pels nutrients entre el tumor i l hoste genera un estat de dejuni accelerat (Argilés i Azcón-Bieto, 1988) que promou importants canvis metabòlics en aquest (figura 1). La presència de factors tumorals i humorals (principalment citocines) s associa tant a la depleció de reserves lipídiques com de massa muscular. El present capítol discutirà quins són els principals factors implicats en l aparició i el manteniment de l estat caquèctic, i com el tumor pot influenciar la maquinària metabòlica del pacient portador d un tumor.

METABOLISME GLUCÍDIC EN EL SISTEMA HOSTE-TUMOR I EFICIÈNCIA ENERGÈTICA El manteniment del pes corporal requereix un equilibri entre la ingesta i la despesa calòriques. De fet, hi ha una interconnexió entre aquestes dues variables, atès que quan augmenta la ingesta també s incrementa la despesa, i a l inrevés. Així, en situacions de dejuni hi ha una important disminució del consum d oxigen (Felig, 1979), mentre que la ingesta excessiva de carbohidrats s associa a un augment de la termogènesi (Stock i Rothwell, 1986). Aquesta relació entre ingesta i despesa constitueix un mecanisme encami-

nat a estalviar calories quan la ingesta és baixa, i a prevenir l obesitat quan es consumeix un excés de calories. A l estat caquèctic, però, la disminució de la ingesta no va acompanyada d una reducció de la despesa energètica. De fet, molts pacients afectats per càncer presenten despesa energètica basal superior a la que s observa en individus sans (Hyltander et al., 1991). Diferents mecanismes podrien estar involucrats en l augment de la despesa energètica. Així, la termogènesi no tremolosa té lloc al teixit adipós marró (TAM), gràcies al fet que els mitocondris de les cèl·lules d aquest teixit disposen d una proteïna anomenada termogenina o proteïna desacobladora-1 (UCP1) (Nicholls, 1983), la qual està implicada en el desacoblament entre la fosforilació oxidativa i la cadena respiratòria. Com a conseqüència, l energia associada a l oxidació de substrats no s utilitza per a la síntesi d ATP, sinó que s allibera en forma de calor. S ha vist que la injecció perifèrica o intracerebral de baixes dosis de la citocina anomenada factor necròtic tumoral-a (TNF) provoca un ràpid increment en la taxa metabòlica associada a un augment de l activitat desacobladora del TAM (Rothwell, 1993). A més, en situacions de caquèxia s han trobat augments de la termogènesi a nivell del TAM tant en humans (Bianchi et al., 1989) com en models experimentals (Oudart et al., 1995). Altres mecanismes que podrien contribuir a l augment de la taxa metabòlica en situacions canceroses es basen en l activitat dels cicles fútils, com ara el cicle de Cori (glucosa-lactat-glucosa) o reciclatge de lactat que té lloc entre el tumor i l hoste (figura 2). Un altre exemple de cicle fútil és el que involucra un funcionament anòmal de la Na+-K+ATPasa, complex multienzimàtic que funciona bombejant ATP cap a l exterior de la cèl·lula amb un cost energètic considerable, atès que es tracta d un transport actiu. Alteracions en l estequiometria del procés (més ATP per

70 J. M. ARGILÉS I F. J. LÓPEZ-SORIANO

FIGURA 2.

Interaccions metabòliques entre el tumor i l hoste.

Na+ translocat) han estat observades en cèllules del tumor ascític d Ehrlich (Racker, 1976).

Per concloure, el pacient afectat de càncer té un comportament metabòlic amb un grau més elevat d ineficiència metabòlica, la qual cosa, unida a la disminució de la ingesta, té un paper fonamental en l aparició de la síndrome caquèctica.

Les alteracions més importants associades a la caquèxia cancerosa són: 1) el reciclatge de lactat associat amb un augment de la gluconeogènesi hepàtica i activitat de cicle de Cori; 2) la mobilització lipídica, fruit de l augment lipolític i de la inhibició de la LPL, i 3) la pèrdua de massa muscular com a resultat de l augment de degradació proteica associada a un fort alliberament d aminoàcids per part del múscul.

ALTERACIONS RELACIONADES AMB EL METABOLISME LIPÍDIC Els processos metabòlics implicats en la pèrdua de teixit adipós associada a la presència del tumor són tres. En primer lloc, hi ha un important augment de l activitat lipolítica a nivell del teixit adipós (Thompson et al., 1981), amb el corresponent alliberament de glicerol i àcids grassos lliures (figura 2). El glicerol és captat principalment pel fetge i utilitzat com a substrat gluconeogènic, mentre que els àcids grassos lliures són utilitzats per altres teixits com a substrats energètics alternatius a la glucosa. És interessant destacar que l oxidació dels àcids grassos no s inhibeix per glucosa (Shaw i Wolfe, 1987), tal

CANVIS METABÒLICS ASSOCIATS AL CÀNCER 71

com s observa durant el dejuni. Malgrat que els àcids grassos no semblen ser un important substrat per a les cèl·lules tumorals més desdiferenciades, alguns estudis han demostrat que els àcids grassos poliinsaturats (linoleic i araquidònic) són capaços d estimular la proliferació tumoral (Imagawa et al., 1989). En segon lloc, es produeix a nivell del teixit adipós una important disminució de l activitat lipoproteïna lipasa (LPL), l enzim responsable del trencament hidrolític dels triacilglicerols de les lipoproteïnes (Thompson et al., 1981; Lanza-Jacoby et al., 1984; Noguchi et al., 1991), la qual cosa condueix a una important disminució de l entrada de lípids al teixit. Finalment, un tercer factor és la baixada en l activitat lipogènica de novo al teixit adipós en situacions de creixement tumoral (Thomson et al., 1981), la qual cosa es tradueix en una menor esterificació i, per tant, deposició de triacilglicerols.

La hiperlipèmia és un altre aspecte interessant que afecta el metabolisme lipídic en pacients portadors de diferents tipus de tumors; aquesta hiperlipèmia es manifesta especialment com una elevació dels nivells circulants de triacilglicerols, sovint acompanyada per un augment de la concentració de colesterol. La hipertrigliceridèmia és, en part, conseqüència de la disminuïda activitat LPL, amb la reducció corresponent de l aclariment de les lipoproteïnes amb alt contingut de triacilglicerols, fonamentalment els quilomicrons i les lipoproteïnes de molt baixa densitat (VLDL). Muscaritoli et al. (1990) han demostrat clarament aquest fet, després de l administració intragàstrica d una càrrega oral de triacilglicerols a pacients cancerosos. També s ha trobat una important associació entre la disminució de l activitat LPL i la hipertrigliceridèmia en animals portadors de tumors experimentals inductors de caquèxia (Evans i Williamson, 1988a; López-Soriano et al., 1996). Un últim

aspecte que també podria contribuir a l elevació dels triacilglicerols circulants és l augment de la lipogènesi hepàtica (Mulligan i Tisdale, 1991).

Tal com s ha indicat anteriorment, tant en humans com en animals experimentals afectats per tumors s observa una cert grau d hipercolesterolèmia (Dessí et al., 1991, 1992). Les pertorbacions que afecten el metabolisme del colesterol en estats cancerosos inclouen canvis en els patrons lipoproteics, en particular una important disminució de la quantitat de colesterol transportat en la fracció de lipoproteïnes d alta densitat (HDL) (Dessi et al., 1991).

Les HDL tenen un paper molt important en el transport del colesterol excedentari dels teixits extrahepàtics cap al fetge, on serà reutilitzat o excretat a nivell biliar. Aquests baixos nivells de colesterol presents en la fracció d HDL podrien relacionar-se en part amb una utilització i/o acumulació més gran per part del teixit hiperproliferatiu, en aquest cas el tumor. De totes maneres, atès que es veu que les partícules precursores d HDL deriven de la hidròlisi de les lipoproteïnes riques en triacilglicerols, així com la correlació positiva trobada entre les HDL plasmàtiques i l activitat LPL (Eisenberg, 1984), s ha de considerar la possibilitat que els baixos nivells de colesterol presents a les HDL en estadis tumorals siguin secundaris a la disminució de l aclariment dels triacilglicerols de les lipoproteïnes plasmàtiques, com a resultat de la inhibició de l activitat LPL. Conseqüentment, l elevació dels nivells circulants de lípids sembla ser una de les característiques més generals dels estats tumorals i, de fet, alguns autors han suggerit que els nivells circulants d aquests compostos podrien ser utilitzats com a marcador tumoral (Fanelli et al., 1995).

72 J. M. ARGILÉS I F. J. LÓPEZ-SORIANO

PÈRDUA DE MASSA MUSCULAR La musculatura esquelètica, que gairebé representa la meitat de la massa proteica corporal, es veu greument afectada en estats caquèctics (Lawson et al., 1982; Tisdale, 1992), en part com a conseqüència dels canvis en les taxes de recanvi proteic (Kien i Camitta, 1987; Tessitore et al., 1987; Melville et al., 1990). Atès que aquesta pèrdua de massa muscular es produeix en estadis avançats del procés tumoral, la prevenció té un gran interès clínic. El balanç nitrogenat negatiu a nivell muscular es pot explicar com a conseqüència d un augment en la taxa de degradació o d una disminució en la taxa de síntesi proteiques, o bé les dues coses alhora (Tessitore et al., 1987; Emery et al., 1982; Pain et al., 1984). Rennie et al.

(1983) defensen que durant la caquèxia cancerosa són els processos de síntesi els que són afectats, mentre que els canvis en la degradació són secundaris. Contràriament, altres autors suggereixen que l augment en la degradació proteica és fonamental (Lundholm et al., 1982). El nostre grup de recerca, utilitzant diversos models experimentals, ha demostrat que mentre que la síntesi proteica es troba molt poc alterada, hi ha un important augment de la degradació tant in vivo (Costelli et al., 1993) com in vitro (García-Martínez et al., 1995). A més, hem identificat el mecanisme proteolític responsable dels canvis musculars associats a la caquèxia cancerosa: es tracta d un mecanisme no lisosomal i dependent d ATP i d ubiquitina (Llovera et al., 1994, 1995; Argilés i López-Soriano, 1996).

L augmentada proteòlisi provoca un fort alliberament d aminoàcids per part del múscul esquelètic, fonamentalment en forma d alanina i glutamina (figura 2). L alliberament d aquests aminoàcids és afavorit per una inhibició de la captació d aquests compostos (García-Martinez et al., 1995). L ala-

nina es dirigeix principalment al fetge, on és utilitzada principalment per al manteniment de la gluconeogènesi i de la síntesi proteica. És interessant destacar que la taxa fraccional de síntesi proteica hepàtica està augmentada als animals portadors de tumor, la qual cosa es relaciona amb la síntesi de les anomenades proteïnes de fase aguda, mentre que es presenta una disminució de la síntesi d altres proteïnes com ara l albúmina (Kern i Norton, 1988). D altra banda, la glutamina és utilitzada bàsicament pel tumor com a font d energia i de nitrogen (Medina et al., 1992) (figura 2).

Un altre fet que cal destacar són els canvis en el metabolisme dels anomenats aminoàcids de cadena ramificada (valina, leucina i isoleucina). Les concentracions d aquests compostos són elevades en situacions de creixement tumoral, i el seu recanvi està fortament alterat més a causa de la demanda tumoral que de la seva oxidació a nivell muscular (Argilés i López-Soriano, 1990b).

De fet, aquests aminoàcids són dels pocs que poden ser degradats a nivell muscular, i sembla que podrien actuar estimulant la síntesi de proteïnes i inhibint-ne la degradació tant in vitro (Buse i Reid, 1975; Tischler et al., 1982; Mitch i Clark, 1984) com in vivo (Blomstrand et al., 1991; Smith et al., 1992). Es podria especular, doncs, que durant la caquèxia cancerosa la resposta del múscul al control per part d aquests aminoàcids està alterada. És interessant destacar també que els agonistes adrenèrgics de tipus b2 (clenbuterol i salbutamol), els quals són capaços de revertir l activació del sistema proteolític dependent d ubiquitina durant el creixement tumoral, inhibeixen també l augment de l oxidació muscular dels aminoàcids de cadena ramificada que s observa en estats tumorals (Costelli et al., 1995a).

CANVIS METABÒLICS ASSOCIATS AL CÀNCER 73

MEDIADORS DELS CANVIS METABÒLICS La recerca dels factors inductors de la caquèxia va començar fa ja bastants anys, però malgrat que s hi han dedicat molts esforços, tant científics com econòmics, encara estem força lluny de conèixer-ne totalment la identitat. Els possibles mediadors responsables de la pèrdua de massa adiposa i muscular es poden dividir en dues categories: els d origen tumoral (produïts i alliberats pel neoplasma) i els humorals, principalment citocines (figura 3).

FIGURA 3.

Mediadors de l estat metabòlic alterat.

Citocines Al final del segle passat Coley (1893) va introduir la idea que en determinats casos es podia aconseguir una regressió tumoral si els pacients eren exposats a l acció de toxi-

nes bacterianes. Més tard, Old (1985) va identificar una proteïna al sèrum d animals tractats amb endotoxina bacteriana i que era la responsable de la necrosi hemorràgica dels tumors; aquesta proteïna es va anomenar factor de necrosi tumoral (TNF). De manera més o menys coincident, Kawakami i Cerami (1981) van identificar una molècula responsable de la síndrome caquèctica associada a la infecció crònica i la van anomenar caquectina. Més endavant es va demostrar que el TNF i la caquectina eren una mateixa molècula (Beutler et al., 1985a).

La síntesi de TNF té lloc principalment als macròfags en resposta a estímuls invasius, en forma d una proteïna precursora de 26 kD lligada a membrana, i que és transformada per proteòlisi en una forma madura de 17 kD (Jue et al., 1990). El pèptid és bioactiu com un trímer de 51 kD, que pot ser reconegut per dos tipus diferents de receptors, el TNFR1 o p55 i el TNFR2 o p75. El TNF és un factor pleotròpic que exerceix tota una variada sèrie d efectes com, per exemple, estimulació o inhibició del creixement, angiogènesi, citotoxicitat, inflamació i immunomodulació (Aggarwal i Natarajan, 1996).

Encara que l administració episòdica de TNF no és capaç d induir caquèxia (Socher et al., 1988a; Mullen et al., 1990), a causa de fenòmens de taquifilàxia (Tracey et al., 1988), la implantació de cèl·lules CHO que expressen constitutivament el gen del TNF humà a ratolins immunodeprimits comporta una massiva pèrdua de pes (Oliff et al., 1987). D altra banda, s han trobat concentracions augmentades de TNF en aproximadament la meitat dels pacients amb infeccions parasítiques (Scuderi et al., 1986; Grau et al., 1987) i amb septicèmia (Waage et al., 1986), situacions en les quals es troba un fort estat caquèctic. L augment de la concentració de TNF en aquesta darrera situació patològica és degut als elevats nivells d endotoxina bacteriana, compost que estimula la pro-

74 J. M. ARGILÉS I F. J. LÓPEZ-SORIANO

ducció de TNF (Beutler et al., 1985b; Tracey et al., 1987; Michie et al., 1988). Malgrat això, les concentracions circulants de TNF en pacients cancerosos són més variables. Així, mentre que Balkwill et al. (1987) trobaren alts nivells de TNF en la meitat dels pacients analitzats, i mentre que també s han observat altes concentracions de TNF en nens afectats per leucèmia limfoblàstica aguda (Saarinen et al., 1990), altres autors no han trobat cap tipus d augment (Waage et al., 1986; Socher et al., 1988b). De manera semblant, mentre que en alguns casos no se n ha trobat en alguns tumors experimentals (Moldawer et al., 1988), en d altres les concentracions circulants de TNF són molt altes (Costelli et al., 1993; Stovroff et al., 1988).

Aquests resultats contradictoris poden ser conseqüència, entre altres factors, de les diferents sensitivitats dels assaigs utilitzats, de l estabilitat del TNF durant la conservació de les mostres, de la vida mitjana relativament curta del TNF in vivo o, fins i tot, de la producció paracrina d aquesta citocina.

A nivell del metabolisme del teixit adipós, el TNF es capaç de disminuir tant l activitat (Price et al., 1986) com els nivells de mRNA (Cornelius et al., 1988) de la LPL en cèl·lules 3T3-L1. El TNF també produeix una important supressió de la LPL en teixit adipós humà en cultiu (Fried i Zechner, 1989). A més, l administració de TNF provoca una disminució de l activitat LPL del teixit adipós en diferents tipus d animals experimentals (Semb et al., 1987; Cornelius et al., 1988; Fried i Zechner, 1989). La disminució de l activitat LPL es relaciona amb una davallada de la captació de lípids exògens per part del teixit adipós blanc, lligada a un augment de la concentració circulant de triacilglicerols (Evans i Williamson, 1988b).

Aquesta hipertrigliceridèmia pot, en part, ser el resultat d una augmentada producció hepàtica de VLDL (Feingold i Grunfeld, 1987; Kraus et al., 1990). En contraposició a

aquestes observacions, la citocina no influencia ni l activitat ni els nivells de la LPL en cultius primaris d adipòcits humans (Kern, 1988). D altra banda, l addició de TNF a cèl·lules 3T3-L1 provoca un augment de la lipòlisi (Kawakami et al., 1987), fet confirmat per altres autors utilitzant adipòcits completament diferenciats (Feingold et al., 1992). Tant el TNF com la interleucina-1 (IL1) inhibeixen el transport de glucosa en adipòcits (Hauner et al., 1995), i disminueixen conseqüentment la disponibilitat de substrats lipogènics. De manera oposada, no s ha trobat cap efecte del TNF sobre la lipogènesi de novo en teixit adipós de rates dejunades (Feingold i Grunfeld, 1987). Malgrat això, el TNF disminueix l activitat d un dels enzims clau en el procés lipogènic, l acetil-CoA carboxilasa, durant la diferenciació preadipocitària mitjançant canvis a nivell del seu mRNA, encara que aquest fet no s observa en adipòcits completament diferenciats (Pape i Kim, 1988).

Nombroses evidències experimentals assenyalen la importància del TNF en la pèrdua de proteïna muscular associada a l estat caquèctic. En aquest sentit, el tractament crònic d animals amb TNF dóna lloc a una depleció de proteïnes corporals que afecta principalment el múscul esquelètic (Fong et al., 1989). A més, l administració de TNF a pacients amb càncer disseminat va provocar un augment de la mobilització de nitrogen muscular (Warren et al., 1987). Flores et al. (1989) han demostrat que el tractament crònic amb TNF augmenta la taxa de degradació proteica muscular en la rata. Resultats semblants han estat trobats amb músculs aïllats incubats amb presència d aquesta citocina (Goodman, 1991). Estudis realitzats al nostre laboratori han permès concloure que el tractament crònic amb TNF provoca una pèrdua de massa muscular associada a un fort augment de la taxa fraccional de degradació proteica muscular

CANVIS METABÒLICS ASSOCIATS AL CÀNCER 75

(Llovera et al., 1993). A més, l activació del sistema proteolític dependent d ubiquitina que s observa en situacions de caquèxia tumoral (Llovera et al., 1994, 1995) sembla mediat pel TNF (García-Martínez et al., 1993a,1993b,1994a). En aquest tipus de proteòlisi, les proteïnes s uneixen a diverses molècules del pèptid de 8,6 kD anomenat ubiquitina, i són posteriorment reconegudes i degradades pel sistema proteasòmic dependent d ATP (Ciechanover et al., 1984; Peters, 1994). Tanmateix, el nostre grup de recerca ha pogut demostrar que l administració de TNF a animals experimentals provoca un fort augment tant de la ubiquitinització de proteïnes com de l expressió de diferents gens del sistema de la ubiquitina (García-Martínez et al., 1993b,1994a). L acció del TNF sobre aquest sistema proteolític no sembla mediada ni per glucocorticoides (Llovera et al., 1996) ni per IL-1 (Costelli et al., 1995b), sinó que és directa (Llovera et al., 1997), atesa la presència de receptors pel TNF a nivell muscular (Tartaglia i Goeddel, 1992). Podem concloure, doncs, que el TNF, sol o en combinació amb altres citocines, és el responsable de la major part dels canvis observats en el metabolisme nitrogenat del múscul esquelètic.

Al marge del TNF, altres citocines podrien també estar involucrades en la caquèxia cancerosa. Així, el tractament amb un anticòs anti-IL-6 de ratolins portadors d un adenocarcinoma de còlon és satisfactori per tal de revertir els paràmetres associats a l estat caquèctic que presenten els animals (Strassmann et al., 1993). Malauradament, altres estudis no han pogut corroborar aquests resultats (Soda et al., 1994); a més, estudis in vitro utilitzant múscul esquelètic de rata han demostrat que la IL-6 no té un efecte directe sobre la proteòlisi (GarcíaMartínez et al., 1994b). Una altra citocina que cal considerar és l interferó-g (IFN-g). De la mateixa manera que s ha indicat en el cas

del TNF, l IFN-g pot inhibir tant l activitat LPL en cèl·lules 3T3-L1 com la taxa lipogènica en adipòcits (Patton et al., 1986). A més, Matthys et al. (1991a), utilitzant un anticòs monoclonal anti-IFN-g, han pogut demostrar una important reversió de l estat caquèctic en el model experimental del carcinoma pulmonar de Lewis en ratolí. El mateix grup d investigadors ha descrit que la implantació a ratolins nude de cèl·lules CHO que produeixen constitutivament IFN-g provoca un fort estat caquèctic (Matthys et al., 1991b).

Altres citocines, com el factor inhibidor de leucèmia, LIF (Mori et al., 1991) o el factor de creixement transformant, TGF-b (Zugmaier et al., 1991) o la IL-1 (Moldawer et al., 1987) també han estat proposades com a molècules mediadores de la caquèxia. En relació amb aquesta darrera citocina, i malgrat que els seus efectes anorèctics (Mrosovsky et al., 1989) i pirogènics (Hashimoto, 1991) són ben coneguts, l administració de l antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1ra) no va donar lloc a cap millora de l estat caquèctic en rates portadores del tumor Yoshida AH130 (Costelli et al., 1995b), la qual cosa suggereix que el seu paper en estats caquèctics pot ser secundari a l acció d altres mediadors.

Amb tota aquesta informació, es pot concloure que encara que el TNF sembla que té un paper molt important en l aparició de l estat caquèctic, els canvis metabòlics associats amb aquest estat patològic poden també estar influenciats per l acció d altres citocines, o fins i tot per canvis en l ambient hormonal, com a conseqüència de l activació del sistema immunitari en resposta a la invasió tumoral.

Altres mediadors Malgrat totes les evidències indicades anteriorment, no es vol pas donar la idea que les citocines són les úniques molècules

76 J. M. ARGILÉS I F. J. LÓPEZ-SORIANO

involucrades en l aparició de la caquèxia.

Diferents estudis suggereixen la participació d altres molècules mediadores. En aquest sentit, una de les primeres va derivar dels estudis fets amb cèl·lules del carcinoma Krebs-2 de ratolí; extractes inactius d aquestes cèl·lules eren capaços d induir caquèxia en ser injectades a animals no portadors de tumors (Costa i Holland, 1966). De forma semblant, l anomenada toxohormona L, aïllada a partir del fluid ascític de pacients amb hepatoma i també de ratolins portadors de sarcomes (Masuno et al., 1981), indueix mobilització lipídica així com immunosupressió i involució tímica (Kitada et al., 1980, 1981, 1982). Una menció especial mereixen els estudis de Todorov et al. (1996), els quals, utilitzant un adenocarcinoma de còlon murí fortament caquèctic, han pogut purificar un proteoglicà de 24 kD que sembla ser responsable de la mobilització tant lipídica com proteica. Aquesta molècula també ha estat identificada en l orina de pacients cancerosos caquèctics.

IMPORTÀNCIA DE L ESTAT NUTRICIONAL L anorèxia (disminució de la ingesta) que s observa en molts casos de tumors, podria ser més aviat un efecte que la causa principal de la massiva pèrdua de pes associada als estats cancerosos. Aquesta suposició està basada en sòlides bases experimentals. En aquests sentit, la nutrició parenteral total ha portat resultats molt controvertits, en alguns casos beneficiosos (Copeland et al., 1976), mentre que en d altres no ha portat cap millora en el temps de supervivència dels pacients (Heber et al., 1988). A més, fins i tot en els casos en què ha portat una millora del pes corporal, aquesta no ha estat necessàriament associada a canvis en la massa corporal magra sinó més aviat a la retenció

hídrica, i es manifesta amb edema perifèric i disminució de l hematòcrit (Evans et al., 1985). En segon lloc, en diferents models experimentals els animals sotmesos a la mateixa restricció calòrica que afecta els portadors de tumors no experimenten la mateixa pèrdua de pes o canvis metabòlics que els animals portadors de tumor. De fet, la presència del tumor indueix canvis que s assemblen més als que es troben en situacions d infecció que als que són característics dels estats de restricció calòrica (Lowry, 1991).

En tercer lloc, de vegades la presència del tumor afecta el tracte gastrointestinal, la qual cosa pot provocar una disminució de la ingesta com a conseqüència de l obstrucció mecànica o del dolor (Balducci i Hardy, 1985). A més, el tractament antitumoral (quimioteràpia o radioteràpia) pot induir nàusees i vòmits i, conseqüentment, anorèxia. També es produeixen alteracions en la percepció de les característiques organolèptiques dels aliments, així com problemes psicològics (depressió), factors que contribueixen definitivament a la disminució de la ingesta (Balducci i Hardy, 1985).

En relació amb el possible mecanisme molecular responsable de l estat anorèctic, cal tenir en compte que la ingestió d aliments és una funció complexa, resultat de la integració de senyals perifèrics i centrals a nivell de l hipotàlem ventral (Davis i Levina, 1977; De Wys, 1979). En aquest sentit, l estimulació del nucli hipotalàmic medial inhibeix la ingesta, mentre que l estimulació del nucli lateral la potencia. L estimulació mitjançant olors agradables afavoreix la ingesta, mentre que la distensió gastrointestinal la inhibeix.

D altra banda, s han trobat diferents factors que poden actuar generant impulsos inhibidors que es transmeten a l hipotàlem per estimulació de fibres serotoninèrgiques i catecolaminèrgiques. A més, alts nivells circulants de lactat (Argilés i López-Soriano, 1991) o canvis en les concentracions circu-

CANVIS METABÒLICS ASSOCIATS AL CÀNCER 77

lants d aminoàcids (Rivera et al., 1987; Argilés i López-Soriano, 1990a) podrien participar en la resposta anorèctica enfront del càncer. Una altra molècula que hi podria estar involucrada és la IL-1, produïda com a resposta a la secreció de TNF durant la invasió tumoral. En aquest sentit, s ha vist que la IL-1 es capaç d induir anorèxia en diferents models experimentals (Mrosovsky et al., 1989).

Per concloure, l anorèxia sembla ser més l efecte que la causa de la pèrdua de pes lligada al càncer. D aquesta manera, l estat caquèctic es perpetua i s agreuja mitjançant un mecanisme que involucra l anorèxia en una espècie de feedback positiu, que en molts casos porta a la mort del pacient.

BIBLIOGRAFIA ADAMS, R.; M. VICTOR (1981). «Asthenia». A: ADAMS, R.; VICTOR, M. Principles of Neurology. Nova York: McGraw-Hill, pàg. 341-345.

AGGARWAL, B. B; K. NATARAJAN (1996). «Tumor necrosis factors: developments during last decade». Eur. Cytokine Netw., núm. 7, pàg. 93-124.

ARGILÉS, J. M.; J. AZCÓN-BIETO (1988). «The metabolic environment of cancer». Mol. Cell. Biochem., núm. 81, pàg. 3-17.

ARGILÉS, J. M.; C. GARCÍA-MARTÍNEZ; M. LLOVERA; F. J. LÓPEZ-SORIANO (1992). «The role of cytokines in muscle wasting: its relation with cancer cachexia». Med. Res. Rev., núm. 12, pàg. 637-652.

ARGILÉS, J. M.; F. J. LÓPEZ-SORIANO (1990a). «The effects of tumour necrosis factor-a (cachectin) and tumour growth on hepatic amino acid utilization in the rat». Biochem. J., núm. 266, pàg. 123-126.

(1990b). «The oxidation of leucine in tumour-bearing rats». Biochem. J., núm. 268, pàg. 241-244.

(1991). «The energy state of tumor-bearing rats». J. Biol. Chem., núm. 266, pàg. 2978-2982.

(1996). «The ubiquitin-dependent proteolytic pathway in skeletal muscle: its role in pathological states». Trends Pharmacol. Sci., núm. 17, pàg. 223-226.

BALDUCCI, L.; C. HARDY (1985). «Cancer and malnutrition: a critical interaction. A review». Am. J. Hematol., núm. 18, pàg. 91-103.

BALKWILL, F.; F. BURKE; D. TALBOT; J. TAVERNIER; R. OSBORNE; S. NAYLOR; H. DURBIN; W. FIERS (1987). «Evidence for tumour necrosis factor/cachectin production in cancer». Lancet, núm. 2, pàg. 1229-1232.

BEUTLER, B.; D. GREENWALD; J. D. HULMES; M. CHANG; Y. C. PAN; J. MATHISON; R. ULEVITCH; A. CERAMI (1985a).

«Identity of tumor necrosis factor and the macrophage-secreted factor cachectin». Nature, núm. 316, pàg. 552-554.

BEUTLER, B.; I. V. MILSARK; A. CERAMI (1985b). «Passive immunization against cachectin/tumor necrosis factor protects mice from lethal effect of endotoxin». Science, núm. 229, pàg. 869-871.

BIANCHI, A.; J. BRUCE; A. L. COOPER; C. CHILDS; M. KOHLI; I. D. MORRIS; P. MORRIS-JONES; N. J. ROTHWELL (1989).

«Increased brown adipose tissue activity in children with malignant disease». Horm. Metab. Res., núm. 21, pàg. 640-641.

BLOMSTRAND, E.; P. HASSMEN; B. EKBLOM; E. A. NEWSHOLME (1991). «Administration of branched-chain amino acids during sustained exercise: effects on performance and on plasma concentration of some amino acids». Eur. J. Appl. Physiol., núm. 63, pàg.

83-88.

BUSE, M. G.; S. S. REID (1975). «Leucine: a possible regulator of protein turnover in muscle». J. Clin. Invest., núm. 56, pàg. 1250-1261.

CIECHANOVER, A.; D. FINLEY; A. VARSHAVSKI (1984). «The ubiquitin-dependent pathway and mechanisms of energy-dependent intracellular protein degradation». J. Cell. Biochem., núm. 24, pàg. 27-53.

COLEY, W. B. (1893). «The treatment of malignant tumours by repeated inoculations of erysipelas; with a report of ten original cases». Am. J. Med. Sci., núm.

105, pàg. 487-511.

COPELAND, E. M.; B. V. MACFAYDER; S. J. DUDRICK (1976).

«Effect of hyperalimentation in established delayed hypersensibility in the cancer patient». Ann. Surg., núm. 184, pàg. 60-64.

CORNELIUS, P.; S. ENERBACK; G. BJURSELL; T. OLIVECRONA; P. H. PEKALA (1988). «Regulation of lipoprotein lipase mRNA content in 3T3-L1 cells by tumour necrosis factor». Biochem. J., núm. 249, pàg. 765-769.

COSTA, G.; J. F. HOLLAND (1966). «Effects of Krebs-2 carcinoma on the lipid metabolism of male Swiss mice». Cancer Res., núm. 22, pàg. 1081-1083.

COSTELLI, P.; N. CARBÓ; L. TESSITORE; G. J. BAGBY; F. J. LÓPEZ-SORIANO; J. M. ARGILÉS; F. M. BACCINO (1993).

«Tumour necrosis factor-a mediates changes in muscle protein turnover in a cachectic rat tumour model». J. Clin. Invest., núm. 92, pàg. 2783-2789.

COSTELLI, P.; M. LLOVERA; C. GARCÍA-MARTÍNEZ; N. CARBÓ; F. J. LÓPEZ-SORIANO; J. M. ARGILÉS (1995a). «Enhanced leucine oxidation in rats bearing an ascites hepatoma (Yoshida AH-130) and its reversal by clenbuterol». Cancer Lett., núm. 91, pàg. 73-78.

(1995b). «Interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra) is unable to reverse cachexia in rats bearing an ascites hepatoma (Yoshida AH-130)». Cancer Lett., núm. 95, pàg. 33-38.

78 J. M. ARGILÉS I F. J. LÓPEZ-SORIANO DAVIS, J. D.; M. W. LEVINE (1977). «A model for the control of ingestion». Psychol. Rev., núm. 84, pàg. 379412.

DESSÍ, S.; B. BATETTA; C. ANCHISI; P. PANI; P. COSTELLI; L. TESSITORE; F. M. BACCINO (1992). «Cholesterol metabolism during the growth of a rat ascites hepatoma (Yoshida AH-130)». Br. J. Cancer, núm. 66, pàg. 787793.

DESSÍ, S.; B. BATETTA; D. PULISCI; P. ACCOGLI; P. PANI; G. BROCCIA (1991). «Total and HDL cholesterol in human and hematologic neoplasms». Int. J. Hematol., núm. 54, pàg. 483-486.

DE WYS, W.D. (1979). «Anorexia as a general effect of cancer». Cancer, núm. 43, pàg. 2013-2019.

(1985). «Management of cancer cachexia». Semin.

Oncol., núm. 12, pàg. 452-460.

EISENBERG, S. (1984). «High density lipoprotein metabolism». J. Lipid Res., núm. 25, pàg. 1017-1058.

EMERY, P. W.; A. M. NEVILLE; R. H. T. EDWARDS; M. J. RENNIE (1982). «Increased myofibrillar degradation and decreased protein synthesis in tumor-bearing mice». Eur. J. Clin. Invest., núm. 12, pàg. 10.

EVANS, W. K.; R. MAKUCH; G. H. CLAMON; R. FELD; R. S. WEINER; E. MORAN; R. BLUM; F. A. SHEPHERD; K. N. JEEJEEBHOY; W. D. DE WYS (1985). «Limited impact of total parenteral nutrition on nutritional status during treatment for small cell lung cancer». Cancer Res., núm. 45, pàg. 3347-3353.

EVANS, R. D.; D. H. WILLIAMSON (1988a). «Tissue-specific effects of rapid tumour growth on lipid metabolism in the rat during lactation and on litter removal». Biochem. J., núm. 252, pàg. 65-72.

(1988b). «Tumour necrosis factor-a (cachectin) mimics some of the effects of tumour growth on the disposal of a [14C]lipid load in virgin, lactating and litter-removed rats». Biochem. J., núm. 256, pàg.

1055-1058.

FANELLI, F. R.; C. CANGIANO; M. MUSCARITOLI; L. CONVERSANO; G. F. TORELLI; A. CASCINO (1995). «Tumor-induced changes in host metabolism: a possible marker of neoplastic disease». Nutrition, núm. 11, pàg.

595-600.

FEINGOLD, K. R.; W. DOERRLER; C. A. DINARELLO; W. FIERS; C. GRUNFELD (1992). «Stimulation of lipolysis in cultured fat cells by tumor necrosis factor, interleukin1, and interferons is blocked by inhibition of prostaglandins synthesis». Endocrinology, núm. 130, pàg. 10-16.

FEINGOLD, K. R.; C. GRUNFELD (1987). «Tumor necrosis factor-a stimulates hepatic lipogenesis in the rat in vivo». J. Clin. Invest., núm. 80, pàg. 1384-1389.

FELIG, P. (1979). «Starvation». A: Endocrinology. Nova York: Grune & Stratton. Vol. 3, pàg. 1927-1940.

FLORES, E.A.; B. R. BISTRIAN; J. J. POMPOSELLI; C. A. DINARELLO; G. L. BLACKBURN; N. W. ISTFAN (1989). «Infusion of tumor necrosis factor/cachectin promotes mus-

cle catabolism in the rat. A synergistic effect with interleukin-1». J. Clin. Invest., núm. 83, pàg. 16141622.

FONG, Y.; L·L. MOLDAWER; M. MORANO; H. WEI; A. BARBER; K. MANOGUE; K. J. TRACEY; G. KUO; D. A. FISCHMAN; A. CERAMI; S. F. LOWRY (1989). «Cachectin/ TNF or IL-1a induces cachexia with redistribution of body proteins». Am. J. Physiol., núm. 256, pàg.

R659-R665.

FRIED, S. K.; R. ZECHNER (1989). «Cachectin/tumor necrosis factor decreases human adipose tissue lipoprotein lipase mRNA levels, synthesis, and activity». J. Lipid Res., núm. 30, pàg. 1917-1923.

GARCÍA-MARTÍNEZ, C.; N. AGELL; M. LLOVERA; F. J. LÓPEZSORIANO; J. M. ARGILÉS (1993a). «Tumour necrosis factor-a increases the ubiquitinization of rat skeletal muscle proteins». FEBS Lett., núm. 323, pàg.

211-214.

GARCÍA-MARTÍNEZ, C.; F. J. LÓPEZ-SORIANO; J. M. ARGILÉS (1993b). «Acute treatment with tumour necrosis factor-a induces changes in protein metabolism in rat skeletal muscle». Mol. Cell. Biochem., núm. 125, pàg. 11-18.

GARCÍA-MARTÍNEZ, C.; M. LLOVERA; N. AGELL; F. J. LÓPEZSORIANO; J. M. ARGILÉS (1994a). «Ubiquitin gene expression in skeletal muscle is increased by tumour necrosis factor-a». Biochem. Biophys. Res. Commun., núm. 201, pàg. 682-686.

GARCÍA-MARTÍNEZ, C.; F. J. LÓPEZ-SORIANO; J. M. ARGILÉS (1994b). «Interleukin-6 does not activate protein breakdown in rat skeletal muscle». Cancer Lett., núm. 76, pàg. 1-4.

(1995). «Amino acid uptake in skeletal muscle of rats bearing the Yoshida AH-130 ascites hepatoma».

Mol. Cell. Biochem., núm. 148, pàg. 17-23.

GOODMAN, M. N. (1991). «Tumor necrosis factor induces skeletal muscle protein breakdown in rats». Am. J. Physiol., núm. 260, pàg. E727-E730.

GRAU, G. E.; L. F. FAJARDO; P. F. PIGUET; B. ALLET; P. H. LAMBERT; P. VASSALLI (1987). «Tumor necrosis factor (cachectin) as an essential mediator in murine cerebral malaria». Science, núm. 237, pàg. 12101212.

HASHIMOTO, M. (1991). «Characterization and mechanism of fever induction by interleukin-1-beta».

Pflügers Arch., núm. 419, pàg. 616-621.

HAUNER, H.; T. PETRUSCHKE; M. RUSS; K. ROHRIG; J. ECKEL (1995). «Effects of tumour necrosis factor-alpha (TNFa) on glucose transport and lipid metabolism of newly-differentiated human fat cells in cell culture». Diabetologia, núm. 38, pàg. 764-771.

HEBER, D.; L. O. BYERLEY; J. CHI; M. GROSVENOR; R. N. BERGMAN; N. COLEMAN; R. T. CHLEBOWSKI (1988).

«Pathophysiology of malnutrition in the adult cancer patient». Cancer, núm. 58, pàg. 1867-1873.

HOUTEN, L.; A. A. REILLEY (1980). «An investigation of

CANVIS METABÒLICS ASSOCIATS AL CÀNCER 79 the cause of death from cancer». J. Surg. Oncol., núm. 13, pàg. 111-116.

HYLTANDER, A.; C. DROTT; V. KORNER (1991). «Elevated energy expenditure in cancer patients with solid tumors». Eur. J. Cancer, núm. 27, pàg. 9-15.

IMAGAWA, W.; G. BANDYOPADHYAY; D. WALLACE; S. NADI (1989). «Phospholipids containing polyunsaturated acyl groups are mitogenic for normal mouse mammary epithelial cells in serum free primary cell culture». Proc. Natl. Acad. Sci. USA, núm. 86, pàg. 4122-4126.

JUE, D. M.; B. SHERRY; C. LUEDKE; K. R. MANOGUE; A. CERAMI (1990). «Processing of newly synthesized cachectin/tumor necrosis factor in endotoxin-stimulated macrophages». Biochemistry, núm. 29, pàg.

8371-8377.

KAWAKAMI, M.; A. CERAMI (1981). «Studies of endotoxininduced decrease in lipoprotein lipase activity». J. Exp. Med., núm. 154, pàg. 631-637.

KAWAKAMI, M.; T. MURASE; H. OGAWA; S. ISHIBASHI; N. MORI; F. TAKAKU; S. SHIBATA (1987). «Human recombinant TNF suppresses lipoprotein lipase activity and stimulates lipolysis in 3T3-L1 cells». J. Biochem., núm. 101, pàg. 331-338.

KERN, P. A. (1988). «Recombinant human tumor necrosis factor does not inhibit lipoprotein lipase in primary cultures of isolated human adipocytes». J. Lipid Res., núm. 29, pàg. 909-914.

KERN, K. A.; J. A. NORTON (1988). «Cancer cachexia». J. Parent. Enteral Nutr., núm. 12, pàg. 286-298.

KIEN, C. L.; B. M. CAMITTA (1987). «Close association of accelerated rates of whole body protein turnover (synthesis and breakdown) and energy expenditure in children with newly diagnosed acute lymphocytic leukaemia». J. Parent. Enteral Nutr., núm.

11, pàg. 129-134.

KITADA, S.; E. F. HAYS; J. F. MEAD (1980). «A lipid mobilizing factor in serum of tumor-bearing mice». Lipids, núm. 15, pàg. 168-174.

(1981). «Characterization of a lipid mobilizing factor from tumors». Prog. Lipid Res., núm. 20, pàg. 823826.

(1982). «Lipolysis induction in adipocytes by a protein from tumour cells». J. Cell. Biochem., núm. 20, pàg. 409-416.

KRAUSS, R. M.; C. GRUNFELD; W. T. DOERRLER; K. R. FEINGOLD (1990). «Tumor necrosis factor acutely increases plasma levels of very low density lipoproteins of normal size and composition». Endocrinology, núm. 127, pàg. 1016-1021.

LANZA-JACOBY, S.; S. C. LANSEY; E. E. MILLER; M. P. CLEARY (1984). «Sequential changes in the activities of lipoprotein lipase and lipogenic enzymes during tumor growth in rats». Cancer Res., núm. 44, pàg.

5062-5067.

LAWSON, D. H.; A. RICHMOND; D. W. NIXON; D. RUDMAN

(1982). «Metabolic approaches to cancer cachexia».

Annu. Rev. Nutr., núm. 2, pàg. 277-301.

LLOVERA, M.; C. GARCÍA-MARTÍNEZ; N. AGELL; M. MARZÁBAL; F. J. LÓPEZ-SORIANO; J. M. ARGILÉS (1994). «Ubiquitin gene expression is increased in skeletal muscle of tumour-bearing rats». FEBS Lett., núm. 338, pàg. 311-318.

(1995). «Muscle wasting associated with cancer cachexia is linked to an important activation of the ATP-dependent ubiquitin-mediated proteolysis».

Int J. Cancer, núm. 61, pàg. 138-141.

LLOVERA, M.; C. GARCÍA-MARTÍNEZ; N. AGELL; F. J. LÓPEZSORIANO; J. M. ARGILÉS (1997). «TNF can directly induce the expression of ubiquitin-dependent proteolytic system in rat soleus muscles». Biochem.

Biophys. Res. Commun., núm. 230, pàg. 238-241.

LLOVERA, M.; C. GARCÍA-MARTÍNEZ; P. COSTELLI; N. AGELL; N. CARBÓ; F. J. LÓPEZ-SORIANO; J. M. ARGILÉS (1996).

«Muscle hypercatabolism during cancer cachexia is not reversed by the glucocorticoid receptor antagonist RU 38486». Cancer Lett., núm. 99, pàg. 7-14.

LLOVERA, M.; F. J. LÓPEZ-SORIANO; J. M. ARGILÉS (1993).

«Effects of tumour necrosis factor-a on muscle protein turnover in vivo in female rats». J. Natl. Cancer Inst., núm. 85, pàg. 1334-1339.

LÓPEZ-SORIANO, J.; J. M. ARGILÉS; F. J. LÓPEZ-SORIANO (1996). «Lipid metabolism in rats bearing the Yoshida AH-130 ascites hepatoma». Mol. Cell.

Biochem., núm. 165, pàg. 17-23.

LOWRY, S. F. (1991). «Cancer cachexia revisited: old problems and new perspectives». Eur. J. Cancer, núm.

27, pàg. 1-3.

LUNDHOLM, K.; K. BENNEGARD; E. EDEN; G. SVANINGER; P. W. EMERY; M. J. RENNIE (1982). «Efflux of 3-methylhistidine from the leg in cancer patients who experience weight loss». Cancer Res., núm. 42, pàg. 48074811.

MASUNO, H.; N. YAMASAKI; H. OKUDA (1981). «Purification and characterization of a lipolytic factor (toxohormone L) from cell free fluid of ascites sarcoma 180». Cancer Res., núm. 41, pàg. 284-288.

MATTHYS, P.; R. DUKMANS; P. PROOST; J. VAN DAMME; H. HEREMANS; H. SOBIS; A. BILLIAU (1991b). «Severe cachexia in mice inoculated with interferon-g-producing tumor cells». Int. J. Cancer, núm. 49, pàg. 77-82.

MATTHYS, P.; H. HEREMANS; G. OPDENAKKER; A. BILLIAU (1991a). «Anti-interferon-g antibody treatment, growth of Lewis lung tumours in mice and tumour-associated cachexia». Eur. J. Cancer, núm. 27, pàg. 182-187.

MCBRIDE, W.; J. D. JACKMAN; P. A. GRAYBURN (1990). Prevalence and clinical characteristics of a high cardiac output state in patients with multiple myeloma». Am. J. Med., núm. 89, pàg. 21-24.

MEDINA, M. A.; F. SÁNCHEZ-JIMÉNEZ; J. MÁRQUEZ; A. RODRÍGUEZ-QUESADA; I. NÚÑEZ DE CASTRO (1992).

80 J. M. ARGILÉS I F. J. LÓPEZ-SORIANO «Relevance of glutamine metabolism to tumor cell growth». Mol. Cell. Biochem., núm. 113, pàg. 1-15.

MELVILLE, S.; M. A. MCNURLAN; A. GRAHAM CALDER; P. J. GARLICK (1990). «Increased protein turnover despite normal energy metabolism and responses to feeding in patients with lung cancer». Cancer Res., núm. 50, pàg. 1125-1131.

MICHIE, H. R.; K. R. MANOGUE; D. R. SPRIGGS; A. REVHAUG; S. O DWYER; C. A. DINARELLO; A. CERAMI; S. M. WOLFF; D. W. WILMORE (1988). «Detection of circulating tumor necrosis factor after endotoxin administration». N. Engl. J. Med., núm. 318, pàg. 1481-1486.

MITCH, W. E.; A. S. CLARK (1984). «Specificity of the effects of leucine and its metabolites on protein degradation in skeletal muscle». Biochem. J., núm. 222, pàg. 579-586.

MOLDAWER, L. L.; C. DROTT; K. LUNDHOLM (1988). «Monocytic production and plasma bioactivities of interleukin-1 and tumour necrosis factor in human cancer». Eur. J. Clin. Invest., núm. 18, pàg. 486-492.

MOLDAWER, L. L.; M. GEORGIEFF; K. LUNDHOLM (1987).

«Interleukin-1, tumour necrosis factor-a/cachectin and the pathogenesis of cancer cachexia». Clin.

Physiol., núm. 7, pàg. 263-274.

MORI, M.; K. YAMAGUCHI; S. HONDA; K. NAGASAKI; M. UEDA; O. ABE; K. ABE (1991). «Cancer cahexia syndrome developed in nude mice bearing melanoma cells producing leukemia-inhibitor factor». Cancer Res., núm. 51, pàg. 6656-6659.

MROSOVSKY, N.; L. A. MOLONY; C. A. CONN; M. J. KLUGER (1989). «Anorexic effects of interleukin 1 in the rat».

Am. J. Physiol., núm. 257, pàg. R1315-R1321.

MULLEN, B. J.; R. B. S. HARRIS; J. S. PATTON; R. J. MARTIN (1990). «Recombinant tumor necrosis factor-a chronically administered in rats: lack of cachectic effect». Proc. Soc. Exp. Biol. Med., núm. 193, pàg.

318-325.

MULLIGAN, H. D.; M. J. TISDALE (1991). «Lipogenesis in tumour and host tissues in mice bearing colonic adenocarcinomas». Br. J. Cancer, núm. 63, pàg. 719722.

MUSCARITOLI, M.; C. CANGIANO; A. CASCINO; F. CECI; L. GIACOMELLI; P. CARDELLICANGIANO; M. MULIERI; F. ROSSIFANELLI (1990). «Plasma clearance of exogenous lipids in patients with malignant disease».

Nutrition, núm. 6, pàg. 147-151.

NICHOLLS, D. G. (1983). «The thermogenic mechanism of brown adipose tissue». Biosci. Rep., núm. 3, pàg.

431-441.

NOGUCHI, Y.; N. A. VYDELINGUM; R. N. YOUNES; S. K. FRIED; M. F. BRENNAN (1991). «Tumor-induced alterations in tissue lipoprotein lipase activity and mRNA levels». Cancer Res., núm. 51, pàg. 863-869.

OLD, L. J. (1985). «Tumor necrosis factor (TNF)». Science, núm. 230, pàg. 630-632.

OLIFF, A.; D. DEFEO-JONES; M. BOYER; D. MARTÍNEZ; D. KIE-

FER; G. VUOCOLO; A. WOLFE; S. H. SOCHER (1987). «Tu-

mors secreting human TNF/cachectin induce cachexia in mice». Cell, núm. 50, pàg. 555-563.

OUDART, H.; C. CALGARI; M. ANDRIAMAMPANDRY; Y. LEMAHO; A. MALAN (1995). «Stimulation of brown adipose tissue activity in tumor-bearing rats». Can. J. Physiol. Pharmacol., núm. 73, pàg. 1625-1631.

PAIN, V. M.; D. P. RANDALL; P. J. GARLICK (1984). «Protein synthesis in liver and skeletal muscle of mice bearing an ascites tumor». Cancer Res., núm. 44, pàg.

1054-1057.

PAPE, M. E.; K. H. KIM (1988). «Effect of tumor necrosis factor on acetyl-coenzyme A carbóxylase gene expression and pre-adipocyte differentiation». Mol. Endocrinol., núm. 2, pàg. 395-403.

PATTON, J. S.; H. M. SHEPARD; H. WILKING; G. LEWIS; B. B. AGGARWAL; T. E. EESSALU; L. A. GAVIN; C. GRUNFELD (1986). «Interferons and tumor necrosis factor have similar catabolic effects on 3T3L1 cells». Proc. Natl.

Acad. Sci. USA, núm. 83, pàg. 8313-8318.

PETERS, J. M. (1994). «Proteasomes: protein degradation machines of the cell». Trends Biochem. Sci., núm. 19, pàg. 377-382.

PRICE, S. R.; T. OLIVECRONA; P. H. PEKALA (1986). «Regulation of lipoprotein lipase synthesis by recombinant tumor necrosis factor: the primary regulatory role of the hormone in 3T3-L1 adipocytes». Arch. Biochem. Biophys., núm. 251, pàg. 738-746.

RACKER, E. (1976). «Why do tumor cells have a high aerobic glycolysis?». J. Cell. Physiol., núm. 89, pàg.

697-700.

RENNIE, M. J.; R. H. T. EDWARDS; P. W. EMERY; D. HALLIDAY; K. LUNDHOLM; D. J. MILLWARD (1983). «Depressed protein synthesis is the dominant characteristic of wasting and cachexia». Clin. Physiol., núm. 3, pàg. 387-398.

RIVERA, S.; F. J. LÓPEZ-SORIANO; J. AZCÓN-BIETO; J. M. ARGILÉS (1987). «Blood amino acid compartmentation in mice bearing Lewis lung carcinoma». Cancer Res., núm. 47, pàg. 5644-5646.

ROTHWELL, N. J. (1993). «Cytokines and thermogenesis».

Int. J. Obesity, núm. 17, pàg. S98-S101.

SAARINEN, U. M.; E. K. KOSFELO; A. M. TEPPO; M. A. SIMES (1990). «Tumor necrosis factor in children with malignancies». Cancer Res., núm. 50, pàg. 592-595.

SCUDERI, P.; K. S. LAM; K. J. RYAN; E. PETERSEN; K. E. STERLING; P. R. FINLEY; C. G. RAY; D. J. SLYMEN; S. E. SALMON (1986). «Raised serum levels of tumour necrosis factor in parasitic infections». Lancet, núm. 2, pàg. 1364-1365.

SEMB, H.; J. PETERSON; J. TAVERNIER; T. OLIVECRONA (1987).

«Multiple effects of tumor necrosis factor on lipoprotein lipase in vivo». J. Biol. Chem., núm. 262, pàg. 8390-8394.

SHAW, J. H. F.; R. R. WOLFE (1987). «Fatty acid and glycerol kinetics in septic patients and in patients with

CANVIS METABÒLICS ASSOCIATS AL CÀNCER 81 gastrointestinal cancer. The response to glucose infusion and parenteral feeding». Ann. Surg., núm.

205, pàg. 368-376.

SMITH, K.; J. M. BARUA; P. W. WATT; C. M. SCRIMGEOUR; M. J. RENNIE (1992). «Flooding with L-[1-13C]leucine stimulates human muscle protein incorporation of continuously infused [1-13C]valine». Am. J. Physiol., núm. 262, pàg. E372-E376.

SOCHER, S. H.; A. FRIEDMAN; D. MARTÍNEZ (1988a). «Recombinant human tumor necrosis factor induces acute reductions in food intake and body weight in mice». J. Exp. Med., núm. 167, pàg. 1211-1227.

SOCHER, S. H.; D. MARTÍNEZ; J. B. CRAIG; J. G. KUHN; A. OLIFF (1988b). «Tumour necrosis factor nondetectable in patients with cancer cachexia». J. Natl. Cancer Inst., núm. 80, pàg. 595-598.

SODA, K.; M. KAWAKAMI; A. KASHII; M. MIYATA (1994).

«Characterization of mice bearing subclones of colon 26 adenocarcinoma disqualifies interleukin-6 as the sole inducer of cachexia». Jpn. J. Cancer Res., núm. 85, pàg. 1124-1130.

STOCK, M. J.; N. J. ROTHWELL (1986). «Brown adipose tissue and the response to overfeeding». Biochem. Soc. Trans., núm. 14, pàg. 239-240.

STOVROFF, M. C.; D. L. FRAKER; J. A. NORTON (1988). «Cachectin activity in the serum of cachectic, tumorbearing rats». Arch. Surg., núm. 124, pàg. 94-99.

STRASSMANN, G.; M. FONG; C. E. FRETER; S. WINDOSR; F. D ALESSANDRO; R. P. NORDAN (1993). «Suramin interfers with interleukin-6 receptor binding in vitro and inhibits colon-26-mediated experimental cancer cachexia in vivo». J. Clin. Invest., núm. 92, pàg.

2152-2159.

TARTAGLIA, L. A.; D. V. GOEDDEL (1992). «Two TNF receptors». Immunol. Today, núm. 13, pàg. 151-153.

TESSITORE, L.; G. BONELLI; F. M. BACCINO (1987). «Early development of protein metabolic perturbations in the liver and skeletal muscle of tumour-bearing rats». Biochem. J., núm. 241, pàg. 153-159.

THOMPSON, M. P.; J. E. KOONS; E. T. H. TAN; M. R. GRIGOR (1981). «Modified lipoprotein lipase activities, rates of lipogenesis, and lipolysis as factors leading to

lipid depletion in C57BL mice bearing the preputial gland tumor, ESR-586». Cancer Res., núm. 41, pàg. 3228-3232.

TISCHLER, M. E.; M. DESAUTELS; A. L. GOLDBERG (1982).

«Does leucine, leucyl-tRNA, or some metabolite of leucine regulate protein synthesis and degradation in skeletal and cardiac muscle?». J. Biol. Chem., núm. 257, pàg. 1613-1621.

TISDALE, M. J. (1992). «Cancer cachexia. Br. J. Cancer, núm. 63, pàg. 337-342.

TODOROV, P.; P. CARIUK; T. MCDEVITT; B. COLES; K. FEARON; M. J. TISDALE (1996). «Characterization of a cancer cachectic factor». Nature, núm. 22, pàg. 739-742.

TRACEY, K. J.; Y. FONG; D. G. HESSE; K. R. MANOGUE; A. T. LEE; G. C. KUO; S. F. LOWRY; A. CERAMI (1987). «Anticachectin/TNF monoclonal antibodies prevent septic shock during lethal bacteraemia». Nature, núm. 330, pàg. 662-664.

TRACEY, K. L.; H. WEI; K. R. MANOGUE; Y. FONG; D. G. HESSE; H. T. NGUYEN; G. C. KUO; B. BEUTLER; R. S. COTRAN; A. CERAMI; S. F. LOWRY (1988). «Cachectin/tumor necrosis factor induces cachexia, anemia and inflammation». J. Exp. Med., núm. 167, pàg. 12111227.

WAAGE, A.; T. ESPEVIK; J. LAMVIK (1986). «Detection of tumor necrosis factor-like cytotoxicity in serum from patients with septicaemia but not from untreated cancer patients». Scan. J. Immunol., núm. 24, pàg.

739-743.

WARREN, R. S.; H. F. STARNES jr.; J. L. GABRILOVE; H. F. OETTGEN; M. F. BRENNAN (1987). «The acute metabolic effects of tumor necrosis factor administration in humans». Arch. Surg., núm. 122, pàg. 13961400.

WARREN, S. (1932). «The inmediate cause of death in cancer». Am. J. Med. Sci., núm. 184, pàg. 610-613.

ZUGMAIER, G.; S. PAIK; G. WILDING; K. KNABBE; M. BANO; R. LUPU; B. DESCHAUER; S. SIMPSON; R. B. DICKSON; M. LIPPMAN (1991). «Transforming growth factor b1 induces cachexia and systemic fibrosis without an antitumor effect in nude mice». Cancer Res., núm.

51, pàg. 3590-3594.

Càncer i nutrició (J. M. Argilés i F. J. López-Soriano, ed.)

Treballs de la SCB. Vol. 52 (2001) 83-95

LÍPIDS DE LA DIETA I CÀNCER DE MAMA EDUARD ESCRICH, MONTSERRAT SOLANAS, RAQUEL MORAL I ANTONI HURTADO Grup Multidisciplinari per a l Estudi del Càncer de Mama. Departament de Biologia Cel·lular, Fisiologia i Immunologia. Facultat de Medicina. Universitat Autònoma de Barcelona.

Adreça per a la correspondència: E. Escrich. Departament de Biologia Cel·lular, Fisiologia i Immunologia. Facultat de Medicina. Universitat Autònoma de Barcelona. 08193 Bellaterra (Barcelona).

RESUM Els lípids de la dieta estimulen el càncer de mama en estudis experimentals. La major part dels estudis epidemiològics realitzats en humans també posen de manifest l associació entre greixos i càncer de mama. El tipus i la quantitat de greix són factors importants que cal considerar, i la quantitat és el més fonamental. Quant al tipus, la majoria de greixos han mostrat propietats estimuladores del càncer de mama. L acció s efectua fonamentalment sobre la promoció de la carcinogènesi mamària. Únicament els poliinsaturats n-3 d origen marí i l àcid linoleic conjugat semblen ser inhibidors d aquesta carcinogènesi. Els mecanismes implicats en l acció estimuladora són de dos tipus: els que efectuen específicament els àcids grassos modificant estructures i/o funcions cel·lulars (membrana, transducció de senyals, síntesi d eicosanoides, expressió gènica, etc.) i els que es poden donar de forma inespecífica en tots els tipus de càncers (aportació calòrica i contingut de substàncies alienes amb propietats carcinògenes o promotores).

SUMMARY Dietary fat stimulates experimental breast cancer. Most of the epidemiological studies carried out on humans also reveals the association between fat and mammary carcinogenesis. Type and amount of fat are important factors to consider, being the amount the essential one. Regarding the type, most of the lipids have shown properties which stimulate breast cancer. The action works on fundamentally on the promotion of mammary carcinogenesis.

The polyunsaturated n-3 fish oil and the conjugated linoleic acid seem to be the only lipids

84 E. ESCRICH, M. SOLANAS, R. MORAL I A. HURTADO

inhibitors of this carcinogenesis. The mechanisms involved in the stimulatory action are of two types: those which specifically produce the fatty acids modifying structures and/or cellular functions (membrane, signal transduction, eicosanoids synthesis, gene expression, etc.) and those which can occur in an inespecific way in all kind of cancers (caloric intake and contents of foreign substances with carcinogenic properties or promoters).

INTRODUCCIÓ Nombrosos estudis experimentals en models animals recolzen la idea que la dieta, i en concret els lípids que la componen, estimulen el desenvolupament del càncer de mama. De la mateixa manera, s ha determinat que les dietes hiperlipídiques actuen fonamentalment durant la promoció tumoral, i que el seu paper depèn tant del tipus com de la quantitat de greix ingerit (Welsch, 1992; Escrich et al., 1992; Rose et al.,1993; Carroll, 1997; Solanas et al., 2000). En referència al tipus de greix, els poliinsaturats d origen vegetal (rics en àcid linoleic n-6) són els principals promotors de la carcinogènesi.

Amb tot, la quantitat total de lípids ingerits constitueix el principal factor de l efecte estimulador (Ip, 1987; Karmali, 1987). Els altres tipus d àcids grassos poliinsaturats, els d origen marí (rics en àcid linolènic n-3), han mostrat tenir un efecte inhibidor del creixement tumoral mamari (Ip et al., 1986), tot i que alguns autors han descrit resultats contradictoris sobre l efecte d aquests tipus de lípids (Fernández et al., 1995). D altra banda, són també contradictoris els resultats dels treballs destinats a estudiar l efecte de les dietes riques en àcids grassos monoenoics (p. ex. dietes riques en oli d oliva) sobre la carcinogènesi mamària, (Cohen et al., 1986a; Ip, 1997). No obstant això, a la majoria es troba que aquest tipus de lípid té un efecte protector (Welsch, 1992), que semblaria estar relacionat, d una banda, amb l elevada composició en àcids grassos monoinsaturats, com l àcid oleic 18:1n-9 (Zusman et al., 1997) i, de l altra,

amb el contingut en compostos amb capacitat antioxidant (Gerber, 1997). Quant als greixos saturats, de la mateixa manera que els poliinsaturats d origen vegetal, són també promotors de la carcinogènesi mamària però menys potents que aquests altres (Chan et al., 1983; Boutwell, 1990). A més, sembla ser que també tindrien algun paper durant la iniciació, probablement com a cocarcinògens (Sylvester et al., 1986).

Quant als isòmers dels àcids grassos, els diversos estudis realitzats recolzen que els poliinsaturats trans es comportarien amb la mateixa eficàcia que els cis en la promoció del càncer de mama (Ip et al., 1986). Finalment, ha estat descrit més recentment que l àcid linoleic conjugat, terme teòric en què s engloben diversos isòmers geomètrics i posicionals de l àcid 18:2n-6, té un efecte inhibidor del càncer de mama (Ip, 1997).

El creixement de les metàstasis també sembla estar influenciat, i de la mateixa manera, pels lípids de la dieta. Així, s ha descrit que els àcids grassos poliinsaturats de la família n-6 estimulen aquest creixement, mentre que els de la família n-3 tindrien un efecte inhibidor (Hubbard i Erickson, 1991; Devries i Vannoorden, 1992; Karmali et al., 1993; Rose i Hatala, 1994).

Inicialment, les observacions obtingudes amb els models animals coincidien amb les de les dades epidemiològiques dels estudis en humans realitzats per països. Aquests mostren que hi ha associació entre el consum de greix per càpita i les taxes de mortalitat per càncer de mama (Carroll i Khor, 1975; Armstrong i Doel, 1975). Així mateix, els estudis de la incidència de càncer de mama en

LÍPIDS DE LA DIETA I CÀNCER DE MAMA 85

poblacions emigrades, en què es determina que són semblants a les del país d adopció, també suggereixen la implicació dels factors ambientals en el creixement d aquest tumor (Carroll, 1992). Per contra, els resultats dels estudis casos-control i, principalment, els dels prospectius de cohorts no han proporcionat una evidència clara de l associació entre dietes grasses i càncer de mama (Kritchevsky, 1990; Whittemore i Henderson, 1993; Holmes et al., 1999). No obstant això, hi ha diverses possibilitats per explicar aquesta aparent discrepància entre els diversos tipus d estudis epidemiològics. D una banda, cal considerar que en els darrers intervenen poblacions molt menors que en els dels països. De l altra, és molt difícil mesurar la ingesta individual de greix i, a més, no es tenen en compte els diversos factors no dietètics, entre aquests els genètics, que influencien la incidència i la mortalitat del càncer de mama (Frudenheim i Marshall, 1988; Prentice et al., 1989; Wynder et al., 1997). Altrament, en els estudis per països es demostra que aquells que tenen hàbits dietètics basats en la denominada dieta mediterrània, on l oli d oliva n és una part important, tenen taxes intermèdies d incidència i mortalitat de càncer de mama (Carroll i Khor, 1975; Carroll, 1975). Nogensmenys, els estudis epidemiològics sobre consum d oli d oliva i risc de patir aquest càncer són discrepants (Gerber, 1997; Simonsen et al., 1998).

En definitiva, el conjunt de dades, extretes de models animals i d estudis epidemiològics en humans, suggereixen la importància del tipus i la quantitat de greix en la promoció del càncer de mama d estudis experimentals i en el risc del càncer mamari humà, sobretot en la dona postmenopàusica (Wynder et al., 1997). Aquesta conclusió està basada en el fet que els estudis realitzats en models animals són molt reproduïbles entre els diversos laboratoris i que, entre els epidemiològics, només els estudis de cohorts

són els que fonamentalment mostren una absència clara d associació, que pot ser justificada per problemes tècnics en les mesures (Wynder et al., 1997).

MECANISMES Els mecanismes pels quals els lípids de la dieta poden actuar sobre el desenvolupament del càncer de mama no han estat totalment determinats, però a partir de les dades experimentals obtingudes, la influència dels lípids sobre aquest desenvolupament es podria efectuar per mitjà de dos grans grups de mecanismes: els específics i els inespecífics. En el primer cas s inclourien els efectes que poden tenir a diferents nivells: les etapes de la carcinogènesi, els nivells hormonals, les modificacions de la membrana cel·lular, la transducció de senyals, l expressió gènica, la proliferació cel·lular, el sistema immunitari, entre d altres. Quant als mecanismes inespecífics, cal considerar l aportació de calories que comporta la ingesta de lípids i la presència en el greix de substàncies carcinògenes o promotores del càncer de mama.

Mecanismes específics Etapes de la carcinogènesi Encara que els lípids poden actuar fonamentalment com a promotors del càncer de mama (Solanas et al., 1998; Solanas et al., 2000), hi ha indicis del seu possible paper durant la iniciació de la carcinogènesi. Així, actuarien principalment com a cocarcinògens. En aquest sentit, hi ha evidències que els lípids podrien alterar l estructura de la cromatina. Això afectaria l accessibilitat de carcinògens a l ADN la reparació de l ADN, i l accessibilitat de la maquinària de transcripció (Ronai et al., 1991).

86 E. ESCRICH, M. SOLANAS, R. MORAL I A. HURTADO

Efecte sobre els nivells hormonals Els estrògens són les hormones més relacionades amb els processos de la glàndula mamària, tant normals com patològics. Una ingesta excessiva de greixos pot alterar el metabolisme d aquestes hormones i, per tant, influir directament sobre el càncer de mama (Wynder et al., 1997). En el sentit contrari, la reducció de lípids en la dieta comporta una disminució significativa dels nivells sèrics d estrògens. En humans aquest efecte sembla donar-se tant en dones premenopàusiques com en les postmenopàusiques (Wu et al., 1999).

En el cas de les dones postmenopàusiques, l estrona és l estrogen majoritari. El teixit adipós sintetitza estrògens a partir dels andrògens suprarrenals. La ingesta excessiva de lípids pot comportar un augment d adipòcits, i augmenta conseqüentment la síntesi d aquests estrògens (Deslypere et al., 1985).

D altra banda, els àcids grassos poliinsaturats poden augmentar l estrogenicitat, ja sigui desplaçant els estrògens de la seva proteïna transportadora, augmentat l afinitat pel seu receptor, o inhibint el pas d estradiol a estrona (Martin et al., 1986; Pansini et al., 1990; Wynder et al., 1997). Quant als receptors, es creu que és poc probable que l efecte promotor de la dieta estigui relacionat amb variacions en el nombre de receptors d estrògens i/o de progesterona (Mizukami et al., 1992). També cal destacar que la ingesta de lípids indueix la secreció biliar. Els àcids biliars i els derivats del colesterol poden ser transformats en estrògens per alguns bacteris de la flora intestinal (Hill et al., 1971).

Una altra de les hormones que s ha relacionat amb els lípids i el càncer de mama és la prolactina. Els resultats són contradictoris, ja que mentre alguns estudis la consideren implicada en l efecte dels lípids (Cohen,

1981; Alldrick et al., 1987), d altres consideren que les dietes hiperlipídiques no modifiquen els nivells de prolactina (Kritchevsky, 1981; Cave, 1996). Quant a la insulina, sembla que les dietes hiperlipídiques en potencien l acció cel·lular, encara que els estudis no són determinants (Lomeo et al., 1986).

Modificacions de la membrana cel·lular Els lípids de la dieta són un determinant essencial de la composició de les membranes cel·lulars (Spector i Burns, 1987; Clandinin et al., 1991), i poden, per tant, modificarne les propietats físiques. Així, els lípids de la dieta modulen l activitat biològica de la membrana i els processos que aquesta regula. Determinats canvis en la composició lipídica alteren la fluïdesa de la bicapa i el sistema de transducció de senyals. Els àcids grassos poliinsaturats augmenten aquesta fluïdesa, i afecten la mobilitat lateral, la disposició i l activitat de les proteïnes que hi estan ancorades o associades. Elevades quantitats d aquests àcids grassos poliinsaturats en les membranes també s han associat a una elevada taxa de proliferació (Welsch, 1987; Escrich et al., 2001).

En el cas d enzims associats a la membrana, la colocalització de l enzim i el substrat és fonamental perquè es doni l acció.

S han observat canvis en l afinitat dels receptors de membrana pel lligand, com en el cas de la insulina (Spector i Burns, 1987; Merrill i Schroeder, 1993).

Determinats lípids poden regular proteïnes tradicionalment situades al citoplasma (proteïnes amfitròpiques) mitjançant interaccions covalents i no covalents. Aquest seria el cas del producte de l oncogen src. Alteracions del microentorn poden afectar la conformació, l accessibilitat o les interaccions d aquestes proteïnes. El cas del citoesquelet, que utilitza els fosfolípids per a ancorar-se a la membrana, mostra com la com-

LÍPIDS DE LA DIETA I CÀNCER DE MAMA 87

posició d aquesta pot ser vital per a processos tan fonamentals com la divisió, la migració, l adhesió o els canvis morfològics (Niggli i Burger, 1987; Grimard et al., 1993). Hi ha evidències que el metabolisme d alguns lípids és important en la regulació de la funcionalitat de la membrana nuclear, i poden modificar el flux d ARN. Aquests estudis suggereixen la possibilitat d una regulació de l expressió gènica a nivell posttranscripcional per part dels lípids. Un altre aspecte que cal considerar és el paper que els lípids poden tenir en la comunicació cel·lular. En concret, els àcids grassos poliinsaturats (PUFA) inhibeixen la comunicació intercel·lular mediada per unions de tipus GAP (Aylsworth et al., 1984) i, per tant, la cooperació metabòlica entre cèl·lules (Aylsworth et al., 1987).

Mecanismes de transducció de senyals L acció de diverses fosfolipases (PLA2, PLC, PLD), activades per complexos agonista-receptor, generen una gran quantitat de molècules bioactives a partir dels lípids de membrana. Les molècules generades poden actuar com a segons missatgers o com a moduladors dins la xarxa de senyalització intracel·lular (Exton, 1994; Escrich et al., 2001). Com a resultat de l acció de la PLC sobre fosfolípids de membrana, es genera inositol-trifosfat (IP3) i diacilglicerol (DAG), resultant una activació de la proteïna cinasa C (PKC). La PLA2 produeix àcids grassos lliures (FFA) que potencien l activació de la PKC. La PLD genera àcid fosfatídic (PA), molècula amb possibles funcions de segon missatger (Exton, 1990; Haeffner, 1993; Graber et al., 1994).

Els canvis en les propietats fisicoquímiques de la membrana que es puguin produir per modificacions en la quantitat i el tipus de lípids de la dieta, afectaran la producció i la composició dels segons missat-

gers. S ha comprovat que els àcids grassos poliinsaturats (PUFA) indueixen alteracions en la funció de diferents proteïnes associades o no amb les membranes. Els FFA modifiquen les activitats de les fosfolipases A2, C i D, la PKC, la PKA (proteïna cinasa dependent d AMPc), CaM-K II (proteïna cinasa II dependent de Ca2+/calmodulina), proteïnes G, adenilatciclasa i guanilciclasa, així com de canals iònics, i la mobilització del calci.

En general, els àcids grassos estimulen l activitat de les fosfolipases A2, C i D (Sumida et al., 1993), però hi ha casos d inhibició competitiva per àcids grassos lliures (Graber et al., 1994). Quant a les modificacions dels fluxos iònics, els FFA poden disminuir el nombre de canals de sodi i de clor, i augmentar el dels canals de potassi (Lomeo et al., 1986; Sumida et al., 1993). A més, la conformació de la ATPasa dependent de sodi i potassi s altera i disminueix l activitat de la bomba (Solomonson et al., 1976). Pel que fa al calci, la seva mobilització, normalment induïda per l activació de diversos receptors, és inhibida en presència d àcids grassos lliures (Casabiell et al., 1991).

Determinats PUFA poden activar directament algunes isoformes de la PKC, independentment de DAG i calci. Poden intensificar l alliberament de Ca2+ des del reticle endoplasmàtic. L activació de la PKC per àcids grassos no esterificats augmentaria el rang de possibles proteïnes substrat i modificaria la localització intracel·lular de l enzim. D altra banda, s ha comprovat que els DAG esterificats amb àcids grassos insaturats de cadena llarga són els més efectius en l activació de l enzim (Merrill i Schroeder, 1993). A més, els àcids grassos lliures actuarien sinèrgicament amb el DAG sobre algunes isoformes de la PKC, fet que permet una activació sostinguda quan disminueixen els nivells de calci o DAG (Sumida et al., 1993).

Pel que fa a la CaM-K II i a la PKA, s ha

88 E. ESCRICH, M. SOLANAS, R. MORAL I A. HURTADO

comprovat que són inhibides per l àcid araquidònic (Sumida et al., 1993; Tomaska i Resnick, 1993). Es considera, a més, que un augment transitori de la concentració d àcids grassos lliures pot ser suficient per a activar proteïnes G (Graber et al., 1994).

D altra banda, a partir dels fosfolípids de membrana es produeixen FFA precursors d eicosanoides (prostaglandines, prostaciclines, tromboxans i leucotriens). Hi ha dues famílies d eicosanoides, els derivats de l àcid linoleic n-6 i els derivats de l àcid linolènic n-3. Ambdós tipus són sintetitzats mitjançant els mateixos enzims. Tenen, però, efectes diferents i en alguns casos contraris (Weber, 1990). Aquestes molècules actuen via receptors acoblats a proteïnes G i han demostrat tenir un important paper en la modulació dels canals de potassi, de l adenilciclasa, de les fosfolipases A2 i C i de diverses cinases (Wood, 1990).

L efecte promotor tumoral de les dietes hiperlipídiques ha estat correlacionat amb una producció més elevada de prostaglandines (Cohen et al., 1986b; Carroll, 1997). Els inhibidors de la síntesi de prostaglandines bloquegen parcialment l efecte promotor de les dietes riques en n-6 (Mizukami et al., 1992). A partir d aquests resultats s ha postulat que l efecte protector dels lípids d origen marí, de la família n-3, es basaria en la utilització dels enzims de la síntesi de prostaglandines pels seus derivats. Aquest fet induiria un canvi en les proporcions del tipus d eicosanoides sintetitzats (Nakayama et al., 1993).

Efecte sobre l expressió gènica Diversos estudis demostren que diferents components de la dieta (PUFA, colesterol, glucosa/fructosa, determinats minerals i vitamines liposolubles) poden modular específicament la transcripció gènica, el processament i l estabilitat dels transcrits

(Clarke i Abraham, 1992). S ha postulat que la influència que els lípids poden exercir específicament sobre l expressió gènica es realitzaria per dues vies: a) un control directe, ràpid i agut dels nivells d expressió, i b) una modulació adaptativa, a llarg termini, de la composició de la membrana cel·lular que modificaria la senyalització intracel·lular (Clarke i Jump, 1993).

La regulació directa a nivell transcripcional ha estat trobada en el cas de la inhibició de l expressió dels enzims lipogènics (àcid gras sintasa, enzim màlic, delta 9 dessaturasa) en el fetge. Els PUFA de les famílies n-3 i n-6 suprimeixen la lipogènesi hepàtica, mentre que els àcids grassos saturats i monoinsaturats no tenen aquesta capacitat. La potència inhibidora dels PUFA, descrita bàsicament en rosegadors, succeeix en una concentració d àcids grassos n-6 que és quatre o cinc vegades la necessària per a cobrir les necessitats d àcids grassos essencials. Es creu que els PUFA, després de ser dessaturats per la delta 6 dessaturasa (Clarke i Abraham, 1992), s unirien a un receptor nuclear específic. Aquest complex interaccionaria o bé amb elements cis-acting de les regions promotores o bé amb proteïnes reguladores de la transcripció. És possible també que el mecanisme d acció dels PUFA impliqui influir en l estat redox o l estat de fosforilació, i per tant en l activitat d una proteïna nuclear específica que seria la responsable de la transcripció del gen. No pot descartar-se que també actuïn sobre la maduració i el recanvi dels ARNm (Clarke i Jump, 1993). També s ha demostrat un efecte dels PUFA sobre altres gens no lipogènics, com la lipasa pancreàtica i les proteïnes transportadores de glucosa en teixits sensibles a insulina (Ricketts i Brannon, 1994; Kahn, 1994).

D altra banda, no només s ha trobat un efecte supressor, també s ha observat inducció d expressió gènica pels PUFA en dife-

LÍPIDS DE LA DIETA I CÀNCER DE MAMA 89

rents gens: gens amb elements de resposta en l ADN per hormones esteroïdals en models animals (Etkind, 1995) i gen del receptor de les LDL, o la b-actina en cultiu d hepatòcits (Armstrong et al., 1991; Clarke i Abraham, 1992). Ja que l expressió d aquest últim gen està modulada en part pel factor de transcripció AP-1, suggereix que els àcids grassos podrien actuar sobre l expressió d alguns oncogens (Clarke i Abraham, 1992).

En la regulació de la transcripció a llarg termini, és probable que aquesta es produeixi per modificació de la composició lipídica de les membranes cel·lulars i, per tant, de les vies de transducció de senyals fins al nucli.

Així, algunes isoformes de l enzim PKC poden translocar-se al nucli on fosforilarien factors de transcripció o altres proteïnes reguladores i n alterarien l activitat (Dingwall i Laskey, 1992). Així mateix, a nivell de la membrana nuclear es generen senyals per la via dels inositols (Divecha et al., 1993), que podrien regular la transcripció gènica.

Un altre aspecte que cal tenir en compte seria la implicació del lípids en la regulació postranscripcional. Un cas estudiat és el de la proteïna aP2, proteïna que uneix àcids grassos en els adipòcits (Distel et al., 1992).

Alguns autors proposen que la regulació tindria lloc a nivell de la translocació nucleocitoplasmàtica del missatger. Per això es requereix l acció d una NTPasa localitzada a nivell dels porus de la membrana nuclear.

Dietes riques en àcid linoleic incrementen l activitat d aquest enzim (Clandinin et al., 1991).

Pocs estudis s han realitzat que demostrin la regulació de l expressió de gens implicats en la carcinogènesi pels lípids de la dieta. Com ja s ha comentat, els PUFA indueixen l expressió de b-actina. D altra banda, s ha descrit que una dieta rica en àcid linoleic incrementa l expressió dels gens ras i myc (Fernandes i Venkatraman, 1991; Davis

i Snyderwine, 1995). En el cas de ras, altres autors no han trobat increments en l expressió i postulen un efecte sobre l activació d aquest oncogen per part del lípids de la dieta (Solanas i Escrich, 1996; Solanas et al., 2001).

En determinades línies cel·lulars, elevades concentracions d àcid linoleic en el medi es correlacionen amb augments en els nivells de l ARNm de c-erbB2 (Tiwari et al., 1991).

Així mateix, en el model del càncer mamari induït en la rata s han descrit augments en l expressió de les cicloxigenases 1 i 2 per efecte dels lípids poliinsaturats de la família n-6 (Archer et al., 1997). Pel que fa a gens supressors de tumors, en una línia cel·lular de càncer de mama en la rata, l addició d àcid linoleic al medi indueix estimulació de la proliferació cel·lular associada amb disminució de la proteïna p53, on s ha determinat que la vida mitjana és menor (Tillotson et al., 1993; Ronai et al., 1995).

La proliferació cel·lular Diverses evidències in vitro assenyalen que els àcids grassos insaturats redueixen significativament el temps de duplicació, provoquen un augment de l activitat mitòtica cel·lular, i permeten que es fixin mutacions (Ronai et al., 1995). També s ha descrit que poden regular l expressió de gens implicats en el cicle cel·lular, com el cas de p53 i c-fos. Alguns autors han trobat que els àcids grassos de la família n-6 reduirien la durada del cicle cel·lular, mentre que la família n-3 inhibiria el creixement mamari tumoral (Ronai et al., 1995; Rose, 1997). En experiments realitzats en cultius cel·lulars s ha demostrat que l àcid linoleic estimula la proliferació de cèl·lules humanes normals (Balakrishnan et al., 1989) i neoplàstiques (Rose et al., 1994). En el mateix sentit, en el model experimental del ratolí atímic, aquest àcid gras accelera el creixement i les metàstasis de les cèl·lules humanes tras-

90 E. ESCRICH, M. SOLANAS, R. MORAL I A. HURTADO

plantades (Rose et al., 1994). Per contra, quan s administren àcids grassos de la família n-3 l efecte és el contrari (Rose et al., 1995). Així mateix, diverses proteïnes que interaccionen amb l ADN també poden unir-se amb alguns fosfolípids de la membrana nuclear. Aquests fosfolípids podrien, doncs, interactuar amb la maquinària de replicació, transcripció i reparació de l ADN (Sekimizu, 1994). La topoisomerasa I eucariota és inhibida per fosfolípids acídics (cardiolipina i fosfoglicerol), sobretot si tenen esterificats àcids grassos poliinsaturats. En Escherichia coli s ha observat que aquests fosfolípids acídics estimulen l inici de replicació per interacció amb la proteïna Dna I (Sekimizu, 1994). D altra banda, les histones també poden interaccionar amb cardiolipina i fosfatidilglicerol. Aquests fosfolípids segrestarien les histones i n impedirien la unió amb l ADN, i afavoririen l accés de la maquinària de replicació i transcripció a l ADN (Sekimizu, 1994). Finalment, in vitro, les ADN polimerases eucariotes interaccionen amb fosfatidilinositol, encara que es desconeix el significat d aquest fet (Sekimizu, 1994; Kinnunen et al., 1994).

Efecte immunosupressor Diverses investigacions han descrit l efecte immunosupressor dels àcids grassos poliinsaturats, sobretot dels n-6 (Utermohlen i Tucker, 1986). S ha observat, concretament en una línia cel·lular de càncer de mama humà, que l àcid linoleic té un efecte inhibidor sobre la limfotoxicitat. D altra banda, s ha comprovat que les hiperlipidèmies redueixen la concentració perifèrica de limfòcits i disminueixen l activitat dels macròfags. Probablement aquests efectes es donen, si més no en part, per mediació de les prostaglandines (Hillyard i Abraham, 1979).

Altres Els àcids grassos, ja sigui directament o després d haver-se incorporat en les membranes cel·lulars, poden ser oxidats i donar epòxids i peròxids. Aquests metabòlits presenten radicals lliures capaços d interaccionar covalentment amb macromolècules cel·lulars, i podrien tenir un efecte sobre la proliferació tumoral mamària. En alguns treballs, però, es considera poc probable que aquests radicals puguin actuar a nivell nuclear, tenint en compte els mecanismes de defensa cel·lular (Goldstein i Witz, 1990).

Mecanismes inespecífics Una part de l efecte dels lípids de la dieta sobre l estimulació de la carcinogènesi mamària pot ser deguda simplement al fet d aportar calories a un tipus de teixit, el tumoral, que és metabòlicament molt actiu.

Alguns resultats epidemiològics mostren l existència de correlació positiva entre la ingesta calòrica i les taxes de mortalitat per càncer de mama. D altres no han aconseguit establir l associació entre ingesta calòrica total i risc d aquest càncer (Rogers i Longnecker, 1988). Els resultats experimentals indiquen que les dietes hipercalòriques estimulen el desenvolupament tumoral, mentre que una important restricció calòrica l inhibeix (Carroll i Khor, 1975; Carroll, 1975; Hankin i Rawlings, 1978; Kritchevski et al., 1984). En conseqüència, una part de l efecte estimulador de les dietes riques en greixos pot ser atribuït al seu elevat contingut en calories. Alguns treballs fins i tot postulen que l efecte calòric seria l únic mecanisme implicat. No obstant això, a més dels nombrosos treballs que aporten dades sobre mecanismes específics dels àcids grassos (descrits a l apartat anterior), hi ha evidències indirectes que recolzen el concepte que l aportació calòrica és únicament un dels mecanismes, i

LÍPIDS DE LA DIETA I CÀNCER DE MAMA 91

a més inespecífic, implicat. Aniria en aquest sentit el fet que no tots els càncers són estimulables per greixos mentre que la restricció calòrica té un efecte indiscriminat, tot i que alguns tumors s influencien més que d altres (Carroll, 1975; Hankin i Rawlings, 1978). Així mateix, en utilitzar diferents tipus de greix en la composició de dietes experimentals que tenen el mateix nivell calòric s aconsegueix diferent eficàcia en la producció experimental de la carcinogènesi, la qual cosa també suggereix l existència de mecanismes específics d estimulació. Finalment, estarien els experiments en què s aconsegueix estimular la carcinogènesi mamària utilitzant dietes hiperlipídiques amb aportació calòrica limitada al mateix nivell que el de la dieta control normolipídica (Rogers i Longnecker, 1988).

Un altre aspecte que cal tenir en compte sobre la possible influència inespecífica dels lípids en el càncer de mama és la seva actuació com a vehicles de carcinògens presents en la ingesta pesticides, toxines, etc.

(Sylvester et al., 1986). També podrien activar procarcinògens exògens o endògens (Armstrong et al., 1982; Nemoto, 1986).

CONCLUSIONS Les nombroses dades obtingudes experimentalment en models animals i bona part dels estudis epidemiològics posen de manifest l acció estimuladora dels lípids de la dieta sobre el càncer de mama. Els mecanismes d aquesta acció estimuladora comencen a ser coneguts. Tal com s ha descrit, els estudis realitzats indiquen que l efecte final depèn del moment i del temps d administració de les dietes riques en aquests nutrients, així com del tipus i la quantitat que s administren. En aquesta acció intervenen d una banda un conjunt de mecanismes específics entre els quals destaquen les modi-

ficacions induïdes pels greixos en les membranes cel·lulars, el seu efecte immunosupressor, el paper dels àcids grassos en la senyalització intracel·lular, la síntesi d eicosanoides i l expressió gènica, etc. A més a més, cal considerar que els greixos efectuen altres accions de tipus inespecífic sobre el creixement tumoral mamari. En aquest sentit són importants l aportació de calories que comporta la ingesta i el fet que puguin contenir substàncies carcinògenes o promotores del càncer de mama.

Tots aquests aspectes són rellevants si es considera que els darrers anys els hàbits alimentaris quant al consum de greixos han canviat en els països desenvolupats.

Aquests canvis s inclouen dins l estil de vida dels habitants d aquests països, caracteritzat per costums més sedentaris i per l augment de calories en la ingesta provinents fonamentalment dels greixos (World Cancer Research Fund i American Institute For Cancer Research, 1997). En conjunt aquesta situació semblaria ser una de les causes de l augment de la incidència del càncer de mama que s observa en el moment actual i, per tant, constitueix una qüestió important de salut pública. En conseqüència, caldria adoptar mesures de prevenció, tant primària com secundària, del càncer de mama basades en l educació dels costums alimentaris de la població.

AGRAÏMENTS Volem agrair la col·laboració de la Comissió Interministerial de Ciència i Tecnologia CICYT (OLI96-2114).

BIBLIOGRAFIA ALLDRICK, A. J.; I. R. ROWLAND; B. G. LAKE; J. FLYNN (1987). «High Levels of Dietary Fat: Alteration of

92 E. ESCRICH, M. SOLANAS, R. MORAL I A. HURTADO Hepatic Promutagen Activation in the rat». J. Natl.

Cancer I., núm. 79, pàg. 269-272.

ARCHER, M. C.; A. EL-SOHEMY; L. L. STEPHEN; A. F. BADAWI (1997). «Molecular studies on the role of dietary fat and cholesterol in breast cancer induction». A: AICR. Dietary fat and cancer. Nova York: Plenum Press, pàg. 39-46.

ARMSTRONG, B.; R. DOEL (1975). «Environmental factors and cancer incidence and mortality in different countries with special reference to dietary practices». Int. J. Cancer, núm. 15, pàg. 617-631.

ARMSTRONG, B. K.; A. J. MCMICHAEL; R. MACLENNAN (1982). «Diet». A: SCHOTTENFELD, D.; J. F. FRAUMENI JR. Cancer Epidemiology and Prevention. Philadelphia: W. B. Saunders Company,. pàg. 419-432.

ARMSTRONG, M. K.; W. L. BLAKE; S. D. CLARKE (1991).

«Arachidonic acid supression of fatty acid synthase gene expression in cultured rat hepatocytes».

Biochem. Bioph. Res. Co., núm. 177, pàg. 1056-1061.

AYLSWORTH, C. F.; C. JONE; J. E. TROSKO; J. MEITES; C. W. (1984).

«Promotion of 7,12WELSCH dimethylbenz(a)anthracene-induced mammary tumorigenesis by high dietary fat in the rat: possible role of intercellular communication». J. Natl.

Cancer Inst., núm. 72, pàg. 637-645.

AYLSWORTH, C. F.; C. W. WELSCH; J. J. KABARA; J. E. TROSKO (1987). «Effects of fatty acids on gap junctional communication: possible role in tumor promotion by dietary fat». Lipids, núm. 22, pàg. 445-454.

BALAKRISHNAN, A.; S. CRAMER; G. K. BANDYOPADHYAY; W. IMAGAWA, J. YANG; J. ELIAS; C. W. BEATTIE; T. K. DAS GUPTA; S. NANDI (1989). «Differential proliferative response to linoleate in cultures of epithelial cells from normal human breast and fibroadenomas».

Cancer Res., núm. 49, pàg. 857-862.

BOUTWELL, R. K. (1990). «Opportunities for nutritional scientists in cancer prevention». A: Mutagens and carcinogens in the diet. Wiley-Liss, Inc. pàg. 269-284.

CARROLL, K. K. (1975). «Experimental evidence of dietary factors and hormone-dependent cancers».

Cancer Res., núm. 35, pàg. 3374-3383.

(1992). «Dietary fat and breast cancer». Lipids, núm.

27, pàg. 793-797.

(1997). «The role of dietary fat in breast cancer».

Curr. Opin. Lipidol., núm. 8, pàg. 53-56.

CARROLL, K. K.; H. T. KHOR (1975). «Dietary fat in relation to tumorigenesis». Progr. Biochem. Pharmacol., núm. 10, pàg. 308-353.

CASABIELL, X.; A. PANDIELLA; F. F. CASANUEVA (1991). «Regulation of epidermal- growth- factor- receptor signal transduction by cis-unsaturated fatty acids».

Biochem. J., núm. 278, pàg. 679-687.

CAVE, W. T. (1996). «Dietary w-3 polyunsaturated fats and breast cancer». Nutr., núm. 12 (supl.), pàg. S39S42.

CHAN, P. C.; K. A. FERGUSON; T. L. DAO (1983). «Effects of

different dietary fats on mammary carcinogenesis». Cancer Res., núm. 43, pàg. 1079-1083.

CLANDININ, M. T.; S. CHEEMA; C. J. FIELD; M. L. GARG; J. VENKATRAMAN; T. R. CLANDININ (1991). «Dietary fat: exogenous determination of membrane structure and cell function». FASEB J., núm. 5, pàg. 27612768.

CLARKE, S. D.; S. ABRAHAM (1992). «Gene expression: nutrient control of pre- and posttranscriptional events». FASEB J., núm. 6, pàg. 3146-3152.

CLARKE, S. D.; D. B. JUMP (1993). «Regulation of gene transcription by polyunsaturated fatty acids».

Prog. Lipid Res., núm. 32, pàg. 139-149.

COHEN, L. A. (1981). «Mechanisms by which dietary fat may stimulate mammary carcinogenesis in experimental animals». Cancer Res., núm. 41, pàg. 38083810.

COHEN, L. A.; D. O. THOMPSON ; K. CHOI; R. A. KARMALI; D. P. ROSE (1986). «Dietary fat and mammary cancer. II. Modulation of serum and tumor lipid composition and tumor prostaglandins by different dietary fats: association with tumor incidence patterns». J. Natl. Cancer I., núm. 77, pàg. 43-51.

COHEN, L. A.; D. O. THOMPSON; Y. MAEURA; K. CHOI; M. E. BLANK; D. P. ROSE (1986). «Dietary fat and mammary cancer. I. Promoting effects of different dietary fats on n-nitrosomethylurea-induced rat mammary tumorigenesis». J. Natl. Cancer I., núm.

77, pàg. 33-42.

DAVIS, C. D.; E. G. SNYDERWINE (1995). «Analysis of EGFR, TGF-a, neu and c-myc in 2-amino-1-methyl6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine-induced mammary tumors using RT-PCR». Carcinogenesis, núm.

16, pàg. 3087-3092.

DESLYPERE, J. P.; L. VERDONCK; A. VERMEULEN (1985). «Fat tissue: a steroid reservoir and site of steroid metabolism». J. Clin. Endocr. Metab., núm. 61, pàg. 564570.

DEVRIES, C. E. E.; C. J. F. VANNOORDEN (1992). «Effects of dietary fatty acid composition on tumor growth and metastasis». Anticancer Res., núm. 12, pàg.

1513-1522.

DINGWALL, C.; R. LASKEY (1992). «The nuclear membrane». Science, núm. 258, pàg. 942-947.

DISTEL, R. J.; G. S. ROBINSON; B. M. SPIEGELMAN (1992).

«Fatty acid regulation of gene expression». J. Biol.

Chem., núm. 267, pàg. 5937-5941.

DIVECHA, N.; H. BANFIC; R. F. IRVINE (1993). «Unclear or nuclear: another role for the phosphatidylinositol cicle?». Biochem. Soc. Transactions, núm. 21, pàg.

877-878.

ESCRICH, E.; J. MUNTANÉ; T. RIBALTA; J. COLOM; M. SOLANAS; R. SEGURA (1992). «Efectos de una dieta hiperlipídica sobre la carcinogénesis mamaria experimental: contenido y tipo de tumores». Neoplasia, núm. 9, pàg. 30-32.

LÍPIDS DE LA DIETA I CÀNCER DE MAMA 93 ESCRICH, E.; M. SOLANAS; M. SOLER; M. C. RUIZ DE VILLA; J. A. SÁNCHEZ; R. SEGURA (2001). «Dietary polyunsaturated n-6 lipids on the growth and fatty acid composition of rat mammary tumors». J. Nutr. Biochem.

[En premsa] ETKIND, P. R. (1995). «Dietary effects on gene expression in mammary tumorigenesis». A: AICR Diet and cancer. Nova York: Plenum Press, pàg. 75-83.

EXTON, J. H. (1990). «Signaling through phosphatidylcholine breakdown». J. Biol. Chem., núm. 265, pàg. 1-4.

(1994). «Phosphoinositide phospholipases and G proteins in hormone action». Annu. Rev. Physiol., núm. 56, pàg. 349-369.

FERNANDES, G.; J. T. VENKATRAMAN (1991). «Modulation of breast cancer growth in nude mice by n-3 lipids». World Rev. Nutr. Diet., núm. 66, pàg. 488-503.

FERNÁNDEZ, G.; B. CHANDRASEKAR; D. A. TROYER; J. T.VENKATRAMAN; R. A. GOOD (1995). «Dietary lipids and calorie restriction affect mammary tumor incidence and gene expression in mouse mammary tumor virus/v-HA-ras transgenic mice». Proc. Natl. Acad.

Sci. USA, núm. 92, pàg. 6494-6498.

FRUDENHEIM, J. L.; J. R. MARSHALL (1988). «The problem of profound mismeasurement and the power of epidermiological studies of diet and cancer». Nutr.

Cancer, núm. 11, pàg. 243-250.

GERBER, M. (1997). «Olive oil, monounsaturated fatty acids and cancer». Cancer Letters., núm. 114, pàg. 91-92.

GOLDSTEIN, B. D.; G. WITZ (1990). «Free radicals and carcinogenesis». Free Radical Res. Co., núm. 11, pàg. 1-3.

GRABER, R.; C. H. SUMIDA; E. A. NUNEZ (1994). «Fatty acids and cell signal transduction». J. Lipid Med. Cell Sign., núm. 9, pàg. 91-116.

GRIMARD, R.; P. TANCRÈDE; C. GICQUAUD (1993). «Interaction of actin with positively charged phospholipids: a monolayer study». Biochem. Bioph. Res. Co., núm. 190, pàg. 1017-1022.

HAEFFNER, E. W. (1993). «Diacylglycerol: formation and function in phospholipid- mediated signal transduction». Comp. Biochem. Physiol., núm. 105c, pàg.

337- 345.

HANKIN, J. H.; V. RAWLINGS (1978). «Diet and breast cancer: a review». Am. J. Clin. Nutr., núm. 31, pàg.

2005-2016.

HILL, M. J.; P. GODDARD; R. E. O. WILLIAMS (1971). «Gut bacteria and aetiology of cancer of the breast». Lancet, pàg. 472-473.

HILLYARD, L. A.; S. ABRAHAM (1979). «Effect of dietary polyunsaturated fatty acids on growth of mammary adenocarcinomas in mice and rats». Cancer Res., núm. 39, pàg. 4430-4437.

HOLMES, M. D.; D. J. HUNTER; G. A. COLDITZ; M. J. STAMPFER; S. E. HANKINSON; F. E. SPEIZER; B. ROSNER; W. C. WILLETT (1999). «Association of dietary intake of fat and fatty acids with risk of breast cancer». JAMA, núm. 281, pàg. 914-920.

HUBBARD, N. E.; K. L. ERICKSON (1991). «Role of dietary oleic acid in linoleic acid- enhanced metastasis of a mouse mammary tumor». Cancer Letters, núm. 56, pàg. 165-171.

IP, C. (1987). «Fat and essential fatty acid in mammary carcinogenesis». Am. J. Clin. Nutr., núm. 45, pàg.

218-224.

(1997). «Review of the effects or trans fatty acids, oleic acid, n-3 polyunsaturated fatty acids, and conjugated linoleic acid on mammary carcinogenesis in animals». Am. J. Clin. Nutr., núm. 66 (supl.), pàg. 1523S-1529S. IP, C.; M. M. IP; P. SYLVESTER (1986). «Relevance of trans fatty acids and fish oil in animal tumorigenesis studies». A: Dietary Fat and Cancer. Alan R. Liss Inc. pàg. 283-294.

KAHN, B. B. (1994). «Dietary regulation of glucose transporter gene expression: tissue specific effects in adipose cells and muscle». J. Nutr., núm. 124, pàg.

1289S-1295S. KARMALI, R. A. (1987). «Fatty acids: inhibition». Am. J. Clin. Nutr., núm. 45, pàg. 225-229.

KARMALI, R. A.; L. ADAMS; J. R. TROUT (1993). «Plant and marine n-3 fatty acids inhibit experimental metastasis of rat mammary adenocarcinoma cells». Prostag. Leukotr. Ess., núm. 48, pàg. 309-314.

KINNUNEN, P. K. J.; A. K. JUKKA; J. Y. A. LEHTONEN; M. RYTÖMAA; P. MUSTONEN (1994). «Lipid dynamics and peripheral interactions of proteins with membrane surfaces». Chem. Phys. Lipids, núm. 73, pàg. 181-207.

KRITCHEVSKY, D. (1981). «Workshop on fat and cancer».

Cancer Res., núm. 41, pàg. 3684-3823.

(1990). «Nutrition and breast cancer». Cancer, núm.

66s, pàg. 1321-1325.

KRITCHEVSKI, D.; M. M. WEBER; D. M. KLURFELD (1984).

«Dietary fat versus caloric content in initiation and promotion of 7,12-dimethylbenz(a)anthracene-induced mammary tumorigenesis in rats». Cancer Res., núm. 44, pàg. 3174-3177.

LOMEO, F.; M. A. KHOKHER; P. DANDONA (1986). «Unsaturated fatty acids potentiate insulin action on adypocites». Prog. Lipid Res., núm. 25, pàg. 511-513.

MARTIN, M. E.; R. V. RANCKX; C. BENASSAYAG; E. A. NUNEZ (1986). «Modifications of the properties of human sex steroid-binding protein by nonesterified fatty acids». J. Biol. Chem., núm. 261, pàg. 2954-2959.

MERRILL, A. H.; J. J. SCHROEDER (1993). «Lipid modulation of cell function». Annu. Rev. Nutr., núm. 13, pàg. 539-559.

MIZUKAMI, Y.; A. NONOMURA; M. NOGUCHI; T. TANIYA; M. A. THOMAS; S. NAKAMURA; I. MIYAZAKI (1992). «Effects of high and low dietary fat and indomethacin on tumour growth, hormone receptor status and growth factor expression in DMBA-induced rat breast cancer». Int. J. Tissue React., núm. 14, pàg.

269- 276.

94 E. ESCRICH, M. SOLANAS, R. MORAL I A. HURTADO NAKAYAMA, M.; H. RAN JU; M. SUGANO; N. HIROSE; T. UEKI; F. DOI; A. R. EYNARD (1993). «Effect of dietary fat and cholesterol on dimethylbenz(a)-anthracene- induced mammary tumorigenesis in SpragueDawley rats». Anticancer Res., núm. 13, pàg. 691698.

NEMOTO, N. (1986). «Marked activation of benzo(a)pyrene to protein-binding forms in the presence of unsaturated fatty acids and heme-compounds».

Carcinogenesis, núm. 7, pàg. 267-271.

NIGGLI, V.; M. M. BURGER (1987). «Interaction of the cytoskeleton with the plasma membrane». J. Membrane Biol., núm. 100, pàg. 97-121.

PANSINI, F.; G. BONACCORSI; F. GENOVESI; M. R. FOLEGATTI; B. BAGNI; C. M. BERGAMINI; G. MOLLICA (1990). «Influence of estrogens on serum free fatty acid levels in women». J. Clin. Endocr. Metab., núm. 71, pàg.

1387-1389.

PRENTICE, R. L.; M. PEPE; S. G. SELF (1989). «Dietary fat and breast cancer: a quantitative assessment of the epidemiological literature and a discussion of methodological issues». Cancer Res., núm. 49, pàg.

3147-3156.

RICKETTS, J.; P. M. BRANNON (1994). «Amount and type of dietary fat regulate pancreatic lipase gene expression in rats». J. Nutr., núm. 124, pàg. 1166- 1171.

ROGERS, A. E.; M. P. LONGNECKER (1988). «Biology of disease. Dietary and nutritional influences on cancer: a review of epidemiologic and experimental data».

Lab. Invest., núm. 59, pàg. 729-759.

RONAI, Z.; Y. LAU; L. A. COHEN (1991). «Dietary n-3 fatty acid do not affect induction of Ha-ras mutation in mammary glands of NMU-trated rats». Mol. Carcinog., núm. 4, pàg. 120-128.

RONAI, Z.; J. TILLOTSON; L. COHEN (1995). «Effect of dietary fatty acids on gene expression in breast cells».

Adv. Experimental Medicine Biol., núm. 375, pàg. 8595.

ROSE, D. P. (1997). «Effects of dietary fatty acids on breast and prostate cancers: evidence from in vitro experiments and animal studies». Am. J. Clin. Nutr., núm. 66 (supl.), pàg. 1513S-22S. ROSE, D. P.; H. A. HATALA (1994). «Dietary fatty acids and breast cancer invasion and metastasis». Nutr.

Cancer I., núm. 21, pàg. 103-111.

ROSE, D. P.; J. M. CONNOLLY; X-H. LIU (1994). «Dietary fatty acids and human breast cancer cell growth, invasion, and metastasis». A: WEISBURGER, E. K..

Adv. Exp. Biol. Med., Diet and breast cancer. Nova York: Plenum Press, núm. 364, pàg. 83-91.

ROSE, D. P.; M. A. HATALA; J. M. CONNOLLY; J. RAYBURN (1993). «Effect of diets containing different levels of linoleic acid on human breast cancer growth and lung metastasis in nude mice». Cancer Res., núm.

53, pàg. 4686- 4690.

ROSE, D. P.; J. M. CONNOLLY; J. RAYBURN; M. COLEMAN

(1995). «Influence of diets containing eicosapentaenoic or docosahexaenoic acid on growth and metastasis of breast cancer cells in nude mice». J. Natl.

Cancer I., núm. 87, pàg. 587-592.

SEKIMIZU, K. (1994). «Interactions between DNA replication-related proteins and phospholipid vesicles in vitro». Chem. Phys. Lipids, núm. 73, pàg. 223-230.

SIMONSEN, N. R.; J. FERNÁNDEZ-CREHUET NAVAJAS; J. M. MARTÍN-MORENO; J. J. STRAIN; J. K. HUTTUNEN; B. C. MARTIN; M. THAMM; A. F. M. KARDINAAL; P. VAN T VEER; F. J. KOK; L. KOHLMEIER (1998). «Tissue stores of individual monounsaturated fatty acids and breast cancer: the EURAMIC study». Am. J. Clin.

Nutr., núm. 68, pàg. 134-141.

SOLANAS, M.; E. ESCRICH (1996). «Ha-ras in normal and tumoral tissues: structure, function and regulation». J. Physiol. Biochem., núm. 52, pàg. 173-192.

SOLANAS, M.; R. MORAL; R. COLOMER; E. ESCRICH (2000).

«Effects of dietary (n-6) polyunsaturated lipids on experimental mammary carcinogenesis». J. Women s Cancer, núm. 2, pàg. 67-72.

SOLANAS, M.; R. MORAL; E. ESCRICH (1998). «Effect of a high-fat diet on DMBA-induced mammary carcinogenesis». Breast J., núm. 4 (supl. 1), pàg. S54.

(2001). «The estimulating effect of a high-Fat n-6 polyunsaturated diet on rat DMBA induced mammary in c-Ho-ras1 mRNA tumor expression». Nutr.

Res. [En premsa] SOLOMONSON, L. P.; V. A. LIEPKALNS; A. A. SPECTOR (1976).

«Changes in (Na+K+)-ATPase activity of Ehrlich Ascites tumor cells produce by alteration of membrane fatty acid composition». Biochemistry, núm.

15, pàg. 892-897.

SPECTOR, A. A.; C. P. BURNS (1987). «Biological and therapeutic potential of membrane lipid modification in tumors». Cancer Res., núm. 47, pàg. 4529-4537.

SUMIDA, C.; R. GRABER; E. NUNEZ (1993). «Role of fatty acids in signal transduction: modulators and messengers». Prostag. Leukotr. Ess., núm. 48, pàg. 117-122.

SYLVESTER, P. W.; M. RUSELL; M. M. IP; C. IP (1986). «Comparative effects of different animal and vegetable fats fed before and during carcinogen administration on mammary tumorigenesis, sexual maturation, and endocrine function in rats». Cancer Res., núm. 46, pàg. 757-762.

TILLOTSON, J. K.; Z. DARZYNKIEWICZ; L. A. COHEN; Z. RONAI (1993). «Effects of linoleic acid on mammary tumor cell proliferation are associated with changes in p53 protein expression». Int. J. Oncol., núm. 3, pàg.

81-87.

TIWARI, R. K.; B. MUKHOPADHYAY; N. T. TELANG; M. P. OSBORNE (1991). «Modulation of gene expression by selected fatty acids in human breast cancer cells».

Anticancer Res., núm. 11, pàg. 1383-1388.

TOMASKA, L.; R. J. RESNICK (1993). «Supression of platelet-derived growth factor receptor tyrosine kinase

LÍPIDS DE LA DIETA I CÀNCER DE MAMA 95 activity by unsaturated fatty acids». J. Biol. Chem., núm. 268, pàg. 5317-5322.

UTERMOHLEN, V.; M. A. M. TUCKER (1986). «Possible effects of dietary n-6 series polyunsaturated fatty acids on the development of immune dysfunction and infection». P. Nutr. Soc., núm. 45, pàg. 327-331.

WEBER, P. C. (1990). «n-3 Fatty acids and human disease». Scand. J. Clin. Lab. Inv., núm. 50, pàg. 14-19.

WELSCH, C. W. (1987). «Enhancement of mammary tumorigenesis by dietary fat: review of potential mechanisms». Am. J. Clin. Nutr., núm. 45, pàg. 192202.

(1992). «Relationship between dietary fat and experimental mammary tumorigenesis: a review and critique». Cancer Res., núm. 52, pàg. 2040-2048.

WHITTEMORE, A. S.; B. E. HENDERSON (1993). «Dietary fat and breast cancer: where are we?». J. Natl. Cancer I., núm. 85, pàg. 762-764.

WOOD, J. N. (1990). «Essential fatty acids and their me-

tabolites in signal transduction». Biochem. Soc. T., núm. 18, pàg. 785-786.

WORLD CANCER RESEARCH FUND; AMERICAN INSTITUTE FOR CANCER RESEARCH (1997). «Breast Cancer». A: Food, nutrition and the prevention of cancer: a global perspective, pàg. 252-287.

WU, A. H.; M. C. PIKE, D. O. STRAM (1999). «Meta-analysis: dietary fat intake, serum estrogen levels, and the risk of breast cancer». J. Natl. Cancer I., núm. 91, pàg. 529-534.

WYNDER, E. L.; L. A. COHEN; J. E. MUSCAT; B. WINTERS; J. T. DWYER; G. BLACKBURN (1997). «Breast cancer: weighing the evidence for a promoting role of dietary fat». J. Natl. Cancer I., núm. 89, pàg. 766-775.

ZUSMAN, I.; P. GUREVICH; Z. MADAR; A. NYSKA; D. KOROL; B. TIMAR; A. ZUCKERMAN (1997). «Tumor-promoting and tumor-protective effects of high-fat diets on chemically induced mammary cancer in rats». Anticancer Res., núm. 17, pàg. 349-356.

Càncer i nutrició (J. M. Argilés i F. J. López-Soriano, ed.)

Treballs de la SCB. Vol. 52 (2001) 97-107

CARCINOGÈNESI I ALIMENTACIÓ JAVIER PALLARÉS Departament de Bioquímica i Biologia Molecular. Facultat de Biologia. Universitat de Barcelona.

Adreça per a la correspondència: Departament de Bioquímica i Biologia Molecular. Facultat de Biologia. Universitat de Barcelona. Diagonal, 645. 08028 Barcelona.

RESUM Molts dels processos carcinògens estan associats invariablement amb l alimentació. Encara que aquest és un camp on les conclusions que s obtenen en estudis de laboratori s han de prendre amb molta cura a l hora d extrapolar-les a la situació humana, hi ha dades suficients que donen suport al fet que la dieta (de manera directa o indirecta) podria arribar a explicar el 35 % dels casos de càncer en humans. Estudis amb animals de laboratori sobre mutagenicitat, genotoxicitat i carcinogenicitat han assenyalat de forma inequívoca el potencial carcinogen de compostos generats durant el procés de cocció, elaboració o envasat alimentari. Dins de la família de compostos involucrats amb la carcinogenicitat associada a la dieta hi trobem: compostos N-nitrós, hidrocarburs aromàtics policíclics, amines aromàtiques heterocícliques, micotoxines i, finalment, additius i contaminants alimentaris.

SUMMARY Many carcinogenic processes are associated with our nutritional habits. In spite of the fact that carcinogenesis is a field where conclussions obtained in animal studies are sometimes difficult hard to extrapolate to human beings, there are enough data indicating that diet could be responsible (either directly or indirectly) for about 35% of human cancer cases.

Animal studies on mutagenicity, genotoxicity and carcinogenicity, have revealed that many compounds generated in the processing of foods have a high carcinogenic potential.

Among these compounds, N-nitroso derivates, aromatic polycyclic hidrocarbons, heterocyclic aromatic amines, micotoxins and food additives and contaminats are found.

98 J. PALLARÉS

INTRODUCCIÓ

COMPOSTOS N-NITRÓS

L anàlisi dels estudis epidemiològics realitzats als Estats Units fins a l any 1981 va permetre de concloure a Doll i Peto (1981) que aproximadament el 35 % de les morts relacionades amb el càncer podrien ser atribuïbles al tipus de dieta, mentre que el 30 % podrien ser-ho a l hàbit de fumar tabac. Altres factors ambientals observats en aquest estudi amb una incidència menor en el desenvolupament de la malaltia van ser el comportament sexual, l exposició a agents físics o químics en el lloc de treball, la ingesta d alcohol, l exposició a la llum solar i a radiacions ionitzants, i el contacte amb contaminants industrials presents a l aire o a l aigua.

Amb l excepció de l aflatoxina B1 potent micotoxina que pot contaminar alguns aliments (IARC, 1987; Yeh et al., 1989) i de l etanol, els estudis epidemiològics no han pogut implicar altres compostos químics presents en l alimentació en el desenvolupament del càncer humà. Tanmateix, els estudis realitzats en el laboratori sobre la seva mutagenicitat (test d Ames), genotoxicitat i carcinogenicitat en animals d experimentació n han assenyalat de manera inequívoca el potencial carcinogen (Institut of Food Technologists Expert Panel on Food Safety & Nutrition, 1993; Hardisson i Castells, 1988; Tricker i Kubacki, 1992; Stavric, 1994). Aquests compostos es generen durant la cocció o el processament industrial dels aliments, són productes de contaminacions fúngiques, són additius alimentaris, contaminants industrials o arriben als aliments com a resultat de pràctiques destinades a augmentar el rendiment de la producció agrícola (plaguicides) o ramadera (hormones). A continuació es descriuen la naturalesa química, les fonts i el poder carcinogen dels compostos més estudiats.

Els compostos N-nitrós deriven de la nitrosació d amines primàries, secundàries o terciàries en el cas de les nitrosamines, o de la nitrosació d urees, carbamats, N-alquilamina, guanidines o altres compostos similars en el cas de les nitrosamides figura 1 (Tricker i Kubacki, 1992). Els agents nitrosants són l anhídrid nitrós i els òxids de nitrogen, que deriven de l ió nitrit en medi àcid (àcid nitrós) o es produeixen en processos de combustió (Tricker i Kubacki, 1992).

Els primers compostos N-nitrós l activitat cancerígena dels quals va ser descrita fa gairebé quaranta anys, van ser les nitrosamines específiques del fum del tabac (Druckrey i Preussmann, 1962). D aleshores ençà l exposició a aquestes nitrosamines s ha relacionat amb l etiologia de diversos tipus de càncer (Bartsch i Montesano, 1984; Preussmann i Eisenbrand, 1984; Magee, 1989). S ha estimat també que l exposició diària a les nitrosamines supera entre 100 a 1.000 vegades les fonts més grans relacionades amb l alimentació (NAS, 1981; Hecht i Hoffmann, 1988).

FIGURA 1. Exemples d estructures moleculars. Nitrosamines (p. ex.: dimetilnitrosamina); hidrocarburs aromàtics policíclics, HAP (p. ex.: 3,4-benzopirè); amines aromàtiques heterocícliques, AAH (p. ex.: 2-amino-1-metil-6-fenilimidazole(4,5-b)piridina PhIP; micotoxines (p. ex.: aflatoxina B1).

CARCINOGÈNESI I ALIMENTACIÓ 99

Actualment s ha demostrat la carcinogenicitat d aproximadament 270 compostos N-nitrós mitjançant l experimentació amb animals de laboratori (Bailey et al., 1991).

Aquests estudis han observat que les nitrosamines indueixen tumors en òrgans distants, mentre que les nitrosamides ho fan en el primer òrgan de contacte (p. ex. l estómac). Això s ha relacionat amb el fet que l activitat carcinògena de les nitrosamines requereix una activació hepàtica prèvia per citocroms P450, mentre que les nitrosamides s activen directament per hidròlisi no enzimàtica.

La principal font coneguda de compostos N-nitrós en l alimentació prové de la carn i el peix curat. L addició de nitrits i/o nitrats a la carn, aus de corral i peixos ha estat des de fa molt de temps un mètode de conservació molt utilitzat. Això evita l enranciment i el creixement de microorganismes, com per exemple Clostridium botulinum (Tricker i Kubacki, 1992). L addició de nitrits a la carn s ha utilitzat també com a potenciadora del color, ja que produeix típiques coloracions roses o vermelles que en fan més atractiu el consum. L addició de nitrats s ha utilitzat en casos determinats com una font contínua de nitrits, en ser reduïts per enzims microbians. Els nivells més elevats de compostos N-nitrós s han determinat en les següents carns curades: cansalada, vedella, pernil, carn de porc picada i salsitxes (aproximadament en aquest ordre).

Tanmateix, els seus nivells es poden multiplicar encara per 100 o 1.000 si aquestes carns també han estat fumades. Això té lloc per l acció catalitzadora del formaldehid, acetaldehid i altres compostos carbonílics procedents de la combustió de la llenya. El nivells de compostos N-nitrós més elevats s han determinat en la cansalada fumada, la vedella curada i fumada, les aus de corral curades i fumades i el peix fumat (Tricker i Kubacki, 1992).

Altres aliments amb nivells considerables de compostos N-nitrós són els formatges, el peix saltat, cerveses i maltes, si bé aquests nivells poden oscil·lar de manera important (Hardisson i Castells, 1988; Tricker i Kubacki, 1992). S ha demostrat que l origen de les nitrosamines trobades a les cerveses i a les maltes està relacionat amb el procés d assecat d aquestes últimes (Tricker i Kubacki, 1992). Això es realitza a la indústria cervesera mitjançant una combustió de gasos capaç de generar òxids de nitrogen, els quals reaccionen al seu torn amb les amines de la malta per a formar nitrosamines.

D acord amb això, l assecat d aliments mitjançant la combustió de gasos es podria considerar també una font potencial de compostos N-nitrós. Aliments que podrien seguir aquest tipus d assecat són, per exemple, les pólvores de sopa, el te, formulacions infantils en pols, productes cereals, llets en pols, etc.

Finalment cal considerar que la principal font d ingesta de nitrats prové del consum de vegetals (NAS, 1981). Se sap que els nitrats es poden convertir en nitrits per l acció de microorganismes del tracte intestinal (Tannenbaum i Young, 1980). Per tant, la reacció en medi àcid d aquests nitrits amb amines o amides procedents de l alimentació o del mateix organisme ha estat considerada una font potencial per a la síntesi endògena de compostos N-nitrós (Institut of Food Technologists Expert Panel on Food Safety & Nutrition, 1993). Tanmateix, aquesta font encara no ha estat avaluada.

Gairebé no hi ha cap dubte sobre la incidència dels compostos N-nitrós en el càncer humà a través del consum de tabac. Per tant, l exposició crònica a altres fonts menors relacionades amb l alimentació podria contribuir també al desenvolupament de la malaltia. Conèixer millor aquestes fonts i controlar els nivells de compostos N-nitrós en els aliments podria, per tant, ajudar a

100 J. PALLARÉS

prevenir el càncer. En el mateix sentit, podria ser convenient augmentar la ingesta d aliments rics en compostos inhibidors de la nitrosació, com, per exemple, l ascorbat, els tanins i els compostos rics en grups sulfhidrils, i moderar el consum de compostos promotors d aquesta nitrosació, com ara el clorur (CI-) i l acetat (Tricker i Kubacki, 1992).

HIDROCARBURS AROMÀTICS POLICÍCLICS (HAP) Els hidrocarburs aromàtics policíclics són sistemes d anelles aromàtiques fusionades derivats de la combustió de material orgànic. L experimentació amb animals de laboratori ha demostrat l existència de potents inductors de càncer entre altres compostos, com per exemple, el 3,4-benzopirè, si bé també ha observat l absència d activitat carcinògena entre els HAP de baix pes molecular (fig. 1, estructura molecular) (Dipple et al., 1990). L activitat inductora de càncer dels HAP es dóna preferentment en la pell després de l aplicació tòpica. Tanmateix, també són capaços d induir tumors en altres òrgans si les dosis d ingesta oral són molt més elevades (Dipple et al., 1990; Bailey et al., 1991). S ha descrit la presència en l estómac d un enzim anomenat aril-hidrocarburohidrolasa, capaç de neutralitzar els HAP (Hardisson i Castells, 1988). Per tant, la susceptibilitat a aquests compostos podria dependre en part de la presència i l activitat d aquest enzim, no sols en animals d experimentació sinó també en els humans.

Les principals fonts d exposició als HAP són el fum del tabac i els aires pol·luïts. D acord amb això, s ha correlacionat la inhalació de HAP procedents d aquestes fonts amb la incidència de diferents tipus de càncer de les vies respiratòries (Dipple et al., 1990; Institut of Food Technologists Expert

Panel on Food Safety & Nutrition, 1993).

Malgrat això, també l alimentació pot comportar una font d administració crònica d aquests compostos. Les concentracions més elevades d HAP (fins a 200 ppb) es troben a la carn a la brasa (Lijinsky, 1991). Aquests es produeixen durant el procés de cocció. La carn amb més contingut de greix tendeix a tenir més contingut d HAP. Això és degut al goteig del greix sobre les brases, la piròlisi consegüent i la deposició sobre la carn després de ser transportada pel fum. El peix a la brasa i la carn i el peix fumats són també una font important d HAP, ja que aquests procedeixen també de la combustió de la llenya (Hardisson i Castells, 1988). La presència d HAP en altres aliments poden procedir de la contaminació ambiental (Institut of Food Technologists Expert Panel on Food Safety & Nutrition, 1993). És a dir, per contacte amb aigües, aires o sòls contaminats amb carbó, petroli o productes de la seva combustió o dels seus derivats. També es poden produir en determinats vegetals quan esdevenen residus metabòlics. Exemples d aliments on s han determinat també elevades concentracions de 3,4-benzopirè són l oli de coco (43,7 ppb), els vegetals frescos (2,8-24,5 ppb), el bonítol fumat (37 ppb), les salsitxes (12,5-18,8 ppb), i les ostres i els mol·luscos 1,5-9 ppb (Hardisson i Castells, 1988).

AMINES AROMÀTIQUES HETEROCÍCLIQUES (AAH) Les amines aromàtiques heterocícliques es produeixen per piròlisi o combustió incompleta dels aminoàcids durant el procés de cuinat. Se n han identificat com a mínim 20 estructures diferents, la majoria de les quals són aminopiridines i amino-N-metilimidazoles (Bailey et al.; Institut of Food Technologists Expert Panel on Food Safety

CARCINOGÈNESI I ALIMENTACIÓ 101

& Nutrition, 1993; Stavric, 1994). Es caracteritzen perquè posseeixen un grup amino lliure unit a un nucli aromàtic (figura 1). Entre aquestes destaquen les 2-amino-3-metilimidazole (4,5-f) quinolina (IQ) i la 2-amino3,4-dimetil imidazole (4,5-f) quinolina (MelQ) per l extraordinària activitat mutàgena determinada mitjançant el bioassaig amb Salmonella (test d Ames), i la 2-amino3,8dimetil imidazole (4,5-f) quinoxalina (MelQX) i 2-amino-1-metil-6-fenil imidazole (4,5-b) piridina (PhlP), perquè són les més abundants (Stavric, 1994). L activitat mutàgena d IQ i MelQ supera molt la de qualsevol altre compost que s ha trobat en els aliments. Així, per exemple, són cent vegades més mutàgenes que l aflatoxina B1 (vegeu les micotoxines) i dues mil vegades més que el 3,4-benzopirè (Sugimura i Wakabayashi, 1990). Precisament va ser aquest descobriment el que va impulsar l estudi de les AAH presents a l alimentació i la seva incidència en la salut. D altra banda, s ha estimat que MelQX i PhlP representen el 40 % (20 % cadascun malgrat ser quinze vegades més abundant PhlP) de l activitat mutàgena de la vedella fregida (Institut of Food Technologists Expert Panel on Food Safety & Nutrition, 1993).

El rendiment en la producció d AAH depèn de la composició de la carn i del peix, especialment del contingut en creatinina i sucres. També depèn de la temperatura i del temps de cocció (Bailey, 1991; Institut of Food Technologists Expert Panel on Food Safety & Nutrition, 1993). D acord amb això, s ha comprovat que temperatures per sota de 150ºC (bistec cru o mig cru) indueixen una piròlisi d aminoàcids menor que temperatures més elevades (bistec fet o molt fet). Segons això, també s ha comprovat que els fregits i els rostits indueixen més producció d AAH, mentre que els bullits i els estofats n indueixen quantitats menors.

Els estudis fets amb animals d experi-

mentació incloent-hi els primats han demostrat la carcinogenicitat de totes les AAH examinades, si bé aquesta és molt menor del que s esperava en considerar-ne la mutagenicitat. El principal òrgan dins d aquests compostos és el fetge, tanmateix indueixen tumors en tot tipus d òrgans, com, per exemple, l intestí prim i el gruixut, les glàndules mamàries, la cavitat oral, els pulmons, les cèl·lules sanguínies, la pell, etc. (Ohgaki et al., 1991; Stavric, 1994). La incidència de l AAH en la salut humana encara no s ha pogut determinar perquè no s han fet estudis epidemiològics. Les dosis d AAH utilitzades per induir tumors en els animals d experimentació excedeixen en diversos ordres de magnitud (entre 200.000 i 2.000.000 vegades) els nivells estimats en la dieta humana (Ohgaki et al., 1991; Stavric, 1994). Malgrat això, les AAH són presents en un gran nombre d aliments de consum diari. Per tant, sembla lògic pensar que l exposició crònica a aquests compostos pugui ser un factor de risc per contraure càncer. Més encara si s associa a altres factors de risc, com ara l exposició a altres tòxics.

La font principal d AAH prové del fum del tabac (Ohgaki, 1991). En relació amb l alimentació, la vedella fregida o rostida i el peix fregit, rostit o al forn són les fonts principals conegudes d AAH (Stravic, 1994). Per tant, evitar el tabaquisme, idear mètodes de cuinar que minimitzin la producció d AAH, i augmentar el coneixement i el control de la presència d aquests compostos en els aliments, podrien contribuir significativament a prevenir el càncer.

MICOTOXINES Les micotoxines són toxines produïdes per diversos fongs, principalment Aspergillus, Penicillium i Fusarium. De moment, s han identificat tretze micotoxines com

102 J. PALLARÉS

a possibles contaminants dels aliments (Hsieh, 1989). Aquestes inclouen: aflatoxines, ochrotoxina A, zearalenona, fusàriums, toxina T-2, esterigmatocistina i luteoskyrina. Totes tenen una gran toxicitat aguda i crònica. Tanmateix, les més estudiades per la seva major incidència i perillositat per a la salut humana són les aflatoxines.

Les aflatoxines es produeixen per la contaminació amb diferents espècies del gènere Aspergillus (A. flavus, A. parasiticus, A. niger, A. ruber) durant el creixement o emmagatzemament de diferents productes alimentaris com ara cacauets, llavors de cotó, blat de moro, copra, pistatxos, ametlles, llavors de gira-sol, etc. (Pohland i Wood, 1991; Pohland, 1993). Les principals són l aflatoxina B1 (AFB1), aflatoxina B2, aflatoxina G1 i aflatoxina G2, anomenades així per la fluorescència que presenten en capa fina (B blue, G green). L aflatoxina M1 (M milk) és un metabolit de l AFB1 que es troba a la llet de vaca alimentada amb grans o llavors contaminades (Hardisson i Castells, 1988). L estructura molecular de l AFB1 es mostra a la figura 1.

Les aflatoxines tenen un elevat poder mutagen. A més es caracteritzen perquè són els carcinògens hepàtics més potents que es coneixen avui dia. Afecten tot tipus d animals; peixos, aus, ramat porcí i boví, primats, etc. (Hardisson i Castells, 1988; Bailey et al., 1991). Si bé ho fan amb activitat diferent a causa probablement de les diferències que deuen haver entre animals en els seus sistemes d enzims hepàtics implicats en la bioactivació i destoxicació d aquest compostos (Institute of Food Technologists Expert Panel on Food Safety & Nutrition, 1993). La bioactivació o adquisició del caràcter mutagen de les aflatoxines es produeix per la formació d un epòxid en la seva molècula catalitzada pel citocrom P 450 3A. D altra banda, la destoxicació es basa en una hidroxilació catalitzada pel citocrom P 450 2B. En relació amb la incidència de les aflatoxi-

nes en la salut humana, diversos estudis epidemiològics realitzats a Uganda, Kenya, Indonèsia o la Xina, han relacionat la ingesta d AFB1 a través d aliments contaminats amb el desenvolupament del càncer hepàtic (IARC, 1987; Hardisson i Castells, 1988; Yeh et al., 1989). Això es dóna principalment en països tropicals i subtropicals on la temperatura i la humitat (humitat relativa superior al 80 %) afavoreixen el creixement del fong contaminant (Hardisson i Castell, 1988). Es dóna preferentment també quan les condicions de collita i emmagatzemament són primitives (Groopman et al., 1988).

L airejament, l obscuritat, una composició química del substrat rica en nitrogen orgànic i sucres tipus sacarosa, fructosa o glucosa, i un pH del substrat entre 5-5,5, són factors crítics que afavoreixen la contaminació amb aflatoxines (Hardisson i Castells, 1988).

La contaminació amb aflatoxines es produeix preferentment en països subdesenvolupats, tanmateix molt països desenvolupats la poden patir si tenen en compte les seves característiques climàtiques. Així, per exemple, s han detectat nivells superiors als permesos d AFB1 en blat de moro procedent del sud dels Estats Units, segons la normativa de la Food and Drug Administration dels Estats Units (Institute of Food Technologists Expert Panel on Food Safety & Nutrition, 1993).

ADDITIUS ALIMENTARIS I CONTAMINANTS S ha estimat que aproximadament unes tres mil substàncies s utilitzen com a additius en l alimentació, i unes dotze mil més podrien contaminar els aliments a través del processament i l empaquetament (NAS, 1982). Encara que les anàlisis sobre la carcinogenicitat d aquests compostos són encara massa insuficients, tots aquests additius que

CARCINOGÈNESI I ALIMENTACIÓ 103

han mostrat aquesta activitat han estat prohibits (Institute of Food Technologists Expert Panel on Food Safety & Nutrition, 1993). Per exemple, els colorants azoics no sulfonats o carboxilats (Sudan III, groc Sudan RR, groc mantega, roig de metil, crisoïdina, etc.), els colorants derivats del difenilmetà (auramina 0), o els colorants derivats de la ftaleïna (rodamina B, eosina, fluoresceïna, etc.). Entre els antioxidants no naturals s han prohibit la tiourea i l àcid hidroxiguaiarètic (aquest per la toxicitat hepàtica) utilitzats per evitar l enfosquiment de les fruita i els llegums. S han prohibit també el buti-hidroxi-toluè i els gal·lats (aquests per la toxicitat renal i gàstrica), utilitzats en mantegues, cremes o iogurts (Hardisson i Castells, 1988).

Entre els edulcorants s ha prohibit la dolcina, tanmateix s utilitza encara la sacarina i el ciclamat malgrat que hi ha algunes evidències sobre la seva carcinogenicitat potencial (Hardisson i Castell, 1988; Ahmed i Thomas, 1992; Renwick, 1993). Les elevades dosis utilitzades en aquest estudis i la manca d estudis epidemiològics que en demostrin la incidència en la salut humana són probablement els factors que s han argumentat per permetre n l ús. Lamentablement hi ha encara colorants i additius la mutagenicitat dels quals ha estat provada però de què no s ha avaluat la carcinogenicitat (Zeiger i Dunkel, 1991). És interessant indicar malgrat això que hi ha guies d additius que permeten al consumidor d identificar aquests compostos.

Ha estat provada la capacitat per induir tumors i la toxicitat dels plaguicides organoclorats, organofosforats i carbamats (Hardisson i Castells, 1988). Els màxims tolerats d aquest compostos en l alimentació estan legislats convenientment. Malgrat tot, les pràctiques incontrolades relativament abundants suposen un risc potencial per a la salut humana. En aquest sentit, l OMS va verificar en alguns països que la concentració de plaguicides a la llet humana superava

la que s acceptava com a límit per a la llet de vaca (Fernícola, 1997). S ha suggerit també que els plaguicides naturals presents a les plantes constitueixen el 99,9 % de l exposició humana a compostos amb aquesta activitat, per la qual cosa també n haurien de ser avaluades la toxicitat i la carcinogenicitat (Ames, 1989).

Els bifenils policlorats són hidrocarburs clorats amb nombroses aplicacions industrials que poden contaminar l alimentació en incorporar-se a la cadena tròfica per vessaments incontrolats o durant l empaquetatge per migració d aquestes substàncies del material d envasat a l aliment (Hardisson i Castells, 1988; Fernícola,1997). Els principals aliments contaminats són el peix, la llet, els productes lactis i la carn (Fernícola, 1997).

Altres contaminants industrials amb capacitat per a induir tumors són els metalls pesants com l arsènic, el cadmi, el crom, el níquel i el zinc. La toxicitat del mercuri i el plom també és ben coneguda (Hardisson i Castells, 1988; Fernícola, 1997).

L ús de fàrmacs i hormones en animals i plantes també comporta un risc de contraure càncer. En aquest sentit, s ha demostrat l activitat carcinògena dels estrògens, bociògens i la somatropina transgènica utilitzats en la ramaderia (Hardisson i Castells, 1988; Solomon, 1994; Anon, 1994).

CARCINÒGENS NATURALS I HÀBITS ALIMENTARIS El consum de productes naturals s ha de considerar també amb precaució, ja que el món vegetal és una font inesgotable de compostos actius. En aquests sentit, per exemple, l oli de Sassafràs conté un component carcinogen que es troba també en menor quantitat a la nou moscada, l anís i la farigola (Hardisson i Castells, 1988). L oli de Sassafràs s utilitza com a saboritzant de begu-

104 J. PALLARÉS

des refrescants, en xiclets i dentifricis. Un altre exemple són determinats alcaloides del gènere Senecio que confereixen activitat carcinògena al te fet amb aquest plantes al sudest dels Estats Units (Hardisson i Castells, 1988). L isotiocianat d al·lil present a la mostassa i el rave picant, les fucocumarines de l api, les hidrazines dels bolets, les lactones sesquiterpèniques de moltes plantes amargues, la teobromina, la vicina i convicina de les faves, o la solanina i chaconina presents a les patates copejades o malaltes, són també exemples de compostos naturals amb activitat mutàgena i/o carcinògena (Hardisson i Castells, 1988).

L estudi dels hàbits alimentaris i la seva incidència en la producció de càncer també té un gran valor per prevenir la malaltia. En aquest sentit s han publicat diverses revisions sobre la dieta i el càncer en general (Gerber i Corpet, 1997), i el càncer d estómac (Matthews, 1990), de còlon (Reddy, 1995), de pròstata (Cleiton i Giovanucci, 1998), o pàncrees (Drukker i Bueno de Mesquita, 1993), en particular. Així, per exemple, el consum de productes conservats en sal s ha relacionat amb el càncer d estómac.

La presència de greix animal en la dieta s ha relacionat amb el carcinoma de mama, colon i pròstata. S ha observat també que la ingesta excessiva de cervesa promou el càncer colorectal i que la de l alcohol potencia els efectes del tabac i incrementa el risc de contraure carcinoma de boca, laringe i esòfag (Hardisson i Castells, 1988). A més, s ha demostrat l efecte protector davant del càncer d estómac, esòfag, pulmons, pàncrees, endometri, colon i altres de les dietes riques en fruita i verdura (Steinmetz i Potter, 1996).

CONCLUSIONS La majoria dels compostos esmentats indueixen tumors en animals d experimenta-

ció a dosis molt superiors a les que són presents en l alimentació humana. Per tant, atesa la manca d estudis epidemiològics que en recolzin la perillositat es podria concloure que no comporten un perill per a la salut humana. De fet aquest tipus d arguments s han utilitzat per validar l ús d alguns edulcorants. Tanmateix, la realitat podria ser molt diferent ja que els estudis epidemiològics no consideren variables fonamentals com la variabilitat genètica dels individus i l heterogeneïtat de compostos presents en la dieta amb possible activitat promotora o inhibidora de la carcinogènesi.

A més dels sistemes enzimàtics de destoxicació hi ha als organismes superiors diversos mecanismes protectors o reparadors destinats a evitar, reparar o neutralitzar les alteracions moleculars i cel·lulars induïdes per l activitat tòxica de diferents compostos.

Per exemple, la resposta a l estrès cel·lular és un mecanisme de protecció cel·lular davant de l agressió tòxica destinat a evitar alteracions moleculars principalment en proteïnes i ADN (Mager i Moradas-Ferreira, 1993; Schlesinger, 1994; Liu et al., 1996). Hi ha també mecanismes supressors del cicle cel·lular (mediats principalment per la proteïna p53) destinats a facilitar la protecció i reparació molecular, i també a evitar la multiplicació de cèl·lules defectuoses (Enoch i Norbury, 1995). Hi ha també diferents sistemes enzimàtics la missió dels quals és reparar les mutacions i les alteracions de l ADN (Lehman, 1995). Quan els sistemes de reparació són ineficaços i s han generat cèl·lules potencialment canceroses els mecanismes d apoptosi implicats en el suïcidi cel·lular (Argilés et al., 1998b) i el sistema immunitari (Restifo et al., 1993), tenen com a missió eliminar del mig aquestes cèl·lules. L activitat dels mecanismes protectors i reparadors és elevadíssima, igual que la incidència de tòxics en el nostre organisme. En relació amb els compostos potencialment carcinogènics

CARCINOGÈNESI I ALIMENTACIÓ 105

presents en l alimentació se sap que tenen una elevada activitat mutàgena que ha estat fins i tot provada en l home com a conseqüència de la ingesta de carn i peix (Djuric et al., 1998). Per tant, la salut entesa com un equilibri entre agressió i reparació es pot perdre en funció de la quantitat i el temps de l agressió tòxica a què ens vegem sotmesos.

La gran quantitat de gens implicats en els mecanismes de protecció i reparació d altra banda fa que la variabilitat genètica dels individus pugui condicionar respostes molt diferents a les mateixes exposicions tòxiques. Molts autors consideren que l envelliment és degut al deteriorament dels sistemes de protecció i reparació (Argilés et al., 1998a). Per tant, el factor de risc per contraure càncer relacionat amb els compostos potencialment carcinogènics presents a l alimentació es podria incrementar amb l edat.

Considerar l agressió tòxica a què ens sotmetem és sens dubte la millor mesura per prevenir el càncer, independentment de l eficàcia que pugui tenir la nostra dotació genètica per evitar la malaltia. És cert que el control dels additius i d altres substàncies tòxiques presents en l alimentació és cada dia més gran. Tanmateix, la ingesta d un mateix tòxic pot arribar a assolir nivells desaconsellables com a resultat d un simple efecte additiu. Així, per exemple, a les nitrosamines incorporades mitjançant el consum de bacó, embotits i peix fumat, s hi hauria de sumar les relacionades amb el consum indiscriminat de cervesa i tabac. La mateixa situació es pot donar amb altres tòxics, com per exemple determinats additius, hidrocarburs aromàtics policíclics, amines aromàtiques heterocícliques, etc. La situació pot ser encara més greu si es considera que els còctels de toxines poden tenir un gran efecte sinèrgic. Per exemple, és ben coneguda la sinergia entre l alcohol i les nitrosamines del tabac en la inducció de carcinoma de boca, laringe i esòfag (Hardisson i Castells,

1988). L efecte de l alcohol es basa en la inducció enzimàtica del citocrom P 450 2E1 implicat en la bioactivació de les nitrosamines (Institut of Food Tecnologists Expert Panel on Food Safety & Nutrition, 1993).

Aquesta és una reacció que els confereix el caràcter mutagen.

A més de les aptituds de l organisme per combatre els efectes de les toxines, hi ha també a l alimentació molts compostos capaços d inhibir-ne la formació o neutralitzar-ne els efectes. En aquest sentit, s ha descrit l efecte protector davant de diversos tipus de càncer de les dietes riques en fruita i vegetals (Steinmetz i Potter, 1996). També s ha descrit l efecte protector dels aliments rics en antioxidants com la vitamina C, el beta-carotè, el glutatió, la vitamina E i el seleni (Hardisson i Castells, 1988; Steinmetz i Potter, 996). En el mateix sentit són interessants els aliments amb tanins, clorofil·la i compostos amb grups sulfhidril, ja que inhibeixen la formació de nitrosamines endògenes (Tricker i Kubacki, 1992).

Malgrat el progrés que hi ha hagut recentment en les ciències de l alimentació, encara es requereixen més coneixements sobre la naturalesa i l activitat de les substàncies tòxiques presents als aliments. El control de la qualitat dels aliments és cada dia millor, tanmateix encara hi ha pràctiques incontrolades (podem trobar en el mercat mariscos o espinacs amb gust a petroli, verdures que fan olor d insecticida, productes de soja que no indiquen si és transgènica o no, etc.). Per tant, en la mesura que augmenti el coneixement i el control dels tòxics presents en els aliments es podrà optar en un futur a una alimentació més sana.

BIBLIOGRAFIA AHMED, F. E.; D. B. THOMAS (1992). «Assessment of the carcinogenicity of the nonnutritive sweetener cy-

106 J. PALLARÉS clamate». CRC Crit. Rev. Toxicol., núm. 22, pàg. 81118.

AMES, B. N. (1989). «Mutagenesis and carcinogenesis: endogenous and exogenous factors». Environ. Molec. Mut., núm. 14, pàg. 66-77.

ANON (1994). «Special report». World. Food. Reg. Rev., núm. 3, pàg. 22-23.

ARGILÉS, J. M.; F. J. LÓPEZ-SORIANO; J. PALLARÉS-TRUJILLO (1998a). «Ageing». Ubiquitin and Disease. Molecular Biology Intelligence. Unit 4. Austin, Texas (EUA): R.G. Landes Company, pàg. 127-137.

(1998b). «Cell injury and cell death: apoptosis». Ubiquitin and Disease. Molecular Biology Intelligence.

Unit 4. Austin, Texas (EUA): R. G. Landes Company, pàg. 147-154.

BAILEY, G. S.; R. A. SCANLAN; D. P. SELIVONCHICK; D. E. WILLIAMS (1991). «Food toxicology». DULBECO, R. (ed.).

Encyclopedia of Human Biology, núm. 3. Nova York: Academic Press, pàg. 671-681.

BARTSCH, H.; R. MONTESANO (1984). «Relevance of nitrosamines to human cancer». Carcinogenesis, núm. 5, pàg. 1381-1393.

CLEITON, S. K.; E. GIOVANNUCCI (1998). «Diet, nutrition and prostate cancer». Ann. Rev. Nutr., núm. 18, pàg.

413-440.

DOLL, R.; R. PETO (1981). «The causes of cancer: quantitative estimates of avoidable risks of cancer in the United States today». J. Natl. Cancer. Inst., núm. 66, pàg. 1192-1308.

DIPPLE, A.; S. C. CHENG; C. A. H. BIGGER (1990). «Polycyclic aromatic hydrocarbon carcinogens». A: PARIZA, M. W.; J. S. FELTON; H. U. AESCHBACHER; S. SATO (ed.).

Mutagens and carcinogens in the diet. Nova York: Wiley-Liss Inc., pàg. 109-127.

DJURIC, Z.; J. B. DEEPER; V. UHLEY; D. SMITH; S. LABABIDI; S. MARTINO; L. K. HEILBRUN (1998). «Oxidative DNA damage levels in blood from women at high risk for breast cancer are associated with dietary intake of meats, vegetables and fruits». J. Am. Diet. Assoc., núm. 98, pàg. 524-528.

DRUCKREY, H.; R. PREUSSMANN (1962). «Zur eutstehung carcinogene nitrosamine und beispiel des tabakrauchs».

Naturwisseuschaften, núm. 49, pàg. 498-501.

DRUKKER, M.; H. B. BUENO DE MESQUITA (1993). «Risks factors from the diet in the development of pancreatic cancer». Voeding, núm. 54, pàg. 10-14.

ENOCH, T.; C. NORBURY (1995). «Cellular responses to DNA damage: cell-cycle check points, apoptosis and the roles of p53 and ATM». Trends. Biochem.

Sci., núm. 20, pàg. 426-430.

FERNÍCOLA, N. (1997). «Contaminantes de la leche y sus implicaciones en la nutrición humana». Alimentaria (abril), pàg. 69-72.

GERBER, M.; D. E. CORPET (1997). «Mediterranean diet and health. II. Cancers». Med. Nutr., núm. 33, pàg.

143-154.

GROOPMAN, J. D.; L. G. CAIN; T. W. KENSLER (1988). «Aflatoxin exposure in human populations: measurements and relationship to cancer». CRC Crit. Rev. Toxicol., núm. 19, pàg. 113-145.

HARDISSON, A.; S. CASTELLS (1988). «Cancerígenos en alimentos». Alimentaria (març), pàg. 71-85.

HECHT, S. S.; D. HOFFMANN (1988). «Tobacco-specific nitrosamines, an important group of carcinogens in tobacco and tobacco smoke». Carcinogenesis, núm.

9, pàg. 875-884.

HSIEH, D. P. H. (1989). «Carcinogenic potential of mycotoxins in foods». A: TAYLOR, S. L.; R.A. SCANLAN (ed.). Food Toxicology, A Perspective on the Relative Risks. Nova York: Marcel Dekker, Inc., pàg. 57-100.

IARC (1987). IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Núm. 7. Lió (França): World Health Org; Intl. Agency for Research on Cancer.

INSTITUTE OF FOOD TECHNOLOGISTS EXPERT PANEL ON FOOD SAFETY & NUTRITION. (1993). «Potential mechanisms for food-related carcinogens and anticarcinogens».

Food. Technol. (febrer), pàg. 105-118.

LEHMANN, A. R. (1995). «Nucleotide excision repair and the link with transcription». Trends. Biochem. Sci., núm. 20, pàg. 402-404.

LIJINSKY, W. (1991). «The formation and occurrence of polynuclear aromatic hydrocarbons associated with food». Mut. Res., núm. 259, pàg. 251-261.

LIU, A. Y. C.; Y. K. LEE; D. MANALO; L. E. HUANG (1996).

«Attenuated heat shock transcriptional response in aging: molecular mechanism and implication in the biology of aging». A: FEIGE, U.; R. I. MORIMOTO; Y. YAHARA; B. POLLA. Stress-Inducible Responses. Basel, Birkhäuser Verlag, pàg. 393-408.

MAGEE, P. N. (1989). «The experimental basis for the role of nitroso compounds in human cancer». Cancer. Surveys, núm. 8, pàg. 207-240.

MAGER, W. H.; P. MORADAS-FERREIRA (1993). «Stress response of yeast». Biochem. J., núm. 290, pàg. 1-13.

MATTHEWS, S. A. (1990). «Gastric cancer: an epidemiological review». Environ. Geochem. Health, núm. 12, pàg. 201-204.

NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES (1981). «The health effects of nitrate, nitrite and N-nitroso compounds».

Washington, D. C.: Natl. Acad. Press.

(1982). «Diet, nutrition and cancer». Washington, D. C.: Natl. Acad. Press.

OHGAKI, H.; S. TAKAYAMA; T. SUGIMURA (1991). «Carcinogenicities of heterocyclic amines in cooked food».

Mut. Res., núm. 259, pàg. 399-410.

POHLAND, A. E. (1993). «Mycotoxins in review». Food Additives Contaminants, núm. 10, pàg. 17-28.

POHLAND, A. E.; G. E. WOOD (1991). «Natural occurence of mycotoxins». A: BRAY, G. A.; D. H. RYAN (ed.).

Mycotoxins, Cancer and Health. Pennington Center Nutritional Series, núm. 1. Baton Rouge. Louisiana State Univ. Press, pàg. 32-52.

CARCINOGÈNESI I ALIMENTACIÓ 107 PREUSSMANN, R.; G. EISENBRAND (1984). «N-nitroso carcinogens in the environment». ACS monograph, núm.

182. Washington D.C.: American Chemical Society.

REDDY, B. S. (1995). «Nutritional factors and colon cancer». Crit. Rev. Food. Sci. Nutr., núm. 35, pàg. 175190.

RENWICK, A. G. (1993). «A data-derived safety (uncertainty) factor for the intense sweetener, saccharin».

Food Additives Contaminants, núm. 10, pàg. 337-350.

RESTIFO, N. P.; F. ESQUIVEL; Y. KAWAKAMI; J. W. YEDWELL; J. J. MULE; S. A. ROSENBERG; J. R. BENNINK (1993). «Identification of human cancers deficient in antigen processing». J. Exp. Med., núm. 177, pàg. 265-272.

SCHLESINGER, M. J. (1994). «How the cell copes with stress and the function of heat shock proteins». Pediatr. Res., núm. 36, pàg. 1-6.

SOLOMON, G. L. (1994). «Extra ingredients: hormones in food». Environ. Health Perspectives, núm. 102, pàg.

632-635.

STAVRIC, B. (1994). «Biological significance of trace levels of mutagenic heterocyclic aromatic amines in human diet: a critical review». Food. Chem. Toxicol., núm. 32, pàg. 977-994.

STEINMETZ, K. A.; J. D. POTTER (1996). «Vegetables, fruit and cancer prevention: a review». J. Am. Diet. Assoc., núm. 96, pàg. 1027-1039.

SUGIMURA, T.; K. WAKABAYASHI (1990). «Mutagens and carcinogens in the diet». A: PARIZA, M. W.; J. S. FELTON; H. U. AESCHBACHER; S. SATO (ed.). Mutagens and Carcinogens in the Diet. Nova York: Wiley-Liss, pàg.

1-18.

TANNEUBAUM, S. R.; V. R. YOUNG (1980). «Endogenous nitrite formation in man». J. Environ. Pathol. Toxicol., núm. 3, pàg. 357-368.

TRICKER, A. R.; S. J. KUBACKI (1992). «Review of the occurence and formation of non-volatile N-nitroso compounds in foods». Food Additives Contaminants, núm. 9, pàg. 39-69.

YEH, F. S.; M. C. YU; C. C. MO; S. LUO; M. J. TONG; B. E. HENDERSON (1989). «Hepatitis B virus, aflatoxins, and hepatocellular carcinoma in southern Guangxi, China». Cancer. Res., núm. 49, pàg. 2506-2509.

ZEIGER, E.; V. C. DUNKEL (1991). «Mutagenicity of chemicals added to foods». A: HAYATSU, H.: Mutagens in Food: Detection and Prevention. BocaRaton (Florida): CRC Press, pàg. 51-55.

Càncer i nutrició (J. M. Argilés i F. J. López-Soriano, ed.)

Treballs de la SCB. Vol. 52 (2001) 109-122

ANTICARCINÒGENS PRESENTS ALS ALIMENTS JOSEP M. ARGILÉS i FRANCISCO J. LÓPEZ-SORIANO Grup de recerca: Bioquímica i Biologia Molecular del Càncer. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular. Facultat de Biologia. Universitat de Barcelona.

Adreça per a la correspondència: Dr. Josep M. Argilés. Unitat de Bioquímica i Biologia Molecular B. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular. Facultat de Biologia. Universitat de Barcelona. Diagonal, 645. 08071 Barcelona. Tel.: 934 021 002. Fax: 934 021 559. Adreça electrònica: argiles@porthos.bio.ub.es.

RESUM La nostra dieta pot contenir productes carcinògens amb una incidència potencial en el desenvolupament de certs tipus de tumors, compostos que de vegades són introduïts com a resultat de les tècniques de cocció o de conservació, a més d alguns additius alimentaris utilitzats en el seu tractament. Però, d altra banda, hem de considerar que molts aliments contenen també compostos amb propietats antitumorals, de manera que el consum d aliments rics en aquests compostos pot esdevenir un element destacat per considerar en la prevenció del càncer. Aquests compostos amb propietats quimiopreventives es troben en molts tipus diferents d aliments, i les fruites i les verdures en són la font principal. Des del punt de vista químic es poden dividir en unes vint-i-cinc famílies diferents, i en general són compostos sense valor nutricional, malgrat els efectes beneficiosos sobre la salut. L objectiu del present capítol és revisar alguns dels principals components presents en la dieta per als quals s ha descrit un efecte anticarcinogen.

SUMMARY Our diet sometimes contains carcinogenic compounds which are the result of the different tecniques used for the cooking, processing or packaging of foodstuffs. On the other hand, many foods contain compounds which have a high antitumoural activity, in such a way that a high consumption of these foods may become an important element in cancer prevention. This type of compounds with a marked anticarcinogenic potential can be found in many dietary components, being fruit and vegetables, its main source. From a chemical

110 J. M. ARGILÉS I F. J. LÓPEZ-SORIANO

point of view, there are about 25 different types of anticarcinogenic compounds present in food which normally have no nutritional value, in spite of their benefitial effects. The aim of the present chapter is to review the main anticarcinogenic groups of compounds present in our diet.

INTRODUCCIÓ El càncer és la segona causa de mortalitat a les societats industrialitzades, darrere de les malalties cardiovasculars. Dins dels factors ambientals responsables d aquesta elevada incidència hi ha els hàbits dietètics, tal com han pogut posar de manifest nombrosos estudis de tipus epidemiològic i experimental realitzats a les darreres dècades.

Aquesta importància queda il·lustrada pel fet que la dieta està implicada en prop del 40 % dels casos de càncer en humans (Doll i Peto, 1981). La nostra dieta pot contenir productes carcinògens amb una incidència potencial en el desenvolupament de certs tipus de tumors, compostos que de vegades són introduïts com a resultat de les tècniques de cocció o de conservació, a més d alguns additius alimentaris utilitzats en el seu tractament (Furihata i Matsushima, 1986). Però, d altra banda, hem de considerar que molts aliments contenen també compostos amb propietats antitumorals, de manera que el consum d aliments rics en aquests compostos pot esdevenir un element destacat per considerar en la prevenció del càncer (Argilés i López-Soriano, 1998). Aquests compostos amb propietats quimiopreventives es troben en molts tipus diferents d aliments, i les fruites i les verdures en són la font principal. Des d un punt de vista químic es poden dividir en unes vint-i-cinc famílies diferents, i són en general compostos sense valor nutricional, malgrat els efectes beneficiosos sobre la salut.

L objectiu del present capítol és revisar alguns dels principals components presents

a la dieta per als quals s ha descrit un efecte anticarcinogen. Tot i que s ha produït als darrers anys una certa reducció de les taxes de mortalitat per càncer a causa del desenvolupament i de la millora de les tècniques terapèutiques, la prevenció continua sent sense dubte la millor mesura. Per això la prevenció del càncer a través de la dieta està guanyant una gran atenció els darrers anys, amb el component afegit que alguns dels agents químics amb efectes protectors davant dels processos tumorals també poden tenir una acció beneficiosa en relació amb altres malalties, com ara les cardiovasculars (Argilés et al., 1998).

Principals punts d acció dels anticarcinògens La carcinogènesi és un procés constituït per diferents etapes que inclouen canvis genètics (iniciació) i epigenètics (promoció), que donen avantatge a la cèl·lula transformada des del punt de vista de l expansió clonal. Els canvis genètics són el resultat d interaccions entre el DNA i el carcinogen o mutagen, que es lligarà a aquell amb l activació prèvia a un intermediari electrofílic. Si el dany genètic no és reparat convenientment, es generarà una lesió permanent (cèl·lula iniciada), la qual, en presència d un agent promotor, donarà lloc a una cèl·lula preneoplàsica, i aquesta finalment a la cèl·lula cancerosa. La prevenció del càncer comporta inhibir, retardar o revertir aquest procés de la carcinogènesi (figura 1).

Els radicals lliures són espècies químiques inestables que posseeixen un o més electrons desaparellats, la qual cosa els con-

ANTICARCINÒGENS PRESENTS ALS ALIMENTS 111

FIGURA 1. Punts d actuació dels compostos amb activitat antitumoral en el procés de la carcinogènesi.

fereix una gran reactivitat química. Així, en les etapes intermèdies del procés de reducció de l oxigen a aigua es poden formar els radicals superòxid (O2·) i hidroxil (HO·), aquest últim el més reactiu de tots, de manera que al nostre organisme la formació de radicals lliures és un procés connectat al metabolisme oxidatiu normal, tot i que també la seva formació pot estar activada als macròfags com a part dels mecanismes implicats en la destrucció de microorganismes patògens. La seva formació també pot ser induïda per fonts alienes al nostre organisme, com determinats contaminants ambientals, les radiacions ionitzants o certes toxines. Aquests radicals d oxigen poden generar altres radicals per cessió o captació d electrons a molècules estables o des d aquestes, fet que dóna lloc a una reacció en cadena; per exemple, es poden generar radicals alquil (RO·) o peroxil (ROO·), que alteren les propietats de biomolècules com els

lípids, les proteïnes o els àcids nucleics.

Aquest fet fa necessari que la cèl·lula disposi de sistemes antioxidants adreçats a la inactivació d aquestes espècies d oxigen, que li permetin la supervivència en condicions aeròbiques (Sies, 1993). Un desequilibri entre els processos de formació d espècies prooxidants i dels sistemes antioxidants a favor dels primers conduirà a una situació d estrès oxidatiu, fenomen que pot estar implicat en mutagènesi, carcinogènesi, peroxidació de lípids de membrana o oxidació i fragmentació de proteïnes, les quals s han associat a diferents processos patològics, entre els quals el càncer (Kehrer, 1993). La dieta conté molts compostos amb propietats antioxidants i, de fet, l acció de moltes de les substàncies amb propietats antitumorals que es consideraran a continuació tenen un mecanisme d acció relacionat amb l eliminació dels radicals lliures.

L altre punt d interès principal des del punt de vista dels mecanismes anticarcinògens són els processos metabòlics implicats en la biotransformació dels compostos amb propietats carcinògenes o mutàgenes.

Aquestes etapes involucren enzims que participen en l activació de promutàgens o procarcinògens i també en els mecanismes de destoxicació de xenobiòtics. La primera etapa (fase I) consisteix en reaccions redox o d hidròlisi que fan que el compost es transformi en un derivat més hidrofílic (per exemple, via citocrom P 450) i, per tant, més susceptible d eliminació a través de les reaccions de conjugació que conduiran a la destoxicació (fase II) per acció d enzims com les glutatió-S-transferases, les sulfotransferases o les UDP-glucuronil transferases. L acció protectora d alguns anticarcinògens presents en la dieta es pot atribuir als canvis que indueixen en les activitats enzimàtiques implicades en aquests processos de biotransformació, afavorint la

112 J. M. ARGILÉS I F. J. LÓPEZ-SORIANO

inactivació i/o eliminació d agents carcinògens.

VITAMINES Les vitamines són compostos molt importants per al funcionament correcte dels mecanismes bioquímics, que participen principalment com a cofactors en molts processos enzimàtics. Es poden classificar en dos grups en funció de la seva solubilitat: hidrosolubles (B i C) i liposolubles (A, D i E).

Des del punt de vista de les propietats anticarcinògenes, s ha atribuït un paper significatiu a les vitamines A, C i E (Merrill et al., 1991).

Vitamina A i retinoides La vitamina A o retinol (figura 2) va ser la primera vitamina coneguda, i es va trobar que era essencial per a la visió dels animals, ja que la deficiència provoca ceguesa en condicions de baixa lluminositat, i més endavant es va demostrar que era necessària en processos de creixement i diferenciació cel·lular. És present a la dieta normalment en dues formes: com a retinol i els seus èsters (llet, ous, fetge), o bé com a b-carotè (verdures), molècula que a l intestí és escindida a retinal i més endavant convertida en retinol. Les necessitats diàries estan al voltant del 750 mg per a l adult, però un excés d ingesta pot conduir a un estat d hipervitaminosi, caracteritzat per problemes cutanis, hepatomegàlia i cefalàlgia.

La primera relació establerta entre vitamina A i càncer es remunta a l any 1926, quan Fujimaki va trobar que rates deficients en aquest compost desenvolupaven càncer d estómac (Fujimaki, 1926). Amb posterioritat, diversos estudis epidemiològics han demostrat una clara associació entre un baix consum de vitamina A i l aparició de càncer,

principalment de pulmó, laringe, faringe, còlon i pròstata. D aquesta manera, la vitamina A sembla tenir un paper important tant en la prevenció com en la teràpia cancerosa (Halter, 1989).

El mecanisme d acció antitumoral de la vitamina A pot relacionar-se, en primer lloc, amb la seva capacitat antioxidant: segresta els radicals lliures d oxigen i n evita així la toxicitat. Un segon mecanisme d acció se centra en l activació dels processos de diferenciació cel·lular; així, els retinoides poden, a través de la unió amb els corresponents receptors nuclears, activar una sèrie de gens relacionats amb el manteniment de la diferenciació cel·lular, de manera que evita la desdiferenciació característica del procés de transformació. El tercer mecanisme que se ha postulat es relaciona amb la capacitat d interferir amb l ornitina descarboxilasa, enzim clau en la formació de poliamines (putrescina, espermidina i espermina), una família de compostos involucrats en la divisió cel·lular; aquest enzim és fortament activat per cert promotors tumorals (per exemple, els èsters de forbol).

Hi ha altres aspectes que hi poden contribuir, com ara que els retinoides estimulin la síntesi de glicoproteïnes que poden afavorir l adhesió cel·lular, reduint així la capacitat invasora o estimulant la proliferació de limfòcits T i reforçant d aquesta manera els mecanismes defensius immunològics.

Vitamina C La vitamina C o àcid ascòrbic (figura 2) és present en molts aliments, una de les fonts principals de la qual són les verdures i les fruites, i entre aquestes típicament els cítrics. Està implicada en diferents processos, com ara la formació de col·lagen al teixit conjuntiu o l absorció intestinal de ferro. Les necessitats diàries d aquesta vitamina han

ANTICARCINÒGENS PRESENTS ALS ALIMENTS 113

FIGURA 2.

Estructura d alguns dels principals compostos amb activitat anticarcinògena presents a la dieta.

estat fruit de polèmica, i fins i tot se n ha proposat megadosis amb finalitat terapèutica en el tractament i la prevenció del càncer (Cameron et al., 1979).

Pel que fa als mecanismes d acció, cal destacar en primer lloc els potents efectes antioxidants, ja que actua com a segrestant de radicals lliures i regenerant el b-tocoferol; a més, pot bloquejar la formació de nitrosamines i nitrosamides en reduir al tracte gastrointestinal els nitrats a òxid nitrós. Un segon aspecte que cal remarcar és la potenciació del funcionament del sistema immunitari. Finalment, el seu paper en la síntesi del col·lagen dificulta la capacitat migratòria de les cèl·lules tumorals i, per tant, la seva capacitat invasiva amb la corresponent

formació de metàstasi. No hem d oblidar que els tumors malignes segreguen enzims com la col·lagenasa, que destrueixen l entramat de proteïnes implicades en la unió intercel·lular.

Són nombrosos els estudis que indiquen que una ingestió regular de vitamina C té una acció protectora contra el desenvolupament de càncer de pulmó, esòfag, estómac i cèrvix. També s ha vist que el tractament amb vitamina C és molt aconsellable en pacients amb un tumor establert (potser amb la contraindicació particular dels casos d individus sotmesos a quimioteràpia intensiva), ja que augmenten les expectatives de vida i fins i tot la remissió tumoral en alguns casos de pòlips de còlon.

114 J. M. ARGILÉS I F. J. LÓPEZ-SORIANO

Vitamina E La vitamina E és present principalment en olis vegetals, i és ben conegut que la deficiència d aquesta vitamina condueix a situacions d infertilitat. Hom es coneix un clar paper com a agent segrestant de radicals lliures, així com la capacitat d inhibir la formació de nitrosamines. També es té constància que en animals de laboratori protegeix contra la carcinogènesi induïda per diferents agents químics. Pel que fa a les dades experimentals, hi ha una important correlació entre una baixa ingesta d aquesta vitamina i l aparició de tumors mamaris, pulmonars i intestinals, tot i que encara seran necessaris més estudis per acabar de confirmar aquest punt (Knekt, 1991). ÀCIDS GRASSOS MONOINSATURATS És ben coneguda la relació existent entre consum de greixos i l aparició de diferents patologies, principalment les malalties cardiovasculars i el càncer. Un excessiu consum de lípids es correlaciona amb altes taxes de càncer de còlon, mama i pròstata.

Aquesta relació es posa de manifest comparant dos països amb un nivell d industrialització semblant, com els Estats Units i el Japó, amb dades que demostren que en aquest darrer país les taxes d incidència i mortalitat per càncer de còlon són molt més baixes que no pas en el primer, unes diferències que poden ser explicades pel baix consum de greixos que tenia fa 40 anys la dieta japonesa (10 % del total de calories ingerides) respecte a la nord-americana (40 %), unes diferències que s han anat escurçant al mateix temps que ha anat augmentant la proporció d aquestes neoplàsies al país asiàtic. Aquestes i altres dades posen de manifest la relació entre dieta i càncer de còlon (Giovanucci i Willett, 1994).

Per a entendre correctament la relació existent entre el contingut de greix de la dieta i l aparició de càncer, hem de considerar no només la quantitat de lípids ingerits sinó també el tipus, i en particular la relació entre àcids grassos saturats (abundants als greixos animals) i insaturats (com l àcid oleic, principal component de l oli d oliva). L àcid oleic ha demostrat ser beneficiós en la prevenció de malalties cardiovasculars mitjançant la disminució del nivells de colesterol associat a les lipoproteïnes de baixa densitat (LDL). Al marge d aquest efecte, dades epidemiològiques indiquen una possible incidència en la prevenció del càncer. Així, si comparem les dades obtingudes a Itàlia, la incidència de càncer mamari, colorectal i de pròstata és inferior al sud que al nord del país, fet que es relaciona amb un consum d oli d oliva més gran i una menor ingesta de greixos animals a la zona més meridional.

El mecanisme d actuació podria relacionar-se amb un efecte de disminució en la síntesi d icosanoides a través de la inhibició de l enzim ciclooxigenasa. A més, els àcids grassos monoinsaturats són més resistents a la peroxidació que els poliinsaturats, i fins i tot poden inhibir aquest procés de manera anàloga a la vitamina E. Altres aspectes que podrien estar involucrats són una disminució en l excreció d àcids biliars secundaris (litocòlic i desoxicòlic) en animals alimentats amb oli d oliva en comparació als que rebien oli de blat de moro. Un darrer aspecte que indica l avantatge d utilitzar oli d oliva enfront d altres olis vegetals rics en àcids grassos poliinsaturats (soja, blat de moro, gira-sol) és la més petita generació d acroleïna durant el procés de fregit; aquest potent carcinogen es genera per descomposició de l oli, un procés que té lloc a temperatures molt més baixes per als poliinsaturats que pels monoinsaturats.

ANTICARCINÒGENS PRESENTS ALS ALIMENTS 115

ELS ÀCIDS GRASSOS POLIINSATURATS DE LA SÈRIE w-3 Al llarg dels darrers anys s han realitzat diferents estudis epidemiològics i experimentals que han posat de manifest la relació existent entre la ingestió d una dieta amb un elevat contingut en greixos i el desenvolupament de certs tipus de processos tumorals.

Com ja s ha esmentat, el tipus d àcids grassos presents pot esdevenir un factor clau tant des del punt de vista de la promoció com de la prevenció i, en aquest sentit, els àcids grassos poliinsaturats poden tenir un paper destacat, concretament els corresponents a la sèrie w-6, pels quals s ha vist que dietes que en contenen alts nivells poden incrementar la tumorigènesi en certs models experimentals (Madar i Zusman, 1997).

Aquest comportament contrasta amb altres àcids grassos poliinsaturats, els pertanyents a la sèrie w-3, que es troben sobretot als olis de peix (principalment de l anomenat peix blau), l àcid eicosanpentaenoic (EPA) n és el més característic (figura 2), i que poden tenir una clara acció preventiva (Cave, 1991).

Els àcids grassos de l oli de peix han estat utilitzats en el tractament i la prevenció d una àmplia varietat de processos patològics, com ara malalties dermatològiques, artritis reumatoide, inflamacions intestinals i problemes cardiovasculars. Sobre aquest darrer punt, diferents estudis epidemiològics indiquen taxes molt baixes d aparició de malalties cardiovasculars en poblacions amb un alt consum de peix, fet que s explica per l augment del to vascular, la disminució de la coagulabilitat sanguínia i canvis en el perfil de lipoproteïnes plasmàtiques, així com una disminució dels nivells circulants de colesterol i triacilglicerols. El mecanisme d acció antitrombòtica dels àcids grassos poliinsaturats de la sèrie w-3 s ha explicat per la seva capacitat de competir amb els de la sèrie w-6 (per exemple, l àcid linoleic) en les

vies de síntesi dels icosanoides, que inclou les prostaglandines, tromboxans i leucotriens, alguns dels qual estan implicats en processos de coagulació sanguínia i d agregació plaquetària (Lands, 1992).

Pel que fa referència al paper preventiu sobre les patologies tumorals, s ha pogut comprovar que, en línies generals, la situació és semblant a les malalties cardiovasculars. Així, els àcids grassos de la sèrie w-6 tendeixen a augmentar la freqüència de tumorigènesi (mamària, de còlon, pàncrees o pròstata), mentre que els de la sèrie w-3 la disminueixen (Fernandes i Venkatraman, 1993). Curiosament, els àcids grassos saturats no afecten la freqüència ni el creixement de determinats tumors induïts o implantats a animals de laboratori.

ELS COMPOSTOS SULFURATS PRESENTS A L ALL L all (Allium sativum), planta que pertany a la família de les liliàcies, és utilitzat des de temps remots com a condiment alimentari i també amb finalitats curatives, i hi ha constància del seu ús en el tractament de tumors ja a l antic Egipte. Aquestes propietats medicinals es relacionen amb la presència d una sèrie de compostos organosulfurats, tant hidrosolubles com liposolubles, que són en definitiva els responsables de les seves particulars propietats organolèptiques. Un dels més destacats és l al·liïna, un aminoàcid inodor però que es transforma per un procés enzimàtic en al·licina, la substància responsable de l olor típic de l all fresc i que té propietats antibacterianes. De fet, la inestabilitat de l al·liïna fa que es transformi amb facilitat amb altres compostos sulfurats, com ara òxids de sofre. Dins d aquesta àmplia família de compostos cal remarcar l al·lixina, compost fenòlic amb propietats de fitoalexina.

116 J. M. ARGILÉS I F. J. LÓPEZ-SORIANO

Tot i que les propietats medicinals de l all són ben conegudes des de l antiguitat, molt pocs estudis epidemiològics han abordat la qüestió de les seves propietats terapèutiques, en particular les de caràcter antitumoral. No obstant això, aquests estudis han posat de manifest l existència d una relació inversa entre consum d all i mortalitat deguda a càncer gàstric, la qual cosa apunta cap a un paper preventiu (Lau et al., 1990).

En aquest sentit, diversos estudis epidemiològics realitzats a la Xina, Itàlia i Hawai al final dels anys vuitanta van posar de manifest una clara reducció significativa en el risc de càncer gàstric amb el consum d all.

Els mecanismes responsables d aquesta acció beneficiosa s han relacionat amb una reduïda concentració de nitrits al suc gàstric, possiblement deguda a una inhibició de la reducció de nitrats per part de la flora bacteriana. Considerant que els nitrits són precursors de les nitrosamines, potents agents carcinògens, uns nivells més baixos reduirien el risc de desenvolupar un tumor d estómac. També s han realitzat estudis sobre els efectes citotòxics de compostos presents a l all o derivats sintètics més estables sobre diverses línies cel·lulars canceroses.

Estudis experimentals en models de carcinogènesi in vivo indiquen també una acció preventiva (Meng i Shyu, 1990). Així, amb el model de carcinogènesi utilitzant dimetilbenzantracè (iniciador) i èsters de forbol (promotor) al ratolí, que condueix a l aparició de carcinomes cutanis, s ha vist una disminució de la freqüència d aparició de tumors de pell. En canvi, altres estudis realitzats sobre animals portadors de tumors indiquen que la seva acció no sembla ser tan significativa un cop el tumor ja s ha establert, tot i algun efecte de disminució de la massa tumoral, com ara el model experimental del tumor d Ehrlich, sobre el qual s observa també una estimulació de la immunitat antitumoral amb un augment de la

resposta dels limfòcits T davant les cèl·lules tumorals implantades. D altra banda, experiments in vitro demostren que els extractes d all disminueixen l efecte mutagènic de les radiacions ionitzants i d alguns agents carcinògens tant sobre cèl·lules animals com humanes. Un altre aspecte pel que fa al mecanisme d acció d aquests compostos es pot relacionar amb la propietat que tenen els compostos amb radicals al·lil-2-propenil, com ara el sulfur de dial·lil (figura 2), en la inhibició de la formació de tumors induïda per diverses molècules iniciadores, fet que es pot relacionar amb un increment de l activitat dels enzims glutatió-S-transferasa i glutatió peroxidasa; el primer d aquests enzims està relacionat amb processos de destoxicació de compostos carcinògens, principalment en la inactivació d agents alquilants, i el segon en la regeneració del glutatió reduït.

ALIMENTS RICS EN SELENI Des de 1975 se sap que el seleni és un element essencial per als humans en quantitats traça, i és un component imprescindible en la dieta (Levander, 1987). Malgrat tot, pot tenir efectes tòxics fins i tot a dosis molt baixes. Aquesta toxicitat es relaciona amb la seva semblança química amb el sofre, la qual cosa fa que les plantes puguin sintetitzar anàlegs d aminoàcids sulfurats substituint aquest sofre per seleni, fet que afecta la funcionalitat de les proteïnes que l incorporin (Spallholz, 1994). Però, d altra banda, també es té constància epidemiològica de l existència d una important correlació inversa entre el contingut de seleni al sòl (i per tant l assequibilitat de les plantes que hi creixin i que serviran d aliment) i la taxa de mortalitat per càncer (Shamberger i Frost, 1969), i que uns menors nivells de seleni a la sang s associen amb una predisposició més

ANTICARCINÒGENS PRESENTS ALS ALIMENTS 117

gran d adquirir patologies canceroses. La capacitat antitumoral d aquest element ha estat demostrada també experimentalment, ja que inhibeix l aparició de tumors de pell, hepàtics, de còlon i mamaris induïts per diferents carcinògens (Hocman, 1988a).

El seleni és necessari per a l activitat de l enzim glutatió peroxidasa, ja que és present en forma de l aminoàcid selenocisteïna al seu centre actiu. Aquest enzim té un paper clau en la regeneració de la forma reduïda del glutatió, molècula implicada en l eliminació d hidroperòxids i de peròxid d hidrogen, i evita la peroxidació de lípids i la formació de radicals lliures. També s ha suggerit un possible paper de toxicitat selectiva sobre cèl·lules amb altes taxes de divisió. En qualsevol cas, la naturalesa exacta d aquests mecanismes és encara desconeguda.

L ÀCID FITÍNIC DELS CEREALS L alta incidència de tumors intestinals als països occidentals, i més particularment els de còlon, ha donat peu a nombrosos estudis encaminats a esbrinar quina podria ser la dieta ideal. Aquesta aproximació ha posat de manifest l acció protectora d una dieta rica en cereals, llegums i fruites, aliments rics en fibra. No obstant això, des del punt de vista de les dades epidemiològiques, sorgeixen algunes discrepàncies entre països amb un consum de fibra comparable, com ara Dinamarca o Finlàndia, i la incidència d aquesta patologia, en aquest cas més alta entre els danesos. Aquest fet va permetre constatar que la diferència es podia justificar sobre la base del diferent contingut d àcid fitínic, més alta (fins al 40 %) en el cas de la dieta dels finesos, diferència deguda a un més alt consum de blat i sègol no refinat.

L àcid fitínic (hexafosfat d inositol) és una molècula amb propietats quelants, i per

tant amb capacitat de segrestar cert metalls polivalents, circumstància que s ha relacionat amb la seva capacitat antitumoral, ja que pot limitar la reactivitat d alguns metalls de transició (com ara el ferro), que poden ser alliberats com a resultat de la mort cel·lular o la destrucció tissular, i que a certes concentracions pot generar radicals hidroxil: O2- + Fe3+ ® Fe2+ + O2 Fe + + H2O2 ® Fe3+ OH- + ·OH 2

D acord amb això, el ferro pot participar activament en la carcinogènesi i, per tant, en l aparició de tumors de còlon, promovent el trencament del DNA o la aparició de mutacions a través de l esmentada formació de radicals lliures, així com a través de la peroxidació lipídica, que estimula la proliferació de l epiteli del còlon. D aquesta manera, alts nivells de ferro a la llum de l intestí (per exemple, amb una dieta rica en carn), afegits a la generació de radicals lliures per part de la flora intestinal, pot afavorir l aparició d aquesta patologia, i explicaria el paper protector de l àcid fitínic. Estudis experimentals indiquen també que una dieta rica en fitats poden prevenir eficaçment el càncer de còlon induïts amb azoximetà.

ELS ANTICARCINÒGENS DE LES PLANTES CRUCÍFERES La família de les crucíferes (que inclou la col, la col-i-flor, les cols de Brussel·les i el bròquil) contenen diversos compostos amb acció antitumoral, ja que són capaces d induir l activitat d enzims destoxicadors de xenobiòtics, com ara la glutatió transferasa o la quinonareductasa, els quals participen en l eliminació de compostos electrofílics amb potencialitat carcinògena. Dins d aquest grup de substàncies amb propietats preventives s inclouen les cumarines, els ci-

118 J. M. ARGILÉS I F. J. LÓPEZ-SORIANO

namats, les lactones, els tiocarbamats i, principalment, els glucosinolats. Aquests darrers compostos, presents en nivells relativament alts en aquestes plantes (0,2-2,1 g/kg), generen isotiocianats per acció de la tioglicosidasa, enzim hidrolític que s allibera amb el dany cel·lular.

Estudis realitzats amb animals de laboratori han permès comprovar que els isotiocianats són capaços d alterar activitats enzimàtiques relacionades amb processos de biotransformació, i per tant implicades en l activació de carcinògens o en la seva destoxicació. Experiments in vivo han demostrat que també poden bloquejar l aparició d hepatomes induïts pel metilcolantrè, un potent agent carcinogen, fet que recolza la capacitat protectora d aquests compostos. D altra banda, l indole-3-carbinol (figura 2), un altre producte de la hidròlisi dels glucosinolats, pot afectar el metabolisme de l estradiol activant-ne la hidroxilació, i reduir així el risc de malalties dependents d aquesta hormona, com ara el càncer mamari. Per tant, són nombroses les evidències a favor de les propietats anticarcinògenes dels compostos presents a les crucíferes (Verhoeven et al., 1997).

LES CATEQUINES DEL TE El te és una infusió obtinguda per infusió de fulles de plantes de l espècie Camellia sinensis, i és una de les begudes més àmpliament consumides arreu del món, principalment en forma de les varietats anomenades te negre (el més habitual als països occidentals) i verd (consumit principalment als països asiàtics). El te conté un elevat percentatge de compostos polifenòlics (fins al 30 % del pes sec), entre els quals destaquen els flavonoides, substàncies de propietats antioxidants reconegudes, la major part dels quals són catequines (epicatequina, epigallocatequina); també conté quantitats infe-

rior de alcaloides (cafeïna, teofil·lina, teobromina) i àcids fenòlics (Ahmad i Mukhtar, 1999).

Hi ha un cert debat sobre la relació entre consum de te i aparició de tumors, tot i que la majoria d estudis assenyalen cap a un paper més beneficiós que no pas perjudicial (Kohlmeier et al., 1997). D aquesta manera, estudis epidemiològics i experimentals sobre la relació entre l aparició de càncer d esòfag i la ingestió d aquesta beguda indiquen que el risc sembla més relacionat amb la temperatura a què es consumeix (quan aquesta supera els 55 ºC) que als compostos químics presents en el te. Més clara és la relació amb un possible paper preventiu d aquests ingredients actius, dins del quals cal destacar les catequines o flavonols.

Al marge dels estudis epidemiològics, que indiquen un paper preventiu de cara a l aparició de càncer d estómac i intestí, les dades experimentals indiquen que l administració oral o tòpica de te o dels seus polifenols a animals de laboratori els protegeixen de la carcinogènesi induïda per agents químics o radiació ultraviolada, o bé disminueixen el creixement de tumors transplantats. Això indica el paper clau d aquests compostos, dins dels quals destaca el més abundant, l epigallocatequina-3-galat. L acció de les catequines, tot i que no totalment esbrinada, pot explicar-se per la seva capacitat antioxidant, deguda a l acció segrestant dels ions de ferro i de radicals lliures, així com una reacció directa sobre peròxids.

Altres aspectes de la seva acció són la inhibició de la producció de nitrosamines i el bloqueig de les reaccions de bioactivació que involucren el citocrom P 450.

EL RESVERATROL DEL RAÏM El resveratrol (3,5,4 -trihidroxiestilbè) pertany a una família de molècules presents

ANTICARCINÒGENS PRESENTS ALS ALIMENTS 119

en diferent espècies de plantes, com ara la vinya, el pi o el cacauet (figura 2). La seva síntesi és induïda en situacions d estrès, trauma i infecció; de fet, aquesta substància ha estat classificada com una fitoalexina, ja que confereix a la planta protecció enfront de diferents malalties, fet que es relaciona amb les seves propietats fungicides. El resveratrol està implicat en els mecanismes defensius enfront d infeccions i trauma, es troba a les parts de la planta on es produeixen aquestes agressions i n indueix la síntesi en resposta a aquestes agressions (Soleas et al., 1997). En aquest sentit, s estan realitzant intents de transferir per enginyeria genètica els gens que codifiquen els enzims implicats en la seva síntesi a plantes que no disposen de manera natural d aquesta capacitat, amb el propòsit de conferir una resistència més gran enfront de les infeccions fúngiques.

L interès pel resveratrol en el món de la bioquímica clínica va començar l any 1992, quan se n va detectar la presència al vi (Siemann i Creasy, 1992). Aquest descobriment va tenir lloc en un moment en què certs estudis epidemiològics assenyalaven que el consum moderat d alcohol podia ser un factor capaç de disminuir el risc de malalties coronàries. Va sorgir el terme paradoxa francesa, amb què es definia la constatació epidemiològica que a França la taxa de malalties cardiovasculars era sorprenentment baixa malgrat l elevat consum de greixos d origen animal. Es va suggerir que l element diferencial de la dieta dels francesos era l elevat consum de vi, i posteriorment es va comprovar que la presència de resveratrol al vi era possiblement el factor responsable de l esmentat efecte protector. En aquest sentit, l acció antioxidant del resveratrol és capaç de disminuir l oxidació de lipoproteïnes de baixa densitat (LDL), les quals han estat implicades en el procés de formació de plaques ateroscleròtiques (Maxwell et al., 1994). El mecanisme bàsic

d actuació del resveratrol se centra en el seu caràcter antioxidant, que tendeix a contrarestar els efectes deleteris exercits sobre les cèl·lules per part dels radicals lliures d oxigen. També és capaç d inhibir l agregació plaquetària, la qual cosa contribueix de manera addicional a la prevenció de lesions vasculars (Ruf et al., 1995); el resveratrol inhibeix aquest procés actuant sobre la ciclooxigenasa (Pace-Asciak et al., 1995), enzim que intervé en la síntesi de tromboxà A2, compost fonamental en el procés d agregació de les plaquetes. A més, els compostos fenòlics presents al vi són capaços de modular la producció d òxid nítric per part de l endoteli vascular. Aquest compost, sintetitzat a partir de l aminoàcid arginina, és un dels principals responsables del relaxament vascular i, a més, inhibeix l adherència plaquetària a l endoteli, per la qual cosa la correcta modulació de la seva síntesi pot ser un factor clau en la prevenció de lesions ateroscleròtiques.

Entre els factors que determinen la presència de resveratrol al vi, la varietat de raïm és un dels més importants. Les varietats amb una pell més prima (i per tant més susceptibles de dany traumàtic o infecció fúngica) solen tenir nivells relativament constants, amb independència de la zona geogràfica o el clima. En general, els nivells són més alts als climes freds i humits que als càlids i secs (on les infeccions fúngiques són relativament escasses). A més, els vins blancs solen tenir nivells inferiors de resveratrol. Entre els vins negres, els de la regió de la Borgonya, juntament amb els produïts a Oregon (Estats Units) presenten les concentracions més elevades; en canvi, els vins produïts en regions seques i càlides presenten en general uns nivells de resveratrol més baixos.

Un recent estudi ha permès afegir noves propietats al caràcter preventiu d aquesta molècula. Així, ha quedat demostrat que l administració de resveratrol a animals de

120 J. M. ARGILÉS I F. J. LÓPEZ-SORIANO

laboratori pot prevenir la formació de tumors induïts químicament, per la qual cosa el seu consum (principalment en forma de vi) podria guardar una important relació amb la prevenció del càncer en humans (Jang et al., 1997). En consonància amb aquest estudi, s ha pogut comprovar que l administració d una dieta suplementada amb vi negre deshidratat i desalcoholitzat retarda l aparició i l extensió dels tumors en animals transgènics que espontàniament els desenvolupen (Clifford et al., 1996).

Fins ara, les úniques proves clíniques dutes a terme amb resveratrol s han realitzat en individus sans. El consum d uns 375 ml de vi diaris durant quatre setmanes va provocar una disminució tant de l agregació plaquetària com un augment dels nivells de colesterol a la fracció lipoproteica HDL, en comparació amb individus que van beure aigua. Aquests resultats recolzen la tesi que el consum moderat de vi pot conferir un cert grau de protecció enfront de les malalties vasculars. No obstant això, aquests resultats contenen una important paradoxa, ja que l efecte protector es va observar tant en individus que van prendre vi blanc com en els que el van beure negre, la qual cosa resulta sorprenent si considerem que tots dos tipus de vins poden diferir entre 10 i 20 vegades respecte als nivells de resveratrol. Per tant, no és fàcil interpretar aquests resultats, tot i que podria especularse que potser l absorció intestinal de resveratrol sigui un factor determinant.

Seria molt interessant que en un futur es portessin a terme proves clíniques amb individus amb alt risc de malalties cardiovasculars (amb alteracions del metabolisme lipídic o coagulopaties) o afectats per tumors. En aquest sentit, els nostres estudis han permès constatar que el resveratrol té propietats quimioterapèutiques almenys in vitro, atès que és capaç d induir mort cel·lular per apoptosi en cèl·lules tumorals; a més,

l administració a animals de laboratori portadors d un tumor redueix el 40 % el creixement del tumor (Carbó et al., 1999).

LA FIBRA Per fibra s entén tot un conjunt de substàncies presents a la dieta sobre les quals els enzims gastrointestinals endògens no tenen capacitat degradativa; químicament inclou la lignina i diversos tipus de polisacàrids (cel·luloses, hemicel·luloses, pectines) presents principalment a la paret de les cèl·lules vegetals. Aquesta incapacitat de degradar-los no és extensiva a la flora bacteriana, que els poden convertir parcialment en metà i diferents àcids orgànics de cadena curta. La seva estructura els confereix una alta hidratabilitat i, per tant, una gran capacitat per retenir aigua, fet que és determinant per a la consistència i el volum de les femtes, la qual cosa s ha de relacionar amb el procés de l excreció. La presència de fibra afecta la secreció salival i d hormones gastrointestinals (glucagó, pèptid inhibidor gàstric), i també afavoreix l eliminació dels àcids biliars amb què es combina fàcilment, i d aquesta manera contribueix a reduir els nivells circulants de colesterol.

Burkitt va suggerir l efecte preventiu de la fibra de la dieta en l aparició de càncer de còlon sobre la base de diferents dades epidemiològiques (Burkitt, 1971). El càncer de còlon és freqüent als països industrialitzats, fet que indica la importància dels factors ambientals en la seva aparició, tot i que encara no s ha pogut relacionar amb cap agent en particular. La flora bacteriana ha estat implicada en la seva etiologia, a través de la transformació de certs components de la dieta en compostos amb activitat carcinògena, per exemple, a través de la 7a-hidroxilació bacteriana dels àcids biliars, substàncies amb activitat promotora.

ANTICARCINÒGENS PRESENTS ALS ALIMENTS 121

FIGURA 3.

Paper de la fibra en la carcinogènesi.

Diferents mecanismes (figura 3) expliquen el paper preventiu de la fibra (Eastwood, 1987). En primer lloc, la fibra afavoreix el trànsit gastrointestinal, i redueix d aquesta manera tant la concentració com el temps d exposició de l epiteli intestinal a possibles agents carcinògens, entre aquests els esmentats àcids biliars. En segon lloc, la flora intestinal té una certa capacitat de degradar els components de la fibra i produir àcids grassos de cadena curta. Alguns d aquests àcids (per exemple, l àcid butíric) han demostrat tenir capacitat antineoplàsica in vitro i, a més, la seva presència disminueix el grau d ionització dels àcids biliars i d això se n deriva el potencial carcinogen.

Finalment, un elevat contingut de fibra redueix l activitat dels enzims pancreàtics, la qual cosa disminueix l absorció de greixos, i evita en part l efecte que pot tenir un elevat consum de lípids sobre l aparició d algunes patologies tumorals com el càncer mamari.

El consum d aliments rics en fibra té un aspecte positiu addicional, ja que el contingut calòric d aquests aliments és més petit, i la restricció calòrica que comporta també pot

contribuir a reduir la incidència de certs tipus de càncer (Hocman, 1988b).

Malgrat els nombrosos estudis realitzats, no ha estat possible fins ara establir una clara associació entre consum de fibra i càncer de còlon, en part per les diferències en la composició química del component fibra en diferents àrees del planeta, i en aquest sentit encara faran falta més estudis per a clarificar el tema. Aquest panorama es complica, perquè els estudis experimentals tampoc no aporten evidències consistents, en aquest cas com a resultats de les diferències en les aproximacions metodològiques utilitzades.

BIBLIOGRAFIA AHMAD, N.; H. MUKHTAR (1999). «Green tea polyphenols and cancer: biologic mechanisms and practical implications». Nutr. Rev., núm. 57, pàg. 78-83.

ARGILÉS, J. M.; N. CARBÓ; P. COSTELLI; F. J. LÓPEZ-SORIANO (1998). «Prevention of cancer and cardiovascular diseases: a common strategy?». Med. Res. Rev., núm. 18, pàg. 139-148.

ARGILÉS, J. M.; F. J. LÓPEZ-SORIANO (1998). El Cáncer y su Prevención. Barcelona: Edicions Universitat de Barcelona, 181 pàg.

122 J. M. ARGILÉS I F. J. LÓPEZ-SORIANO BURKITT, D. P. (1971). «Epidemiology of cancer of the colon and rectum». Cancer, núm. 28, pàg. 3-13.

CAMERON, E.; L. PAULING; B. LEIBOVITZ (1979). «Ascorbic acid and cancer: a review». Cancer Res., núm. 39, pàg. 663-681.

CARBÓ, N; P. COSTELLI, F. M. BACCINO; F. J. LÓPEZ-SORIANO; J. M. ARGILÉS (1999). «Resveratrol, a natural product present in wine, decreases tumour growth in a rat tumour model». Biochem. Biophys. Res. Commun., núm. 254, pàg. 739-743.

CAVE, W. T., JR. (1991). «Dietary n-3 (w-3) polyunsaturated fatty acid effects on animal tumorigenesis». FASEB J., núm. 5, pàg. 2160-2166.

CLIFFORD, A. J.; S. E. EBELER; J. D. EBELER; N. D. BILLS; S. H. HINRICHS; P. L. TEISSEDRE; A. L. WATERHOUSE (1996).

«Delayed tumour onset in transgenic mice fed an amino acid-based diet supplemented with red wine solids». Am. J. Clin. Nutr., núm. 64, pàg. 748756.

DOLL, R.; R. PETO (1981). «The causes of cancer: quantitative estimates of avoidable risks of cancer in the United States today». J. Natl. Cancer Inst., núm. 66, pàg. 1191-1308.

EASTWOOD, M. (1987). «Dietary fiber and the risk of cancer». Nutr. Rev., núm. 45, pàg. 193-198.

FERNANDES, G.; J. T. VENKATRAMAN (1993). «Role of omega-3 fatty acids in health and disease». Nutr. Res., núm. 13, pàg. S19-S45.

FUJIMAKI, I. (1926). «Formation of carcinoma in albino rats fed on deficient diets». J. Cancer Res., núm. 10, pàg. 469-477.

FURIHATA, C.; T. MATSUSHIMA (1986). «Mutagens and carcinogens in foods». Ann. Rev. Nutr., núm. 6, pàg. 67-94.

GIOVANNUCCI, E.; W. C. WILLETT (1994). «Dietary factors and risk of colon cancer». Ann. Med., núm. 26, pàg.

443-452.

HALTER, S. A. (1989). «Vitamin A: its role in the chemoprevention and chemotherapy of cancer». Human Pathol., núm. 20, pàg. 205-209.

HOCMAN, G. (1988a). «Chemoprevention of cancer: selenium». Int. J. Biochem., núm. 20, pàg. 123-132.

(1988b). «Prevention of cancer: restriction of nutritional energy intake (joules)». Comp. Biochem. Physiol., núm. 91B, pàg. 209-220.

JANG, M.; L. CAI; G. O. UDEANI; K. V. SLOWING; C. F. THOMAS; C. W. W. BEECHER; H. H. S. FONG; N. R. FARNSWORTH; A. D. KINGHORN; R. G. MENTA; R. C. MOON; J. M. PEZZUTO (1997). «Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product derived from grapes». Science, núm. 275, pàg. 218-220.

KEHRER, J. P. (1993). «Free radicals as mediators of tissue injury and disease». Crit. Rev. Toxicol., núm. 23, pàg. 21-48.

KNEKT, P. (1991). «Role of vitamin E in the prophylaxis of cancer». Ann. Med., núm. 23, pàg. 3-12.

KOHLMEIER, L.; K. G. C. WETERINGS; S. STECK; F. J. KOK

(1997). «Tea and cancer prevention: an evaluation of the epidemiologic literature». Nutr. Cancer, núm.

27, pàg. 1-13.

LANDS, W. E. M. (1992). «Biochemistry and physiology of n-3 fatty acids». FASEB J., núm. 6, pàg. 25302536.

LAU, B. H. S.; P. P. TADI; J. M. TOSK (1990). «Allium sativum (garlic) and cancer prevention». Nutr. Res., núm. 10, pàg. 937-948.

LEVANDER, O. A. (1987). «A global view of human selenium nutrition». Ann. Rev. Nutr., núm. 7, pàg. 227250.

MADAR, Z.; I. ZUSMAN (1997). «The role of dietary factors in prevention of chemically-induced cancers». Int. J. Oncol., núm. 11, pàg. 1141-1148.

MAXWELL, S.; A. CRUICKSHANK; G. THORPE (1994). «Red wine and antioxidant activity in serum». Lancet, núm. 344, pàg. 193-194.

MENG, C. L.; K. W. SHYU (1990). «Inhibition of experimental carcinogenesis by painting with garlic extract». Nutr. Cancer, núm. 14, pàg. 207-217.

MERRILL, A. H., jr.; A. T. FOLTZ; D. B. MCCORMICK (1991).

«Vitamins and cancer». A: ALFIN-SLATER, R. B.; D. KRITCHEVSKY. Cancer and Nutrition, Plenum Publ.

Corp., pàg. 261-320.

PACE-ASCIAK, C. R.; S. HAHN; E. P. DIAMANDIS; G. SOLEAS; D. M. GOLDBERG (1995). «The red wine phenolic trans-resveratrol and quercetin block human platelet aggregation and eicosanoid synthesis: implications for protection against coronary heart disease». Clin. Chim. Acta, núm. 235, pàg. 207-219.

RUF, J. C.; J. L. BERGER; S. RENAUD (1995). «Platelet rebound effect of alcohol withdrawal and wine drinking in rats. Relation to tannins and lipid peroxidation». Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., núm. 1, pàg.

140-144.

SHAMBERGER, R. J.; D. V. FROST (1969). «Possible protective effect of selenium against human cancer». Can. Med. Ass. J., núm. 104, pàg. 682.

SIEMANN, E. H.; L. L. CREASY (1992). «Concentration of the phytoalexin resveratrol in wine». Am. J. Enol.

Vitic., núm. 43, pàg. 49-52.

SIES, H. (1993). «Strategies of antioxidant defense». Eur. J. Biochem., núm. 215, pàg. 213-219.

SOLEAS, G. J.; E. P. DIAMANDIS; D. M. GOLDBERG (1997).

«Resveratrol: a molecule whose time has come?

And gone?». Clin. Biochem., núm. 30, pàg. 91113.

SPALLHOLZ, J. E. (1994). «On the nature of selenium toxicity and carcinostatic activity». Free Rad. Biol. Med., núm. 17, pàg. 45-64.

VERHOEVEN, D. T. H.; H. VERHAGEN; R. A. GOLDBOHM; P. A. VAN DEN BRANDT; G. VAN POPPEL (1997). «A review of mechanisms underlying anticarcinogenicity by brassica vegetables». Chem.-Biol. Interact., núm.

103, pàg. 79-129.

Càncer i nutrició (J. M. Argilés i F. J. López-Soriano, ed.)

Treballs de la SCB. Vol. 52 (2001) 123-130

POLIAMINES, DIETA I CÀNCER RUBÉN ALCÁZAR, DANTE FLORES, IAN F. PRYME, TERESA ALTABELLA I ANTONIO FERNÁNDEZ-TIBURCIO Departament de Productes Naturals, Biologia Vegetal i Edafologia. Unitat de Fisiologia Vegetal. Facultat de Farmàcia. Universitat de Barcelona.

Adreça per a la correspondència: Antonio Fernández-Tiburcio. Departament de Productes Naturals, Biologia Vegetal i Edafologia. Unitat de Fisiologia Vegetal. Facultat de Farmàcia.

Universitat de Barcelona. Diagonal, 643. 08028 Barcelona.

RESUM Els teixits tumorals requereixen una gran quantitat de poliamines per a desenvoluparse, que principalment provenen de la dieta. En diferents experiments s ha demostrat que una dieta baixa en poliamines o una disminució de la disponibilitat d aquestes per part de les cèl·lules canceroses provoca la disminució de l evolució del teixit tumoral. Alguns cereals tenen nivells baixos d aquests compostos, o bé es poden modificar transgènicament per a adequar els nivells de poliamines a les necessitats dietètiques de la persona.

SUMMARY Tumour tissue development requires high amounts of polyamines, which derive mainly from the diet. It has been experimentally shown that a low polyamine diet or to decrease their availability to cancer cells causes a decrease in the development of the tumour tissue.

Some cereals contain low levels of these substances, or may be modified transgenically to adjust polyamine levels to one s dietetic needs.

INTRODUCCIÓ Les poliamines són un grup d amines alifàtiques, de naturalesa policatiònica i baix pes molecular que es troben àmplia-

ment distribuïdes en tots els éssers vius. Les poliamines naturals, putrescina, espermidina i espermina, són essencials per a la proli-

124 R. ALCÁZAR, D. FLORES, I. F. PRYME, T. ALTABELLA I A. FERNÁNDEZ-TIBURCIO

NH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2 PUTRESCINA

NH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-NH2 ESPERMIDINA

NH2-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-CH2 ÐNH-CH2-CH2-CH2-NH2 ESPERMINA

FIGURA 1.

Representació química de les poliamines putrescina, espermidina i espermina.

feració de les cèl·lules animals, per la seva participació en diferents etapes de la biosíntesi de DNA, RNA i proteïnes. Gràcies a la seva naturalesa policatiònica, estabilitzen l estructura de macromolècules polianiòniques i les protegeixen de l estrès oxidatiu, atès que actuen com a captadores de radicals lliures. Una altra funció important de les poliamines consisteix a actuar com a molècules mediadores dels efectes hormonals en el metabolisme cel·lular i en l estabilització de la membrana cel·lular. Pel fet d estar implicades en el creixement i la diferenciació cel·lular, les poliamines adquireixen un paper important en l evolució dels tumors, tal com es veurà al llarg del capítol.

Atès que majoritàriament s obtenen de forma exògena, és a dir, a través de la dieta, podem elaborar dietes amb continguts apropiats de poliamines, com a mesura complementària del tractament contra el càncer. La ingesta de poliamines, en el cas de procés cancerós, s ha de reduir per a retardar o prevenir la progressió dels teixits tumorals.

Ans al contrari, durant els períodes que requereixen un creixement actiu, com ara la infància, períodes postoperatoris, regeneració de ronyó, hipertròfia renal, etc., la ingesta de poliamines s ha d incrementar.

Entre tots els aliments d origen vegetal, els cereals són els que tenen una concentració més elevada de poliamines dietètiques (espermidina i espermina). Aquestes poliamines es conserven com a tals després de ser absorbides per l intestí, per això l adjectiu

de dietètiques, mentre que la putrescina és ràpidament degradada mitjançant l enzim diamina oxidasa (Bardocz et al., 1993). De l estudi de diferents varietats de llavors de cereals comercialitzades, en podem treure un profit evident per a elaborar dietes apropiades a l estat fisiològic i/o a la patologia de la persona.

IMPLICACIÓ DE LES POLIAMINES EN EL DESENVOLUPAMENT TUMORAL Actualment és àmpliament reconegut que l espermidina i l espermina són essencials per al creixement i la proliferació cel·lular, per la seva participació en les diferents etapes de la síntesi de DNA, RNA i proteïnes (Auvinen et al., 1992; Bardocz et al., 1993; Pohjanpelto et al., 1996). Aquestes poliamines modulen l efecte dels factors de creixement i les hormones, i s ha demostrat que els teixits tumorals en requereixen una gran quantitat per a desenvolupar-se (Heby et al., 1990; Auvinen et al., 1992; Bardocz et al., 1993; Pohjanpelto et al., 1996). Avui es coneix que el gen que codifica per l ODC (ornitina descarboxilasa), que és el primer enzim en la ruta biosintètica de les poliamines, és un dels gens implicats en el càncer. Així, la inducció del creixement cel·lular normal es caracteritza per una regulació transitòria de l activitat ODC, mentre que durant la transformació maligna produïda per carcinògens o oncogens (com v-src, neu i ras) està associa-

POLIAMINES, DIETA I CÀNCER 125

da, tant in vivo com in vitro, amb una activació constitutiva del gen que codifica per l ODC. Mitjançant diferents models de carcinogènesi química (en fetge, pell, mama, còlon, etc.) s ha demostrat que es produeix un increment de l activitat ODC i de la síntesi de poliamines durant la fase primerenca de la carcinogènesi (Blackwell et al., 1983).

Aquesta activació de l ODC desenvolupa una tasca important en la transformació cel·lular, i no és un efecte secundari, sinó que es tracta d una resposta relacionada amb l activació d oncogens (Auvinen et al., 1992; Bello-Fernández et al., 1993; Wrighton et al., 1993; Pohjanpelto et al., 1996).

Estudis realitzats per diferents grups han demostrat que la transfecció de fibroblastes NIH3T3 amb construccions genètiques que inclouen el cDNA que codifica per l ODC sota el control de promotors virals o de promotors d altres gens eucariotes, produeix la transformació tumoral d aquestes cèl·lules amb una sobreexpressió d ODC respecte a les cèl·lules normals. Aquests resultats suggereixen que el gen que codifica per l ODC pot ser considerat un protooncogèn, i un augment en la seva expressió condueix a una transformació neoplàsica (Auvinen et al., 1992; Moshier et al., 1993).

Més recentment s ha comprovat que, en els tumors esofàgics provocats per refluxos pancreàtics i bilipancreàtics en ratolins, hi ha un increment de l activitat ODC, i dels nivells de poliamines respecte al grup control (Pera et al., 1999).

Per això, s han dissenyat un gran nombre d inhibidors de la síntesi endògena de poliamines (Mc Cann et al., 1987), que s han assajat en diferents sistemes animals amb la finalitat de prevenir o tractar el càncer. Tanmateix, la majoria de resultats no han estat completament satisfactoris, atès que generalment no es tenia en compte l existència d altres fonts de poliamines, com ara les que provenen de la dieta.

Si s inhibeix l activitat ODC amb DL-adifluorometilornitina (DFMO), es produeix una gran disminució dels nivells cel·lulars de putrescina i espermidina, i només una lleugera disminució de l espermina, atribuïble als fets següents: 1) la inhibició de l activitat ODC no és completa, ja que la vida mitjana de l enzim aïllat en presència de DFMO saturant és de 3 minuts, mentre que la vida mitjana normal de l ODC in vivo és d uns 20 minuts, per la qual cosa és possible que una fracció de l ODC cel·lular pugui ser activa; 2) la L-ornitina competeix amb el DFMO en la unió al centre actiu de l enzim, protegintlo de la inactivació, i 3) la inhibició de la divisió cel·lular i l absència de degradació d espermina fan que el contingut d aquesta poliamina es mantingui (Pegg et al., 1982).

Aquest fet de reducció dels nivells de poliamines comporta un retard important en la velocitat de creixement cel·lular (Pegg, 1988), així com un nombre més gran d aberracions cromosòmiques i alteracions en la morfologia nuclear, com ara la pèrdua de filaments d actina o de microtúbuls (Pohjanpelto et al., 1984).

Així i tot, els efectes del DFMO no són generalitzables, ja que depenen de la línia cel·lular i de la durada del tractament. En els darrers anys s han desenvolupat altres inhibidors de l ODC, així com d altres enzims que participen en la síntesi de poliamines, i s ha aconseguit, amb l ús conjunt o aïllat, una reducció important dels nivells cel·lulars de poliamines.

POLIAMINES I AMINES BIÒGENES EN ELS ALIMENTS Des de fa temps se sap que les amines biològicament actives poden tenir efectes tant beneficiosos com perjudicials. Els compostos esmentats es formen durant els processos metabòlics normals dels organismes vius i, per

126 R. ALCÁZAR, D. FLORES, I. F. PRYME, T. ALTABELLA I A. FERNÁNDEZ-TIBURCIO

tant, són presents en tots els productes alimentaris. Tanmateix, les característiques i les funcions biològiques d aquestes amines poden ser diverses. Així, es poden classificar com a amines biògenes (serotonina, cadaverina, histamina, agmatina, tiramina, fenetilamina i triptamina) o poliamines naturals (putrescina, espermidina i espermina). Tant les poliamines com les amines biògenes són presents en els nostres aliments, però poden tenir efectes diferents: les poliamines són essencials per al creixement i el desenvolupament, mentre que les amines biògenes tenen efectes generalment perjudicials.

Les amines biògenes es formen i són degradades durant el metabolisme cel·lular normal. També poden formar-se per l acció de les bactèries mitjançant descarboxilació dels aminoàcids lliures. Per tant, tots els aliments produïts a partir de processos de fermentació, exposats a les bactèries o amb contaminació microbiana durant el processament i la conservació, poden contenir quantitats elevades d amines biògenes.

La formació d amines biògenes requereix només la presència d aminoàcids lliures, d un microorganisme que contingui activitat descarboxilasa i de condicions que permetin el creixement bacterià. Atès que les amines biògenes desenvolupen una gran varietat de funcions fisiològiques que inclouen la regulació de la temperatura corporal, l alteració de l activitat cerebral, etc., posseeixen la potencialitat de produir efectes nocius sobre la salut, i per tant els nivells d amines en els aliments han de mantenir-se baixos. Al contrari i com ja s ha comentat, les poliamines naturals putrescina, espermidina i espermina són essencials per a la proliferació de les cèl·lules animals. Gràcies a la seva estructura policatiònica, les poliamines estabilitzen macromolècules polianiòniques, i les protegeixen del procés oxidatiu en actuar com a captadores de radicals lliures.

Una altra de les funcions importants de les

poliamines és la d actuar com a molècules mediadores dels efectes hormonals en el metabolisme cel·lular. En un principi es va pensar que les poliamines es produïen exclusivament per biosíntesi endògena. Amb tot, avui es considera que la majoria de les poliamines que es requereixen per al creixement normal tenen un origen extracel·lular, és a dir, procedeixen de la dieta alimentària (Bardocz et al., 1993; Bardocz et al., 1995).

Les poliamines són essencials per a mantenir l estructura i la funció del tracte digestiu, ja que l epiteli intestinal posseeix un metabolisme cel·lular molt actiu. A més, les poliamines espermidina i espermina participen activament en la maduració del teixit intestinal. A part de l intestí, tota la resta de teixits del cos humà requereixen un nivell apropiat de poliamines per al creixement normal i el metabolisme. Encara que totes les cèl·lules tenen capacitat per a sintetitzar poliamines, la síntesi endògena no és suficient per a suplir la demanda d aquests compostos, amb la qual cosa depenen de les poliamines extracel·lulars procedents de l alimentació.

Poliamines en cereals Els cereals, les fruites i les patates són els productes alimentaris d origen vegetal més consumits pels habitants residents arreu de la comunitat europea. Més del 80 % del contingut total en poliamines d aliments vegetals procedeix de cereals (38 %), patates (20 %) i fruites (22 %) (Bardocz, 1995). Per aquesta raó, el nostre treball s ha fixat en el camp dels cereals. Es van estudiar diferents varietats comercials de llavors de cereals: 12 línies d avena (Svea, Sang, Sanna, Vital, Freja, Galopp, Vera, Salo, Ketty, Edit, Pol i Puhti), 4 varietats de blat d hivern (Kosack, Sleipner, Konsul i Champetre), 4 varietats de blat de primavera (Tjalve, Dragon, Troll i Satu) i 5 varietats d ordi (Ida, Yngve, Svani, Mette i Blondi). L extracció de les poliamines conju-

POLIAMINES, DIETA I CÀNCER 127

gades i la seva determinació quantitativa es va realitzar per cromatografia líquida d alta resolució (HPLC) (Marcé et al., 1995).

En la majoria de les varietats de llavors d avena, amb excepció de la varietat Ketty, l espermidina és la poliamina predominant, seguida de la putrescina (que és predominant en la varietat Ketty), l espermina, el diaminopropà i la cadaverina. La varietat Freja té els nivells més baixos de poliamines totals. Galopp i Svea podrien també ser classificades com a varietats de llavors amb baixos nivells de poliamines, mentre que Pol, Sang, Vital i Salo són varietats amb nivells elevats d aquests compostos. La resta de varietats (Ketty, Vera, Sanna, Puhti i Edit) podrien ser considerades com a llavors amb nivells intermedis de poliamines (Flores, 1996).

En totes les varietats de blat analitzades, l espermidina és la poliamina predominant, seguida de la putrescina, l espermina, el diaminopropà i la cadaverina, en aquest ordre. Champetre té els nivells més baixos de poliamines totals; Troll i Kosack, s ha trobat que tenen elevats nivells d aquests compos-

tos, mentre que Sleipner, Konsul, Satu, Tjalve i Dragon poden ser considerades com a varietats amb nivells intermedis de poliamines (Flores, 1996).

La putrescina és la poliamina predominant en les llavors d ordi, seguit de l espermidina, l espermina, el diaminopropà i la cadaverina. Yngve té els nivells més baixos de poliamines totals; Svani i Ida tenen nivells elevats d aquests compostos, mentre que Blondi i Mette poden ser considerades com a varietats amb nivells intermedis de poliamines (Flores, 1996).

Aquests resultats suggereixen que les varietats d avena Pol, Sang, Vital i Salo, així com les varietats de blat Troll i Kosack, que tenen els nivells més elevats de poliamines dietètiques (espermidina i espermina; Bardocz, 1995), poden ser utilitzades en dietes on el creixement actiu fos necessari, com ara en la infància, en processos de regeneració del ronyó, hipertròfia renal i recuperació postoperatòria. Per contra, les varietats d avena Freja, Galopp i Svea, la de blat Champetre i, per últim, la d ordi Yngve, que tenen els ni-

FIGURA 2. Nivells de diaminopropà (Dap), putrescina (Put), cadaverina (Cad), espermidina (Spd), espermina (Spm) i poliamines totals (total) en les diferents varietats d avena estudiades. Els nivells estan referits a poliamines conjugades + lliures.

128 R. ALCÁZAR, D. FLORES, I. F. PRYME, T. ALTABELLA I A. FERNÁNDEZ-TIBURCIO

FIGURA 3. Nivells de diaminopropà (Dap), putrescina (Put), cadaverina (Cad), espermidina (Spd), espermina (Spm) i poliamines totals (total) en les diferents varietats de blat estudiades. Els nivells estan referits a poliamines conjugades + lliures.

vells més baixos de poliamines, podrien ser utilitzades en dietes per a pacients amb càncer, colitis ulcerosa, psoriasi i deficiència en diamina/poliamina oxidasa.

EFECTE DE DIETES BAIXES EN POLIAMINES SOBRE EL CREIXEMENT DE TUMORS EN RATOLÍ Els experiments es van realitzar amb ratolins NMRI, als quals es va injectar intraperitonealment 2,86 · 106 cèl·lules Krebs II. Després de la injecció, els ratolins control es van alimentar amb una dieta estàndard,

mentre que un altre grup de ratolins es va alimentar amb una dieta a base de farina d avena varietat Galopp, la qual té baixos nivells de poliamines. El pes dels ratolins es va monitoritzar diàriament. Els ratolins van ser sacrificats tres setmanes després de la injecció i es van pesar individualment abans i després de l extirpació dels tumors, que a continuació es van pesar. Els resultats obtinguts van demostrar que en els ratolins amb una dieta baixa en poliamines el pes del tumor s havia reduït respecte al grup control.

Cal esmentar que aquests mateixos ratolins van experimentar una reducció lleugera del pes corporal (Pryme et al., 1998).

FIGURA 4. Nivells de diaminopropà (Dap), putrescina (Put), cadaverina (Cad), espermidina (Spd), espermina (Spm) i poliamines totals (total) en les diferents varietats d ordi estudiades. Els nivells estan referits a poliamines conjugades + lliures.

POLIAMINES, DIETA I CÀNCER 129

TAULA 1. Resultats de l experiment de creixement de tumors en ratolins.

DIETA

PES DEL TUMOR (g)

PES CORPORAL (g)

CONTROL

6,4 ± 1,10 (100)

35,3 ±2,3 (100)

GALOPP

2,2 ± 0,55 (24)

28,0 ± 1,9 (79)

En altres experiments es van utilitzar lectines de naturalesa vegetal per a produir una hiperplàsia del teixit intestinal (Bardocz et al., 1994) i, simultàniament, per a causar un segrest de les poliamines en el mateix teixit. Tot i l increment dels nivells de poliamines en la mucosa, no hi havia un increment en l activitat ODC del teixit intestinal, per tant els elevats nivells de poliamines provindrien de la sang. Així les lectines provocarien la depleció dels nivells de poliamines en sang, i incrementarien el transport de poliamines de la sang a la mucosa intestinal.

Mitjançant aquesta disminució de la disponibilitat de poliamines per als teixits tumorals, ha estat possible disminuir de forma efectiva l índex de creixement dels tumors NHL (non-Hodgkin lymphoma) intraperitoneals o subcutanis en ratolins NMRI (Pryme et al., 1994).

Hi ha, per tant, una evidència considerable que, modulant la distribució de poliamines en els teixits corporals, la capacitat proliferativa de les cèl·lules canceroses pot ser marcadament reduïda. En els experiments referits anteriorment, els tumors animals utilitzats tenen característiques extremadament similars als homòlegs humans. Per tant, aquest sistema es presenta com un model ideal per a provar dietes que incorporin varietats de blat modificades transgènicament (Bardocz et al., 1998; Tiburcio et al., 1999).

nes permet una classificació de productes alimentaris apropiats per a determinats grups de població. Així, els productes alimentaris vegetals amb elevats nivells de poliamines podrien formar part de dietes específiques per a grups que requereixen un creixement tissular actiu, mentre que productes amb baixos nivells de poliamines podrien ser utilitzades en grups de població que pateixin alteracions associades amb un creixement cel·lular descontrolat. La importància del contingut en poliamines de la dieta en el creixement tumoral ha estat demostrada en el model experimental animal: ratolins amb dietes baixes en poliamines o bé als quals s indueix una hiperplàsia intestinal que provoca la depleció dels nivells de poliamines en el pool de l organisme, mostren una reducció del creixement tumoral respecte als grups control. Així, les varietats d avena Freja, Galopp i Svea, de blat Champetre i d ordi Yngve, amb valors baixos d espermidina i espermina, podrien ser utilitzades en dietes destinades a prevenir el creixement indesitjable, com en els casos de càncer, colitis ulcerosa, psoriasi, etc. Per contra, les varietats d avena Pol, Sang, Vital i Salo i de blat Troll i Kosac, amb nivells elevats d espermidina i d espermina, podrien ser utilitzades en dietes destinades a grups de població en creixement actiu i fases de recuperació (infància, regeneració de ronyó, hipertròfia de ronyó, postoperatoris, etc.).

CONCLUSIONS

BIBLIOGRAFIA

En el nostre estudi, la selecció de llavors de cereals d acord amb el contingut en poliami-

AUVINEN, M.; L. C. ANDERSON; E. HÖLTTÄ (1992). «Ornithine decarboxylase activity is critical for cell transformation». Nature, núm. 360, pàg. 355-358.

130 R. ALCÁZAR, D. FLORES, I. F. PRYME, T. ALTABELLA I A. FERNÁNDEZ-TIBURCIO BARDOCZ, S. (1993). «The role of dietary polyamines».

European Journal of Clinical Nutrition, núm. 47, pàg.

683-690.

BARDOCZ, S.; D. S. BROWN; G. GRANT (1991). «Luminal basolateral polyamine uptake by rat small intestine stimulated to grow by Phaseoulus vulgaris lectin phytohaemagglutinin in vivo». Biochimica et Biophysicia Acta, núm. 1034, pàg. 46-52.

BARDOCZ, S.; T. J. DUGUID; D. S. BROWN (1995). «The importance of dietary polyamines in cell regeneration and growth». British Journal of Nutrition, núm. 73, pàg. 819-829.

BARDOCZ, S; G. GRANT; D. S. BROWN (1993). «Polyamines in food implications for growth and health». Journal of Nutritional Biochemistry, núm. 4, pàg. 66-71.

BARDOCZ, S.; A. WHITE; A. F. TIBURCIO (ed.) (1998). «Biogenically active amines in transgenic plants». EUCOST 917, pàg. 17-22.

BELLO-FERNÁNDEZ, C.; G. PACKHAM; J. L. CLEVELAND (1993). «The ornithine decarboxylase gene is a transcriptional target of c-Myc». Proc. Natl. Acad.

Sci. USA, pàg. 7804-7808.

BLACKWELL, J. N.; W. J. HANNAN; R. M. ADAM; R. C. HEADING (1983). «Radionuclide transit studies in the detection of esophageal dysmotility». Gut, núm. 24, pàg. 421-426.

FLORES, D. (1996).«Manipulación química de los niveles de poliaminas en cereales». [Tesi doctoral], Universidad de Barcelona.

HEBY, O; L. PERSON (1990). «Molecular genetics of polyamines synthesis in eukaryotic cells». Trends in Biochemical Sciences, núm. 15, pàg. 153-158 .

MARCÉ, M.; D. S. BROWN; T. CAPELL (1995). «Rapid High Perfomance Liquid Chromatographic method for the quantitation of polyamines as their dansyl derivatives: application to plant and animal tissues».

Journal of Chromatography B666, pàg. 329-335.

MC CANN, P.; A. E. PEGG; A. SJOERDSMA (ed.) (1987). «Inhibition of Polyamine Metabolism. Biological Significance and Basis for New Therapies». Nova York: Academic Press.

MOSHIER, J. A.; J. DOSESCU; M. SKONCA (1993). «Transformation of NIH/3T3 Cells by Ornithine Decarboxylase Overexpression». Cancer Research, núm. 53, pàg. 2618-2622.

PEGG, A. E. (1988). «Polyamine metabolism and its importance in neoplastic growth and as a target for chemoterapy». Cancer research, núm. 48, pàg. 759-774.

PEGG, A. E.; P. P. MC CANN (1982). «Polyamine metabolism and its function». Am. J. Physiol, núm. 243, pàg.

212-221.

PERSSON, L.; I. HOLM; A. ASK (1988). «Curative effect of

DL-a-difluoromethylornithine on mice bearing mutant L1210 leukemia cells deficient in polyamine uptake». Ca.ncer Research, núm. 48, pàg. 4807-4811.

PERA, M.; L. GRANDE; M. GELABERT; X. FIGUERA; M. PERA; A. PALACIN; M. ELENA; A. CARDESA; A. F. TIBURCIO; V. TRASTEK (1999). «Epithelial cell hyperproliferation following biliopancreatic reflux into the esophagus of rats». The Annals of Thoracic Surgery. [En premsa] POHJANPELTO, P.; E. HÖLTTÄ (1996). «Phosphorylation of Okazaki-like DNA fragments in mammalian cells and role of polyamines in processing of this DNA».

EMBO Journal, núm. 15, pàg. 1193-1200.

POHJANPELTO, P; S. KNUUTILA (1984). «Induction of major chromosome aberrations in Chinese hamster ovary cells by DL-a-difluoromethylornithine». Cancer Res., núm. 44, pàg. 4535-4539.

PRYME, I. F.; S. BARDOCZ; G. GRANT (1995). «Switching between control and phytohaemagglutinin-containing diets affects growth of Krebs II ascites cells and produces differences in the levels of putrescine, spermidine and spermine». Cancer letters, núm.

93, pàg. 233-237.

PRYME, I. F.; A. PUSZTAI; S. BARDOCZ (1994). «A diet containing the lectin phytohaemagglutinin (PHA) slows down the proliferation of Krebs II cell tumours in mice». Cancer Lett., núm. 76, pàg. 133-137.

(1994). «The initial growth rate of Krebs II ascites cell tumours in mice is slowed down by the inclusion of phytohaemagglutinin in the diet». International J. Oncol., núm. 5, pàg. 1105-1107.

PRYME, I. F.; A. F. TIBURCIO; D. FLORES; B. MATTSON (1998).

«Mice fed a diet based on an oat variety with low polyamine content developed smaller lymphosarcoma tumours than animals fed a standard pellet diet». A: BARDOCZ, S.; A. WHITE; A. F. TIBURCIO (ed.).

Biogenically active amines in transgenic plants. EUCOST 917, pàg. 69-73.

PUSTZAI, A. J. (1991). «Plant lectins». Cambridge UK: Cambridge University Press.

SARHAN, S.; B. KNÖDGEN; N. SEILER (1989). «The gastrointestinal tract as polyamine source for tumour growth». Anticancer Research, núm. 9, pàg. 215-224.

TIBURCIO, A. F.; T. ALTABELLA; D. FLORES; R. FARRÀS; C. BORTOLOTTI (1999). «Manipulation of polyamines in food plants-Chemical and transgenic approaches».

A: BARDOCZ, S.; A. WHITE (ed.). Polyamines in Health and Nutrition. Kluwer Academic Publishers, pàg.

161-176.

WRIGHTON C.; M. BUSSLINGER (1993). «Direct Transcriptional Stimulation of the ODC gene by Fos in PC12 cells but not in fibroblasts». Molecular and Cellular Biology, núm. 13, pàg. 4675-4669.

Càncer i nutrició (J. M. Argilés i F. J. López-Soriano, ed.)

Treballs de la SCB. Vol. 52 (2001) 131-146

CÀNCER I DIETA MEDITERRÀNIA LLUÍS SERRA1 I LOURDES RIBAS2 Càtedra de Medicina Preventiva i Salut Pública. Facultat de Ciències de la Salut.

Universitat de Las Palmas de Gran Canaria.

Fundació per al Desenvolupament de la Dieta Mediterrània. Grup de Recerca en Nutrició Comunitària. Parc Científic de Barcelona.

2 Fundació per al Desenvolupament de la Dieta Mediterrània. Grup de Recerca en Nutrició Comunitària. Parc Científic de Barcelona.

1

Adreça per a la correspondència: Prof. Lluís Serra Majem. President de la Fundació per al Desenvolupament de la Dieta Mediterrània. Parc Científic de Barcelona. Baldiri Reixac, 4-6.

08028 Barcelona. Fax: 934 034 543. Adreça electrònica: serra@pcb.ub.es. Adreça d Internet: <http: www.dietamediterranea.com>.

RESUM La investigació epidemiològica i experimental sobre la relació entre dieta, nutrició i càncer s ha expandit enormement i ràpidament. En diversos països s han desenvolupat recomanacions dietètiques per a la prevenció del càncer i s han reconduït les línies prioritàries d investigació. De fet, estem en un moment crucial en el camp de la investigació etiopatogènica del càncer en relació amb l alimentació i la seva possible aplicabilitat pràctica. Els estudis epidemiològics han demostrat que la dieta mediterrània (caracteritzada per un alt contingut en fruita, verdura i llegums, i una relativament baixa proporció de greixos animals) contribueix enormement a la prevenció de molts i variats tipus de neoplàsies humanes. En aquest sentit, els països del sud d Europa, on aquesta dieta és majoritària, presenten incidències més baixes de diversos tipus de càncer en relació amb els països nòrdics, no pertanyents a la conca mediterrània.

SUMMARY Both epidemiological and experimental research concerning cancer and diet have grown tremendously in the last decade. Indeed, this has led to the development of special dietary recommendations for cancer prevention. In fact, we are in a most decisive moment in the field of

132 L. SERRA I L. RIBAS

etiopathogenic investigation of human cancer in relation with nutrition and diet and its possible practical applications. Epidemiological studies have demonstrated that the so-called «Mediterranean diet» (characterized by a high content of fruit, vegetables, pulses and a relatively low animal fat content) contributes enormously to the prevention of many types of human tumours. Thus, in the south of Europe, where this type of diet is widely represented, the incidences of many types of cancer are lower that in norther European countries.

INTRODUCCIÓ Les particularitats de la dieta mediterrània i els seus efectes saludables foren descrits per Keys et al. (1975;1980) i més recentment se n han definit les característiques i tendències (Helsing i Trichopoulou, 1989; Serra Majem i Helsing, 1993; Trichopolou i Lagiou, 1997; de la Torre Boronat, 1999), i s han analitzat les seves utilitats com a guies alimentàries per a països no mediterranis (Nestle, 1995; Willett et al., 1995).

Des del Seven Countries Study (Keys, 1980), el nombre d estudis elaborats en els països mediterranis on es relacionen els hàbits alimentaris amb les malalties cròniques ha augmentat considerablement, si bé continua sent necessari una avaluació detallada i la interpretació minuciosa de tots aquests estudis, així com estudis multicèntrics en aquests països i en d altres (Doll, 1994).

La majoria dels estudis etiològics se centren en la recerca de factors dietètics en l etiopatogènia del càncer (Giacosa i Hill, 1991; la Vecchia, 1992; Benito i Cabeza, 1993), particularment de mama (Martín Moreno et al., 1995; La Vecchia et al., 1995), còlon (Manousos et al., 1983), i estómac (Gonzalez et al., 1991; Ramon et al., 1993; Trichopoulus et al., 1985), però també en les malalties cardiovasculars (Hartog Den et al., 1968; Renaud et al., 1995; Serra Majem et al., 1995; Katan et al., 1995), osteoporosi, obesitat (Keys et al., 1972) i càries dental (Serra Majem et al., 1993), entre d altres, i s han dut a terme sobretot a Itàlia, Grècia i

Espanya. Alguns estudis prospectius com l IARC (Grup EPIC d Espanya, 1994), i el SUVIMAX (Hercberg et al., 1998), actualment estan en curs a la regió europea mediterrània i donaran informacions molt vàlides i útils sobre la relació entre dieta, nutrició i salut en aquests països, i en particular sobre el càncer.

Quan definim les polítiques nutricionals en els països mediterranis, el primer problema que cal considerar és decidir quins són els països europeus mediterranis. N hi hauria prou de dir que ho són tots els països que toquen al mar Mediterrani, no obstant això no seria totalment cert, ja que hi ha països com ara Portugal que poden considerar-se típicament mediterranis tot i que estan separats d aquest mar, i França només té una part del seu territori que afronta amb el Mediterrani. Els límits geogràfics i polítics d un país no determinen hàbits alimentaris uniformes al llarg de la geografia, ja que hi ha zones o regions amb costums alimentaris molt diferents. Considerem països europeus mediterranis els següents: Itàlia, Grècia, Espanya, Portugal, l antiga Iugoslàvia (Eslovènia, Bòsnia-Hercegovina, Croàcia), Albània, França, Turquia, i alguns països petits: Malta, Andorra, San Marino o Xipre.

Els països mediterranis del sud són: Marroc, Algèria, Tunísia, Líbia i Egipte. La taula 1 mostra alguns indicadors de mortalitat de tres països mediterranis Espanya, Itàlia i Malta (Willett et al., 1995; Keys, 1995) comparats amb els del Regne Unit, que demostra les diferències esmentades entre els països mediterranis i els del nord d Europa;

CÀNCER I DIETA MEDITERRÀNIA 133

TAULA 1. Indicadors de mortalitat a Espanya, Itàlia, Malta i el Regne Unit (Anglaterra i Gal·les) en homes i dones de 35 a 65 anys (taxes estandarditzades mundials per 100.000) per al període 1985-1989.

Causa de mortalitat

Sexe

Espanya 1

Itàlia2

Malta3

Regne Unit4

Malaltia isquèmica del cor

H D

87,5 15,5

105,5 020,9

180,4 055,6

Accident cerebrovascular

H D

40,3 22,1

039,7 023,4

Càncer de mama

D

32,3

Càncer orofaringi

H D

Càncer d estómac

% Diferències entre Espanya i Regne Unit

Itàlia

Malta

241,0 062,8

20,6 34,8

106,2 258,7

175,4

051,0 021,6

034,9 027,0

001,5 0 5,9

0 26,6 0002,3

0013,4 0 22,2

040,7

052,5

057,2

26,0

0 62,5

0 77,1

11,5 1,0

012,2 001,5

009,6 003,1

004,8 001,9

0 6,1 50,0

0016,5 210,0

0058,3 0 90,0

H D

19,7 07,7

022,1 009,1

016,2 006,0

014,6 005,6

12,2 18,2

0017,8 0022,1

0025,9 0027,3

Càncer colorectal

H D

13,8 11,8

021,7 015,4

016,4 014,7

024,8 018,4

57,2 30,5

0 18,8 0 24,6

0 79,7 0 55,9

Càncer de pulmó

H D

59,7 04,9

091,8 010,6

070,0 006,5

070,7 029,9

53,8 116,3

0 17,3 0 32,7

0 18,4 510,2

Càncer d ovari

D

05,9

009,1

012,4

016,4

54,2

110,2

178,0

Càncer de pròstata

H

04,5

004,8

005,1

006,4

0 6,7

0 13,3

0 42,2

305,2

1. 1985-1986; 2. 1985-1988; 3. 1985-1988; 4. 1985-1989. Font: L A VECCHIA et al. (1992, 1993).

Malta, antiga colònia britànica fins a 1994, té, malgrat estar enmig del Mediterrani, un patró de mortalitat molt diferent dels altres països, més proper al del Regne Unit (Bellizzi, 1989). En les figures 1 i 2 es presenta la mortalitat per càncer de mama en dones i per càncer de còlon en homes, en diferents països mediterranis.

Històricament els països europeus del Mediterrani han estat habitats per civilitzacions que han tingut un paper fonamental en l evolució de l espècie humana. La seva tradició marítima i comercial ha tingut una influència en les tradicions culinàries, que juntament a un clima i una geografia favorables, ofereixen una de les alimentacions més variades i completes de la terra (Helsing,

1989; Nestle, 1999). En aquest continent han succeït importants canvis geopolítics al llarg de la història, i fins i tot actualment, a causa d una guerra, com és el cas de l antiga Iugoslàvia. Els països europeus del Mediterrani estan regits en l actualitat per democràcies republicanes i, en algun cas, monàrquiques. Prop de 160 milions d europeus estan avui sota la influència dels hàbits alimentaris i costums mediterranis. En canvi, els països del sud del Mediterrani són democràcies habitualment monàrquiques sota la influència de la religió islàmica que condiciona bona part dels hàbits alimentaris (sobretot pel que fa al consum de porcí i de vi i alcohol, que són prohibits per l Islam).

Tot i que se sospitava del paper de la die-

134 L. SERRA I L. RIBAS França (Isère) Malta França (Baix Rhin) Israel (All Jews) Itàlia (Varese) Itàlia (Ferrara) Itàlia (Gènova) Itàlia (Florència) França (Tarn) Espanya (Tarragona) Espanya (Mallorca) Espanya (Albacete) Iugoslàvia (Vojvodina) Espanya (Granada) Croàcia Israel (Non-Jews) Algèria (Setif) 0

20

40

60

80

100

Taxa estandarditzada per a la població mundial (0-85+), per 100.000 habitants Font: C15VII (IARC 1997) FIGURA 1.

Incidència del càncer de mama en dones en diversos països de la Mediterrània.

ta en l etiopatogènia del càncer al segle I ja es coneixia aquesta malaltia , no va ser fins al segle XX que es va obtenir una evidència empírica d aquesta relació. Així, en el tractat de Yong-He Yan (dinastia Song: 960-1279 dC), es pot llegir: «Menja i beu amb moderació, sense excessos, pausadament, ni aliments massa calents ni massa durs, conserva un temperament moderat i segueix una bona dieta, i el Ye Ge ( dificultat de deglutir , el càncer d esòfag) no es desenvoluparà» (Armstrong i Mann, 1985).

La investigació actual neix de diversos estudis realitzats fa cinquanta anys en poblacions humanes, que van estimular una llarga sèrie d estudis experimentals en animals que oferien importants resultats sobre el paper de diferents components de la dieta en la tumorigènesi, particularment en relació amb el metabolisme lipídic. No obs-

tant això, hi havia molt poca intenció d aplicar els resultats obtinguts amb rosegadors en els éssers humans, fins que el 1964 l Organització Mundial de la Salut concloïa en un examen dels factors conductuals i ambientals del càncer que «la majoria dels càncers són potencialment previsibles». Des d aleshores, la investigació epidemiològica i experimental sobre la relació entre dieta, nutrició i càncer s ha expandit enormement i ràpidament. En diversos països s han desenvolupat recomanacions dietètiques per a la prevenció de càncer i recentment s han reconduït les línies prioritàries d investigació. De fet, estem en un moment crucial en el camp de la investigació etiopatogènica del càncer en relació amb l alimentació i la seva possible aplicabilitat pràctica (National Research Council, 1982; Knitchewsky, 1988).

CÀNCER I DIETA MEDITERRÀNIA 135 França (Baix Rhin) Itàlia (Varese) Itàlia (Florència) Itàlia (Ferrara) Itàlia (Gènova) Israel (All Jews) França (Isère) França (Tarn) Espanya (Mallorca) Espanya (Tarragona) Iugoslàvia (Vojvodina) Croàcia Malta Espanya (Albacete) Espanya (Granada) Israel (Non-Jews) Algèria (Setif) 0

10

20

30

40

50

Taxa estandarditzada per a la població mundial (0-85+), per 100.000 habitants Font: CI5VII (IARC 1997) FIGURA 2.

Incidència del càncer de còlon-recte en homes en diversos països de la Mediterrània.

DIETA MEDITERRÀNIA L expressió dieta mediterrània, substituïda recentment per la de dietes mediterrànies, ha guanyat una enorme popularitat els darrers anys i ha entrat tant en el llenguatge del públic com en el de la comunitat científica, amb implicacions positives, tot i que a vegades amb connotacions una mica vagues (FerroLuzzi i Sette, 1989). L expressió, no obstant això, és una mica inconsistent i s utilitza per a diferents propòsits, i de fet hi ha un gran desconeixement sobre quin patró alimentari defineix, on persisteix i què podem esperar en relació amb la salut de la població. Històricament, fou concebuda per Ancel i Margaret Keys (Keys, 1975) en els anys cinquanta en un llibre de cuina titulat How to eat well and stay well, the Mediterranean way (Com menjar bé i sentir-se bé, la solució mediterrània),

molt abans que els primers informes del Seven Countries Study sortissin a la llum. Els països mediterranis participants en l estudi van ser Grècia, Iugoslàvia i Itàlia. L estudi centrava les seves hipòtesis en el paper dels greixos; els greixos totals proporcionaven del 25 al 37 % de l energia total en aquests països, i els greixos saturats del 7 a l 11 %. La relació àcids grassos poliinsaturats/saturats oscil·lava de 0,39 a 0,45. Actualment, això no obstant, l expressió dieta mediterrània no se circumscriu només a una dieta baixa en greixos totals i àcids grassos saturats, i s estan implicant altres nutrients i no-nutrients presents en els vegetals amb propietats antioxidants i altres propietats (Trichopoulou et al., 1999). Tot això està donant una nova dimensió al concepte de dietes mediterrànies (Nestle, 1995; Kushi et al., 1995a,b).

La dieta mediterrània persisteix? Re-

136 L. SERRA I L. RIBAS

gunta que hauria de plantejar-se seria: persistirà la dieta mediterrània en el futur?; i només persistirà o té possibilitats de persistir si en aquests països es porten a terme polítiques de nutrició adequades i coherents. Una política alimentària persegueix l abastament dels aliments per a tota la població del país, una política de nutrició té a més a més, com a objectiu o finalitat, aconseguir el màxim nivell de salut dels seus habitants, desenvolupant accions en tres àmbits: disponibilitat alimentària, qualitat alimentària i demanda dels aliments per part de la població coneixements i educació nutricional (Helsing, 1995).

centment, diversos autors han revisat els canvis en els patrons alimentaris als països mediterranis. Sembla que han succeït canvis importants en el consum d aliments, si bé algunes característiques persisteixen i fins i tot s han vist potenciades. Els canvis negatius han estat els que han afavorit un increment del consum de carn, particularment de porc, bou i pollastre, i un descens de cereals, patates i llegums. Els canvis positius han estat un increment del consum de fruita, una disminució del consum de llard i millores en la qualitat dels aliments, entre d altres. Podríem respondre a la pregunta «existeix encara la dieta mediterrània?», amb una afirmació matisada per les diferències existents amb la dieta d aquests països al voltant dels anys seixanta. Alguns canvis estan desdibuixant els atributs saludables d aquesta dieta, però d altres els mantenen o fins i tot els potencien. La pre-

DIETA MEDITERRÀNIA I CÀNCER Doll i Peto (1981) van estimar la proporció de morts per càncer atribuïbles a la dieta

TAULA 2. Dieta i càncer. Associacions més rellevants.

Localització del càncer

Greix

Pes i aportació calòrica

Fibra

Pulmó Mama

?

+

Còlon

+

+

Pròstata

+

+

Bufeta

Fruites i vegetals

Alcohol

+

+

Recte

+

Endometri

+

+ +

Cavitat oral

Estómac

Ronyó

+

Cèrvix

+

Tiroides

+

Esòfag

Aliments salats fumats i adobats

+ +

+

+

+: Associació positiva; augment de la ingesta, amb augment de càncer. : Associació negativa; augment de la ingesta, amb disminució de càncer.

Modificada de: Surgeron Report on Nutrition and Health, U. S. Department of Health and Human Services Bethesda, 1988, pàg. 153.

CÀNCER I DIETA MEDITERRÀNIA 137

en un 35 %, mentre que la mateixa estimació per altres autors donava un percentatge del 40 % en homes i del 60 % en dones. Sembla evident doncs que aquest camp mereix una atenció prioritària per part de l Administració, tant en la investigació com en l aplicació de mesures preventives.

Les associacions més importants entre alguns components de la dieta i el càncer es resumeixen a la taula 2.

A continuació es revisen algunes de les troballes epidemiològiques més significants en relació amb l etiopatogènia del càncer referent a la dieta, estudiada sota set aspectes, i sempre en relació amb la dieta mediterrània: Greixos dietètics Calories totals i pes corporal Fibra dietètica Vitamina A i carotens Alcohol i vi Altres nutrients (vitamina C, vitamina E, seleni, zinc, ferro, iode i proteïnes) Aliments fumats, adobats i salats.

Greixos dietètics. Oli d oliva Els estudis en animals d experimentació mostren un efecte dels lípids sobre la carcinogènesi i en recolzen un rol promotor; així mateix, estudis epidemiològics internacionals suggereixen que les diferències quant a la ingesta dietètica de greix proporcionen un instrument indiscutible en la prevenció del càncer. Així, l evidència experimental en animals i epidemiològica recolza l associació entre consum de greixos i incidència, tant de càncer de mama, com de còlon. Altres càncers que s han relacionat amb el consum de greixos són el de pròstata, de recte, d ovaris i d endometri. Hi ha moltes incerteses per resoldre en relació amb aquestes associacions com ara el tipus i l origen dels greixos..., malgrat que el pes de tots aquests estudis és enormement suggestiu quant al

fet que el consum de greix té un paper indiscutible en l etiologia d alguns càncers (La Vecchia, 1992; Braga et al., 1998; de Lorgeril et al., 1998).

Pel que fa al càncer de mama, tots els estudis ecològics existents, incloent-hi els estudis migratoris, i la majoria d estudis de casos i controls, assenyalen una relació causal amb el consum de greixos, si bé la manca d associació observada amb aquest tipus de càncer en estudis de cohorts recents han minimitzat aquesta relació que fins i tot avui en dia es posa en dubte (La Vecchia, 1992; Serra Majem et al., 1993).

Alguns estudis realitzats amb animals d experimentació suggereixen que els àcids grassos poliinsaturats tenen l efecte estimulador més elevat de tumorigènesi en el càncer de mama, de pàncrees i de còlon. Ingestes elevades d àcid oleic i linoleic es correlacionen amb més incidències de càncer de mama en animals d experimentació. D altra banda, quantitats elevades d àcids grassos omega-3, procedents d olis de peix, poden protegir contra el càncer, redueixen el creixement tumoral i minimitzen la incidència de tumors promoguts per dietes riques en oli de blat de moro en animals de laboratori. Tots aquests aspectes requereixen investigacions addicionals (Willett i McMahon, 1984). L oli d oliva té un paper protector davant del càncer de mama en els estudis epidemiològics realitzats en països mediterranis i no mediterranis.

En general, el consum de greixos totals és similar tant als països de l Europa mediterrània com a la resta, si bé el consum de greixos saturats és força inferior i el de monoinsaturats, superior taula 3 (Williams et al., 1999). Per tant, la dieta mediterrània, baixa en àcids grassos saturats, pot tenir un cert paper protector, encara poc establert, en relació amb algunes localitzacions cancerígenes.

L efecte del greix dietètic pot ser directe o indirecte. El greix afecta directament algunes funcions cel·lulars, incloent-hi la fluïde-

6,6

5,2

AGP (% E)

Alcohol (% E)

4,6

4,9

11,0

16,0

Font: WILLIAMS et al., 1999.

407

334

Fruita i verdura (g/dia)

320

11,5

Energia (MJ/d)

2,1

2,0

6,8

15,3

17,6

37,0

1,9

15,1

AGM (% E)

1,9

17,3

AGS (% E)

43,0

42,0

14,0

Fibra g/MJ

42,1

Greixos (% E)

39,6

13,8

22,0

38,5

Hidrats de carboni (% E)

Homes 904

384

8,7

2,1

18,0

2,5

4,8

11,0

15,0

37,0

45,0

15,0

Dones 933

1995 15-80

DINAMARCA

Fibra g/dia

12,9

Proteïnes (% E)

Homes Dones 5.800 5.280

1980-1985 25-74

Any de realització Grup d edat

Sexe Nombre

BÈLGICA

433

9,0

2,5

22,2

2,5

4,7

11,2

14,2

33,8

47,7

16,1

Total 1.861

1992 25-64

FINLÀNDIA

620

7,6

2,5

18,2

1,2

5,1

19,8

11,8

40,3

44,0

14,2

Total 570

18-64

199

9,4

2,1

18,8

1,9

32,2

47,8

14,8

Total 715

1989 18-65

GRÈCIA IRLANDA

431

9,6

4,2

31,7

47,1

16,9

434

7,9

2,0

33,3

47,8

16,8

Homes Dones 855 989

1994-1996 18-60

ITÀLIA

282

10,0

7,7

15,0

37,7

38,0

16,6

Homes 600

293

7,2

3,5

15,8

40,0

38,4

18,1

Dones 629

1994 18-

FRANÇA

338

10,9

2,3

24,8

5,7

5,4

14,9

18,3

41,3

37,4

14,9

Homes 747

359

8,2

2,6

21,1

1,2

6,0

15,7

19,3

43,9

38,5

15,6

Dones 998

ALEMANYA OEST 1987-1988 18-88

Fonts d energia a partir de macronutrients i consum de fruita i verdura en diversos països europeus.

País

TAULA 3.

231

10,8

2,1

22,5

6,6

5,6

14,5

15,8

38,4

39,4

14,8

Homes 816

256

8,3

2,4

19,5

3,4

5,7

14,3

16,6

39,2

41,5

14,9

Dones 1.081

ALEMANYA EST 1991-1992 18-80

9,7

2,8

26,3

5,7

4,9

12,4

8,9

28,5

49,1

18,0

Total 489

1995 40-90

PORTUGAL

455

10,3

1,8

18,6

4,3

4,6

17,2

12,5

37,5

39,9

18,7

Homes 712

1992 18-60

500

7,7

2,1

15,5

1,2

4,6

17,2

13,0

38,4

40,5

20,2

Dones 888

CATALUNYA

240

9,9

1,8

18,0

3,1

5,4

12,5

16,5

37,0

45,0

15,0

Homes 809

1989 15-74

290

7,6

2,0

15,0

1,7

5,1

12,0

16,0

36,0

47,0

15,0

Dones 842

SUÈCIA

138 L. SERRA I L. RIBAS

CÀNCER I DIETA MEDITERRÀNIA 139

sa de la membrana cel·lular, el metabolisme de les prostaglandines i la síntesi de radicals peròxid. Els efectes directes també inclouen els canvis en els receptors hormonals, alteracions en els mecanismes de creixement cel·lular i modificacions de substàncies químiques intracel·lulars. D altra banda, una aportació elevada de greixos pot provocar canvis en la composició de la bilis, i aquesta, al seu torn, pot promoure la conversió bacteriològica dels àcids biliars en substàncies promotores de tumors o, directament, danyar la mucosa del còlon (Carroll, 1980).

TAULA 4. Prevalença d obesitat (IMC³30) en la població de 35-64 anys en alguns països europeus.

Països

Prevalença (%)

Relació home/dona

Malta

33

25/41

Txecoslovàquia

26

21/31

Canàries (1997)

26

21/29

Hongria

20

17/22

Finlàndia

19

18/20

Itàlia

19

16/22

Alemanya

18

16/19

Catalunya (1983)

17

13/21

Espanya (1985)

17

9/24

Calories totals i pes corporal. Obesitat

Catalunya (1992)

16,5

13/20

França

16

15/17

L evidència epidemiològica reflecteix un lleuger i indirecte efecte de l aportació calòrica sobre la carcinogènesi, basant-se en la majoria d associacions entre pes corporal o obesitat i càncer. Els estudis que han avaluat tant la ingesta calòrica total com la lipídica, assenyalen el paper més rellevant del consum de greixos (Willett i McMahon, 1984; Serra Majem i Aranceta, 1990).

Als estudis ecològics internacionals s han trobat correlacions positives entre la ingesta calòrica i el càncer de mama, còlon, recte, úter i ronyó. En dos estudis de casos i controls s ha trobat una associació positiva entre la ingesta calòrica i el càncer de mama i el colorectal. Diversos estudis han relacionat l exercici físic amb el càncer de còlon. Per als càncers de mama, ronyó, endometri i pròstata, s ha trobat relació amb el pes corporal en alguns estudis, però no en tots (Armstrong i Doll, 1975).

La investigació en animals d experimentació suggereix que la sobrealimentació augmenta el risc de càncer. Les hipòtesis que intenten explicar l associació es refereixen al dipòsit de carcinògens químics al teixit adipós, a l augment de la multiplicació cel·lular produït per l excés d energia disponible, o a la influència de les hormones fe-

Bèlgica

16

14/19

Suïssa

14

15/13

Escòcia

13

11/16

Suècia

11

10/12

Islàndia

11

11/11

Dinamarca

11

11/10

Font: «The MONICA Project». Wld. Hlth. Statist.

Annu., 1989. SERRA MAJEM (1998).

menines en relació amb el seu metabolisme al teixit adipós.

Epidemiològicament és molt difícil establir el paper de l aportació calòrica sobre la carcinogènesi, ja que en augmentar o disminuir, augmenten o disminueixen altres nutrients o components de la dieta que, a la vegada, poden ser promotors o no de diferents tumors.

En general, la prevalença d obesitat és menor als països del sud d Europa i major als països de l est europeu. Els països mediterranis ocupen una situació intermèdia, amb xifres molt altes en alguns països o regions (taula 4).

Fibra dietètica Nombrosos estudis suggereixen un efecte protector de les dietes riques en fibra so-

140 L. SERRA I L. RIBAS

TAULA 5.

Patrons de consum d aliments, energia i nutrients a Catalunya segons el consum de fibra.

Homes (n=712) Consum de fibra Baix Q1=<1,61 g/MJ

Energia (MJ/d) Proteïnes (% E) Hidrats de carboni (% E) Greixos (% E) AGS (%E) AGM (%E) AGP (%E) Alcohol (%E) Fibra (g/dia) Fibra (g/MJ) Cereals (g/dia) Patates (g/dia) Lactis (g/dia) Carn, peix, aus, ous (g/dia) Fruita (g/dia) Verdura (g/dia) Llegums (g/dia) Greixos (g/dia) Dolços (g/dia) Fruita seca (g/dia)

% cons.1

X

98 72 97 100 75 93 10 100 88 8

10,7 18,8 39,2 38,7 13,4 17,7 4,5 4,7 16,3 1,5 222 77 255 341 98 147 6 33 26 2

Dones (n=888) Consum de fibra

Alt Q4=>2,02 g/MJ

Baix Q1=<1,81 g/MJ

Alt Q4=>2,33 g/MJ

% cons.

X

% cons.

X

% cons.

X

100 75 92 99 99 98 38 100 84 17

9,2 19,4 40,0 35,8 11,3 16,4 4,6 4,6 20,9 2,3 186 75 197 288 417 254 38 33 20 5

100 76 99 100 89 95 17 100 89 14

9 18,9 39,8 40,3 14,2 17,8 4,7 1,2 14,3 1,6 199 77 287 283 182 163 11 34 25 3

95 71 96 99 99 98 29 100 74 11

6,9 21,2 41,9 36 11,6 16,3 4,4 1,1 17,2 2,5 116 64 223 218 415 283 28 26 14 2

1. Percentatge de consumidors.

Font: SERRA MAJEM et al., (1999).

bre el càncer de còlon. Així, en 25 estudis de correlació revisats, 22 mostraven una associació inversa amb l aportació estimada de fibra dietètica, 3 no mostraven cap associació, i en cap d aquests no s observava una associació positiva. De 22 estudis de casos i controls, 16 van observar un paper protector dels aliments rics en fibra, 3 no van detectar cap efecte, i els altres 3 van analitzar un efecte positiu. Estudis prospectius reflecteixen un paper clarament protector per al càncer de còlon d una dieta rica en fibra en individus amb poliposi intestinal (Benito et al., 1990; Benito et al., 1991).

Els estudis en animals d experimentació no han aportat evidències consistents sobre el paper de la fibra dietètica en el càncer de còlon, a causa, probablement, de diferències

metodològiques relatives a la naturalesa del carcinogen utilitzat, variacions en la composició de la dieta, tipus de fibra i durada dels experiments.

La fibra podria tenir un mecanisme d acció variable: reduint el temps de trànsit intestinal i, conseqüentment, disminuint el temps d exposició de diversos carcinògens; diluint, per efecte hidrofílic, els carcinògens al còlon; afectant la producció d àcids biliars fecals, directament o a través de la modificació de la composició i l activitat metabòlica de la flora intestinal; reduint el pH del còlon, i augmentant la fermentació i la producció d àcids grassos de cadena curta (Benito et al., 1992).

A Catalunya, el consum de fibra és encara insuficient, i les diferències en la ingesta estan determinades sobretot pel consum de

CÀNCER I DIETA MEDITERRÀNIA 141

fruita, verdura, cereals i llegums taula 5 (Serra Majem et al., 1999).

Alcohol i vi Revisions dels estudis epidemiològics i experimentals ens suggereixen una associació entre consum d alcohol i càncer en humans, molt més intensa per a certs tumors de cap i de coll. La ingesta d alcohol i el tabac actuen de forma sinèrgica, i augmenten el risc de càncer oral, de laringe i d esòfag; malgrat que les associacions observades entre consum d alcohol i càncer oral, de laringe i esòfag, podrien ser degudes, en part, al tabac, estudis amb dissenys i anàlisis adequades han demostrat els efectes independents i a la vegada sinèrgics de l alcohol. Presumiblement, una disminució del consum d alcohol s acompanyaria d una disminució de la incidència de càncer de cavitat bucal, faringe, laringe i esòfag i, probablement, també de fetge, encara que aquest últim sembla més lligat a una etiologia infecciosa que tòxica. En relació amb altres tumors, s ha descrit una associació positiva entre el consum de cervesa i el càncer colorectal, i per al càncer de mama els resultats són contradictoris.

El càncer de pàncrees sembla també asso-

140

cc/persona/dia

120 100 80 60 40 20 0

1964

1981

1991

Any

FIGURA 3. Evolució del consum de vi a Espanya, 1964-1991.

Font: INE (1969, 1983, 1994).

ciat a un excessiu consum d alcohol. L alcoholisme crònic interfereix en l estat nutricional, pot induir la depleció de certes vitamines i minerals i és capaç de modificar la resposta immunitària de l individu (Tuyns, 1982).

Malgrat que l alcohol té un paper inductor o promotor de la tumorigènesi, el consum moderat de vi pot tenir un efecte clarament preventiu fonamentalment a causa dels antioxidants (resveratrol) que conté procedents dels raïms (Jang et al., 1997; Leighton et al., 1999). El consum de vi és molt superior als països mediterranis, si bé en alguns d aquests països, com Espanya, s ha observat una clara disminució del consum de vi els darrers trenta anys (figura 3).

Nutrients antioxidants. Fruita i hortalisses Hi ha nombroses evidències que ens suggereixen que els aliments rics en nutrients antioxidants són protectors davant determinats tumors epitelials malignes. Nivells sanguinis baixos de vitamina A (retinol) i carotens s han associat amb un augment del risc de patir càncer en alguns, però no tots, els estudis. Com que els nivells de retinol es mantenen invariables als canvis dietètics, a causa de mecanismes homeostàtics, és difícil relacionar-los amb el risc de càncer. Com a conseqüència, l associació entre retinol sèric i càncer pot ser deguda a factors reguladors del retinol sèric, més que no pas a la ingesta de vitamina A. Al contrari, els carotens sèrics són un millor reflex de la ingesta dietètica.

Hi ha nombrosos estudis, tant de correlació, de casos i controls, com de cohorts, que mostren un efecte protector de fruites i hortalisses, sobre el càncer de pulmó, i en alguns hi ha una relació dosi-efecte (Palgi, 1984). Altres estudis han mostrat efectes protectors pel consum habitual d aquests aliments sobre el càncer d orofaringe, laringe, estómac, còlon i bufeta.

142 L. SERRA I L. RIBAS

Es creu que les substàncies antioxidants protegeixen davant d elements promotors de la carcinogènesi. Els aliments rics en vitamina A protegeixen contra la formació de radicals d oxigen i contra la peroxidació dels lípids, i el b-carotè és un eficient neutralitzador dels radicals oxigen. L àcid fòlic sembla que pot tenir un paper rellevant en la prevenció del càncer de còlon. No obstant això, estudis experimentals han mostrat un possible efecte paradoxal en utilitzar dosi farmacològiques de b-carotè en persones fumadores, ja que s ha constatat un increment de la incidència i mortalitat de càncer de pulmó després d un període de tres o quatre anys d iniciar-se la suplementació amb aquesta provitamina (amb una dosi de 20 mg/dia associada o no a vitamina E), comparada amb un grup control placebo (The Alpha-Tocopherol, 1994).

Estudis en poblacions humanes mostren un efecte protector de dietes riques en vitamina C sobre la incidència de càncer d esòfag, estómac i coll d úter. També s ha utilitzat amb èxit en el tractament de pòlips intestinals i adenomes. Malgrat que nombrosos estudis recolzen el paper de la vitamina C en la reducció del risc de càncer, no hi ha mecanismes bioquímics que ens expliquin aquest procés. La vitamina C podria bloquejar la formació de nitrosamines a partir de nitrats i nitrits en el tub digestiu i evitar l oxidació d algunes substàncies químiques (Ramon et al., 1993).

Hi ha pocs estudis sobre el paper de la vitamina E en la carcinogènesi, però el paper que la vitamina E té com a antioxidant justifica que es consideri un agent preventiu potencial en la lluita contra el càncer. Nivells baixos de vitamina E s han associat de forma inconsistent amb un major risc de càncer de mama, pulmó i intestí. Nivells baixos de vitamina E han estat identificats com a factor de risc de l evolució de malaltia fibroquística en càncer de mama.

El consum per càpita de seleni en vint-iset països es va relacionar inversament amb la mortalitat global per càncer, leucèmia, càncer de còlon, recte, pulmó, mama i ovari.

En alguns estudis de casos i controls, les persones amb càncer tenien concentracions més baixes de seleni a la sang. En tres estudis prospectius, baixos nivells de seleni en la sang s acompanyaven d un major risc de càncer. Un aspecte que cal tenir en compte és l elevada toxicitat d aquest element, fet que desaconsella augmentar-ne l aportació.

Alguns estudis han suggerit que nivell elevats de zinc s associen amb una major incidència de càncer de mama i d estómac, mentre que nivells baixos ho farien amb incidències altes de càncer d esòfag i pulmó.

Tant en animals com en humans, la investigació és contradictòria i inconcloent. Estu-

FIGURA 4.

Efecte del consum de fruita sobre el càncer.

CÀNCER I DIETA MEDITERRÀNIA 143

dis recents semblen indicar que dipòsits elevats de ferro a l organisme afavoreixen l aparició de càncer, particularment en homes.

La deficiència de iode modifica la proporció de carcinomes de tiroides papil·lars i folliculars de forma evident. Tanmateix, tant experimentalment com epidemiològicament, la deficiència de iode s ha relacionat amb el càncer de mama i, recentment, amb el d estómac (Serra Majem et al., 1990; Ramon et al., 1993).

Hi ha poques associacions tan clares, consistents i convincents com la del consum de fruites i hortalisses i la menor incidència de càncer; un consum relativament alt de fruites i hortalisses (el que consumeix la quarta part de la població que té consums més alts) es relaciona amb una incidència de càncer entre un 30 i un 40 % inferior a la població que té consums baixos la quarta part que té consums inferiors (figura 4).

Fomentar el consum de fruita i hortalissa, sobretot pastanagues, tomàquets, verdura de fulla verda, és la principal recomanació alimentària per a reduir el risc de càncer i és probablement el fet diferencial que fa que la dieta mediterrània sigui protectora enfront de molts tumors (Weisburger, 1998). A Espanya s ha experimentat un increment espectacular del consum de fruita els darrers trenta anys (Serra Majem et al., 1995).

Aliments fumats, adobats i salats Els mètodes d elaboració i conservació dels aliments varien considerablement d un país a un altre, i és probable que aquestes diferències contribueixin a explicar les diferències internacionals de presentació d alguns tipus de càncer. Estudis epidemiològics internacionals suggereixen que les poblacions que segueixen dietes riques en aliments fumats, salats i adobats, tenen una major incidència de càncer d esòfag i d estómac. Els nitrats i nitrits en aigües i aliments,

i els aliments salats, s han associat amb el càncer d estómac en nombrosos estudis epidemiològics, i les saladures i els adobs, amb el càncer de nasofaringe i esòfag. La majoria dels estudis epidemiològics internacionals han associat el consum freqüent de fumats amb el càncer d estómac i esòfag. Els càncers d estómac i esòfag s han associat amb una alimentació deficient; a la majoria d estudis sobre dieta s ha trobat un paper protector de la fruita i la verdura, i la formació in vitro de components nitrogenats pot minimitzar-se per l efecte d antioxidants com les vitamines E i C (González et al., 1991; Ramon et al., 1993).

La incidència de càncer d estómac ha disminuït espectacularment a Espanya en les darreres dècades i les xifres, igual que per al càncer d esòfag, són molt inferiors a les d altres països (Bolumar et al., 1991). La incidència de càncer d estómac era molt superior en els països mediterranis, i encara ara les xifres són superiors a les dels països del sud d Europa.

A part dels utilitzats en aquests aliments, els additius i contaminants alimentaris no s han considerat en aquest capítol, ja que, afortunadament, el seu paper en l etiopatogènia del càncer és insignificant i els primers es consideren fins i tot protectors enfront d algunes localitzacions tumorals.

RECOMANACIONS DIETÈTIQUES PER A LA PREVENCIÓ DEL CÀNCER La traducció dels resultats de la investigació en recomanacions dietètiques dirigides a la població general és sempre un motiu de controvèrsia; hi ha investigadors molt puristes i poc operatius que davant la manca de proves fefaents prefereixen no actuar.

No obstant això, com que les recomanacions que s utilitzen no són en cap cas perjudicials per a l organisme i són, en la majoria dels ca-

144 L. SERRA I L. RIBAS

FIGURA 5. Piràmide de la dieta mediterrània tradicional.

Font: WHO-FAO & OLDWAYS & HARVARD (1992).

sos, compatibles amb la prevenció de les malalties cardiovasculars, diversos organismes i institucions de diferents països han proposat una sèrie de recomanacions dietètiques per a la prevenció del càncer (figura 5). De fet, els estudis epidemiològics sobre dieta i càncer, realitzats en el nostre país, posen de manifest els factors dietètics implicats en el càncer colorectal, estómac, bufeta urinària i de mama, i el paper protector de la fruita i la verdura en diverses localitzacions tumorals (Benito i Cabeza, 1993).

A grans trets, les recomanacions alimentàries per a la prevenció del càncer en el nostre medi haurien d incloure: a) Augmentar el consum de verdura i fruita fresca, sobretot pel benefici potencial per a la prevenció del càncer de diversos antioxidants que es troben en aquests aliments. És, sens dubte, la recomanació principal i la que té una base científica més ferma. b) Disminuir el consum de greixos animals.

Cal evitar el consum del greix visible de les carns i limitar el consum d embotits i carns, treure la pell del pollastre, no utilitzar greixos animals per a cuinar (evitar, doncs, el llard i la mantega) i limitar el consum dels

formatges grassos, la llet sencera i els productes de pastisseria, brioixeria i gelats. No s ha de substituir el consum d oli d oliva per olis de llavors. c) Augmentar el consum d aliments rics en fibra. Cal doblar el consum de fibra d origen cereal i, per a aconseguir-ho, és convenient consumir diàriament cereals de gra sencer i lleguminoses. d) Seguir mètodes de cocció correctes. Evitar fregir els aliments a altes temperatures i sobretot no reutilitzar l oli excessivament. En aquest sentit, és millor utilitzar l oli d oliva perquè resisteix millor les altes temperatures. És preferible cuinar els aliments bullits, al forn o al vapor, i és convenient no abusar d aliments fumats, salats o adobats. e) Evitar l obesitat i el sobrepés. Les dietes normocalòriques, o hipocalòriques si hi ha obesitat, combinades amb exercici moderat estan recomanades per a reduir el risc de càncer. f) Fomentar una alimentació equilibrada mediterrània, basada en el consum d aliments bàsics frescos, i evitar el consum de megadosis de suplements vitamínics antioxidants.

El desenvolupament de la investigació en aquest important sector de la salut pública ens facilitarà una sèrie d instruments que permetran de progressar en la prevenció de la primera causa d anys potencials de vida perduts en la totalitat de països mediterranis, mitjançant el foment d una política nutricional basada en la recuperació de la dieta mediterrània.

BIBLIOGRAFIA ARMSTRONG, B.; R. DOLL (1975). «Environmental factors and cancer incidence and mortality in different countries, with special reference to dietary practices». Int. J. Cancer, núm. 15, pàg. 617-631.

ARMSTRONG, B. K.; J. L. MANN (1985). «Diet». A: VESSEY,

CÀNCER I DIETA MEDITERRÀNIA 145 M. P.; M. GRAY (ed.). Cancer risk and prevention.

Nova York: Oxford University Press, pàg. 69-98.

BELLIZZI, M. (1989). «Nutrition policy development and implementation in Malta». Eur. J. Clin. Nutr., núm.

43 (supl. 2), pàg. 71-77.

BENITO, E.; E. CABEZA (1993). «Diet and cancer risk. An overwiew of Spanish studies». Eur. J. Cancer Prev., núm. 2, pàg. 215-219.

BENITO, E.; A. GIACOSA; M. J. HILL (ed.) (1992). Public Education on diet and cancer. Dordrecht: Kluwer Academic Publishers,.

BENITO, E.; A. OBRADOR: A. STIGGELBOUT [et al.] (1990). «A population-based case-control study of colorectal cancer in Majorca. Vol. I. Dietary factors». Int. J. Cancer, núm. 45, pàg. 69-76.

BENITO, E.; A. STIGGELBOUT: F. X. BOSCH [et al.] (1991).

«Nutritional factors in colorectal cancer risk: a case-control study in Majorca». Int. J. Cancer, núm.

49, pàg. 161-167.

BOLUMAR, F.; J. VIOQUE; A. CAYUELA (1991). «Changing mortality patterns for major cancers in Spain, 19511985». Int. J. Epidemiol., núm. 20, pàg. 20-25.

BRAGA, C.; C. LA VECCHIA; S. FRANCESCHI; E. NEGRI; M. PARPINEL; A. DECARLI; A. GIACOSA; D. TRICHOPOULOS (1998). «Olive oil, other seasoning fats, and the risk of colorectal carcinoma». Cancer, núm. 82, pàg. 448453.

CARROLL, K. K. (1980). «Lipids and carcinogenesis». J. Environ. Path. Tox., núm. 3, pàg. 352-371.

DE LORGERIL, M.; P. SALEN; J. L. MARTIN; I. MONJAUD; P. BOUCHER; N. MAMELLE (1998). «Mediterranean dietary pattern in a randomized trial: prolonged survival and possible reduced cancer rate». Arch. Intern. Med., núm. 158, pàg. 1181-1187.

DEN HARTOG, C.; K. BUZINA; F. FIDANZA; A. KEYS; P. ROINE (ed.) (1968). «Dietary studies and epidemiology of heart disease». La Haia: Stichting tot wetenschhappelijke Voorlichting op Voedingsgebied.

DOLL, R. (1994). «The use of meta-analysis in Epidemiology: Diets and Cancers of the Breast and Colon».

Nutr. Rev., núm. 52, pàg. 233-237.

DOLL, R.; R. PETO (1981).«The causes of cancer: quantitative estimates of avoidable risks of cancer in the United States today». J. Natl. Cancer Inst., núm. 66, pàg.1191-1308.

FERRO-LUZZI, A.; S. SETTE (1989). «The Mediterranean diet: an attempt to define its present and past composition». Eur. J. Clin. Nutr., núm. 43 (supl. 2), pàg.

13-30.

GIACOSA, A.; M. J. HILL (ed.) (1991). «The Mediterranean Diet and Cancer Prevention». Proceedings of a workshop organized by the European Cancer Prevention Organization (ECP) and the Italian League against Cancer, Cosenza, Italia (28-30 juny). Andover (Anglaterra): European Prevention Organization.

GONZÁLEZ, C. A.; J. M. SANZ; G. MARCOS [et al.] (1991).

«Dietary factors and stomach cancer in Spain: a multi-centre case control study». Int. J. Cancer, núm. 49, pàg. 513-519.

GRUP EPIC (1994). «El estudio prospectivo europeo sobre dieta, cáncer y salud (EPIC) en España». Med. Clin. (Barc.), núm. 102, pàg. 781-785. [Grup d Espanya] HELSING, E. (1995). «The scientific basis for the formulation of a nutrition policy». Rev. Esp. Nutr. Comunit., núm. 1, pàg. 23-27.

HELSING, E.; A. TRICHOPOULOU (ed.) (1989). «The Mediterranean Diet and Food Culture a Symposium». Eur. J. Clin. Nutr., núm. 43 (supl. 2), pàg.

S1-S92.

HERCBERG, S.; P. PREZIOSI; S. BRIANCON; P. GALAN; I. TRIOL; D. MALVY; A. M. ROUSEL; A. FAVIER (1998). «A primary prevention trial using nutritional doses of antioxidant vitamins and minerals in cardiovascular diseases and cancer in a general population: the SU.VI.MAX study design, methods, and participant characteristics. SUpplementation en VItamines et Mineraux Antioxydants». Control Clin.

Trials., núm. 19, pàg. 336-351.

JANG, M.; CAI, L.; G. O. UDEANI; K. V. SLOWING; C. F. THOMAS; C. W. BEECHER [et al.] (1997). «Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product derived from grapes». Science, núm. 275, pàg.

218-220.

KATAN, M. B.; P. L. ZOCK; R. P. MENSINK (1995). «Dietary oils, serum lipoproteins, and coronary heart disease». Am. J. Clin. Nutr., núm. 61, pàg. 1368S-1373S. KEYS, A. (1995). «Mediterranean diet and public health: personal reflections». Am. J. Clin. Nutr., núm. 61, pàg. 1321S-1323S. KEYS, A. (ed.) (1980). «A multivariate analysis of death and coronary heart diseases». Seven countries. Cambridge: Harvard University Press.

KEYS, A; F. FIDANZA; M. J. KARNOVEN [et al.] (1972). «Indices of relative weight and obesity». J. Chron. Dis., núm. 25, pàg. 329-343.

KEYS, A.; M. KEYS (1975). «How to eat well and stay well, the Mediterranean way». Nova York: Dobleday and Co. KNITCHEWSKY, D. (1988). «Diet and Nutrition Research».

Cancer, núm. 62, pàg. 1839-1843.

KUSHI, L. H.; E. B. LENART; W. C. WILLETT (1995a). «Health implications of Mediterranean diets in light of contemporany knowledge. 1. Plant foods and dairy products». Am. J. Clin. Nutr., núm. 61 (supl.), pàg. 1407S-1415S. (1995b). «Health implications of Mediterranean diets in light of contemporany knowledge. 2. Meat, wine, fats, and oil». Am. J. Clin. Nutr., núm. 61 (supl.), pàg. 1416S-1427S. LA VECCHIA, C. (1992). «Cancers associated with higt-fat

146 L. SERRA I L. RIBAS diets». J. Natn. Cancer Inst. Monogr., núm. 12, pàg.

79-85.

LA VECCHIA, C.; F. LEVI; F. LUCCHINI; E. NEGRI (1993).

«Trends in mortality from cardiovascular and cerebrovascular disease». Soz Präventivmed, núm. 1 (supl.), pàg. S3-S71.

LA VECCHIA, C.; F. LUCCHINI; E. NEGRI; P. BOYLE; P. MAISONNEUVE; F. LEVI (1992). «Trends of cancer mortality in Europe, 1955-1989 I. Digestive sites». Eur. J. Cancer, núm. 28, pàg. 132-235.

LA VECCHIA, C.; E. NEGRI; S. FRANCESCHI; A. DECARLI; A. GIACOSA; L. LIPWORTH (1995). «Olive oil, other dietary fats and the risk of breast cancer». Cancer Causes Control, núm. 6, pàg. 545-550.

LEIGHTON, F.; A. CUEVAS; V. GUASCH; D. D. PÉREZ; P. STROBEL; A. SAN MARTIN [et al.] (1999). «Plasma polyphenols and antioxidants, oxidative DNA damage and endothelial function in a diet and wine intervention study in humans». Drugs Exp. Clin. Res., núm. 25, pàg. 133-141.

MANOUSOS, O.; N. E. DAY; D. TRICHOPOULOS; F. GEROVASSILIS; A.. TZONOV; A. POLYCHRONOPOULOU (1983). «Diet and colorectal cancer: a case-control study in Greece». Int. J. Cancer, núm. 32, pàg. 1-5.

MARTÍN MORENO, J. M.; W. C. WILLETT; L. GORGOJO [et al.]

(1995). «Dietary fat, olive oil intake and breast cancer risk». Int. J. Cancer, núm. 58, pàg. 774-780.

NATIONAL RESEARCH COUNCIL (1982). Diet, nutrition and cancer. Committee on Diet, Nutrition, and Cancer, National Academy of Sciences. Washington, D C: National Academy Press.

NESTLE, M. (1995). «Mediterranean diets: historical and research overview». Am. J. Clin. Nutr., núm. 61 (supl. 6), pàg. 1313S-1320S. (1999). «Animal v. plant foods in human diets and health: is the historical record unequivocal?». Proc.

Nutr. Soc., núm. 58, pàg. 211-218.

NESTLE, M. (ed.) (1995). «Mediterranean diets». Am. J. Clin. Nutr., núm. 61(supl.), pàg. 1313S-1427S. PALGI, A. (1984). «Vitamin A and lung cancer: a perspective». Nutr. Cancer, núm. 6 (2), pàg. 105-120.

RAMON, J. M.; L. SERRA MAJEM; C. CERDÓ; J. OROMÍ (1993).

«Nutrient intake and gastric cancer risk: a case control study in Spain». Int. J. Epidemiol., núm. 22, pàg.

983-988.

RENAUD, S.; M. DE LORGERIL; J. DELAYE; J. GUIDOLLET; F. JACQUARD; N. MAMELLE [et al.] (1995). «Cretan Mediterranean diet for prevention of coronary heart disease». Am. J. Clin. Nutr., núm. 61, pàg. 1360S1367S. SERRA MAJEM, L.; J. ARANCETA BARTRINA (1990). «Dieta y Cáncer. Perspectiva epidemiológica». JANO Mon. Med., núm. 4, pàg. 13-26.

SERRA MAJEM, L.; R. GARCÍA-CLOSAS; J. M. RAMON; C. MANAU; E. CUENCA; B. KRASSE (1993). «Dietary habits and dental caries in a population of Spanish scho-

olchildren with low levels of caries experience».

Caries Res., núm. 27, pàg. 488-494.

SERRA MAJEM, L.; E. HELSING (ed.) (1993). «Changing patterns of fat intake in Mediterranean Countries».

Eur. J. Clin. Nutr., núm. 47 (supl.1), pàg. S1-S100.

SERRA MAJEM, L.; C. LA VECCHIA; L. RIBAS; F. PRIETO-RAMOS; F. LUCCHINI; J. M. RAMON; L. SALLERAS (1993).

«Changes in diet and mortality from selected cancers in southern Mediterranean Countries, 19601989». Eur. J. Clin. Nutr., núm. 47, pàg. S25-S34.

SERRA MAJEM, L.; L. RIBAS; J. M. RAMON (1999). «Compliance with dietary guidelines in the Spanish population.» Resultats de Catalan Nutrition Survey.

Br. J. Nutr., núm. 81 (supl. 2), pàg. S105-S112.

SERRA MAJEM, L.; L. RIBAS; R. TRESSERRAS; J. NGO; L. SALLERAS (1995). «How could changes in diet explain changes in coronary heart disease mortality in Spain? The Spanish paradox». Am. J. Clin. Nutr., núm. 61, pàg. 1351S-1359S. THE ALPHA-TOCOPHEROL, BETA-CAROTENE CANCER PREVENTION STUDY GROUP (1994). «The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and ohter cancers in male smokers». N. Engl. J. Med., núm. 330, pàg. 1029-1035.

TORRE-BORONAT, M. C. DE LA (1999). «Scientific basis for the health benefits of the Mediterranean diet».

Drugs Exp. Clin. Res., núm. 25, pàg. 155-161.

TRICHOPOULOU, A.; P. LAGIOU (1997). «Healthy traditional Mediterranean diet: an expression of culture, history, and lifestyle». Nutr. Rev., núm. 55, pàg.

383-389.

TRICHOPOULOU, A.; E. VASILOPOULOU; A. LAGIOU (1999).

«Mediterranean diet and coronary heart disease: are antioxidants critical?». Nutr. Rev., núm. 57, pàg.

253-255.

TRICHOPOULUS, D.; G. OURANOS; N. E. DAY; A. TZONOV; O. MANOUSOS; C. H. PAPADIMITRIOU [et al.] (1985). «Diet and cancer of stomach: a case-control study in Greece». Int. J. Cancer, núm. 36, pàg. 291-297.

TUYNS, A. J. (1982). «Alcohol». A: SCHOTTENFELD, D.; J. F. FRAUMENI JR. (ed.) (1982). Cancer epidemiology and prevention. Filadèlfia: Saunders, pàg. 293-303.

WEISBURGER, J. H. (1998). «Evaluation of the evidence on the role of tomato products in disease prevention».

Proc. Soc. Exp. Biol. Med., núm. 218, pàg. 140-143.

WILLETT, W. C.; B. MCMAHON (1984). «Diet and cancer: an overview (first of two parts)». N. Engl. J. Med., núm. 310, pàg. 633-638.

WILLETT, W. C.; F. SACKS; A. TRICHOPOULOU; G. DRESCHER; A. FERRO-LUZZI; E. HELSING; D. TRICHOPOULOS (1995).

«Mediterranean diet pyramid: a cultural model for healthy eating». Am. J. Clin. Nutr., núm. 61 (supl.), pàg. 1402S-1406S. WILLIAMS, C.; M. WISEMAN; J. BUTTRISS (ed.) (1999).

«Food-Based Dietary Guidelines A Stage Approach». Br. J. Nutr., núm. 81 (supl. 2), pàg. S29-S153.

Càncer i nutrició (J. M. Argilés i F. J. López-Soriano, ed.)

Treballs de la SCB. Vol. 52 (2001) 147-160

LA IMPORTÀNCIA DE L ALIMENTACIÓ EN LA PREVENCIÓ PRIMÀRIA DEL CÀNCER CARLOS A. GONZÁLEZ-SVATETZ I ANTONIO AGUDO Servei d Epidemiologia i Registre del Càncer. Institut Català d Oncologia. Barcelona.

Adreça per a la correspondència: Carlos A. González. Institut Català d Oncologia (ICO). Servei d Epidemiologia i Registre del Càncer (SERC). Gran Via, s/n, km 2,7. 08907 L Hospitalet (Barcelona). Tel.: 932 907 401. Fax: 932 600 787. Adreça electrònica: cagonzalez@ico.scs.es.

RESUM El càncer a Catalunya és la primera causa de mortalitat en la població entre 30 i 74 anys i la principal causa d anys productius de vida perduts. S ha estimat que en el període 19881992 es van produir 21.679 nous casos de càncer cada any, i que 38 de cada 100 homes i 28 de cada 100 dones desenvoluparien un càncer al llarg de la seva vida. Avaluant la magnitud del dany produït pel càncer, resulta paradoxal comprovar que és una malaltia que es pot prevenir majoritàriament: s estima que aproximadament dues de cada tres morts per càncer estan associades al consum de tabac, la dieta, l obesitat i la manca d exercici físic, que podrien ser reduïdes amb accions individuals i socials. Per a molts factors alimentaris persisteixen encara grans controvèrsies que comprenen tant components nutricionals i alimentaris involucrats, com mecanismes de mutagènesi i carcinogènesi. Les controvèrsies són degudes en part al fet que la metodologia per a avaluar amb certa exactitud el consum alimentari és recent, i que la major part d estudis en el passat han utilitzat una llista reduïda d aliments i/o qüestionaris de freqüència de consum, que proporcionen una estimació amb un important nivell d error.

SUMMARY In Catalonia, cancer is the first cause of clinical mortality in the general population (aged between 30 to 74 years). It is also the main cause of loss of life productivity. In the period 1988-1992, 21,679 new cases of cancer were recorded per year; it was also estimated that 38% and 28% of male and female populations, respectively, would develop cancer. It is, howe-

148 C. A. GONZÁLEZ-SVATETZ I A. AGUDO

ver, paradoxical that cancer is a pathological state that can be well prevented since 2 of of every 3 cancer deaths are asociated with tobacco consumption, diet, obesity and lack of physical exercise. These risk factors could be considerably reduced both at the personal and social levels. There are, however, great controversies concerning the role of nutritional components in cancer prevention. The divergent results are partly caused by the lack of a good methodology to evaluate food intake. In addition, some studies have used a reduced list of foods and/or consumption frequency questionnaires, factors that lead to a high degree of variation.

INTRODUCCIÓ El càncer a Catalunya és la primera causa de mortalitat en la població entre 30 i 74 anys i la principal causa d anys de vida productius perduts (Borràs et al., 1998). S ha estimat que en el període 1988-1992 es van produir a Catalunya 21.679 nous casos de càncer cada any, i que 38 de cada 100 homes i 28 de cada 100 dones desenvoluparien un càncer al llarg de la visa (Moreno et al., 1999). En avaluar la magnitud del mal produït pel càncer resulta paradoxal comprovar que és una malaltia majoritàriament previsible: s estima que aproximadament dues de cada tres morts per càncer estan associades al consum de tabac, la dieta, l obesitat i la manca d exercici físic, que podrien ser reduïdes amb accions individuals i socials (Harvard Report on Cancer Prevention, 1996).

La possibilitat de prevenir tumors de les localitzacions més freqüents mitjançant canvis en els hàbits alimentaris va generar en la dècada dels vuitanta esperances fonamentades per al control del càncer. En el moment actual, l evidència més sòlida i acceptada unànimement es concentra en l efecte protector de l alt consum (almenys 400 g/dia) de fruita i verdura. La fruita i la verdura aporten vitamines i compostos que aïlladament o en combinació poden explicar-ne l efecte preventiu: fibres, àcid ascòrbic, carotenoides, folats i àcid fòlic, metionina, fenols, indols, isocianats, tiocianats, fla-

vonoides, cumarines, compostos sulfurats, inhibidors de la proteasa. Tanmateix, els seus mecanismes d acció no estan clarament definits (Steintmetz et al., 1991), i no es pot afirmar quins compostos són els responsables de l efecte. No s ha demostrat tampoc quin tipus de fruita i verdura són més preventius i en general tant les fruites cítriques com les no cítriques, les verdures cuites i les no cuites, tenen accions protectores.

Per a molts factors alimentaris encara hi ha avui grans controvèrsies i incerteses que comprenen tant els components nutricionals i alimentaris involucrats com els mecanismes de mutagènesi i cancerogènesi. Les controvèrsies i inconsistències són degudes en part al fet que la metodologia per a avaluar amb certa exactitud el consum alimentari és recent, i que la majoria dels estudis en el passat han utilitzat una llista reduïda d aliments i/o qüestionaris de freqüència de consum, que proporcionen una estimació amb un nivell d error molt important.

Mitjançant diversos assaigs de quimioprevenció en poblacions humanes (Chlebowski et al., 1993, 1994; Henderson et al., 1990) i amplis estudis prospectius multicèntrics (Grup EPIC, 1996) en curs, amb tècniques i mètodes més complets, s espera aclarir els aspectes encara obscurs.

La prevenció del càncer es refereix en general al procés de disminució de les taxes es-

LA IMPORTÀNCIA DE L ALIMENTACIÓ EN LA PREVENCIÓ PRIMÀRIA DEL CÀNCER 149

pecífiques d incidència per edat mitjançant l eliminació total o parcial dels factors de risc que poden reduir i/o retardar l aparició de la malaltia (WCR & AICR, 1997). Si bé l objectiu ideal és evitar l ocurrència de la malaltia, atès que la mort és un procés final inevitable, fer més lent el procés de cancerogènesi i retardar l aparició clínica del tumor dels 60 als 80 anys, són elements valuosos que s han de considerar com a part de les estratègies de prevenció.

Quan es consideren les estratègies de prevenció del càncer cal tenir en compte que la inducció del tumor és un procés molt llarg de 20, 30 i fins a 40 anys. Entre l inici de l exposició a factors iniciadors i/o promotors i l aparició del tumor pot transcórrer un període molt llarg; a més certs factors de la dieta poden ser rellevants durant la pubertat. Per això els beneficis de canvis saludables en els patrons alimentaris no es poden esperar immediatament, sinó al cap d almenys 15 anys (WCRF & AICR, 1997).

D altra banda, cal recordar que els canvis alimentaris en un sentit saludable beneficien no sols en relació amb la reducció del càncer, sinó també d altres malalties associades als mateixos factors alimentaris, com ara les cardiovasculars. Per això, s ha estimat que el benefici global de canvis alimentaris podria aconseguir augmentar l expectativa de vida 10 o 15 anys (Miller et al., 1994).

En aquest article es revisa l estat actual del coneixement científic sobre les possibilitats de prevenció del càncer mitjançant l alimentació, amb la intenció d identificar i separar els aspectes que estan suficientment clars de les hipòtesis que encara requereixen comprovació. La revisió està centrada en els tumors més freqüents en el nostre medi i s analitzen exclusivament les evidències provinents d estudis en poblacions humanes, sense considerar els estudis experimentals en animals.

PROPORCIÓ DE CASOS I MORTS PER CÀNCER ATRIBUÏDES A LA DIETA S han fet diverses estimacions per a quantificar el risc de càncer atribuïble a l alimentació (proporció de malaltia en la població atribuïble a un factor de risc) que expressa el nombre de casos de càncer (o morts per càncer) que es podrien evitar amb modificacions efectives dels hàbits alimentaris.

Algunes de les estimacions estan basades en càlculs del risc atribuïble en estudis reals, d altres són estimacions teòriques basades en inferències. Una estimació per a Europa de la fracció potencialment previsible del càncer (eliminant tots els factors causals) pot fer-se simplement restant la incidència del registre de càncer amb la incidència més baixa a la incidència del registre amb la incidència més alta, i expressant aquest valor com a percentatge de la incidència més alta (Miller et al., 1994). Finalment, cal tenir en compte que totes les estimacions sobre l efecte potencial de la dieta es fan a partir de la interpretació dels resultats d estudis d associació causal, però no hi ha evidències experimentals que mostrin que la població que ha seguit efectivament aquestes recomanacions alimentàries hagi reduït la incidència de càncer en aquesta magnitud (Miller et al., 1994).

Una de les estimacions més conegudes és la de Doll i Peto (1989), que forma part de l informe al Congrés dels EUA de 1981, els quals van considerar que el 35 % de les morts per càncer als EUA era atribuïble a la dieta, i el 3 %, era atribuïble a l alcohol.

Malgrat que els mateixos autors van assenyalar una gamma de valores acceptables del 10 al 70 %, o sigui un rang d error molt ampli, i que explícitament van reconèixer que la xifra «era altament especulativa, dubtosa i que no pretenien insistir en la seva fiabilitat», aquesta estimació ha assolit una gran difusió i popularitat. Altres esti-

150 C. A. GONZÁLEZ-SVATETZ I A. AGUDO

macions anteriors menys conegudes són les de Wynder i Gori (Wynder et al., 1977), que estimaven també per als EUA que el 40 % dels tumors en els homes i el 57 % de les dones podrien atribuir-se a la dieta, i les de Higginson i Muir (Higgisson et al., 1979) aplicables a Birmingham, que estimaven aquesta reducció en un 30 i un 63 %, respectivament.

Posteriorment s han presentat noves estimacions. L Agenda Internacional d Investigació del Càncer de l OMS (IARC,1990) ha considerat que la modificació de la dieta podria reduir un 50 % la incidència del càncer d estómac i un 10 % la de càncer de mama en el món, i un 35 % la incidència del càncer de còlon i recte en els països occidentals.

Wahrendorf (1987) ha estimat, al contrari, que la proporció de tumors d estómac i còlon i recte que podrien ser previsibles mitjançant la dieta era sols un 15 o un 20 %.

L Institut Nacional del Càncer dels EUA, en la definició d objectius per a l any 2000, estimava que una reducció del consum de greix de 160 a 100 g/dia i un augment del consum de fibra de 20 a 30 g/dia en la població americana podria reduir la mortalitat per càncer entre un 10 i un 15 % (Greenwald et al., 1986).

Més recentment (Jansen et al., 1995), s ha estimat per a Holanda que amb un augment del consum de fruita i verdura en la població (una mitjana de 250 a 400 g/dia) es podria reduir la incidència de càncer entre el 7 % (estimació conservadora) i el 30,5 % (estimació més optimista), i es considera que una estimació més raonable és del 22,7 %.

Als EUA (Willet, 1995) s estima que entre el 20 i el 42 % de les morts per càncer podrien ser previngudes amb canvis a la dieta. Una de les valoracions més completes i actualitzades ha estat feta per un panel d experts mundials que ha avaluat recentment (WCRF & AICR, 1997) l impacte de la prevenció del càncer mitjançant la dieta i fac-

tors relacionats: consideren que mitjançant modificacions beneficioses en el consum d aliments i nutrients, el consum d alcohol, el pes corporal i l activitat física, es podrien prevenir entre el 29,3 i el 40,6 % dels tumors malignes.

Prevenció del càncer de boca i faringe Si bé el consum de tabac és el principal factor de risc, hi ha evidències suficients que un increment del consum de fruita i verdura i una disminució del consum d alcohol redueixen el risc d aquests tumors (WCRF & AICR, 1997). Possiblement el consum de vitamina C en redueixi el risc, mentre que el consum de begudes molt calentes (el mate a l Amèrica del Sud) l augmenta. S estima que entre el 33 i el 50 % d aquests tumors podrien ser evitats mitjançant el consum elevat de fruita i verdura i evitant el consum d alcohol (taula 1).

Prevenció del càncer de laringe El consum de tabac (més intensament el tabac negre) en interacció amb el consum d alcohol, són els principals factors de risc d aquest tumor amb una incidència relativa alta a Espanya, França i Itàlia. Hi ha evidències consistents que el baix consum de fruita i verdura n augmenta el risc, després d ajustar per l efecte de l alcohol i el tabac. És possible a més que l alt consum d olis vegetals, peix, carotenoides i vitamina C sigui protector, però les evidències no són suficients (Riboli et al., 1966). S estima que entre el 33 i el 50 % d aquests tumors podrien ser evitats mitjançant el consum elevat de fruita i verdura i el baix consum d alcohol (taula 1).

Prevenció del càncer d esòfag Aquest tumor presenta aspectes comuns amb els anteriors, el consum de tabac i alco-

LA IMPORTÀNCIA DE L ALIMENTACIÓ EN LA PREVENCIÓ PRIMÀRIA DEL CÀNCER 151

TAULA 1. Estimació de la incidència de càncer previsible a Catalunya mitjançant factors alimentaris (*), segons criteris de baixa i alta estimació de la proporció previsible (**).

Tumor

Nombre de casos

Proporció previsible

Nombre de casos previsibles

nous per any (***)

% baixa

% alta

baixa

alta

1.060

33

50

350

530

285

50

75

143

214

Laringe

894

33

50

295

447

Pulmó

2.572

20

33

514

850

Estómac

1.414

66

75

933

1.061

Pàncrees

467

33

50

154

234

Boca i faringe Esòfag

Fetge

537

33

66

177

354

Còlon i recte

3.290

66

75

2.171

2.468

Mama

2.550

10

20

255

510

Ovari

327

10

20

33

66

Endometri

627

25

50

219

439

Cèrvix

445

10

20

45

90

Pròstata

1.152

10

20

115

230

Tiroides

174

10

20

17

34 128

Ronyó

389

25

33

97

Bufeta urinària

1.833

10

20

183

366

Altres

3.317

Total

21.679

5.701

8.021

26,3 %

37,0 %

Percentatge del total

(*) Incloent -hi el control de pes i l activitat física aplicable a certs tumors. (**) Segons panel internacional d experts (WCRF & AICR,1997). (***) Referència (Moreno et al., 1998)

hol són els principals factors de risc, que s associa també a un baix consum de fruita i verdura. És possible que el consum de begudes calentes (com el mate) n augmenti el risc i que l alt consum de carotenoides i vitamina C el redueixi. Els resultats inicials de l assaig a la regió de Lixian a la Xina (Blot et al., 1993) han mostrat un moderat efecte protector, encara que no estadísticament significatiu, de la suplementació amb b-carotè, vitamina E i seleni. Evitar consumir alcohol i un elevat consum de fruita i verdura podria prevenir entre un 50 i un 75 % d aquests tumors (taula 1).

Prevenció del càncer de pulmó A Espanya el càncer de pulmó, atribuïble del 80 al 90 % al consum de tabac, ha tingut una tendència creixent en homes, però fins ara no s ha observat un augment important en les dones (López-Abente et al., 1992), malgrat el fort augment del consum de tabac d aquestes. La dieta podria tenir alguna influència positiva en les relatives baixes taxes en dones. Hi ha una evidència convincent que l alt consum de fruita i verdura té un efecte preventiu en fumadors, exfumadors i no-fumadors (Ziegler et al., 1996). Fins a l any 1991, s havien publicat resultats de

152 C. A. GONZÁLEZ-SVATETZ I A. AGUDO

25 estudis epidemiològics en què es va investigar aquesta associació, 24 dels quals havien mostrat un efecte protector (Block et al., 1992). D altra banda, evidències d estudis epidemiològics prospectius i retrospectius indiquen (Ziegler et al., 1996) que possiblement el baix consum de greixos d origen animal, greixos saturats i colesterol, i l alt consum de seleni i vitamina C podria tenir un efecte protector enfront del càncer de pulmó. S estima que entre el 20 i el 33 % d aquests tumors podrien ser evitats mitjançant el consum elevat de fruita i verdura (taula 1).

Assumint que l efecte protector de la fruita i la verdura era degut a l alt contingut en b-carotè i vitamina E, es van fer estudis d intervenció per verificar aquests efectes.

Un assaig controlat a Finlàndia (The AlphaTocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study Group, 1994), sobre homes fumadors de 50 a 69 anys, als quals es va assignar un dels quatre règims següents: 50 mg/dia de vitamina E; 20 mg/dia de b-carotè, ambdós suplements al mateix temps, i un placebo, després de sis anys de seguiment els resultats van mostrar que aquests suplements no redueixen la incidència de càncer de pulmó.

El grup amb suplement de b-carotè fins i tot va augmentar el 8 % la mortalitat general. El CARET Trial (Omenn et al., 1996) als EUA, sobre individus d alt risc pel consum elevat de tabac i/o exposició ocupacional a l amiant, va mostrar uns resultats similars. Per contra, a Lixian (Xina), amb una combinació de 15 mg/dia de b-carotè, 30 mg/dia d a tocoferol i 50 micrograms/dia de seleni durant cinc anys (Blot et al., 1994), s ha mostrat una reducció de la mortalitat general per càncer i de la mortalitat per càncer de pulmó. Tanmateix es tracta d una anàlisi preliminar basada en un nombre molt petit de casos i cal esperar més temps per a disposar de resultats més sòlids.

S han proposat diverses argumentacions

per explicar aquest inesperat fracàs de la suplementació amb antioxidants (Hennekens et al., 1994). Una és la possibilitat que l efecte protector de la fruita i la verdura sigui deguda a altres productes diferents del b-carotè i la vitamina E, com podrien ser els flavonoides (García et al., 1999) o altres productes no identificats. Una altra possibilitat és que puguin exercir l acció preventiva en estadis més primerencs i que per tant l efecte cancerigen del tabac als 50 anys sigui ja irreversible. Hi ha a més la possibilitat que el temps d observació i el temps de tractament sigui encara massa curt per a observar un efecte protector. En qualsevol cas no hi ha fins ara cap justificació científica per a recomanar l ús de suplements vitamínics en la prevenció del càncer de pulmó.

Prevenció del càncer d estómac El càncer gàstric té una tendència decreixent en la gran majoria de països desenvolupats, incloent-hi Espanya, encara que era el tumor més freqüent de l aparell digestiu en ambdós sexes (López-Abente et al., 1992). Hi ha moltes evidències que mostren que els factors alimentaris, en combinació amb la infecció per Helicobacter pylori, són els principals agents causals del càncer gàstric, que podrien tenir un efecte més important sobretot en edats joves de la vida (Parkin et al., 1990).

La prevenció del càncer gàstric mitjançant l alimentació està lligada a la disminució del consum d aliments que augmenten el risc i a l augment del consum d aliments protectors. Entre els primers hi ha evidències consistents que el consum elevat de peix conservat en sal i fumats, la carn conservada i curada en sal i fumada, i els vegetals conservats en vinagres comporten un increment del risc, a causa de l alt contingut en sal, nitrits, nitrosamides i nitrosamines (Palli, 1994). L associació observada entre el

LA IMPORTÀNCIA DE L ALIMENTACIÓ EN LA PREVENCIÓ PRIMÀRIA DEL CÀNCER 153

risc de càncer gàstric i l ús de nevera expressaria simplement la possibilitat de reduir l ús d aquests mètodes de conservació d aliments gràcies a la refrigeració.

D altra banda, hi ha evidències convincents sobre l efecte protector de l alt consum de fruita i verdura. Possiblement alguns antioxidants com ara carotenoides, vitamina C, vitamina E, compostos d allium (Palli, 1994; Steintmetz et al., 1991; Block et al., 1992) i flavonoides (García et al., 1999) produeixen una disminució del risc de càncer gàstric. Els resultats preliminars del primer assaig de quimioprevenció en humans en una zona de la Xina amb el risc més elevat del món de càncer d esòfag i càrdies (Blot et al., 1993) han confirmat un moderat efecte protector de l ús de suplements amb b-carotè, vitamina E i seleni, però no de la vitamina C. Finalment, respecte del consum de begudes alcohòliques, si bé podria ser biològicament plausible especialment en relació amb els tumors del càrdies, no hi ha una conclusió definitiva sobre si la reducció de consum d alcohol podria prevenir el càncer gàstric (González et al., 1994). S estima que entre un 60 i un 75 % dels adenocarcinomes de l estómac es podrien evitar mitjançant hàbits alimentaris adequats (taula 1).

Prevenció del càncer de còlon i recte La incidència d aquests tumors té una tendència lleugerament creixent en diversos països occidentals i a Espanya (LópezAbente et al., 1992). Es tracta d una malaltia majoritàriament previsible, ja que s associa a factors modificables, principalment alimentaris, encara que altres hàbits de vida com la inactivitat física i potser l obesitat, l alcohol i el tabac, n augmenten el risc. El tumor es desenvolupa a partir de pòlips adenomatosos que progressen fins a la formació d un carcinoma, en un procés de

transformació d entre 10 i 15 anys. Es considera que els factors ambientals i de predisposició genètica que afavoreixen la formació i/o progressió dels pòlips són aproximadament els mateixos que afavoreixen la formació del carcinoma (Harvard Report on Cancer Prevention, 1999). Una part dels tumors de còlon i recte està associada a malalties hereditàries (la poliposi adenomatosa familiar i el càncer colorectal hereditari no polipós) degudes a una mutació del gen APC, però són responsables d una fracció molt petita (aproximadament un 3 %) dels tumors colorectals (Harvard Report on Cancer Prevention, 1999). Tanmateix hi ha casos d agregació familiar que no tenen aquesta síndrome genètica definida que podria ser deguda a altres factors de susceptibilitat no identificats, o del fet de compartir hàbits alimentaris o de vida. El 75 % dels casos apareixen en persones sense cap factor predisposant hereditari conegut i són els casos prioritaris per a una intervenció preventiva mitjançant l alimentació (Fuchs et al., 1994).

Les evidències més consistents i convincents mostren que el consum elevat de vegetals prevé el càncer colorectal (WCRF & AICR, 1997; Potter et al., 1993). Les evidències sobre la protecció de la fruita són en canvi insuficients (WCRF & AICR, 1997).

L efecte protector de l alt consum de fibres també és bastant consistent (WCRF & AICR, 1997), encara que alguns autors consideren que les fibres per si soles no són protectores (Potter, 1996), mentre que d altres (Cummings, 1998) ho consideren essencial i recomanen ingerir-ne almenys 18 g/dia. S ha especulat sobre si les fibres provinents de fruita i vegetals podrien tenir un efecte diferent a les dels cereals, però no hi ha encara una conclusió clara. La gran majoria d estudis ecològics (Potter et al., 1993) i de casos i controls (Howe et al., 1992) troben un fort efecte protector de diversos tipus de fibres amb dosis resposta estadísticament

154 C. A. GONZÁLEZ-SVATETZ I A. AGUDO

significativa, mentre que diversos estudis prospectius als EUA van mostrar resultats inconsistents. En un estudi d infermeres (Willet et al., 1990), es va observar un efecte protector de la fruita i les fibres de la fruita, però no de les fibres de vegetals. En l estudi de prevenció del càncer (Thun et al., 1992) es va observar un efecte protector dels cítrics i de fibres provinents dels cereals, mentre que en el Iowa Women s Health Study (Steinmetz et al., 1994) es va trobar una associació negativa amb fruita i verdura, però dèbil i estadísticament no significativa. Finalment en el Health Professional Follow-up Study (HPFS) no es va observar cap associació amb la fruita i la verdura (Giovannucci et al., 1994). En aquests dos últims estudis, s ha explicat l absència d associació per l alt consum de fruita i verdura dels membres de la cohort. En el mateix estudi de l HPFS, però en relació amb l associació amb els adenomes de còlon i recte, s ha observat tanmateix que una dieta baixa en fruita i verdura i alta en greixos animals augmentava el risc de les lesions precursores. Recentment s han publicat els resultats respecte a l adenoma colorectal en l estudi de les infermeres americanes (Fuchs et al., 1999) i no es va observar un efecte protector de la fibra. El consum de carotenoides podrien reduir el risc de càncer colorectal, però les evidències sobre l efecte preventiu de les vitamines C, E i D són insuficients.

L ús suplementari de substàncies presents a la verdura i la fruita no ha mostrat en general resultats positius en la prevenció del càncer colorectal. En un assaig clínic als EUA en pacients amb adenomes de còlon i recte, l ús durant quatre anys de 25 mg/dia de b-carotè, 1 g/dia de vitamina C i 400 mg/dia de vitamina va mostrar, contràriament al que s esperava, que aquests suplements no tenien cap efecte en la reducció de la incidència de nous adenomes (Greenber et al., NEJM, 1994). Una excepció podria ser

el consum de suplements d àcid fòlic, atès que estudis recents (White et al., 1997; Giovannucci et al., 1998) han mostrat que pot ser tan o més eficaç en la prevenció del càncer de còlon que el consum de vegetals amb un alt contingut en folats.

El consum suplementari de calci també ha generat esperances en la prevenció de càncer colorectal. Encara que la revisió (Potter et al., 1993) va trobar efectes inconscients i un estudi retrospectiu (Kampman et al., 1994) no va observar associació entre el risc d adenomes de còlon i recte i la ingesta total de calci. Al contrari, un estudi experimental als EUA ha demostrat que la suplementació amb 3 g/dia de carbonat de calci, després de quatre anys redueix significativament, encara que moderadament, el risc de recurrència dels adenomes (Baron et al., 1999) D acord amb l evidència científica existent, és probable que un baix consum de carn vermella (de vaca, porc i xai) redueixi el risc de càncer colorectal (WCRF & AICR, 1997). El risc associat a la carn vermella podria ser degut a l elevat contingut de greixos saturats i proteïnes d origen animal, així com als mètodes de cocció a altes temperatures i la formació subsegüent d amines heterocícliques d acció mutàgena, especialment en carns excessivament cuites. De 16 estudis retrospectius que han investigat l associació amb proteïnes animals i grasses, 13 han observat un augment del risc, i de 27 que han estudiat l associació amb la carn, 16 han observat un increment del risc (Potter et al., 1993). Els estudis prospectius són, en canvi, inconsistents. En l estudi de les infermeres americanes (Willet et al., 1990) es va trobar una associació positiva amb els greixos animals i la carn vermella, però en l altre estudi del mateix grup investigador, sobre professionals sanitaris (Giovannucci et al., 1994). es va trobar una associació amb la carn vermella, però no amb els greixos animals. En un altre estudi americà (Thun et al.,

LA IMPORTÀNCIA DE L ALIMENTACIÓ EN LA PREVENCIÓ PRIMÀRIA DEL CÀNCER 155

1992), al contrari, no van observar cap associació.

La reducció de l obesitat general, i especialment de l obesitat abdominal, és una mesura que molt probablement prevé el risc de càncer colorectal (Giovannucci et al., 1995; Martínez et al., 1997), així com la reducció del consum d alcohol (Kune et al., 1992). L efecte de l alcohol és possiblement més elevat quan s associa a un baix consum de folats i metionina. S ha proposat que el consum elevat d alcohol, especialment de cervesa, podria tenir un paper important en la carcinogènesi, però en l actualitat es considera que l efecte podria ser degut a l etanol independentment del tipus de beguda (WCRF & AICR, 1997).

En resum, el Harvard Report on Cancer Prevention (1999) considera que una modificació en sentit saludable dels hàbits alimentaris i de vida podria prevenir un 50 % el càncer colorectal en la població nord-americana. El WCRF & AICR estima que entre el 60 i el 75 % dels adenocarcinomes de còlon i recte es podrien evitar mitjançant hàbits alimentaris adequats (taula 1).

Prevenció del càncer de mama A Catalunya, el càncer de mama és la causa més freqüent de mort per càncer en la dona de 30 a 74 anys (Borràs et al., 1998); a Espanya la taxa de mortalitat té una tendència creixent (López-Abente et al., 1992). S han identificat dues mutacions associades a la susceptibilitat genètica (el BRCA1 en el cromosoma 17 i el BRCA2 en el cromosoma 13), però es considera que menys del 2 % dels tumors de dones majors de 70 anys i aproximadament el 30 % dels tumors de dones menors de 45 anys podrien ser conseqüència d una alteració hereditària en aquests gens (Weber, 1994). Per tant, la majoria dels tumors de mama estan associats a altres causes, algunes potencialment previsibles, si bé

no estan completament identificades. Els estudis de dones emigrants (Parkin et al., 1990) de països de baixa incidència de càncer de mama (Japó i Hawai) a països d alta incidència (EUA, Austràlia), mostren que les descendents adquireixen les taxes del nou país, fet que suggereix un possible efecte de factors ambientals i hàbits de vida, entre aquests, la dieta. Una anàlisi conjunta de 12 estudis de casos i controls (Howe et al., 1990) sobre càncer de mama, ha estimat que el 24 % dels tumors de mama en dones postmenopàusiques i el 16 % de tumors en dones premenopàusiques són deguts a la dieta.

No hi ha cap evidència científica convincent i definitiva sobre cap aliment associat al risc de càncer de mama (WCRF & AICR, 1997). És possible que l alt consum de verdura tingui un efecte protector. Aquest efecte podria ser degut al contingut en fibres i/o carotenoides i vitamina C. En una àmplia revisió (Block et al., 1992) de 14 estudis epidemiològics, en 8 es va observar un efecte protector i en una anàlisi conjunta d estudis de casos i controls (Howe et al., 1990) també es va trobar un efecte protector del consum de fruita, verdura i de la vitamina C, amb dosi-resposta. Tanmateix en estudis de cohort als EUA (Graham et al., 1992; Hunter et al., 1993), no es va trobar un efecte protector del consum elevat de fibres i verdura. Una possible però potencialment important mesura per a la reducció del càncer de mama podria ser l increment del consum de fitoestrògens (Bingham et al., 1998), és a dir estrògens exògens que tenen un moderat efecte oposat al dels estrògens endògens, que es troben principalment en productes vegetals com la soja i que podrien explicar la baixa incidència del càncer de mama en els països asiàtics. Finalment, no està suficientment clar si l elevat consum d oli d oliva, principal font de greixos monoinsaturats a casa nostra, pugui prevenir el càncer de mama (Hunter et al., 1996).

156 C. A. GONZÁLEZ-SVATETZ I A. AGUDO

Diversos estudis experimentals han mostrat que el consum diari d alcohol incrementa el nivell plasmàtic d hormones endògenes, especialment l estradiol, i s ha formulat la hipòtesi que l alcohol pot exercir un efecte cancerigen indirecte sobre la mama a través de mecanismes hormonals (Longnecker, 1993). Una anàlisi recent conjunta de 6 estudis de cohort (Smith-Warner et al., 1998), mostra que el consum d alcohol augmenta el risc de càncer de mama, amb una relació de dosi resposta. No és aconsellable un consum de més de 20 g/dia (2 gots diaris) en les dones i es considera que reduir el consum d alcohol és una forma efectiva de prevenirne el risc.

La possible relació del càncer de mama, amb greixos saturats, carn vermella, producte lactis rics en proteïna animal i la ingesta calòrica total, no està suficientment provada i els resultats són inconsistents. La possible associació amb la carn vermella se sustenta en la seva capacitat de formació d amines heterocícliques del grup de les piridines i imidazole. La piròlisi de proteïnes i aminoàcids durant la cocció de la carn genera aquests amines, que tenen un efecte mutagen i inductor de la tumorigènesi animal; aquests productes es troben augmentats en l orina d alts consumidors de carn (Snyderwine, 1994). Es podria fins i tot especular amb l efecte de l ús d hormones en la producció de carns per a consum humà. Respecte als greixos saturats, si bé la majoria dels estudis de casos i controls han observat un augment del risc (Howe et al., 1990), especialment per a les dones postmenopàusiques, la majoria dels estudis de cohort no l han trobat (Willet et al., 1994; Toniolo et al.,1994).

Els greixos podrien exercir el seu efecte directament, a través de les calories, o indirectament a través del metabolisme de las hormones sexuals. De fet, s ha vist que dones que tenien una dieta alta en greixos

(40 % de les calories provinents dels greixos) i baixa en fibres (12 g/dia), quan redueixen la ingesta de greix (20-25 % de les calories) i s augmenta la ingesta de fibra (40 g/dia), presenten una reducció del contingut sèric d estrona, testosterona, globulines transportadores d hormones sexuals i estradiol (Goldin et al., 1994). S ha observat (Merzenich et al., 1993) que la ingesta elevada de greixos està associada a un avançament en l edat de la menarquia, factor de risc conegut del càncer de mama, per la qual cosa actualment es considera (Hunter et al., 1996) que aquests factors alimentaris podrien ser rellevants especialment en edats primerenques de la vida.

Es considera molt probable que l obesitat i l augment de pes en les dones postmenopàusiques incrementa el risc de càncer de mama, de manera que el control del pes i l activitat física és una mesura efectiva de prevenció. El seguiment d una dieta adequada amb un baix consum d alcohol i freqüent activitat física, podria prevenir del 10 al 20 % els casos de càncer de mama (taula 1).

La prevenció del càncer de pròstata Malgrat que és un tumor molt freqüent en l home, els factors de risc són poc coneguts, encara que és molt probable que s associï a factors hormonals, de susceptibilitat genètica, ja que el 10 % aproximadament tenen agregació familiar (Cummings et al., 1998), i possiblement a factors alimentaris.

La reducció del consum de carn vermella, productes lactis i greixos saturats podria prevenir el càncer de pròstata. Diverses evidències indiquen que l alt consum de greixos d origen animal està associat positivament al càncer de pròstata: l estudi dels professionals de la salut americans (Giovannucci et al., 1994) i de diversos grups de població a Hawai (Le Marchand et al., 1994)

LA IMPORTÀNCIA DE L ALIMENTACIÓ EN LA PREVENCIÓ PRIMÀRIA DEL CÀNCER 157

confirmen aquesta associació. S ha assenyalat que el calci que contenen principalment els productes lactis seria responsable de l augment del risc en reduir els nivells de la hidroxi-vitamina D circulant, possible inhibidor de la cancerogènesi en la pròstata (Giovannucci et al., 1998); tanmateix no hi ha evidències suficients per promoure l ús de suplements de vitamina D. Es considera (WCRF & AICR, 1997) que possiblement el consum de vegetals redueix el risc i s ha observat que una ingesta alta de licopè (un carotenoide que conté el tomàquet) està associat a un baix risc de càncer de pròstata.

D altra banda, els resultats d un estudi d intervenció (Heinonen et al., 1998) han mostrat que el consum de suplements d a tocoferol (50 mg/dia durant 5-8 anys) redueix la incidència i la mortalitat per càncer de pròstata, mentre que els suplements de b-carotè l augmenten. En resum, la modificació en un sentit favorable dels hàbits alimentaris podria prevenir entre el 10 i el 20 % dels càncers de pròstata (taula 1).

La prevenció d altres tumors El consum elevat de greixos d origen animal i l alta ingestió de calories podria estar associat al càncer d ovari (Risch et al., 1994), càncer de pàncrees, càncer d endometri i càncer de bufeta urinària; la reducció de l índex de massa corporal podria també reduir el risc de càncer d endometri (WCRF & AICR, 1997).

D acord amb les evidències existents (Steinmetz et al., 1991; Block et al., 1992; WCRF & AICR, 1997) es considera possible que el baix consum de fruita i verdura estigui associat a l augment del risc de càncer de pàncrees, bufeta urinària, ronyó, cèrvix d úter, càncer d ovari i tiroides, mentre que l alt consum de verdura podria reduir el risc de càncer de fetge. L elevat consum d alcohol augmenta el risc de càncer de fetge.

CONCLUSIONS De l avaluació de les evidències disponibles en la bibliografia científica sobre relació entre la dieta i el càncer, encara que persisteixen dubtes seriosos, incerteses i inconsistències, sorgeixen conclusions sòlides respecte del potencial efecte protector de l alimentació, principalment de la fruita i la verdura. D acord amb la incidència estimada de càncer a Catalunya (taula 1), dels 21.679 nous tumors produïts anualment, hem calculat que es podrien prevenir entre 5.700 i 8.000, és a dir, entre el 26 i el 37 %, mitjançant canvis en la dieta i factors associats, com ara la disminució del pes corporal i l augment d activitat física. Aquesta estimació es fa aplicant a la incidència de cada localització tumoral a Catalunya la fracció etiològica previsible, mínima i màxima, acceptada per un panel internacional d experts.

Si aproximadament 1 de cada 3 o 4 tumors podrà evitar-se mitjançant aquestes modificacions en els hàbits alimentaris i de vida (sense incloure-hi el principal factor, que és el tabac) hom s ha de preguntar per què no s ha avançat suficientment en la prevenció, si és l estratègia més eficaç per controlar el càncer. Hem comentat anteriorment (González, 1998) que és un element negatiu en el model mèdic actual que les pràctiques preventives no siguin patentables. Si fos possible obtenir un benefici econòmic per cada cas de càncer de mama, pulmó, o colorectal evitats, aquesta pràctica estaria més difosa.

Cal tenir en compte que el consum de fruita i verdura, un dels patrons clàssics de la dieta mediterrània, és bastant alt en la població espanyola. En un recent estudi comparatiu de cinc regions (Grup EPIC, 1999), hem observat que entre el 61,5 % de la població adulta (a Astúries) i el 84,8 % (a Múrcia), consumeix almenys la dosi recomana-

158 C. A. GONZÁLEZ-SVATETZ I A. AGUDO

da de 400 g diaris de fruita i verdura. Aquesta relativa bona situació global, no ha d ocultar que, tanmateix, hi ha desigualtats socials importants en el compliment d una dieta sana. El consum de fruita i verdura a Espanya és molt més baix en les persones que tenen un nivell educacional baix, fan poca activitat física i són grans consumidors de tabac i alcohol (Agudo et al., 1999).

D altra banda, cal recordar que la fruita i la verdura poden ser al mateix temps el vehicle d exposició a contaminants químics, com ara els pesticides i plaguicides. Estudis recents fets pel Ministeri d Agricultura espanyol en mostres de 17 comunitats autònomes, han mostrat que el 60 % de la fruita i el 26,1 % de les hortalisses contenien residus de pesticides (El País, 1999). Si bé sols el 2,4 % de les mostres superava els límits legals establerts, atès que alguns d aquests compostos tenen una reconeguda acció cancerígena, la situació no deixa de ser preocupant, especialment si tenim en compte que no hi ha evidències suficients que aquestes exposicions són innòcues (WCRF & AICR, 1997).

En conclusió, podem assenyalar que l efectivitat en la prevenció i control del càncer en la nostra població depèn en part del manteniment i l extensió dels aspectes més positius de la dieta mediterrània, entre aquests un alt consum de fruita i verdura, que abasti tota la població sense distinció socials i asseguri la mateix temps la provisió d aliments nets, sense contaminants ni residus tòxics.

BIBLIOGRAFIA AGUDO, A.; G. PERA; GRUP EPIC (1999). «Vegetable and fruit consumption associated with anthropometric, dietary and lifestyle factors in Spain». Public Health Nutrition, núm. 2 (3), pàg. 263-271. [EPIC: grup d Espanya] BARON, J. A.; M. BEACH; J. S. MANDEL; R. U. VAN STOLCK; R. W. HAILE; R. S. SANDLER; R. ROTHSTEIN; R. W. SUMMERS; D. C. SNOVER; G. J. BECK; J. H. BOND; E. R. GREENBERG; FOR THE CALCIUM POLYP PREVENTION STUDY

GROUP (1999). «Calcium supplements for the prevention of colorectal adenomas». N. Engl. J. Med., núm. 340, pàg. 101-107.

BINGHAM, S. A.; C. ATKINSON; J. LIGGINS; I. BLUCK; A. COWARD (1998). «Phytoestrogens: where are we now?». Br. J. Nutr., núm. 7, pàg. 9393-9406.

BLOCK, G.; B. PATTERSON; A. SUBAR (1992). «Fruit, Vegetables, and Cancer Prevention: A review of the Epidemiological Evidence». Nutr. Cancer, núm. 18, pàg. 1-29.

BLOT, W. J.; J. Y. LI.; P. TAYLOR; B. LI (1994). «Lung cancer and vitamin supplementation». N. Eng. J. Med., núm. 331, pàg. 614.

BLOT, W. J.; J.Y. LI; P. R. TAYLOR; W. GNO; S. DAWSEY; G. WANG (1993). «Nutrition intervention trialsin Linxian, China: Supplementation with specific vitamin/mineral combinations, cancer incidence and disease specific mortality in the general population». J. Natl. Cancer Inst., núm. 85, pàg. 1483-1492.

BORRÀS, J. M.; J. BORRÀS, P. VILADIU; X. BOSCH. La epidemiología y la prevención del cáncer en Catalunya: 19751992. Barcelona: Institut Català d Oncologia.

CHLEBOWSKI, R. T.; M. GROSVENOR (1994). «The scope of nutrition intervention trials with cancer-related endpoints». Cancer, núm. 74, pàg. 2734-2738.

CHLEBOWSKI, R. T.; G. L. BLACKBURN; I. M. BUZZARD; D. ROSE; S. MARTINO; J. D. KHANDEKAR [et al.] (1993).

«Adherence to a dietary fat intake reduction program in postmenopausal women receiving therapy for early breast cancer». J. Clin. Oncol., núm.

11(11), pàg. 2072-2080.

CUMMINGS, J. H.; S. A. BINGHAM (1998). «Diet and the prevention of cancer». BMJ, núm. 317, pàg. 1636-1640.

DOLL, R.; R. PETO (1989). Las causas del cáncer. Barcelona: Salvat Editores.

El País (1999). «Casi la mitad de las frutas y verduras en los mercados españoles tienen residuos de pesticidas». Apartat de Societat (19 setembre 1999), pàg. 32.

FUCHS, C. S; E. GIOVANNUCCI; G. COLDITZ [et al.] (1994). «A prospective study of family history and the risk of colorectal cancer». N. Engl. J. Med., núm. 331, pàg.

1669-1674.

FUCHS, C. S.; E. L. GIOVANNUCCI; G. A. COLDITZ; D. J. HUNTER; M. J. STAMFER; B. ROSNER; F. E. SPEIZER; W. C. WILLET (1999). «Dietary fiber and the risk of colorectal cancer and adenoma in women». N. Engl. J. Med., núm. 340, pàg.169-176.

GARCÍA-CLOSAS, R.; C. A. GONZÁLEZ; A. AGUDO; E. RIBOLI (1998). «Intake of specific carotenoids and flavonoids and the risk of lung cancer in women in Barcelona». Nutr. Cancer, núm. 32, pàg.154-158.

(1999). «Intake of specific carotenoids and flavonoids and the risk of gastric cancer in Spain». Cancer, Causes &Control, núm. 10, pàg. 71-75.

GIOVANNUCCI, E. (1998). «Dietary influences of 1,25(OH)2 vitamin D in relation to prostate cancer:

LA IMPORTÀNCIA DE L ALIMENTACIÓ EN LA PREVENCIÓ PRIMÀRIA DEL CÀNCER 159 A hypothesis». Cancer, Causes and Control, núm. 9, pàg. 567-582.

GIOVANNUCCI, E.; A. ASCHERIO; E. B. RIMM [et al.] (1995).

«Physical activity, obesity, and risk for colon cancer and adenoma in men». Ann. Intern. Med., núm.

122, pàg. 327-334.

GIOVANNUCCI, E.; E. B. RIMM; G. A. COLDITZ; M. J. STAMPFER; W. C. WILLET (1993). «A prospective study of dietary fat and risk of prostate cancer». J. Natl.

Cancer Inst., núm 88, pàg. 1571-1579.

GIOVANNUCCI, E.; E. B. RIMM; M. J. STAMPFER; G. A. COLDITZ; A. ASCHERIO; W. C. WILLET (1994). «Intake of Fat, Meat, and Fiber in relation to Risk of Colon Cancer in Men». Cancer Res., núm. 54(9), pàg. 23902397.

GIOVANNUCCI, E.; M. STAMPFER; G. COLDITZ [et al.] (1998).

«Multivitamin use, folate, and colon cancer in women in the Nurse s Health Study». Ann. Intern.

Med., núm. 129, pàg. 517-524.

GIOVANNUCCI, E.; M. J. STAMPFER; G. A. GOLDITZ; E. B. RIMM; W. C. WILETT (1992). «Relation of diet to the risk of colorectal adenoma in men». JNCI, núm. 84, pàg. 91-98.

GOLDIN, B. R.; M. N. WOODS; D. L. SPIEGELMAN; C. LONGCOPE; A. MORRIL-LABRODE; J. T. DWYER (1994). «The effect of dietary fat and fiber on serum estrogen concentrations in premenopausal women under controlled dietary conditions». Cancer, núm. 74, pàg. 1125-1131.

GONZÁLEZ, C. A. (1998). «El riesgo de enfermar y morir de cáncer: ¿Una guerra perdida?». Med. Clin.

(Barc.), núm. 110, pàg. 99-100. [Editorial] GONZÁLEZ, C. A.; A. AGUDO (1994). «Tobacco Smoking and alcohol consumption». Eur. J. Gastroenterol & Hepatol, núm. 6(12), pàg. 1083-1088.

GRAHAM, S.; M. ZIELEZNY; J. MARSHALL; R. PRIORE; J. FREUDENHEIM; J. BRASURE [et al.] (1992). «Diet in the Epidemiology of Postmenopausal Breast Cancer in the New York State Cohort». Am. J. Epidemiol., núm.

136, pàg. 1327-1337.

GREENWALD P.; E. SONDIC (ed.) (1986). «Cancer control objectives for the nation: 1985-2000». National Cancer Institut, monografia 2. Bethesda, MD: U.S. Dept of Health of Human Services.

GRUP EPIC (1996). «Evidencias y controversias de la asociación de la dieta y el cáncer». Med. Clin.

(Barc.), núm. 107, pàg. 224-230. [Grup d Espanya] (1999). «Dietary intake of vegetables and fruits among adults in five regions of Spain». Eur. J. Clin.

Nut., núm. 53, pàg. 174-180. [Grup d Espanya] HARVARD REPORT ON CANCER PREVENTION (1996): «Causes of Human Cancer». Vol. 1. Cancer, Causes and Control, núm. 7(supl.), pàg. S55.

(1999): «Prevention of Colon Cancer in the United States». Vol. 3. Cancer, Causes and Control, núm. 10, pàg. 167-180.

HEINONEN, O. P.; D. ALBANES; J. VIRTAMO; P. R. TAYLOR; J. K. HUTTUNEN; A. M. HARTMAN; J. HAAPAKOSKI; N. MALILA; M. RAUTALAHTI; S. RIPATTI; H. MAENPAA; L. TEERENHOVI; L. KOSS; M. VIROLAINEN; B. K. EDWARDS (1998). «Prostate cancer and supplementation with alpha-tocopherol and beta-carotene: incidence and mortality in a controlled trial». J. Natl. Cancer Inst., núm. 90 (6), pàg. 440-446.

HENDERSON, M. M.; L. H. KUSHI; D. J. THOMPSON; S. L. GORBACH; C. K. CLIFFORD; W. J. INSULL JR. [et al.]

(1990). «Feasibility of a randomized trial of a lowfat diet for the prevention of breast cancer: compliance in the Women s Health Trial Vanguard Study». Prev. Med., núm. 19(2), pàg. 115-133.

HENNEKENS, C. H.; J. E. BURING; R. PETO (1994). «Antioxidant Vitamins-Benefits not yet proved». N. Engl. J. Med., núm. 330 (15), pàg. 1080-1081.

HIGGISON, J.; C. S. MUIR (1979). «Environmental Carcinogenesis: misconceptions and limitations to cancer control». J. Natl. Cancer Inst., núm. 63, pàg. 1291-1298.

HOWE, G. R.; E. BENITO; R. CASTELLATO (1992). «Dietary intakeof fiber and decreased risk of cancers of the colon and rectum: evidence from the combined analysis of 13 case-control studies». J. Natl. Cancer Inst., núm. 84, pàg. 1887-1896.

HOWE, G. R.; T. HIROHATA; G. HISLOP; J. M. ISCOVICH; J. M. YUAN; K. KATSOUYANNI [et al.] (1990). «Dietary factors and risk of Breast Cancer: Combined Analysis od 12 Case-Control Studies». J. Natl. Cancer Inst., núm. 82, pàg. 561-569.

HUNTER, D. J.; J. E. MANSON; G. A. COLDITZ; M. J. STAMPFER; B. ROSNER; C. H. HENNEKENS [et al.] (1993). «A prospective study of the intake of vitamins C, E, and A and the risk of breast cancer». N. Engl. J. Med., núm. 329, pàg. 234-240.

HUNTER, D. J.; W. C. WILLETT (1996). «Nutrition and breast cancer». Cancer, Causes and Control, núm. 7, pàg.

56-68.

INTERNATIONAL AGENCY ON RESEARCH OF CANCER (1990).

«Cancer, Causes, Occurrence and Control». Scientific Public, núm. 100. Lió: IARC. JANSEN, M. C. J. F.; P. VAN T VEER; F. K. KOK (1995). Fruits and vegetables in chronic disease prevention. Wageningen.

KAMPMAN, E.; E. GIOVANUCCI; P. VEER; E. RIMM; M. J. STAMPFER; G. A. COLDITZ [et al.] (1994). «Calcium, Vitamin D, Dairy Foods, and the Occurrence of Colorectal Adenomas among Men and Women in Two Prospective Studies». Am. J. Epidemiol., núm. 139, pàg. 16-29.

KUNE, G. A.; L. VITETTA (1992). «Alcohol consumption and the etiology of Colorectal Cancer: A review of the Scientific Evidence from 1957 to 1991». Nutr.

Cancer, núm. 18, pàg. 97-111.

LE MARCHAND; L. KOLONEL; L. WILKENS; B. MYERS; T. HIROHATA (1994). «Animal fat consumption and pros-

160 C. A. GONZÁLEZ-SVATETZ I A. AGUDO tata cancer: A prospective study in Hawaii». Epidemiology, núm. 5, pàg. 276-278.

LONGNECKER, M. (1993). «Do hormones link alcohol with breast cancer?». J. Natl. Cancer Inst., núm. 85, pàg. 692-693.

LÓPEZ-ABENTE, G.; M. POLLÁN; T. RUIZ; M. JIMÉNEZ; F. VÁZQUEZ (1992). «La mortalidad por cáncer en España, 1952-1986». Madrid: Centre Nacional d Epidemiologia.

MARTÍNEZ, M. E.; E. GIOVANNUCCI; D. SPIEGELMAN [et al.]

(1997). «Leisure-time physical activity, body size, and colon cancer in women». J. Natl. Cancer Inst., núm. 89, pàg. 948-955.

MERZENICH, H.; H. BOEING; J. WAHRENDORF (1993). «Dietary fat and Sports Activity as Determinants for Age at Menarche». Am. J. Epidemiol., núm. 138, pàg. 217-224.

MILLER, A. B.; F. BERRINO; M. HILL M [et al.] (1994). «Diet in the etiology of cancer: a review». Eur. J. Cancer, núm. 2, pàg. 207-220.

MORENO, V.; V. SÁNCHEZ; J. GALCERAN; J. M. BORRÀS; J. BORRÀS; F. X. BOSCH (1998). «Riesgo de enfermar y morir de cáncer en Cataluña». Med. Clin., núm. 110, pàg. 86-93.

OMENN, G. S.; G. E. GOODMAN; M. D. THORNQUIST [et al.]

(1996). «Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease». N. Eng. J. Med., núm. 334, pàg. 1150-1155.

PALLI, D. (1994). «Dietary factors». European Journal of Gastroenterology & Hepatology, núm. 6, pàg. 10761082.

PARKIN, D. M.; M. P. COLEMAN (1990). «Changes in diet and changes in cancer risk: Observational studies».

A: HAKAMA, M; V. BERAL; J. W. CULLEN; D. M. PARKIN (ed.). Evaluating Effectiveness of Primary Prevention of Cancer. Lió: IARC, pàg. 93-111.

POTTER, J. D. (1996). «Nutrition and colorectal cancer».

Cancer, Causes and Control, núm. 7, pàg. 127-146.

POTTER, J. D.; M. L. SLATTERY; R. M. BOSTICK; S. M. GAPSTUR (1993). «Colon Cancer: A Review of the Epidemiology». Epidemiol. Reviews, núm.15 (2), pàg. 499-545.

RIBOLI, E.; R. KAAKS; J. ESTEVE (1996). «Nutrition and laryngeal cancer». Cancer, Causes and Control, núm.

7, pàg. 147-156.

SMITH-WARNER, S. A.; D. SPIEGELMAN; S. S. YAUN; P. A. VAN DEN BRANDT; A. R. FOLSOM; A. GOLDBOHM; S. GRAHAM; L. HOLMBERG; G. R. HOWE; J. R. MARSHALL; A. B. MILLER; J. D. POTTER; F. E. SPEIZER; W. C. WILLET; A. WOLK; D. J. HUNTER (1998). «Alcohol y cáncer de mama: Un análisis combinado de estudios de cohortes». JAMA, núm. 7, pàg. 289-295.

SNYDERWINE, E. G. (1994). «Some perspectives on the Nutritional Aspects of Breast Cancer Research.

Food-derived Heterocyclic Amines as etiologic agents in human mammary cancer». Cancer, núm.

74, pàg. 1070-1077.

STEINMETZ, K. A.; L. H. KUSHI; R. M. BOSTICK; A. R. FOLSOM; J. D. POTTER (1994). «Vegetables, Fruit, and Colon Cancer in the Iowa Women s Health Study».

Am. J. Epidemiol., núm. 139(1), pàg. 1-15.

STEINMETZ, K. A.; J. D. POTTER (1991). «Vegetables, fruit, and cancer. II. Mechanisms». Cancer Causes and Control, núm. 2, pàg. 427-442.

(1991). «A review of vegetables, fruit, and cancer. I. Epidemiology». Cancer Causes and Control, núm. 2, pàg. 325-357.

THE ALPHA-TOCOPHEROL, BETA CAROTENE CANCER PREVENTION STUDY GROUP (1994). «The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancer in male smokers». N. Engl. J. Med., núm. 330, pàg. 1029-1035 .

THUN, M. J.; E. E. CALLE; M. M. NAMBOODIRI; W. D. FLANDERS; R. J. COATES; T. BYERS [et al.] (1992). «Risk Factors for Fatal Colon Cancer in a Large Prospective Study». J. Natl. Cancer Inst., núm. 84, pàg. 14911500.

TONIOLO, P.; E. RIBOLI; R. E. SHORE; S. PASTERNACK (1994).

«Consumption of Meat, Animal Products, Protein, and Fat and Risk of Breast Cancer: A prospective Cohort study in New York». Epidemiology, núm. 5 (4), pàg. 391-397.

WAHRENDORF, J. (1987). «An estimate of the proportion of colo-rectal and stomach cancers wich might be prevented by certain changes in dietary habits».

Int. J. Cancer, núm. 40, pàg. 625-628.

WEBER, B. L. (1994). «Susceptibility genes for breast cancer». N. Engl. J. Med., núm. 331(22), pàg. 1523-1524.

WHITE, E.; J. SHANNON; R. PATTERSON (1997). «Relationship between vitamin and calcium supplement use and colon cancer». Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., núm. 6, pàg. 769-774.

WILLETT, W.C. (1995). «Diet, nutrition, and avoidable cancer». Environ. Health Perspect., núm. 103 (supl.

8), pàg. 165-170.

WILLET, W. C.; D. J. HUNTER (1994). «Prospective studies of diet and breast cancer». Cancer, núm. 74, pàg.

1085-1089.

WILLET, W. C.; M. J. STAMPFER; G. A. COLDITZ; B. A. ROSNER; F. E. SPEIZER (1990). «Relation of meat, fat and fiber intake to the risk of the colon cancer in a prospective study of women». N. Engl. J. Med., núm.

323, pàg. 1664-1672.

WORLD CANCER RESEARCH FUND & AMERICAN INSTITUT FOR CANCER RESEARCH (1997). Food, Nutrition and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington: AICR. WYNDER, E.; G. GORI (1977). «Contribution of the environment to cancer incidence. An Epidemiologic exercise». J. Nat. Cancer Inst., núm. 58, pàg. 825-832.

ZIEGLER, R. G.; S. T. MAYNE; C. A. SWANSON (1996). «Nutrition and lung cancer». Cancer, Causes and Control, núm. 7, pàg. 157-177.

Càncer i nutrició (J. M. Argilés i F. J. López-Soriano, ed.)

Treballs de la SCB. Vol. 52 (2001) 161-184

NUTRICIÓ ARTIFICIAL EN EL MALALT NEOPLÀSIC XAVIER GUIRAO Adjunt del Servei de Cirurgia General i Digestiva de l Hospital de Figueres.

Adreça per a la correspondència: Xavier Guirao. Servei de Cirurgia. Hospital de Figueres.

Ronda Rector Arolas, s/n. 17600 Figueres. Tel.: 972 501 400. Fax: 972 670 313. Adreça electrònica: xguirao@terra.es.

RESUM Malgrat els avenços diagnòstics i terapèutics, el tractament òptim del pacient oncològic encara està lluny d aplicar-se dins el sistema sanitari del nostre país. Amb finalitat didàctica, podríem dividir l esquema terapèutic del càncer en el maneig de l hoste (pacient) i del tumor (neoplàsia). L esquema terapèutic del tumor inclouria la realització d un diagnòstic precoç, la valoració precisa de l extensió tumoral, i un acurat diagnòstic histològic, cel·lular, morfogenètic i molecular. L estratègia terapèutica de l hoste hauria d incloure, entre altres paràmetres, el grau de pèrdua de salut que la malaltia neoplàsica ha ocasionat. Aquesta valoració de pèrdua de forma informarà del grau de reserva del pacient per a afrontar els diversos tractaments que poden ser emprats durant la història de la malaltia. Dins d aquesta avaluació, es considera que la valoració de l estat nutricional és un dels paràmetres més indicatius de l estat general del pacient.

SUMMARY In spite of the advances in diagnostics and therapeutics, the treatment of the oncologic patient is still far from being considered optimal in the health system of our country. We could divide the therapeutic intervention scheme in the management of the host (patient) and that of the tumour (neoplasia). The therapeutic protocol for the tumour includes an early diagnosis, the determination of the extent of tumour extension and an accurate histological, cellular, morfogenetic and molecular diagnostic. The strategic therapy of the host should include, among other parameters, the degree of health deterioration caused by the

162 X. GUIRAO

neoplasia. The information on this last parameter will allow an estimation of the degree of resistance of the patient to tolerate the different anti-cancer therapies. The nutritional status of the patient is one of the most important parameters to take into consideration when evaluating the general state of the patient.

IMPORTÀNCIA DE LA DESNUTRICIÓ EN EL PACIENT ONCOLÒGIC Àdhuc els avenços en biologia molecular i el desxiframent de la seqüència del genoma humà, la detecció de la malaltia neoplàsica és tardana encara. En el cas dels tumors gastrointestinals, com el càncer gàstric o de còlon, la història natural des de l inici de la proliferació anòmala cel·lular fins al càncer clínicament simptomàtic és de mesos i fins i tot d anys.

A més, malgrat els avenços diagnòstics i terapèutics, el tractament òptim del pacient oncològic aquell que considera el maneig global i multidisciplinari del pacient neoplàsic encara està lluny d aplicar-se dins el sistema sanitari del nostre país. Amb finalitat didàctica, podríem dividir l esquema terapèutic del càncer en el maneig de l hoste (pacient) i del tumor (neoplàsia). L esquema terapèutic del tumor inclouria la realització d un diagnòstic precoç, la valoració precisa de l extensió tumoral i un acurat diagnòstic histològic, cel·lular, morfogenètic i molecular. L estratègia terapèutica de l hoste hauria d incloure, entre altres paràmetres, el grau de pèrdua de salut que la malaltia neoplàsica ha ocasionat. Aquesta valoració de pèrdua de forma informarà del grau de reserva del pacient per afrontar els diversos tractaments que poden ser emprats durant la història de la malaltia. Dins d aquesta avaluació, es considera que la valoració de l estat nutricional és un dels paràmetres més indicatius de l estat general del pacient.

A més dels factors derivats de la interacció hoste-tumor responsables de alteracions de l estat nutricional, hi ha el que s anomena malnutrició hospitalària. Segons

Sitges-Serra (1986), les principals causes de la malnutrició hospitalària són el períodes intermitents i/o prolongats de dejuni que el pacient suporta durant els procediments diagnòstics o terapèutics, l augment no compensat dels requeriments nutricionals secundaris a la seva malaltia de base, la desatenció dels professionals que estan a càrrec del pacient, l abús de les solucions intravenoses hipocalòriques, la malnutrició que s observa durant el tractament mèdic o quirúrgic de les neoplàsies i el desaprofitament dels nutrients per un mal ús de la via d administració.

Per a determinar el grau de salut del pacient neoplàsic han estat útils l aplicació de puntuacions estandarditzades com les de Karnofsky o les de nivell d activitat (Eastern Cooperative Oncology Group Criteria), on es valoren factors com ara la capacitat de realitzar tasques, els temps d enllitament i el grau de dependència. Àdhuc que aquests índexs han estat emprats per a avaluar la idoneïtat dels tractaments, fonamentalment mèdics, han estat els cirurgians els qui van introduir la valoració de l estat nutricional.

Així, els serveis quirúrgics encarregats de tractar els pacients amb tumors van observar que els malalts que havien perdut més pes més mal nodrits tenien més complicacions postoperatòries i, el que és més important, les suportaven pitjor. Aquesta observació clínica va propiciar l inici de nombroses investigacions dirigides a demostrar que la pèrdua de pes i la disminució de la proteïna visceral, consubstancials amb qualsevol tipus de modalitat terapèutica antineoplàsica, produeixen alteracions del sistema immune i dels mecanismes contraregu-

NUTRICIÓ ARTIFICIAL EN EL MALALT NEOPLÀSIC 163

ladors de l estrès. La confirmació fisiopatològica de la importància de la malnutrició reforça el paper de la valoració nutricional en el pacient quirúrgic i el desenvolupament d estratègies terapèutiques per a millorar la malnutrició del pacient oncològic.

A hores d ara, s accepta que la malnutrició en el pacient oncològic és multifactorial i depèn del tipus de tumor, de la seva localització i dels tractaments emprats durant la història natural de la malaltia. En un estudi longitudinal en pacients afectes de tumors fora de la curabilitat quirúrgica (De Wys, 1980), es va observar que el pacients afectes de càncer gàstric o pancreàtic eren els qui havien perdut més pes en comparació amb els malalts amb càncer de mama o de còlon (figura 1).

Aquesta observació podria indicar que l alteració nutricional del pacient neoplàsic està relacionada en part amb el tipus i la localització del tumor. A part dels factors esmentats, l extensió de la malaltia pot actuar com a factor independent en la malnutrició neoplàsica. Així s ha observat que els pacients amb

neoplàsia que presentaven símptomes derivats del càncer avançat, com ara diarrea o oclusió intestinal, eren els que tenien una pèrdua de pes i una depleció del compartiment gras més greu (Nixon et al., 1980) i, el més important, el grau de malnutrició es va associar amb una sobrevida més curta figura 2 (De Wys, 1980; Nixon et al., 1980).

Aquesta segona observació afegeix a la malnutrició un factor pronòstic negatiu en la història natural del malalt cancerós. A partir d aquí, i per confirmar aquestes troballes, s obren línies d investigació per demostrar, primer: el tipus d alteració fisiopatològica responsable d aquesta pitjor evolució i, segon: intentar aclarir si aquesta malnutrició del càncer es pot revertir mitjançant manipulacions dietètiques i/o aplicant tècniques de nutrició artificial.

Si sembla clar que el grau de malnutrició és específic del tipus de tumor i que aquesta alteració metabòlica comporta un valor pronòstic, els mecanismes fisiopatològics de la malnutrició del càncer també són dife-

70

Mama

60

Còlon

Sarcoma Pàncrees

Pacients (%)

50

Estómac

40 30 20 10 0

0

1-5

6-10

Pèrdua de pes (%) FIGURA 1.

Relació entre la pèrdua de pes i el tipus de tumor. Adaptat de De Wys (1980).

>10

164 X. GUIRAO

Còlon

50 Mitjana de sobrevida (setmanes)

Pròstata Pulmó

40 30 20 10 0

0

1-5

6-10

>10

Pèrdua de pes (%) FIGURA 2.

Relació entre la pèrdua de pes i el temps de sobrevida. Adaptat de De Wys (1980).

rents. Així, la pèrdua de pes que segueix a un tumor localitzat al terç inferior de l esòfag fonamentalment serà deguda a una important disminució de la ingesta per disfàgia progressiva. En canvi, el pacient amb metàstasis hepàtiques secundàries al càncer de còlon pot presentar malnutrició severa deguda a l anorèxia i a l hipercatabolisme derivat de la mateixa resposta inflamatòria del tumor hepàtic, de la cirurgia moltes vegades repetida i dels tractaments complementaris, com la radioteràpia i/o la quimioteràpia.

Així, per a realitzar un tractament i millorar la malnutrició, és important entendre des del vessant clínic la fisiopatologia de la malnutrició en el context hoste-tumor.

CANVIS METABÒLICS I COMPOSICIONALS DE LA CAQUÈXIA NEOPLÀSICA Tot i que aquests aspectes es tractaran amb més profunditat en altres capítols d a-

questa monografia, creiem adient comentar-los. La malnutrició del pacient oncològic pot afectar quasi bé tots els compartiments corporals del malalt. Si bé la pèrdua de pes és el paràmetre més estudiat com a factor determinant de la malnutrició, les variacions ponderals no fan més que traduir el balanç final dels canvis dels diferents compartiments corporals, principalment de la massa magra, el teixit gras i l aigua corporal. Els canvis d aquests tres compartiments perfilaran el tipus de malnutrició del pacient. Així, podem observar en la pràctica clínica pacients amb disminució del compartiment muscular i gras però amb una expansió de l aigua extracel·lular. En aquest cas, el pes del pacient pot ser normal o fins i tot elevat. Aquesta desnutrició tipus kwashiorkior1 té en el pes corporal un pobre indi1. Del dialecte gia de Ghana, significa la malaltia de l hereu quan el segon fill està en camí. En aquestes circumstàncies, el primer fill rep una dieta rica amb hidrats de carboni i pobra en proteïnes, desequilibri que afavoreix la presència d edemes.

NUTRICIÓ ARTIFICIAL EN EL MALALT NEOPLÀSIC 165

cador de l estat nutricional. En aquesta situació, la mesura de la depleció muscular i del greix corporal juntament amb la determinació de marcadors d expansió del volum extracel·lular com l albúmina plasmàtica, donarà una idea més precisa del tipus de malnutrició (Guirao et al., 1994).

Entre les entitats fisiopatològiques que participen en la malnutrició oncològica destaca la presència de l anorèxia, les alteracions de la proteïna visceral, el consum del greix corporal i els canvis de l aigua corporal. El conjunt d aquestes alteracions formen el que s anomena la síndrome de la caquèxia2.

Disminució de la ingesta: anorèxia L alteració més freqüent de l aportació proteica i calòrica que s observa en els pacients amb càncer és la disminució tant voluntària anorèxia com involuntària de la ingesta. Enquestes nutricionals meticuloses demostren que els pacients amb càncer i pèrdua de pes tenen una disminució de l aportació proteicoenergètica del 16 al 37 % (Costa, 1977). A part l estenosi del tracte digestiu superior, on la impossibilitat d empassar és prou evident, el dèficit d ingesta que s observa en el pacient amb càncer és multifactorial. Així, la disminució de la ingesta pot ser deguda a factors psicològics que s integren en els mecanismes d adaptació a les males notícies. Respostes com ara la retirada defensiva que s observa sobretot en les fases inicials, després que el pacient hagi assolit el coneixement del diagnòstic, poden empitjorar l estat nutricional per una disminució de l ingesta. Aquesta resposta adaptativa es pot millorar explicant al pacient tot el ventall de possibilitats terapèutiques que estan al seu abast (Schmale, 1979).

Altres causes d ingesta insuficient són 2. Del grec kakos, que vol dir dolent i hexis que significa estat .

les degudes a l alteració del gust pels aliments que s observa en els pacients amb càncer. Així, s ha observat en els pacients neoplàsics, una percepció del gust a la urea molt més fina que els pacients control, i es correlaciona aquesta alteració amb el rebuig per certs aliments com la carn. A més, aquesta alteració gustativa s ha correlacionat amb l extensió de la malaltia (De Wys, 1977).

Altres alteracions metabòliques que han estat implicades amb la sensació de sacietat han estat l increment de la utilització de la glucosa, l efecte de la mobilització dels lípids i diferents desequilibris hormonals. A part d aquestes hipòtesis, els factors més estudiats han estat els efectes de les citocines proinflamatòries i els derivats serotoninèrgics sobre els centres hipotalàmics.

Estudis experimentals han demostrat que la infusió de TNF (rhTNF) (Tracey et al., 1988; Mulligan et al., 1992), IL-1 (Moldawer et al., 1988; Uehara et al., 1989; Mrosovsky et al., 1989) i interferó gamma IFN-g (Langstein et al., 1991) produeix anorèxia. Tot i aquestes troballes, encara no és prou clar si l anorèxia que s observa amb la infusió de nivells terapèutics d aquestes citocines és similar al dèficit d ingesta que s observa en el càncer tant experimental com clínic. Així, s ha observat una desensibilització progressiva i pèrdua de l efecte anorexigen després de la infusió prolongada de TNF (Moldawer et al., 1988; Fong et al., 1989; Tracey et al., 1990) o IL-1 (Mrosovsky et al., 1989). A més, s ha demostrat que el bloqueig específic del TNF pot inhibir (Stovroff et al., 1988; Smith et al., 1993; Torelli et al.,1999) o no (Moldawer et al.,1988; Sherry et al., 1989) l anorèxia associada a la neoplàsia en funció del model tumoral emprat. La IL-6 també ha estat explorada com a factor etiològic de l anorèxia en el càncer experimental. Estudis en animals sense el gen de la IL-6 (IL-6 knock out) han demostrat una inhibició de l anorèxia però a expenses d un creixement tumoral

166 X. GUIRAO

més ràpid i una sobrevida més curta (Molotkov et al., 1998). Aquestes observacions estan en la línia de troballes no publicades (Guirao, 1996), que demostren que una certa activitat de la IL-6 podria tenir un paper protector durant el creixement neoplàsic.

A part de l anorèxia secundària a una activitat excessiva de les citocines proinflamatòries, ha estat investigat l efecte d altres mediadors no inflamatoris sobre els centres de la ingesta i la sacietat. Entre els factors reguladors dels mecanismes de l anorèxia s han implicat els sistemes serotoninèrgics (Meguid et al., 1992) i els dopaminèrgics (Varma et al., 1999). Estudis recents donen suport a la hipòtesi que l anorèxia que s observa en certs models experimentals podria estar relacionada amb un desequilibri entre els nivells de 5-hidroxitriptamina i dopamina (Blaha et al., 1998). Malgrat aquestes evidències, però, altres investigacions han demostrat que els derivats serotoninèrgics podrien actuar distalment en resposta de mediadors proinflamatoris com ara la IL-1 (Laviano et al., 1996). Aquesta observació suggereix una coparticipació amb citocines com la IL-1 en la desregulació dels centres hipotalàmics (Laviano et al., 1996; 2000).

Darrerament, a més dels mediadors esmentats, molècules d origen perifèric com la leptina han rebut l atenció dels investigadors. Aquest mediador secretat pels adipòcits i que inhibeix la sensació de gana podria participar en els mecanismes de l anorèxia del càncer (Argiles et al., 1997) bé per un efecte directe a nivell central, bé a través de mediadors com IL-1 (Faggioni et al., 1998).

Canvis en el metabolisme lipídic S ha observat tant en treballs experimentals (Hershman et al., 1987; Briddon et al., 1991) com clínics (Legaspi et al., 1987; Groundwter et al., 1990) un increment de l activitat lipolítica i una disminució del

greix de dipòsit i estructural (Hershman et al., 1987). Estudis de cinètica de lípids realitzats en pacients amb càncer han demostrat increments tant dels nivells i del recanvi del glicerol i dels àcids grassos lliures, efecte que suggereix que el teixit gras proporciona una font calòrica eficient en el pacient neoplàsic hipercatabòlic (Legaspi et al., 1987). Aquesta alteració del metabolisme lipídic seria específica del càncer i, a més, la causa d aquest trastorn podria radicar en algun factor soluble present tant al sèrum com a l orina dels pacients (Groundwter et al., 1990).

Canvis en el metabolisme proteic La depleció del compartiment proteic és una constant durant el procés de creixement tumoral. Ateses les limitacions que comporten els estudis amb models experimentals de tumor, a hores d ara possiblement se sàpiga més de les bases moleculars de l alteració proteica que produeix la neoplàsia que del significat i la rellevància clínica d aquestes bases. Així, treballs experimentals han demostrat un increment de la proteòlisi (Mahoney et al., 1988; Costelli et al., 1993), una disminució de la síntesi de proteïna muscular (Norton et al., 1981, Kawamura et al.,1982; Pain et al., 1984), un increment de la degradació i la síntesi de la proteïna del fetge (Costelli et al., 1993) i globalment un augment del recanvi o del turnover proteic (Norton et al., 1981). En el camp clínic, també s ha observat una disminució específica de la síntesi de proteïna muscular (Lundholm et al., 1982) amb un increment tant de la degradació (Carmichel et al., 1980; Belizario et al., 1991) com de la construcció (Norton et al., 1991; Carmichel et al., 1980; Starnes et al., 1987) d altres proteïnes com les que s originen al fetge , juntament amb un increment de la neoglucogènesi (Waterhouse et al., 1972). La significació clínica d aquesta alteració metabòlica podria implicar un mecanisme d a-

NUTRICIÓ ARTIFICIAL EN EL MALALT NEOPLÀSIC 167

daptació en què l increment de les necessitats de proteïnes es forneix a partir de l hoste i no tant de la ingesta proteicocalòrica. Per exemple, s ha observat en experiments no publicats (Guirao, 1996) que, àdhuc el manteniment de la ingesta proteicocalòrica, hi ha una depleció muscular important que afecta a quasi bé tota la musculatura estriada.

Aquesta observació sembla donar suport a la hipòtesi que, en casos de malnutrició en el pacient amb càrrega tumoral elevada, la nutrició artificial serà eficaç en tant que recondueixi aquest metabolisme alterat mitjançant l aplicació de noves modalitats de farmaconutrició.

Canvis en la despesa energètica Les alteracions de la despesa energètica (REE, de l anglès resting energy expenditure) forma part de la caquèxia neoplàsica. Així, s ha definit la caquèxia neoplàsica com aquell estat hipermetabòlic amb consumició de l hoste juntament amb una adaptació deficient al dejuni prolongat, on, lluny d estalviar-se els dipòsits energètics i estructurals, aquests forneixen els nous requeriments que disposa el càncer (Mullen, 1994). Aquestes alteracions, que han estat caracteritzades en pacients amb traumatisme greu, grans cremats o malalts afectats d infeccions greus, encara no estan clarament definides en el càncer. Les causes principals d aquest endarreriment possiblement són metodològiques.

Així per exemple, a diferència dels estudis del metabolisme proteic o lipídic, la despesa energètica s ha estudiat quasi bé únicament en humans. Això fa que la població dels estudis no sigui prou homogènia en relació amb el tipus i/o l extensió del tumor i, d altra banda, els factors implicats no s han dissecat com cal. A més, l ús de diferents mètodes per als estudis de composició corporal fa difícil la interpretació de les dades. Tot i les limitacions esmentades, hi ha proves que en certs

tumors i en alguns pacients hi ha un increment del REE (Warnold et al, 1978; Bozzetti et al., 1980; Knox et al., 1983; Dempsey et al., 1984; Falconer et al., 1994) amb una tornada cap a la normalitat després del tractament quirúrgic (Arbeit et al., 1984) o mèdic (Van Den Brekel et al., 1997) de la neoplàsia. Àdhuc aquestes observacions, però, hi ha proves que indiquen que aquest hipermetabolisme no seria específic del càncer, sinó que l increment de la REE seria un mecanisme comú i distal de qualsevol malaltia amb una pèrdua ponderal important. Així, s ha observat una bona relació entre la REE i pèrdua de pes en malalts neoplàsics (Bozetti et al., 1980), així com un increment significatiu de la REE amb pacients amb pèrdua de pes independentment de la presència de neoplàsia (Lindmark, 1984; Hansell, 1986). La distribució heterogènia d aquest hipermetabolisme també es pot explicar pels diferents tipus de tumor estudiats. Així, a diferència dels tumors pulmonars (Van den Brekel et al., 1997; Jatoi et al., 1999)., la presència d hipermetabolisme en les neoplàsies del tub digestiu és més desigual.

Emprant la calorimetria indirecta, s ha observat increments de la REE en els tumors gàstrics i pancreàtics i no s ha observat hipercatabolisme en els de còlon o d esòfag. Si bé els estudis de la dècada dels vuitanta indicaven que els tumors pancreàtics produïen estats hipometabòlics (Dempsey et al., 1984), treballs més recents indiquen que el càncer de pàncrees s acompanya d un increment de la despesa energètica (Falconer et al., 1994; Okada et al., 1998; Wigmore et al., 1997; Fearon, 1999).

Els mecanismes pels quals la interacció hoste-tumor produeix una increment quantificable de la despesa energètica encara no s han esbrinat. En els darrers anys s ha realitzat un esforç important per entendre millor la biologia de la resposta de l estrès. Fruit d aquests estudis va ser el descobriment que un producte nascut de la interacció entre la noxa i l hoste era el responsable del xoc endotòxic

168 X. GUIRAO

(Tracey et al., 1986). Així, estudis clínics han demostrat que la infusió de dosis altes de la molècula recombinant de TNF augmenta la REE (Starnes et al., 1988; Van der Poll et al., 1991). Però aquest increment sembla ser dosis dependent, ja que no s ha observat un augment de la REE amb infusions més fisiològiques (Hirschberg et al. 1990; Hardin et al., 1993; Sakurai et al., 1993). D altra banda, si bé sembla demostrat que el TNF pot produir un increment de la despesa energètica, no s ha objectivat en pacients amb càncer, a diferència de pacients amb altres patologies (Elborn et al., 1993), nivells detectables en plasma (Falconer et al., 1994). Aquestes troballes, però, no neguen la participació del TNF en la fisiopatologia de l increment de la REE. Així, s ha observat en pacients amb càncer de pàncrees tant un increment de l activitat in vitro de TNF com de les citocines derivades del TNF (Falconer et al., 1994). Aquesta activitat autoparacrina del TNF en certs òrgans (Fong et al., 1990) juntament amb la probable col·laboració d altres citocines com la IL-1 (Hirschberg et al., 1990), podrien justificar aquesta activitat soterrada del TNF. Si la presència d hipermetabolisme en el càncer no és constant i encara s han d esbrinar els factors responsables tant de l hoste com del tumor, queda encara per aclarir la significació biològica d aquests transtorns.

Teleològicament, a l igual que passa en el traumatisme o en la sèpsia greu, la resposta adaptada de l estrès comporta un increment de la despesa energètica, principalment per a fornir els mecanismes contrareguladors i de reparació. En el cas del creixement tumoral, aquest increment energètic sembla que podria afavorir la producció dels mediadors del sistema immune i dels reactants de fase aguda. En l ésser humà amb càncer els llindars entre l adaptació i el catabolisme inadequat podrien ser molt estrets i, en absència de tractament, els canvis metabòlics es presenten com una part més de la malaltia

neoplàsica. Tot i que aquesta resposta sembla que produeix alteracions greus en l hoste, hi ha evidències que demostren que l abolició d aquest hipermetabolisme pot ser perjudicial. Així s ha observat un millor pronòstic en els pacients amb càncer de pulmó que presenten un increment de la despesa energètica (Jatoi et al., 1999). A l igual que en el cas de la sèpsia greu, el tractament nutricional òptim serà aquell que, lluny d abolir la resposta immune, la potenciï i recondueixi l exagerat proveïment de les fonts energètiques de l hoste cap a fonts externes parenterals o enterals.

Alteracions de l aigua corporal i l albúmina plasmàtica Encara que no hi ha gaires estudis d aigua corporal i albúmina plasmàtica, perquè el suport intel·lectual i econòmic han estat dirigits cap a altres canvis metabòlics, els estudis dels canvis de l aigua corporal que s observen en la malnutrició han d incloure la mesura de l albúmina plasmàtica, atès que les variacions dels volums extracel·lulars alteren els valors de l albúmina.

La disminució de l albúmina plasmàtica es produeix per una disminució de la síntesi (Brenner et al., 1990), per un increment de l espai de distribució (Fleck et al., 1995) o per un augment del seu catabolisme (Doweiko et al., 1991). A més, s han documentat pèrdues d albúmina a través de la pell, el tub digestiu i el ronyó en pacients afectats de cremades, càncer gastrointestinal, malaltia inflamatòria i la síndrome nefròtica. Sembla clar, doncs, que la hipoalbuminèmia no defineix la malnutrició sinó que la seva presència afegeix gravetat. Així s han observat nivells normals d albúmina en pacients anorèctiques que havien perdut més del 30 % de pes (Bentdal et al., 1988). S ha hipotetitzat que, davant malnutricions greus i prolongades, els mecanismes d adaptació

NUTRICIÓ ARTIFICIAL EN EL MALALT NEOPLÀSIC 169

prioritzarien la síntesi d albúmina a partir de les proteïnes musculars i, d altra banda, procurarien el traspàs de l albúmina extracelul·lar cap a l espai intravascular (Smith et al., 1996). Així doncs, tan sols esdevindria hipoalbuminèmia en el cas d esgotament dels mecanismes reguladors (malnutrició extrema) o amb l inici d un estrès sobreafegit com la sèpsia greu o la renutrició per via endovenosa (Guirao et al., 1995).

La hipoalbuminèmia que esdevé en el pacient oncològic és multifactorial i hi poden participar factors com l edat, les pèrdues gastrointestinals (Sitges-Serra 1999) i l activació de la resposta inflamatòria que inicia la interacció hoste-tumor (Fearon et al., 1998). Tot i que s ha documentat que el TNF (Brenner et al., 1990) i la IL-1 (Hasselgren, 1995) inhibeixen la síntesi d albúmina, hi ha evidències experimentals i clíniques de la participació d altres mecanismes en la hipoalbuminèmia del càncer. Així, observacions no publicades (Guirao, 1996) demostren que la inoculació de tumor en ratolins produeix una marcada hipoalbuminèmia als 12 dies de l inici de l experiment, lluny de la vida mitjana de l albúmina, al voltant dels 21 dies. A més, estudis de cinètica de proteïnes han demostrat en pacients amb càncer de pàncrees que, àdhuc l increment de citocines proinflamatòries, la síntesi d albúmina no s altera. Altres mecanismes, com la redistribució de la massa total d albúmina o el seu segrest, poden ser els responsables de la hipoalbuminèmia en el pacient oncològic.

La renutrició artificial del pacient neoplàsic és una altra causa d hipoalbuminèmia associada a l expansió del volum extracel·lular. Així, Starker et al. (1983) va observar que la meitat dels pacients que van rebre nutrició parenteral preoperatòria tenien un balanç positiu d aigua i sodi, juntament amb un descens de l albúmina plasmàtica.

De fet, ja es coneix des de fa més de dos dècades que la nutrició parenteral pot expan-

dir el compartiment extracel·lular i, al mateix temps, empobrir el capital oncòtic amb el descens concomitant de l albúmina plasmàtica. Així, estudis realitzats en pacients oncològics que van rebre nutrició parenteral preoperatòria van demostrar una correlació inversa entre el guany de pes i la concentració d albúmina plasmàtica (Gil et al., 1997).

Aquest efecte deleteri de la renutrició per via endovenosa podria estar en relació amb la infusió de solucions riques en glucosa i sodi.

Mesura de la malnutrició: valoració de l estat nutricional La relació entre l estat nutricional i la morbiditat postoperatòria es coneix des de fa més de cinquanta anys (Studley, 1936).

D aleshores ençà, diversos estudis han demostrat que la malnutrició produeix alteracions immunològiques, debilitat muscular, alteració de la cicatrització i predisposició a la insuficiència respiratòria postoperatòria.

Així, sembla lògic aplicar instruments de mesura nutricional per identificar els pacients malnodrits, monitoritzar l eficàcia de la renutrició i fer treballs comparatius.

Paràmetres clínics Història clínica i exploració física L elaboració de la història clínica i l exploració física constitueixen el mètode més senzill per a fer una mesura aproximada de l estat nutricional. La presència d anorèxia, disfàgia, vòmits postprandials o diarrea són els símptomes més freqüents durant la malaltia neoplàsica i la causa principal de malnutrició en un percentatge elevat de casos. La presència d edema en el pacient tradueix indefectiblement una malnutrició amb excés d aigua extracel·lular. L apatia, la debilitat muscular i la depressió són unes altres entitats que s associen amb la malnutrició per càncer.

170 X. GUIRAO

Pèrdua de pes El percentatge de pèrdua de pes és el paràmetre clínic que s ha relacionat millor amb la morbiditat perioperatòria. Així, hi ha un consens que una pèrdua de pes superior al 10 % és criteri de malnutrició, i a partir d aquestes xifres s observen alteracions immunològiques i metabòliques. Àdhuc aquest acord, només pèrdues de pes superiors al 15-20 % són rellevants com a factor pronòstic aïllat (Studley, 1936). Estudis realitzats en pacients amb càncer gàstric han objectivat una mortalitat tres vegades superior en els malalts que havien perdut més del 20 % de pes. De forma interessant, la pèrdua de pes del 10 % no va discriminar els pacients de risc (Sitges-Serra et al., 1990).

Així i tot, pèrdues no tan importants han demostrat ser pronòstiques en presència d altres alteracions concomitants. Així, pacients amb pèrdua de pes del 10 % i nivells d albúmina sèrica inferiors a 32 g/l, van presentar un índex de complicacions sèptiques més elevat (Windsor et al., 1988). No obstant això, tot i la importància de la pèrdua de pes com a factor pronòstic, cal interpretar la disminució ponderal en el context clínic del pacient. En aquest sentit, canvis del pes corporal poden ser infravalorats en els pacients amb un increment de l aigua corporal i, a l inrevés, pèrdues ponderals ràpides poden respondre més a una deshidratació que a una disminució de la massa corporal.

Paràmetres antropomètrics El mesurament del plec tricipital (com a mesura indirecta de la massa grassa) i de la circumferència braquial (com a mesura de la massa muscular), ha estat utilitzada en nombrosos estudis clínics. Malgrat tot, atesa la seva variabilitat dins la població normal, l ús com a paràmetre aïllat té un escàs valor pronòstic. Així, àdhuc que la mesura del

plec tricipital ha estat inclosa en els càlculs de diversos índexs pronòstics, la contribució al valor final d aquests és menor del 10 %, i mesurar-la dista de ser una pràctica habitual dins els serveis clínics hospitalaris.

Tests funcionals Dinamometria manual Atès que la malnutrició s associa a una pèrdua de la massa muscular, la mesura de la força del múscul esquelètic s ha relacionat amb la depleció de la proteïna corporal.

Tot i que s ha demostrat una bona correlació entre la dinamometria i les complicacions postoperatòries (Klidjian et al., 1980), encara no és clar en quin grau les variacions de la dinamometria segueixen els canvis de la massa proteica o també tradueixen les variacions en l activitat muscular secundàries a la mateixa malaltia o al tractament perioperatori. En tot cas, atesa la senzillesa de l aplicació, els estudis dinamomètrics segueixen sent objectes d investigació.

Tests cutanis d hipersensibilitat retardada (TCHR) Els TCHR avaluen globalment la funció immune del pacient mitjançant la injecció intradèrmica de diversos antígens. L absència d induració cutània tradueix una alteració en la resposta del pacient. No obstant això, els TCHR no clarifiquen si la resposta inadequada és deguda a una alteració en la presentació de l antigen, en l expressió dels antígens de HLA o a una deficient resposta inflamatòria dels macròfags tissulars (Moldawer et al., 1987). En resum, els TCHR proporcionen una informació global de la capacitat de resposta de l hoste. Atès que no aporten informació sobre la fase alterada, els TCHR són poc rellevants des del punt de vista fisiopatològic. A més, una intradermo-

NUTRICIÓ ARTIFICIAL EN EL MALALT NEOPLÀSIC 171

reacció alterada no clarifica si hi ha un predisposició o un fracàs defensiu envers la infecció.

Paràmetres biològics: l albúmina i altres proteïnes plasmàtiques L albúmina plasmàtica és el paràmetre biològic que s ha emprat amb més freqüència en estudis nutricionals controlats.

L albúmina és una proteïna globular sintetitzada en el fetge amb una vida mitjana de 21 dies. Estudis epidemiològics han demostrat una bona correlació entre els nivells d albúmina plasmàtica i mortalitat, independentment de la causa (Philips et al., 1989). Així, s ha observat una correlació entre nivells d albúmina i la morbimortalitat postoperatòria tant en cirurgia digestiva (Sitges-Serra et al., 1990; Windsor et al., 1988; Christou et al., 1989) com cardiovascular (Rady et al., 1997), i valors inferiors a 25 g/l han estat predictius de complicacions postoperatòries (Rainey-Mcdonald et al., 1987).

A més, l albúmina forma part del càlcul de l índex pronòstic nutricional, ja que aporta el 60 % del seu valor.

L etiologia de la hipoalbuminèmia és multifactorial. Els nivells d albúmina són força sensibles als canvis de volum extracel·lular com els que s observen durant la infusió de nutrients per via parenteral, sobretot quan s empren fórmules nutritives TAULA 1.

riques amb aigua i sodi (Guirao et al., 1995).

A més, l albúmina pot ser inhibida i/o pot escapar cap a l espai intersticial durant processos inflamatoris o infecciosos (Fleck et al., 1985). Així doncs, tot i que la malnutrició severa pot comportar hipoalbuminèmia, la seva presència no és sinònim de malnutrició. O amb altres paraules, des del punt de vista nutricional, la hipoalbuminemia és més important pel seu valor predictiu negatiu és molt improbable que hi hagi malnutrició amb repercussió funcional amb xifres d albúmina per sobre de 40 g/l. Per obviar aquesta inespecificitat de l albúmina, s han estudiat altres proteïnes de vida mitjana més curta com ara la prealbúmina o la proteïna transportadora de retinol, però la seva mesura no ofereix una millor capacitat pronòstica. Índex clinicobiològics Per millorar la precisió en la valoració de l estat nutricional i la capacitat pronòstica s han combinat paràmetres clínics i biològics, i s han obtingut fórmules matemàtiques que s han validat i relacionat amb el risc de complicacions postoperatòries. Els índexs més reconeguts són l índex pronòstic nutricional (PNI) de Mullen et al. (1979) i l índex de risc nutricional (NRI) de Buzby et al. (1988). Valors de PNI superiors a 40 són predictius de complicacions sèptiques i de

Índex de valoració nutricional.

1. Índex pronòstic nutricional (NPI) de Mullen PNI %: 158-16,6 (alb g.dl 1)-0,78 (TSF mm) 0,2 (TFN mg.dl 1) 5,8 (DH) 2. Índex de risc nutricional (NRI) de Buzby NRI: 1,519 ´ (albúmina g.l 1) + 0,417 ´ (pes actual / pes habitual) ´ 100

alb: albúmina; TSF: plec tricipital; TRF: transferrina DH: tests cutanis d hipersensibilitat retardada: 0 si no s observa reacció 1 si la induració és < 5 mm per un test 2 si la induració és > 5 mm per un test.

172 X. GUIRAO

mortalitat en el 90 % dels casos. L equip de Buzby, en un intent de simplificar la valoració nutricional, va desenvolupar un índex combinant l albuminèmia i els canvis de pes (Buzby et al., 1988). Pacients amb valors inferiors a 83,5 són considerats desnodrits greus i, entre 83,5 i 97,5, moderats. Valors superiors a 97,5 es consideren normals (taula I). El NRI ja ha estat emprat en la valoració de l estat nutricional en estudis controlats multicèntrics (The veterans..., 1991). Tot i la seva simplicitat, creiem que el NRI és a hores d ara, l índex més útil per a la valoració nutricional.

NUTRICIÓ ARTIFICIAL EN EL PACIENT ONCOLÒGIC Malgrat que les investigacions realitzades en la fisiopatologia de la caquèxia han donat llum per a entendre millor la malnutrició del pacient oncològic, l aplicació d aquests nous coneixements en el camp de la nutrició artificial del pacient neoplàsic encara és limitada. Tot i això, un del avenços més importants de la nutrició artificial és la nutrició preoperatòria (N-preop). Els efectes adversos de la malnutrició crònica i dels transtorns metabòlics subjacents al càncer han preocupat els cirurgians interessats no solament en l acte quirúrgic, sinó en el tractament global del pacient amb càncer.

Freqüentment, el cirurgià se centra principalment en els aspectes tècnics de l acte quirúrgic, i oblida que l èxit del procediment depèn en un grau important de la indicació quirúrgica i del tractament perioperatori. Per això, un dels camps de recerca amb més interès per al cirurgià clínic ha estat el d investigar si l aplicació de la N-preop és capaç de reconduir l estat nutricional alterat del pacient oncològic i, en conseqüència, reduir les complicacions postoperatòries que se n deriven. Es discutirà a continuació les

indicacions, els tipus i la relació risc-benefici de les diferents modalitats de la nutrició artificial.

Nutrició artificial preoperatòria: concepte i objectius La disfunció d òrgans i sistemes que s ha associat a la malnutrició produeix una resposta inadequada del pacient davant l estrès de la malaltia o el procediment quirúrgic, el qual sucumbeix durant el període postoperatori, la majoria de les vegades per infeccions intercurrents. Així, la filosofia de la nutrició preoperatòria es basa en la millora de les alteracions fisiològiques associades a la malnutrició i, com a conseqüència, en la reducció de la morbimortalitat associada. Aquesta hipòtesi de treball sembla estar demostrada en els pacients intervinguts de procediments majors intervencions amb reseccions importants del tub digestiu per processos malignes. No obstant això, la nutrició artificial de què avui es disposa no pot pretendre revertir en pocs dies tots els trastorns composicionals i metabòlics que la malaltia neoplàsica ha produït en mesos. Així, amb aquestes premisses, el que es pretén amb la N-preop és restablir, si més no, la funció. Així, hi ha evidències que la Npreop subministrada durant un període de 7 a 14 dies pot millorar: 1) la funció immune, 2) la funció muscular, 3) les alteracions de l espai extracel·lular, i 4) les concentracions de les proteïnes plasmàtiques de vida mitjana curta. A més, atesa la importància pronòstica, l increment de l albúmina plasmàtica també és l objectiu de l estratègia de la N-preop.

Anàlisi del risc-benefici de la N-preop Encara que hi hagi un consens que la nutrició artificial millora el pronòstic del pacient malnodrit, la demostració de l eficàcia

NUTRICIÓ ARTIFICIAL EN EL MALALT NEOPLÀSIC 173

de la N-preop no ha estat fàcil. Així, s han observat mancances metodològiques en els primers estudis dirigits a avaluar el suport nutricional. Així, per exemple, en alguns estudis el període de renutrició va ser massa curt o s hi van incloure pacients ben nodrits, en altres. La falta de variables d avaluació definides a priori, l absència de la notificació de les complicacions i l heterogeneïtat de les fórmules nutricionals, són altres dèficits metodològics que han fet difícil la interpretació dels estudis. A partir de la metaanàlisi realitzada pel grup de Detsky et al. (1987) s aclareixen alguns punts crítics de la Npreop. Després de revisar divuit treballs de N-preop i puntuar les investigacions segons la qualitat metodològica, les conclusions d aquest estudi van ser les següents: 1) Els pacients força desnodrits són els que van presentar les complicacions més greus i l índex de mortalitat més elevat.

2) Amb l administració de la N-preop, es va observar una reducció del 21 % del risc relatiu de patir complicacions postoperatòries i del 32 % del risc de mortalitat.

3) En el 6,7 % dels casos, es van observar complicacions en relació amb l ús de nutrició parenteral.

4) Els pacients ben nodrits no es van beneficiar de la N-preop.

5) La N-preop només està justificada en els pacients força mal nodrits.

Avaluació de la millora de la funció durant la N-preop Els estudis sobre la N-preop no aporten gaires dades a aquest respecte. Atès que en els treballs randomitzats la variable clau de l anàlisi final ha estat quasi bé sempre l efecte de la renutrició sobre la morbimortalitat, hi ha pocs estudis que hagin escrutat els canvis sobre la fisiologia muscular o immune.

Canvis sobre la funció muscular Hi ha evidències que l administració de N-preop per via parenteral a pacients desnodrits produeix una millora franca de la funció muscular. El grup de Hill (Christie et al., 1990) va demostrar un increment del 12 % de la força muscular, i es va observar la màxima millora als quatre dies de la renutrició. Aquests canvis es van produir en absència d un increment significatiu del capital proteic. Així, la millora de la mecànica respiratòria i la força muscular en el curs de la NPT comporta un clar benefici per al pacient neoplàsic en espera de rebre tractament.

Aquesta ràpida millora de la funció muscular podria explicar-se tant per l increment de la glucòlisi i del nombre de fibres musculars del tipus II (Church et al., 1984), com per la normalització del potassi intracel·lular i la millora consegüent del potencial de membrana (Pichard et al., 1993). Així, estudis clínics han demostrat que la renutrició per via parenteral incrementa els nivells de potassi intracel·lular independentment de la millora del compartiment proteic (Almond et al., 1987). Aquestes observacions reforcen el concepte que la renutrició artificial del pacient recupera la funció gràcies a la millora dels mecanismes de transport i senyals cel·lulars. Tot i aquestes troballes, treballs recents demostren que la nutrició artificial produeix un increment a curt termini de la síntesi proteica, i aquest efecte regulat és a nivell de la traducció de proteïnes (Svanberg et al., 2000).

Canvis en el sistema immunitari Estudis realitzats en pacients afectats de càncer d esòfag irresecable pacients que no es van operar atesa l extensió del tumor o per la condició general del pacient van demostrar que, tot i la persistència de la neo-

174 X. GUIRAO

plàsia, la renutrició oral per intubació gàstrica millorava el recompte total de limfòcits i la resposta antígena (Haffejee et al., 1978).

Aquest efecte sobre la resposta immune també s ha observat en pacients tractats amb N-preop per via parenteral (NPT).

Així, s ha observat una recuperació de la hipersensibilitat retardada després de 12 dies de NPT. Aquest efecte també es va acompanyar d una incidència menor de complicacions postoperatòries (Smith et al., 1988).

Lesourd i Mazari (1997) han revisat l efecte de la renutrició sobre la resposta immune i conclouen que la renutrició millora la resposta immune. Malgrat aquesta millora, els pacients amb un increment de la resposta inflamatòria degut a infecció o a la presència d una neoplàsia, són els que, en absència de l exèresi del tumor, demostren una resposta més pobra (Falconer et al., 1994; Okada et al., 1998).

Els últims anys s ha fet un gran esforç econòmic i humà per esbrinar el paper immunomodulador de compostos tals com ara l arginina, la glutamina, certs nucleòtids i diferents àcids grassos. Tot i que hi ha evidències experimentals de la seva possible utilitat, calen més estudis clínics per a recomanar-ne l ús de forma rutinària (Souba, 1997). Al final d aquest capítol es discutirà amb més detall alguns aspectes de la farmaconutrició.

Canvis en el volum extracel·lular i l albúmina plasmàtica Si la nutrició artificial ha pogut demostrar tant beneficis fisiopatològics com clínics, la correcció de l expansió del volum extracel·lular i la hipoalbuminèmia durant la renutrició s ha demostrat més esquiva. Així, no s ha observat un increment dels valors d albúmina en pacients mal nodrits oncològics durant la seva renutrició o fins i tot pitjor, en certs malalts s ha comprovat una dis-

minució dels valors d albúmina (Starker et al., 1983; Smith et al., 1988; Gray, 1990; Klein, 1990). Les possibles causes d aquest empitjorament de la albúmina plasmàtica es discutiran més endavant dins d aquest capítol.

Indicacions de la N-preop Actualment, el benefici de la N-preop ha estat demostrada en pacients amb desnutrició severa i que hagin de ser intervinguts de cirurgia major (The Veterans Affairs Total Parenteral Nutrition Cooperative Study Group, 1991; Smith et al., 1988; Conférence de consensus, 1995). Així, són candidats de N-preop tots els pacients tributaris de cirurgia per tumors digestius o de la via urinària, i en els quals es documenti una morbimortalitat associada al procediment quirúrgic superior al 20 %.

Vies d administració de nutrients: nutrició parenteral vs. enteral Tot i que s ha demostrat que la N-preop per via parenteral (NPT) millora la funció i el pronòstic dels pacients oncològics mal nodrits (The Veterans Affairs Total Parenteral Nutrition Cooperative Study Group, 1991), hi ha una gran controvèrsia sobre els avantatges i els inconvenients de les diferents modalitats de nutrició artificial. La nutrició enteral (NE) ha guanyat terreny en els darrers anys, atès que evidències experimentals han documentat la importància de la barrera intestinal en la generació de factors metabòlics, immunològics i endocrins. Així, per exemple, s ha suggerit que la NPT associada a un repòs intestinal prolongat promou la migració de bacteris entèrics cap als ganglis mesentèrics, fenomen conegut com translocació bacteriana (Alverdy et al., 1988). Aquest fenomen produiria un augment dels nivells d endotoxinèmia portal i l amplificació consegüent de la resposta inflamatòria davant de qualsevol si-

NUTRICIÓ ARTIFICIAL EN EL MALALT NEOPLÀSIC 175

tuació d estrès. La confirmació d aquesta hipòtesi, però, s ha demostrat esquiva tant en treballs experimentals com clínics (Eng-Hen et al., 1991; Reynolds et al., 1997), si bé s ha observat que la NPT afavoreix la resposta inflamatòria induïda per la infusió d endotoxina (Fong et al., 1989) o per l estrès quirúrgic (Takagi et al., 2000). Aquest efecte de la NPT de primar la resposta immunoinflamatòria davant l estímul sèptic, contrasta amb els estudis clínics que han observat una incidència més elevada de complicacions infeccioses en pacients renodrits per via parenteral (The Veterans Affairs Total Parenteral Nutrition Cooperative Study Group, 1991; von Meyenfeld et al., 1992). Així, per exemple, s ha observat que tant en l estudi americà dels Veterans com l estudi del grup de Maastricht, els pacients amb NPT van tenir aproximadament el doble d infeccions pulmonars. Si bé s ha demostrat que la NPT recupera certs paràmetres de la funció immune, com ara els tests d hipersensibilitat retardada (Smith et al., 1988), estudis més recents han demostrat que la NPT prolongada disminueix la capacitat bactericida ex vivo (Okada et al., 2000) i els nivells de IgA del tracte digestiu i respiratori (Dewitt et al., 2000). Aquestes alteracions de la immunitat específica local juntament amb l expansió del volum extracel·lular que s observa en solucions riques en hidrats de carboni (García Domingo et al., 1993), podrien ser factors coresponsables de les infeccions pulmonars associades a la NPT. Malgrat aquests efectes indesitjables, freqüentment la NPT és l única modalitat de nutrició artificial capaç de revertir la malnutrició en el pacient amb càncer digestiu i preparar-lo per al tractament quirúrgic.

L atenuació d aquests efectes deleteris, preservant la integritat morfofuncional de la barrera gastrointestinal mitjançant la manipulació hormonal (De Witt et al., 2000) o dietètica (Omura et al., 2000), podrà millorar les complicacions associades a la NPT. Que-

da encara per demostrar si els efectes indesitjables de la NPT es produeixen per la translocació bacteriana o bé són secundaris a l efecte de la infusió endovenosa de nutrients sobre els monòcits de la sang o sobre el sistema reticuloendotelial. A més, si bé s ha documentat que, en comparació amb la NPT, la nutrició enteral afavoreix el pronòstic clínic dels pacients afectats de traumatismes greus (Kudsk et al., 1992), encara no s ha demostrat el mateix en els pacients amb càncer.

Nutrients: quantitat i proporció Aportació calòrica Els requeriments energètics dels pacients es poden calcular per calorimetria indirecta, tot i que l elevat cost i la complexitat del calorímetre la fa poc pràctica fora del laboratori de recerca. També podem calcular les necessitats calòriques dels pacients mitjançant les fórmules de Harris-Benedict.

Aquesta fórmula té en compte el sexe, l edat, el pes i l alçada, i ha de ser corregida pel nivell d activitat i la situació clínica del pacient. La renutrició del pacient oncològic mal nodrit es pot assolir amb l administració de 30 kcal/kg/dia.

Aportació nitrogenada Una dosi de 0,8 g de proteïna/kg/dia és suficient per mantenir el balanç proteic, i s incrementa fins a 1,2-1,5 g de proteïna/kg/ dia quan es vulgui afavorir l anabolisme.

Atès que la síntesi proteica necessita energia, cal mantenir una relació de 150-200 kcal per gram de nitrogen subministrat.

Font energètica. Glucosa i lípids: quina proporció?

Estudis prospectius han demostrat que l aportació equilibrada de glucosa i lípids

176 X. GUIRAO

afavoreix la retenció nitrogenada (Macfie et al., 1981). Així, s aconsella l aportació de 3 a 4 g/kg/dia de glucosa i d 1,5 a 2 g/kg/dia de lípids, per a obtenir una proporció glucosa-lípids al voltant del 50 %. Malgrat aquesta relació ideal, la proporció de les fonts calòriques poden variar segons el context clínic del pacient. Així, per exemple, els pacients amb malaltia pulmonar crònica es poden beneficiar de la reducció de l aportació de glucosa i una disminució de la producció de CO2.

L expansió del volum extracel·lular (VEC), un dels efectes deleteris de la Npreop per via parenteral, també podria estar en relació amb la proporció de la font calòrica emprada. Aquesta expansió del VEC juntament amb la disminució de l albúmina plasmàtica traduirien una alteració de l espai intersticial. Aquesta alteració podria ser la responsable de complicacions postoperatòries, com la insuficiència pulmonar o una deficient cicatrització. Les causes d aquesta malaltia de l interstici encara no estan aclarides. Estudis experimentals han demostrat que l excés de glucosa en les preparacions parenterals incrementa els nivells de catecolamines plasmàtiques i afavoreixen la retenció hidrosalina a nivell renal (García-Domingo et al., 1993). Aquestes troballes s han confirmat en estudis clínics realitzats en pacients amb càncer digestiu. Pacients mal nodrits van ser randomitzats per a rebre el 70 % de calories en forma de glucosa, 45 ml/kg/dia d aigua i 140 mEq de sodi per dia, el grup de nutrició estàndard (GE).

El grup modificat (GM) va rebre el 70 % de calories en forma de lípids i 30 ml/k/dia d aigua sense sodi. Tal com s esperava, el GE va observar un increment de pes per l expansió del VEC. Però, potser el que és més important, els pacients que van presentar expansió o una contracció excessiva del VEC, són els que van patir més complicacions postoperatòries (Gil et al., 1997). En

aquest estudi, l administració de calories en forma d hidrats de carboni i/o l aportació generosa d aigua i sodi van poder precipitar el guany d aigua corporal i la hipoalbuminèmia consegüent. La hipòtesi de treball del grup d investigació és que aquesta alteració dels compartiments corporals seria la responsable de les modificacions estructurals de l interstici, i propiciaria un increment de l espai de distribució de l albúmina (Sitges-Serra et al., 1998). Aquest mecanisme, bé actuant aïlladament, bé en cooperació amb altres factors, promotors d hipoalbuminèmia (Guirao et al., 1994), perpetuaria la disfunció del compartiment extracel·lular i condicionaria l aparició de complicacions postoperatòries.

Durada de la N-preop Tot i que no hi ha dades concloents, és una pràctica comuna la instauració de la N-preop durant 7-10 dies. La N-preop serà més prolongada en els pacients més desnodrits o en els que presentin una despesa calòrica més important. Malgrat tot, en absència d un objectiu clar és de sentit comú no diferir per més temps la cirurgia. El grup de Hill ha demostrat que paràmetres funcionals com la dinamometria o l espirometria, la cicatrització de les ferides i l estat mental del pacient, millora ràpidament després de la introducció de la nutrició artificial. Altres paràmetres, com són el guany de proteïna corporal o el restabliment de la funció immune, necessiten períodes de N-preop més llargs, 2 i 4 setmanes, respectivament (Hill, 1994).

Valoració de la N-preop Paràmetres clínics En la visita diària del pacient es podrà comprovar el seu estat d ànim, la capacitat

NUTRICIÓ ARTIFICIAL EN EL MALALT NEOPLÀSIC 177

de deambulació i el grau d activitat mental que tolera llegir, escoltar la ràdio, etc.

(Sandström et al., 1993).

Tal com ja ha estat comentat, el guany de pes durant la renutrició no sempre s associa a una millora dels compartiments proteics o lipídics, sinó que pot traduir un increment de l aigua corporal (Hill et al., 1979). Així doncs, cal estar alerta davant de balanços hídrics positius, increment ponderal i una disminució dels valors d albúmina en un pacient que no presenta millora clínica. En aquestes circumstàncies, cal descartar esdeveniments com ara la infecció larvada o la presència de disseminació neoplàsica en el peritoni o el fetge. En qualsevol cas, cal prevenir o tractar l edema mitjançant la restricció hidrosalina, la manipulació de la font calòrica i l ús dels diürètics (Gil et al., 1997).

Els pacients sota nutrició enteral poden presentar complicacions com ara nàusees, vòmits o diarrees (del 13 al 37 % dels casos) que poden ser tractades amb la comprovació de la sonda nasogàstrica, neteja de la tubuladura i el canvi de les solucions enterals.

En pacients que reben NPT, l aparició de febre i signes inflamatoris en el lloc de punció del catèter central, alerten de la presència d infecció del catèter d infusió. En aquestes circumstàncies cal verificar la sospita de sèpsia a causa del catèter i iniciar el protocol de retirada. L aplicació d estrictes mesures d antisèpsia i l ús de nous dispositius contra la contaminació de les línies d infusió (Segura et al., 1996), disminuirà la incidència d aquesta complicació.

Paràmetres biològics La freqüència i el tipus d anàlisis bioquímiques que es practiquen durant la N-preop dependrà de la gravetat i del tipus de pacient. Es recomana el control dels nivells de glucosa, fosfat, sodi i potassi de forma regular. L administració de fórmules nutritives

amb una elevada proporció d hidrats de carboni en pacients força mal nodrits, pot precipitar l aparició de complicacions cardiovasculars i neurològiques com insuficiència cardíaca, convulsions i coma.

Aquestes alteracions, que formen part de la síndrome de renutrició, s han relacionat amb la hipofosfatèmia greu que s observa durant la renutrició. La prevenció de la síndrome de renutrició es basa en l increment progressiu de l aportació calòrica i de les solucions electrolítiques, juntament amb la monitorització dels nivells de fosfat, sodi i potassi durant els primers dies de la N-preop (Nordenstrom, 1995).

TRACTAMENT FARMACOLÒGIC DE LA CAQUÈXIA NEOPLÀSICA Si l administració de NPT i la NE en pacients oncològics amb malnutrició severa s ha demostrat útil en la millora de paràmetres tant funcionals com pronòstics, el suport nutricional del pacient amb càncer encara ha de resoldre, entre d altres, els problemes següents: 1. En presència de la integritat morfofuncional del tub digestiu, quantificar el grau d anorèxia i complementar la nutrició artificial amb la millora de la capacitat d alimentació del pacient.

2. Identificar i tractar els trastorns metabòlics subjacents producte de la interacció hoste-tumor, com ara l increment de la REE, que puguin ser els responsables de la resposta inadequada durant la nutrició artificial. Ús dels progestàgens sintètics en el tractament de l anorèxia A partir de l observació que les pacients amb càncer de mama tractades amb derivats de la progesterona augmentaven de

178 X. GUIRAO

pes, es va pensar en els progestàgens com a tractament de la caquèxia neoplàsica (Tchekmedyian et al., 1987). L acetat de megestrol (MA) i la medroxiprogesterona (MPA) són derivats sintètics de la progesterona i el seu ús s ha associat amb l augment de la gana i la millora de l estat nutricional.

Així, s ha demostrat en treballs clínics controlats que l administració de megestrol en pacients amb càncer extens produeix un augment del pes i de la ingesta calòrica (Bruera et al., 1990; Neri et al., 1997; Tominaga et al., 1994; Mantovani et al., 2000; Tchekmedyian et al., 1992; Abrams et al., 1999).

Malgrat l evidència que els progestàgens milloren certs paràmetres nutricionals, no se n ha generalitzat l ús clínic. Aquesta falta de penetració d aquest tractament coadjuvant pot ser deguda a diversos factors. Per exemple, no és clar el mecanisme intrínsec de l efecte dels progestàgens. La hipòtesi que els derivats de la progesterona podrien modular la resposta inflamatòria del càncer no ha estat confirmada, ja que s ha observat que la dosi de 500 mg de medroxiprogesterona s associa amb l augment de la despesa energètica REE (Simons et al., 1998). A més, s ha documentat que l administració de progestàgens a pacients amb càncer de pulmó, no inhibeix la producció de les principals citocines proinflamatòries (Mantovani et al., 2000). En espera de noves evidències, aquestes observacions donen suport a la hipòtesi que els progestàgens podrien actuar a nivell central amb o sense la col·laboració de mediadors perifèrics.

Si bé l administració de progestàgens sintètics augmenten el pes del pacient, estudis de composició corporal han demostrat que l increment ponderal es produeix gràcies a l increment de la massa grassa i de l aigua corporal, sense una millora de la proteïna corporal (Simons et al., 1998; Loprinzi et al., 1993). Malgrat aquestes observacions, sí que s ha observat una millora en

l estat de forma i en la sensació subjectiva de salut dels pacients, sobretot d aquells que reben quimioteràpia i/o radioteràpia agressiva (Neri et al., 1997; Tominaga et al., 1994; Mantovani et al., 2000; Abrams et al., 1999).

Així doncs, i en espera de trobar compostos més selectius i amb menys efectes secundaris, el marge terapèutic dels derivats sintètics dels progestàgens es limita a pal·liar l anorèxia i l astènia concomitant del tractament mèdic del càncer. Ús dels àcids grassos en la modulació de l hipermetabolisme del càncer Tal com s ha esmentat en altres seccions, els tumors pancreàtics han estat estudiats de forma intensiva per la capacitat de produir un increment homogeni de la despesa energètica REE (Fearon, 1999; Barber et al., 2000). L àcid gras eicosapentaenoic (ECA) ha estat estudiat per la capacitat potencial de modular aquesta alteració metabòlica. L ECA, i no altres àcids grassos de la series n-3 o n-6, actua inhibint certes hormones polipeptídiques a nivell del AMPc per l activació de proteïnes moduladores de l adenilciclasa (Tisdale, 1993). Així, l administració d ECA a pacients amb càncer de pàncrees s ha associat amb un increment de la capacitat d ingesta i del pes corporal juntament amb una disminució de la REE i l estabilització de l activitat de les proteïnes de fase aguda (Barber et al., 1999). Tot i que aquests efectes beneficiosos també s han comprovat en animals afectats de tumors limfàtics (Ogilvie et al., 2000), estudis experimentals emprant tumors de comportament més agressius no han pogut validar aquests resultats (Costelli et al., 1995).

En resum, l increment de la despesa energètica durant el creixement tumoral no és homogeni. La presència desigual d aquesta alteració metabòlica respon segurament a les diferències cel·lulars i moleculars

NUTRICIÓ ARTIFICIAL EN EL MALALT NEOPLÀSIC 179

dels diferents tumors emprats i també a la heterogènia resposta de l hoste secundària al polimorfisme genètic de la resposta inflamatòria (Stüber et al., 1996). A més, el tractament de l increment del REE dependrà del significat biològic d aquest trastorn metabòlic. Així, si sembla demostrat que els tumors pancreàtics produeixen un increment de la REE i que aquesta resposta metabòlica pot ser deletèria per a l hoste (Fearon, 1999), en certs tumors pulmonars s ha observat tot el contrari (Jatoi et al., 1999). Així doncs, l eficàcia del suport nutricional i el tractament farmacològic adjuvant dependrà de la identificació correcta dels marcadors cel·lulars i del coneixement del comportament biològic de les neoplàsies, juntament amb la identificació de les coordenades genètiques de l hoste per a poder oferir un tractament a mida.

CONCLUSIONS Els trastorns metabòlics i composicionals del pacient neoplàsic són freqüents i comprenen des d una elevació de les proteïnes de fase aguda fins a l establiment de la caquèxia. A hores d ara, les causes de la malnutrició en relació amb el càncer són multifactorials i a les alteracions derivades dels creixement tumoral se sobreposen els problemes metabòlics secundaris als tractaments mèdics i/o quirúrgics.

El suport nutricional òptim ha de proporcionar una millora dels paràmetres immunològics, el restabliment de la funció muscular i l adequació de la resposta inflamatòria segons les necessitats del pacient, sense els efectes indesitjables del guany d aigua corporal o el catabolisme inadequat. Atès que els trastorns metabòlics sembla que poden estar en relació amb el tipus de tumor i que la resposta immunoinflamatòria també podria ser específica del pa-

cient, calen nous coneixements per esbrinar de manera precisa la biologia tumoral així com entendre millor la capacitat de resposta de l hoste. El millor coneixement de la relació hoste-tumor podrà afavorir un tractament nutricional específic, a la carta, segons el tipus de tumor i la situació metabòlica del pacient.

BIBLIOGRAFIA ABRAMS, J. [et al.] (1999). «Dose-response trial of megestrol acetate in advanced breast cancer: cancer and leukemia Group B phase II study 8741». J. Clin. Oncol., pàg. 64-73.

ALMOND, D. [et al.] (1987). «Potassium depletion in surgical patients: Intracellular cation deficiency is independent of loss of body protein». Clin. Nutr., 36, pàg. 602-610.

ALVERDY, J.; E. AOYS; G. MOSS (1988). «Total parenteral nutrition promotes bacterial translocation from the gut». Surgery, núm. 104, pàg. 185-190.

ARBEIT, J. [et al.] (1984). «Resting energy expenditure in controls and cancer patients with localizez and diffuse disease». Ann. Surg., núm. 199, pàg. 292-298.

ARGILES, J. M. [et al.] (1997). «A Journey from cachexia to obesity by TNF». FASEB J., 11(10), pàg. 743-751.

BARBER, M. [et al.] (1999). «The effect of an oral nutritional supplement enriched with fish oil on weightloss in patients with pancreatic cancer». Br. J. Cancer, núm. 81, pàg. 80-86.

BARBER, M. [et al.] (2000). «Metabolic response to feeding in weight-losing pancreatic cancer patients and its modulation by fish-oil-enriched nutritional supplement». Clin. Sci. (Colch.), núm. 98, pàg. 389-399.

BELIZARIO, J. E.; M. KATZ; C. I. RAW (1991). «Bioactivity of skeletal muscle proteolysis-inducing factors in the plasma protein from cancer with weight loss». Br. J. Cancer, núm. 63, pàg. 705-710.

BENTDAL, O. [et al.] (1988). «Nutritional assessment of anorexia nervosa. Analysis of anthropometric and biochemical variables to evaluate patients at risk».

Clin. Nutr., núm. 7, pàg. 93-99.

BLAHA, V. [et al. ] (1998). «Ventromedial nucleus of hypothalamus is related to the development of cancer-induced anorexia: in vivo microdialysis study». Acta Medica (Hradec Kralove), núm. 41, pàg.

3-11.

BOZZETTI, F.; A. PAGNONI; M. DEL VECCHIO (1980). «Excessive caloric expenditure as a cause of malnutrition in patients with cancer». Surg. Gynecol. Obstet., núm. 150, pàg. 229-234.

180 X. GUIRAO BRENNER, D. A. [et al.] (1990). «Tumor necrosis factoralpha inhibits albumin gene expression in a murine model of cachexia». J. Clin. Invest., núm. 85 (1), pàg.

248-55.

BRIDDON, S.; S. A. Beck; M. J. TISDALE (1991). «Changes in activity of lipoprotein lipase, plasma free fatty acids and triglycerides with weight loss in a cachexia model». Cancer Lett., núm. 57 (1), pàg. 49-53.

BRUERA, E. [et al.] (1990). «A controlled trial of megestrol acetate on appetite, caloric intake, nutritional status, and other symptoms in patients with advanced cancer». Cancer, núm. 66, pàg. 1279-1282.

BUZBY, G. P. [et al.] (1988). «Study protocol: a randomized trial of total parenteral nutrition in malnourished surgical patients». Am. J. Clin. Nutr., núm. 47, pàg. 366-381.

CARMICHEL, M. J. [et al.] (1980). «Whole body protein turnover, synthesis and breakdown in patients with colorrectal carcinoma». Br. J. Surg., núm. 67, pàg.

736-739.

CHRISTIE, P.; G. HILL (1990). «Effects of intravenous nutrition and function in acute attacks of inflammatory bowell disease». Gastroenterology, núm. 99, pàg. 730-736.

CHRISTOU, N. V.; J. TELLADO-RODRÍGUEZ; L. CHARTRAND (1989). «Estimating mortality risk in preoperative patients using immunologic, nutritional and acute response variables». Ann. Surg., núm. 210, pàg. 6977.

CHURCH, J.; S. CHOONG; G. HILL (1984). «Abnormalities of muscle metabolism and histology in malnourished patients awaiting surgery: effects of a course of intrvenous nutrition». Br. J. Surg., núm. 71, pàg.

563-569.

CONFÉRENCE DE CONSENSUS (1995). «Nutrition artificielle périopératoire en chirurgie programmée de l adulte». Ann. Fr. Anesth. Réanim, núm. 14, pàg. 1135.

COSTA, G. (1977). «Cachexia, the metabolic component of neoplasic diseases». Cancer, núm. 37, pàg. 23272335.

COSTELLI, P. [et al.] (1993). «Tumor necrosis factor-alpha mediates changes in tissue protein turnover in a rat cancer cachexia model». J. Clin. Invest., núm. 92 (6), pàg. 2783-2789.

(1995). «Lack of effect of eicosapentaenoic acid in preventing cancer cachexia and inhibiting tumor growth». Cancer Let., núm. 97, pàg. 25-32.

DE WYS, W. (1977). «Anorexia in cancer patients». Cancer Res., núm. 37, pàg. 2354-2358.

(1980). «Prognostic effect of weight loss prior chemotherapy in cancer patients». Am. J. Med., núm.

69, pàg. 491-497.

DEMPSEY, D. [et al.] (1984). «Energy expenditure in malnourished gastrointestinal cancer patients».

Cancer, núm. 53, pàg. 1265-1273.

DETSKY, A. [et al.] (1987). «Perioperatative parenteral nutrition. A meta-analysis». Ann. Int. Med., núm. 9, pàg. 53-59.

DEWITT, R. [et al.] (2000). «Bombesin Recovers Gut-Associated Lymphoid Tissue and Preserves Immunity to Bacterial Pneumonia in Mice Receiving Total Parenteral Nutrition». Ann. Surg., núm. 231, pàg. 1.

DOWEIKO, J. P.; D. J. NOMPLEGGI (1991). «The role of albumin in human physiology and pathophysiology».

Part III: Albumin and disease states. JPEN, núm. 15, pàg. 476-483.

ELBORN, J. S. [et al.] (1993). «Tumour necrosis factor-alpha, resting energy expenditure and cachexia in cystic fibrosis». Clin. Sci. (Colch.), núm. 85 (5), pàg.

563-568.

ENG-HEN, N.; S. F. LOWRY (1991). «Nutritional support and Cancer cachexia envolving concepts and adjuntive therapies». Hematol. Oncol. Clin. North Am., núm. 5, pàg. 161-184.

FAGGIONI, R. [et al.] (1998). «IL-1 beta mediates leptin induction during inflammation». Am. J. Physiol., pàg.

1998.

FALCONER, J. S. [et al.] (1994). «Cytokines, the acute phase response and Resting Energy Expenditure in cachectic patients with pancreatic cancer». Ann. Surg., núm. 219, pàg. 325-331.

FEARON, K. C. (1999). «Pancreatic cancer as a model: Inflammatory mediators, acute-phase response and cancer cachexia». World. J. Surg., 23, pàg. 584-588.

FEARON, K. [et al.] (1998). «Albumin syntesis rates are not decreased in hypoalbuminemic cachectic cancer patients with an ongoing acute-phase response». Ann. Surg, núm. 227, pàg. 249-254.

FLECK, A. [et al.] (1985). «Increased vascular permeability:a major cause of hypoalbuminemia in disease and injury». Lancet, núm. 6, pàg. 781-783.

FONG, Y. [et al.] (1989). «Total parenteral nutrition and bowel rest modify the metabolic response to endotoxin in humans». Ann. of Surg., núm. 210, pàg.

449-457.

(1989). «Cachectin/TNF or IL-1 induces cachexia with redistribution of body proteins». Am. J. Physiol., 256, pàg. R659-R665.

(1990). «Influence of tumor location on cytokine production and host metabolism». Surg. Forum, núm.

41, pàg. 451-452.

GARCÍA-DOMINGO, M. I. [et al.] (1993). «Influence of calorie source on the physiologic response to parenteral nutrition in malnourished rabbits». Clin. Nutri., 123, pàg. 9-6.

GIL, M. J. [et al.] (1997). «Response of severely malnourished patients to preoperative parenteral nutrition: a randomized clinical trial of water and sodium restriction». Nutrition, núm. 13 (1), pàg. 2631. [Vegeu comentaris]

NUTRICIÓ ARTIFICIAL EN EL MALALT NEOPLÀSIC 181 GRAY, G. (1990). «Can total parenteral nutrition reverse hypoalbuminemia in oncology patients».

Nutrition, núm. 6, pàg. 225-228.

GROUNDWATER, P. [et al.] (1990). «Alteration of serum and urinary lipolytic activity with weight loss in cachectic cancer patients». Br. J. Cancer, núm. 62 (5), pàg. 816-821.

GUIRAO, X. (1996). «Nutrición, citoquinas y cáncer». XIII Congreso de la Sociedad Española de Nurtrición Parenteral y Enteral. Barcelona.

GUIRAO, X. [et al.] (1994). «Extracellular volume, nutritional status and refeeding changes». Nutrition, núm. 10(6), pàg. 558-561.

(1995). «A new Model of Intrabdominal abscess: Usefulness for hydrosaline metabolism studies in parenteral nutrition associated with sepsis». J. Surg. Res., núm. 59, pàg. 658-665.

HAFFEJEE, A. [et al.] (1978). «Diminished cellular immunity due to impaired nutrition». Br. J. Surg., núm.

38, pàg. 480-482.

HANSELL, D. T. (1986). «The relationship between resting energy expenditure and weigth loss in benign and malignant disease». Ann. Surg., núm. 203, pàg.

240-245.

HARDIN, T. C. [et al.] (1993). «Nutritional parameters observed during 28 day infusion of recombinant human tumor necrosis facotr alpha». JPEN, núm. 17, pàg. 541-545.

HASSELGREN PO, A. (1995). «Down-regulation of Albumin Synthesis in the rat by human recombinant interleukin-1beta or Turpentine and the response to nutrients». JPEN, núm. 19, pàg. 266-271.

HERSHMAN, M. J. [et al.] (1987). «Effect of cachexia on lipid saturation of erythrocyte membranes». Curr.

Surg., núm. 44, pàg. 292-294.

HILL, G. L. (1994). «Impact of nutritional support of the surgical patient». Clin. Nutr., núm. 13, pàg. 331340. [Conferència Sir David Cuthberston] HILL, G. L. [et al.] (1979). «Changes in body weight and body protein with intravenous nutrition». JPEN, núm. 3 (4), pàg. 215-218.

HIRSCHBERG, Y. [et al.] (1990). «The effects of chronic fish oil feeding in rats on protein catabolism induced by recombinant mediators». Metabolism, núm. 39, pàg. 397-402.

JATOI, A. [et al.] (1999). «The prognostic effect of increased resting energy expenditure prior to treatment for lung cancer». Lung Cancer, núm. 23, pàg. 153-158.

KAWAMURA, I. [et al.] (1982). «Altered amino acid kinetics in rats with progressive tumor growth». Cancer Res, núm. 42(3), pàg. 824-9.

KLEIN, S. (1990). «The myth of serum albumin as nutritional marker». Gastroenterology, núm. 99, pàg.

1845-1846.

KLIDJIAN, A. M. [et al.] (1980). «Relation of antropometric and dynamometric variables to serious posto-

perative complications». Br. Med. J., núm. 281, pàg.

899-901.

KNOX, L. [et al.] (1983). «Energy expenditure in malnourished cancer patients». Ann. Surg., núm. 197, pàg.

152-162.

KUDSK, K. A. [et al.] (1992). «Enteral verus parenteral feeding: effects on septic morbidity following blunt and penetrating abdominal trauma». Ann. Surg., núm. 215, pàg. 503-511.

LANGSTEIN, S. F. [et al.] (1991). «The roles of gamma interferon and tumor necrosis factor alfa in an experimental rat model of cancer cachexia». Cancer Res., núm. 51, pàg. 2302-2306.

LAVIANO, A. [et al.] (1996). «Cracking the riddle of cancer anorexia». Nutrition, núm. 12, pàg. 706-710.

(2000). «Effects of intra-VMN mianserin and IL-1ra on meal number in anorectic tumor -bearing rats».

J. Investig. Med., núm. 48, pàg. 40-48.

LEGASPI, A. [et al.] (1987). «Whole body lipid and energy metabolism in the cancer patient». Metabolism, núm. 36 (10), pàg. 958-963.

LESOURD, B.; L. MAZARI (1997). «Immune responses during recovery from protein-energy malnutrition».

Clin. Nutr., núm. 16 (supl.), pàg. 37-46.

LINDMARK, L. (1984). «Resting energy expenditure in malnourished patients with and without cancer».

Gastroenterology, núm. 87, pàg. 402-408.

LOPRINZI, C. L. [et al.] (1993). «Body-composition changes in patients who gain weight while receiving megestrol acetate». J. Clin. Oncol., núm. 11 (1), pàg.

152-154.

LUNDHOLM, K. [et al.] (1982). «Efflux of 3 Methyl-histidine from the leg in cancer patients who experience weight loss». Cancer Res., núm. 42, pàg. 4807-4811.

MACFIE, J.; R. C. SMITH; G. L. HILL (1981). «Glucose or fat as a nonprotein energy source? A controlled clinical trial in gastroenterological patients requiring intravenous nutrition». Gastroenterology, núm. 80, pàg. 101-107.

MAHONEY, S. M., S. A. BECK; M. J. TISDALE (1988). «Comparison of weight loss induced by recombinant tumour necrosis factor with that produced by a cachexia-inducing tumour». Br. J. Cancer, núm. 57 (4), pàg. 385-389.

MANTOVANI, G. [et al.] (2000). «Results of a dose-intense phase 1 study of a combination chemotherapy regimen with cisplatin and epidoxurrobicin including medroxyprogesterone acetate and recombinant interleukin-2 patients with inoperable primary lung cancer». J. Immunother., núm. 23, pàg. 267-274.

MEGUID, M. M. [et al.] (1992). «The early cancer anorexia paradigm: Changes in plasma free tryptophan and feeding indexes». JPEN, núm. 16, pàg. 565-595.

MICHIE, H. R. [et al.] (1989). «Chronic TNF infusion causes anorexia but not accelerated nitrogen loss».

Ann. Surg., pàg. 19-24.

182 X. GUIRAO MOLDAWER, L. [et al.] (1987). «Down regulation of interleukin 1 production by macrophages of sarcoma bearing mice». J. Immunol., núm. 138, pàg. 42704274.

(1988). «Regulation of food intake and hepatic protein synthesis by recombinant-derived cytokines».

Am. J. Physiol., núm. 254, pàg. G450-G456.

(1988). «Anticachectin antibodies attenuate the carcass lipid depletion in mice lewis lung carcinoma».

Am. Coll. Surg., núm. 34, pàg. 429-431.

MOLOTKOV, A.; M. SATOH; C. TOHYAMA (1998). «Tumor growth and food intake in interleukin-6 gene knock-out mice». Cancer Lett., núm. 132, pàg. 187192.

MROSOVSKY, N. [et al.] (1989). «Anorexic effects of interleukin 1 in rat». Am. J. Physiol., núm. 257 (26), pàg.

R1315-R1321.

MULLEN, J. L. (1994). «Hypermetabolism and advancer cancer». [Editorial], Ann. Surg., núm. 219, pàg. 323324.

MULLEN, J. L.; G. P. BUZBY; T. F. WALDMAN (1979). «Prediction of operative morbidity and mortality by preoperative nutritional assessement». Surgical Forum, núm. 3, pàg. 80-82.

MULLIGAN, H. D. [et al.] (1992). «Weight loss in a murine cachexia model is not associated with the cytokines tumour necrosis factor-alpha or interleukin-6».

Cancer Lett., núm. 65, pàg. 239-43.

NERI, B.; V. GAROSI; C. INTINI (1997). «Effect of medroxiprogesterone acetate on the quality of life of the oncologic patient: a multicentric cooperative study».

Anticancer Drugs, núm. 8, pàg. 459-465.

NIXON, D. W. [et al.] (1980). «Protein-calorie undernutrition in hospitalized cancer patients». Am. J. Med., núm. 68, pàg. 683-690.

NORDENSTROM, J. (1995). «Metabolic complications of parenteral nutrition». A: PAYNE-JAMES, J.; G. GRIMBLE; D. SILK (ed.). Artificial Nutrition Support in Clinical Practice. Londres: Edward Arnol, pàg. 334342.

NORTON, J. A. [et al.] (1981). «The influence of tumor-bearing on protein metabolism in the rat». J. Surg.

Res., pàg. 456-462.

NORTON, J. A.; P. T. STEIN; M. F. BRENNAN (1981). «Whole body protein synthesis and turnover in normal man, and malnourished patients with and without known cancer». Ann. Surg., núm. 194 (2), pàg. 123128.

OGILVIE, G. [et al.] (2000). «Effect of fish oil, arginine, and doxorubicin chemotherapy on remission and survival time for dogs with lymphoma: A doubleblind, randomized placebo-controlled study».

Cancer, núm. 88, pàg. 1916-1928.

OKADA, S. [et al.] (1998). «Elevated serum interleukin-6 levels in patients with pancreatic cancer». Jpn. J. Clin. Oncol., núm. 28 (1), pàg. 12-5.

(2000). «Bactericidal Activity against coagulase-Negative Staphylococci Is impaired in Infants Receiving Long-Term parenteral Nutrition». Ann. Surg., núm. 231, pàg. 276-281.

OMURA, K. [et al.] (2000). «Small Amount of Low-Residue Diet Parenteral Nutrition Can Prevent Decreases in Intestinal Mucosal Integrity». Ann. Surg., núm. 231, pàg. 112.

PAIN, V.; D. RANDALL; P. GARLICK (1984). «Protein synthesis in liver and skeletal muscle of mice bearing an ascites tumor». Cancer Res., núm. 44, pàg. 10541057.

PHILIPS, A.; A. G. SHAPER; P. H. WHINCUP (1989). «Association between serum albumin and mortality from cardiovascular disease, cancer and other causes». Lancet, núm. 16, pàg. 1434-1436.

PICHARD, C.; D. SLOSMAN; A. DULLOO (1993). «Muscle intracellular ions during malnutrition and refeeding». A: WILMORE, D.; Y. CARPENTIER (ed.). Update in Intensive Care and Emergency Medicine. Berlín: Springer Verlag, pàg. 62-79.

RADY, M.Y.; T. RYAN; N. J. STARR (1997). «Clinical characteristics of preoperative hypoalbuminemia predict outcome of cardiovascular surgery». JPEN, núm.

21 (2), pàg. 81-90.

RAINEY-MCDONALD, C. G. [et al.] (1987). «Validity of a two-variable nutritional index for use in selecting candidates for nutritional support». JPEN, núm. 7, pàg. 15-20.

REYNOLDS, J. V. [et al.] (1997). «Does the route of feeding modify gut barrier function and clinical outcome in patients after major upper gastrointestinal surgery?». JPEN, núm. 21, pàg. 196-201.

SAKURAI, Y.; X. ZHANG; R. WOLFE (1993). «Short-term effects of tumor necrosis factor on energy and sustrate metabolisms in dogs». J. Clin. Invest., núm. 91, pàg. 2437-2445.

SANDSTRÖM, R. [et al.] (1993). «The effect of postoperative intravenous feeding (TPN) on outcome following major surgery evaluated in a randomized study». Ann. Surg., núm. 217, pàg. 185-195.

SCHMALE, A. H. (1979). «Psychological aspects of anorexia». Cancer, núm. 43, pàg. 2087-2092.

SEGURA, M. [et al.] (1996). «A clinical trial on the prevention of catheter-related sepsis using a new hub model». Ann. Surg., núm. 223, pàg. 363-369.

SHERRY, B. [et al.] (1989). «Anticachectin tumor necrosis factor alfa antibodies attennuate development of cachexia in tumor models». FASEB, núm. 3, pàg.

1956-1962.

SIMONS, J. [et al.] (1998). «Effects of medroxyprogesterone acetate on food intake, body composition, and resting energy expenditure in patients with advanced, nonhormone-sensitive cancer: a randomized, placebo-controlled trial». Cancer, núm. 82, pàg.

553-560.

NUTRICIÓ ARTIFICIAL EN EL MALALT NEOPLÀSIC 183 SITGES-SERRA, A. (1986). «Enfermedad y desnutrición».

A: S. EDS (ed.). Alimentación parenteral. Bases metabólicas y técnicas. Barcelona: Salvat Editores, pàg.

1-5.

(1999). The meaning of hypoalbuminemia in the surgical patient. Danone Chiar Monograph, I. Vol. 8. Brussel·les: Danone, pàg. 51-67.

SITGES-SERRA, A. [et al.] (1990). «Nutritional issues in cancer patients». Nutrition, núm. 6, pàg. 171-173.

SITGES-SERRA, A.; G. FRANCH-ARCAS (1998). «Fluid and sodium problems in perioperative feeding: what further studies need to be done?». Curr. Opin. Clin.

Nutr. Metab. Care, núm. 1, pàg. 9-14.

SMITH, B.; M. KLUGER (1993). «Anti TNF antibodies normalized body temperature and enhanced food intake in tumor bearing rats». Am. J. Physiol., núm.

265, pàg. R615-R619.

SMITH, G.; P. ROBINSON; A. FLECK (1996). «Serum albumin distribution in early treated anorexia nervosa».

Nutrition, núm. 12, pàg. 677-684.

SMITH, R. C.; R. HARTEMINK (1988). «Improvement of nutritional measures during preoperative parenteral nutrition in patients selected by the prognostic nutritional index: a randomized controlled trial».

JPEN, núm. 12 (6), pàg. 587-591.

SOUBA, W. W. (1997). «Nutritional Support». N. Engl. J. Med., núm. 336, pàg. 41-48.

STARKER, P. M. [et al.] (1983). «The response to TPN: A form of Nutritional Assessment». Ann. Surg., núm.

198, pàg. 720-724.

STARNES, H. F. [et al.] (1988). «Tumor necrosis factor and the acute metabolic response to tissue injury in man». J. Clin. Invest., núm. 82, pàg. 1321-1325.

STARNES, H. F.; R. S. WARREN; M. F. BRENNAN (1987).

«Protein synthesis in hepatocytes isolated from patients with gastrointestinal malignancy». J. Clin. Invest., núm. 80, pàg. 1384-1390.

STOVROFF, M. C. [et al.] (1988). «Cachectin/Tumor necrosis factor: A possible Mediator of cancer cachexia». Cancer Res., núm. 48, pàg. 4567-4572.

STÜBER, F. [et al.] (1996). «A genomic polymophism within the tumor necrosis factor locus influence plasma tumor necrosis factor a concentrations and outcome of patients with severe sepsis». Crit. Care Med., núm. 24, pàg. 381-384.

STUDLEY, H. O. (1936). «Percentaje of weight loss: a basic indicator of surgical risk in patients with chronic peptic ulcer». J. Am. Med. Ass., núm. 106, pàg. 458460.

SVANBERG, E. [et al.] (2000). «Postprandial resynthesis of myobrillar proteins is translationally rather than transcriptionally regulated in human skleletal muscle». Nutrition, núm. 16, pàg. 42-46.

TAKAGI, K. [et al.] (2000). «Modulating effects of the feeding route on stress response and endotoxin translocation in severely stressed patients receiving tho-

racic esophagectomy». Nutrition, núm. 16, pàg.

355-360.

TCHEKMEDYIAN, N. [et al.] (1987). «High-dose megestrol acetate. A possible treatment for cachexia». JAMA, núm. 257, pàg. 1195-1198.

TCHEKMEDYIAN, N. [et al.] (1992). «Megestrol acetate in cancer anorexia and weight loss». Cancer, núm. 69, pàg. 1268-1274.

THE VETERANS AFFAIRS TOTAL PARENTERAL NUTRITION COOPERATIVE STUDY GROUP (1991). «Perioperative total parenteral nutrition in surgical patients». N. Engl. J. Med., núm. 325, pàg. 525-532.

TISDALE, M. J. (1993). «Mechanism of lipid mobilization associated with cancer cachexia: interaction between the polynsaturated fatty acid, eicosapentaenoic acid, and inhibitory guanine nucleotide-regulatory protein». Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, núm. 48 (1), pàg. 105-109.

TOMINAGA, T. [et al.] (1994). «Comparison of chemotherapy with or without medroxiprogesterone acetate for advanced or recurrent breast cancer». Eur. J. Cancer, núm. 30A, pàg. 959-964.

TORELLI, G. [et al.] (1999). «Use of recombinant human soluble TNF receptor in anorectic tumor-bearing rats». Am. J. Physiol, núm. 277, pàg. R850-R855.

TRACEY, K. J. [et al.] (1986). «Shock and tissue cachectin injury by recombinant human cachectin». Science, núm. 234, pàg. 470-474.

(1988). «Cachectin/tumor necrosis factor induces cachexia, anemia, and inflammation». J. Exp. Med., núm. 167 (3), pàg. 1211-27.

(1990). «Metabolic effects of cachectin/tumor necrosis factor are modified by site of production». J. Clin. Invest., núm. 86, pàg. 2014-2024.

UEHARA, A. [et al.] (1989). «Anorexia induced by IL-1: involvement of corticotropin -releasing factor».

Am. J. Physiol., núm. 257, pàg. R613-617.

VAN DEN BREKEL, S. [et al.] (1997). «The effects of treatment with chemotherapy on energy metabolism and inflammatory mediators in small-cell lung carcinoma». Br. J. Cancer, núm. 76, pàg. 1630-1635.

VAN DER POLL, T. [et al.] (1991). «Tumor necrosis factor mimics the metabolic response to acute infection in healthy humans». Am. J. Physiol., núm. 261(24), pàg. E457-E465.

VARMA, M. [et al.] (1999). «Potential strategies for ameliorating early cancer anorexia». J. Surg. Res., núm.

81, pàg. 69-76.

VON MEYENFELD, M. [et al.] (1992). «Perioperative nutritional support: A randomised clinical trial». Clin.

Nutr., núm. 11, pàg. 180-186.

WARNOLD, I.; K. LUNDHOLM; T. SCHERSTEN, 1978 «Energy balance and body composition in cancer patients».

Cancer Res., núm. 38, pàg. 1801-1807.

WATERHOUSE, C.; N. JEANPRETRE; J. KEILSON (1979). «Gluconeogenesis from alanine in patients with pro-

184 X. GUIRAO gressive malignant disease». Cancer Res., núm. 39, pàg. 1968-1972.

WIGMORE, S. J. [et al.] (1997). «Down-regulation of the acute-phase response in patients with pancreatic cancer cachexia receiving oral eicosapentaenoic

acid is mediated via suppression of interleukin-6».

Clin. Sci., núm. 92 (2), pàg. 215-21.

WINDSOR, J. A.; L. HILL (1988). «Weight loss with physiologic impairment: a basic indicator of surgical risk». Ann. Surg., núm. 207, pàg. 290-296.

Càncer i nutrició (J. M. Argilés i F. J. López-Soriano, ed.)

Treballs de la SCB. Vol. 52 (2001) 185-194

DIETA DEL MALALT CANCERÓS LAURA PADRÓ I RITA RIGOLFAS Centre d Estudis Superiors de Nutrició i Dietètica (CESNID).

Adreça per a la correspondència: Rita Rigolfas. Departament d Infermeria Fonamental i Medicoquirúrgica. Hospital de Bellvitge. Pavelló de Govern. Feixa Llarga, s/n. 08907 l Hospitalet de Llobregat. Tel.: 934 680 721. Fax: 934 680 690. Adreça electrònica: z-cesniddir@org.ub.es.

RESUM L alta prevalença de la malaltia neoplàsica i la major supervivència deguda als avenços en les teràpies antineoplàsiques fan necessària una intervenció de suport nutricional per tal d assegurar una capacitat de resposta més elevada a l agressió produïda tant per la malaltia com pels tractaments necessaris per a combatre-la. L associació de malnutrició amb el procés neoplàsic es relaciona amb un augment de la morbiditat, amb la disminució de la tolerància als tractaments antineoplàsics i amb la pèrdua de qualitat de vida dels pacients, a més d influir negativament sobre el sistema immunitari, per la qual cosa es considera un signe de mal pronòstic. Com que la malnutrició és freqüent en els malalts amb neoplàsies i la caquèxia és un procés difícilment reversible, una intervenció nutricional precoç millorarà l eficàcia del tractament dietètic si s instaura en un estadi poc avançat de la malaltia i de la malnutrició (Otteny, 1996). En aquest capítol es presenten propostes per a millorar o mantenir el bon estat nutricional dels malalts amb processos oncològics.

SUMMARY The high cancer prevalence together with the increased survival associated with the recent advances in the antineoplasic therapies, make absolutely essential the introduction of nutritional support in order to ameliorate both the effects of the tumour and those of the treatment on the host. Indeed, the presence of malnutrition in the cancer patient is associated with increased morbidity, decreased tolerance versus the treatment, decreased immune response and, as a result, decreased quality of life. Malnutrition is, therefore, associated with

186 L. PADRÓ I R. RIGOLFAS

poor prognosis. Since malnutrition and, later, cancer cachexia, are often not reversible, an early nutritional intervention results in an improvement of the efficacy of the anti-cancer treatment. The information contained in the present chapter deals with how to keep a good nutritional state in the cancer patient.

FACTORS QUE ALTEREN L ESTAT NUTRICIONAL Les causes de la malnutrició i la caquèxia en els pacients amb processos neoplàsics no sembla que es limitin a la reducció de la ingesta produïda per l anorèxia ni als efectes secundaris dels tractaments oncològics. Les alteracions del metabolisme intermedi de l hoste i del tumor i el creixement del teixit tumoral, la localització i el tipus de tumor (taula 1) tenen, entre d altres, un paper important en el deteriorament de l estat nutricional.

Les conseqüències nutricionals del càncer es manifesten sovint per una pèrdua important de pes, superior al 10 % del pes habitual. Alguns autors (Tchockmadylan et al., 1992) consideren aquest fet un indicador negatiu per al pronòstic de supervivència i per a la resposta a la teràpia anticancerosa.

La pèrdua de pes, que pot ser atribuïda a diversos factors, sol aparèixer en negativitzar-se l equilibri energètic com a conseqüència de la disminució de la ingesta, o per l augment de despesa energètica, o bé com a conseqüència de síndromes de malabsorció degudes en majoria dels casos a reseccions intestinals massives.

La disminució de la ingesta en la majoria dels casos és deguda a l anorèxia produïda per diversos factors, alguns inherents al maTAULA 1. moral.

teix tumor i els seus metabòlits, i altres per l efecte dels tractaments amb alteracions del gust i de l olfacte, i al dèficit de zinc (Valero et al., 1998). Com a conseqüència de les alteracions del gust és freqüent un refús dels aliments amargs i de la carn, en canvi els sabors dolços i suaus són més ben acceptats.

Un altre dels factors que intervenen en la instauració de l anorèxia és la sensació de sacietat precoç deguda a la disminució de les secrecions gàstriques o a un buidament gàstric alentit (Bloch, 1990; Zeman, 1991).

Alteracions metabòliques com la disminució de la tolerància de la glucosa i la resistència a la insulina que provoca un augment de glucosa, de la insulina i del lactat, es relacionen amb el control de la sensació de la gana. La malnutrició provoca l atrofia de la musculatura i de la mucosa intestinals, disminució de les secrecions i de les hormones digestives, amb el consegüent dèficit en la utilització dels nutrients.

Factors psicològics com l ansietat, la depressió, el desànim, l angoixa i l estrès, contribueixen a la instauració de l anorèxia. El tractament quirúrgic representa un augment de la situació de l estrès del organisme per a l acte quirúrgic en si mateix; en el cas de reseccions que afectin el tub digestiu, poden comportar, a més, alteracions de les vies d ingesta dels aliments i síndromes de malabsorció.

Efectes potencials dels tumors i dels tractaments antineoplàsics sobre l estat nutricional i sobre la localització tu-

Emplaçament Vies digestives superiors

Tumor Obstrucció de les vies digestives amb disfàgia

Cirurgia

Radioteràpia

Alteracions de la masticació i la deglució de diferents graus

Dolor orofacial, disgèusia, xerostomia Trismus

DIETA DEL MALALT CANCERÓS 187

TAULA 1. (Continuació) Emplaçament

Tumor

Cirurgia

Radioteràpia

Vies digestives superiors

Obstrucció de les vies digestives amb disfàgia

Alteracions de la masticació i la deglució de diferents graus

Dolor orofacial, disgèusia, xerostomia Trismus

Esòfag

Obstrucció local acompany ada de nàusees, vòmits i disfàgia Anorèxia i anèmia

L esofagectomia amb reconstrucció per transplantament gàstric: sensació precoç de sacietat.

Regurgitació. Vagotomia complementària: diarrea i esteatorrea

Esofagitis. Disfàgia Odinofàgia. Fibrosi amb estenosi esofàgica

Estómac

Pèrdua de pes. Obstrucció amb nàusees, vòmits, amb pèrdua de líquids i electròlits Anorèxia i anèmia per pèrdues ocultes

Gastrectomia total o subtotal: sensació precoç de sacietat.

Aclorhídria Absència de factor intrínsec Esteatorre a

Efecte a llarg termini: fibrosi antral i ulceració

Pàncrees i vies biliars

Pèrdua de pes. Dolor abdominal. Anorèxia Nàusees. Vòmits. Diabetis secundària a la insuficiència pancreàtica Malabsorció per insuficiència exocrina del pàncrees. Disminució de l a bilis intraluminal que afecta l absorció de la vitamina K

Pancreaticoduodenotomia amb o sense gastrectomia parcial: insuficiència pancreàtica exocrina o endocrina

Fetge

Hepatectomia parcial sense efectes particulars

Anorèxia. Nàusees Hepatomegàlia

Budell prim, còlon i recte

Obstrucció intestinal Nàusees i vòmits amb pèrdues hídriques i electrolítiques secundàries.

Anèmia per hemorràgies ocultes

Disminució de l absorció de vit. B12, Ca, Mg. vit. liposolubles, sals biliars amb diarrea i esteatorrea per resecció ileal Hiperoxalúria i càlculs urinaris

Enteritis ràdica Anorèxia, nàusees, vòmits diarrees, esteatorrea, malabsorció cd, Ca, g, Fe i vit. B12. Pèrdua de pes

Budell prim, còlon i recte

Limfoma del budell prim que comporta malabsorció, esteatorrea i enteropaties amb depleció proteica

Hemicolectomia dreta amb ressecció cecal i pèrdua funcional de la vàlvula ileo cecal. Diarrea Colectomia total amb ileostomia: pèrdues de líquids i electròlits

A vegades es poden produir obstrucció, fístules i perforació intestinal i hemorràgies

Mama

Possible alteració de la mucosa esofàgica

Pulmó

Pèrdua ponderal important (40 % dels pacients)

Esofagitis i en alguns casos disfàgia i odinofàgia

Òrgans ginecològics

Obstrucció intestinal per la massa pelviana Enteropatia amb depleció proteica Ascitis, nàusees, vòmits Sacietat precoç

Possibilitat d agressió a la mucosa intestinal

Metàstasi hepàtica

Anorèxia. Pèrdues de pes.

Sensació de distensió abdominal

Metàstasi òssia

Dolors. Anorèxia

188 L. PADRÓ I R. RIGOLFAS

Els tractaments amb radioteràpia, segons la zona irradiada, poden modificar les secrecions de la saliva, les percepcions del gust i afavorir l aparició d infeccions bucals, com les candidiasis, i també provocar l aparició de vòmits. Las radiacions a la zona abdominal poden produir nàusees, vòmits o diarrees, i efectes posteriors com ara necrosi, fibrosi, fístules, lesions i ulceres.

La quimioteràpia té efectes secundaris freqüents per l acció dels fàrmacs sobre les cèl·lules epitelials del tub digestiu amb una alta incidència de nàusees, vòmits, mucositis o candidiasis de la cavitat bucal i de la part alta del tub digestiu.

Les alteracions metabòliques dels hidrats de carboni amb síntesi augmentada de la glucosa, resistència a la insulina, neoglucogènesi augmentada i un increment del cicle de Cori, representen un augment del consum de glucosa per part del tumor que contribueix a la pèrdua de pes (Planas et al., 1995). Les alteracions principals del metabolisme dels lípids són un increment de la lipòlisi amb disminució de la lipogènesi, hiperlipidèmia amb hipertrigliceridèmia que fins i tot es presenta amb absència de greixos a la dieta (Planas et al., 1995). Pel que fa al metabolisme proteic, destaca la disminució de la síntesi proteica muscular i un augment del catabolisme.

INTERVENCIÓ NUTRICIONAL La conveniència de la vigilància de l estat nutricional d aquests pacients des de l inici del procés es justifica per la dificultat de recuperar la massa corporal perduda, especialment de la massa magra (Sastre et al., 1999; Rosi-Fanelli et al.).

El deficient estat nutritiu que provoca el procés cancerós i els seus tractaments tenen conseqüències clíniques importants. El suport nutricional millora l estat nutricional

del malalt, la funció immunitària, la tolerància als tractaments (Zeman, 1991), el pes i, en general, la qualitat de vida.

L objectiu de l atenció nutricional és afavorir un bon estat nutricional amb la finalitat d augmentar l acció positiva dels tractaments, procurar una millor tolerància dels efectes secundaris i millorar la qualitat de vida dels pacients. El suport nutricional no ha de ser considerat un tractament del procés neoplàsic pròpiament dit (Amador et al., 1998; Zeman, 1991). L avaluació del risc del pacient es valora tenint en compte el tipus de càncer, la localització, l estadi de la malaltia, la resposta a les teràpies i els problemes nutricionals deguts tant al càncer com als tractaments conjuntament amb l estudi de l estat nutricional i l enquesta dietètica.

RECOMANACIONS NUTRICIONALS Les necessitats nutricionals del malalt neoplàsic varien segons el tipus de neoplàsia, la situació i les característiques de cada pacient. Per això s han d individualitzar. El tractament dietètic ha de tenir en compte els efectes del tumor i les conseqüències dels tractaments sobre l estat nutricional de l individu.

Energia Hi ha una gran diferència en la despesa energètica dels pacients cancerosos. Els tumors de pàncrees, de pulmó, les leucèmies, els limfomes i els sarcomes acostumen a ser hipermetabòlics, a diferència dels tumors hepatobiliars, gàstrics o colorectals, que són normometabòlics o hipometabòlics (Bloch, 1990; Fredrix et al., 1990). Els criteris d avaluació de les necessitats energètiques són l estat clínic de l individu, els marcadors tumorals i la ingesta espontània.

DIETA DEL MALALT CANCERÓS 189

La pèrdua de pes pot ser un marcador important de l estat nutricional. S ha de tenir en compte que el pes pot estar influenciat pel grau d hidratació (volèmia), per la presència o l absència d edemes i també pel tipus de tractament farmacològic que segueix el pacient, com ara l hormonoteràpia.

Les necessitats energètiques poden augmentar del 20 al 70 % del metabolisme bassal. De forma general es recomana entre 3035 kcal/kg/dia. En el cas de desnutrició, els valors recomanats són de 40-50 kcal/kg/ dia, que caldrà incrementar quan hi hagi febre i sèpsia.

Proteïnes Les necessitats proteiques d un pacient amb suport nutricional són d 1,2 a 1,5 g/kg de pes real per dia. Es recomana una relació de Kjoule/g de nitrogen que varia entre 625:1 (kcal:N 150:1), que representa aproximadament el 17 % de l aportació energètica total, i 525:1 (kcal:N 125:1), que correspon al 20 % de l energia total.

Hidrats de carboni Les alteracions del metabolisme dels hidrats de carboni estan àmpliament explicades en la bibliografia mèdica. Aquest substrat és el suport energètic preferit pel teixit tumoral. Malgrat aquest fet, cal continuar donant glúcids a fi d evitar la formació de glucosa a partir d altres substrats, situació que empitjoraria l estat nutricional del pacient (Hernández et al., 1999).

Greixos A diferència del que succeeix amb els hidrats de carboni, les aportacions suplementàries de greix no produeixen creixement del teixit tumoral. És possible que el greix sigui el millor recurs energètic del pa-

cient, excepte en els tumors que poden relacionar-se amb una dieta rica en greixos. És important mantenir les proporcions d àcids grassos segons el patró de la dieta equilibrada. Alguns autors recomanen que l aportació de greix oscil·li entre el 30 i el 50 % de les calories no proteiques de la dieta (Escott-Stump, 1998).

Vitamines i minerals El metabolisme dels micronutrients es modifica en presència d un tumor maligne.

Oligoelements com el seleni, el zinc i el coure sembla que tenen una certa activitat protectora, igual que les vitamines antioxidants.

Els pacients que presenten alguns factors etiològics de la malnutrició com poden ser l alcoholisme, l anorèxia o la diarrea necessiten la utilització de suplements de vitamines i minerals en dosis fisiològiques.

Realització pràctica A partir de l avaluació nutricional es planifica un programa de suport per a poder cobrir les necessitats energètiques i proteiques, que en general augmenten.

Perquè el pacient rebi una alimentació adequada, s hauran de tenir en compte les conseqüències nutricionals del càncer i del seus tractaments. La prescripció dietètica dependrà de l estat de cada pacient i de l emplaçament del tumor, que pot comportar modificacions importants en la pauta que caldrà seguir. La intervenció dietètica es planteja segons l esquema següent: a) preventiva, en pacients amb un bon estat nutricional però candidats a tractaments que poden tenir conseqüències negatives sobre l estat nutricional. b) de suport, en els casos que el pacient presenta un estat nutricional deficient i que

190 L. PADRÓ I R. RIGOLFAS

el suport nutricional és necessari per a poder iniciar o seguir el/s tractament/s antineoplàsic/s. c) pal·liativa, en el cas de pacients terminals en què el suport nutricional pot millorar la qualitat de vida.

Per a poder realitzar un suport nutricional adequat és imprescindible partir d una història dietètica completa. Per això cal efectuar una bona anamnesi que englobi un resum de la historia mèdica amb els resultats de les analítiques, el/s tractament/s que està seguint el pacient i els seus efectes secundaris, i especialment una exhaustiva història d hàbits alimentaris, indispensable per a poder adaptar el consell dietètic a les característiques individuals. Cal tenir en compte la història ponderal del pacient.

RECOMANACIONS GENERALS

Menjar en calma, en un ambient agradable, mastegant bé.

Buscar els aliments preferits.

Aconsellar el consum d aliments rics en energia i proteïnes.

Menjar petites quantitats i sovint.

Adequar els horaris dels àpats a les hores que el pacient tingui més gana i es trobi millor.

Donar begudes riques en energia o /i proteïnes fora dels àpats, vigilant que no treguin la gana a l hora dels àpats.

Assegurar una bona aportació de líquids.

Pot ser convenient utilitzar suplements nutricionals.

En cas de sacietat precoç, evitar els aliments flatulents i rics en fibres i adaptar la quantitat de matèries grasses a la tolerància del pacient.

Aconsellar fer exercici lleuger abans dels àpats.

Sempre que sigui possible cal:

Nàusees i vòmits

Promoure el consum diari de verdura i fruita fresca.

Limitar la quantitat i la freqüència d aliments fumats.

Incloure aliments rics en fibra.

Fer una alimentació com més variada millor.

Mantenir una bona hidratació.

Els vòmits són freqüents en aquests malalts i poden estar associats a les nàusees, que s haurien de tractar abans que apareguin els vòmits. Per això es recomana que el pacient eviti menjar a les hores en què sol tenir nàusees. També és important evitar menjar una hora i mitja o dues hores abans i després dels tractaments. Es recomana no menjar els aliments preferits o els suplements nutricionals abans de la radioteràpia o de la quimioteràpia per evitar que els avorreixin.

Quan hi ha nàusees cal tenir en compte el següent:

Orientacions i consells que cal seguir en els diferents símptomes derivats de la malaltia o dels tractaments Anorèxia i sacietat precoç L anorèxia és un problema habitual en els malalts neoplàsics que fomenta la precarietat de l estat nutricional. Per això, és molt important buscar estratègies i recursos per a aconseguir una ingesta adequada. Es recomana:

Menjar poc i sovint, ja que el dejuni pot agreujar la sensació de nàusea.

Desaconsellar els aliments d olors fortes.

Recomanar porcions petites d aliments

DIETA DEL MALALT CANCERÓS 191

freds, pobres en greix i fibres, ja que són més ben acceptats. Es toleren millor els aliments salats que els dolços.

No beure durant els àpats per a no augmentar gaire el volum gàstric. Millor beure mitja hora abans o després dels àpats.

Menjar en repòs, en un bon ambient. És millor menjar assegut o semiincorporat que ajagut.

En cas de vòmits s aconsella: Assegurar una bona aportació de líquids per evitar la deshidratació.

Començar la realimentació amb petites glops de líquids de baixa densitat nutritiva. Posteriorment es poden donar líquids pobres en greix (llet descremada, sucs de fruita...).

Provar petites quantitats d aliments secs i farinosos.

Fraccionar l alimentació oferint-ne poca quantitat i sovint.

Vigilar l alcalosi.

Odinofàgia L odinofàgia és la deglució dolorosa amb la dificultat consegüent per empassar. En el cas de patir aquest trastorn es recomana: Adaptar la textura dels aliments a les possibilitats de deglució.

Donar els líquids conjuntament amb aliments més sòlids per aconseguir una consistència tova i evitar així una aspiració.

Utilitzar, si cal, productes espessidors.

Xerostomia i saliva espessa (mucus) La xerostomia o sequedat de la boca pot ser causada per trastorns de la mucosa i

també per hiposialiosi deguda a infeccions, a tractaments farmacològics o a la radioteràpia. Alguns tractaments, com la radioteràpia, a la boca o al coll poden tenir com a conseqüència un espessiment de la saliva. En aquestes situacions el més aconsellable és: Augmentar l aportació de líquids.

Ingerir cada tros d aliment amb un glop d aigua per a facilitar la masticació i la deglució Prendre aliments de consistència tova i humida.

Mantenir la boca humida mitjançant rentats de boca amb bicarbonat de sodi, succionar glaçons o vaporitzar la boca amb un atomitzador.

La falta de saliva pot augmentar el risc de càries i d infeccions bucals. És important, per aquest motiu, mantenir una bona higiene bucal i procurar estimular la secreció salival mitjançant la utilització de xiclets sense sucre i caramels de llimona. En alguns casos es pot proposar saliva artificial. En el cas de saliva espessa s ha d aconsellar prendre líquids calents o àcids com te amb llimona, o sucs de cítrics o de pinya poc ensucrats (excepte en el cas de mucositis).

Mucositis i esofagitis La mucositis o inflamació d una membrana mucosa comporta ulceracions que dificulten la ingesta pel dolor que produeixen. És molt freqüent durant els tractaments de quimioteràpia intensiva i de radioteràpia de les vies digestives superiors, i en aquests casos s aconsella: Modificar la consistència de la dieta segons la gravetat de la mucositis.

Evitar els aliments irritants (àcids, agres, espècies picants, aliments molt calents o molt freds i l alcohol).

192 L. PADRÓ I R. RIGOLFAS

Menjar poc i sovint aliments energètics i rics en proteïnes.

Prendre aliments freds per alleugerir el dolor.

Remullar o humitejar els aliments secs.

Aconseguir una bona hidratació.

Utilitzar estris adequats (p. ex. palles per a facilitar la deglució).

Glopejar sovint aigua amb bicarbonat excepte en el cas de les candidiasis.

En alguns casos pot ser útil deixar desfer a la boca glaçons una estona abans de cada tractament per prevenir el dolor (crioteràpia).

Utilitzar analgèsics o anestèsics tòpics abans dels àpats.

Donar suplements vitamínics i de minerals en cas de restriccions prolongades.

Utilitzar espessidors de líquids, si cal.

Beure líquids nutritius durant els àpats i enriquir els aliments amb mantega o salsa.

Modificacions del gust Alguns pacients tenen modificacions del gust degudes a la malaltia o bé als tractaments, que poden produir inapetència i refús a menjar.

altres gustos que poden emmascarar el gust metàl·lic, tenint en compte que algunes vegades poden ser irritants.

En cas de trobar els aliments amb gust de metall és millor utilitzar estris de plàstic (coberts, etc.).

Agèusia o hipoagèusia L agèusia és l absència o la disminució del sentit del gust. En aquesta situació és convenient estimular l olfacte mitjançant aliments amb olor agradable i ben condimentats. Procurar que la presentació sigui agradable i estimulant.

Estat dentari La pèrdua de peces dentàries i l existència de càries fa que la boca del pacient sigui molt més sensible a certes condicions com ara aliments freds, calents, dolços, etc., per la qual cosa s aconsella: Evitar els sucres i els aliments ensucrats.

Donar els aliments a temperatura ambient o tebis.

Mantenir una bona higiene bucal (rentar les dents diverses vegades al dia).

Disgèusia

Constipació

És una alteració que fa que el pacient trobi mal gust als aliments, especialment gust de metall, per la qual cosa es recomana:

L estrenyiment és molt freqüent en aquests pacients per la manca d exercici físic, el dèficit alimentari, la poca aportació de líquid en alguns casos i també pels tractaments. Les mesures adequades en aquestes situacions són les següents:

Eliminar els aliments que el pacient rebutja i donar-li alternatives.

Aconsellar aliments freds o a temperatura ambient.

Buscar aliments que deixin un bon regust de boca (àcids).

Beure líquids per diluir el mal gust.

Prendre pastilles mentolades o amb

Recomanar una ingesta elevada de líquids (2-2,5l/dia).

Propiciar el peristaltisme amb begudes tèbies, sobretot en dejú.

Prendre aliments rics en fibres com

DIETA DEL MALALT CANCERÓS 193

prunes, espinacs, pèsols, porros, llegums, cereals integrals...

Disminuir el consum d aliments astringents.

Enteritis ràdica És freqüent l aparició de diarrees induïdes per la radioteràpia. És possible disminuir-ne la incidència amb unes normes adequades. Sembla que hi ha una relació directa entre la gravetat de les complicacions agudes i la incidència de les complicacions cròniques (Salminen E.). Quan aquesta situació es produeix cal adoptar les mesures següents: Aconsellar una dieta restringida en greixos per evitar l esteatorrea secundària a la malabsorció a nivell de l ili irradiat. Alguns autors donen 0,51 g de lípids/kg, però aquesta recomanació no està contrastada (Sheremata M.).

Donar, si cal, fibres solubles per millorar l estat de les bilis i controlar la consistència de les deposicions.

Proctitis ràdica És la inflamació del recte produïda per la radioteràpia. Quant es presenti aquesta situació caldrà: Disminuir l aportació de fibres.

Desaconsellar les espècies i els aliments flatulents.

Evitar els aliments que augmenten el peristaltisme (alcohol, cafeïna, etc.).

Assegurar una bona aportació hídrica.

CONCLUSIONS Encara que no hi ha dietes específiques per a les malalties neoplàsiques està demos-

trat que un suport nutricional adequat pot ajudar a millorar la qualitat de vida i l estat nutricional d aquests malalts. D altra banda, és evident que hi ha molts tipus de càncers d etiologies variades, que afecten diferents òrgans amb conseqüències diverses sobre l estat nutricional, per això no es pot parlar d una dieta per al càncer, sinó que s han de prendre mesures individualitzades segons el tipus de càncer, del pacient que el pateix i del tractament o tractaments que rebi, sempre aplicant mesures com més properes millor a la dieta saludable, i intentar quan sigui possible que el pacient s integri a l alimentació familiar.

Cal tenir en compte que cada vegada hi ha més evidència que l alimentació té un paper important en l etiologia del càncer i, per tant, totes les intervencions encaminades a l educació nutricional seran una eina indispensable en la prevenció d aquesta malaltia.

BIBLIOGRAFIA ALMENAR, D (1995). «Nutrición y Cáncer». X Ciclo de estudios sobre Alimentación y Nutrición de la Fundación Valenciana de Estudios Avanzados, pàg.

97-98.

AMADOR, Mª P.; A. ARTAL; E. REBOLLAR; A. IDOIPE; P. PALOMO; J. MARTÍNEZ (1998). Nutricion Hospitalaria. XIII (4), pàg. 198-204.

BLOCH, A. S. (1990). Nutrition Managementof the Cancer Patient. Rockville, MD: Aspen Publ.

CORPORATION PROFESSIONNELLE DES DIÉTÉTISTES DU QUÉBEC (1998). Manuel de nutrition clinique. OPDQ. ESCOTT-STUMP, S. (1998). Nutrition and Diagnosis-Related Care Williams and Wilkins. Pàg. 497-498.

FONDATION QUÉBÉÇOISE DU CANCER (1995). Bien manger pour mieux vivre. Conseils diététiques pour la personne en traitement contra le cancer.

FREDRIX, E.; P. B. SOETERS; E. WOUTERS [et al.] (1990).

«Energy balance in relation to cancer». Clinical Nutrition, núm. 9, pàg. 319-324.

HERNÁNDEZ, M.; A. SASTRE [et al.] (1999). Tratado de Nutrición. Madrid: Díaz de Santos, pàg. 1160-1162 OTTENY, F. D. (1996). «Nutritional oncology. An approach to cost-effective, quality oncologic care». Nutrition and the MO, núm. 22 (1).

PLANAS, M.; J. B. PADRÓ; I. PORTA (1995). Nutrición

194 L. PADRÓ I R. RIGOLFAS y cáncer. Ministeri de Sanitat i Consum, pàg. 123136.

ROSSI-FANELLI, F.; A. COSCINO; M. MUSCARITOL [s. a.]. Abnormal sustrate metabolisme.

SALMINEN, E.; S. SALMINEN; H. VAPAATTALO; L. R. HOLSTI (1995). «Adverse effects of pelvic radiotherapy».

International meeting on progress In radio-oncology. Kogelnik HD (réd). Itàlia: Monduzzi Editore, pàg. 501.

SHEREMATA, M. (1992). «The continuing dilemma: Acute & chronic radiation enteritis». Oncology Network Infoletter (hivern).

SOCIÉTÉ CANADIENNE DU CANCER (1996). Le guide alímentaire pour les femmes atteintes de cancer du sein.

TCHOCKMEDYLAN, N. S.; C. HALPERT; J. ASHLEY [et al.]

(1992). «Nutrition in advanced cancer. Anorexia as en outcome variable and target of therapy». JPEN, núm. 16 (S6), pàg. 88-92.

THE AMERICAN DIETETIC ASSOCIATION (1996). Manual of clinica dietetics. 5 ed.

VALERO ZANUY, M.; S. LEÓN SANZ; C. PÉREZ (1998). Tratado de Nutrición artificial. Tom II, pàg. 359.

ZEMAN, F. J. (1991). Clinical Nutrition and Dietetics. 21 ed.

Toronto: Collier Macrnillan Canada, lnc, cap. 15.

Càncer i nutrició (J. M. Argilés i F. J. López-Soriano, ed.)

Treballs de la SCB. Vol. 52 (2001) 195-208

OBESITAT I CÀNCER IMMA RAFECAS, JOSÉ ANTONIO FERNÁNDEZ-LÓPEZ, XAVIER REMESAR I MARIÀ ALEMANY Grup de Recerca Nitrogen-Obesitat. Centre de Recerca en Nutrició i Ciència dels Aliments. Universitat de Barcelona.

Adreça per a la correspondència: Grup de Recerca Nitrogen-Obesitat. Centre de Recerca en Nutrició i Ciència dels Aliments. Universitat de Barcelona. Diagonal, 645. 08028 Barcelona.

RESUM L obesitat no és un factor significatiu de risc, per si mateixa, en l aparició o l agreujament de molts tipus de càncer. Moltes vegades és probable que els mateixos factors ambientals, especialment de la dieta, que potencien o faciliten l aparició de tumors, siguin també els que propicien l aparició de l obesitat, encara que no hi ha una relació directa entre ambdós processos patològics. Aquests processos són essencialment de tres tipus: a) factors que determinen alteracions hormonals que afecten els mecanismes de control del pes corporal, la dinàmica dels substrats metabòlics i el recanvi i la funció d andrògens i estrògens, induint l obesitat i al mateix temps ajudant a potenciar alguns tipus de càncer hormonodependent, com ara els càncers de mama, d endometri i d ovari; b) l alteració de la dieta i de la seva composició, amb predomini de nivells elevats d ingestió de greixos insaturats d origen animal, amb una sobrecàrrega d hormones exògenes, insuficiència d aportació vitamínica i escassetat de fibra aquest tipus de dieta probablement afavoreix el desenvolupament i el manteniment de l obesitat, però també el de l aparició i el desenvolupament de neoplàsies , i c) a aquests factors cal afegir els condicionants gènics o factors que predisposen l organisme a l aparició de l obesitat i del càncer. Segons això, podem concloure que, si bé els obesos tenen sovint una incidència més elevada d alguns tipus de càncer que les persones amb normopés, no és en gran part una conseqüència directa de l obesitat, sinó que aquesta probablement és deguda en part a les mateixes causes que el càncer; ambdues malalties afecten les mateixes persones per la seva predisposició gènica i/o exposició a factors ambientals.

196 I. RAFECAS, J. A. FERNÁNDEZ-LÓPEZ, X. REMESAR I M. ALEMANY

SUMMARY Obesity does not constitute by itself a significant risk factor for the growth and maintenance of many types of cancer. In many cases, it is highly probable that the same environmental factors Bespecially dietary factorsB that promote or sustain tumours may also induce the appearance and maintenance of obesity, in spite of a lack of direct links between both pathologies. There are three main classes of processes inducing both obesity and cancer: a) Factors determining hormonal alterations that affect the mechanisms controlling body weight, metabolic substrate handling and the function and turnover of androgen and estrogen hormones. These factors induce obesity, but also help promote some types of hormonedependent tumours, such as breast, endometrial and ovarian cancer. b) Dietary modifications affecting the mass and composition of nutrients, with high unsaturated animal fats intake which carry a high load of exogenous hormones, coupled with inadequate vitamin and fibre supply; this type of diet probably increases the risk of development and maintenance of obesity, but also the appearance and growth of neoplastic tissue. To these factors we must add: c) Genic conditioning factors, which facilitate the development of obesity and cancer.

We can conclude, then, that in spite of the higher incidence of some types of cancer in the obese than in normal weight individuals, this incidence is not a direct consequence of obesity, since this disease may be in part caused by the same factors than the cancer; both diseases affect the same people because of their genetic heritage and/or environmental exposure.

INTRODUCCIÓ El càncer és una malaltia deguda al desajustament dels mecanismes que controlen el cicle cel·lular i la diferenciació. A la figura 1 es presenta un esquema-resum dels mecanismes de la carcinogènesi i de la influència que sobre aquests plantegen els aspectes infecciosos, genètics, ambientals, de la dieta i endocrins. El mecanisme bàsic de la carcinogènesi comença sovint per una agressió química, la d un carcinogen, que altera l ADN o la seva replicació. Això pot comportar l aparició de mutacions, l activació d oncògens, el bloqueig de gens supressors o la pèrdua de la capacitat dels sistemes de reparació de l ADN. La conseqüència d aquests efectes és una alteració de l ADN cel·lular que porta conseqüències per al desenvolupament del cicle cel·lular i produeix una divisió cel·lular alterada amb modificació de la funció prevista per la cèl·lula. La pèrdua de diferenciació i conservació de la

capacitat de dividir-se genera una lesió cancerosa que es pot desenvolupar mitjançant una proliferació incontrolada i donar un càncer que es pot metastatitzar i escampar el creixement descontrolat a altres parts de l organisme. En tot aquest procés hi intervenen mecanismes de control i reparació (a més de l apoptosi) que permeten reconduir la situació mitjançant la destrucció o la reparació de l ADN alterat i la destrucció de les cèl·lules afectades, impedint-ne la proliferació i la pèrdua de funció. Cal indicar que, sovint, és la mateixa alteració dels mecanismes de control la que condueix a la proliferació cancerosa. El procés de carcinogènesi pot ser induït o ajudat per diversos components de la dieta o bé per altres factors ambientals i/o endocrins (World Cancer Research Fund & American Institute for Cancer Research, 1997).

L obesitat és una alteració patològica dels mecanismes de control del pes corporal d etiologia múltiple i complexa que compor-

OBESITAT I CÀNCER 197

FIGURA 1.

Elements principals que intervenen en l etiopatogènia del càncer.

ta un increment exagerat de les reserves grasses del cos, molt per sobre de les necessitats fisiològiques (figura 2). Aquesta acumulació port ser conseqüència d una disfunció de base endocrina i/o neural, que sovint esdevé per si mateixa un component patogènic. D aquesta manera, l obesitat agreuja un nombre significatiu de malalties cardiovasculars i respiratòries, de l aparell digestiu, la pell i, òbviament, el sistema esquelètic (Van Itallie, 1992). L abundor relativa d alguns substrats energètics pot ser un factor complementari al manteniment i l expansió d algunes neoplàsies, però és precisament l alteració de l equilibri hormonal el factor que potser té més importància en el desenvolupament i la potenciació d algunes formes de càncer per l obesitat (Carroll, 1998).

L obesitat és conseqüència d un desajustament metabòlic de base genètica o parcialment genètica, afectada per l ambient i, especialment, per la nutrició, tant des del punt de vista d aportació energètica global com de la influència de l abundor o del dèficit d alguns nutrients (Alemany, 1992).

També influeixen en l obesitat i en el càncer les proporcions d alguns microcomponents i tòxics dels aliments, que poden fer el paper d agents desencadenants (Chen Y et al., 1990; Sky-Peck, 1986).

El fet que en l obesitat hi hagi un creixement desmesurat i incontrolable d un determinat teixit, l adipós, permet establir algunes comparacions amb el càncer, comparacions, però, que no poden passar d aquesta coincidència, car l etiopatogènia d ambdues

198 I. RAFECAS, J. A. FERNÁNDEZ-LÓPEZ, X. REMESAR I M. ALEMANY

FIGURA 2.

Elements principals que intervenen en l etiopatogènia de l obesitat.

malalties no és coincident. A més, en l obesitat el creixement del teixit adipós és generalitzat en diverses localitzacions corporals, hi ha una clara resposta al control hormonal i nerviós malgrat que sovint el defecte està en aquest mateix control , i les cèl·lules mantenen les seves funcions, la diferenciació i la capacitat metabòlica original o poc alterada. En tot moment actuen dins el context homeostàtic regulat de l organisme.

D altra banda, en el càncer, les cèl·lules pateixen transformacions profundes, deixen de realitzar la seva tasca en un context homeostàtic i esdevenen un component aliè, parasític, que drena recursos i que no respon a les ordres dels sistemes reguladors (Romeu et al., 1986). En el cas del càncer, el defecte és inicialment molt localitzat i no es generalitza mai, malgrat que es pot escam-

par i pot anorrear la capacitat funcional de l organisme.

El càncer manté una estreta relació amb els mecanismes de control del pes corporal, car un dels símptomes més comuns del càncer és el ràpid i sovint inexplicable aprimament (Heber et al., 1986). Aquest és degut, essencialment, a la secreció exagerada de citocines, com el TNF, que indueixen un buidament de les reserves energètiques, a l hora que una marcada disminució de la massa muscular (Smith, 1993), però també és degut a alteracions endocrines, el drenatge selectiu de nutrients (com ara la glucosa i la glutamina en alguns tipus de càncers [Bagetto, 1992; Matsuno, 1987]), el creixement destructiu d estructures funcionals necessàries i el drenatge massiu de recursos energètics i plàstics (Munro, 1977; Schneeberger et

OBESITAT I CÀNCER 199

al., 1989) i una profunda alteració del recanvi proteic (Smith et al., 1993). Sovint, els sistemes de defensa de l organisme també poden produir alguns danys col·laterals, com ara la disminució reactiva de la disponibilitat d alguns micronutrients, l exemple del ferro (Weinberg, 1984), o la potenciació d alguns sistemes de protecció immunitària que poden estendre els danys a altres estructures.

Sovint els càncers comporten la pèrdua de la gana, bé sigui induïda per alteracions endocrines i de la utilització desajustada de nutrients o bé per problemes funcionals del mateix sistema digestiu conseqüència dels danys a les estructures; a aquests efectes cal afegir el dolor i la secreció pal·liativa d endorfines (i sovint de fàrmacs d efectes comparables) que tenen un marcat efecte anorèctic (Bernstein,1986).

Cal indicar que la major part de la informació de què disposem sobre les relacions entre el càncer i l obesitat provenen d estudis epidemiològics (Deslypere, 1995). Hi ha molt poca informació sobre els mecanismes moleculars, íntims, de relació entre ambdues malalties, de la mateixa manera que la informació de què disposem sobre els mateixos mecanismes etiopatogènics de l obesitat i del càncer fa relativament poc temps que comença a arribar de manera significativa. En general, la informació epidemiològica sols indica l existència de correlacions, no ens pot donar més indicacions causals (Thorling, 1996). Com que en l obesitat hi ha un component dieta molt important, i precisament les correlacions entre tipus de dieta i el consum d alguns aliments amb certs tipus de càncer són molt elevades, es fa difícil diferenciar fins a quin punt la correlació entre càncer i obesitat és real i no una simple conseqüència de l existència de correlacions entre obesitat i dieta i entre dieta i càncer. Per això podem acceptar d antuvi que la determinació de l obesitat com a factor de risc per

al càncer no és en gran mesura una conseqüència directa d aquesta obesitat sinó que depèn sobretot dels canvis en la dieta, dels hàbits alimentaris i d altres factors que hi estan relacionats (Thorling, 1996). L efecte de la dieta sobre el càncer ha estat àmpliament revisada i en alguns casos s ha comprovat l existència de relacions directes entre alguns aliments i tipus de càncer (Miller et al., 1994; World Cancer Research Fund & American Institute for Cancer Research Food, 1997).

Malgrat que la incidència de l obesitat en el procés de carcinogènesi queda així molt limitada, encara hi ha alguns tipus de càncer la freqüència dels quals no es pot explicar solament per factors de la dieta, però sí que en gran mesura es poden justificar per les alteracions endocrines que l obesitat genera. La taula 1 presenta els tipus de càncer pels quals hom ha trobat un increment de risc en persones obeses. Com es pot observar, hi ha dos grans grups, l un més aviat dependent de factors hormonals, com els tumors de mama i pròstata, i un altre centrat en el tracte gastrointestinal i òrgans esplàncnics; com el de còlon i recte. Així doncs, a grans trets podem diferenciar els tumors afectats per l obesitat en dos grups, els dependents d hormones i els relacionats amb la dieta i el metabolisme de nutrients (Anònim, 1995).

En l obesitat es produeixen importants canvis en l ambient hormonal, que s han esTAULA 1. Tipus de càncer per a la freqüència dels quals ha estat descrita una correlació positiva amb l obesitat.

Principal relació causal amb l obesitat Hormonal

Dieta

Mama Endometri Pàncrees

Ovari Còlon i recte Bufeta biliar Ronyó Pròstata

200 I. RAFECAS, J. A. FERNÁNDEZ-LÓPEZ, X. REMESAR I M. ALEMANY

tat resumit a la taula 2. Els efectes els podem diferenciar en tres grans grups: a) Els derivats de l alteració de la funció glucocorticoide. b) Els que afecten les hormones esteroidals sexuals i relacionades amb el desenvolupament.

c) Efectes que afecten la insulina i altres hormones de l homeostasi energètica.

Els tres grups tenen un elevat grau de superposició, com correspon a la majoria d hormones, però en termes generals comporten tres grans grups de canvis que generen o són conseqüència de l obesitat (un punt molt important que enca-

TAULA 2. Principals alteracions endocrines associades amb l obesitat.

Principals alteracions endocrines associades amb l obesitat Cortisol Potenciació de la resposta glucocorticoide davant l estrès.

Descens dels nivells de la CBG (globulina transportadora de cortisol/corticosterona).

Nivells de cortisol lliure més elevats, excreció de cortisol de 24 h més elevada: Increment dels efectes del cortisol.

Progesterona Descens dels nivells circulants de progesterona.

Testosterona Efectes més marcats dels estrògens, més abundants en els obesos.

Descens dels nivells de la SHBG (globulina transportadora d hormones sexuals) i competència per la SHBG de la testosterona i l estradiol: Disminució dels nivells de testosterona en mascles i efectes androgènics menys marcats en mascles.

Manteniment de nivells relativament elevats d andrògens en femelles i efectes androgènics (promoció del greix visceral i resistència a la insulina) més marcats en femelles.

Estradiol Nivells més elevats, conseqüència de la hidroxilació de l estrona, més abundant.

Estrona Activa aromatització dels andrògens per una massa més gran de teixit adipós que conté aromatasa, reacció que genera estrona.

Nivells circulants d estrona lliure (i sulfatada) més grans en obesos, independentment del sexe.

Oleïlestrona Nivells circulants més baixos dels que correspondria per la massa adiposa; relació oleïlestrona/estrona elevada.

Leptina Nivells circulants elevats en l obesitat, conseqüència d una massa de greix gran. Nivells més elevats en femelles que en mascles i més alts en l obesitat perifèrica o subcutània que en la visceral.

Hormona de creixement Nivells circulants més baixos.

Insulina Nivells més elevats i increment de la secreció.

Menor capacitat insulinolítica del fetge i increment de la destrucció perifèrica d insulina.

Resistència a la insulina deguda en part a una efectivitat més alta del cortisol, hiperieptinèmia, nivells més elevats d àcids grassos lliures, alteracions en la testosterona i descens de l hormona de creixement.

OBESITAT I CÀNCER 201

ra no ha estat explicat prou satisfactòriament): 1) Hi ha una acció glucocorticoide més marcada i una susceptibilitat a l estrès més alta (Björntorp, 1995).

2) Hi ha un superàvit d estrògens (Judd et al., 1976) i una disfunció androgènica (Zumoff et al., 1990).

3) Hi ha resistència a la insulina (Caro, 1991; Walker, 1995), amb alteració dels mecanismes de control del pes corporal i d acumulació de reserves (Simopoulos, 1992).

Cal remarcar que els glucocorticoides actuen disminuint l activitat del sistema immunitari, i que la seva funció primordial és la de corregir els estralls causats per l estrès metabòlic; així un nivell elevat d aquestes hormones pot ajudar a reduir l activitat immunitària, un dels elements interns de lluita contra el càncer. De l altra banda, els estrògens (b-estradiol) i l estrona potencien el creixement de determinats teixits i òrgans, relacionats amb la reproducció i el creixement. Un gran excés d estrògens i estrona pot afavorir el creixement de tumors que tinguin receptors per aquestes hormones i, en general, dels tumors derivats de teixits amb una alta densitat d aquest tipus de receptors (Hershcopf, 1987). Quant a la insulina i la regulació de la seva síntesi i utilització, i pel que fa a la leptina i la oleïlestrona, la seva influència no és gaire clara, excepte pel que tenen de potenciació del creixement d alguns teixits. En aquest sentit cal recordar que la leptina és un factor essencial per al desenvolupament dels òrgans i teixits relacionats amb la reproducció (Barash et al., 1996), i els seus elevats nivells propis de l obesitat (Clayton et al., 1997) podrien tenir un efecte sinèrgic sobre el creixement d alguns tumors. D altra banda, el TNF és un poderós inhibidor de la secreció de leptina (Yamaguchi et al., 1998) fet que comporta una dismi-

nució dels nivells circulants de leptina en individus que pateixen càncer, tot i que aquesta reducció seria també lògica en disminuir les reserves grasses per la caquèxia induïda pel mateix TNF (Holden et al., 1996).

Càncer de mama El càncer de mama és un dels més estesos, sobretot en dones. Hi ha hagut un cert grau de confusió sobre la possible influència de l obesitat en el desenvolupament i sosteniment del càncer de mama en dones en homes és bastant rar ja que aquesta influència depenia sobretot del grup de dones al qual es feia l estudi prospectiu (Carroll, 1998). Avui en dia hi ha un cert consens a acceptar que hi ha una correlació negativa entre la incidència de tumors de mama i l obesitat en dones que no han arribat a la menopausa (Cleary et al., 1997). De fet el grup de dones amb més probabilitat de patir aquesta neoplàsia són, precisament, les dones joves i primes (Swanson et al., 1996). Aquesta tendència, però, s inverteix un cop es produeixen els canvis hormonals del climateri, de manera que les dones postmenopàusiques obeses tenen més probabilitats de manifestar un càncer de mama que les més primes (Tornberg et al., 1993). El risc de patir càncer, doncs, depèn dualment de la funció ovàrica i de la massa de greix. Cal remarcar, però, que el greix visceral pot incrementar el risc en comparació amb el greix subcutani, de manera que les dones amb obesitat androide tenen un risc més gran de patir càncer que les de distribució ginoide (Schapira et al., 1994).

L explicació d aquestes diferències ha estat atribuïda a la secreció d estrògens per l ovari i el mateix teixit adipós, que en l obesitat adquireix un paper molt important com a font d estrona (Killinger et al., 1995), que després es pot reduir a b-estradiol i manifestar així un fort efecte estrogènic. Aquest

202 I. RAFECAS, J. A. FERNÁNDEZ-LÓPEZ, X. REMESAR I M. ALEMANY

és un punt no gaire ben estudiat, ja que l estrona no té pràcticament efectes estrogènics però sí que manifesta una forta capacitat d induir el creixement d alguns teixits (mamari, adipós), i afavorir la deposició de proteïna i greix, mentre que l estradiol té efectes contraris quant a l acumulació de matèria pròpia (Lobo et al., 1993) i, en canvi, indueix forts efectes de diferenciació sexual i hipertròfia d alguns teixits sensibles, com l úter (Hoopes et al., 1997). Segons això, les dones amb poc greix i una funció ovàrica normal tindrien un cert predomini del b-estradiol i les dones joves grasses, en canvi, tindrien valors similars de b-estradiol però amb molta més producció d estrona.

En arribar al climateri, en tots dos casos es perdria l efecte compensador del b-estradiol i llavors la sobreproducció d estrona provocaria un desajustament que potser podria ajudar al desenvolupament del càncer, de la mateixa manera que en les dones joves primes el desajustament del costat del b-estradiol també podria afavorir el creixement neoplàsic.

Els efectes dels estrògens sobre el càncer de mama han estat atribuïts a quatre efectes complementaris (Stoll, 1994): a) L increment dels nivells d estrògens per l efecte de l increment d aromatasa descrit més amunt. b) Un increment de la fracció activa del b-estradiol, conseqüència d uns nivells de la globulina transportadora d hormones sexuals (SHBG) més baixa (Zumoff et al., 1990).

L estrona no s uneix a aquesta globulina. c) Estimulació del teixit mamari per la presència més gran d andrògens. d) Increment de la proliferació de l epiteli mamari induïda per la sinergia entre els esteroides sexuals i el IGF-I. Òbviament necessitem molta més informació que permeti esbrinar millor aquests

efectes. Malgrat tot, el que sembla clar és la necessitat homeostàtica de mantenir en equilibri les secrecions d estradiol i d estrona com a garantia de desenvolupament harmònic del cicle vital de la dona i de la prevenció de l aparició de càncers dependents d hormones.

Càncer d endometri El càncer d endometri és, potser, el tipus de càncer en què la correlació amb l obesitat és més estreta (Thorling, 1996). Alguns autors han arribat a indicar que el risc entre persones obeses és molt més elevat que entre persones amb normopés (Hill, 1994). És molt probable que el factor potenciador més important d aquest tipus de càncer és l elevat ambient estrogènic de les dones obeses i les alteracions del cicle ovàric que pateixen sovint, el que fa que es perdi en gran mesura l efecte protector de la progesterona, en part per alteració del cicle i en part per la menor secreció d aquesta hormona en l obesitat (Sherman et al.,1974). Cal remarcar que les dones que pateixen aquest tipus de càncer acostumen a ser gent més aviat gran, amb una gran obesitat de llarga durada. La incidència de diabetis i d altres alteracions metabòliques és elevada (Elwood, 1977).

Les explicacions endocrines no sempre són senzilles, i malgrat que hom culpabilitza d aquest tipus de càncer sobretot els estrògens i la relativa manca de progesterona, cal remarcar que hi ha exemples, en poblacions desplaçades amb una mateixa base genètica, que manifesten grans diferències quant a la incidència, fet que fa pensar en la possibilitat que algun factor ambiental no conegut pugui tenir una importància cabdal en el desenvolupament d aquests càncers (Salmi, 1979). La incidència en dones multípares és més reduïda, cosa que sembla indicar que haver gestat dona una certa protecció contra aquesta forma de càncer (Thorling, 1996).

OBESITAT I CÀNCER 203

Càncer de pàncrees Alguns autors han trobat una certa correlació entre obesitat i la incidència de càncer de pàncrees (Carroll, 1998), un dels més mortífers. S ha especulat amb la possibilitat que aquest tipus de tumor sigui també dependent d hormones, específicament d estrògens, car s ha observat algun efecte inhibidor de càncers de pàncrees amb l antagonista específic tamoxifèn (Potischman et al., 1996).

Càncer d ovari Hi ha nombroses indicacions de l existència de correlació entre obesitat i el risc de patir càncer d ovari (Moller et al., 1994; Mink et al., 1996). També hi ha estudis que indiquen que l obesitat no és un factor significatiu en la incidència d aquest tipus de càncer (Thorling, 1996), fins i tot ha estat indicat que l obesitat podia tenir un cert efecte protector davant d aquesta forma de càncer (Parazzini et al., 1997), en paral·lel a una història prèvia de gestacions (Beral et al., 1978) i, principalment a la ingestió d una dieta rica en fibra i sobretot en carotens o vitamina A (Byers et al., 1983; Engle et al., 1991). L etiologia del càncer d ovari, malgrat que aquest és un òrgan endocrí, molt influït pels estrògens, sembla que no depèn de l obesitat sinó, essencialment, de components de la dieta, especialment greixos i aliments d origen animal units a una manca relativa de fibra i vitamines (Cramer et al., 1984; Risch et al., 1994).

Cal remarcar, però, que el greix animal conté quantitats molt elevades d estrona esterificada (Remesar et al., 1998), i que aquesta pot ser incorporada al nostre organisme amb el procés de la digestió. Aquesta estrona exògena podria explicar les diferències entre els baixos nivells d estrògens circulants de les dones vegetarianes comparats

amb els de dones que prenen aliments d origen animal (Engle et al., 1991). Aquest component de la dieta podria ser un factor promotor, fins ara inexplorat, d aquest tipus de càncer. Un altre cop seria la dieta el responsable d aquest tipus de càncer.

Càncer de còlon i recte Malgrat que fa anys aquest tipus de càncer prou abundant, per cert havia estat directament correlacionat amb l obesitat, actualment hom dubta seriosament que hi hagi una relació directa entre ambdues malalties (Saudicani et al., 1993; Giovannuci et al., 1996). Hi ha moltes dades que lliguen el càncer de còlon i recte amb factors de la dieta; sobretot greixos, especialment els saturats, l abús de fregits i la manca de fibra (Slattery et al., 1997). Hi ha moltes dades epidemiològiques que indiquen que el càncer de còlon i recte està relacionat amb hàbits alimentaris (World Cancer Research Fund & American Institute for Cancer Research, 1997) i també amb el sedentarisme i la manca d exercici (Thorling, 1996; Slattery et al., 1997). Malgrat això, s ha demostrat que en parelles que mengen el mateix, el risc era molt més marcat per als homes que per a les dones; el fet ha dut a alguns autors a suposar que hi havia una forta influència de factors genètics en el desenvolupament d aquest tipus de càncer (Lipkin, 1980), així com una marcada influència de la insulina sobre la proliferació de l epiteli del còlon (Giovannuci, 1995). Com a desencadenant, ha estat suggerida la influència d alguns metabòlits hidroxilats dels àcids biliars. La presència de fibra en la dieta tindria un efecte protector en diluir i accelerar-ne l expulsió aquests materials carcinogènics que estimulen la proliferació de l epiteli colònic (Cheah, 1990).

En qualsevol cas, la referència a l obesitat resulta remota i no sembla que hi hagi

204 I. RAFECAS, J. A. FERNÁNDEZ-LÓPEZ, X. REMESAR I M. ALEMANY

una relació directa entre aquesta malaltia metabòlica i el càncer de còlon i recte. L associació estadística i epidemiològica es pot explicar en gran mesura pels hàbits alimentaris i l escàs exercici dels obesos més que per la malaltia en si (Thorling, 1996).

Càncer de bufeta biliar El càncer de bufeta biliar no és gaire estès; durant molt de temps s ha sospitat que hi ha una relació directa entre la seva incidència i l obesitat (Zatonski et al., 1992).

Cal indicar que la majoria de tumors de bufeta s originen a partir de la lesió induïda per les concrecions o càlculs previs (Diehl, 1983; Lowenfels et al. 1989). La irritació continuada per components de la bilis també podria donar lloc al desenvolupament d una tumoració (Lowenfels, 1978). Una altra vegada, malgrat que s han trobat indicacions de relació entre aquest càncer i l obesitat, la correlació més forta s ha trobat entre la incidència del càncer i la ingestió calòrica (Scragg et al., 1984); també s ha determinat que la ingestió de fibra i algunes vitamines (com l ascorbat) donen un cert grau de protecció (World Cancer Research Fund & American Institute for Cancer Research, 1997).

En l obesitat, l existència de càlculs biliars és una troballa habitual; el trencament del circuit enterohepàtic de reabsorció d àcids biliars i colesterol, per exemple facilitant l excreció de colesterol mitjançant l aportació a la dieta de fibra adequada i la limitació de la ingestió de greixos animals saturats, pot alleujar la situació de la bufeta, fet que podria explicar en bona part l efecte protector d aquest component de la dieta.

En qualsevol cas, no sembla que la relació entre obesitat i aquest tipus de càncer sigui clara i directa, i és probablement la dieta el factor primordial del seu desenvolupament.

Càncer de ronyó El càncer de ronyó és rar. Hom ha indicat que la incidència d aquest tipus de tumor és més elevat en humans obesos que en prims (Mellemgaard et al., 1991); alguns autors, però, no han observat aquest efecte en homes (Mellemgaard et al., 1994). En qualsevol cas, l opinió més estesa és que aquest tipus de càncer és també conseqüència d hàbits alimentaris.

Càncer de pròstata També en aquest tipus de càncer les dades epidemiològiques de la bibliografia no permeten extreure n gaires conclusions.

S ha trobat una certa relació entre la massa corporal i la incidència del càncer de pròstata (Andersson et al., 1997). però sembla més relacionada amb la massa muscular que no amb la de greix, fet que assenyalaria cap a nivells de testosterona més elevats com a possible element afavoridor del seu desenvolupament (Zumoff et al., 1990; Severson et al., 1988). De fet el pronòstic del càncer de pròstata sembla ser una mica millor per als homes obesos que per als prims (Daniel, 1996), probablement per la disminució relativa de testosterona circulant, fet que pot ajudar a limitar el creixement d un tipus de tumor que és hormonodependent. Un altre cop ens trobem que els factors dietètics grau de saturació del greix i presència de vitamines a la dieta són un factor crític en la prevenció, ja que aporten un cert efecte protector (Armstrong et al., 1975).

Càncer de pulmó En el càncer de pulmó ha estat descrita una feble relació inversa en relació amb l obesitat (Mink et al., 1996). L excés de greix ha estat, doncs, postulat com un factor protector contra aquesta forma de càncer àmplia-

OBESITAT I CÀNCER 205

ment estesa. Aquesta relació positiva, però, cal prendre-la amb cautela, car d entrada els fumadors solen tenir índexs de massa corporal més baixos que els no-fumadors i, a més a més, l obesitat comporta sovint problemes en el sistema respiratori: apnea del son, insuficiència respiratòria, etc. (Kopelman, 1992), la qual cosa fa que moltes vegades el tabaquisme generi dificultats addicionals per a respirar a l obès, que així fumaria menys. Cal tenir en compte que el tabaquisme és probablement el principal agent causal del càncer de pulmó (Parkin, 1992). Falta un estudi que estableixi si hi ha una correlació negativa entre l obesitat i el tabaquisme, però si aquesta correlació es donés es podria explicar la tendència a una correlació negativa segons aquests paràmetres i no des de l òptica de l efecte protector del greix corporal.

Els resultats disponibles ens indiquen que l obesitat no és un factor significatiu de risc, per si mateixa, en l aparició o l agreujament del càncer en moltes localitzacions. En la major part dels casos, les dades mostren contradiccions entre els diversos estudis i semblen indicar que els efectes més negatius de l obesitat poden ser, precisament, aquells que n han dut l aparició, en primer lloc: a) Una profunda alteració hormonal que afecta els mecanismes del pes corporal, la dinàmica dels substrats metabòlics i el recanvi i la funció d andrògens i estrògens induint l obesitat i ajudant a potenciar alguns tipus de càncer hormonodependent. b) Una alteració de la dieta i de la seva composició, amb predomini de nivells d ingestió energètica elevats, sobretot greixos, i especialment greixos insaturats d origen animal, amb una sobrecàrrega d hormones exògenes, insuficiència d aportació vitamínica i escassetat de fibra. Això afavoreix probablement el desenvolupament i el man-

teniment de l obesitat, però també el de l aparició i el desenvolupament de neoplàsies. c) Condicionants gènics o factors predisposants a l obesitat i al càncer.

A partir d aquestes dades podem concloure que si bé els obesos tenen sovint una incidència més elevada d alguns tipus de càncer que els prims, no és tant una conseqüència directa de l obesitat sinó que aquesta probablement és deguda en part a les mateixes causes que el càncer: ambdues malalties afecten les mateixes persones per la seva predisposició gènica o ambiental.

BIBLIOGRAFIA ALEMANY, M. (1992). Obesidad y Nutrición. Madrid: Alianza Editorial.

ANDERSSON, S.O.; A. WOLK; R. BERGSTROM; H. O. ADAMI; G. ENGHOLM; A. ENGLUND; O. NYREN (1997). «Body size and prostate cancer: a 20-year follow-up study among 135.006 Swedish construction workers». J. Nat. Cancer Inst., núm. 89, pàg. 385-389.

ANÒNIM (1995). Obesity, endocrine abnormalities and cancer. Colwood House Medical Publications.

ARMSTRONG, B.; R. DOLL (1975). «Environmental factors and cancer incidence and mortality in different countries, with special reference to dietary practices». Int. J. Cancer, núm.15, pàg. 617-631.

BAGGETTO, L. G. (1992). «Deviant energetic metabolism of glycolytic cancer cells». Biochimie, núm. 74, pàg.

959-974.

BARASH, I. A.; CHEUNG, C. C.; D. S. WEIGLE; H. P. REN; E. B. KABIGTING; J. L. KUIJPER; D. K. CLIFTON; R. A. STEINER (1996). «Leptin is a metabolic signal to the reproductive system». Endocrinology, núm. 137, pàg. 3144-3147.

BERAL, V.; P. FRASER; C. CHILVERS (1978). «Does pregnancy protect against ovarian cancer?». Lancet, núm. ? pàg. 1093-1086.

BERNSTEIN, I. L. (1986). «Etiology of anorexia in cancer».

Cancer, núm. 58, pàg. 1881-1886.

BJÖRNTORP, P. (1995). «Endocrine abnormalities of obesity». Metabolism, núm. 44 (supl. 3), pàg. 21-23.

BYERS, T.; J. MARSHALL; S. GRAHAM; C. METTLIN; M. SWANSON (1983). «A case-control study of dietary and nondietary factors in ovarian cancer». J. Nat. Cancer Inst., núm. 71, pàg. 681-686.

CARO, J. F. (1991). «Insulin resistance in obese and nonobese man». Clinical Review, núm. 26; J. Clin. Endocrinol. Metab., núm. 73, pàg. 691-695.

206 I. RAFECAS, J. A. FERNÁNDEZ-LÓPEZ, X. REMESAR I M. ALEMANY CARROLL, K. K. (1998). «Obesity as a risk factor for certain types of cancer». Lipids, núm. 33, pàg. 10551059.

CHEAH, P. Y. (1990). «Hypotheses for the etiology of colorectal cancer. An overview». Nutr. Cancer, núm.

14, pàg. 5-13.

CHEN, Y.; T. SILVERSTONE (1990). «Lithium and weight gain». Int. J. Clin. Psychopharmacol., núm. 5, pàg.

217-225.

CLAYTON, P. E.; M. S. GILL (1997). «Serum leptin, body mass index and body compositin: studies in children, adults and the elderly». A: BLUM, W. F.; W. KIESS; W. RADCHER (ed.). Leptin BThe voice of adipose tissue. Heidelberg: Johann Ambrosius Barth Verlag., núm. 221-229.

CLEARY, M . P.; N. J. MAIHLE (1997). «The role of body mass index in the relative risk of developing premenopausal versus postmenopausal breast cancer». Proc. Soc. Exp. Biol. Med., núm. 216, pàg. 28-43.

CRAMER, D. W.; W. R. WELCH; G. R. HUTCHISON; W. WILLETT; R. E. SCULLY (1984). «Dietary animal fat in relation to ovarian cancer risk». Obstet. Gynecol., núm. 63, pàg. 833-838.

DANIEL, H. W. (1996). «A better prognosis for obese men with prostate cancer». J. Urol., núm. 155, pàg. 220225.

DESLYPERE, J. P. (1995). «Obesity and cancer». Metabolism, núm. 44 (9 supl. 3), pàg. 24-27.

DIEHL, A. K. (1983). «Gallstone size and the risk of gallbladder cancer». JAMA, núm. 250, pàg. 2223-2226.

ELWOOD, J. M.; P. COLE; K. J. ROTHMAN; S. D. KAPLAN (1977). «Epidemiology of endometrial cancer». J. Nat. Cancer Inst., núm. 59, pàg. 1055-1060.

ENGLE, A.; J. E. MUSCAT; R. E. HARRIS (1991). «Nutritional risk factors and ovarian cancer». Nutr. Cancer, núm. 15, pàg. 239-247.

GIOVANNUCI, E. (1995) «Insulin and colon cancer». Cancer Causes Contr., núm. 6, pàg. 164-179.

GIOVANNUCCI, E.; G. A. COLDITZ; M. J. STAMPFER; W. C. WILLETT (1996). «Physical activity, obesity and risk of colorectal adenoma in women (United States)».

Cancer Causes Contr., núm. 7, pàg. 253-263.

HEBER, D; L. O. BYERLEY; J. CHI; M. GROSVENOR; R. N. BERGMAN; M. COLEMAN; R. T. CHILEBOWSKI (1986).

«Pathophysiology of malnutrition in the adult cancer patient». Cancer, núm. 58, pàg. 1867-1873.

HERSHCOPF, R. J.; H. L. BRADLOW (1987). «Obesity, diet, endogenous estrogens, and the risk of hormonesensitive cancer». Am. J. Clin. Nutr., núm. 45, pàg.

283-289.

HILL, M. J. (1994). «Dietary fibre and human cancer». A: HILL, M. J.; A. GIACOSA; C. P. J. CAYGILL (ed.). Epidemiology of diet and cancer. Nova York: Ellis Horwood., núm. 1, pàg. 293-309.

HOLDEN, R. J.; I. S. PAKULA (1996). «The role of tumor necrosis factor-a in the pathogenesis of anorexia and

bulimia nervosa, cancer cachexia and obesity».

Med. Hypoth., núm. 47, pàg. 423-438.

HOOPES, P. C.; W. J. BO; W. A. KRUEGER (1977). «Circadian variation of uterine wet weight in immature rats: effects of starvation and estrogen administration». Nutr. Rep. Int., núm. 15, pàg. 547-552.

JUDD, H. L.; W. E. LUCAS; S. S. YEN (1976). «Serum 17b-estradiol and estrone levels in postmenopausal women with or without endometrial cancer». J. Clib.

Endocrinol. Metab., núm. 43, pàg. 272-278.

KILLINGER, D. W.; B. J. STRUTT; D. A. RONCARI; M. W. KHALIL (1995). «Estrone formation from dehydroepiandrosterone in cultured human breast adipose stromal cells». J. Steroid Biochem. Mol. Biol., núm. 52, pàg. 195-201.

KOPELMAN, P. G. (1992). «Altered respiratory function in obesity: sleep-disordered breathing and the Pickwickian syndrome». A: BJÖRNTORP, P.; B. N. BRODOFF (ed.). Obesity. Philadelphia: Lippincott, núm. 48, pàg. 568-575.

KREIGER, N.; L. D. MARRETT; L. DODDS; S. HILDITCH; G. A. DARLINGTON (1993). «Risk factors for renal cell carcinoma: results of a population-based case-control study». Cancer Causes Contr., núm. 4, pàg. 101-110.

LIPKIN, M. (1980). «Biomarkers of increased susceptibility to gastroeintestinal cancer: New application to studies of cancer prevention in human subjects».

Cancer Res., núm. 33, pàg. 2513-2520.

LOBO, M. J.; X. REMESAR; M. ALEMANY (1993). «Effect of chronic intravenous injection of steroid hormones on body weight and composition of female rats».

Biochem. Mol. Biol. Int., núm. 29, pàg. 349-358.

LOWENFELS, A. B. (1978). «Does bile promote extracolonic cancer?». Lancet, núm. II, pàg. 2239-2241.

LOWENFELS, A. B.; D. P. ALTHAUS; G. TOWNSEND; L. DOMELLOFF (1989). «Gallstone growth, size and risk of gallbladder cancer: an interracial study». Int. J. Epidemiol., núm. 18, pàg. 50-54.

MATSUNO, T. (1987). «Bioenergetics of tumor cells: glutamine metabolism in tumor cell mitochondria».

Int. J. Biochem., núm. 19, pàg. 303-307.

MELLEMGAARD, A.; G. ENGHOLM; J. K. MCLAUGHLIN; J. H. OLSEN (1994). «Risk factors for renal-cell carcinoma in Denmark. III. Role of weight, physical activity and reproductive factors». Int. J. Cancer, núm. 56, pàg. 66-71 MELLEMGAARD, A.; H. MØLLER; J. H. OLSEN; O. M. JENSEN (1991). «Increased risk of renal cell carcinoma among obese women». J. Nat. Cancer Inst., núm. 83, pàg. 1581-1582.

MEYLAN, M.; J. P. FELBER; C. HENNY; E. JÉQUIER; E. TEMLER (1987). «Metabolic factors in the insulin resistance in human obesity». Metabolism, núm. 36, pàg. 256261.

MILLER, A. B.; F. BERRINO; M. HILL; P. PIETINEN; E. RIBOLI; J. WAHRENDORF (1994). «Diet in the aetiology of can-

OBESITAT I CÀNCER 207 cer: a review». Eur. J. Cancer, núm. 30A, pàg. 207220.

MINK, P. J.; A. R. FOLSOM; T. A. SELLERS; L. H. KUSHI (1996). «Physical activity, waist-to-hip ratio, and other risk factors for ovarian cancer: a follow-up study of older women». Epidemiology, núm. 7, pàg.

38-45.

MOLLER, H.; A. MELLEMGARD; K. LINDVIG; J. H. OLSEN (1994). «Obesity and cancer risk: a Danish recordlinkage study». Eur. J. Cancer, núm. 30A, pàg. 344351.

MUNRO, H. N. (1977). «Tumor-host competition for nutrients in the cancer patient». J. Am. Diet. Assoc., núm. 71, pàg. 380-384.

NELSON, K. A.; D. WALSH; F. A. SHEEHAN (1994). «The Cancer anorexia-cachexia syndrome». J. Clin. Oncol., núm. 12, pàg. 213-25.

PARAZZINI, F.; S. MORONI; C. LA VECCHIA; E. NEGRI; D. DEL PINO; G. BOLIS (1997). «Ovarian cancer risk and history of selected medical conditions linked with female hormones». Eur. J. Cancer, núm. 33, pàg. 16341637.

PARKIN, D. M., C. S. MUIR; S. L. WHELAN; Y. T. GAO; J. FERLAY; J. POWELL (ed.) (1992). Cancer incidence in five continents, núm. 6. Lió: IARC. POTISCHMAN, N.; C. A. SWANSON; P. SIITERI; R. N. HOOVER (1996). «Reversal of relation between body mass and endogenous estrogen concentrations with menopausal status». J. Nat. Cancer Inst., núm. 88, pàg.

756-758.

REMESAR, X.; V. TANG; E. FERRER; C. TORREGROSA; J. VIRGILI; R. MASANÉS; J. A. FERNÁNDEZ-LÓPEZ; M. ALEMANY (1998). «Análisis de la presencia de ésteres grasos de estrona en alimentos». Nutr. Clin., núm. 18, pàg.

303-304.

RISCH, H. A.; M. JAIN; L. D. MARRETT; G. R. HOWE (1994).

«Dietary fat intake and risk of epithelial ovarian cancer». J. Nat. Cancer Inst., núm. 86, pàg. 14091415.

ROMEU, A.; L. AROLA; M. ALEMANY (1986). «Combined effects of growth of the Lewis lung carcinoma and pregnancy on plasma metabolites of inbred mice».

IRCS Medical Science, núm. 14, pàg. 191-192.

SALMI, T. (1979). «Risk factors in endometrial carcinoma with special reference to the use of estrogens». Acta Obstet. Gynecol. Scand., núm. 86 (supl.).

SAUDICANI, P.; H. O. HEIN; F. GYNTELBERG (1993).

«Height, weight and rik of colorectal cancer. An 18 year follow-up in a cohort of 5,249 men». Scand. J. Gastroenterol., núm. 28, pàg. 285-288.

SCHAPIRA, D. V.; R. A. CLARK; P. A. WOLFF; A. R. JARRET; N. B. KUMAR; N. M. AZIZ (1994). «Visceral obesity and breat cancer risk». Cancer, núm. 74, pàg. 632639.

SCHNEEBERGER, A. L.; R. I. INCULET; R. T. THOMPSON; R. J. FINLEY; A. A. DRIEDGER (1989). «Effect of cancer on

the invivo energy-state of rat-liver and skeletalmuscle». Cancer Res., núm. 49, pàg. 1160-1164.

SCRAGG, R. K. R.; A. J. MCMICHAEL; P. A. BAGHURST (1984). «Diet, alcohol, and relative weight in gall stone disease: a case-control study». Br. Med. J., núm. 288, pàg. 1113-1119.

SEVERSON, R. K.; J. S. GROVE; A. M. Y. NOMURA; G. N. STEMMERMANN (1988). «Body mass and prostatic cancer: A prospective study». Br. Med. J., núm. 297, pàg. 713-715.

SHERMAN, B. M.; S. G. KORENMAN (1974). «Measurement of serum LH, FSH, estradiol and progesterone in disorders of the human menstrual cycle: The inadequate luteal phase». J. Clin. Endocrinol. Metab., núm. 39, pàg. 145-XXX .

SIMOPOULOS, A. P. (1992). «Characteristics of obesity».

A: BJÖRNTORP, P.; B. N. BRODOFF (ed.). Obesity. Filadèlfia: Lippincott, núm. 25, pàg. 309-319.

SKY-PECK, H. H. (1986). «Trace metals and neoplasia».

Clin. Physiol. Biochem., núm. 4, pàg. 99-111.

SLATTERY, M. L.; J. POTTER; B. CAEN; S. EDWARDS; A. COATES; K. N. MA; T. D. BERRY (1997). «Energy balance and colon cancer B Beyond physical activity». Cancer Res., núm. 57, pàg. 75-80.

SMITH, K. L.; M. J. TISDALE (1993). «Increased protein degradation and decreased protein synthesis in skeletal muscle during cancer cachexia». Br. J. Cancer, núm. 67, pàg. 680-685.

STOLL, B. A. (1994). «Breast-Cancer - The Obesity Connection». Br. J. Cancer, núm. 69, pàg. 799-801.

SWANSON, C. A.; R. J. COATES; R. J. SCHOENBERG; K. E. MALONE; M. D. GAMMON; J. L. STANFORD; I. J. SHORR; N. A. POTISCHMAN; L. A. BRINTON (1996). «Body size and breast cancer risk among women under age 45 years». Am. J. Epidemiol., núm. 143, pàg. 698-706.

THORLING, E. B. (1996). «Obesity, fat intake, energy balance, exercise and cancer risk a review». Nutr. Res., núm. 16, pàg. 315-368.

TORNBERG, S. A.; J. CANSTENSEN (1993). «Relationship between Quetelet s index and dietary fat sources in relation to endometrial cancer». Acta Obts. Gynecol.

Scand., núm. 69, pàg. 358-361.

VANITALLIE, T. B. (1992). «Body weight, morbidity and longevity». A: BJÖRNTORP, P.; B. N. BRODOFF (ed.).

Obesity. Filadèlfia: Lippincott, núm. 30, pàg. 361369.

WALKER. M. (1995). «Obesity, insulin resistance, and its link to non-insulin- dependent diabetes mellitus».

Metabolism, núm. 44 (9 supl. 3), pàg. 18-20.

WEINBERG, E. D. (1984). «Iron withholding: a defense against infection and neoplasia». Physiol. Rev., núm. 64, pàg. 65-102.

WORLD CANCER RESEARCH FUND & AMERICAN INSTITUTE FOR CANCER RESEARCH (1997). Food, Nutrition and the prevention of cancer: a global perspective. Washington: American Institute for Cancer Research.

208 I. RAFECAS, J. A. FERNÁNDEZ-LÓPEZ, X. REMESAR I M. ALEMANY (1997). Food, Nutrition and the prevention of cancer: a global perspective. Diet and the cancer process. Núm. 2, Washington: American Institute for Cancer Research, pàg. 54-71.

(1997). Food, Nutrition and the prevention of cancer: a global perspective. Gallbladder. Núm. 4-8, Washington: American Institute for Cancer Research, pàg.

198-201.

YAMAGUCHI, M.; T. MURAKAMI; T. TOMIMATSU; Y. NISHIO; N. MITSUDA; T. KANZAKI; H. KURACHI; K. SHIMA; T. AONO; Y. MURATA (1998). «Autocrine inhibition of leptin production by tumor necrosis factor-a

(TNF-a) through TNF-a type-I receptor in vitro».

Biochem. Biophys. Res. Commun., núm. 244, pàg. 30-34.

ZATONSKI, W. A.; C. LA VECCHIA; K. PRZEWOZNIAK; P. MAISONNEUVE; A. B. LOWENFELS; P. BOYLE (1992). «Risk factors for gallbladder cancer: A Polish case-control study». Int. J. Cancer, núm. 51, pàg. 707-711.

ZUMOFF, B.; G. STRAIN; L. K. MILLER; W. ROSNER; R. SENIE; D. SERES; R. S. ROSENFELD (1990). «Plasma free and non-sex hormone binding globuilin bound testosterone are decreased in obese men in proportion to their degree of obesity». J. Clin. Endocrinol. Metab., núm. 71, pàg. 929-929.

SOCIETAT CATALANA DE BIOLOGIA

CONSELL DIRECTIU PER AL CURS 1999-2000 President: Pere Puigdomènech i Rosell Vicepresident 1r: Jaume Reventós i Puigjaner Vicepresident 2n: Lluís Cornudella i Mir Secretària general: Cristina Junyent i Rodríguez Vicesecretària: Àurea Navarro i Sabaté Tresorera: Montserrat Aguadé i Porres Vocal 1r, lexicografia: Mercè Piqueras i Carrasco Vocal 2n, recerca: Emili Itarte i Fresquet Vocal 3r, sessions: Montserrat Vendrell i Rius Vocal 4t, relacions exteriors: Xavier Pastor i Duran Vocal 5è, publicacions: Cèlia Marrasé i Peña Vocal 6è, estudiants: Araceli Rosa i de la Cruz Delegat de l IEC: Ricard Guerrero i Moreno NOMBRE DE SOCIS:

1.475

SECCIONS ESPECIALITZADES Secció de Biofísica Secció de Biologia del Desenvolupament Secció de Biologia Evolutiva Secció de Biologia Molecular Secció de Biologia Molecular del Càncer Secció de Biologia de la Reproducció Secció d Ecologia Secció d Endocrinologia Experimental Secció d Enzimologia i Regulació Metabòlica Secció de Fisiologia Vegetal Secció d Hepatologia Bàsica i Experimental Secció d Immunologia Experimental Secció de Microbiologia Secció de Neurobiologia Experimental Secció d Estudiants Secció de la SCB a Alacant Secció de la SCB a Lleida Secció de la SCB a les Comarques de Tarragona Secció de la SCB a València

Treballs de la SCB. Vol. 52 (2001) 211-223

RESUM DE LES SESSIONS CIENTÍFIQUES

3 de novembre de 1999 Aula Magna, Facultat Biologia, UB. Diagonal, 645. Barcelona Sessió inaugural del curs 1999-2000: Vies metabòliques alternatives en l evolució RAMON MARGALEF, catedràtic emèrit d ecologia CONFERÈNCIES 3 de setembre de 1999 Aula Magna, Facultat de Farmàcia, UB. Av. Diagonal, 643. Barcelona Cell cultivation techniques in Wädenswil: cell lines and bioreactors for masspropagation REGINE EIBIL, CHRISTINE LETTENBAUER, Ingenieurschule Wädenswil, Suïssa 3 de setembre de 1999 Aula Magna, Facultat de Farmàcia, UB. Av. Diagonal, 643. Barcelona Biotechnology at University of Applied Science: working fields, stuff and selected projects REGINE EIBIL, CHRISTINE LETTENBAUER, Ingenieurschule Wädenswil, Suïssa 1 d octubre de 1999 Aula del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 7a planta, Facultat de Química, UB. Martí i Franquès, 1. Barcelona Structure and assembly of clathrin ROBERT FLETTERICK, Dept. of Biochemistry and Biophysics, UCSF

7 d octubre de 1999 Aula del Servei de Ginecologia, 3r pis, Servei d Hormonologia, HCP. Villarroel, 170.

Barcelona Melanoma. Aspectes genètics SUSANNA PUIG, Servei de Dermatologia, HCP 8 d octubre de 1999 Aula del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 7a planta, Facultat de Química, UB. Martí i Franquès, 1. Barcelona Physiology of bile salt transport BRUNO STIEGER, Universitat de Zuric, Zuric, Suïssa 15 d octubre de 1999 Aula del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 7a planta, Facultat de Química, UB. Martí i Franquès, 1. Barcelona Transporte de proteínas entre el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi. Utilidad de las técnicas crioinmunocitoquímicas JOSÉ ÁNGEL MARTÍNEZ, Dept. de Biologia Cel·lular, Universitat de Múrcia, Múrcia 15 d octubre de 1999 Sala d actes de l ICM, CSIC. Pl. del Mar, s/n.

Barcelona Eficiència de creixement de bacteris i dinoflagellats heteròtrofs a l estuari de Delaware (EUA) EVARIST VÁZQUEZ, ICM, CSIC, Barcelona 20 d octubre de 1999 Sala de reunions del DCMB. Facultat de Medicina, UdL. Lleida

212 SESSIONS CIENTÍFIQUES

Regulació de l expressió de l alcohol deshidrogenasa E d Escherichia coli: paper de Fis i super enrotllament del DNA JORGE MEMBRILLO HERNÁNDEZ, Harvard Medical School, Boston, EUA 21 d octubre de 1999 Aula del Servei de Ginecologia, 3r pis, Servei d Hormonologia. HCP. Villarroel, 170.

Barcelona Paper del xiro-inositol com a mediador de la insulina a nivell postreceptor ÀNGELS COSTA, Servei d Endocrinologia i Nutrició, HCP 22 d octubre de 1999 Aula del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 7a planta, Facultat de Química, UB. Martí i Franquès, 1. Barcelona Tráfico intracelular de proteinas: TGF-a como modelo JOAQUÍN ARRIBAS, Laboratori de Recerca Oncològica, HGVH, Barcelona 22 d octubre de 1999 Sala d actes de l ICM, CSIC. Pl. del Mar, s/n.

Barcelona Diversitat oculta a llacs càrstics: una norma en sistemes microbians EMILIO CASAMAYOR, ICM, CSIC, Barcelona 27 d octubre de 1999 Sala d actes, CID-CSIC. Jordi Girona, 18-26.

Barcelona Señalización y represión transcripcional en el embrión de Drosophila GERARDO JIMÉNEZ, IBMB, CSIC, Barcelona 29 d octubre de 1999 Aula del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 7a planta, Facultat de Química, UB. Martí i Franquès, 1. Barcelona Secreción de proteínas mediada por la signal recognition particle. Estudio estructural

GUILLERMO MONTOYA, Institut de Biofísica, CSIC/UPV-EHU, Bilbao 3 de novembre de 1999 Sala d actes, CID-CSIC. Jordi Girona, 18-26.

Barcelona L androgen-binding protein, no només una proteïna de transport JAUME REVENTÓS, Unitat de Recerca Biomèdica, Hospital Materno-Infantil Vall d Hebron, Barcelona 4 de novembre de 1999 Aula del Servei de Ginecologia, 3r pis, Servei d Hormonologia, HCP, Villarroel, 170.

Barcelona Bases genètiques de l atàxia de Friedreich. Correlació fenotip-genotip EUGÈNIA MONRÓS, Servei de Genètica, HSJD, Barcelona 5 de novembre de 1999 Aula del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 7a planta, Facultat de Química, UB. Martí i Franquès, 1. Barcelona Función en el endotelio vascular de proteínas dependientes de vitamina K PABLO GARCÍA DE FRUTOS, EMBL, Monterotondo, Itàlia 12 de novembre de 1999 Aula del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 7a planta, Facultat de Química, UB. Martí i Franquès, 1. Barcelona Mecanismos moleculares de resistencia a quimioterapia anti-cancerosa: énfasis en LRP-major vault protein MIGUEL ÁNGEL IZQUIERDO, IRO, Hospital Duran i Reynals, l Hospitalet de Llobregat 12 de novembre de 1999 Sala d actes de l ICM, CSIC. Pl. del Mar, s/n.

Barcelona Assentament i hàbitat juvenil de la llagosta, Pa-

SESSIONS CIENTÍFIQUES 213

linurus elephas, a la Mediterrània occidental PERE ABELLÓ, ICM, CSIC, Barcelona 17 de novembre de 1999 Sala d actes, CID-CSIC. Jordi Girona, 18-26.

Barcelona Contribución del metabolismo de xenobióticos a los mecanismos patogénicos subyacentes en el síndrome del aceite tóxico: estudios in vivo e in vitro MARGARITA G. LADONA, CID-CSIC, Barcelona 18 de novembre de 1999 Aula del Servei de Ginecologia, 3r pis, Servei d Hormonologia. HCP. Villarroel, 170.

Barcelona La malaltia de Von-Hippel-Lindau. Aspectes moleculars i relació amb el genotip JOSEP ORIOLA, Servei d Hormonologia, HCP, Barcelona 18 de novembre de 1999 Sala de reunions del DCMB. Facultat de Medicina, UdL. Lleida Regulació de la supervivència de motoneurones per factors neurotròfics. Estudi de la rellevància de la via PI3K/AKT ROSA SOLER, DCMB, Facultat de Medicina, UdL, Lleida 19 de novembre de 1999 Aula del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 7a planta, Facultat de Química, UB. Martí i Franquès, 1. Barcelona Estructura, función e implicaciones fisiopatológicas del transportador de yodo del tiroides NANCY CARRASCO, Albert Einstein College of Medicine, Nova York, EUA 25 de novembre de 1999 Sala d actes de l ICM, CSIC. Pl. del Mar, s/n.

Barcelona Mating in cyclopoid copepods: hop and sink swimming behavior as lock and key species savior J. RUDI STRICKLER, Water Institute, Universitat de Wisconsin-Milwaukee, EUA

26 de novembre de 1999 Aula del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 7a planta, Facultat de Química, UB. Martí i Franquès, 1. Barcelona Un factor de transcripció, un repressor amb el seu operador i la DNA Holliday junction: Tres estructures per difracció de raigs X MIQUEL COLL, IBMB, CSIC, Barcelona 1 de desembre de 1999 Sala d actes, CID-CSIC. Jordi Girona, 18-26.

Barcelona Models inductors de mort neuronal en la recerca de dianes terapèutiques RAMON MASSAGUÉ, Laboratori de Bioinvestigació, Merck Farma y Química, S. A. Barcelona 2 de desembre de 1999 Aula Magna, Facultat de Biologia. Av. Diagonal, 645. Barcelona Bases moleculars i genètiques de la síndrome de Down ROSER GONZÁLEZ, Dept. de Genètica, UB, Barcelona 2 de desembre de 1999 Aula del Servei de Ginecologia, 3r pis, Servei d Hormonologia. HCP. Villarroel, 170.

Barcelona Deficiències de la beta-oxidació mitocondrial ANTÒNIA RIBES, Hospital Casa-Maternitat, Barcelona 2 de desembre de 1999 Sala d actes, Museu de la Ciència. Teodor Roviralta, 55. Barcelona Debat sobre la complexitat en l evolució LYNN MARGULIS, Univ. de MassachusettsAmherst, EUA; HAROLD J.MOROWITZ, GEORGE MASON Univ., EUA; RICARD GUERRERO, Dept. de Microbiologia, UB; JORGE WAGENSBERG, Museu de la Ciència, Barcelona Sessió organitzada pel Museu de la Ciència, Fundació «La Caixa», dins el programa Els

214 SESSIONS CIENTÍFIQUES

vespres del Museu, amb la col·laboració de la SCB 3 de desembre de 1999 Aula del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 7a planta, Facultat de Química, UB. Martí i Franquès, 1. Barcelona Estructura del DNA i l heterocromatina FERRAN AZORIN, IBMB-CSIC, Barcelona 3 de desembre de 1999 Sala d actes de l ICM, CSIC. Pl. del Mar, s/n.

Barcelona Estructura gènica de nucleoproteïnes espermàtiques en genomes haploides d invertebrats marins LLUÍS CORNUDELLA, IBMB-CSIC, Barcelona 9 de desembre de 1999 Aula de graus, Facultat de Biologia, UB. Av. Diagonal, 645. Barcelona El origen de los vertebrados: genes Hox, la cresta neural y una nueva cabeza MIGUEL MANZANARES, Institut Ramon y Cajal, CSIC, Madrid 9 de desembre de 1999 Aula 101. Facultat de Ciències de la Vida i de la Salut, UPF. Dr. Aiguader, 80. Barcelona Nuevas tecnologías para el análisis del DNA MARÍA JOSÉ BRIÓN, Institut de Medicina Legal, Univ. Santiago de Compostel·la 9 de desembre de 1999 Sala de reunions del DCMB. Facultat de Medicina, UdL. Lleida Las levaduras como sistema modelo para el estudio del proceso de señalización por glucosa en células superiores PASCUAL SANZ, Institut de Biomedicina de València-CSIC, València 10 de desembre de 1999 Aula del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 7a planta, Facultat de Quí-

mica, UB. Martí i Franquès, 1. Barcelona Bases moleculares del proceso de señalización por glucosa en levaduras.

PASCUAL SANZ, Institut de Biomedicina de València-CSIC, València 10 de desembre de 1999 Sala d actes de l ICM, CSIC. Pl. del Mar, s/n.

Barcelona El descubrimiento de Parvilucifera infectans NOREN et HOESTRUP, parásito de Dinoflagelado MAXIMINO DELGADO, ICM, CSIC, Barcelona 14 de desembre de 1999 Sala d actes, CID-CSIC. Jordi Girona, 18-26.

Barcelona The story of three myb genes in Arabidopsis ROGER W. PARIS, La Trobe University, Melbourne, Austràlia 16 de desembre de 1999 Aula del Servei de Ginecologia, 3r pis, Servei d Hormonologia. HCP. Villarroel, 170.

Barcelona Ciclooxigenasa i proliferació cel·lular JOAN CLARIÀ, Unitat de DNA, HCP, Barcelona 17 de desembre de 1999 Aula del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 7a planta, Facultat de Química, UB. Martí i Franquès, 1. Barcelona Secreción de proteinas mediada por la Signal Recognition Particle. Un estudio estructura GUILLERMO MONTOYA, EMBL-Heidelberg, Alemanya 12 de gener de 2000 Sala d actes, CID-CSIC. Jordi Girona, 18-26.

Barcelona Regulación de la actividad de la proteinaquinasa CK2 durante el ciclo de división celular en las células BY2 M. CARMEN MARTÍNEZ, Dept. de Bioquímica, UAB, Barcelona

SESSIONS CIENTÍFIQUES 215

13 de gener de 2000 Aula Magna, Facultat de Biologia. Av. Diagonal, 645. Barcelona Utilidad filogenética de los genes mitocondriales en el estudio de procesos radiativos en vertebrados RAFAEL ZARDOYA, Museu Nacional de Ciències Naturals, CSIC, Madrid 14 de gener de 2000 Aula del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 7a planta, Facultat de Química, UB. Martí i Franquès, 1. Barcelona Bases moleculares de la vasodilatación inducida por los estrógenos MIGUEL A. VALVERDE, UPF, Barcelona 19 de gener de 2000 Sala d actes del Pavelló de Govern, 1a planta, UB. Campus de Bellvitge, Feixa Llarga, s/n. L Hospitalet de Llobregat Ciclo celular y cáncer: la función de CDK4 in vivo MARIANO BARBACID, Centre Nacional d Investigacions Oncològiques Carles III, Madrid 21 de gener de 2000 Aula del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 7a planta, Facultat de Química, UB. Martí i Franquès, 1. Barcelona Proteoglicans circulars d esponges marines i orígens evolutius de la individualitat XAVIER FERNÁNDEZ, Friedrich Miescher Institut, Basilea, Suïssa, i Marine Biological Laboratory, Woods Hole, Massachusetts, EUA 28 de gener de 2000 Aula del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 7a planta, Facultat de Química, UB. Martí i Franquès, 1. Barcelona Mecanismos de transducción implicados en la modulación del transporte de serotonina por la toxina tetánica JOSÉ AGUILERA, Dept. de Bioquímica i Biologia Molecular, UAB, Barcelona

2 de febrer de 2000 Sala d actes, CID-CSIC. Jordi Girona, 18-26.

Barcelona ¿Qué constituye un centrómero ?

JESÚS S. PLATERO, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, EUA 4 de febrer de 2000 Aula del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 7a planta, Facultat de Química, UB. Martí i Franquès, 1. Barcelona Delimitando el centrosoma: ¿una nueva función del complejo de Golgi?

ROSA M. RÍOS, Dept. de Microbiologia, Universitat de Sevilla, Sevilla 9 de febrer de 2000 Sala d actes, CID-CSIC. Jordi Girona, 18-26.

Barcelona Pasos iniciales en la transmisión de la señal por fitocromo B JAIME MARTÍNEZ, Plant. Gene. Expression Center, Universitat de Califòrnia, Berkeley, EUA 10 de febrer de 2000 Aula de graus, Facultat de Biologia, UB. Av. Diagonal, 645. Barcelona Subdominios genéticos en el cuerpo de Drosophila GINÈS MORATA, Centre de Biologia Molecular, CSIC, Madrid 11 de febrer de 2000 Aula del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 7a planta, Facultat de Química, UB. Martí i Franquès, 1. Barcelona Glucokinase and glucokinase regulatory protein in the control of liver glucose metabolism.

LORANNE AGIUS, Dept. of Medicine, University of Newcastle-Upon-Tyne, Newcastle, Regne Unit 17 de febrer de 2000 Aula 101. Facultat de Ciències de la Vida i de

216 SESSIONS CIENTÍFIQUES

la Salut, UPF. Dr. Aiguader, 80. Barcelona Analysis of Y-chromosome variation in human populations CHRIS TYLER-SMITH, Universitat d Oxford, Oxford, Regne Unit 17 de febrer de 2000 Sala de reunions del DCMB. Facultat de Medicina, UdL. Lleida Control del cicle cel·lular i estrès en S. pombe: Paper de la cinasa dependent de la calmodulina, Cmk2 ROSA ALIGUÉ, Dept. de Biologia Cel·lular, Facultat de Medicina, UB 18 de febrer de 2000 Aula del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 7a planta, Facultat de Química, UB. Martí i Franquès, 1. Barcelona Estrategias vacunales frente al virus de la enfermedad hemorrágica del conejo FRANCISCO PARRA, Dept. de Bioquímica i Biologia Molecular, Universitat d Oviedo, Oviedo 22 de febrer de 2000 Aula de graus, Facultat de Biologia, UB. Av. Diagonal, 645. Barcelona Presentació del llibre Una faula i setze històries, d ORIOL CASASSAS RICARD GUERRERO, JORDI PORTA, JOSEP MASSOT, PERE LLUÍS i MARIA ANTÒNIA OLIVER. Sessió organitzada conjuntament per: Societat Catalana de Biologia, Fundació Jaume Bofill i Fundació Alsina i Bofill 23 de febrer de 2000 Sala d actes, CID-CSIC. Jordi Girona, 18-26.

Barcelona La extraordinaria reorganización del genoma de Drosophila: papel de los elementos transponibles ALFREDO RUIZ, Dept. de Genètica i Microbiologia, UAB, Bellaterra

24 de febrer de 2000 Aula de graus, Facultat de Biologia, UB. Av. Diagonal, 645. Barcelona Mutación deletérea: estimación de parámetros e implicaciones en programas de conservación ARMANDO CABALLERO, Dept. de Biologia Fonamental, Universitat de Vigo,Vigo 25 de febrer de 2000 Aula del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 7a planta, Facultat de Química, UB. Martí i Franquès, 1. Barcelona Modulación ambiental de la expresión génica nucleolar MARIA INÉS VERA, Univ. Nacional Andrés Bello, Santiago de Xile, Xile 1 de març de 2000 Sala d actes, CID-CSIC. Jordi Girona, 18-26.

Barcelona Estudi de formes inusuals del DNA per dinàmica molecular MODESTO OROZCO, Dept. de Bioquímica, Facultat de Química, UB 1 de març de 2000 Biblioteca de la Unitat de Fisiologia Mèdica, Facultat Medicina, UAB. Bellaterra L electroforesi en gel de cèl·lules individuals (SCGE) o Comet test: una tècnica amb futur per a la detecció de l agressió genotòxica MIQUEL BORRÀS, Dept. de Biologia Animal, Facultat de Biologia, UB, Barcelona 2 de març de 2000 Sala d actes de l ICM, CSIC. Pl. del Mar, s/n.

Barcelona Fluxos de nutrients del sediment a l aigua a l Albufera de Menorca: efectes de l aportament d aigua marina PILAR LÓPEZ, Dept. d Ecologia, UB, Barcelona 3 de març de 2000 Aula del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 7a planta, Facultat de

SESSIONS CIENTÍFIQUES 217

Química, UB. Martí i Franquès, 1. Barcelona Estructura e interacción de un péptido derivado de la proteína gp41 del VIH en presencia de membranas modelo JOSÉ VILLALAÍN, Universitat Miguel Hernández, Elx 6 de març de 2000 Sala d actes, CID-CSIC. Jordi Girona, 18-26.

Barcelona Molecular characterization and physiological function of ascorbate peroxidase in higher plants TAKAHIRO ISHIKAWA, Shimane University, Mastue, Japó 9 de març de 2000 Sala d actes, CID-CSIC. Jordi Girona, 18-26.

Barcelona Insulin signalling and growth control in Drosophila ERNST HAFEN, Zoological Institute, Universitat de Zuric, Suïssa 9 de març de 2000 Aula 10, Facultat de Biologia, UB. Av. Diagonal, 645. Barcelona Altruisme recíproc, la simpatia i l empatia com a base que fonamenta la moral: investigació en primat CARME MATE, Facultat d Humanitats, UPF, Barcelona 10 de març de 2000 Aula del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 7a planta, Facultat de Química, UB. Martí i Franquès, 1. Barcelona Bases moleculares de la acción celular de la prolactina GARCÍA-RUIZ, CBM-UAM, Madrid 13 de març de 2000 Aula de graus, Facultat de Biologia, UB. Av. Diagonal, 645. Barcelona Evolution of pattern formation in insects: radical changes in development are associated with switch in the life history

MIODRAG GRBIC, Dept. of Zoology, University of Western Ontario, Canadà 13 de març de 2000 Aula de graus, Facultat de Biologia, UB. Av. Diagonal, 645. Barcelona Post-embryonic shoot patterning in Arabidopsis thaliana VOJISLAVA GRBIC, Dept. of Zoology, University of Western Ontario, Canadà 15 de març de 2000 Sala d actes, CID-CSIC. Jordi Girona, 18-26.

Barcelona Replicación del DNA: ¿sobran los puentes de hidrógeno?

JUAN CARLOS MORALES. Universitat de Stanford, Stanford, Califòrnia, EUA 15 de març de 2000 Sala de reunions del DCMB. Facultat de Medicina, UdL. Lleida Les cavèoles i la senyalització de Trk NATI ROCAMORA, ICO, Barcelona 16 de març de 2000 Aula Magna, Facultat de Biologia. Av. Diagonal, 645. Barcelona Genetics of adaptation: examples from Scots pine and Arabidopsis OUTI SAVOLAINEN, Universitat d Oulu, Oulu, Finlàndia 17 de març de 2000 Aula del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 7a planta, Facultat de Química, UB. Martí i Franquès, 1. Barcelona Disseny d antitumorals basat en la correlació estructura-funció JOSEP PORTUGAL, IBMB-CSIC, Barcelona 20 de març de 2000 Aula 105, Facultat Farmàcia, UB. Av. Diagonal, 643. Barcelona

218 SESSIONS CIENTÍFIQUES

Regulación de la expresión y función de receptores de muerte celular ABELARDO LÓPEZ-RIVAS, Institut de Parasitologia i Biomedicina, CSIC, Granada 23 de març de 2000 Sala d actes de l ICM, CSIC. Pl. del Mar, s/n.

Barcelona Resposta de l ecosistema de l estany Redó (Pirineus) al progressiu escalfament del segle XX JORDI CATALÁN, Dept. d Ecologia, UB, Barcelona 24 de març de 2000 Aula de graus, Facultat de Biologia, UB. Av. Diagonal, 645. Barcelona Respostes de les algues a pertorbacions de la conca en sistemes lacustres DOLORS PLANAS, Universitat de Quebec, Montreal, Canadà 24 de març de 2000 Aula del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 7a planta, Facultat de Química, UB. Martí i Franquès, 1. Barcelona Regulación de la actividad biológica de las MAP quinasas mediante proteínas quinasas y fosfatasas CARMEN BLANCO APARICIO, Instituto de Investigaciones Citológicas, València 30 de març de 2000 Sala d actes de l ICM, CSIC. Pl. del Mar, s/n.

Barcelona La reproducció del nero (Epinephelus guaza) a les illes Medes MIKEL ZABALA, Dept. d Ecologia, UB, Barcelona 31 de març de 2000 Aula del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 7a planta, Facultat de Química, UB. Martí i Franquès, 1. Barcelona Una nova síndrome muscular associada a mutacions del gen del citocrom b del DNA mitocondrial

ANTONI ANDREU, Hospital de la Vall d Hebron, Barcelona 27 de març de 2000 Aula de graus, Facultat de Biologia, UB. Av. Diagonal, 645. Barcelona Molecular analysis of Cnidarian axis formation THOMAS HOLSTEIN, Department of Molecullar Cell Biology, Universitat de Tecnologia de Darmstad, Alemanya 5 d abril de 2000 Sala d actes, CID-CSIC. Jordi Girona, 18-26.

Barcelona Restriccions físiques en la construcció de cromosomes condensats a partir de fibres de cromatina JOAN RAMON DABAN, Dept. de Bioquímica, UAB 6 d abril de 2000 Sala d actes de l ICM, CSIC. Pl. del Mar, s/n.

Barcelona L alzinar de Prades i el canvi climàtic CARLES GRACIA, Dept. d Ecologia, UB, Barcelona 6 d abril de 2000 Sala de reunions del DCMB, Facultat de Medicina, UdL. Lleida Regulación de la replicación de DNA en levadura AVELINO BUENO, Institut de Microbiologia Bioquímica, CSIC, Salamanca 7 d abril de 2000 Aula de graus, Facultat de Biologia, UB. Av. Diagonal, 645. Barcelona Possibles causes i conseqüències de l increment de la vegetació bentònica a la badia del Alfacs (delta de l Ebre) MARTA PÉREZ, Dept. d Ecologia, UB 7 d abril de 2000 Aula del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 7a planta, Facultat de Química, UB. Martí i Franquès, 1. Barcelona

SESSIONS CIENTÍFIQUES 219

Glycogen storage disease type 1b ANGELO BENEDETTI, Dept. de Fisiopatologia i Medicina Experimental, Universitat de Siena, Itàlia 7 d abril de 2000 Aula de graus, Facultat Biologia, UB. Av. Diagonal 645. Barcelona Formación de la frontera mesencefalo-cerebelosa: implicaciones de los genes Otx-2 y Gbx-2 ROSA-MAGDA ALVARADO-MALLART, Hospital de la Salpêtrière, París, França 7 d abril de 2000 Aula de graus, Facultat Biologia, UB. Av. Diagonal 645. Barcelona Intercellular transport of homeoproteins ALAIN PROCHIANTZ, École Normale Supérieure, CNRS, París, França 12 d abril de 2000 Auditori del Parc Científic de Barcelona.

Baldiri Reixac, 4-6. Barcelona Interacciones entre la física y la biología. Lo que un físico debe saber sobre biología y por qué.

LYNN MARGULIS, Universitat de Massachusetts-Amherst, EUA Organitzat pel Centre Especial de Recerca de Sistemes Complexos de la UB, amb la col·laboració de la SCB 12 d abril de 2000 Sala de reunions del DCMB, Facultat de Medicina, UdL. Lleida Inducció d apoptosi per aspirina en cèl·lules tumorals JOAN GIL, Dept. de Ciències Fisiològiques II, Campus de Bellvitge, UB 13 d abril de 2000 Aula Magna, Facultat de Biologia. Av. Diagonal, 645. Barcelona Taxes evolutives i repetitivitat dels processos adaptatius LLUÍS SERRA, Dept. de Genètica, UB

14 d abril de 2000 Aula de graus, Facultat de Biologia, UB, Av. Diagonal, 645. Barcelona Balanços d oxigen a la badia dels Alfacs: qui mana a l hora de generar anòxies?

XAVIER DE PEDRO PUENTE, Dept. d Ecologia, UB 27 d abril de 2000 Sala d actes de l ICM, CSIC. Pl. del Mar, s/n.

Barcelona Canvis recents a l embassament de Sau JOAN ARMENGOL, Dept. d Ecologia, UB 27 d abril de 2000 Sala de reunions del DCMB. Facultat de Medicina, UdL. Lleida Caracterització del centre FeS de la ribonucleòtid reductasa anaeròbica d E. Coli.

JORDI TAMARIT, Commissariat à l Energie Atomique, Grenoble, França 27 d abril de 2000 Aula Magna, Facultat de Biologia, UB. Av. Diagonal, 645. Barcelona De professió biòleg: què fer amb el títol de llicenciat MERCÈ DURFORT, Dept. de Biologia Cel·lular, UB 28 d abril de 2000 Aula del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 7a planta, Facultat de Química, UB. Martí i Franquès, 1. Barcelona UEV: un peculiar regulador de poliubiquitinación TIMOTHY THOMSON, IBM-CSIC i Unitat de Recerca Biomèdica, Hospital Vall d Hebron, Barcelona 3 de maig de 2000 Aula 199. Facultat de Ciències de la Vida i de la Salut, UPF. Dr. Aiguader, 80. Barcelona Appreciating the complexity of the genetic mechanisms of childhood psychiatric disorders: autism and dyslexia

220 SESSIONS CIENTÍFIQUES

ELENA GRIGORENKO, Dept. de Fisiologia, Universitat de Yale, Connecticut, EUA 4 de maig de 2000 Sala d actes de l ICM, CSIC. Pl. del Mar, s/n.

Barcelona Quantificació de les interaccions depredadorpressa DAVID ALONSO, Dept. d Ecologia, UB, Barcelona 4 de maig de 2000 Aula 12, Facultat de Biologia, UB. Av. Diagonal, 645. Barcelona Publicacions científiques: com són i per què?

CRISTINA JUNYENT, Observatori de la Comunicació Científica, UPF, Barcelona.

5 de maig de 2000 Aula de graus, Facultat de Biologia, UB. Av. Diagonal, 645. Barcelona Interferències entre dues espècies de gavines quan s associen a les barques de pesca JOSÉ MANUEL ARCOS, Dept. de Biologia Animal, UB, Barcelona DANIEL ORO, IMEDEA-CSIC/UIB, Palma de Mallorca 5 de maig de 2000 Aula del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 7a planta, Facultat de Química, UB. Martí i Franquès, 1. Barcelona Regulating the number, the shape and the size of a transport carrier from the Golgi apparatus.

VIVEK MALHOTRA, Universitat de Califòrnia, San Diego, EUA 10 de maig de 2000 Sala d actes, CID-CSIC. Jordi Girona, 18-26.

Barcelona Control de la transcripción mediante procesos de acetilación MARIAN MARTÍNEZ-BALBÁS, IBMB-CSIC, Barcelona

10 de maig de 2000 Aula Magna, Facultat de Biologia, UB. Av. Diagonal, 645. Barcelona Presentació del vol. 50 de Treballs de la SCB: La biologia a l alba d un nou mil·lenni Intervencions: RAMÓN BARTRONS, professor de la UB; RODERIC GUIGÓ, investigador de l IMIM i professor de la UPF; JAUME BAGUÑÁ, professor de la UB; PERE PUIGDOMÈNECH, director de l IBMB del CSIC Presidència de l acte: ANTONI CAPARRÓS, rector de la UB MANUEL CASTELLET, president de l IEC 11 de maig de 2000 Aula de graus, Facultat Biologia, UB. Av. Diagonal, 645. Barcelona Proliferació i diferenciació cel·lular en discs imaginals de Drosophila MONTSERRAT COROMINES, Dept. de Genètica, UB, Barcelona 11 de maig de 2000 Sala de reunions del DCMB. Facultat de Medicina, UdL, Lleida Checkpoints y daño en DNA en el modelo Saccharomyces cerevisiae MARIA ÁNGELES DE LA TORRE, Facultat de Medicina, UdL, Lleida 12 de maig de 2000 Aula del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 7a planta, Facultat de Química, UB. Martí i Franquès, 1. Barcelona Alliberament de colina i mort neuronal necròtica RAMON TRULLIS, IIBB/CSIC, IDIBAPS, Barcelona 12 de maig de 2000 Sala d actes de l ICM. Pl. del Mar, s/n. Barcelona Inducción de la triploidía y la ginogénesis en la lubina (Dicentrarchus labrax L.): efectos sobre el crecimiento y la fisiología reproductiva

SESSIONS CIENTÍFIQUES 221

ALICIA FELIP, Institut d Aqüicultura, CSIC, Torre de la Sal, Plana Alta 12 de maig de 2000 Aula de graus, Facultat de Biologia, UB. Av. de la Diagonal, 645. Barcelona Role of TNF-alpha in hepatic apoptosis induced

by Fas PAOLA COSTELLI, Universitat de Torí, Itàlia 17 de maig de 2000 Sala d actes, CID-CSIC. Jordi Girona, 18-26.

Barcelona Històries per a no dormir: hypocretin/orexina i cortistatin LUIS DE LECEA, The Scripps Research Institute, La Jolla, Califòrnia, EUA 19 de maig de 2000 Aula del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 7a planta, Facultat de Química, UB. Martí i Franquès, 1. Barcelona Las proteínas rho en la señalizacion intracelular JUAN CARLOS LACAL, IIBM/CSIC, Madrid 19 de maig de 2000 Aula 123. Facultat de Ciències de la Vida i de la Salut, UPF. Dr. Aiguader, 80. Barcelona Poblaciones en el límite y estrategias reproductivas: el caso del salmón EVA GARCÍA-VÁZQUEZ, Dept. de Biologia Funcional, Universitat d Oviedo 19 de maig de 2000 Sala de graus, Pavelló central, Campus Bellvitge, UB. Feixa Llarga, s/n. L Hospitalet de Llobregat S6K: A regulator of cell growth GEORGE THOMAS, Friedrich Miescher Institute, Basilea, Suïssa 24 de maig de 2000 Sala d actes, CID-CSIC. Jordi Girona, 18-26.

Barcelona Integració de dades experimentals i anàlisi bio-

informàtica de genomes: gens i proteïnes UEV com a exemple TIMOTHY THOMSON, Hospital General de la Vall d Hebron, Barcelona 25 de maig de 2000 Aula Magna, Facultat de Biologia. Av. Diagonal, 645. Barcelona Árboles de genes y la teoría de la coalescencia: detección de la selección natural JÚLIO ROZAS, Dept. de Genètica, UB, Barcelona 25 de maig de 2000 Sala d actes de l ICM, CSIC. Pl. del Mar, s/n.

Barcelona Regionalització de la conca de l Ebre TONI MUNNÉ, Dept. d Ecologia, UB, Barcelona 26 de maig de 2000 Aula del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 7a planta, Facultat de Química, UB. Martí i Franquès, 1. Barcelona Bases moleculares de la vasodilatación inducida por los estrógenos MIGUEL A. VALVERDE, UPF, Barcelona 29 de maig de 2000 Aula 101. Facultat de Ciències de la Vida i de la Salut, UPF. Dr. Aiguader, 80. Barcelona Running a molecular biology core facility MICHAEL HAMMER, Dept. of Ecology and Evolutionary Biology, Univ. of Arizona, EUA 30 de maig de 2000 Aula 123. Facultat de Ciències de la Vida i de la Salut, UPF. Dr. Aiguader, 80. Barcelona Using the Y chromosome to trace the origins of human populations MICHAEL HAMMER, Dept. of Ecology and Evolutionary Biology, Univ. of Arizona, EUA 1 de juny de 2000 Aula 101. Facultat de Ciències de la Vida i de la Salut, UPF. Dr. Aiguader, 80. Barcelona

222 SESSIONS CIENTÍFIQUES

Linkage disequilibrium as a tool for studying recent human evolution KEN KIDD, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut, EUA 1 de juny de 2000 Sala d actes, CID-CSIC. Jordi Girona, 18-26.

Barcelona Silenciamiento de los genes homeóticos de Drosophila ANA BUSTURIA, CBM (CSIC-UAM), Madrid 1 de juny de 2000 Sala d actes de l ICM, CSIC. Pl. del Mar, s/n.

Barcelona Estudi de les xarxes tròfiques mitjançant isòtops estables: el cas de la badia dels Alfacs (delta de l Ebre) XAVIER DE PEDRO, Dept. d Ecologia, UB 2 de juny de 2000 Aula del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 7a planta, Facultat de Química, UB. Martí i Franquès, 1. Barcelona A mouse model to assess the role of nitric oxide and arginine transport in breast.

CAROL MCLEOD, Cancer Center, Universitat de Califòrnia, San Diego, EUA 2 de juny de 2000 Institut de Bioenginyeria, Campus de Sant Joan. Ctra. de València, km 87, Sant Joan d Alacant Diferenciació de les cèl·lules ES a cèl·lules pancreàtiques ANOUCHKA SKOUDY, IMIM, Unitat de Biologia Cel·lular Molecular, Barcelona.

7 de juny de 2000 Sala d actes, CID-CSIC. Jordi Girona, 18-26.

Barcelona Funció de les gibberel·lines en el control fotoperiòdic de la tuberització SALOMÉ PRATS, IBMB, CSIC, Barcelona

8 de juny de 2000 Aula 101. Facultat de Ciències de la Vida i de la Salut, UPF. Dr. Aiguader, 80. Barcelona Vèrtebres, respiració i l evolució del llenguatge ANN MACLARNON, Universitat de Surrey, Roehampton, Anglaterra 9 de juny de 2000 Aula del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 7a planta, Facultat de Química UB. Martí i Franquès, 1 Barcelona Control del ciclo celular en Saccharomyces pombe JOSÉ AYTE, UPF, Barcelona 9 de juny de 2000 Sala d actes de l ICM, CSIC. Pl. del Mar, s/n.

Barcelona Anàlisi de la correlació dependent de l escala (SDC): Una nova tècnica estadística en el domini del temps per a identificar interaccions i senyals transitoris en sèries ecològiques a diverses escales MIQUEL ÀNGEL RODRÍGUEZ-ARIAS Dept. d Ecologia, UB, Barcelona 13 de juny de 2000 Sala d actes del Pavelló central (1a planta) del Campus de Bellvitge, UB. Feixa Llarga s/n. l Hospitalet de Llobregat La familia génica Snail en el desarrollo embrionario y la progresión tumoral ADELA NIETO, Institut Ramón y Cajal, CSIC, Madrid 15 de juny de 2000 Sala d actes de l ICM, CSIC. Pl. del Mar, s/n.

Barcelona Aspectos singulares de la biología del poliqueto Capitella sp. y efectos sobre el mismo de algunos contaminantes específicos NÚRIA MÉNDEZ, Institut de Ciències del Mar i Limnologia, Universitat Acadèmica de Mazatlan, Mèxic

SESSIONS CIENTÍFIQUES 223

22 de juny de 2000 Sala d actes de l ICM, CSIC. Pl. del Mar, s/n.

Barcelona Pertorbacions en el bosc boreal i les seves conseqüències en la vida dels llacs M. DOLORS PLANAS, Universitat de Quebec, Canadà 23 de juny de 2000 Aula del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 7a planta, Facultat de Química, UB. Martí i Franquès, 1. Barcelona El factor de transcripción Pap1 y su papel en la inducción de respuestas antioxidantes en la levadura Schizosaccharomyces pombe ELENA HIDALGO, UPF, Barcelona 23 de juny de 2000 Aula de graus, Facultat de Biologia, UB. Av. Diagonal, 645. Barcelona Efecte de la temperatura sobre les taxes de transport de CO2 en gradients de difusió associats a fitoplàncton JESÚS E. GABALDÓN, Dept. de Física Aplicada, UPC, Barcelona 28 de juny de 2000 Sala d actes, CID-CSIC. Jordi Girona, 18-26.

Barcelona Histone deacetylases and acetyl transferases in cell cycle control DIDIER TROUCHE, CNRS, Tolosa de Llenguadoc, França

30 de juny de 2000 Aula del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, 7a planta, Facultat de Química, UB. Martí i Franquès, 1. Barcelona La CPT I como diana terapéutica en la diabetes tipo 2 DIEGO HARO, Dept. de Bioquímica i Biologia Molecular, UB, Barcelona 7 de juliol de 2000 Sala d actes de l ICM. Pl. del Mar, s/n. Barcelona Metabolismo bacteriano en ambientes costeros: patrones a gran escala y consecuencias ecológicas PAUL A. DEL GIORGIO, Horn Point Lab., Universitat de Maryland, EUA 14 de juliol de 2000 Aula Magna de la Facultat de Biologia, UB. Av. Diagonal, 645. Barcelona Old problems, new instruments: Small scale phytoplankton patchiness, Euphausiid behavior.

JULES S. JAFFE, Scripps Inst. of Oceanography, La Jolla, EUA 14 de juliol de 2000 Aula de graus, Facultat de Biologia, UB. Av. Diagonal, 645. Barcelona Quantitative genetics, the theory of junctions and detecting QTL cancer progression.

IAN FRANKLIN, CSIRO, Austràlia

Treballs de la SCB. Vol. 52 (2001) 225-227

ALTRES ACTIVITATS

CONGRESSOS I SIMPOSIS Del 26 al 31 d agost Facultat de Biologia, Universitat de Barcelona. Av. Diagonal, 645. Barcelona 10TH INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON PHOTOTROPHIC PROKARYOTES. ISPP 2000 Organitzat per la SEM i la SCB CURSOS 19 d octubre de 1999 Sala d actes de l ICM, CSIC. Pl. del Mar, s/n. Barcelona MINICOURSE ON MARINE FITOPLANKTON CULTURES MAUREEN KELLER, Bigelow Laboratory for Ocean Sciences, Maine, EUA Organitza: Secció d Ecologia de la SCB Del 13 al 17 de desembre de 1999 Aula de graus, Facultat Biologia, UB. Av. Diagonal, 645. Barcelona PALEOLIMNOLOGICAL PERSPECTIVE ON GLOBAL ENVIRONMENTAL CHANGE JOHN P. SMOL i BRIAN F. CUMMING, Queen s University, Ontario, Canadà Del 8 al 19 de maig de 2000 Campus de Bellvitge, UB i Facultat de Biologia, UB. Barcelona XI CURS SOBRE AVENÇOS EN L ESTUDI DEL METABOLISME

Coordinadors: RAMON BARTRONS, MARTA CASCANTE, EMILI ITARTE, MANUEL PALACÍN i ANTONI ZORZANO. Del 29 de maig al 3 de juny de 2000 Delta de l Ebre 10è CURS AVANÇAT D ECOLOGIA MICROBIANA Professors: PIERRE CAUMETTE (Universitat de Pau), MICHAEL KÜHL (Universitat de Copenhagen), GERARD MUYZER (Institut Neerlandès de Recerca Marina, Texel), FRIEDRICH WIDDEL (Institut Max Planck de Microbiologia Marina, Bremen), ISABEL ESTEVE (UAB) i NÚRIA GAJU (UAB) Director del curs: RICARD GUERRERO (UB) Organitzat per la secció de Microbiologia de la SCB 13,14 i 15 de juny de 2000 Aula de graus, Facultat de Biologia, UB. Av. Diagonal, 645. Barcelona AVENÇOS EN BIOLOGIA MOLECULAR I TÈCNIQUES D EXPLORACIÓ CEREBRAL APLICATS A LA INVESTIGACIÓ DE LA FUNCIÓ I DE LA PATOLOGIA CEREBRALS Coordinadora: LOURDES FAÑANÁS, Dept. de Biologia Animal, UB. Telèfon: 934 021 461, a/e: lourdesf@porthos.bio.ub.es

226 ALTRES ACTIVITATS

SEMINARIS 26 de novembre de 1999 Sala d actes de l ICM, CSIC. Pl. del Mar, s/n.

Barcelona PROCESOS DE INTERCAMBIO ENTRE LAS RÍAS GALLEGAS Y LA PLATAFORMA COSTERA: RESULTADOS DE LAS CAMPAÑAS OCEANOGRÁFICAS INCOCEANO I Y II Coordinadors: FRANCISCO GÓMEZ FIGUEIRAS, IIM, CSIC, Vigo; CARLES PEDRÓS-ALIÓ, ICM, CISC, Barcelona Del 6 al 10 de març Aula de graus, Facultat Biologia, UB. Av. Diagonal, 645. Barcelona CICLE DE CONFERÈNCIES SOBRE LA BIOLOGIA DE LES POBLACIONS LLATINOAMERICANES Professora: MÓNICA SANS, Secció d Antropologia Biològica, Facultat d Humanitats, Universitat de la República, Montevideo, Uruguai Organitzador: PEDRO MORAL, Dept. de Biologia Animal-Antropologia, UB, Barcelona 11 de maig de 2000 Sala d actes del CID, CSIC. Jordi Girona, 1826. Barcelona SESSIÓ CIENTÍFICA EN MEMÒRIA DE VIRGINIA STIEFEL AGUADO Hi intervenen: TIMOTHY NELSON, Universitat de Yale, EUA; JANE LANGDALE, Universitat d Oxford, Regne Unit; MÍRIAM BASTIDA, Institut de Biologia Molecular de Barcelona; MICHEL DELSENY, Centre Nacional de Recerca Científica, França; GERD JÜRGENS, Universitat de Tübingen, Alemanya; SACCO DE VRIES, Universitat Agrícola de Wageningen, Holanda; FRANCISCO GARCÍA OLMEDO, Escola Tècnica Superior d Enginyers Agrònoms, Universitat Politècnica de Madrid.

30 i 31 de maig de 2000 Palau Maricel. Sitges, el Garraf VIII SEMINARI CONJUNT DE LES SECCIONS DE BIOLOGIA MOLECULAR I DE BIOLOGIA DEL DESENVOLUPAMENT Coordinadors: RICARD ALBALAT, CRISTIAN CAÑESTRO, CAROLINA MINGUILLÓN, JOAQUIM ROCA i SÒNIA TRIGUEROS 7 de juny de 2000 Aula de graus, Facultat de Biologia. Av. Diagonal, 645. Barcelona MODELS EXPERIMENTALS EN RECERCA ONCOLÒGICA Hi intervenen: JOSEP M. ARGILÉS, NEUS CARBÓ, JOAO FERREIRA-MATA i SÍLVIA BUSQUETS del Dept. de Bioquímica i Biologia Molecular, Facultat de Biologia, UB; i ESTHER CASTAÑO del Dept. de Bioquímica, Facultat d Odontologia, UB Organitzat per la Secció de Biologia Molecular del Càncer.

Coordinadors: JOSEP M. ARGILÉS i FRANCESC LÓPEZ-SORIANO. Adreça electrònica: argiles@porthos.bio.ub.es

JORNADES 19 de novembre de 1999 Aula Magna, Facultat de Biologia, UB. Av. Diagonal, 645. Barcelona ELS SISTEMES NATURALS DEL DELTA DE L EBRE: QUÈ SE N SAP? QUIN ÚS SE N POT FER? Sessió conjunta de la SCB i la ICHN 26 de novembre de 1999 Auditori Novartis. Gran Via de les Corts Catalanes, 766. Barcelona XIII JORNADES D ACTUALITZACIONS I AVENÇOS EN IMMUNOLOGIA

ALTRES ACTIVITATS 227

Organitzat per la Secció d Immunologia de la SCB 2 de desembre de 1999 Sala d actes, Museu de la Ciència. Teodor Roviralta, 55. Barcelona DEBAT SOBRE LA COMPLEXITAT EN L EVOLUCIÓ Intervenen: LYNN MARGULIS, Univ. de Massachusetts-Amherst, EUA; HAROLD J. MOROWITZ, Universitat George Mason, EUA; RICARD GUERRERO, Dept. de Microbiologia, UB; JORGE WAGENSBERG, Museu de la Ciència, Barcelona.

Sessió organitzada pel Museu de la Ciència, Fundació la Caixa , dins el programa Els vespres del Museu, amb la col·laboració de la SCB 16 de desembre de 1999 Sala d actes, CID-CSIC. Jordi Girona, 18-26.

Barcelona BIOLOGIA MOLECULAR, CIÈNCIA DEL MIL·LENNI. JORNADES DE PRESENTACIÓ DE L INSTITUT DE BIOLOGIA MOLECULAR DE BARCELONA Amb la col·laboració de Novartis Hispania S.A. i Sigma Chemicals 10, 11 i 12 d abril de 2000 Aula Formació Continuada, Hospital Universitari de Tarragona Joan XXIII. Mallafré i Guasch, 4. Tarragona JORNADES DE BIOLOGIA DE LA REPRODUCCIÓ I DEL DESENVOLUPAMENT Organitzat per la Secció de la SCB a les comarques de Tarragona

12 d abril de 2000 Facultat de Farmàcia, UB. Av. Diagonal, 643. Barcelona JORNADA UB-UNIVERSITAT DE BERGEN SOBRE BIOTECNOLOGIA VEGETAL Organitzat per la Secció de Biologia Vegetal de la SCB 28 d abril de 2000 Seminari del Departament de Genètica i de Microbiologia, Edifici de Ciències, UAB. Bellaterra JORNADA LES FRONTERES DE LA MICROBIOLOGIA: L ECOLOGIA MICROBIANA Hi participen: ANTONI SOLÉ, UAB; ANTONI NAVARRETE, UB; MERCEDES BERLANGA, UB; SERGI RAMÍREZ, UAB Modera: JORDI MAS-CASTELLÀ, UB. Coordinador de la Secció de Microbiologia de la SCB 2 de juny de 2000 Aula de graus, Facultat de Biologia, UB, Av. Diagonal, 645. Barcelona 1a JORNADA D ECOLOGIA DEL MACROFITOBENTOS MARÍ (JEMM) Coordina: MIGUEL ÁNGEL MATEO, Dept. d Ecologia, UB Organitzat per la Secció de Microbiologia de la SCB Agost de 2000 UCE, Prada de Conflent IX JORNADA DE BIOLOGIA La biologia a l alba d un nou mil·lenni Coordinen: CRISTINA JUNYENT i FRANCESC CALAFELL

ÍNDEX D AUTORS

AGELL, N. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

15 AGUDO, A. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

147 123 ALCÁZAR, R. . . . . . . . . . . . . . . . . . .

ALEMANY, M. . . . . . . . . . . . . . . . . .

195 ALIGUÉ, R. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

15 123 ALTABELLA, T. . . . . . . . . . . . . . . . . .

ARGILÉS, J. M. . . . . . . . . . . . . . . . . . 7, 9, 67, 109 BACHS, O. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

15 39 CALBÓ, J. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

CASCALLÓ, M. . . . . . . . . . . . . . . . . .

39 ESCRICH, E. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

83 195 FERNÁNDEZ-LÓPEZ, J. A. . . . . . . . .

FERNÁNDEZ-TIBURCIO, A. . . . . . . .

123 FLORES, D. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

123 147 GONZÁLEZ-SVATETZ, C. A. . . . . . .

GUIRAO, X. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

161 HURTADO, A. . . . . . . . . . . . . . . . . . .

83 LÓPEZ-SORIANO, F. J. . . . . . . . . . . . 7, 9, 67, 109 MAZO, A. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

39 MORAL, R. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

83 185 PADRÓ, L. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

PALLARÉS, J. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

97 PRYME, I. F. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

123 195 RAFECAS, I. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

REMESAR, X. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

195 RIBAS, L. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

131 185 RIGOLFAS, R. . . . . . . . . . . . . . . . . . .

SERRA, L. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

131 SOLANAS, M. . . . . . . . . . . . . . . . . . .

83

INFORMATION FOR CONTRIBUTORS TO TREBALLS DE LA SOCIETAT CATALANA DE BIOLOGIA Treballs de la Societat Catalana de Biologia (Treballs de la SCB) publishes: a) review articles on topics of general interest especially commisioned by the Society; b) communications presented at regular or extraordinary sessions held by the Society and its constituent sections; c) contributions of invited lecturers or monographs; d) reports of scientific sessions held by the Society.

Submission of manuscripts Manuscripts should be written in clear, concise Catalan.

The use of any other language would require the consent of the Executive Committee. The Editorial Board will seek independent reviewers for evaluation, who will report whether a paper conforms to the general criteria for publication. Authors will be notified of the Editorial decissions.

When it appears that a manuscript could be improved by revision, it will be returned to the authors with the referee s comments in writing. If a manuscript is rejected, only the original copy, together with all the figures, will be returned to authors.

Submission of a paper implies that it reports unpublished work and is not under consideration for publication elsewhere. Papers should be submitted as word-processor files on a 3 1/2 disk or by e-mail to scb@iec.es, using a Microsoft Word program (Macintosh or PC). Figures, tables and illustrations should also be submitted in a hard copy.

Use the name of the author as a file name. Indicate on the disk: author s name, address and operating system used.

Manuscripts submitted on paper can be accepted only under exceptional circumstances. Illustrations should be of good quality and fitting within jounal size. Articles, including illustrations, cannot exceed 20 typed pages. Commissioned review articles or monographs are not subjected to the above restrictions although their authors should consult the Editorial Board of Treballs de la Societat Catalana de Biologia.

Manuscripts and general editorial correspondence should be addressed to the Editor of Treballs de la Societat Catalana de Biologia, Carme, 47. E-08001 Barcelona. Spain.

Organizations of manuscripts The manuscript should be headed by the full title, followed by complete names of all authors in capitals and location of the institutions at which the work was performed.

Footnotes should be avoided. All pages should be numbererd consecutively starting with the title page.

Summary The abstract and the title should be written in English and Catalan, and not exceed 200 words. Up to five key-

words in English should be given at the end of the abstract.

Tables and illustrations Black and white photographic prints should be of good quality and contrast; in the back there must be indicated the name of the author, the number of the figure and the top with an arrow. Authors must indicate the original figures for publication and the copies.

Tables should include a descriptive title and be numbered consecutively with Roman characters.

References Manuscripts should include references arranged in alphabetical order according to the first author s name and should be referreed to in the text in chronological order by the author s names and the date of publication. If more than two authors are mentioned in a reference, the first name followed by «et al» should be used.

References should be assembled in the following order; authors in small caps, year in parenthesis, title of article, name of journal, abbreviated and italic, volume number and inclusive page numbers.

References to chapters and monographs should include the title of the work followed by the name of editor, the title book, city of publication and publisher. Inclusive pagination should be indicated at the end of the citation.

Note carefully the follogwing examples: CODINA, C.; F. VILADOMAT; J. BASTIDA; J. M. LLABRÉS (1989).

«Potencial biotecnològic del cultiu de cèl·lules vegetals per a l obtenció de productes farmacèutics». Treb. Soc. Cat. Biol., núm. 40, pàg. 47-70.

GLICK, T. F. (1989). «Biologia i context social: la nova historiografia del Darwinisme». Treb. Soc. Cat. Biol., núm. 40, pàg. 7-18.

MELLADO, R. P. (1987). «Vectores utilizados para la manipulación y expresión de genes». A: Vicente, M.; Renart, J. Ingeniería genética. Madrid: CSIC, núm. 215, pàg. 2136.

YUNIS, J. J.; O. PRAKASH (1982). «The origin of man: a chromosomal pictorial legacy». Science, núm. 215, pàg.

1525-1530.

Proofs Proofs of accepted articles will be sent to the first author, for correction. Proofs should be returned to the secretary SCB. Corrections other than printer s errors are not acceptable. After publication 20 reprints will be sent free of charge to the author.

VOLUM 52, 2001

TREBALLS DE LA SOCIETAT CATALANA DE BIOLOGIA

VOLUM 52, 2001

ÍNDEX

CÀNCER I NUTRICIÓ Presentació . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

J. M. ARGILÉS I F. J. LÓPEZ-SORIANO

7

El càncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

J. M. ARGILÉS I F. J. LÓPEZ-SORIANO Cicle cel·lular i càncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

N. AGELL, R. ALIGUÉ I O. BACHS Càncer i apoptosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

M. CASCALLÓ, J. CALBÓ I A. MAZO Canvis metabòlics associats al càncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

J. M. ARGILÉS I F. J. LÓPEZ-SORIANO Lípids de la dieta i càncer de mama . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

E. ESCRICH, M. SOLANAS, R. MORAL I A. HURTADO Carcinogènesi i alimentació . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

J. PALLARÉS Anticarcinògens presents als aliments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

J. M. ARGILÉS I F. J. LÓPEZ-SORIANO Poliamines, dieta i càncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

R. ALCÁZAR, D. FLORES, I. F. PRYME, T. ALTABELLA I A. FERNÁNDEZ-TIBURCIO Càncer i dieta mediterrània . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

L. SERRA I L. RIBAS La importància de l alimentació en la prevenció primària del càncer . . . . . . . . . . . . .

C. A. GONZÁLEZ-SVATETZ I A. AGUDO Nutrició artificial en el malalt neoplàsic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

X. GUIRAO Dieta del malalt cancerós . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

L. PADRÓ I R. RIGOLFAS Obesitat i càncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

I. RAFECAS, J. A. FERNÁNDEZ-LÓPEZ, X. REMESAR I M. ALEMANY

9

CÀNCER I NUTRICIÓ

15

VOLUM 52, 2001

67 83 97 109 123 131 147 161 185 195 209 211 225 229

TREBALLS DE LA SOCIETAT CATALANA DE BIOLOGIA

39

2001

SOCIETAT CATALANA DE BIOLOGIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

RESUM DE LES SESSIONS CIENTÍFIQUES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

ALTRES ACTIVITATS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ÍNDEXS D AUTORS DEL VOLUM 52 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

TREBALLS DE LA SOCIETAT CATALANA DE BIOLOGIA

FILIAL DE L INSTITUT D ESTUDIS CATALANS

BARCELONA 2001

13:37

PÆgina 1

ANTIMICROBIANS

21/12/2005

Il·lustració de la sobrecoberta Sífilis, de Ramon Casas Original per a cartell; llapis conté i pastel; 46 × 28 cm; Barcelona, 1900 Museu Nacional d’Art de Catalunya, Barcelona [MNAC/GDG 108770]

TREB. SOC. CAT. BIOL., VOL. 55, 2004

SobreCub. Volum 55.qxd

ANTIMICROBIANS JOAQUIM RUIZ EDITOR

TREBALLS DE LA SOCIETAT CATALANA DE BIOLOGIA VOLUM 55, 2004

Aquest dibuix és l’original per al cartell de Casas Sífilis, que anunciava el sanatori del doctor Abreu, que tenia la seu al carrer Major de la Bonanova de Barcelona, dedicat a la curació de malalties de transmissió sexual. El cartell, imprès per la Casa Thomas, incloïa les llegendes següents: «Sífilis», amb les esses en forma de serp, a la part superior, i «Curación absoluta y radical en el Sanatorio para sifilíticos» a la inferior, i, en lletres més petites, les dades de l’establiment.

L’artista fa servir una figura d’una dona tapada amb un mantó de Manila, com en altres cartells d’anuncis seus, però aquí li dóna un sentit diferent en introduir-hi elements clarament simbòlics al·lusius a la malaltia i a la perillositat del contacte sexual. La dona ofereix un lliri blanc amb la mà esquerra, però amaga la malaltia, representada per la serp que té agafada amb la mà dreta i s’enfila pel mantó. Casas no podia saber que la sífilis està produïda per Treponema pallidum, una espiroqueta petitíssima que podria recordar una serp microscòpica. Atès que la sífilis era una malaltia que els homes contreien principalment a través del contacte amb prostitutes, Casas va triar la imatge colpidora d’una d’aquelles dones, que va representar demacrada i amb aspecte de malalta.

A començament del segle XX, la sífilis era la malaltia de transmissió sexual més temuda, no únicament pels efectes i les complicacions que podia causar en les persones afectades, sinó perquè el reconeixement públic de la malaltia era un estigma social.

13:37

PÆgina 1

ANTIMICROBIANS

21/12/2005

Il·lustració de la sobrecoberta Sífilis, de Ramon Casas Original per a cartell; llapis conté i pastel; 46 × 28 cm; Barcelona, 1900 Museu Nacional d’Art de Catalunya, Barcelona [MNAC/GDG 108770]

TREB. SOC. CAT. BIOL., VOL. 55, 2004

SobreCub. Volum 55.qxd

ANTIMICROBIANS JOAQUIM RUIZ EDITOR

TREBALLS DE LA SOCIETAT CATALANA DE BIOLOGIA VOLUM 55, 2004

Aquest dibuix és l’original per al cartell de Casas Sífilis, que anunciava el sanatori del doctor Abreu, que tenia la seu al carrer Major de la Bonanova de Barcelona, dedicat a la curació de malalties de transmissió sexual. El cartell, imprès per la Casa Thomas, incloïa les llegendes següents: «Sífilis», amb les esses en forma de serp, a la part superior, i «Curación absoluta y radical en el Sanatorio para sifilíticos» a la inferior, i, en lletres més petites, les dades de l’establiment.

L’artista fa servir una figura d’una dona tapada amb un mantó de Manila, com en altres cartells d’anuncis seus, però aquí li dóna un sentit diferent en introduir-hi elements clarament simbòlics al·lusius a la malaltia i a la perillositat del contacte sexual. La dona ofereix un lliri blanc amb la mà esquerra, però amaga la malaltia, representada per la serp que té agafada amb la mà dreta i s’enfila pel mantó. Casas no podia saber que la sífilis està produïda per Treponema pallidum, una espiroqueta petitíssima que podria recordar una serp microscòpica. Atès que la sífilis era una malaltia que els homes contreien principalment a través del contacte amb prostitutes, Casas va triar la imatge colpidora d’una d’aquelles dones, que va representar demacrada i amb aspecte de malalta.

A començament del segle XX, la sífilis era la malaltia de transmissió sexual més temuda, no únicament pels efectes i les complicacions que podia causar en les persones afectades, sinó perquè el reconeixement públic de la malaltia era un estigma social.