Terapéutica psiquiátrica personalizada–

– monitorización de psicofármacos y farmacogenómica -

Mauricio Toledo*, Ismael Olmos**, Juan Pablo García*, María Penengo*

* Profesores asociados de Farmacología. Facultad de Medicina, Universidad CLAEH. Punta del Este, Uruguay.

** Doctor en Química. Químico Farmacéutico. Jefe Departamento de Farmacia Hospital Vilardebó. Colaborador en el Programa Salud.uy - Agesic. Montevideo, Uruguay.

Resumen. La respuesta farmacológica en el ámbito de la terapéutica es variable. Diversos procesos farmacocinéticos o farmacodinámicos pueden determinar variabilidad en la respuesta farmacológica interindividual. Los procesos metabólicos a nivel hepático se identifican como una de las causas principales, debido principalmente al polimorfismo del sistema citocromo P450 (CYP450), que determina diferentes perfiles metabolizadores a nivel poblacional. La farmacogenómica permite identificar perfiles metabolizadores que afecten dicho sistema. La combinación de la farmacogenómica y la monitorización terapéutica plasmática de fármacos pueden ser herramientas útiles para iniciar el camino de la terapéutica personalizada y evitar un uso irracional de medicamentos. En el presente artículo se realiza una puesta al día de estos conceptos y su aplicación particularmente en el área de la Psiquiatría.

Abstract. The pharmacological response in the therapeutic field is variable. Several pharmacokinetic or pharmacodynamic processes can determine variability in the interindividual pharmacological response. Metabolic processes at the liver level are identified as one of the main causes, mainly due to the polymorphism of the cytochrome P450 (CYP450) system, which determines different metabolizer profiles at the population level. Pharmacogenomics allows identifying metabolizer profiles that affect said system. The combination of pharmacogenomics and therapeutic plasma drug monitoring can be useful tools to initiate the path of personalized therapy and avoid irrational drug use. This article updates these concepts and their application, particularly in the area of Psychiatry.

Palabras clave: farmacogenómica, monitoreo de fármacos, terapéutica psiquiátrica.

Keywords: pharmacogenomics, drug monitoring, psychiatric therapeutics.

E-mail: mauricio.toledo1@gmail.com

Variabilidad de la respuesta farmacológica

Desde una perspectiva clínica, las respuestas farmacológicas presentan variabilidad interindividual, lo cual incide tanto en la efectividad como en la seguridad de los tratamientos.

Al considerar el inicio de un tratamiento farmacológico, este idealmente debe basarse en el balance entre el beneficio, la seguridad y los costos.

La Organización Mundial de la Salud (OMS), define que hay un “uso racional de los medicamentos” cuando “los pacientes reciben la medicación adecuada a sus necesidades clínicas, en las dosis correspondientes a sus requisitos individuales, durante un período de tiempo adecuado y al menor costo posible para ellos y para la comunidad”(1) .

Es importante destacar que las dosis iniciales y habituales en la práctica clínica diaria derivan de las establecidas en los ensayos clínicos que dieron lugar a la aprobación de un determinado medicamento(2).

Sin embargo, existen múltiples fuentes de variabilidad que pueden explicar la disociación que puede observarse entre esa dosis estándar y las respuestas farmacológicas o las reacciones adversas.

Fenotipos metabolizadores y consecuencias farmacológicas

Fenotipo Desenlace farmacológico

Metabolizador Pobre / Lento

Metabolizador intermedio

Metabolizador extensivo

Metabolizador ultrarrápido

Metabolismo demasiado lento o nulo Niveles de fármaco elevados en dosis estándar

Alto riesgo de RAM o Intoxicación

Puede experimentar en algún grado menor los efectos de metabolizador lento

Respuesta esperada a la dosis estándar

Metabolismo muy rápido del fármaco

Sin respuesta al fármaco a dosis estándar

Modificado de: Stahl SM. Personalized medicine, pharmacogenomics, and the practice of psychiatry: on the threshold of predictive therapeutics in psychopharmacology? CNS Spectr. 2008 Feb;13(2):115-8

Tabla 1

Los procesos farmacológicos afectados son tanto farmacocinéticos como farmacodinámicos, sobre los cuales inciden aspectos tales como el sexo, la edad, la presencia de comorbilidades, así como cronobiológicos y genéticos, entre otros.

Sistema Citocromo P450

A mediados de la década del 80 del siglo pasado, se realiza la clonación del primer gen de la isoenzima CYP2D6. Esta enzima forma parte del sistema metabolizador de fármacos en seres humanos habitualmente conocido como citocromo P450 (CYP450)(3) .

Esto abrió una ventana para el desarrollo de la farmacogenómica y la farmacogenética, las cuales brindan oportunidades con potencial clínico, permitiendo comprender aspectos importantes de la variabilidad observada en la respuesta a los fármacos.

La farmacogenómica analiza genomas completos en busca de correlaciones funcionales, especialmente para la respuesta a fármacos con asociación de todo el genoma.

La farmacogenética vincula uno o varios de los denominados “single nucleotide polymorphisms” (SNP) predeterminados, a una función determinada, especialmente a la respuesta farmacológica(4). Desde un punto de vista práctico, ambos pueden considerarse sinónimos.

Los estudios farmacogenómicos de genes candidatos (PGx) pueden centrarse en los genes implicados en el metabolismo de fármacos, es decir en las variables farmacocinéticas, o en los genes implicados en

moléculas (receptores) que median la acción de los fármacos, es decir la farmacodinamia, o en los genes involucrados en las reacciones adversas(5,6).

Variabilidad genética

La variabilidad genética de la respuesta farmacológica se observa en diversas poblaciones y en individuos de una misma población.

En líneas generales, hay 2 enfoques metodológicos:

• los estudios de análisis de genes candidatos y

• los estudios de asociación genómica (genome wide association studies, GWAS).

Los GWAS consideran todos los genes y secuencias no codificantes del genoma humano.

Los estudios de genes candidatos pueden ser de un sólo nucleótido (single nucleotide polymorphism, SNP), repeticiones de secuencias cortas en tándem (short tandem repeat, STR) y variaciones en el número de copias de un gen (copy number variation, CNV)(7).

Los SNP son los tipos de estudios genéticos que más se realizan en estudios farmacogenómicos de genes candidatos (PGx) para explicar las variantes fenotípicas de enzimas metabolizadoras y de receptores involucrados en los procesos tanto farmacocinéticos como farmacodinámicos(7,8).

Para la práctica clínica diaria podría ser muy interesante, desde el punto de vista farmacocinético, determinar por ejemplo perfiles de metabolizadores rápidos o lentos, lo cual permitiría optimizar las dosis de un fármaco en función de las características metabolizadoras de un individuo, disminuyendo así los riesgos asociados a dosificaciones inadecuadas

(falla terapéutica o incremento de riesgos y reacciones adversas).

A su vez, desde el punto de vista farmacodinámico, sería relevante determinar la afinidad por parte de los fármacos a los receptores en el sitio de acción, lo cual permitiría optimizar la efectividad de los fármacos. Desde el punto de vista de las reacciones adversas, podría permitir determinar niveles de vulnerabilidad individual a diferentes fármacos.

Si bien estos estudios son cada vez más frecuentes, la utilidad clínica está limitada debido a la dificultad de interpretar los resultados(7,8).

Paneles farmacogenómicos

Actualmente, hay diversidad de ofertas de paneles farmacogenómicos, que pueden implicar procesos farmacocinéticos y farmacodinámicos. Sin embargo, es un tema dilemático, ya que la fuerza de evidencia aún no es lo suficientemente sólida respecto a la relevancia clínica que pueden tener para la práctica clínica diaria(9,10). A su vez, la comparabilidad de las diferentes pruebas no está estandarizada. Tampoco hay consenso sobre cuándo realizarlas, si bien el juicio clínico indica que estas pruebas son más relevantes para individuos que no se han beneficiado de un tratamiento farmacológico y/o experimentan reacciones adversas que ameritan algún tipo de conducta.

A su vez, no se ha demostrado claramente en ensayos clínicos si existe un beneficio sustancial en el tratamiento guiado por genotipo en comparación con el tratamiento que se realiza habitualmente(9,10).

En el contexto de la evidencia en estudios farmacogenómicos de genes candidatos (PGx) también hay factores de confusión que es necesario considerar, ya que influyen en la respuesta al tratamiento, tales como la medicación concomitante, la edad, el sexo, las comorbilidades, el tabaquismo, la dieta y el origen étnico(9,10).

Farmacogenómica y Psiquiatría

En el campo de la Psiquiatría, el mapeo o fenotipado farmacogenómico más relevante para la práctica clínica hace foco en procesos farmacocinéticos.

Los genes de la familia del CYP450 codifican enzimas encargadas del metabolismo de más del 80 % de los fármacos y los factores genéticos se han asociado como la variable más significativa(8).

La metabolización adquiere relevancia clínica cuando se correlacionan la dosis, la monitorización terapéutica del fármaco y el perfil metabolizador, dado principalmente por el polimorfismo metabolizador CYP450.

Las principales isoenzimas metabolizadoras de fármacos antidepresivos y antipsicóticos son CYP2D6 y CYP2C19.

Sin embrago, otras isoenzimas como CYP3A4 y CYP1A2 pueden adquirir relevancia según el fármaco a considerar (ver tabla 1).

La CYP2D6 participa en el metabolismo del 20 al 30 % de todos los fármacos, incluidos los antidepresivos tricíclicos, la mayoría de los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (ISRS) y aproximadamente la mitad de todos los antipsicóticos(10) .

La CYP2C19 representa solo el 2 % de la CYP450 hepática, pero es muy importante en el metabolismo de los ISRS, citalopram, escitalopram y sertralina, así como varios tricíclicos (amitriptilina, clomipramina, imipramina)(10) .

Las variantes en estos genes pueden causar diferentes fenotipos farmacocinéticos: “metabolizadores ultrarrápidos” (UR), los cuales se caracterizan por tener concentraciones plasmáticas reducidas, clínicamente evidentes por falta de respuesta al tratamiento;

• “metabolizadores extensivos” (ME), que representan el fenotipo “normal”;

• “metabolizadores intermedios” (MI), en los cuales se observa una mayor variabilidad de concentraciones plasmáticas (más elevadas que en los metabolizadores “normales”) y

• “metabolizadores lentos” (ML), los cuales muestran una tendencia a concentraciones plasmáticas más elevadas, lo que puede provocar toxicidad.

Fenotipos poblacionales CYP2D6 y CYP2C19

Modificado de: Association of CYP2C19 and CYP2D6 Poor and Intermediate Metabolizer Status With Antidepressant and Antipsychotic) Exposure: A Systematic Review and Meta-analysis.

2021 Mar 1;78(3):270-280

Tabla

Los ultrarrápidos (UR) y metabolizadores lentos (ML) parecen representar los fenotipos/genotipos clínicamente más relevantes ya sea por potencial falta de respuesta terapéutica o por aumento de probabilidad de reacciones adversas o tóxicas dosis dependientes(7,10).

Si hacemos foco en el grupo de los antipsicóticos, se plantean diferentes niveles de complejidad para una perspectiva farmacogenética/farmacogenómica, entre los que destacan:

• los grupos etnográficos;

• los subgrupos de fumadores por sexo, mujer u hombre y

• la presencia/ausencia de metabolizadores lentos(2).

Existen variantes etnográficas que confieren gran variabilidad (ver tabla 2). Por ejemplo, el 6-10 % de individuos caucásicos tienen reducida la actividad de CYP2D6 a metabolizadores lentos.

A su vez, tanto caucásicos como africanos tienen un 30 % de metabolizadores ultrarrápidos de CYP2C19(11).

Asimismo, el hábito tabáquico actúa como inhibidor enzimático tanto en hombres como en mujeres. Esto confiere variabilidad poblacional en los procesos metabólicos que debemos tener en cuenta al momento de la dosificación.

Antidepresivos

Los estudios farmacogenómicos con antidepresivos derivan principalmente de mecanismos farmacocinéticos y se han realizado en depresión. Destacan los polimorfismos a nivel de CYP2C19 y CYP2D6, que se asocian con variabilidad en las concentraciones plasmáticas de los antidepresivos y reacciones adversas tipo dosis dependientes.

Algunas guías como la del Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) (12) recomiendan una reducción del 50 % de la dosis inicial recomendada de citalopram, escitalopram, sertralina y antidepresivos tricíclicos (amitriptilina) para los ML de CYP2C19.

Los metabolizadores UR tratados con citalopram, escitalopram que tengan una respuesta inadecuada debido a concentraciones plasmáticas por debajo del rango terapéutico, podrían beneficiarse de otro tipo de antidepresivo.

Para los ML de CYP2D6, se recomienda una reducción de hasta un 50 % de la mayoría de las dosis de antidepresivos tricíclicos, fluvoxamina y paroxetina, mientras que, para los UR, se recomienda seleccionar otro antidepresivo.

Clases de perfiles metabolizadores de antipsicóticos

Isoenzimas metabolizadoras clínicamente relevantes CYP Antipsicótico

CYP1A2 Clozapina, olanzapina

CYP3A4 Quetiapina, lurasidona y cariprazina

CYP2D6/CYP3A4 Risperidona, aripiprazol, brexpiprazol e iloperidona

Modificado de Precision psychiatry: The complexity of personalizing antipsychotic dosing. Eur Neuropsychopharmacol. 2022 May;58:80-85. doi: 10.1016/j.euroneuro.2022.03.001. Epub 2022 Mar 18. PMID: 35314415

Ansiolíticos/hipnóticos

La mayoría de los medicamentos ansiolíticos e hipnóticos son metabolizados principalmente por CYP3A4, CYP3A5 y CYP2C19.

El impacto clínico del polimorfismo genético CYP3A4 o CYP3A5 no es relevante clínicamente debido a datos aún inconsistentes. Sin embargo, para clobazam y en menor medida para diazepam, es destacable el polimorfismo CYP2C19.

Los metabolizadores lentos aumentan entre un 30 % y un 50 % las concentraciones plasmáticas de clobazam y de norclobazam (metabolito activo del clobazam)(10).

Antipsicóticos

La mayoría de los antipsicóticos son metabolizados a nivel hepático por el CYP450.

Son varios los antipsicóticos para los que las agencias reguladoras han recomendado esclarecer en sus pautas de prescripción recomendaciones de selección o dosificación basadas en el perfil metabolizador, principalmente CYP2D6. Por ejemplo, la Food and Drug Administration (FDA) indica que para clozapina puede ser necesario una reducción de la dosis en pacientes ML.

En general, para los ML se recomienda iniciar con dosis bajas o un fármaco alternativo que no sea metabolizado por CYP2D6, mientras que para los metabolizadores UR se recomienda el uso de un fármaco alternativo o titulación a la dosis máxima (por ejemplo de haloperidol y risperidona).

Para clozapina se sugiere que los metabolizadores lentos de CYP2D6 pueden requerir una reducción de la dosis, a pesar del rol marginal de esta isoenzima en el metabolismo de este fármaco(10).

En base a los mecanismos farmacocinéticos, los antipsicóticos de segunda generación pueden agruparse en 3 principales clases de perfiles metabolizadores:

• predominancia CYP1A2 (clozapina y olanzapina),

• predominancia CYP3A4 (cariprazina, lurasidona y quetiapina) y

• predominancia CYP2D6/CYP3A4 (aripiprazol, brexpiprazol, iloperidona y risperidona)(2) (ver tabla 3).

Clínicamente, es relevante tener en cuenta estos mecanismos farmacocinéticos para cada tipo de antipsicótico, lo que permitiría enfatizar el estudio PGx como un criterio adicional de dosificación.

Considerar los procesos farmacocinéticos permite personalizar la dosificación, definiendo que hay sujetos que necesitan dosis muy bajas (por ej. ML) o que necesitan dosis altas (por ej. UR).

Escalonar la dosificación basándose en la respuesta clínica, evaluar las reacciones adversas intentando minimizarlas y monitorizar las concentraciones plasmáticas como guía paraclínica, son también aspectos importantes para evitar un uso irracional de medicamentos.

Clozapina: testeo farmacogenómico y monitorización plasmática

Las pruebas paraclínicas son útiles en un contexto adecuado de utilización. Desde una perspectiva de utilidad clínica, la combinación de la dosificación plasmática de medicamentos con pruebas farmacogenómicas puede proporcionar información adicional relevante para la definición de la dosis y la selección de medicamentos.

Como comentábamos en párrafos anteriores, las dosis medias de los medicamentos provienen del paradigma de la medicina basada en la evidencia (MBE), el cual asume que la respuesta es homogénea entre distintos individuos para un rango de dosis estándar(2). Hay diversas guías que enfatizan la integración en la evaluación clínico-terapéutica de una perspectiva PGx y de la monitorización terapéutica de fármacos(13-15).

Clozapina es un antipsicótico atípico con más de 60 años en el mercado. Es el antipsicótico de elección en la esquizofrenia resistente al tratamiento y en la enfermedad de Parkinson con psicosis(16). Tiene una fase de metabolización hepática clínicamente relevante y las isoenzimas involucradas son CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 y CYP1A2, dando lugar a un metabolito activo que es la norclozapina(17).

Un aspecto destacable del proceso metabolizador radica en que diversos estudios farmacogenéticos han encontrado asociaciones significativas entre la respuesta al tratamiento con clozapina y las variantes genéticas en los genes CYP1A2, CYP2D6 y CYP2C19. Entre ellos, Eap y cols.(18) sugieren que el genotipo CYP1A2*1F/*1F puede estar asociado a niveles plasmáticos bajos y falta de respuesta a la clozapina. Por otra parte, Balibey y cols.(19) demostraron que la tasa de respuesta positiva de clozapina fue significativamente menor en pacientes con el genotipo CYP1A2*1F/*1F.

A su vez, Piatkov y cols.(20) demostraron que los portadores homocigotos CYP2C19*17 eran más propensos de beneficiarse de clozapina y además esto podría

Niveles de recomendación de monitorización plasmática para antipsicóticos.

Antipsicóticos con nivel alto de recomendación de monitorización plasmática.

Isoenzimas metabolizadoras clínicamente relevantes CYP

Antipsicóticos con recomendación de monitorización plasmática.

Antipsicóticos donde la monitorización plasmática puede ser útil. Lurasidona

Modificado de Blood Levels to Optimize Antipsychotic Treatment in Clinical Practice: A Joint Consensus Statement of the American Society of Clinical Psychopharmacology and the Therapeutic Drug Monitoring Task Force of the Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie. J Clin Psychiatry. 2020 May 19;81(3):19cs13169.

ser un factor protector para el desarrollo de diabetes causada por clozapina.

Ferrari y cols.(21) reportaron que la frecuencia de reacciones adversas a clozapina está relacionada a una baja actividad del alelo CYP1A2*1C. Estos individuos pueden desarrollar concentraciones plasmáticas de clozapina más altas de lo esperado con las dosis habituales.

Si bien la CYP3A4 presenta poca variación genética, Toth y cols. comunican que una variación genética de CYP3A4 podría influenciar las concentraciones plasmáticas de clozapina(22).

Los efectos metabólicos (aumento de peso, resistencia a la insulina, dislipemia) son de los efectos adversos más relevantes de clozapina. Un estudio realizado en el Hospital Vilardebó encontró una relación significativa entre las concentraciones plasmáticas de clozapina con la probabilidad de desarrollar síndrome metabólico(23). Melkersson y cols. relacionan las elevadas concentraciones de clozapina con variantes polimórficas de CYP1A2, *1C y *1D(24).

Experiencia en Uruguay

En Uruguay, los tratamientos con clozapina y su dosificación se ajustan de manera empírica en función

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de la respuesta de los pacientes. No se cuenta con ningún tipo de información genética que permita conocer cuáles son las variantes alélicas presentes en este grupo de pacientes.

Sin embargo, se está llevando a cabo un proyecto financiado por la Agencia Nacional de Investigación e Innovación(25) (Hospital Vilardebó, Facultad de Química Udelar, Instituto Pasteur Montevideo y Facultad de Medicina UCLAEH) con el objetivo de abordar la variabilidad fenotípica de las principales isoenzimas metabolizadoras de clozapina en individuos portadores de esquizofrenia.

Farmacogenómica como insumo para Psiquiatría de precisión

Los primeros estudios de implementación que utilizaron información de genotipificación de CYP2D6 y CYP2C19 en la práctica clínica indicaron que las pruebas farmacogenéticas fueron muy bien aceptadas, tanto por los médicos como por los usuarios, destacando que podría ser particularmente beneficioso para los usuarios ML o UR, con gran potencial para la optimización del tratamiento farmacológico en Psiquiatría(26).

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A nuestro juicio, relacionar el testeo PGx y la monitorización terapéutica de fármacos permitiría iniciar el camino hacia una Psiquiatría de precisión o personalizada (ver tabla 4). Sin embargo, debemos ser cautos, ya que la complejidad de las enfermedades mentales como procesos mórbidos requiere evitar apreciaciones simples(27,28).

Existen diversos recursos en PGx tales como guías y grupos de expertos internacionales que permiten una evaluación objetiva y transparente de los estudios far-

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Su prioridad es facilitar guías de asociación gen-fármaco revisadas, actualizadas y basadas en evidencias, de acceso libre. El principal impedimento para la elaboración de estas guías es la falta de evidencia clínica suficiente de muchas de las pruebas PGx disponibles.

Aprobado para publicación: 31/05/2022

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