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UNIVERSIDADE FEDERAL DE CAMPINA GRANDE CENTRO DE FORMAÇÃO DE PROFESSORES UNIDADE ACADÊMICA DE CIÊNCIAS DA VIDA CURSO DE GRADUAÇÃO EM MEDICINA MÓDULO: ANESTESIOLOGIA PROFESSORA: DRA. TÂNIA ESTRELA DISCENTES: ARTHUR CICUPIRA RODRIGUES DE ASSIS ARTHUR MAERLLYSSON ALVES PEREIRA DIEGO ONILTON COSTA SALES FRANCISCO BRUNO SANTANA DA COSTA HORST NACONECY DE SOUZA JOSÉ OSÓRIO FEIJÓ L. FREIRE

REAÇÕES ANAFILÁTICAS E ANAFILACTÓIDES EM ANESTESIA

CAJAZEIRAS-PB 2013


REAÇÕES ANAFILÁTICAS E ANAFILACTÓIDES EM ANESTESIA Trabalho curricular apresentado à Unidade Acadêmica de Ciências da Vida, da Universidade Federal de Campina Grande, como requisito parcial para a conclusão do módulo de Anestesiologia.

Orientadora: Dra. Tânia M. Estrela

CAJAZEIRAS-PB 2013


1 INTRODUÇÃO O termo anafilaxia foi cunhado em 1902 por Portier e Richet, quando tentavam imunizar cães com o veneno da anêmona do mar. Sem o saber, eles sensibilizaram os animais que morriam quando lhes era aplicada uma segunda injeção do veneno. Observaram que o fenômeno era o oposto da profilaxia e, desse modo, denominaram-no de anafilaxia. As expressões reações adversas a fármacos, reação alérgica, reação anafilática e reação anafilactóide são utilizadas para identificar sempre uma mesma situação: o aparecimento, após administração de determinada(s) substância(s), em tempo geralmente curto (até 20 minutos, quando o fármaco foi administrado por via venosa), de um quadro clínico que pode variar de edema

perioral,

periorbital

até

edema

generalizado

ou

angioedema,

manifestações cardiovasculares, desde taquicardia discreta até choque, e manifestações

respiratórias,

broncoespasmo

grave.

As

desde

obstrução

manifestações

e

prurido

gastrintestinais

nasal são

até

pouco

importantes, podendo ocorrer náuseas, vômitos e diarréia. No quadro mais grave, chamado de choque anafilático, há uma resposta generalizada imediata, com comprometimento de vários sistemas (cutâneo, cardiovascular e respiratório) e muitas vezes cursa até uma parada cardiorrespiratória, podendo levar a óbito.

2 INCIDÊNCIA GERAL Não há um consenso sobre a incidência das reações anafiláticas e anafilactoides, pois as estatísticas têm mostrado números muitos diversos, entre os vários autores. Em 2001, foi feita uma análise da literatura sobre este assunto, publicada nos Estados Unidos, na qual os autores estimaram que 3,3 a

4,3

milhões

de

americanos

estavam

sob

risco

de

reação

anafilática/anafilactóide e que um total de 1.433 a 1.503 corriam o risco de experimentar reações fatais. Os autores sugeriram que 12,4% a 16,8% da população norte-americana poderia sofrer uma reação anafilática.


3 FISIOPATOLOGIA Os mecanismos que levam a reações anafiláticas e anafilactóides podem ser de origem imunológica ou não imunológica. É muito difícil, senão impossível, distinguir, pelo quadro clínico, qual deles está envolvido. Algumas vezes os dois mecanismos são desencadeados simultaneamente. As reações imunológicas têm duas características principais: interação específica antígeno-anticorpo e desencadeamento da reação por reexposição ao antígeno (resposta anamnéstica). Essas reações podem ser devidas à mediação de IgE– reação anafilática – ou à mediação IgG-IgM com ativação da via clássica do complemento – reação anafilactóide. As reações não imunológicas podem ser devidas à ativação da via alternativa do complemento, ou à liberação direta de histamina, e também são denominadas reações anafilactoides. Com relação à reação anafilática, é referida como uma reação de hipersensibilidade imediata sistêmica, causada pela imunoglobulina E (IgE), mediando

a

liberação

pelos

mastócitos

e

basófilos

de

substâncias

farmacologicamente ativas. As causas mais comuns dessas reações são drogas, alimentos, picadas de insetos, agentes biológicos e, além disso, algumas reações induzidas pelo exercício dependentes da alimentação, podem ser mediadas por esse mecanismo. Reações anafilactóides são clinicamente semelhantes às manifestações anafiláticas, porém,diferem no mecanismo fisiopatológico. O mecanismo mais comum de produção de reações anafilactoides é devido à desgranulação de mastócitos e basófilos sem a participação de IgE. Drogas e agentes biológicos têm sido mais freqüentemente implicados nesse tipo de reação, ao lado de condições menos freqüentes como anafilaxia ao exercício e fatores físicos como frio e luz solar. Entre as drogas, prevalecem em importância os contrastes iodados e os opiáceos. Drogas como a aspirina e antiinflamatórios não-esteroidais

aparecem

com

certa

importância,

porém

o

processo

fisiopatológico está envolvido com distúrbio do metabolismo do ácido araquidônico (vide alergia a AINEs e aspirina). O tratamento endovenoso com macromoléculas pode determinar a formação de imunocomplexos, que ativam


o

sistema

do

complemento,

que

atua

diretamente,

determinando

desgranulação de mastócitos com liberação de mediadores vasoativos. Entre essas moléculas, destacam-se a dextrana, a protamina e a albumina. A injeção de gamaglobulina ou transfusão de soro em pacientes portadores de deficiência de IgA pode também levar à formação de anticorpos antiIgA, com posterior geração de imunocomplexosfixadores de complemento.

4 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Os sintomas e sinais da anafilaxia sistêmica refletem os efeitos farmacológicos dos mediadores liberados, e estes iniciam-se dentro de 5 a 30 minutos apósa exposição ao agente causal. Em geral, a gravidade é diretamente proporcional à rapidez deinício do quadro. Contudo, os sintomas podem tardar uma hora ou mais, especialmente quando o antígeno tiver sido ingerido. O episódio pode melhorar e recrudescer algumas horas após os sintomas terem desaparecidos. Talcondição é definida como anafilaxia bifásica.

4.1 MANIFESTAÇÕES CUTÂNEAS Urticária: a histamina e outros mediadores estimulam receptores cutâneos, ocasionando edema, eritema e prurido. Os pacientes podem apresentar eritema difuso e prurido generalizado, ou desenvolverurticária. A urticária caracteriza-se pela presençade pápulas eritematosas, elevadas, arredondadas,de dimensões variadas, podendo ser confluentes ounão ou apresentar centro claro, associadas a intenso prurido. No tecido subcutâneo e na derme profunda, esse edema difuso caracteriza o angioedema.Dependendo da área e da extensão do angioedema(mais comumente em lábios, língua, pálpebras, pés,mãos e genitais) ele pode contribuir substancialmente para o seqüestro de volume do compartimentointravascular. A urticária e o angioedema são asmanifestações mais comuns da anafilaxia, ocorrendo como os sinais iniciais ou como acompanhantesde anafilaxia grave. Entretanto, as


manifestaçõescutâneas podem estar ausentes na anafilaxia rapidamente progressiva.

4.2 MANIFESTAÇÕES NO TRATO RESPIRATÓRIO Com relação ao sistema respiratório, podem ocorrer: congestão, prurido nasal e rinorréia; edema da hipofaringe, da epiglote e da laringe são achados comuns, devendo ser identificados e tratados precocemente devido ao risco de vida; broncoespasmo, edema de parede e infiltração eosinofílica da árvore brônquica e a hipersecreção de muco podem ser indistinguíveis de uma crise de asma. Geram hipóxia com subseqüente acidose lática, agravando o quadro.

4.3 MANIFESTAÇÕES NO SISTEMA CARDIOVASCULAR Os sintomas podem ser periféricos ou centrais: hipotensão e choque refletem a vasodilatação generalizada das arteríolas e o aumento da permeabilidade vascular, com rápida transudação de plasma pelas vênulas pós-capilares. A troca de fluido do intra para o extravascular leva ao choque hipovolêmico, acarreta hemoconcentração no sistema venoso e aumenta a viscosidade sanguínea; queda do débito cardíaco produz baixa perfusão coronária, hipóxia miocárdica, arritmias supraventriculares e ventriculares e choque cardiogênico secundário. A estimulação de receptores H1 pode levar a vasoespasmos coronarianos, com angina pectoris e, eventualmente, infarto agudo do miocárdio. Com o progredir do choque, comprometimentos renais e cerebral podem ocorrer. É importante enfatizar que o choque circulatório pode acontecer antes do aparecimento de sintomas cutâneos ou respiratórios, especialmente nas reações associadas a procedimentos anestésicos.

4.4 MANIFESTAÇÕES NO TRATO GASTROINTESTINAL São manifestações que não acarretam risco de vidaao paciente e caracterizam-se por náuseas, vômitos, cólicas abdominais e diarréia.


4.5 OUTRAS MANIFESTAÇÕES Cefaleia, rinite, dor subesternal, prurido sem eritema, espasmos uterinos, liberação esfincteriana e convulsões são observados em menos de 5% dos pacientes.

5 DIAGNÓSTICO A investigação diagnóstica da reação anafilática deve ser feita através de consultas com alergista e anestesiologista; testes cutâneos; testes de provocação aos anestésicos locais e látex, quando indicados; dosagem de triptase e IgE específica ao látex; diagnóstico e/ou acompanhamento e orientação de pacientes alérgicos ao látex e outras substâncias. 5.1 INVESTIGAÇÃO PRÉ-ANESTÉSICA Diante da ausência de valor preditivo estabelecido para testes que avaliam possível ocorrência de reações anafiláticas no perioperatório, não existem evidências, até o momento, que justifiquem investigação sistemática pré-operatória. Também não há necessidade comprovada de pesquisa para detectar sensibilização contra agentes anestésicos em pacientes atópicos ou sensibilizados a substâncias que não serão empregadas durante a anestesia. Investigação alergológica detalhada está indicada para aqueles: a) pacientes que apresentam história documentada de alergia a algum anestésico ou ao látex; b) pacientes com antecedente de hipotensão, broncoespasmo, urticária ou angioedema sem explicação durante anestesia prévia. Deverá ser fornecida uma incluindo todos os fármacos empregados na anestesia pois será útil para o alergologista; c) pacientes com maior risco de desenvolvimento de alergia ao látex devem ser rotineiramente selecionados para avaliação mais detalhada. Altos níveis de anticorpos IgE específicos ao látex podem predispor ao choque anafilático durante a cirurgia caso não seja realizada em ambiente "latex-safe".


São considerados como grupo de risco: a) crianças portadoras de espinha bífida; b) trabalhadores da área da saúde que vestem rotineiramente luvas que contém látex ou aqueles expostos a ambientes com alta concentração de partículas desta substância, como por exemplo, a sala cirúrgica; c) outros indivíduos com exposição ocupacional como trabalhadores da indústria da borracha; d) pacientes alérgicos a frutas como abacate, kiwi, banana, figo, melão, abacaxi, mamão, castanha e avelã, pois podem apresentar reação cruzada com o látex; e) indivíduos com história de dermatite intensa na mão após utilização de luva contendo látex (reação de hipersensibilidade tipo IV), pois facilita a absorção de alérgenos pela solução de continuidade. Um significativo número de pacientes atópicos é descrito em estudos relacionados à sensibilização ao látex, já que apresentam risco de sensibilização de 36% contra 9,4% dos não atópicos. Além disso, pacientes atópicos portadores de asma ou rinite a poeira ou pólen podem apresentar reação cruzada ao látex. Porém, como ainda não existem dados bem definidos sobre os valores preditivos, tanto positivos como negativos, uma avaliação sistemática de sensibilização ao látex em pacientes atópicos, antes da anestesia, não tem sido recomendada. Em caso de cirurgia de emergência, a técnica utilizada deve se basear na história do paciente: a) pacientes com história sugestiva de reação anafilática sem causa conhecida, durante anestesia prévia, devem ser submetidos à anestesia regional ou caso a anestesia geral seja mandatória, evitar o emprego de bloqueadores neuromusculares. É aconselhável realizar o procedimento em sala cirúrgica "latex-free"; b) em caso de história sugestiva de alergia ao anestésico local, a anestesia geral deve ser a primeira opção; c) nos pacientes sabidamente alérgicos aos agentes bloqueadores neuromusculares, esta categoria de fármacos deve ser evitada; 5.2 TESTES INTRA-OPERATÓRIOS 5.2.1 TRIPTASE A triptase é liberada dos mastócitos após ativação dos mesmos, mas isso não acontece com os basófilos. Níveis elevados de triptase podem ser observados em diferentes situações, mas concentrações de triptase sérica


maior que 25 micrograma/quilograma, são fortemente sugestivas de reação anafilática. Valor normal da triptase de 0,8 a 2,5 micrograma/quilograma. A medida da concentração de triptase pode ser realizada aproximadamente 1 hora após o início da reação, embora possa ser detectada até 6 horas após início da anafilaxia. 5.2.2 HISTAMINA O rápido catabolismo da histamina associado à dificuldade na sua coleta e dosagem, torna o teste pouco prático e mais voltado à pesquisa. O teste deve ser realizado até a primeira hora após a reação anafilática e anafilactóide, e em casos leves, apenas coletas realizadas imediatamente após início da reação mostram elevação dos níveis de histamina. 5.2.3 PESQUISA DE IgE ESPECÍFICO Os testes in vitro não determinam risco ao paciente, mas apresentam sensibilidade reduzida, custo elevado e ainda não há testes para todos os fármacos e substâncias empregadas no ato anestésico cirúrgico. O radioimunoensaio para detecção de anticorpos IgE reativos a determinados fármacos pode representar importante informação sobre o agente causador da reação anafilática. O teste presume que os anticorpos IgE circulantes específicos a determinadas substâncias pesquisadas refletem a presença de anticorpos IgE ligados à superfície de mastócitos. Existe correlação satisfatória com

a

investigação

imunológica

quando

agentes

bloqueadores

neuromusculares estão envolvidos na reação anafilática. Baldo e col demonstraram a presença de anticorpos IgE específicos para agentes bloqueadores neuromusculares. Concluíram que íons amônio terciário e quaternário estavam envolvidos no sítio alergênico, o que explica as reações cruzadas entre diferentes bloqueadores neuromusculares observados em diferentes testes cutâneos, testes de liberação de histamina in vitro e IgE sérico-RIA (radioimunoensaio). Anticorpos IgE específicos contra o tiopental, a morfina e o propofol têm sido detectados em pacientes por meio do IgE-RIA. O valor do RAST (radioallergosorbent test) para anticorpos IgE contra bloqueadores neuromusculares está bem estabelecida. Com relação ao látex, o


RAST é menos sensível que o teste cutâneo, com detecção de anticorpos específicos em 50 a 70% dos casos. 5.3 TESTES PÓS-OPERATÓRIOS 5.3.1 TESTES CUTÂNEOS: PRICK TESTE E TESTE INTRADÉRMICO Estes testes são usualmente realizados 6 semanas após a reação anafilática, mas podem se manter positivos por anos e devem ser conduzidos por profissional experimentado. Realizados in vivo, apresentam sensibilidade elevada, mas trazem sempre a possibilidade de desencadear reação anafilática de gravidade não previsível, o que torna necessária sua aplicabilidade em ambiente

com

condições

de

reanimação.

Procedimentos

e

diluições

padronizadas devem ser definidas para cada agente testado, para evitar resultados falso-positivos por liberação direta de histamina (mivacúrio, atracúrio,

morfina).

Assim,

estes

fármacos

devem

sofrer

diluições

predeterminadas antes de serem testadas. Controle negativo com solução salina e controle positivo com codeína devem acompanhar os testes cutâneos para avaliar se a pele está apta a liberar histamina. Qualquer fármaco administrado durante o período perioperatório deve ser considerado como potencial causa de reação anafilática. Pela freqüente, mas não sistemática, reação cruzada observada, todos agentes bloqueadores neuromusculares devem ser testados, o que pode prevenir futuras reações e constituir aviso documentado para a próxima anestesia. A sensibilidade dos testes cutâneos para os agentes bloqueadores neuromusculares é de 94-97%. Contudo a sensibilidade para outros agentes é variável. Pode ser considerada boa para as soluções de gelatina, mas pobre para os barbitúricos, os opióides e os benzodiazepínicos. Tem havido alguma controvérsia sobre as vantagens do Prick teste ou do teste intradérmico, mas estudos comparando as técnicas mostraram pequenas diferenças entre os dois. A sensibilização ao látex deve ser realizada por meio de Prick testes que empregam dois diferentes extratos comerciais, e em particular o recentemente padronizado Stallergenes.


6 TRATAMENTO O tratamento da anafilaxia deve começar com a rápida avaliação do nível de consciência do paciente, a manutenção de vias aéreas pérvias e de acesso

venoso

calibroso,

além

de

monitoramento

cardíaco.

Se houver comprometimento do sistema cardiovascular, administra-se oxigênio nasal e adrenalina aquosa1:1.000 (1mg/ml), injetada via intramuscular, preferencialmente no músculo vasto lateral da coxa, que proporciona absorção mais rápida e completa, com níveis séricos mais elevados. A dose de 0,3 a 0,5 ml para adultos, ou 0,01mg/kg de peso corporal para crianças, até no máximo 0,3 ml, pode ser repetida em intervalos de até 5 min, conforme a gravidade do caso. A adrenalina é a droga de escolha no tratamento da anafilaxia sistêmica por suas propriedades alfa-adrenérgicas, aumentando a resistência vascular periférica e elevando a pressão arterial diastólica, e também por suas propriedades

beta-adrenérgicas,

produzindo

broncodilatação

e

efeitos

cronotrópico e inotrópico positivos.

6.1 ABORDAGEM EM SITUAÇÕES ESPECÍFICAS 6.1.1 HIPOTENSÃO E CHOQUE O paciente deve ser colocado em decúbito dorsal, com as pernas elevadas, na posição de Trendelenburg. A adrenalina pode ser administrada endovenosamente, 1 a 5 ml, durante 5 min, de uma solução 1:10.000 (1ml de adrenalina 1:1.000, diluída em 9 ml de soro fisiológico, 0,1mg/ml), para adultos, ou 0,01 a 0,05 ml/kg para crianças, caso a pressão arterial sistólica seja menor que 60 mm de Hg. Esse procedimento pode ser repetido a cada 5-10 min, conforme a necessidade. Sempre monitorar a ocorrência de arritmias. A administração intravascular concomitante de soro fisiológico, para repor volume, deve ser feita rapidamente, podendo-se infundir até 6 l, durante as 12h subsequentes ao início do choque. No caso de hipotensão refratária à adrenalina e à reposição com cristalóides, a administração de colóides, como plasma ou solução de albumina humana 5% (10 ml/kg), torna-se necessária.


Nesses casos, a necessidade de volume deve ser monitorada por intermédio de pressão venosa central. Nos casos em que a pressão arterial não é controlada com as condutas já referidas, deve-se utilizar drogas vasopressoras, como a dopamina, infundida por gotejamento, na dose de 5ug/kg/min. Uso de anti-histamínicos: anti-H1 (cloridrato de prometazina 50mg ou dexclorfeniramina 5mg intramuscular) e anti-H2 (cimetidina 800 mg/d ou ranitidina 300 mg/d por via intramuscular ou endovenosa) são eficientes na prevenção de queda da pressão arterial diastólica,induzida pela histamina. Já com relação ao uso de corticosteróides, utiliza-se classicamente a hidrocortisona, na dose total de 10 a 20 mg/kg/dia, fracionada 4 vezes, a fim de prevenir a ocorrência do efeito rebote durante as primeiras 24 h e ajudar no combate das manifestações inflamatórias cutâneas e respiratórias.

6.1.2 EDEMA LARÍNGEO A obstrução laríngea deve ser identificada e tratada precocemente. A presença de edema intenso pode dificultar a passagem da cânula endotraqueal. Nesses casos, se o primeiro atendimento é realizado fora do hospital, deve-se proceder a cricotirotomia e, no hospital, procede-se a traqueostomia.

6.1.3 BRONCOCONSTRIÇÃO O tratamento da obstrução brônquica é realizado da mesma forma que o de crise asmática. Habitualmente, a administração de adrenalina já promove broncorrelaxamento, mas drogas beta2-adrenérgicas, como salbutamol, terbutalina ou fenoterol, podem ser usadas, com auxílio de nebulizadores. Em casos de broncoconstricção persistente, administra-se aminofilina endovenosa, na dose de 6 mg/kg, diluída em soro fisiológico e injetada lentamente, seguida de dose de manutenção de 0,9 mg/kg/h em bomba de infusão, até a melhora


dos sintomas. Os corticóides devem também ser administrados, na forma previamente descrita. Finalmente, deve-se utilizar oxigênio por cateter nasal 4 a 6 L/min, se a PaCO2 for menor que 55 mmHg. Quando há insuficiência respiratória, por fadiga ou PaCO2 acima de 65 mm de Hg, recomenda-se a intubação orotraqueal com ventilação mecânica assistida, ciclada a volume.

6.1.4 URTICÁRIA E ANGIOEDEMA Nos casos leves, pode-se utilizar anti-histamínicos por via oral, como o cloridrato de dextroclorofeniramina, 2 mg, inicialmente, e, a seguir, em intervalos de 6 ou 8 h. Se as manifestações forem mais graves, usa-se a prometazina 50 mg, ou a dexclorfeniramina 5 mg, via intramuscular, para adultos, ou 1 a 2 mg/kg de peso para crianças. Em casos refratários, pode-se associar ranitidina 150 mg a cada 12 h, por via oral ou parenteral. Nos casos de reações anafiláticas a picadas de insetos, os ferrões devem ser removidos prontamente, usando-se bisturis ou estiletes, mas nunca pinças. As reações locais, geralmente, requerem compressas de gelo para aliviar a dor e reduzir o edema. Os corticóides tópicos podem ser utilizados para inflamação local intensa.

7 PREVENÇÃO A melhor medida preventiva contra a anafilaxia na verdade é o não uso da substância causadora da anafilaxia, sendo melhor do que tratar a reação anafilática. Porém, quando o uso de algum alérgeno não pode ser evitado uma alternativa que tem sido utilizada é a imunoterapia alergênica.Trata-se de injeções subcutâneas de doses mínimas do alérgeno aumentando-se progressivamente a quantidade até que se atinja um nível de manutenção. A idéia é estimular o corpo a produzir anticorpos bloqueadores que atuem na prevenção da reação alégica. Além disso tem se observado também que o nível de IgE (principal anticorpo envolvido na reação alérgica) diminui com a imunoterapia.


A imunoterapia é mais eficaz quando aplicada durante um ano inteiro, sendo administradas doses uma vez por semana durante o início do tratamento. É importante estar atendo aos efeitos adversos que o tratamento pode trazer, portanto se faz necessário um acompanhamento do paciente após as aplicações por pelo menos 20 min após o procedimento. No caso de reações leves usa-se anti-histamínicos e no caso de reações mais graves fazse uso de epinefrina.

8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS POSSO, Irimar; MARIA, Gloria; CANGIANI, Luiz M. Tratado Anestesiologia - SAESP. 7ª São Paulo: Atheneu, 2006. 2032 p.

de

LOUZADA JUNIOR, Paulo; OLIVEIRA, Fabíola Reis de; SARTI, Willy. ANAFILAXIA E REAÇÕES ANAFILACTÓIDES. Urgências E Emergências Imunológicas, Ribeirão Preto, n. 36, p.399-403, 2003. Abr./dez. ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA DE ALERGIA E IMUNOPATOLOGIA (Brasil). Anafilaxia: Diagnóstico. Projeto Diretrizes, São Paulo, n. , p.1-14, 6 out. 2011. ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA DE ALERGIA E IMUNOPATOLOGIA (Brasil). Anafilaxia: Tratamento. Projeto Diretrizes, São Paulo, n. , p.1-17, 19 out. 2011. VOLTARELLI, Júlio C. et al. Imunologia clínica na prática médica. São Paulo: Atheneu, 2008. Disponível em: <http://cg.fmrp.usp.br/novo/images/pdf/conteudo_disciplinas/reacoesadversas.p df>. Acesso em: 04 set. 2013. VOLTARELLI, Júlio C. et al. Imunologia clínica na prática médica. São Paulo: Atheneu, 2008. Disponível em: <http://cg.fmrp.usp.br/novo/images/pdf/conteudo_disciplinas/reacoesanafilatica s.pdf>. Acesso em: 04 set. 2013. MERCK. Manual Merck - De Informação Médica. 2. ed. São Paulo, Sp: Rocabrasil, 2010. (2 / 2010). Disponível em: <http://mmspf.msdonline.com.br/pacientes/manual_merck/secao_16/cap_169.h tml>. Acesso em: 04 set. 2013.

Trab anestesio (nota 10)  

Reações anafiláticas em Anestesiologia

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