REVISTA CONTROVERSIAS No. 10 (2013) by ANA MARIA DIAZ NEIRA

CLINICA DE LA MUJER EXCELENCIA EN MEDICINA PARA LA FAMILIA

CLINICA DE LA MUJER

Vol. 22

EXCELENCIA EN MEDICINA PARA LA FAMILIA

REVISTA

ISSN 0123-6504 Octubre 2011

CONTR CONTR VERSIAS VERSIAS Ginecología, Obstetricia y otrasyespecialidades Ginecología, Obstetricia otras especialidades

Vol. 22 No. 2 ISSN 0123-6504 2013

Dr. Santiago Huertas PRESIDENTE

Eduardo Ortiz, MD DIRECTOR GENERAL

Mónica Cuevas, MD DIRECTORA MÉDICA

Jesús Alberto Gómez Palacino, MD ASESOR CIENTÍFICO

REVISTA

CONTR VERSIAS Ginecología, Obstetricia y otras especialidades EDITOR Alejandro Castro-Sanguino, MD E-mail: doctor.acastro@gmail.com CONSEJO EDITORIAL Saulo Molina, MD, MSc Jorge A. Rodríguez O., MD, MSc GERENCIA Martha Lucía Díaz SECRETARIA Yudy Juan De Dios E-mail: revista@clinicadelamujer.com.co

ÍNDICE ARTÍCULOS

Clínica de la Mujer Carrera 19 C No. 91-17 | Conmutador: 616 1799 Bogotá, D.C., Colombia REVISTA DE CIRCULACIÓN RESTRINGIDA E-mail: controversias@clinicamujer.com.co Volumen 22, Número 2, 2013 Las opiniones expresadas en los artículos firmados son de los autores y no coinciden necesariamente con la de los Directores o el Editor de la Revista Controversias. Las sugerencias diagnósticas o terapéuticas, como elección de los productos, dosificación y métodos de empleo corresponden a la experiencia y al criterio de los autores. Todos los textos incluidos en la Revista Controversias están protegidos por derechos de autor. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida por cualquier medio, impreso o electrónico, sin el permiso escrito del Editor. Producción Editorial: DISTRIBUNA LTDA Autopista Norte No. 123-93, Bogotá, Colombia Tels: 215 8335-6202294 | Telfax: 2132379 gerencia@libreriamedica.com www.libreriamedica.com

Resultado del embarazo en pacientes con amenaza de aborto en el primer trimestre. Una cohorte prospectiva

Estenosis de válvula pulmonar en la gestación: Reporte de un caso y revisión de la literatura

Hepatitis B en la gestación

Manejo obstétrico y fertilidad en la paciente con cáncer de seno

Jorge Giovanni López Salamanca, MD, Jorge Augusto Rodríguez Ortiz, MD.

Jorge Rodríguez, MD, MSc, Diana Lorena Vélez Rizo, MD Ingrid Luciana Higuera R, MD

Giuliana Puccini Santamaría, MD, Juan Carlos Mendoza, MD, Jeannette Cubillos, Ginna Ortiz, MD, Hernando Ruiz, MD, Ángela Arango.

CAT

Desarrollo mental de los hijos nacidos de madres sometidas a tratamientos de fertilidad Alejandro Castro-Sanguino, MD

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EDIT RIAL EL PRECIO DE LOS MEDICAMENTOS EN COLOMBIA Recientemente, el ministro de Salud anunció que el gobierno nacional entraba a controlar el precio de una serie de medicamentos, 195 para ser más precisos. Se trataba de un secreto a voces: el precio de los medicamentos en Colombia resulta escandaloso comparado con otros países. La Health Action International (HAI), en un estudio publicado en el 2012, ¡aseguró que se trata de los medicamentos más costosos del mundo! A propósito de este tema, el periodista Juan Gossaín publicó un artículo en el periódico El Tiempo el 13 de febrero de 2012 en el que compara el costo de los medicamentos en Colombia con el de países vecinos como Ecuador y Venezuela. El artículo titulado “En Colombia es más barato un ataúd que un remedio”, reveló de manera categórica, las abismales diferencias en el precio de los medicamentos que pagamos en Colombia con respecto a lo que pagan nuestros vecinos. Las diferencias en algunos casos eran hasta de 70%. El 12 de julio pasado, bajo el nombre de: “Colombia, campeón mundial en precios de medicamentos”, el mismo periodista compara nuevamente nuestros precios, esta vez con los de países de Centroamérica, Asia y Europa. De nuevo las diferencias son escandalosas en contra de los pacientes colombianos. Se describen situaciones en las que un medicamento es ¡10 veces más costoso en Colombia que en España! En el mismo documento se exponen las conclusiones de Ifarma, una entidad independiente que revisa el tema de medi-

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camentos en América Latina y el Caribe, que afirma textualmente que: “Colombia ocupa el primer lugar mundial en precios de medicamentos, lo que está llevando a la quiebra del sistema de salud”. Ante las denuncias de Juan Gossaín, el ministro de Salud Alejandro Gaviria (Economista de profesión) negó que las denuncias del periodista fueran ciertas y a través de su cuenta de twitter aseguró que Gossaín “tiene una forma bastante peculiar de saborear su propia ignorancia” y que hace “juicios impresionistas” y “exageración pretenciosa”. Además agregó que “en Colombia, el narcisismo moral da para todo, hasta para el periodismo que se ufana de ignorar los hechos”. Ahora, con la decisión de controlar el precio de algunos medicamentos, el ministro parece darle la razón a Gossaín. Sin embargo, lo que parece una medida justa y muy necesaria, preocupa, pues en Colombia ¡hay regulación en el precio de los medicamentos desde hace varios años! En otras palabras, lo que el ministro anuncia como solución al problema, ya se hizo; está hecho. Simplemente, no se cumple. Para los médicos, el problema del precio de los medicamentos puede terminar siendo un auténtico dolor de cabeza. Resulta que en uno de sus escritos, Juan Gossaín informa que en Colombia los medicamentos genéricos son mucho más baratos, pero que la gente no los compra porque los médicos no los formulan y menciona la palabra ética en este contexto. En efecto, la mayoría de los médicos formula con el nombre comercial, aunque la reglamentación

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vigente ordena que se haga con el nombre genérico. Las razones para la formulación con nombre comercial son muy variadas, pero en el contexto actual, esta costumbre fácilmente puede prestarse para suspicacias. El problema tiene tantos matices que va a pasar mucho tiempo antes de que en Colombia tengamos acceso a medicamentos de buena calidad a un precio similar al de otros países y por ello, probablemente la formulación de genéricos se vuelva una exigencia no solo de la normatividad sino de los mismos pacientes. En este escenario, se ventilará otro secreto a voces: la calidad de los genéricos en muchos casos es al menos cuestionable. Con medicamentos que no funcionan, los tratamientos fracasarán y la calidad del médico quedará en entredicho. Al formular con nombre comercial, el médico asegura la calidad del producto que prescribe, pero al utilizar el nombre genérico, el paciente puede recibir “cualquier cosa”, desde un medicamento adecuadamente fabricado, hasta un placebo, siendo el efecto de este medicamento en el paciente, al menos inicialmente, responsabilidad del médico. El problema apenas empieza a discutirse y promete muchos debates. En algún momento, el gremio médico tendrá que entrar en la discusión y fijar una posición. Amanecerá y veremos. Alejandro Castro-Sanguino, MD Editor

Resumen

Resultado del embarazo en pacientes con amenaza de aborto en el primer trimestre. Una cohorte prospectiva INTRODUCCIÓN Existen muchas mujeres que durante etapas tempranas del embarazo pueden presentar diferentes patologías de causa infecciosa o incluso hematomas retroplacentarios que amenazan la gestación. Así mismo, muchas de ellas tienen mayor predisposición a presentar alteraciones durante el curso del embarazo como son las patologías hipertensivas asociadas con la gestación,

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ARTÍCULO

La amenaza de aborto definida como el sangrado que ocurre antes de la semana 20 de gestación y que puede estar asociado a dolor sin cambios cervicales, se presenta entre 15 a 20% de los embarazos; sin embargo, con un seguimiento y manejo adecuado de estas pacientes, la mayoría puede concluir con una gestación a término. En nuestro medio no tenemos estadísticas de los resultados del embarazo en las pacientes que presentan sangrado durante el primer trimestre; esta información es limitada por ausencia de registros, falta de seguimiento (ya sea por motivos administrativos o desplazamiento de la paciente a otras instituciones), o ausencia de control prenatal desde etapas tempranas de la gestación; las pacientes cuyo diagnóstico es amenaza de aborto durante las primeras 14 semanas en el momento de la consulta inicial son el objetivo y motivación de realizar este estudio. Se logró una muestra de 92 pacientes cuyo diagnóstico de ingreso al servicio de urgencias de ginecología y obstetricia del Hospital Simón Bolívar E.S.E. fue amenaza de aborto, entre abril y noviembre de 2009, con seguimiento mes a mes, hasta la finalización de la gestación y hubo 85% de partos a término. Como principal factor de riesgo para presentar amenaza de aborto el proceso infeccioso tomó el primer lugar con un porcentaje total 46,73%, que incluye vaginosis e infección de vías urinarias; como segunda causa se encontró la presencia de hematoma retroplacentario con 32%, de las cuales 83% logró culminar su gestación a término, 3% presentó parto pretérmino y 14% terminó en aborto. Palabras clave: amenaza de aborto, vaginosis, infección de vías urinarias, hematoma retroplacentario, parto pretérmino, aborto.

Jorge Giovanni López Salamanca, MD1 Jorge Augusto Rodríguez Ortiz, MD2

parto pretérmino, alteraciones en el crecimiento del feto y la pérdida temprana de la gestación (1-5). El propósito de este estudio es crear una línea de investigación en el Hospital Simón Bolívar E.S.E para identificar cuál es el resultado final del embarazo en aquellas pacientes que presentan amenaza de aborto durante el primer trimestre de la gestación, teniendo en cuenta todos los factores predisponen-

Gineco-obstetra Gineco-obstetra. Epidemiología clínica, Hospital Simón Bolívar

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tes, en especial las causas infecciosas y la presencia de hematoma retroplacentario (4, 8, 10).

METODOLOGÍA Se realizó un estudio de tipo cohorte prospectivo de las mujeres con amenaza de aborto desde la primera consulta hasta el final de su embarazo, para describir los resultados de la gestación. Se analizaron 92 pacientes que asistieron a la consulta del servicio de urgencias ginecológicas del Hospital Simón Bolívar entre abril de 2009 y noviembre de 2009. El tiempo de menor seguimiento fue de un mes y el mayor de 6 meses. Para su ejecución se realizó contacto telefónico una vez por mes a cada una de las pacientes que cumplían con los criterios de inclusión. Criterios de inclusión: paciente en primer trimestre de gestación (hasta semana 14) con diagnóstico de amenaza de aborto. Criterios de exclusión: pacientes con antecedente de amenaza de aborto o antecedente de enfermedades crónicas: hipertensión arterial sistémica, diabetes mellitus, enfermedad renal, enfermedades autoinmunes, trombofilias, antecedente de preeclampsia o parto pretérmino, antecedente de pérdida recurrente de la gestación. Se efectuó una estadística descriptiva de los datos recolectados utilizándolos de manera tal que la información fue expresada en porcentajes (lo anterior teniendo en cuenta que únicamente se trabajaron datos cualitativos). Una vez realizados los anteriores cálculos se efectuaron comparaciones con respecto a algunos desenlaces identificados en las pacientes como preclampsia, restricción del crecimiento intrauterino, parto prematuro, aborto o parto a término. Los datos se registraron en EXCEL y se utilizó un paquete estadístico STATA V8 para el análisis final de datos.

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RESULTADOS En este estudio se logró obtener una muestra de 92 pacientes que asistieron al servicio de urgencias ginecológicas del Hospital Simón Bolívar E.S.E y que cumplieron con los criterios de inclusión para el análisis. El promedio de edad de las pacientes fue de 26,3 años con una desviación estándar de 5,8 (rango edad 18-39) (tabla 1). Tabla 1. Distribución sociodemográﬁca. Edad

18-25(n)

26-35(n)

36-39(n)

Población (n)

Primigestante

Secundigestante

Multigestante

Como resultado final de la gestación en las pacientes con diagnóstico inicial de amenaza de aborto, 79 terminaron en parto a término, 9 en aborto temprano y 4 tuvieron su parto antes de la semana 37 de gestación. No se encontraron pacientes con preclampsia como complicación y solo una paciente presentó restricción del crecimiento intrauterino pero este se excluye del grupo general de parto a término por tener una complicación asociada (figura 1). Resultado del embarazo 10%

85%

Parto a término Parto pretérmino Aborto RCIU

Figura 1. Resultado ﬁnal del embarazo en pacientes con amenaza de aborto en primer trimestre.

De las 92 pacientes con diagnóstico de amenaza de aborto que cumplieron los criterios de inclusión al estudio, 29 presentaron hematoma retroplacentario

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y 63 amenaza de aborto sin presencia de hematoma retroplacentario (figura 2). Hematoma retroplacentario 32% Sí No

68%

e infección de vias urinarias. Como segunda causa se encontró el hematoma retroplacentario, un grupo significativo no cursó con infecciones ni hematomas como se describe a continuación: al momento de diagnosticar la amenaza de aborto, 22 pacientes presentaron únicamente vaginosis, 14 pacientes solo infección de vías urinarias, ninguna las dos infecciones asociadas, 22 cursaron únicamente con hematoma retroplacentario sin infecciones, 6 con vaginosis y hematoma retroplacentario, una con infección de vías urinarias y hematoma, y 27 ni infecciones ni hematoma retroplacentario.

Figura 2. Presencia de hematoma retroplacentario en pacientes con amenaza de aborto.

Ausencia de hematoma retroplacentario 5%

De las 29 pacientes que cursaron con presencia de hematoma retroplacentario asociado al diagnóstico de amenaza de aborto, 24 llegaron al término, una presentó parto pretérmino y 4 aborto como condición final (figura 3). Presencia de hematoma retroplacentario 14% 3%

83%

Parto a término Parto pretérmino Aborto

Figura 3. Presencia de hematoma retroplacentario y resultado del embarazo en las pacientes con diagnóstico de amenaza de aborto.

De las 63 pacientes que no presentaron hematoma retroplacentario al momento de hacer el diagnóstico inicial de amenaza de aborto, 54 tuvieron parto a término, 3 parto pretérmino, 5 aborto y una restricción de crecimiento intrauterino (está excluida del grupo parto a término) (figura 4). Contrario a lo descrito en la literatura, dentro de las principales causas de amenaza de aborto que se encontraron en este grupo de pacientes, el proceso infeccioso tomó el primer lugar, incluyendo vaginosis

8% 1% Parto a término Parto pretérmino Aborto RCIU

86%

Figura 4. Resultado del embarazo en pacientes con diagnóstico inicial de amenaza de aborto sin presencia de hematoma retroplacentario.

El grupo de 92 pacientes se diagnosticó con amenaza de aborto entre las 4,5 y 14 semanas, 3 pacientes entre la semana 4,5 y 5,6 (primer mes de gestación) (figura 5); 48 pacientes entre las semanas 6 y 9,6 (segundo mes de gestación); 41 entre la semanas 10 y 14 (tercer mes de gestación). Edad gestacional al diagnosticarse amenaza de aborto 3% 45%

52%

Primer mes Segundo mes Tercer mes

Figura 5. Distribución de pacientes según la semana de gestación al momento de ser diagnosticada la amenaza de aborto.

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En el primer mes de gestación de quienes consultaron por dolor y sangrado, no se encontró ninguna paciente con hematoma retrocoriónico, ni que cursara con infección; de estas pacientes, dos llegaron al término y una presentó aborto (figura 8). En el segundo mes de gestación, 48 pacientes consultaron por dolor o sangrado, 13 presentaron hematoma retrocoriónico como único hallazgo, 11 vaginosis, 7 infección urinaria, 2 hematoma y vaginosis, 1 hematoma e IVU, mientras que 14 pacientes no presentaron hematoma ni infecciones (figura 6); de las 48 pacientes 7 abortaron, 1 parto pretérmino y 40 llegaron al término de la gestación (figura 8).

de 25% (Dadkhah et al, en Irán siguiendo a 1.000 pacientes durante la gestación) (14-16). Hallazgos con amenaza de aborto en tercer mes de gestación 24% 32% Hematoma IVU Vaginosis Ninguna

Figura 7. Hallazgos relacionados con el diagnóstico de amenaza de aborto en el tercer mes de gestación.

Hallazgos con amenaza de aborto en segundo mes de gestación 29%

15% 23%

Figura 6. Hallazgos relacionados con el diagnóstico de amenaza de aborto en el segundo mes de gestación.

En el tercer mes de gestación 41 pacientes consultaron por dolor o sangrado, 13 presentaron hematoma retrocoriónico, 7 infección de vías urinarias, 11 vaginosis, 10 ni hematoma ni infecciones (figura 7); de las 41 pacientes una presentó aborto, 3 parto pretérmino y 37 llegaron al término (figura 8).

DISCUSIÓN La amenaza de aborto está definida como cualquier sangrado en la primera mitad del embarazo que puede estar asociado a dolor pero sin cambios cervicales (7, 9, 11). Es el motivo de consulta más común en el primer trimestre del embarazo, ocurriendo entre 14 y 20% (1-3). Sin embargo, estudios recientes han mostrado incidencias mayores, hasta

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Porcentaje

2% 4%

Resultado del embarazo con diagnóstico de amenaza de aborto

27% Hematoma IVU Vaginosis Hematoma y vaginosis Hematoma e IVU Ninguna

17%

27%

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Primer mes Aborto Parto pretérmino Parto a término

Segundo mes

Tercer mes

Mes de diagnóstico

Figura 8. Resultado del embarazo relacionado con el diagnóstico de amenaza de aborto en primero, segundo y tercer mes de gestación.

Nuestro estudio incluye 92 pacientes, que presentaron amenaza de aborto únicamente en el primer trimestre de gestación. La presencia de hematoma como causa de amenaza de aborto en esta edad gestacional se ha asociado con complicaciones tardías tales como aborto espontáneo, parto pretérmino y preeclampsia (1-3, 6). Dentro de las causas relacionadas con la presencia de amenaza de aborto en nuestra serie, encontramos el hematoma retroplacentario y las infecciones (en

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especial vaginosis e infección de vías urinarias), lo que concuerda con lo reportado en la literatura. El estudio de Hay (5) asocia la presencia de vaginosis bacteriana a una incidencia de pérdidas en el primer trimestre mayor a 40%, comparado con 2% en el segundo trimestre, al igual que a complicaciones tempranas del embarazo afectando la implantación del embrión y la placenta, debido a la instauración de procesos inflamatorios del endometrio, trompas de Falopio o incluso de una enfermedad pélvica inflamatoria. Igualmente, reporta una mayor incidencia de corioamnionitis, aborto, partos pretérmino y endometritis posparto; en nuestro estudio se encontró la vaginosis, dentro del factor infeccioso, como la principal causa relacionada con la amenaza de aborto en 24% de manera aislada y en 7% relacionada a la presencia de hematoma retroplacentario (1-3, 7). Este hallazgo no descarta que la presencia de infecciones pueda sobrediagnosticar la amenaza de aborto en nuestra población (16-18). El estudio de Donders GG, (23) realizado en Bélgica, analizó 228 mujeres con menos de 14 semanas de gestación demostrando una fuerte asociación entre la vaginosis bacteriana y las pérdidas antes de la semana 20; nuestro estudio demostró que a pesar de la gran incidencia del factor infeccioso como causa de amenaza de aborto, 50% de las pacientes con vaginosis independiente de la presencia de hematoma, lograron culminar su gestación a término (18, 19). El estudio de Chen YK, et al (13) analizó una muestra de 42.742 pacientes en un periodo de 3 años publicando como principales resultados de complicaciones asociadas a la presencia de infecciones de vías urinarias el parto pretérmino, bajo peso al nacer y RCIU. Nuestro estudio encontró 15 pacientes que cursaron con infección de vías urinarias en primer trimestre, una de ellas asociada a la presencia de hematoma, 14 llegaron al término y solamente una presentó parto pretérmino.

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El estudio de Mazor-Dray, et al (24) evaluó el resultado de 199.000 partos encontrando una mayor incidencia de RCIU, preeclampsia, pretérminos y necesidad de cesárea en las pacientes que presentaron infección urinaria; en relación a nuestra población, la tasa de partos a término es mayor que la presencia de complicaciones aun cuando la gestante ha cursado con una infección del tracto urinario. En cuanto al hematoma retroplacentario, se describe que el diagnóstico por ultrasonido varía entre 4 a 22%; sin embargo, su significancia aún es controversial (3). El estudio de Nagy S, et al que analiza 7.862 mujeres en un lapso de 3 años con gestaciones entre las 5 y las 12 semanas evidenció 187 pacientes que cursaron con hematoma. El hematoma se definió como una colección líquida posterior a las membranas fetales o a la placenta. De estas pacientes 16% presentaron parto pretérmino y solo 40% llegaron al término. En nuestro estudio, de las 92 pacientes, 32% presentó hematoma como causa de amenaza de aborto, llegando a término 83%. El 14% aborto espontáneo y 3% de las pacientes tuvo parto pretérmino, resultado mucho menor que lo descrito en la literatura. El estudio de Johns y Jauniox (8) describe 9,3% de tasa de aborto para las pacientes con presencia de hematoma retrocoriónico luego de analizar 214 casos de amenaza de aborto (20). El estudio de Maso et al, con 248 pacientes en gestación entre las 6 y las 13 semanas encontró hematoma hasta en 22% de aquellas que presentaron amenaza de aborto, siendo menor que en nuestro estudio. Maso también describe que 14% presentan aborto espontáneo, 7% RCIU y 6% parto pretérmino como las principales complicaciones de la presencia de hematoma, semejante a lo encontrado en nuestro estudio (1). En la revisión de Oppenraaij R, et al, se descarta una asociación entre la incidencia de parto pretérmino y la presencia de hematoma (21), situación muy similar a lo acontecido en el presente estudio.

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La edad materna y la edad gestacional al momento del diagnóstico son posibles factores pronósticos en embarazos complicados con hematoma retrocoriónico, es importante considerar que una edad materna avanzada y edades gestacionales tempranas independientemente de la presencia de hematoma retrocoriónico, son asociadas significativamente con el incremento de aborto espontáneo (1). En este estudio se pudo observar una mayor incidencia de aborto como desenlace llegando hasta 33% en las pacientes con sangrado o dolor que consultaron durante su primer mes de gestación (4,5-5,6 semanas), mientras que de las que consultaron en el tercer mes de gestación (por encima de semana 10 y hasta semana 14) solo 3% abortó, acorde con lo descrito en la revisión de Oppenraaij R, et al refiriendo que el riesgo de aborto es independiente del sangrado vaginal, del tamaño y localización del hematoma, a pesar de que el riesgo es mayor cuando el hematoma se diagnostica antes de las 9 semanas de gestación (21). El estudio de Johns, et al (2) analizó 144 pacientes que presentaron sangrado en el primer trimestre del embarazo de las cuales solo 129 ingresaron al estudio; de estas, 60% no presentó hematoma retroplacentario, ni hubo diferencias significativas entre los efectos adversos finales del embarazo respecto a las que sí presentaron hematoma. Las principales complicaciones asociadas con o sin presencia de hematoma en las pacientes que presentaron sangrado antes de la semana 14 fueron: hipertensión inducida por el embarazo, RCIU, abrupcio de placenta, ruptura prematura de membranas y parto pretérmino. En nuestro estudio, 68% de las pacientes con amenaza de aborto no presentaron hematoma, de ellas 1% presentó restricción de crecimiento intrauterino, 5% parto pretérmino, 8% abortó y 86% culminó su gestación a término, acorde con lo descrito en la literatura. Algunos datos reportados en la literatura acerca de los riesgos y de otras complicaciones tardías del embarazo asociadas al hematoma retrocoriónico,

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tales como óbito fetal, abrupcio de placenta, parto pretérmino, restricción de crecimiento intrauterino y preeclampsia, son consecuencia de una mala placentación y se postula que la presencia de hematoma en estadios tempranos afecta el proceso normal de invasión trofoblástica (6, 12, 13, 20, 21). En nuestra población de estudio solo se presentó un caso de restricción de crecimiento intrauterino y ninguna presentó preeclampsia. Cabe resaltar que una de las limitaciones del estudio fue identificar la relación con estas complicaciones, dado que no todas las pacientes fueron valoradas hasta el final de su gestación en la institución, por lo cual hay un subregistro de los datos debido a la escasa información telefónica de las pacientes durante el seguimiento. Dada la ausencia de un grupo control, no es posible estimar en este estudio el riesgo relativo de complicaciones del embarazo en pacientes con hematoma retrocoriónico ni en pacientes con procesos infecciosos tales como vaginosis o infecciones urinarias dentro de las causas de amenaza de aborto. De acuerdo con los hallazgos, es factible a futuro realizar un estudio que permita la correlación entre los factores de riesgo asociados al diagnóstico de amenaza de aborto, el desenlace del embarazo y las complicaciones, teniendo un grupo control de una población con iguales características a estudiar y cuyo seguimiento en una sola institución permita la identificación clara de todas estas variables.

CONCLUSIONES El resultado del embarazo en las pacientes que presentaron amenaza de aborto en primer trimestre fue parto a término en 85%, parto pretérmino 4% y aborto 10%. Un 1% presentó restricción de crecimiento intrauterino y ninguna tuvo preeclampsia. Las infecciones son la principal causa asociada al diagnóstico de amenaza de aborto en nuestra muestra. El hematoma retroplacentario ocupa el segundo

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lugar como causa de amenaza de aborto y representa en nuestra muestra 32%. El 83% de las pacientes que presentaron hematoma como causa de amenaza de aborto culminaron con gestación a término. La presencia o no de hematoma retrocoriónico no aumentó la tasa de abortos ni la presencia de complicaciones en nuestra población. El hematoma retroplacentario relacionado con un proceso infeccioso no aumentó la tasa de abortos; 22% de pacientes con aborto espontáneo sin presencia de hematoma se relacionaron con vaginosis.

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Vaginosis, and Common Reproductive Tract Infections: Risk for Preterm Birth and Benefit of Treatment. Obstet Gynecol 1999; 93:715-24. 13. Chen YK, Chen SF, Li HC, Lin HC. No increased risk of adverse pregnancy outcomes in women with urinary tract infections: a nationwide population – based study. Acta Obstet Gynecol Scand 2010; 89(7): 882-8. 14. Chung TK, Sahota DS, Lau TK, Mongelli JM, Spencer JA, et al. Threatened Abortion: Prediction of Viability Based on Signs and Symptoms. Obstetrical and Gynecological Survey 2000; 55(5): 268-269. 15. Conde-Agudelo A, Villar J, Lindheimer M. Maternal infection and risk of preeclampsia: systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2008; 198(1): 7-22. 16. Alejandro Rodríguez Donado, Diana E. Martínez Sánchez. Guía de manejo del síndrome hipertensivo del embarazo. Secretaría Distrital de Salud de Bogotá. Asociación Bogotana de Obstetricia y Ginecología; 2002. 17. Joshua L Weiss, Fergal Malone, et al. Threatened abortion: a risk factor for pregnancy outcome, a population-based screening study. American Journal of Ostetrics and Gynecology 2004; 190: 745-50. 18. Kenyon S, Boulvain M, Neilson J. Antibiotics for preterm rupture of membranes (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2005. Oxford: update Software. 19. Nazer H Julio, et al. Restricción del crecimiento intrauterino como factor de riesgo para malformaciones congénitas. Rev chil obstet ginecol [online] 2009; 74(6): 366-371. 20. Johns J., Jauniaux E. Threatened miscarriage as a predictor of obstetric outcome. Obstetrics and Gynecology 2006; 107: 845-50. 21. Oppenraaij R, Jauniaux E, Christiansen O, et al. Predicting adverse obstetric outcome after early pregnancy events and complications: a review. Human Reproduction Update 2009; 15(4): 409-421. 22. Dadkhah F, Kashanian M, Eliasi G. A comparison between the pregnancy outcome in women both with or without threatened abortion. Early Human Development 2010; 86: 193-196. 23. Donders GG, Van Bulck B, Caudron J, et al. Relationship of bacterial vaginosis and mycoplasmas to the risk of spontaneous abortion. Am J Obstet Gynecol 2000; 183:431-437. 24. Mazor-Dray E, Levy A, Schlaeffer F, Sheiner E. Maternal urinary tract infection: is it independently associated with adverse pregnancy outcome? J Mattern Fetal Neonatal Med 2009; 22(2): 124-8.

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Resumen La estenosis pulmonar es una valvulopatía congénita poco común que en caso de ser severa puede llevar a complicaciones materno fetales severas. La literatura indica un seguimiento estricto de posibles complicaciones tales como aborto, falla cardíaca, arritmias y trastornos hipertensivos asociados al embarazo en la madre así como lesiones cardíacas congénitas, prematurez y muerte perinatal. Según la presentación del cuadro, se puede brindar a la paciente intervención valvular para mejorar el estado hemodinámico y llevar a mejor tolerancia de la gestación con diminución de morbimortalidad. Palabras clave: Estenosis pulmonar, falla cardíaca, valvuloplastia.

Summary

Estenosis de válvula pulmonar en la gestación: Reporte de un caso y revisión de la literatura INTRODUCCIÓN La estenosis pulmonar en el embarazo representa, en general, un riesgo bajo de repercusión en la salud materno-fetal. Se debe tener en cuenta la naturaleza de la entidad, el comportamiento con respecto a los cambios hemodinámicos de la gestación, las posibles complicaciones y su manejo para mejores resultados perinatales.

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ARTÍCULO

Pulmonary stenosis is an uncommon congenital valve disease. Severe stenosis can lead to maternal and fetal severe complications. Literature recommend strict monitoring of possible complications such as abortion, heart failure, arrhythmias and hypertensive disorders associated with pregnancy in the mother and congenital cardiac lesions, prematurity, perinatal. According to the clinical presentation can be performed valve surgery to improve the hemodynamic status and lead to better tolerance of gestation with diminution of mortality. Keywords: pulmonary stenosis, heart failure, valvuloplasty.

Jorge Rodríguez, MD, MSc1 Diana Lorena Vélez Rizo, MD2

El presente artículo reporta el caso de una paciente con antecedente de estenosis pulmonar y de descompensación en la primera gestación, quien se presenta con una segunda gestación sin corrección de la valvulopatía.

DESCRIPCIÓN DE CASO CLÍNICO Paciente de 24 años de edad, natural y procedente de Boyacá, Colombia que ingresa el día 6 de

Especialista en Epidemiología. Unidad de Medicina Materno fetal. Hospital Simón Bolívar. Docente Universidad El Bosque RII Ginecología y Obstetricia Universidad de la Sabana

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febrero de 2013 a control prenatal por medicina materno fetal. Fórmula obstétrica G2P1C1M1 con embarazo de 14,1 semanas por fecha de última menstruación, enviada desde periferia por historia de valvulopatía pulmonar con componente mixto: estenosis severa e insuficiencia leve, la cual fue diagnosticada en 2010 durante embarazo previo mediante ecocardiograma. Dentro de sus antecedentes se encuentra hospitalización prolongada en embarazo anterior debido a deterioro de clase funcional y falla cardíaca con sospecha de síndrome de Eisenmenger a las 28 semanas. Durante dicha hospitalización se documenta además hidrops fetal y toxoplasmosis materna para la cual recibió espiramicina en el último trimestre; terminación del embarazo por cesárea a las 32 semanas en el Hospital Universitario de Bucaramanga con resultado perinatal adverso y muerte fetal a las 24 horas sin estudios fetales post mortem. Antecedente de alergia a la penicilina, Rh A (+). Menarca a los 15 años, ciclos regulares, sin antecedentes de ETS, planificación negativa, G2P1C1M1 con edad gestacional por FUR para el día de ingreso de 14,1 ss con 2 controles prenatales. Entre los paraclínicos presentados por la paciente se encuentran: ecografía obstrétrica del 16 de enero de 2013 que reporta feto único vivo FCF 171 lpm embarazo de 12 semanas por LCR con tamizaje con sonoluscencia nucal de 3,5 mm para riesgo de trisomía 21 de 1:57 y demás parámetros de tamización de semana 11-14 normales; extrapolado a día del ingreso embarazo de 15 semanas con fecha estimada de parto el 31 de julio de 2013. Presenta ecocardiograma del 31 de enero de 2013 con reporte de ventrículo izquierdo con función sistólica y diastólica conservadas, ventrículo derecho con sobrecarga crónica de presión de 111 mmHg, doble lesión pulmonar con insuficiencia leve y estenosis severa, dilatación de aurícula derecha e insuficiencia tricuspidea moderada con FE 50%.

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Soporte de laboratorio con química sanguínea normal excepto IgG toxoplasma con reporte positivo en dilución 1:520. Al examen físico, se encuentra paciente en buen estado general, signos vitales normales, peso 44 kg, talla 148 cm con IMC 20,2. Cabeza y cuello normales, ruidos cardíacos rítmicos con soplo holosistólico grado V/VI en foco pulmonar. Auscultación pulmonar normal, útero grávido 3 cm suprapúbico no doloroso sin irritación peritoneal, tacto vaginal normal, extremidades sin edemas y sin déficit neurológico. Se establecen los siguientes diagnósticos: 1. Cardiopatía con doble lesión de válvula pulmonar 2. Estenosis pulmonar severa 3. Riesgo de aneuploidia 4. Antecedente de muerte neonatal temprana 5. Cicatriz uterina previa 6. Embarazo de 14,1 semanas. Se determina complementar paraclínicos de control prenatal; en el ingreso no se contaba con historia clínica previa por lo que se solicita IgM de toxoplasma, orden para junta por cardiología, cirugía cardiovascular y obstetricia para determinar posibilidad de realización de valvuloplastia. Amniocentesis para cariotipo fetal. Se inicia ácido acetilsalicílico 100 mg/día. Se dan signos de alarma, recomendaciones y cita de control. El 20 de febrero fue llevada a la junta propuesta donde se encuentra paciente sin deterioro clínico, pero debido a compromiso cardíaco revelado en ecocardiograma y por posibilidades de descompensación durante el tercer trimestre, dado por falla cardíaca principalmente, se considera pertinente llevar a valvuloplastia, dependiendo del resultado del cariotipo, ya que en caso de tratarse de patología fetal incompatible con la vida, dicha valvuloplastia se podría realizar en paciente desembarazada; de lo contrario se realizaría en semana 20. Por otro lado, en la misma junta se descarta síndrome de Eisenmenger dada la ausencia de shunt patológico y el antecedente de cuadro previo que sufrió reversión.

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El día 25 de febrero, la paciente asiste a realización de amniocentesis, donde se revisan paraclínicos encontrándose IgM de toxoplasma positivo. Se realiza amniocentesis de forma satisfactoria y sin complicaciones y se traslada muestra para realización de cariotipo y PCR para toxoplasma. Se inicia espiramicina a dosis de 3 millones de unidades cada 8 horas. Quince días después, a las 19 semanas, se recibe reporte de cariotipo que descarta aneuploidia por lo que se decide realización de valvuloplastia, como se determinó en junta. Reporte de PCR de toxoplasma en líquido amniótico negativo. En dicha oportunidad la paciente comunica haber presentado toxoplasmosis materna en embarazo anterior por lo que se suspende espiramicina. Por razones administrativas, la paciente es remitida a cardiología a Bucaramanga, en donde hasta el momento según seguimiento telefónico, no se le ha realizado valvuloplastia ni ha presentado sintomatología cardiovascular.

ESTENOSIS DE LA VÁLVULA PULMONAR Y EMBARAZO El 1-3% de todas las mujeres tienen una forma de patología cardíaca diagnosticada antes o durante la gestación, siendo la patología reumática la más frecuente en 60%, en segundo lugar las de origen congénito en 31% y en menor proporción se encuentran las arritmias y patología isquémica. Las patologías cardíacas en la gestación aumentan la mortalidad, son la causa no obstétrica más común de muerte en el embarazo, por complicaciones como edema pulmonar, hipertensión pulmonar, endocarditis infecciosa, tromboembolismo pulmonar y miocardiopatía periparto (1).

ESTENOSIS PULMONAR La estenosis pulmonar constituye 10% de todos los defectos congénitos cardíacos (2), es decir, de aque-

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llos que aparecen desde el nacimiento como resultado de desarrollo anormal o por evolución anómala de una estructura normal de la vida fetal. Se caracteriza por obstrucción del flujo sanguíneo proveniente del ventrículo derecho (3) (figura 1). Válvula pulmonar estenótica

Válvula pulmonar

Figura 1. Estenosis pulmonar.

Usualmente, la estenosis pulmonar es un defecto aislado pero se puede asociar a defectos del septum y ductus arterioso persistente. La estenosis pulmonar hace parte de las cardiopatías no cianozantes con flujo pulmonar normal y cursa con hipertrofia de ventrículo derecho. La estenosis pulmonar leve o moderada se tolera bien durante la gestación con buen pronóstico materno y fetal, pero en caso de ser severa se puede precipitar insuficiencia cardíaca o arritmias.

CAMBIOS HEMODINÁMICOS EN EL EMBARAZO Y SU RELACIÓN CON ESTENOSIS PULMONAR Los cambios hemodinámicos de la gestación corresponden a modificaciones adaptativas complejas que juegan un papel importante en el mantenimiento de la gestación, garantizando un adecuado aporte sanguíneo al feto y permitiendo a la gestante sobrevivir al proceso de la reproducción.

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El volumen sanguíneo aumenta alrededor de 40% y el volumen eritrocitario en 30%, lo que se traduce en una anemia dilucional con disminución del hematocrito, asociada a disminución de las proteínas plasmáticas. Se presenta además un estado de hipercoagulabilidad. Durante la gestación se aumenta el gasto cardíaco más de 50%, a expensas de aumento de la precarga y la frecuencia cardíaca. Las presiones sistólica y diastólica –determinantes de la poscarga– disminuyen principalmente en la segunda mitad de la gestación al igual que la resistencia vascular periférica al tiempo que aumenta la presión aorto-cava por el efecto compresor uterino. El corazón de la gestante se altera estructuralmente y se remodela con un aumento de volumen de fin de diástole con el fin de mantener un volumen de eyección adecuado para mantener una irrigación apropiada en todo el organismo. Las pacientes cardiópatas no toleran adecuadamente el incremento de volumen intravascular en los casos donde el gasto cardíaco está comprometido, como sucede en la patología valvular obstructiva (4). Durante el parto se producen cambios cruciales, ya que por las contracciones uterinas hay aumento del gasto cardíaco y de la presión arterial; y después del parto, aumenta bruscamente la precarga, entre otras cosas, por descompresión de la cava inferior. En pacientes con gradientes de presión en estenosis pulmonar mayor de 80 mmHg el incremento de la poscarga del ventrículo derecho, se traduce en falla cardíaca (5).

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a la prevalencia de la estenosis pulmonar en nuestro medio. La causa desencadenante aún no se conoce, pero se ha relacionado con factores genéticos, ambientales y dietarios (6). Dado que las complicaciones asociadas a esta patología pueden ser más graves durante la gestación, su presencia exige un seguimiento más estricto del embarazo, así como un entendimiento del problema por parte de la paciente, en aras de hacer diagnóstico y manejo oportuno de dichas complicaciones (7).

CLASIFICACIÓN MORFOLÓGICA La estenosis pulmonar se clasifica de la siguiente manera (figura 2).

Normal

Valvar

Subvalvar

Supravalvar

Figura 2. Clasiﬁcación de la estenosis pulmonar.

EPIDEMIOLOGÍA DE LA ESTENOSIS PULMONAR La estenosis pulmonar se presenta en 1:2.000 nacidos vivos en el mundo, siendo más prevalente en Asia que en USA y Europa. No hay datos en cuanto

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 Valvular: morfología con características de domo con una apertura central. Se asocia con otras malformaciones cardíacas como anomalía de Ebstein y transposición de grandes vasos.

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 Subvalvular: puede ser infundibular o subinfundibular. La infundibular se relaciona directamente con tetralogía de Fallot y es raro su hallazgo de forma aislada. Ocasiona aumento de presión a nivel del ventrículo derecho durante el llenado y disminución de la misma durante la eyección.  Supravalvular: suele ser aislada y se puede asociar a síndromes extrapulmonares como síndrome de Williams-Beuren, Noonan, Digeorge y Leopard (1).

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entre 21 y 33 semanas de gestación en pacientes con estenosis severa. La mortalidad por enfermedad cardiovascular es 4% (11). Un 34% de las pacientes supera las 24 semanas de gestación, edad a partir de la cual se presenta mayor probabilidad de complicaciones y en consecuencia, dado el deterioro materno, parto pretérmino con una incidencia de 16%. Otras complicaciones obstétricas descritas en la literatura son: preeclampsia 4%, eclampsia 2%, óbito fetal 4% y muerte neonatal 2% (12).

PRESENTACIÓN CLÍNICA Cuando la estenosis pulmonar se acompaña de presiones suprasistémicas, resulta en la dilatación de cavidades y falla cardíaca derecha con severa regurgitación tricuspidea, de lo contrario, puede cursar asintomática y se detecta por auscultación de soplo cardíaco. Se puede asociar a disnea, fatiga, dolor precordial o síncope, dado el aumento de flujo sanguíneo pulmonar (1).

EMBARAZO Y PARTO EN ESTENOSIS PULMONAR En pacientes gestantes con enfermedades cardíacas congénitas, 4% presenta estenosis pulmonar (2). En general, pacientes con estenosis pulmonar aislada no presentan efectos adversos para la madre o el feto excepto cuando se trata de una estenosis severa, debido principalmente al compromiso hemodinámico materno, que genera mala tolerancia a la sobrecarga volumétrica del ventrículo derecho con regurgitación masiva y desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva y arritmias (8). Las pacientes con lesiones valvulares no reparadas, función ventricular disminuida e hipertensión pulmonar, tienen mayor riesgo de complicaciones durante el embarazo (9). Se observan abortos espontáneos en 16% (1), falla cardíaca en 16% (9) y otras complicaciones menos frecuentes como arritmias en 9% (10), principalmente taquicardia supraventricular paroxística (TSVP) y taquicardia ventricular (TV)

CIRUGÍA CARDÍACA EN LA GESTACIÓN Como se citó previamente, el flujo de salida del ventrículo derecho se encuentra comprometido y en algunos casos puede haber hipertrofia de músculo infundibular agravando el cuadro. En pacientes que son llevadas a valvuloplastia con balón, esta hipertrofia tiende a hacer regresión. La valvuloplastia percutánea con balón disminuye el grado de obstrucción valvular, en varias instituciones es el procedimiento de elección en la estenosis pulmonar. Se realiza vía vena femoral, con catéter con balón de diámetro 20-30% mayor que el de válvula. El mecanismo por el cual la valvuloplastia alcanza resultados favorables es generando un desgarro a nivel de la cúspide de la válvula, separando las comisuras (13) (figura 3). Valvulotomía con balón Balón

Guía

Figura 3. Valvuloplastia con balón.

La valvuloplastia con balón durante el embarazo puede asociarse con inestabilidad hemodinámica

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durante el procedimiento, lo que genera efectos adversos en el feto por dismunición del riego placentario, razón por la que se debe diferir la intervención hasta la viabilidad fetal. En casos de deterioro clínico de la gestante, se indica adelantar el procedimiento (21). No se ha evidenciado riesgo de malformaciones congénitas o pérdida de la gestación (14). La valvuloplastia está indicada entonces en pacientes embarazadas sintomáticas, desembarazadas asintomáticas y con presión a través de válvula pulmonar mayor de 40 mmHg.

INDICACIÓN DE TERMINACIÓN DE LA GESTACIÓN Las indicaciones para terminar la gestación en pacientes con estenosis pulmonar son: 1. Hipertensión pulmonar severa (arteria pulmonar con presión sistólica por encima de 50 mmHg). 2. Cardiomiopatía dilatada. 3. Cualquier lesión cardiaca con deterioro de clase funcional III o IV refractaria a manejo médico teniendo en cuenta la clasificación NYHA (tabla 1). Tabla 1. Clasiﬁcación funcional de la NYHA (New York Heart Association). Clase I

No limitación de la actividad física. La actividad ordinaria no ocasiona fatiga, palpitaciones, disnea o dolor anginoso.

Clase II

Ligera limitación de la actividad física. Confortables en reposo. La actividad ordinaria ocasiona fatiga, palpitaciones, disnea o dolor anginoso.

Clase III

Marcada limitación de la actividad física. Confortables en reposo. Actividad física menor que la ordinaria ocasiona fatiga, palpitaciones, disnea o dolor anginoso.

Clase IV

Incapacidad para llevar a cabo cualquier actividad física sin disconfort. Los síntomas de insuﬁciencia cardíaca o de síndrome anginoso pueden estar presentes incluso en reposo. Si se realiza cualquier actividad física, el disconfort aumenta.

Se han encontrado 4 predictores para complicaciones cardíacas como edema pulmonar, arritmias,

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enfermedad cerebrovascular y paro cardiorrespiratorio en patologías cardíacas en general (15). Estos predictores son: 1. Clase funcional III o IV o cianosis 2. Antecedente de evento cardíaco o arritmia 3. Obstrucción tracto de salida de ventrículo izquierdo 4. Fracción de eyección (FE) < 40%.

PARTO La decisión de desembarazar tiene en cuenta la clase funcional y la presencia de compromiso fetal (RCIU, oligohidramnios). En caso de presentar clase funcional I-II sin compromiso fetal se puede esperar a inicio espontáneo de trabajo de parto o se debe inducir entre semana 38-39, notificando a anestesia, cardiología y neonatología (15). La vía del parto depende del compromiso hemodinámico materno, en caso de no presentar deterioro de clase funcional y tener ausencia de hipertensión pulmonar el parto vaginal es bien tolerado. De lo contrario, se debe desembarazar por vía alta (15). Las prostaglandinas se pueden utilizar en pacientes cardiópatas con clase funcional I y II siempre y cuando no presenten taquicardia o tengan historia de asma. El uso de oxitocina no está contraindicado en estas pacientes, siempre y cuando se puedan monitorizar de manera estrecha con control estricto de líquidos administrados y eliminados, ya que el efecto antidiurético de la oxitocina que se observa por encima de 16 mU/min puede descompensar la cardiopatía, con manifestaciones de ICC (15).

ANALGESIA Y ANESTESIA Durante el parto se pude utilizar analgesia peridural ya que disminuye la precarga y la poscarga, excepto en pacientes que presenten cardiomiopatía hipertrófica o shunts patológicos (15). Se debe hacer seguimiento estricto por alta probabilidad de hipotensión

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por disminución de la precarga, que puede no ser bien tolerada luego del parto. La analgesia intraparto en pacientes con estenosis pulmonar de manera sistémica se considera inadecuada dado que las dosis repetidas pueden causar disnea, fatiga, edema pulmonar y síncope. La aplicación única de analgesia con técnica espinal con narcótico (Sufentanil) ha tenido buenos resultados en pacientes con riesgo de compromiso cardiovascular; el uso de fentanil ha mostrado también buen control del dolor, sin ser superior al primero (16). La bupivacaína se ha utilizado de forma exitosa en partos por cesárea con técnica combinada espinal/ epidural (16).

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en pacientes con lesión valvular con o sin procedimiento correctivo (13).

CONSIDERACIONES POSPARTO La principal etapa de descompensación es el posparto; el riesgo de edema pulmonar se mantiene de 24-72 h pues se presenta un aumento brusco de la precarga y por lo tanto aumento de incidencia de falla cardíaca (19). De acuerdo con lo anterior, se recomienda un seguimiento cardiovascular estricto durante este lapso de tiempo, con el objetivo de detectar oportunamente síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva y arritmias (20).

ANTICONCEPCIÓN TERAPIA ANTITROMBÓTICA Las pacientes gestantes en general presentan riesgo de eventos trombóticos. Al sumarse una patología cardíaca se observa un riesgo cardiovascular incrementado, pero la estenosis pulmonar por sí sola no representa riesgo de eventos trombóticos (17). Se recomienda uso de heparinas de bajo peso molecular ya que disminuyen el riesgo de hemorragia cerebral y abruptio de placenta cuando tenga asociada la presencia de trombos o presente patología isquémica (18). El uso de antiagregante plaquetario es benéfico ya que la estenosis pulmonar aumenta el riesgo de complicaciones obstétricas como preeclampsia (18).

PROFILAXIS PARA ENDOCARDITIS Durante el parto (independiente de la vía) se puede presentar bacteriemia en 0,3-7% de las gestantes. La estenosis pulmonar por sí sola no representa riesgo de endocarditis, pero en caso de asociarse a complicaciones como falla cardíaca es pertinente su inicio. Se recomienda la administración de profilaxis antes del parto vaginal en el momento de ruptura de membranas en pacientes con material protésico, pero dado lo inocuo de la profilaxis se puede utilizar

El uso de píldoras es controversial, ya que se ha reportado hipertensión a largo plazo en pacientes cardiópatas y eventos trombóticos en 15%. Así las cosas, no se recomienda utilizar anticonceptivos sistémicos; se consideran más seguros los métodos de barrera como por ejemplo, el dispositivo intrauterino (3).

RECOMENDACIONES PRECONCEPCIONALES EN PACIENTE CON ESTENOSIS PULMONAR La decisión de embarazo debe ser acordada en forma conjunta con el cardiólogo y el obstetra. En los casos de cardiopatía congénita la consejería genética es un componente importante; se debe discutir la tolerancia a una gestación, los posibles desenlaces y complicaciones y la posibilidad de cardiopatía congénita en el feto que para los casos de cardiopatías congénitas es de aproximadamente 4% frente a la población general en donde el riesgo es de 0,8% (5). Se debe realizar un seguimiento por obstetricia de forma estrecha, recomendaciones dietarias bajas en sal (2 gr/día) principalmente en pacientes con manifestaciones de falla cardíaca. Se recomienda el suplemento de acido fólico y sulfato ferroso mientras

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sea tolerado por la paciente, ya que la deficiencia de hierro tiene efectos deletéreos en la viscosidad sanguínea, predisponiendo a eventos trombóticos (15). Existe la probabilidad de descompensación en próximas gestaciones en pacientes con manifestaciones de complicación en embarazos previos, aunque no se puede predecir con exactitud (16).

DISCUSIÓN La estenosis pulmonar en el embarazo es una entidad poco frecuente (2). En el caso expuesto, se encuentran factores de riesgo representados por la gestación en sí y sus cambios hemodinámicos, la presión a nivel ventricular, secundaria a la valvulopatía y el cuadro de descompensación en embarazo previo (4). Además, este caso se acompaña de otros diagnósticos de riesgo como cicatriz uterina previa y antecedente de mortinato que llamaba la atención por la presencia de hidrops fetal sin conocimiento claro del estudio histopatológico (5). Al embarazo actual, se le descartó cromosomopatía luego del hallazgo de sonoluscencia nucal aumentada en ecografía de tamizaje. Se continuó con inicio de antiagregantes plaquetarios de manera profiláctica que es una intervención adecuada ya que el riesgo de desarrollar trastornos hipertensivos asociados al embarazo se ve incrementado en estos casos (18). La valvuloplastia según la literatura se debe realizar en el momento que la paciente presente manifestaciones clínicas de descompensación como falla cardíaca o arritmias, y que el embarazo se encuentre dentro de la viabilidad (14). Consideramos que la probabilidad de presentar falla cardíaca era alta de acuerdo con el hallazgo de una presión mayor de 80 mmHg en el ventrículo derecho. Es pertinente la realización de ecografía de detalle fetal para determinar anomalías anatómicas cardíacas antes de la semana 24, la cual ya se realizó sin alteraciones mayores (5).

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La vía de parto se definirá según el estado cardiovascular de la paciente, debido a la gran probabilidad de falla cardíaca descompensada principalmente en el puerperio temprano. En caso de presentar dicha falla antes del parto, el nacimiento será por vía alta¸ de lo contrario no se contraindica el parto vaginal (15). Se debe analizar la probabilidad de la corrección valvular al finalizar la gestación con posterior planeación de un siguiente embarazo (16).

CONCLUSIÓN La estenosis pulmonar es una patología poco frecuente que dependiendo de su severidad puede llegar a presentar descompensación importante en la gestación, por lo cual el seguimiento estricto debe brindársele a estas pacientes con el fin de hacer intervenciones oportunas y disminuir las complicaciones.

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Resumen Hepatitis es un término clínico y patológico que abarca diferentes trastornos que se caracterizan por lesión hepatocelular y pruebas histológicas de actividad necroinflamatoria. Su etiología más frecuente es viral (4). Se han identificado cinco virus responsables (A, B, C, D, E). El virus de la hepatitis B (HBV) es un virus DNA de doble cadena, 100 veces más infeccioso que el HIV (19). La hepatitis B puede causar un proceso agudo o crónico. El HBV es transmitido por vía percutánea, sexual y perinatal. La transmisión perinatal es más alta en las pacientes con hepatitis aguda, especialmente con HBeAg (+) en el tercer trimestre (50%-80%), menor en las madres con antiHBe (25%) y más baja en las portadoras (5%). La transmisión se puede prevenir en 95% de los casos a través de la inmunoprofilaxis pasiva-activa. Los recién nacidos deben recibir la terapia dentro de las 12 horas siguientes a su nacimiento. Este régimen es eficaz en más de 95% de los niños; 5% restante corresponde a los niños que no reciben el régimen completo. La terapia antiviral en el tercer trimestre puede reducir la transmisión vertical en pacientes con una carga viral alta (7-9). Todas las gestantes deben someterse al tamizaje para el HBV en la primera consulta prenatal. La vacuna se puede administrar con poco riesgo para el feto. Gestantes con HBsAg (+) deben ser remitidas a un programa de promoción y prevención de la enfermedad y deben recibir consejería y tratamiento médico oportuno. Se debe informar acerca de la seguridad de la lactancia materna en los bebés que recibieron la profilaxis adecuada.

Glosario HBsAg: antígeno de superficie de hepatitis B HBeAg: antígeno e de hepatitis B HBcAg: antígeno core de hepatitis B AntiHBs: anticuerpo antiantígeno de superficie de hepatitis B

AntiHBe: anticuerpo antiantígeno e de hepatitis B AntiHbc: anticuerpo antiantígeno core de hepatitis B HBIG: inmunoglobulina hiperinmune antiB HBV: virus de la hepatitis B

ARTÍCULO

Hepatitis B en la gestación

Ingrid Luciana Higuera R, MD1

LA HEPATITIS B ES UN PROBLEMA DE SALUD PÚBLICA La OMS estima que más de dos billones de habitantes en el mundo han sido infectados por el virus de la hepatitis B (14), de los cuales 350 millones de personas tienen evidencia de infección crónica y por lo menos medio millón de portadores mueren por cirrosis hepática y cáncer hepático anualmente. La prevalencia de la infección varía ampliamente en las diferentes regiones, oscilando entre 8% en áreas altamente endémicas como África, 1

Asia, la cuenca del Pacífico y la cuenca amazónica, a menos de 2% en los países occidentales, EEUU y Europa. En las áreas de alta endemicidad, 70% a 90% de la población general tiene evidencia serológica de infección por HBV antigua o reciente. En estas áreas, la infección es transmitida por vía perinatal o tempranamente en la infancia (< 5 años), mientras que en las áreas de endemicidad intermedia y baja, es probable que la transmisión ocurra tardíamente en la infancia o en la edad adulta por vía horizontal (sexual, drogas endovenosas o exposición ocupacional) (3).

Médica Cirujana. Universidad Nacional de Colombia

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Colombia es considerada un país de endemicidad intermedia, (prevalencia entre 2% y 7%); la incidencia global de hepatitis B en 2005 fue de 2,45 por 100.00 habitantes; sin embargo, la variación es muy amplia. Los departamentos de las regiones de la Orinoquia, Centro Oriente, Amazonia y la zona bananera son los que presentan la mayor incidencia de portadores de HBsAg, siendo similar a la encontrada en países altamente endémicos (20).

DIAGNÓSTICO

Se pueden clasificar los departamentos y distritos según la tasa por 100.000 habitantes así (3):  Alta incidencia (> 8): Guainía, Huila, Guajira, Santa Marta, Tolima y Vaupés.  Media (2-7): Vichada, Arauca, Caldas, Norte de Santander, Casanare, Chocó, Bogotá D.C., Magdalena, Boyacá y Cundinamarca.  Baja (< 2): Caquetá, Cartagena, Nariño, San Andrés, Valle, Córdoba, Cauca y Atlántico.

Antígenos virales

Las infecciones adquiridas por vía perinatal o en la primera infancia se atribuyen a las altas tasas de infecciones con HBeAg (+) en las mujeres en edad fértil en estas partes del mundo. Desde hace tiempo se reconoce que la prevención de la transmisión perinatal es de alta prioridad en el intento de reducir mundialmente la carga por infecciones crónicas. La inmunoprofilaxis con HBIG y la vacuna contra la hepatitis B se sabe que es segura y eficaz, pero aplicada de forma constante en las distintas regiones geográficas donde es endémica la infección. Incluso con una adecuada vacunación, de 5% a 10% de los lactantes, hijos de mujeres HBeAg (+), persisten con la infección, por lo que se deben crear oportunidades para mejorar las estrategias de prevención (1). Los beneficios de la detección de mujeres embarazadas infectadas incluyen no solo la identificación de los niños que requieren profilaxis, sino de las mujeres que podrían necesitar tratamiento, y sus contactos sexuales, quienes se beneficiarán de las pruebas diagnósticas, el asesoramiento, la vacunación o el tratamiento si está indicado (1).

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El diagnóstico, así como la evaluación y el seguimiento de la respuesta al tratamiento deben apoyarse en el uso de marcadores serológicos, bioquímicos, pruebas de función hepática y en algunos casos, reportes de anatomía patológica.

MARCADORES SEROLÓGICOS

El antígeno de superficie (HBsAg) es un marcador indirecto de la infección y permite determinar si la paciente cursa con una infección aguda, crónica, resuelta o si ha sido satisfactoriamente vacunada o tratada. El HBsAg es el marcador serológico que aparece más tempranamente después de la infección y su persistencia por más de seis meses indica una hepatitis B crónica. Las pacientes en las que se detecta el antígeno pero que no presentan marcadores de replicación viral, ni signos de lesión hepática, se conocen como portadoras asintomáticas del HBV. Los inmunoensayos para la detección de HBsAg tienen una sensibilidad y especificidad mayor a 98% (2-4). El antígeno “e” (HBeAg) es un marcador directo de replicación activa del virus y su ausencia no descarta la presencia del mismo ya que pueden encontrarse formas de hepatitis B, HBeAg (-). Es una proteína que se excreta en forma libre por los hepatocitos infectados. Las pacientes HBeAg (+) se correlacionan con valores altos de DNA viral y con un riesgo elevado de enfermedad hepática y de infectividad en sangre, con respecto a las pacientes HBeAg (-). Se ha llegado a postular que dentro de sus funciones está inducir la inmunotolerancia in útero, ya que dicho antígeno puede atravesar la barrera placentaria. Un tratamiento eficaz conlleva a las pacientes a una seroconversión de positivas a negativas, lo cual se ha asociado a buen pronóstico, con descenso del DNA del virus en el suero y remisión de la enfermedad hepática (2-4).

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El antígeno del core (HBcAg) es una proteína intracelular que se expresa en los hepatocitos infectados y no es detectable en el suero. Los anticuerpos dirigidos contra este antígeno son los primeros en aparecer tras una infección por el HBV (2-4). Anticuerpos virales

El anticuerpo contra HBsAg (antiHBs) aparece tras la desaparición del HBsAg indicando que la paciente se ha recuperado de la infección o está provista de inmunidad contra el virus o contra una reinfección (2-4). El anticuerpo contra HBeAg (antiHBe) indica seroconversión del antígeno “e” positivo a negativo. Es el punto principal en el tratamiento del grupo replicativamente activo, y se ha visto asociado a un menor riesgo de progresión de la enfermedad (2-4).

Título

Anticuerpo contra HBcAg (antiHbc) durante la infección aguda; estos anticuerpos son predominantemente de clase IgM y representan el único marcador de infección por el HBV durante el periodo de ventana, comprendido entre la desaparición del HBsAg y la aparición del antiHBs, por lo tanto es un indicador de infección crónica por el virus en personas en quienes el HBsAg ha disminuido a valores indetectables pero el DNA persiste detectable (2-4). La figura 1 muestra un resumen de la evolución de los marcadores serológicos. Síntomas HBeAg

anti-HBe

DNA

anti-HBc total

HBsAg

anti-HBs

IgM anti-HBc

24 28 32

100

Semanas post exposición

Figura 1. Evolución de los marcadores serológicos de la hepatitis B.

CARGA VIRAL (DNA) La carga viral es determinante dentro del estudio de la paciente con hepatitis B crónica y en la evaluación de la eficacia del tratamiento. La medición del DNA en el suero mediante técnicas de hibridación molecular o PCR constituye el marcador de elección para detectar viremias. Refleja la replicación del virus en los hepatocitos y se suele correlacionar con el HBcAg intrahepático, con la ventaja que su determinación no precisa una biopsia. Presta utilidad para evaluar la aparición de cepas resistentes al tratamiento y en quienes después de una desaparición inicial, se detecta el virus en niveles ascendentes, ya que esta técnica detecta niveles muy bajos de la presencia del virus. Es la forma más eficaz para determinar la respuesta virológica al tratamiento en pacientes HBeAg (-). En conclusión se podría considerar que una infección resuelta es aquella con DNA indetectable (2, 4).

HISTORIA NATURAL DEL HBV Este virus replica su DNA vía un RNA intermediario, generando así una población heterogénea de variantes genéticas durante el curso de la infección para evadir la respuesta inmune. Cuatro formas de HBV son importantes en la práctica clínica. El virus tipo B salvaje y 3 virus mutantes: el mutante precore, el mutante promotor del core y los mutantes YMDD (3) (figura 2). La infección adquirida perinatal o tempranamente en la infancia es generalmente asintomática. El 30% de los pacientes con infección aguda en los adultos se presentan como una hepatitis ictérica y solo 0,1% a 0,5% desarrollan hepatitis fulminante. La infección resuelve en más de 95% de los adultos con pérdida del HBsAg y la aparición de antiHBs (3). La historia natural de la infección por el HBV puede ser dividida en tres fases:  La fase de tolerancia inmune  La fase reactiva inmune  La fase no replicativa.

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HBsAg HBcAg DNA polymerase

42 nm



-+ 

HBeAg



Figura 2. Estructura del HBV.

La fase de tolerancia inmune es el periodo de incubación en la infección aguda adquirida en el adulto (2 a 4 semanas), mientras que esta fase dura décadas en la infección adquirida perinatalmente. Es un periodo asintomático, las aminotransferasas son normales o mínimamente elevadas, presentan altos niveles de DNA HBV y HBeAg (+) y no hay signos necroinflamatorios. Esta situación se explica por una débil respuesta contra los hepatocitos infectados (3). La fase reactiva inmune se caracteriza por una elevación de las aminotransferasas, disminución del DNA viral y necroinflamación, reflejando la respuesta inmune del huésped con lisis de los hepatocitos infectados. La severidad y la duración de esta fase determinan el riesgo de complicaciones. En la infección aguda corresponde al periodo de síntomas clínicos o ictericia (3 a 4 semanas), mientras que los pacientes con infección crónica por el HBV puede durar de meses a años (3). La fase no replicativa se inicia con la seroconversión del HBeAg a antiHBe, con declinación de los niveles de DNA del virus y normalización en la histología hepática. Luego de lograda la fase no replicativa, puede haber tres evoluciones diferentes: 1. Evolución del portador inactivo: 67% a 80%: cursa con aminotransferasas normales, mínimo componente inflamatorio. Bajo riesgo de hepatocarcinoma y cirrosis.

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2. Evolución con brotes de reactivación: 5% a 10%. Episodios de elevación de aminotransferasas, elevación del DNA HBV con o sin seroconversión del HBeAg. Suelen ser episodios asintomáticos. Cuando se presentan múltiples episodios puede aumentar la severidad de la lesión hepática. 3. Evolución a hepatitis crónica HBeAg negativo: 5%. Son pacientes con elevación de las aminotransferasas pese a tener antiHBe. La mayoría tiene variantes mutantes del HBV, en la región del core y promotora del core que bloquean la producción de HBeAg (3).

PERIODO DE INCUBACIÓN Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las mujeres embarazadas con infección aguda por HBV tienen típicamente un curso muy similar al de la población general; el riesgo de transmisión del virus a los recién nacidos aumenta cuanto más avanzada esté la gestación (1). La infección por el HBV posee un amplio rango de incubación que va desde 4 hasta 26 semanas con una media de 90 días. Son sintomáticas solo 30% de las infectadas. Existen síntomas hepáticos y extrahepáticos una vez que el HBsAg alcanza sus niveles más altos. Se caracteriza por ictericia, fiebre, malestar general, anorexia y dolor abdominal; luego puede presentar rash cutáneo, artritis, glomerulonefritis aguda, vasculitis y linfadenopatías. Las manifestaciones extrahepáticas se asocian a hepatitis crónica. El 95% de las pacientes adultas que presentan un cuadro clínico agudo resolverán su cuadro espontáneamente, pero entre 5% y 10% evolucionarán a portadoras crónicas con el consecuente riesgo de desarrollar hepatitis crónica o carcinoma hepatocelular (18). La infección crónica por el HBV suele ser más leve en las mujeres embarazadas que en la población general, pero puede complicarse poco después del parto. El riesgo de transmisión perinatal es mayor en las mujeres con altos niveles de viremia, lo que puede

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ser un factor de fracaso en las estrategias actuales de inmunoprofilaxis (1, 5).

INFECCIÓN AGUDA La mayoría de las infectadas cursan asintomáticas, pero 30% tiene síntomas inespecíficos tales como fiebre, fatiga, anorexia y nauseas. Más de 95% de las pacientes tiene una enfermedad autolimitada. Raras veces se desarrollan complicaciones graves como hepatitis fulminante asociada a una tasa de mortalidad de 0,5% a 1,5% (2, 19). El HBsAg se detecta de 6 a 10 semanas después de la exposición y lo hace antes del comienzo de la sintomatología clínica y de la elevación de la alanino aminotransferasa (ALT). El HBeAg aparece posterior al HBsAg. Usualmente durante este periodo las aminotransferasas se elevan (2). El primer anticuerpo que se eleva es el anticore IgM, el cual en combinación con el HBsAg son el mejor indicador de infección aguda. El IgM declina entre 3 a 12 meses después de la exposición y coincide con la aparición y aumento progresivo del anticore IgG, el cual puede permanecer detectable para toda la vida. Los anticuerpos IgG acompañan a los antiHBs en las pacientes que se recuperan de una hepatitis B aguda (2, 11). La seroconversión del HBeAg coincide con un aumento importante de las transaminasas, debido a que los anticuerpos destruyen las células infectadas (2).

INFECCIÓN CRÓNICA Las pacientes que persisten por más de 6 meses con niveles de HBsAg (+) pueden desarrollar una infección crónica que usualmente es asintomática. El anticuerpo encontrado será el anticore IgG en asociación con el HBsAg. Las pacientes con infecciones crónicas pueden tener fases replicativas bajas, por lo tanto la seroconversión se asocia a una diminución de las aminotransferasas ya que no se produce

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la lisis masiva de células hepáticas. Sin embargo, las pacientes que fallan en depurar el virus siguen teniendo un riesgo elevado de cirrosis y carcinoma hepatocelular (2, 11).

EFECTO DE LA HEPATITIS B EN LA GESTACIÓN La infección aguda por HBV debe diferenciarse de otras enfermedades hepáticas agudas que se producen durante la gestación, como la colestasis intrahepática o el hígado graso agudo (7). La infección aguda por el HBV no ha demostrado ser teratogénica o estar asociada a un incremento de la mortalidad materna (19). Sin embargo, se ha reportado una mayor incidencia de bajo peso al nacer y de prematurez. Además, la infección aguda por HBV en las etapas más tempranas del embarazo se asocia a una tasa de transmisión perinatal de 10%, y la tasa se incrementa sustancialmente con una infección en el tercer trimestre (1). En un estudio de cohorte retrospectivo realizado en el Hospital Queen Mary, de la Universidad de Hong Kong, se estudiaron 3.348 pacientes gestantes con feto único, durante un periodo comprendido desde el año 2000 al año 2002; 253 de las pacientes eran portadoras de HBsAg (7,6%) y 253 eran madres control con HBsAg (-). En la cohorte, el 94,9% de las pacientes eran chinas, la edad media fue de 30,4 años y el 58,9% de ellas eran primíparas. En el grupo de casos, hubo una mayor incidencia (estadísticamente significativa) de diabetes gestacional. La incidencia de amenaza de parto pretérmino fue de dos veces mayor en el grupo de casos (11,9% vs. 6,3%), siendo incluso más frecuente en gestaciones de 34 semanas, aunque la variable de edad gestacional no alcanzó significancia estadística. La incidencia de preeclampsia fue mayor en el grupo de casos (4,4% vs. 2,8%) pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa. El estado de portadora de HBsAg (+) no se asoció a hemorragia intraventricular o ruptura prematura de membranas (6).

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Los efectos del estado de HBsAg en el embarazo y los resultados neonatales fueron también analizados. Las puntuaciones del APGAR al 1º y al 5º minutos fueron significativamente inferiores en el grupo de casos que los del grupo control. Sin embargo, no hubo un aumento significativo de las complicaciones perinatales en el grupo de casos (6). Los efectos de la hepatitis B en la población adulta general comprenden la poliarteritis nodosa, las glomerulonefritis y las vasculitis, lo que indica que la infección crónica por HBV puede asociarse con un estado inflamatorio sistémico que juega un papel causal en estas enfermedades autoinmunes. La infección crónica por HBV está asociada con niveles elevados de citoquinas proinflamatorias tales como IL-2, IL-6, IL-10, factor inhibidor de la migración de los macrófagos y factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-a). Los resultados de la asociación entre HBsAg (+) con la presencia de diabetes gestacional y la amenaza de parto pretérmino, podría corresponder a un efecto de la respuesta inflamatoria sistémica observada durante la gestación (7).

EFECTOS DE LA GESTACIÓN SOBRE LA HEPATITIS B En general, las mujeres con hepatitis B crónica cursan bien durante la gestación. Sin embargo, la gestación está asociada con incremento de la producción hormonal de corticoides adrenales, estrógenos y progesterona, que pueden tener efectos inmunosupresores que podrían incrementar los niveles de DNA HBV (19). Se sabe que una proporción de las mujeres gestantes tiene una pequeña exacerbación de su hepatitis con o sin seroconversión del HBeAg en los primeros meses del puerperio. Las tasas de seroconversión del HBeAg se han descrito de 12,5% a 17%. Se ha postulado que la rápida disminución en los niveles de cortisol característicos del puerperio, se comporta como un análogo de la terapia de supresión de esteroides que se ha utilizado para provocar la seroconversión. Aunque por lo general

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el puerperio es bien tolerado, los casos de exacerbación de la hepatitis, e incluso la insuficiencia hepática fulminante han sido descritos en este periodo. La exacerbación de la hepatitis no se puede prevenir a pesar de la administración de lamivudina en el tercer trimestre. Se recomienda el seguimiento a las mujeres infectadas por el HBV durante varios meses después del parto para vigilar posibles exacerbaciones y la seroconversión del HBeAg (1). Durante el embarazo existen numerosos cambios en el sistema inmune materno para prevenir el rechazo del feto, como un aumento en la cantidad de células T reguladoras, lo que podría explicar la tolerancia contra el HBV, con el aumento observado en la carga viral. Las células T reguladoras desempeñan un papel muy importante en la infección crónica de la hepatitis B, contribuyendo a una respuesta inmune inadecuada contra el virus. Los cambios en el funcionamiento inmunitario tienden a mejorar después del parto cuando el sistema inmune restaura completamente su función. La reactivación del sistema inmune es responsable de la gran cantidad de pacientes con un incremento en las transaminasas. Por tanto, es prudente monitorear estrechamente durante varios meses a las mujeres infectadas por el HBV en el puerperio, vigilando las exacerbaciones y la seroconversión (17).

TRANSMISIÓN PERINATAL La transmisión vertical es más frecuente en el último trimestre del embarazo, debido a la escasa producción de anticuerpos maternos transferidos al feto, alcanzando tasas de infección de 80% a 90%, en comparación con 10% en el primer trimestre (18), por lo que la edad gestacional en la que se produce la primoinfección por el HBV es un factor determinante en el resultado de la misma. Es un hecho ampliamente aceptado que la transmisión perinatal se produce hacia el final de la gestación o en el momento del nacimiento, por lo tanto, la

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vacunación neonatal previene la infección del recién nacido en aproximadamente 80-95% de los casos. Teóricamente, el riesgo de transmisión del HBV durante el parto está dado por la exposición a las secreciones del cuello del útero y la sangre materna (1), así es que 85% de las infecciones perinatales ocurren durante el parto y solo en 5% a 15% se produce durante el embarazo (18). Los factores de riesgo para la transmisión transplacentaria del HBV incluyen la positividad en los títulos de HBsAg/HBeAg materno y del nivel de HBV DNA. El HBV se encuentra en las vellosidades de las células endoteliales capilares y en los trofoblastos de la placenta. La prevención de la transmisión perinatal se considera crítica en el intento de disminuir la morbilidad individual y poblacional de la infección crónica por el virus de la hepatitis B, así como la carga global de la hepatitis B (1). La transmisión perinatal del HBV y la tolerancia inmune

El HBeAg puede cruzar la barrera placentaria. El HBeAg transplacentario provoca un fallo en la respuesta específica de las células T-helper para el HBeAg y HBcAg en los recién nacidos hijos de madres HBsAg/HBeAg (+). Esta puede ser una explicación para el hecho de que 90% de los lactantes hijos de madres HBeAg (+) se convirtieran en portadores crónicos, mientras que menos de 5% de los recién nacidos hijos de madres HBeAg (-) lo son. El estado de tolerancia inmunológica persiste durante años o décadas después de la infección neonatal (12). Riesgo de infección crónica

El riesgo de la progresión de la infección a una infección crónica por el HBV es inversamente proporcional a la edad en la que se adquirió la infección (15, 18). Lo anterior debido a la alta tasa de virulencia y transmisibilidad del virus a un recién nacido con un sistema inmune fisiológicamente inmaduro. La tasa

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de cronicidad de la infección por el HBV se reduce a 23% en los niños infectados en edad preescolar y hasta 2,7% en los adultos jóvenes (12, 20).

INMUNIZACIÓN ACTIVA Y PASIVA Los neonatos nacidos de mujeres con HBsAg (+) deben recibir la HBIG y la vacuna antes del alta y se debe realizar un seguimiento estricto para determinar la adecuación de la respuesta inmune y los fracasos de la vacuna. Todos los niños, independientemente del estado HBsAg materno, deben recibir la vacuna contra el HBV en los primeros meses de vida. Un enfoque para la prevención de la transmisión perinatal del HBV es la administración de HBIG durante el embarazo. Varios informes han documentado que los resultados de esta intervención tienen una eficacia variable (1, 10). En un reciente metanálisis realizado en Taiwán, que incluyó varios estudios clínicos aleatorizados, de hijos de madres HBsAg (+), quienes fueron randomizadas para la administración de la vacuna contra la hepatitis B y la HBIG, se encontró que la vacuna de la hepatitis B, la HBIG, o la combinación de ambas, dadas a los recién nacidos hijos de madres HBsAg (+) previene la aparición de la hepatitis B. La combinación de la vacuna y la HBIG fue superior a la administración de la vacuna sola. Estos beneficios no se asociaron significativamente con la calidad metodológica de los ensayos. Esta revisión tiene varias limitaciones potenciales. Algunos análisis incluyeron pocos ensayos y un pequeño número de recién nacidos. La mayoría de los ensayos solo informaron resultados indirectos y no los resultados clínicos a largo plazo. No se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa del manejo entre los bebés hijos de madres HBeAg (+) o HBeAg (-) (21).

LACTANCIA La Academia Americana de Pediatría ha hecho una reciente declaración indicando que la lactancia no está contraindicada para los bebés nacidos de

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madres HBsAg (+). Aunque los bebés que han sido vacunados pueden ser amamantados, las madres portadoras del HBV no deben participar en la donación de leche materna. Sin embargo, la lactancia materna debe ser evitada si existen otras opciones de alimentación, debido a que aún existen escasos datos publicados sobre la seguridad de la lactancia en madres con infección por HBV que reciben tratamiento antiviral (19).

CARCINOMA HEPATOCELULAR EN EL EMBARAZO La aparición de carcinoma hepatocelular (CHC) durante el embarazo es extremadamente rara, con una incidencia del 1 por cada 100.000 mujeres solo en los EEUU. Al parecer el embarazo tiene un efecto adverso sobre el pronóstico del CHC. Esto puede deberse a un efecto hormonal sobre la progresión de la enfermedad y un posible efecto “protumoral” de los estrógenos. Ante su presencia, los síntomas más comunes son las náuseas, vómitos, dolor epigástrico o en el hipocondrio derecho y pérdida de peso. Se pueden encontrar signos tales como hepatomegalia o masas palpables al examen físico. A menudo las lesiones solo son observables con la ecografía. Los recién nacidos hijos de madres con CHC sobreviven hasta en 57%, pero el resultado materno en la mayoría de los casos es la muerte (19). La ecografía es el primer paso en la evaluación de masas hepáticas en el embarazo. Los medios de contraste tienen un peso molecular bajo y cruzan fácilmente la barrera placentaria. Las dosis masivas de estos agentes han sido descritas como causantes de pérdidas fetales después de la implantación del embrión, retardo del crecimiento intrauterino y anomalías esqueléticas y viscerales en animales de experimentación. En consecuencia, la resonancia nuclear magnética sin contraste es muy útil en la evaluación de masas hepáticas. Tiene una sensibilidad de 100% y una especificidad de 82% para la detección de hemangiomas, los cuales pueden encontrarse en el CHC. De otro lado, el papel de la biopsia hepática

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percutánea en el diagnóstico de una masa hepática es discutible. A pesar de ser diagnóstica, la biopsia se debe evitar durante la gestación debido al riesgo de hemorragia (16).

TRATAMIENTO La erradicación del virus es difícil de lograr a causa de la presencia de reservorios extrahepáticos del HBV y la integración del mismo al genoma de los hepatocitos. Dada esta consideración podemos decir que los objetivos de la terapia son (3):  Ideal: la erradicación del HBV.  Realista: supresión sostenida del HBV.  HBeAg (+): seroconversión sostenida a antiHBe.  HBeAg (-): respuesta bioquímica (normalización de las aminotransferasas) y serológica sostenida.  Respuesta sostenida: mantenimiento de la respuesta, 12 meses después de terminado el tratamiento. El principal objetivo de la terapia antiviral durante el periodo de la gestación es la disminución de los niveles de DNA viral, con el fin de reducir los riesgos de transmisión vertical del virus. Las opciones de tratamiento durante el embarazo

Los interferones, la lamivudina, el adefovir, el entecavir y el tenofovir son los fármacos aprobados por la FDA para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis B en la población general. El interferón estándar y el interferón pegilado están contraindicados en el embarazo. El interferón no pegilado ha demostrado tener efectos abortivos en monos. Con el interferón pegilado, por lo tanto, se debe asumir que tiene también un potencial abortivo; ya que no existen estudios adecuados en mujeres embarazadas su uso durante el embarazo solo se debe considerar si el beneficio justifica el riesgo potencial para el feto. Se recomienda su uso en mujeres en edad fértil solo cuando durante el tratamiento estén usando un método anticonceptivo eficaz.

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Entecavir y adefovir son fármacos categoría C. El tenofovir se utiliza en el caso de mujeres gestantes infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y su tratamiento resultó ser seguro, pero todavía no se ha utilizado en el manejo de las pacientes con hepatitis B crónica. La tasa de defectos congénitos asociados al tenofovir es de 2,3% (en el primer trimestre de la gestación) a 1,5% (en el segundo trimestre de la gestación). La lamivudina administrada durante las últimas semanas de la gestación ha demostrado ser segura. Por lo tanto, la lamivudina está aprobada para el tratamiento de la infección crónica por el HBV como monoterapia para reducir la transmisión vertical (10, 17).

LAMIVUDINA La lamivudina es un inhibidor competitivo de la transcriptasa reversa viral y la DNA polimerasa. Luego de administrada, es sometida a un proceso de fosforilación mediante una serie de quinasas intracelulares, para así formar lamivudina-5-trifosfato, un metabolito activo que impide la replicación del virus y la extensión y terminación de la cadena del DNA viral. El objetivo de la lamivudina es la supresión de la replicación viral por periodos prolongados, se asocia a mejoría histológica y produce seroconversión del HBeAg y desarrollo de antiHBe en dos tercios de las pacientes después de 3 años de tratamiento. Previene la aparición de carcinoma hepatocelular. En pacientes HBeAg (-) la supresión viral y la normalización de las aminotransferasas se logra en 48% a 90%, sin embargo, solo 39% mantiene la respuesta después de tres años. El problema de la lamivudina es el desarrollo de resistencia, la cual es dependiente del tiempo, sobre todo en mutantes genéticas tales como YMDD. Para pacientes con HBeAg (+) la duración debe ser más de 1 año pero la duración óptima no se ha establecido. Se debe monitorizar cada 6 meses el DNA HBV para detectar tempranamente la aparición de resistencias (1, 3, 13). Las concentraciones de lamivudina son equiparables en el suero materno, líquido amniótico, cor-

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dón umbilical y en el suero neonatal. Lo que indica que el fármaco se difunde libremente a través de la barrera placentaria. En mujeres puérperas la lamivudina se secreta libremente en la leche materna y se metaboliza principalmente a través del riñón, por lo cual en complicaciones tales como la insuficiencia hepática, no se afecta la farmacocinética del medicamento. Es lógico pensar que si la carga viral de la madre puede ser reducida en el momento del nacimiento, el riesgo de transmisión perinatal también podría reducirse. De hecho, el tratamiento con lamivudina en madres altamente virémicas HBeAg (+) durante los últimos meses del embarazo podría reducir el riesgo de la transmisión perinatal del HBV (17). La profilaxis sigue siendo el mejor método de prevención de la transmisión perinatal. La administración de la HBIG en el momento del nacimiento y tres dosis de la vacuna contra la hepatitis B durante los primeros 6 meses de vida da una efectividad en la prevención de la transmisión perinatal de hasta 95% (15). Un metanálisis realizado en la universidad de Temple en Filadelfia, Pensilvania, en el año 2010, incluyó 10 estudios clínicos aleatorizados doble ciego, publicados entre enero de 1990 y octubre de 2009. Se incluyeron 951 madres portadoras del HBV. Este metanálisis evaluó la eficacia de lamivudina en comparación con la administración de la HBIG en el tercer trimestre en búsqueda de la reducción de la transmisión intrauterina del HBV y la tasa de transmisión de madre a hijo a los 9 y 12 meses de vida. Además se discutió la seguridad de la lamivudina en mujeres embarazadas, en sus fetos y en los recién nacidos (14). Las gestantes eran HBsAg/DNA HBV (+). El diagnóstico de la transmisión de la infección por el HBV intrauterino de la madre al hijo, se definió como la sangre neonatal (obtenida de la arteria femoral) HBsAg (+) y/o DNA HBV (+), al nacer y a los 9 y 12 meses de edad. Todos los recién nacidos (de

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los grupos de tratamiento y de control) recibieron la inmunoprofilaxis pasiva-activa después del nacimiento según lo recomendado por la OMS (14). Los resultados mostraron que la tasa de infección intrauterina en el grupo tratado con lamivudina fue menor que en el grupo tratado solamente con la HBIG, pero sin una diferencia estadísticamente significativa. La comparación entre la lamivudina y la HBIG reveló que ambas son eficaces en la interrupción de la transmisión intrauterina del HBV y que la elección del medicamento debe basarse en la evaluación de las condiciones de la paciente. Después de la aplicación de inmunoprofilaxis pasiva-activa en el recién nacido, solo de 5% a 10% de los recién nacidos hijos de madres HBsAg/HBeAg (+) estaban en riesgo de infección crónica. La administración de la lamivudina en las etapas más tardías de la gestación, demostró su eficacia en la disminución de la infección intrauterina por el HBV. En términos generales, este metanálisis proporcionó una fuerte evidencia de que la administración de la lamivudina al final del embarazo es eficaz en la interrupción de la infección intrauterina por el HBV y la transmisión de madre a hijo, sin efectos adversos significativos o complicaciones (14). Aunque existen alternativas para el tratamiento de la infección por HBV durante el embarazo, los riesgos y beneficios deben sopesarse cuidadosamente. Los beneficios del tratamiento son más considerables en los casos de viremia materna alta, en tales casos, el tratamiento debe ser considerado y discutido con la paciente en el inicio del tercer trimestre (15). Manejo de la hepatitis B crónica en el embarazo

La mayoría de las mujeres con infección crónica por HBV tiene una enfermedad hepática leve durante el embarazo, aunque podrían ocurrir exacerbaciones en el puerperio. En la mayoría de los casos es razonable diferir el tratamiento hasta después del parto, para evitar la exposición del feto a los agentes terapéuticos (1). Sin embargo, pueden continuar con el

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tratamiento, pero dependiendo de la etapa en la que se encuentre la enfermedad hepática, debe sopesarse el beneficio potencial del tratamiento contra el riesgo hacia el feto (12). En el puerperio se debe iniciar la terapia estándar (1). A pesar de que la transmisión vertical de la hepatitis B se asocia con infecciones crónicas, no existen aún suficientes ensayos prospectivos controlados que demuestren el beneficio de la terapia de madres HBsAg (+) en la reducción de la transmisión materno infantil, sobre todo cuando la profilaxis con HBIG y la vacunación se aplica al recién nacido.

PREVENCIÓN La prevención puede llevarse a cabo con medidas generales y específicas. Las estrategias destinadas a tales resultados son la prevención de las infecciones de transmisión sexual, evitar la promiscuidad, bioprotección, evitar el uso de drogas endovenosas, etc. Las medidas específicas de prevención consisten en el uso de profilaxis pasiva-activa (18, 19).

CONCLUSIÓN Desde hace tiempo se reconoce que la transmisión perinatal del HBV representa la mayoría de las infecciones crónicas de todo el mundo, y las estrategias para afectar la carga del HBV deben incorporar métodos para disminuir este modo de adquisición. Muchos individuos con infección crónica por el HBV son mujeres en edad fértil y si bien es la minoría la que tiene una enfermedad hepática grave que requiere intervención durante el embarazo, la atención de esta población especial es poco estudiada y merece consideración. La supervisión del HBV durante el embarazo incluye el reconocimiento de la situación virológica materna, la evaluación de la enfermedad hepática y la minimización del riesgo de transmisión perinatal de la infección. Esto puede incluir el monitoreo simple, cambios en la atención obstétrica o la administración de la terapia antiviral en los últimos meses de la gestación. La Inmunoprofilaxis pasiva y

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activa y la vigilancia de la infección o de la inmunidad en los recién nacidos es una parte importante dentro del manejo. Existen oportunidades para la detección de casos y para la prevención. Los aspectos únicos del manejo, con sus respectivas consecuencias tanto para las madres como para los recién nacidos, y la relativa falta de datos, hacen de este un desafío médico crítico.

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Resumen

Manejo obstétrico y fertilidad en la paciente con cáncer de seno

INTRODUCCIÓN El cáncer como entidad ha aumentado sus estadísticas dentro de la población general en los últimos años, en relación con el aumento en la expectativa de vida. Sin embargo, no solo aumenta su incidencia

ARTÍCULO

El cáncer de seno es una de las patologías neoplásicas más frecuentes dentro de la población de sexo femenino encontrándose en segundo lugar después del cáncer de cérvix. El estilo de vida de la mujer actual pospone la maternidad y esto lleva a que cada vez nos enfrentemos con mayor frecuencia a pacientes embarazadas con cáncer de seno. Este artículo es una revisión rápida y práctica de las últimas publicaciones, abarcando diferentes aspectos alrededor del manejo de la paciente embarazada específicamente con cáncer de seno desde la perspectiva obstétrica como parte del manejo multidisciplinario. Abordaremos definición, epidemiología, cambios fisiológicos durante el embarazo, métodos diagnósticos asequibles según cada etapa de la gestación y las alternativas así como los efectos colaterales de los diferentes tratamientos. Palabras clave: Cáncer de seno asociado al embarazo, teratogenicidad, pronóstico perinatal, fertilidad.

Giuliana Puccini Santamaría, MD1 Juan Carlos Mendoza, MD2 Jeannette Cubillos3 Ginna Ortiz, MD4 Hernando Ruiz, MD5 Ángela Arango6

dentro a nivel mundial, sino que además cada vez lo vemos en edades más tempranas, posiblemente debido al estilo de vida actual en el cual el estrés y los malos hábitos alimentarios están a la vanguardia. Lo anterior, sumado al retraso de las mujeres modernas en asumir su maternidad, hace que cada vez con

Ginecóloga-Obstetra. Unidad de Ultrasonido, Asociados en Reproducción Humana. Unidad de Medicina Materno-Fetal. Fundación Santa Fe de Bogotá. E-mail: giupusa@gmail.com 2 Ginecólogo-Obstetra especialista en Infertilidad. Director científico, Asociados en Reproducción y Fertilidad Humana 3 Bacterióloga. Directora Científica de Laboratorio. Gerente General, Asociados en Reproducción y Fertilidad Humana 4 Ginecóloga-Obstetra. Coordinadora Médica, Asociados en Reproducción y Fertilidad Humana 5 Ginecólogo-Obstetra. Jefe del servicio de cirugía, Asociados en Reproducción y Fertilidad Humana 6 Bacterióloga. Jefe de laboratorio de reproducción asistida, Asociados en Reproducción y Fertilidad Humana 1

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mayor frecuencia nos veamos avocados a enfrentar y manejar pacientes con cáncer de seno en edad fértil y puntualmente en embarazo.

actividad secretora e invaginación papilar y pérdida de tinción de células epiteliales del ducto terminal para receptores de estrógeno y progesterona (7, 8).

En este artículo pretendemos hacer una revisión rápida y práctica de los diferentes aspectos alrededor del manejo de la paciente embarazada con cáncer de seno, buscando responder preguntas tan frecuentes como: 1. ¿La enfermedad empeora durante el embarazo? 2. ¿El cáncer de seno aumenta el riesgo de pronóstico perinatal adverso? 3. ¿Las malformaciones congénitas son más frecuentes en estas pacientes? 4. ¿Cuál es el riesgo del embarazo o de reactivación de la enfermedad en pacientes con antecedente de cáncer de seno?

El examen clínico es difícil por aumento de la densidad y eso ocasiona demora en el diagnóstico de carcinoma localmente avanzado entre uno y cinco meses; por cada mes de retraso en el diagnóstico, aumenta 0,9% el riesgo de compromiso ganglionar. El 80% de las masas palpables dolorosas son benignas, pero si está presente por más de 2 semanas ¡se debe investigar! (9-11). Cambios en las mamas No embarazada

Embarazo temprano

Embarazo tardío

DEFINICIÓN El cáncer de seno asociado al embarazo es aquel diagnosticado durante el embarazo, la lactancia y hasta un año posparto. La edad promedio del diagnóstico en embarazo es 36 años (1, 2). Figura 1. Cambios mamarios durante la gestación.

EPIDEMIOLOGÍA A pesar de no ser una condición frecuente, el cáncer de seno es la neoplasia más común asociada a la gestación después del cáncer de cérvix con una incidencia estimada de 1/3.000-3/10.000 embarazos (0,2% a 3,8% de todos los tumores malignos de mama), que aumenta proporcionalmente con la edad materna al momento del embarazo (3-6).

DIAGNÓSTICO En el embarazo, los cambios morfológicos de las mamas son severos y dificultan importantemente el diagnóstico de una lesión (figura 1). Los principales cambios son: hiperplasia fisiológica del ducto terminal y las unidades lobulares, revestimiento de células con

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El método diagnóstico de elección durante el embarazo es la ecografía mamaria bilateral, con biopsia de la lesión. Teniendo en cuenta la posibilidad de fístula de la leche, que aunque rara puede presentarse como complicación, se recomienda suprimir la lactancia antes del procedimiento cuando sea necesario. La mamografía puede realizarse para complementar el diagnóstico, pues solo aporta 0,004 Gy al feto, pero tiene menor sensibilidad con mayor tasa de falsos positivos. La resonancia mamaria no se recomienda por la necesidad de aplicar gadolinio como medio de contraste el cual cruza la placenta y puede conllevar a fibrosis renal sistémica en el feto (figura 2). La resonancia nuclear magnética es controversial por la dificultad del diagnóstico diferencial entre malignidad e hipervascularización del embarazo (1, 9, 12, 13).

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En cuanto a la patología, 80% son carcinomas ductales infiltrantes, de alto grado y con invasión linfovascular en las 2/3 partes de los casos, 70% tiene receptores hormonales negativos (R-estrógeno (-) y R-progesterona (-)) y hay mayor expresión del HER 2-neu, razón por la cual el embarazo per se no empeora el pronóstico (9, 14-16). Entre los estudios de extensión disponibles contamos con (9, 14, 17):  RX tórax: para buscar metástasis pulmonares, solo tiene 0.0001 Gy al feto  Ecografía abdominal total en busca de metástasis hepáticas  Resonancia nuclear magnética sin contraste en caso de sospecha de metástasis óseas.

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disminución de la depuración del medicamento, aumentando la toxicidad sobre el feto.

CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS CON RESPECTO AL EMBARAZO Al tratar esta patología, no se puede hacer caso omiso de los cambios fisiológicos del embarazo, los cuales nos pueden modificar las concentraciones de los medicamentos y generar un panorama de signos y síntomas bizarros, que nos pueden alterar el diagnóstico y la evolución del tratamiento instaurado. Los principales cambios a tener en cuenta son:  Aumento en el gasto cardíaco y el volumen plasmático que conducen a mayor dilución de las sustancias circulantes en sangre.  Disminución de la concentración de albúmina, que lleva a aumento de la fracción libre de los medicamentos con el consecuente incremento de los efectos farmacológicos.  Aumento en el metabolismo hepático y en la función renal que a su vez conlleva a disminución en el tiempo efectivo de los medicamentos.  Disminución del vaciamiento gástrico, lo que altera la absorción y viabilidad de los medicamentos administrados por vía oral.  Inmunosupresión fisiológica, la cual se potencia al usar antineoplásicos aumentando la vulnerabilidad a los agentes infecciosos.  Adicionalmente, se debe considerar la cavidad amniótica como un tercer espacio en donde hay

Figura 2. Resonancia mamaria con contraste basado en gadolinio.

En la población general, 10 a 15% de los embarazos terminan en aborto espontáneo y de los nacidos vivos 2% a 3% tienen riesgo de malformaciones congénitas mayores y hasta 9% de malformaciones congénitas menores. Según la edad gestacional al momento del diagnóstico existen varias consideraciones para elegir el manejo adecuado. En las dos primeras semanas tenemos la implantación del embrión y con respecto a la quimioterapia, se da la ley del “todo o nada”, en la cual si la noxa es muy agresiva se producirá aborto espontáneo, o si la logra soportar, el embarazo continuará, caso en el cual, se deberá suspender la quimioterapia hasta después de las 14 semanas y hacer, si el caso lo amerita, un abordaje quirúrgico. El aborto no mejora la sobrevida y solo debe considerarse en caso de diagnóstico de enfermedad avanzada para evitar retrasar el tratamiento y mejorar la sobrevida de la paciente (12, 18, 19).

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Entre las semanas 3 y 10 ocurre la organogénesis en la mayor parte de los sistemas, solo los ojos, el sistema hematopoyético y el sistema nervioso central continúan su desarrollo posteriormente (20, 21). La quimioterapia o medicamentos anticáncer interfieren en la división celular produciendo una alteración directa o indirecta del DNA o RNA y de la síntesis de proteínas o función microtubular, lo que lleva a apoptosis (muerte celular). Es por esto que produce mayor susceptibilidad a la teratogénesis con una tasa de malformaciones mayor de 6%, la cual aumenta hasta 17% al incluir los medicamentos del tipo antifolatos si se administran en primer trimestre, con respecto a la población general. Los medicamentos que pasan al feto son aquellos de bajo peso molecular, alta solubilidad lipofílica, los no ionizados y que no se unen a proteínas plasmáticas. Por otra parte, también se presenta un incremento en la morbilidad materno-fetal en términos de inmunosupresión y déficit nutricional causando mayor incidencia de infecciones, bajo peso fetal o restricción del crecimiento intrauterino y partos pretérmino. Adicionalmente, los padres deben quedar informados acerca de la posibilidad de retardo mental, pancitopenia, carcinogénesis y esterilidad en el nuevo ser (22, 23). Teniendo en cuenta lo anterior, la quimioterapia solo se administrará luego de evaluar el riesgo beneficio de cada caso en particular y de ser necesaria, se puede aplicar desde el segundo trimestre ya sea antes del tratamiento quirúrgico (neoadyuvante) para reducir el tumor, o después del mismo (coadyuvante) como manejo complementario. Los antiangiogénicos como el trastazumab utilizado específicamente en tumores con receptores Her 2-neu positivos están contraindicados pues pueden producir anhidramnios y afectar el desarrollo neurológico y cardíaco del feto (24-28). La cirugía es el manejo preferencial en el embarazo, pues es segura para el feto después de semana 12

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con un riesgo de aborto mínimo. Si se hace mastectomía radical se puede hacer reconstrucción con implantes en la misma cirugía. La cirugía conservadora se recomienda preferiblemente para el tercer trimestre (9, 24, 29, 30). Los cuidados preoperatorios incluyen: aplicación de dexametasona o betametasona entre 24 y 34 semanas, tocolíticos si presenta amenaza de parto pretérmino (nifedipina, atosiban, indometacina por debajo de las 32 semanas) y valoración ecográfica como examen físico del feto. Durante el transoperatorio se debe evitar la hipotensión, la hipoxia y la hipoglicemia ya que cualquiera de estos eventos repercute directamente sobre la integridad fetal. Se debe estrechar vigilancia si la paciente presenta fiebre, trombosis y dolor, haciendo especial énfasis en la actividad uterina que puede culminar en un parto pretérmino. Siempre debe hacerse profilaxis contra trombosis e infección y en el postoperatorio se debe realizar monitorización fetal y aplicar tocolítico si es necesario.

La radioterapia se prefiere postergar para el periodo posparto en cualquier caso por el alto potencial teratogénico y carcinogénico durante la niñez o en la vida adulta. Sin embargo, en casos muy específicos en donde la vida de la paciente esté en muy alto riesgo y después de una extensa discusión entre la paciente, su familia y el grupo multidisciplinario, se puede considerar durante finales del primer y todo el segundo trimestre con dosis por debajo de los 0,05 Gy para tratar de evitar el aborto espontáneo y los efectos adversos. En el tercer trimestre debe abolirse dada la proximidad de las partes fetales al sitio de irradiación (1, 2, 9, 24, 31, 32). La hormonoterapia está contraindicada durante la gestación por su asociación con malformaciones gonadales. Su uso se retrasará hasta el periodo posparto.

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El feto como paciente en la paciente con cáncer de seno

toninérgicos 5-HT3 y 5-HT4 que son los principalmente afectados por la quimioterapia (37).

El seguimiento fetal en las pacientes con cáncer en tratamiento con quimioterapia requiere ecografía obstétrica mensual en busca de alteraciones morfológicas o del bienestar, así como ecocardiograma trimestral para valorar el engrosamiento o aparición de masas en las paredes ventriculares por la influencia que tienen los medicamentos anticáncer en la replicación de monocitos y de factores de crecimiento (33-35).

Los corticoides pueden utilizarse después de las 12 semanas, se prefieren la prednisolona o la hidrocortisona.

El estándar de cuidado obstétrico de estas pacientes incluye (1): suplencia con multivitamínicos (ácido fólico, sulfato ferroso, calcio, oligoelementos) hemograma y enzimas hepáticas antes de cada ciclo además de los laboratorios de rutina del control prenatal, vigilancia estricta de infecciones; profilaxis odontológica trimestral, paraclínicos para infecciones respiratorias, vaginales o de vías urinarias a los que haya lugar. En pacientes mayores de 40 años se debe solicitar marcadores serológicos BRCA 1 y 2, los cuales están positivos hasta en 9% de pacientes con historia familiar. Debe realizarse seguimiento con mamografía o ecografía mamaria cada 2 a 3 ciclos para evaluar respuesta al tratamiento. Estas pacientes requieren apoyo psicológico permanente para tratar la disforia o la depresión que en algunas ocasiones puede conllevar a secuelas emocionales a largo plazo y para el manejo del miedo a la muerte y a la continuación del embarazo que cursa con gran ansiedad acerca del feto, la crianza y la fertilidad futura (9, 35, 36). En cuanto al tratamiento de los efectos colaterales (12), el vómito puede ser controlado en cualquier momento de la gestación con metoclopramida que es un fármaco neuroléptico que actúa como antagonista de los receptores de dopamina D2 a nivel central y como proquinético intestinal en los D2 periféricos. También puede ser útil el ondansetrón que actúa como antagonista de los receptores sero-

Los factores de crecimiento como estimuladores de colonias de granulocitos, o la eritropoyetina no están contraindicados durante el embarazo, sin embargo, se debe tener precaución ya que los primeros cruzan la placenta (38). Para el manejo del dolor, se prefiere el acetaminofén en dosis de hasta 4 gr al día y los antiinflamatorios no esteroideos se pueden usar en dosis estrictamente necesarias entre las 12 y las 32 semanas (39, 40). El parto

Se debe evitar aplicar quimioterapia después de las 35 semanas o antes si se presentan signos y síntomas de parto pretérmino por riesgo de pancitopenia e inmunosupresión, que puede conllevar a hemorragia e infección en el neonato y en la madre. El parto debe ser a término en la medida de lo posible y no hay ninguna indicación de producir un parto prematuro salvo en condiciones que pongan en riesgo la vida de la madre. La cesárea solo se llevará a cabo con indicación obstétrica. La placenta debe ser examinada en busca de metástasis (12, 41). Con respecto a la lactancia

Solo 55% de pacientes que terminaron quimioterapia antes del parto podrán lactar. Si se requiere, en este periodo se puede realizar la resonancia mamaria con gadolinio como estudio complementario. En el periodo posparto se deberán complementar los tratamientos con radio, quimio, hormonoterapia o terapia biológica según corresponda y la lactancia podrá continuarse o no según cada caso en particular. No se aconseja lactar si está recibiendo quimioterapia por riesgo de neutropenia en el neonato (35, 42-44).

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Reproducción y cáncer de seno

Las estrategias de preservación de la fertilidad se deben realizar ANTES de la quimioterapia ya que esta puede inducir falla ovárica prematura según la edad, el tipo de medicamento, la dosis y la duración del tratamiento (45). La mayoría de mujeres menores de 35 años presenta amenorrea transitoria, por lo general después del segundo ciclo (variable según el tipo de medicamentos) con retorno de la menstruación en promedio a los 3,5 meses (1-10 meses) y pueden mantener la fertilidad (46). En pacientes mayores de 40 años en premenopausia, la quimioterapia causa menopausia precoz por un mecanismo dual: citotoxicidad directa con supresión y falla ovárica y gonadotoxicidad indirecta pero biológicamente irresistible que lleva a fibrosis ovárica (47). Los agentes antiangiogénicos o anti-HER 2 como el trastuzumab (herceptin), el lapatimib (tykerb) o el bevacizumab (avastin) no tienen impacto en la fertilidad, pero sí sobre el feto. Dentro de las opciones de tratamiento prequimioterapia para preservar la fertilidad se encuentran: supresión ovárica con análogos de GnRH e inducción de ovulación con inhibidores de aromatasa y fertilización in vitro y criopreservación oocitos o embriones, criopreservación de tejido ovárico con o sin vitrificación y autoimplante ortotópico o heterotópico (48, 49). En cáncer de seno temprano es mandatorio esperar 2 años entre el final del tratamiento y el inicio del embarazo, sin embargo, en mujeres premenopáusicas con enfermedad localizada, se puede intentar luego de 6 meses. Si el tratamiento fue con tamoxifeno por 5 años, se puede sugerir planificación con preservativo por 2 meses y se intenta el embarazo (45, 50).

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Hoy, la mayoría de mujeres jóvenes con cáncer de seno mantiene fertilidad luego de la quimioterapia y se embarazan. En general no hay buena evidencia que soporte un detrimento de sobrevida secundario al embarazo luego de cáncer de seno, sin embargo, sí es un factor de riesgo entre portadoras de BRCA 1 y 2 (47). Un metanálisis de 14 estudios publicado por Hatem Azim, et al en el 2011, encontró una reducción en el riesgo de muerte de 41% para las pacientes que se embarazaron después de cáncer de seno con respecto a las que no [PRR: 0,59 (90% intervalo de confianza (CI): 0,50-0,70)], independientemente del tipo de estudio y particularmente en pacientes negativas para metástasis ganglionares. Al analizar resultados con respecto a tiempo libre de recaídas no encontró diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos [PRR: 0,85; 95% CI: 0,531,35]. El antecedente de quimioterapia no presenta riesgos ni mentales ni físicos para el futuro embrión, pero sí aumenta la posibilidad de aborto (51).

CONCLUSIONES En resumen, la incidencia de cáncer durante el embarazo tiende a aumentar con la edad materna, por lo cual cada vez serán más frecuentes este tipo de pacientes. La terminación del embarazo no mejora el resultado materno, sin embargo, no se debe descartar como alternativa para iniciar manejo agresivo en pacientes con cáncer en estadio avanzado diagnosticadas en primer trimestre o segundo trimestre temprano (52). El diagnóstico en complicado por los cambios fisiológicos del seno durante el embarazo retrasando el mismo, poniendo en riesgo la vida, por lo cual toda masa presente por más de dos semanas debe investigarse y el manejo multidisciplinario es mandatorio. El cáncer diagnosticado tempranamente, hoy empezó a dejar de ser una sentencia de muerte. En su lugar, ha pasado a convertirse en una enfermedad

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crónica que con tratamiento nos lleva a tener una vida normal. La paciente con cáncer de seno diagnosticado en edad reproductiva tiene alternativas de preservar su fertilidad con la criopreservación de oocitos o embriones previo al tratamiento y existe evidencia que soporta que algunas mujeres jóvenes con cáncer de seno mantienen su fertilidad luego de la quimioterapia y se embarazan (53), sin embargo el seguimiento de los niños nacidos de esas pacientes plantea nuevos interrogantes relacionados con su desarrollo. Con la radioterapia no pasa lo mismo pues por lo general produce alteraciones irreversibles en tejido gonadal y endometrial (54). A la luz de estos hechos las pacientes no se deben limitar en su proceso reproductivo, pero se debe analizar cada caso en particular y hacer una correcta asesoría respecto a la fertilidad antes de someterse al tratamiento oncológico.

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44. Koren G, Lishner M, Santiago S, editors. The Motherisk guide to cancer in pregnancy and lactation. 2nd ed. Toronto, Canada: Motherisk Program; 2005. 45. Zervoudis S, et al. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology: Reproduction after breast cancer 2010; 24: 81-86. 46. Hickey M, Peate M, Saunders CM et al. Breast cancer in young women and its impact on reproductive function. Human reprod Update 2009; 15: 323-339. 47. Lawrenz B, Banys M, Henes M, Neunhoeffer E, Grishke E-M, Fehm T. Pregnancy after breast cancer: A case report and review of the literature. Arch Gynecol Obstet 2011; 283: 837-843. 48. Klock SC, Zhang JX and Kazer RR. Fertility preservation for female cancer patients: early clinical experience. Fertile Steril 2009. 49. Donnez J, Dolmans MM, Martinez- Madrid B, et al. The role of cryopreservation for women prior to treatment of malignancy. Curr Opin Obstet gynecol 2005; 17: 333-338. 50. Oktay K. Further evidence on the safety and success of ovarian simulation with letrozole and tamoxifen in breast-cancer patients undergoing in vitro fertilization to cryopreserve their embryios for fertility preservation. J Clin Oncol 2005; 23: 3858-3859. 51. Azim H-A Jr, Santoro L, Pavlidis N, Gelber S, Kroman N, Azim H, Peccatori F. Safety in pregnancy following breast cancer diagnosis: A Meta-analysis of 14 studies. European Journal of Cancer 2011; 47: 74-83. 52. Halaska MJ, Pentheroudakis G, Strnad P, et al. Presentation, management and outcome of 32 patients with pregnancy associated breast cancer: a matched controlled study. Breast J 2009; 15(5): 461-7. 53. Blumenfeld Z. Chemotherapy and Fertility. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2012; 26(3): 379-90 54. Ganz PA, Greedale GA, Petersen L, et al. Breast cancer in younger women: Reproductive and late health effects of treatment. J Clin Oncol 2003; 21: 4181-4193.

Fuente: Bjørn Bay PhD student, Erik Lykke Mortensen, Dorte Hvidtjørn midwife, Ulrik Schiøler Kesmodel consultant. Fertility treatment and risk of childhood and adolescent mental disorders: register based cohort study. BMJ 2013; 347: 3978.

C AT

Desarrollo mental de los hijos nacidos de madres sometidas a tratamientos de fertilidad Alejandro Castro-Sanguino, MD1

¿DE QUÉ TRATA EL ARTÍCULO?

PARTICIPANTES

De evaluar el impacto de los diferentes tratamientos de fertilidad en el desarrollo mental de niños y adolescentes.

Se incluyeron todos los nacidos en Dinamarca entre 1995 y 2003, con seguimiento hasta 2012 cuando alcanzaban edades entre 8 y 17 años. Se incluyeron 555.828 nacidos luego de concepción espontánea y 33.139 luego de cualquier tratamiento de infertilidad.

DISEÑO DEL ESTUDIO Estudio de cohorte basado en un registro prospectivo.

Ginecólogo y Obstetra. Medicina Crítica y Cuidado Intensivo. Coordinador UCI. Clínica de La Mujer. Profesor Asociado. Universidad Nacional de Colombia

101 CONTR VERSIAS

102 CONTR VERSIAS

610 (0.1)

145 (0.03)

552 (0.1)

Moderate

Severe to profound

Other or unspeciﬁed

9 (0.06)

2 (0.01)

18 (0.1)

36 (0.2)

65 (0.4)

524 (3.5)

IVF/ICSI

1568 (0.3)

709 (0.1)

587 (0.1)

1989 0.4)

7060 (1.3)

940 (0.2)

Speech and language

Scholastic skills

Motor function

Mixed

Autism spectrum disorders

Other or unspeciﬁed

9252 (1.7)

4836 (0.9)

1424 (0.3)

3424 (0.6)

647 (0.1)

Hyperkinetic disorder (ADHD)

Conduct,emotional or social disorders

Tic disorders

Other

Unspeciﬁed mental disorder

13 (0.1)

78 (0.5)

48 (0.3)

99 (0.7)

203 (1.4)

360 (2.4)

29 (0.2)

197 (1.3)

50 (0.3)

16 0.1)

14 (0.1)

29 (0.2)

292 (1.9)

0.86 (0.48 to 1.56)

0.95 (0.76 to 1.20)

1.41 (1.05 to 1.87)

0.84 (0.69 to 1.03)

0.92 (0.79 to 1.06)

0.96 (0.86 to 1.07)

1.25 (0.85 to 1.83)

1.14 (0.99 to 1.31)

1.05 (0.79 to 1.39)

1.06 (0.63 to 1.80)

0.88 (0.52 to 1.49)

0.72 (0.49 to 1.05)

1.08 (0.96 to 1.21)

0.65 (0.31 to 1.34)

0.55 (0.14 to 2.20)

1.21 (0.76 to 1.93)

0.77 (0.55 to 1.08)

0.82 (0.64 to 1.06)

0.99 (0.90 to 1.08)

Crude

Multiples‡

Hazard ratio in IVF/ICSI children Singletons‡

Boys§

Girls§

0.93 (0.48 to 1.77) 1.26 (0.67 to 2.38) 0.62 (0.13 to 3.09) 0.86 (0.39 to 1.90) 1.02 (0.38 to 2.75)

1.00 (0.77 to 1.29) 0.91 (0.66 to 1.27) 0.97 (0.56 to 1.66) 0.93 (0.68 to 1.27) 1.18 (0.76 to 1.82)

1.40 (1.01 to 1.95) 1.46 (0.99 to 2.17) 1.61 (0.82 to 3.16) 1.34 (0.94 to 1.90) 1.84 (0.79 to 4.30)

1.09 (0.87 to 1.36) 1.09 (0.84 to 1.44) 1.12 (0.68 to 1.83) 1.06 (0.81 to 1.39) 1.14 (0.75 to 1.73)

1.01 (0.86 to 1.19) 0.97 (0.79 to 1.19) 1.07 (0.75 to 1.51) 1.03 (0.86 to 1.23) 0.90 (0.60 to 1.34)

1.08 (0.95 to 1.22) 1.05 (0.90 to 1.22) 1.12 (0.86 to 1.46) 1.07 (0.93 to 1.23) 1.07 (0.84 to 1.39)

1.04 (0.66 to 1.65) 1.31 (0.81 to 2.10) 0.81 (0.31 to 2.14) 1.14 (0.69 to 1.90) 0.71 (0.24 to 2.09)

1.02 (0.87 to 1.20) 0.95 (0.77 to 1.16) 1.42 (0.99 to 2.04) 1.07 (0.90 to 1.28) 0.85 (0.57 to 1.27)

1.08 (0.77 to 1.51) 1.28 (0.87 to 1.88) 0.65 (0.34 to 1.21) 1.06 (0.73 to 1.54) 1.18 (0.55 to 2.54)

1.01 (0.57 to 1.81) 0.94 (0.46 to 1.93) 1.09 (0.34 to 3.54) 0.96 (0.52 to 1.78) 1.30 (0.32 to 5.32)

0.95 (0.54 to 1.68) 0.90 (0.42 to 1.92) 1.38 (0.51 to 3.71) 0.96 (0.49 to 1.86) 0.91 (0.30 to 2.78)

0.78 (0.49 to 1.24) 1.05 (0.65 to 1.70) 0.33 (0.12 to 0.93) 0.76 (0.46 to 1.27) 0.84 (0.31 to 2.28)

1.02 (0.89 to 1.17) 1.05 (0.89 to 1.23) 1.03 (0.78 to 1.37) 1.05 (0.90 to 1.22) 0.90 (0.65 to 1.25)

0.73 (0.31 to 1.70) 1.03 (0.46 to 2.32) 0.38 (0.03 to 5.27) 0.75 (0.30 to 1.85) 0.70 (0.15 to 3.21)

0.52 (0.14 to 1.94) 0.44 (0.06 to 3.21) 0.77 (0.03 to 17.5) 1.25 (0.33 to 4.69)

1.29 (0.80 to 2.10) 0.62 (0.23 to 1.68) 1.59 (0.60 to 4.22) 1.22 (0.72 to 2.06) 1.47 (0.48 to 4.49)

0.76 (0.51 to 1.13) 0.98 (0.63 to 1.54) 0.64 (0.30 to 1.34) 0.76 (0.48 to 1.18) 0.75 (0.33 to 1.69)

0.84 (0.63 to 1.12) 0.89 (0.62 to 1.27) 0.83 (0.48 to 1.43) 0.86 (0.63 to 1.19) 0.77 (0.42 to 1.40)

1.04 (0.94 to 1.15) 1.04 (0.92 to 1.17) 1.08 (0.86 to 1.34) 1.05 (0.94 to 1.18) 0.99 (0.79 to 1.22)

Adjusted†

NA=not applicable. *As deﬁned by ICD-10 (applicable in study period). †Adjusted for maternal age, parity, educational level, smoking in pregnancy, maternal psychiatric history, birth year, child’s sex, and multiplicity. ‡Adjusted for maternal age, parity, educational level, smoking in pregnancy, maternal psychiatric history, birth year, and child’s sex. §Adjusted for maternal age, parity, educational level, smoking in pregnancy, maternal psychiatric history, birth year, and multiplicity. ¶ Children surviving ﬁrst year of life.

15 563 (2.8)

Any

Behavioural and emotional disorders:

11 099 (2,0)

Any

Disorders of psychological development:

3217 (0.6)

1910 (0.3)

Any

22 009 (3.9)

Mild

Mental retardation:

Any mental disorder

Spontaneous conception

Absolute risk (%)

0.93 (0.48 to 1.77)

1.00 (0.77 to 1.29)

1.40 (1.01 to 1.94)

1.09 (0.87 to 1.37)

1.01 (0.86 to 1.19)

1.08 (0.95 to 1.22)

1.04 (0.66 to 1.65)

1.03 (0.87 to 1.21)

1.08 (0.77 to 1.51)

1.01 (0.57 to 1.81)

0.95 (0.54 to 1.68)

0.78 (0.49 to 1.24)

1.02 (0.89 to 1.17)

0.73 (0.31 to 1.70)

0.52 (0.14 to 1.94)

1.29 (0.80 to 2.10)

0.76 (0.51 to 1.13)

0.84 (0.63 to 1.12)

1.04 (0.94 to 1.15)

Infant survivors†¶

Tabla 1. Hazard ratios and 95% conﬁdence intervals for mental disorders* in 14 991children aged 0-17 born after in vitro fertilisation/intracytoplasmic sperm injection (IVF/ICSI) compared with 558 828 spontaneously conceived children.

2013 · Vol. 22 No. 2 www.controversias.com.co

552 (0.1)

Other or unspeciﬁed

940 (0.2)

Other or unspeciﬁed

647 (0.1)

Other

Unspeciﬁed mental disorder

22 (0.1)

99 (0.5)

64 (0.4)

143 (0.8)

306 (1.7)

509 (2.8)

37 (0.2)

272 (1.5)

69 (0.4)

10 (0.1)

17 (0.1)

53 (0.3)

403 (2.2)

1.22 (0.78 to 1.90)

0.99 (0.81 to 1.21)

1.52 (1.18 to 1.96)

0.99 (0.84 to 1.18)

1.13 (1.00 to 1.27)

1.11 (1.02 to 1.22)

1.30 (0.93 to 1.82)

1.29 (1.14 to 1.46)

1.18 (0.93 to 1.50)

0.54 (0.29 to 1.01)

0.86 (0.53 to 1.40)

1.07 (0.82 to 1.41)

1.21 (1.10 to 1.34)

1.24 (0.80 to 1.93)

0.45 (0.11 to 1.80)

1.04 (0.66 to 1.64)

0.82 (0.62 to 1.10)

0.92 (0.74 to 1.14)

1.15 (1.07 to 1.24)

Crude

Multiples‡

Hazard ratio in OI/IUI children Singletons‡

Boys§

Girls§

1.16 (0.72 to 1.86) 1.02 (0.60 to 1.73) 1.95 (0.61 to 6.25) 1.14 (0.63 to 2.09) 1.18 (0.55 to 2.54)

1.03 (0.83 to 1.28) 1.06 (0.85 to 1.33) 0.82 (0.42 to 1.59) 0.95 (0.74 to 1.24) 1.25 (0.85 to 1.82)

1.51 (1.16 to 1.96) 1.32 (0.98 to 1.79) 2.75 (1.38 to 5.50) 1.62 (1.23 to 2.13) 0.86 (0.34 to 2.13)

1.21 (1.02 to 1.45) 1.21 (1.00 to 1.46) 1.25 (0.73 to 2.11) 1.23 (1.00 to 1.52) 1.20 (0.86 to 1.66)

1.23 (1.08 to 1.40) 1.21 (1.05 to 1.38) 1.38 (0.96 to 1.99) 1.22 (1.06 to 1.40) 1.29 (0.98 to 1.71)

1.22 (1.11 to 1.35) 1.21 (1.10 to 1.34) 1.27 (0.95 to 1.70) 1.20 (1.07 to 1.34) 1.30 (1.07 to 1.58)

1.11 (0.77 to 1.60) 0.95 (0.62 to 1.45) 2.11 (0.83 to 5.35) 1.12 (0.73 to 1.71) 1.08 (0.51 to 2.27)

1.20 (1.05 to 1.37) 1.15 (1.00 to 1.33) 1.73 (1.17 to 2.55) 1.16 (1.00 to 1.35) 1.36 (1.02 to 1.80)

1.25 (0.97 to 1.62) 1.35 (1.03 to 1.77) 0.69 (0.32 to 1.49) 1.33 (1.00 to 1.77) 0.95 (0.50 to 1.82)

0.52 (0.27 to 1.02) 0.55 (0.27 to 1.11) 0.34 (0.05 to 2.40) 0.48 (0.23 to 1.01) 0.76 (0.17 to 3.37)

0.94 (0.58 to 1.51) 0.74 (0.41 to 1.34) 2.34 (0.92 to 5.92) 1.05 (0.62 to 1.76) 0.63 (0.20 to 2.06)

1.14 (0.84 to 1.55) 1.13 (0.81 to 1.57) 0.99 (0.45 to 2.16) 1.15 (0.82 to 1.62) 1.12 (0.56 to 2.21)

1.17 (1.05 to 1.31) 1.13 (1.00 to 1.27) 1.46 (1.07 to 1.99) 1.15 (1.02 to 1.30) 1.25 (0.99 to 1.58)

1.38 (0.84 to 2.25) 1.59 (0.98 to 2.60) 0.40 (0.05 to 2.97) 1.14 (0.61 to 2.12) 2.05 (0.91 to 4.63)

0.46 (0.12 to 1.85) 0.27 (0.04 to 1.95) 1.78 (0.18 to 18.1) 0.42 (0.06 to 3.00) 0.49 (0.07 to 3.19)

1.11 (0.68 to 1.83) 1.15 (0.68 to 1.97) 0.97 (0.23 to 4.04) 0.97 (0.52 to 1.79) 1.52 (0.67 to 3.44)

0.94 (0.69 to 1.27) 0.85 (0.60 to 1.21) 1.43 (0.75 to 2.72) 0.89 (0.63 to 1.28) 1.06 (0.60 to 1.88)

1.02 (0.81 to 1.28) 1.00 (0.77 to 1.29) 1.13 (0.65 to 1.98) 0.93 (0.71 to 1.22) 1.27 (0.85 to 1.88)

1.20 (1.11 to 1.31) 1.18 (1.08 to 1.29) 1.36 (1.06 to 1.74) 1.18 (1.08 to 1.30) 1.29 (1.10 to 1.51)

Adjusted†

*As deﬁned by ICD-10 (applicable in study period). †Adjusted for maternal age, parity, educational level, smoking in pregnancy, maternal psychiatric history, birth year, child’s sex, and multiplicity. ‡Adjusted for maternal age, parity, educational level, smoking in pregnancy, maternal psychiatric history, birth year, and child’s sex. §Adjusted for maternal age, parity, educational level, smoking in pregnancy, maternal psychiatric history, birth year, and multiplicity. ¶ Children surviving ﬁrst year of life.

1424 (0.3)

3,424 (0.6)

Tic disorders

4,836 (0.9)

9252 (1.7)

Hyperkinetic disorder (ADHD)

Conduct,emotional or social disorders

15 563 (2.8)

Any

Behavioural and emotional disorders:

1989 (0.4)

587 (0.1)

Motor function

7060 (1.3)

709 (0.1)

Scholastic skills

Autism spectrum disorders

1568 (0.3)

Speech and language

Mixed

11 099 (2.0)

Any

Disorders of psychological development:

21 (0.1)

19 (0.1) 2 (0.01)

610 (0.1)

145 (0.03)

47 (0.3)

89 (0.5)

Severe to profound

1910 (0.3)

745 (4.1)

OI/IUI

Moderate

3217 (0.6)

Mild

22 009 (3.9)

Any

Mental retardation:

Any mental disorder

Spontaneous conception

Absolute risk (%)

1.16 (0.72 to 1.86)

1.03 (0.83 to 1.28)

1.51 (1.16 to 1.96)

1.22 (1.02 to 1.45)

1.23 (1.08 to 1.40)

1.22 (1.11 to 1.35)

1.11 (0.77 to 1.60)

1.20 (1.05 to 1.37)

1.25 (0.97 to 1.62)

0.52 (0.27 to 1.02)

0.94 (0.58 to 1.51)

1.14 (0.84 to 1.55)

1.17 (1.05 to 1.31)

1.38 (0.84 to 2.25)

0.46 (0.12 to 1.85)

1.11 (0.68 to 1.83)

0.94 (0.69 to 1.27)

1.02 (0.81 to 1.28)

1.20 (1.11 to 1.31)

Infant survivors†¶

Tabla 2. Hazard ratios and 95% conﬁdence intervals for mental disorders* in 18 148 children aged 0-17 born after ovulation induction with or without intrauterine insemination (OI/IUI) compared with 558 828 spontaneously conceived children.

www.controversias.com.co 2013 · Vol. 22 No. 2

CONTR VERSIAS 103

2013 · Vol. 22 No. 2

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INTERVENCIÓN Con base en el Registro nacional de pacientes de Dinamarca, se compararon los trastornos mentales específicos y generales con las diferentes intervenciones y se establecieron los riesgos absolutos y la razón de riesgo.

RESULTADOS El riesgo de presentar cualquier desorden mental luego de IVF (in vitro fertilization) o ICSI (intracito-

plasmatic sperm inyection) no fue mayor al observado en los nacidos luego de embarazo espontáneo. Por otro lado, los nacidos luego de inducción de ovulación con o sin inseminación, presentaron un mayor riesgo de cualquier tipo de desorden mental (tablas 1, 2 y 3).

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Hubo un pequeño aumento en la incidencia de los trastornos mentales en los niños nacidos después de inducción de la ovulación / inseminación intrauterina.

Tabla 3. Hazard rates and 95% conﬁdence intervals for mental disorders*† in children aged 0-17 according to type of infertility treatment, hormones, gametes, and aetiology of infertility compared with spontaneously conceived children. No of exposed

Any psychiatric diagnosis (n=23 278)

Mental retardation (n=3371)

Disorders of psychological development (n=11 794)

Behaviour and emotional disorders (n=16 432)

Other/unspeciﬁed psychiatric disorders (n=682)

Procedure‡: OI/IUI

18 148

1.20 (1.11 to 1.31)

1.02 (0.81 to 1.28)

1.17 (1.05 to 1.31)

1.22 (1.11 to 1.34)

1.16 (0.72 to 1.87)

IVF

9532

1.01 (0.90 to 1.15)

0.88 (0.63 to 1.24)

0.98 (0.83 to 1.15)

1.06 (0.91 to 1.23)

1.14 (0.56 to 2.29)

ICSI

4201

1.08 (0.90 to 1.31)

0.81 (0.47 to 1.42)

1.17 (0.92 to 1.49)

1.10 (0.87 to 1.38)

0.33 (0.05 to 2.45)

Clomiphene citrate

5857

1.05 (0.92 to 1.21)

0.87 (0.59 to 1.31)

0.95 (0.78 to 1.15)

1.10 (0.94 to 1.29)

1.15 (0.55 to 2.42)

FSH

905

1.50 (1.07 to 2.10)

0.87 (0.28 to 2.71)

1.46 (0.94 to 2.26)

1.49 (0.98 to 2.26)

1.42 (0.20 to 9.97)

hCG

1422

1.02 (0.76 to 1.37)

0.78 (0.32 to 1.88)

0.76 (0.48 to 1.19)

1.07 (0.75 to 1.52)

2.70 (0.99 to 7.34)

GnRH agonist/ antagonist

151

0.81 (0.30 to 2.18)

0.34 (0.05 to 2.47)

0.95 (0.30 to 2.96)

Fresh embryo

13 725

1.06 (0.95 to 1.18)

0.89 (0.66 to 1.20)

1.05 (0.91 to 1.21)

1.09 (0.96 to 1.24)

1.00 (0.51 to 1.98)

Frozen embryo

986

0.93 (0.64 to 1.35)

0.65 (0.21 to 2.00)

0.87 (0.53 to 1.45)

0.85 (0.54 to 1.36)

1.06 (0.15 to 7.61)

Donor oocyte

165

1.57 (0.82 to 3.02)

1.77 (0.80 to 3.93)

2.18 (1.08 to 4.37)

Donor sperm

606

1.56 (1.05 to 2.30)

1.83 (0.64 to 5.23)

1.53 (0.89 to 2.60)

1.42 (0.88 to 2.28)

Male factor

4019

1.05 (0.87 to 1.289)

0.86 (0.49 to 1.53)

1.04 (0.80 to 1.34)

1.11 (0.87 to 1.40)

0.68 (0.17 to 2.81)

Ovulation factor

929

1.31 (0.91 to 1.89)

1.15 (0.43 to 3.09)

1.48 (0.95 to 2.31)

1.07 (0.65 to 1.78)

4.78 (1.13 to 20.2)

Tuba factor

4859

1.02 (0.87 to 1.20)

0.91 (0.58 to 1.41)

0.96 (0.77 to 1.19)

1.07 (0.89 to 1.30)

0.92 (0.35 to 2.38)

Mixed

5136

1.05 (0.89 to 1.25)

0.73 (0.44 to 1.19)

1.07 (0.86 to 1.34)

1.09 (0.89 to 1.34)

0.71 (0.22 to 2.34)

Hormone treatment§:

Type of gametes**:

Aetiology¶:

NA=not applicable (no cases among exposed). OI/IUI=ovulation induction/intrauterine insemination, IVF=in vitro fertilisation, ICSI=intracytoplasmic sperm injection, FSH=follicle stimulating hormone, hCG=human chorionic gonadotrophin, GnRH=gonadotrophin releasing hormone. *As defined by ICD-10 (applicable in study period). †Adjusted for maternal age, parity, educational level, smoking in pregnancy, maternal psychiatric history, birth year, child’s sex, and multiplicity. ‡Specific type of treatment missing in 117 children in IVF/ICSI group; 163 had egg donation and 978 were fertilised with frozen egg without specification of treatment type (IVF or ICSI). §Treatment in mono-therapy; included only cases where no other than specific drug was used. Available from all in OI group and 51% in IVF/ICSI group. ¶Available for IVF/ICSI group only.

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Los niños nacidos después de IVF / ICSI, tuvieron un riesgo global comparable con niños concebidos de forma espontánea.

COMENTARIO Mas allá de los riesgos de RCIU y parto pretérmino, entre otros, muchos estudios han tratado de relacionar las técnicas de reproducción asistida con trastornos mentales como el autismo. Los resultados han sido heterogéneos, pero en general han desvirtuado esta supuesta asociación (1, 2). Algunos, sin embargo, han encontrado mayor frecuencia de trastornos mentales asociados al antecedente de IVF e ICSI. El presente estudio lejos de resolver la duda de forma clara y contundente, tiene su principal virtud en el tamaño de la muestra. Sin embargo, llama la atención que supone mayores problemas con inducción de ovulación como único tratamiento que con IVF o ICSI, lo que no parece plausible y va en contravía de lo encontrado en otros estudios (3). Estas

2013 · Vol. 22 No. 2

“inconsistencias” probablemente tengan su explicación en el diseño de los estudios, que en su inmensa mayoría (al igual que el presente), son retrospectivos. Sin embargo, vale resaltar que con un adecuado seguimiento y con una casuística tan amplia, el riesgo de padecer un problema mental luego de técnicas de fertilidad, es en realidad muy bajo.

REFERENCIAS 1. Barnes J, Sutcliffe AG, Kristoffersen I, Loft A, Wennerholm U, Tarlatzis BC, et al. The influence of assisted reproduction on family functioning and children’s socio-emotional development: results from a European study. Hum Reprod 2004; 19: 1480-7. 2. Golombok S, Brewaeys A, Giavazzi MT, Guerra D, MacCallum F, Rust J. The European study of assisted reproduction families: the transition to adolescence. Hum Reprod 2002; 17: 830-40. 3. Klemetti R, Sevona T, Gissler M, Hemminki E. Health of children born as a result of in vitro fertilization. Pediatrics 2006; 118: 1819-27.

CONTR VERSIAS 105

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