AREA 1 TERAPIE E APPROCCI INNOVATIVI PER CORREGGERE IL DIFETTO DI BASE, GENETICA

AREA 1

TERAPIE E APPROCCI INNOVATIVI PER CORREGGERE IL DIFETTO DI BASE, GENETICA

FFC#1/2023

Studio degli effetti secondari di Kaftrio sui grassi che compongono le cellule

Valutare la possibile rilevanza clinica dell'accumulo di una particolare classe di grassi naturali delle cellule, le diidroceramidi, indotto dal trattamento con il farmaco Kaftrio

Responsabile: Andrea Armirotti (Istituto Italiano di Tecnologia - IIT Genova)

Partner: Rosaria Bassi (Dip. Biotecnologie mediche e Medicina traslazionale, Università degli Studi di Milano)

Ricercatori coinvolti: 6

Durata: 1 anno

Finanziamento: € 73.500

Obiettivi: Da studi precedenti (FFC#1/2021) si è visto che il trattamento con le molecole che compongono il farmaco modulatore Kaftrio (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, ETI) modifica il contenuto dei grassi naturali (o lipidi) delle cellule, in particolare di una famiglia di molecole chiamate sfingolipidi. Nello specifico, è emerso che nelle cellule dell'epitelio bronchiale umano trattate in vitro con il farmaco si ha un aumento della quantità di una classe di sfingolipidi chiamati diidroceramidi. Questo effetto secondario di ETI non è mai stato descritto prima e, all'interno di questo progetto, i ricercatori si propongono di investigare il suo significato biologico. Attraverso tecniche biochimiche, verrà indagato se e come ETI influisce sugli enzimi che controllano la sintesi degli sfingolipidi, in particolar modo da parte del fegato. Gli obiettivi finali sono: 1) valutare la rilevanza clinica di un potenziale accumulo di diidroceramidi, 2) aprire la strada alla progettazione di nuovi farmaci,

che sfruttano la modulazione della sintesi di ceramidi per potenziare gli effetti benefici sul recupero della proteina CFTR. I dati raccolti, inoltre, potrebbero aiutare i medici a delineare un modo ancora più sicuro per somministrare Kaftrio e anticipare eventuali problemi di salute.

Adottato totalmente da: Delegazione FFC Ricerca di Acqui Terme (€ 53.500); Gruppo di Sostegno FFC Ricerca Palo del Colle (€ 20.000)

FFC#2/2023

Esplorare i percorsi cellulari della proteina CFTR mutata per potenziarne il recupero Comprendere le connessioni tra la struttura della cellula (citoscheletro) e la via di comunicazione cellulare dell'AMP ciclico per studiare la stabilità di CFTR sulla membrana

Responsabile: Carlos M. Farinha (BioISIBiosystems and Integrative Sciences Institute, University of Lisboa, Portugal)

Partner: Valeria Tomati (U.O.C. Genetica Medica, Istituto Giannina Gaslini, Genova)

Ricercatori coinvolti: 8

Durata: 2 anni

Finanziamento: € 136.465,35

Obiettivi: Nelle persone con FC che assumono i farmaci modulatori, alcuni parametri della malattia non raggiungono livelli normali (per esempio il livello di cloruro nel sudore non sempre scende ai valori delle persone senza FC). Inoltre, ci sono persone che hanno mutazioni di CFTR su cui gli attuali modulatori non funzionano. L'obiettivo del progetto è analizzare in dettaglio i complessi meccanismi attraverso cui viene regolata l'espressione (la produzione) della proteina CFTR nella cellula per aprire la strada a nuove strade terapeutiche ancora inesplorate. La ricerca si focalizzerà su una particolare struttura, chiamata citoscheletro, che costituisce l'impalcatura della cellula, e sul suo ruolo nei processi di comunicazione cellulare. Tra questi c'è la via di segnalazione dell'AMP ciclico, un metabolita che funge da messaggero ed è cruciale per la regolazione di CFTR. La via di segnalazione dell'AMP ciclico coinvolge diverse proteine che, proprio grazie al citoscheletro cellulare, interagiscono tra loro. I ricercatori si propongono di approfondire lo studio del citoscheletro e della via di segnalazione dell'AMP ciclico per identificare nuovi potenziali bersagli terapeutici.

I due obiettivi finali sono: 1) aumentare la stabilità di CFTR a livello della membrana plasmatica; 2) migliorare o permettere il recupero di CFTR mutata, con mutazioni responsive e nonresponsive. Trattandosi di un progetto di ricerca di base, ci vorrà tempo prima di poter ottenere delle ricadute sulla clinica.

Adottato totalmente da: Gruppo di sostegno FFC Ricerca di Vimercate - in ricordo di Gloria (€ 94.000); Armito Teatro - Delegazione FFC Ricerca di Genova "Mamme per la ricerca" (€ 12.000); Delegazione FFC Ricerca di Nichelino e Moncalieri (€ 30.465)