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la Pratique quotidienne en RHUMATOLOGie

Juin 2013 • Volume 10 • n° 89 • 9 E

Le compte rendu indépendant de nos experts Rhumatologie pédiatrique

L’arthrose

Stratégie thérapeutique de l’AJI polyarticulaire

Quel traitement pour l’arthrose digitale ?

Pr Isabelle Koné-Paut

Dr Hang-Korng Ea

La goutte

Ostéoporose post-ménopausique

Un facteur de risque cardiovasculaire indépendant ?

Le point sur les traitements du futur

Dr Hang-Korng Ea

Dr Karine Briot

Connectivites

Rhumatisme psoriasique

À la recherche de lésions érosives

Quoi de neuf dans la prise en charge thérapeutique ?

Dr Christophe Richez

Pr Arnaud Constantin

La fibromyalgie

Polyarthrite rhumatoïde

Quoi de neuf ?

La symphonie du méthotrexate

Dr Richard Treves

Dr Edouard Pertuiset

Imagerie

Spondyloarthrite

Biopsie des glandes salivaires ou échographie ?

Implication de l’intestin et effet des AINS

Pr Thao Pham

Pr Daniel Wendling

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sommaire www.rhumatos.fr

Juin 2013 • Vol. 10 • N° 89

n Éditorial

Un petit congrès ?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 150 Dr Dominique Clerc (Paris)

n L’arthrose

Quel traitement pour l’arthrose digitale ?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 152 Dr Hang-Korng Ea (Paris)

n La fibromyalgie Quoi de neuf ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 153

Dr Richard Treves (Limoges)

n focus sur la Rhumatologie pédiatrique Stratégie thérapeutique de l’AJI polyarticulaire. . . . . . . . . . . . . . . p. 155

Pr Isabelle Koné-Paut (Le Kremlin-Bicêtre)

n Polyarthrite rhumatoïde La symphonie du méthotrexate. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 158

Dr Edouard Pertuiset (Pontoise)

n Spondyloarthrite

Implication de l’intestin et effet des AINS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 162

Pr Daniel Wendling (Besançon)

n Rhumatisme psoriasique

Pr Bernard Augereau (Paris), Pr Bernard Bannwarth (Bordeaux), Pr Thomas Bardin (Paris), Pr Bernard Cortet (Lille), Dr Henri Dorfmann (Paris), Pr Jean-Denis Laredo (Paris), Dr Catherine Marty (Garches), Pr Anne Redondo (Clichy), Dr Jacques Rodineau (Paris), Pr Christian Roux (Paris), Pr Richard Trèves (Limoges), Pr Pierre Youinou (Brest).

Rhumatos est une publication

Quoi de neuf dans la prise en charge thérapeutique ? . . . . . . . . . . p. 164 Pr Arnaud Constantin (Toulouse)

n Imagerie

Va-t-on remplacer la biopsie des glandes salivaires par leur échographie ?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 168 Pr Thao Pham (Marseille)

n La goutte

N’est-elle plus un facteur de risque cardiovasculaire indépendant ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 171 Dr Hang-Korng Ea (Paris)

©Expressions Santé SAS 2, rue de la Roquette, Passage du Cheval Blanc, Cour de Mai - 75011 Paris Tél. : 01 49 29 29 29 - Fax : 01 49 29 29 19 E-mail : rhumatos@expressiongroupe.fr RCS Paris B 394 829 543

n Actualités du traitement de l’Ostéoporose post-ménopausique Le point sur les traitements du futur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 173

Dr Karine Briot (Paris)

N° de Commission paritaire : 1116 T 85687 ISSN : 1771-0081 Mensuel : 10 numéros par an

n Connectivites

À la recherche de lésions érosives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 175 Dr Christophe Richez (Bordeaux)

Revue indexée dans la base PASCAL Les articles de “Rhumatos” sont publiés sous la responsabilité de leurs auteurs. Toute reproduction, même partielle, sans le consentement de l’auteur et de la revue, est illicite et constituerait une contrefaçon sanctionnée par les articles 425 et suivants du code pénal.

n écho des symposiums - eular 2013 . . . . . . . . . p. 154, 166, 172 n Bulletin d’abonnement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 170 n Rendez-vous de l’industrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 177

Assemblés à cette publication : 2 bulletins d’abonnement (2 pages et 4 pages) • Crédit de couverture : © Matt Trommer / 123rf.com

EULAR 2013 : L’essentiel du congrès

éditorial Dr Dominique Clerc*

Un petit congrès ?

n petit congrès : voilà ce que l’on a pu entendre au sujet de cet “EULAR 2013” à Madrid… Les rhumatologues sont gourmands de nouveauté, et leur appétit est devenu gargantuesque ! Pourtant, en comparaison à cette époque pas si lointaine où le congrès tournait autour d’une seule avancée, l’efficacité du méthotrexate dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, ou la problématique des anti-COX2 spécifiques par exemple, nous voilà

*Rhumatologue, Service de chirurgie orthopédique et traumatologique, Hôpital européen Georges Pompidou, Paris

150

encore face à un festin ! De nouvelles molécules thérapeutiques efficaces se succèdent à un rythme effréné, la physiopathologie des spondyloarthrites sort de l’ombre avec un étayage de plus en plus solide, les facteurs associés aux maladies que nous prenons en charge sont de mieux en mieux identifiés, les sociétés savantes produisent dans tous les domaines des consensus permettant une rationalisation de nos interventions… Suivez les éminents auteurs de cette sélection avisée et goûtez aux tapas intellectuelles qu’ils ont choisies pour vous ! n

Rhumatos • Juin 2013 • vol. 10 • numéro 89

EULAR 2013 : L’essentiel du congrès

L’arthrose Quel traitement pour l’arthrose digitale ? Dr Hang-Korng Ea*

Introduction L’arthrose digitale érosive est une forme d’arthrose handicapante avec des douleurs, des gonflements et des raideurs articulaires. Elle entraîne des déformations et des ankyloses et son handicap est souvent équivalent à celui généré par les rhumatismes inflammatoires tels que la polyarthrite rhumatoïde ou le rhumatisme psoriasique. Le gonflement

Mercredi

12 JUIN

adalimumab et arthrose digitale érosive

ans cette étude multicentrique, randomisée contre placebo, menée par la section arthrose de la SFR, l’effet de deux injections d’adalimumab (à S0 et S2) dans l’arthrose digitale érosive réfractaire aux habituels traitements (AINS et antalgiques) a été évalué sur une durée de 26 semaines après le traitement (1).

Critères d’évaluation

Le critère principal était une amélioration à S6 d’au moins 50 % de la douleur (estimée par l’EVA) par rapport à l’inclusion. Les critères secondaires étaient le nombre d’articulations douloureuses (NAD) (spontanée et à la palpation), le nombre d’articulations gonflées (NAG), la raideur matinale, l’EVA globale du patient et du médecin, l’indice fonctionnel de la main de Dreiser et de Cochin et la consommation des antalgiques (paracétamol). Des marqueurs sanguins (COMP, PIINP, AH, usCRP, cytokines level of TNF, IL-6, IL-1) et le taux urinaire du CTX-II ont été évalués à S0 et S6. *Hôpital Lariboisière, Appareil locomoteur, Service de rhumatologie, Centre Viggo Petersen, Paris

152

s’accompagne volontiers d’une note inflammatoire locale. Elle est difficile à traiter et des études ouvertes sur de petits échantillons ont suggéré une efficacité de l’inhibition de l’interleukine-1. L’inhibition du TNF-α dans une étude pilote ouverte sur 12 patients a été peu efficace après trois mois de traitement.

Description de la population

Les patients inclus répondaient aux critères ACR de l’arthrose digitale et avaient une douleur évaluée par une EVA supérieure à 40 mm. Sur les 99 patients sélectionnés 85 ont été randomisés (42 patients dans le groupe placebo et 41 dans le groupe adalimumab et 2 patients avec un traitement indéterminé). 37 patients du groupe placebo et 41 du groupe adalimumab ont reçu au moins une injection et ont été analysés en intention de traiter (ITT) à S6. 35 patients du groupe placebo et 38 du groupe adalimumab ont reçu les deux injections. L’âge moyen était de 62,5 (6,9), 85 % étaient des femmes et l’EVA douleur moyenne à l’inclusion de 65,4 (12,9) mm.

flées n’a pas montré de différence entre les bras. La consommation des antalgiques était identique. Les variations des marqueurs biologiques n’étaient pas différentes entre les deux groupes. Le taux sérique du TNF alpha n’était pas corrélé à la réponse clinique dans le groupe adalimumab. La tolérance thérapeutique était bonne. Ce résultat négatif montre à nouveau la complexité de l’arthrose et l’absence d’identification d’une cible thérapeutique efficace. Reste l’espoir de l’inhibition du NGF dont les études ont été reprises. Cependant, on peut se demander si la durée thérapeutique n’a pas été un n peu courte dans cette étude.

Résultats

Il n’y a pas eu de différence significative à S6 entre les deux groupes : critère principal obtenu à 31,7 % dans le groupe adalimumab contre 24,3 % dans le groupe placebo (risque relatif de 1,05 ; IC 95 % à 0,93-1,17). L’analyse post-hoc dans un sousgroupe de patients ayant à l’inclusion plus de trois articulations gon-

Mots-clés : Arthrose digitale, Traitement, Adalimumab

Bibliographie 1. Chevalier X, Richette P, Ravaud P et al. A randomized, multicenter, double blind, placebo controlled study of anti-TNF alpha (Adalimumab) in refractory hand osteoarthritis. EULAR 2013 : OP0018.

Rhumatos • Juin 2013 • vol. 10 • numéro 89

EULAR 2013 : L’essentiel du congrès

La fibromyalgie Quoi de neuf ? n Comme souvent, la fibromyalgie a attiré beaucoup de praticiens au congrès de l’EULAR 2013. Dr Richard Treves* Voici le résumé des informations à retenir. Vendredi

Combiner les thérapeutiques médicamenteuses et non médicamenteuses

14 JUIN

Thérapeutique

Une mise au point thérapeutique par le Professeur Da Silva a permis d’aborder les niveaux de preuves des différents traitements qualifiés de multi-modaux. Il a rappelé que les patients se disent améliorés dans 36 % des cas avec les IRS, c’est-à-dire les inhibiteurs de la recapture de la 5HT, 42 % par les IRSNA, inhibiteurs de la recapture de la 5HT et de la noradrénaline, et 48 % avec les tricycliques avec des effets placebo respectifs de 21 %, 32 % et 28 %. L’auteur a proposé de recalculer les NNT, nombre de

Samedi

15 JUIN

patients à traiter : les trois familles d’antidépresseurs assurent une amélioration de la douleur une fois sur trois.

Exercices physiques

Pour les exercices physiques, à partir de plus de 35 essais randomisés contrôlés (RCT) et en retenant 7 RCT, soit 312 patients, il semble qu’ils n’agissent guère sur la douleur, alors que le sommeil, la fatigue et la dépression paraissent améliorés. Une place doit être réservée au Yoga qui serait supérieur au Taï Chi voire même au Chi Qong.

Psychothérapie

La psychothérapie dans la fibromyalgie à partir de 58 RCT (près de 6 000 patients) : parmi les thérapies cognitives et comportementales (TCC), l’hypnose, le biofeedback et la méditation, ce sont les TCC qui donnent les meilleurs résultats. Comme toujours, pour prendre en charge le douloureux, il faut prendre en compte la fatigue et le sommeil ; la combinaison des thérapeutiques médicamenteuses et non médicamenteuses reste toujours d’actualité.

Y a-t-il une efficacité de NALTREXONE dans la fibromyalgie ?

La NALTREXONE est un antagoniste des récepteurs opioïdes. Une étude RCT versus placebo montre qu’en comparant NALTREXONE chez 37 patients et du placebo chez 37 patients, la NALTREXONE paraît dotée d’une efficacité antalgique dans la fibromyalgie sur la douleur et sur son retentissement.

*Chef du service de rhumatologie du CHU de Limoges

Rhumatos • Juin 2013 • vol. 10 • numéro 89

Au cours du congrès de l’EULAR, il y a eu plusieurs mises au point à ce sujet. Comme toujours, l’évaluation repose sur le nombre de points douloureux, l’EVA, le BPI, le FIQ : il existe une tendance à l’amélioration de la douleur, au prix de quelques effets indésirables plus importants que dans le groupe placebo.

sous NALTREXONE de 29 % versus placebo 18 % et l’étude de Metyas, étude non contrôlée chez 25 patients, a montré une tendance à la baisse de l’anxiété et des troubles du sommeil.

Une étude de Younger en crossover a montré une baisse de l’EVA

La NALTREXONE est commercialisée en France, son indication

La conclusion est plutôt favorable mais des études complémentaires sont nécessaires.

153

EULAR 2013 : L’essentiel du congrès

retenue « dans le cadre de la toxicomanie aux opiacés et traitements de soutien après la cure de sevrage, en

Jeudi

13 JUIN

consolidation et dans la prévention tertiaire pour éviter les rechutes ». Ce médicament est à utiliser avec

précaution et doit être réservé aux spécialistes de la douleur.

Une mise au point sur la fibromyalgie

Douleur

Une mise au point sur la fibromyalgie par John McBeth a rappelé la prévalence des douleurs chroniques en Europe : 12 à 30 % avec notamment 28 % de lombalgies, 24 % de douleurs de l’épaule !

consultent plus que les hommes et soufrent plus de douleurs musculosquelettiques, les femmes parlent plus facilement de leurs problèmes et leur émotivité est plus favorable à une écoute attentive.

Thérapeutiques Diagnostic

On sait que beaucoup de publications depuis 2010 se sont attachées à parfaire les critères diagnostiques de la fibromyalgie : il s’avère obsolète de chercher les points à la pression qui sont trop subjectifs.

L’autre point fort de la mise au point sur la fibromyalgie, c’est l’efficacité des associations thérapeutiques c’est-à-dire toujours l’association médicamenteuse et non médicamenteuse en privilégiant les TCC.

Sommeil

Le sommeil des fibromyalgiques est lent à obtenir, les réveils nocturnes sont fréquents, les différentes phases de sommeil sont modifiées et le temps global est raccourci, les patientes se plaignent d’insomnie, d’un sommeil très perturbé et surtout non réparateur. Peut-être que les troubles du sommeil préexistent à l’émergence des symptômes cliniques. Les fibromyalgiques ont plus de troubles du sommeil que, par exemple, les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde.

Génétique Prévalence

La fibromyalgie prédomine chez la femme (tout le monde le savait), le ratio est de 2 à 9 quel que soit l’âge. Il est possible que le diagnostic soit plus souvent évoqué chez les femmes parce que les femmes

Il a été rappelé aussi les facteurs de susceptibilité, pour ne pas dire génétiques. On connaît des familles où il y a une “véritable généalogie de la fibromyalgie”, une “héritabilité” chez les jumeaux une fois sur deux.

Entendre confirmer des impressions ou des certitudes n’est jamais inutile. n

Mots-clés : Fibromyalgie, Thérapeutiques, NALTREXONE

ÉCHO DES SYMPOSIUMS - EULAR 2013 Polyarthrite rhumatoïde

Une prise en charge précoce pour améliorer les résultats thérapeutiques

elon le Pr P. EMERY (Leeds, UK), traiter tôt l’affection fait espérer une atteinte rapide de la rémission et un arrêt des détériorations structurales. De nombreux essais ont montré l’efficacité d’un traitement précoce par association d’une biothérapie (étanercept, ETN) et du méthotrexate (MTX), avant 2 ans d’évolution, toujours supérieure au MTX seul. Si ce traitement débute avant 4 mois, la durée escomptée de la maladie est de 4 mois à 2 ans. Pour le Pr X. MARIETTE (Le Kremlin-Bicêtre, France), un traitement tardif génère davantage de destructions structurales et de handicap fonctionnel. Le sexe, la fonction, les facteurs génétiques, certains marqueurs biologiques et cliniques agissent sur la réponse au traitement. L’immunogénicité, avec le développe154 ment d’anticorps anti-médicament, semble responsable d’une

concentration du produit insuffisante, d’une augmentation de sa clairance et d’une absence de liaison à ses structures cibles. Toutes les molécules n’ont pas le même potentiel de fabrication d’anticorps, la rotation des biothérapies en cas d’échec devra en tenir compte. L’amélioration de l’adhésion du patient au traitement, pour le Pr R. HORNE (London, UK), passe par une bonne connaissance du patient, de ses croyances et de sa capacité à en guérir. Un dialogue empathique entre le patient et son médecin est indispensable. Le choix des options thérapeutiques, bien orienté par les essais contrôlés, est capital. Toutefois, selon le Pr T. KVIEN, dans la vraie vie, les données sont différentes : la 2013 majorité des• patients Rhumatos • Juin • vol. 10 numéro 89 ne pourraient être inclus dans ces essais. n Dr Michel Bodin

EULAR 2013 : L’essentiel du congrès

Focus sur la rhumatologie pédiatrique Stratégie thérapeutique de l’AJI polyarticulaire n Une étude de phase III présentée à l’EULAR nous apprend que le tocilizumab prend place dans la stratégie thérapeutique de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (1). Explications…

Jeudi

13 JUIN

Pr Isabelle Koné-Paut*

L’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire en clinique

L’

arthrite juvénile idiopathique (AJI) polyarticulaire est définie par des arthrites touchant cinq articulations ou plus dans les six premiers mois d’évolution. Il en existe deux groupes : - les formes avec un facteur rhumatoïde de type IGM positif (retrouvé à deux occasions à 3 mois d’intervalle), représentant 2 à 7 % des AJI, qui touchent surtout des filles après l’âge de 10 ans, - les formes séronégatives, représentant 11 à 28 % des AJI, qui touchent aussi plus les filles avec un pic entre 2 et 4 ans et un pic entre 6 et 12 ans (2) (Tab. 1). Les formes avec FR se présentent habituellement avec des arthrites symétriques des doigts avec un potentiel d’érosions très précoces et, beaucoup plus rarement, par des arthrites asymétriques à début oligoarticulaire (Fig. 1). L’évolution des formes avec FR est souvent

*Service de pédiatrie générale, rhumatologie pédiatrique, Centre de référence des maladies auto-inflammatoires, CHU de Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre isabelle.kone-paut@bct.aphp.fr

Rhumatos • Juin 2013 • vol. 10 • numéro 89

Tableau 1 – Les différents sous-types d’AJI, d’après (2). Type d’arthrite juvénile

Fréquence

Âges

Répartition/ sexe

Arthrite systémique

4-17 %

Tous âges

F=G

Oligoarthrite

27-56 %

Pic 2-4 ans

F >>> G

Polyarthrite FR+

2-7 %

Préadolescence

F >> G

Polyarthrite FR-

11-28 %

2-4 et 6-12 ans

F >> G

Arthrite/enthésite

3-11 %

Préadolescence et adolescence

G >> F

Arthrite psoriasique

2-11 %

2-4 et 9-11 ans

Indifférenciée

11-21 %

Figure 1 – Arthrite juvénile polyarticulaire avec FR (collection Dr S. Guillaume).

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EULAR 2013 : L’essentiel du congrès

érosive et déformante avec dans les 5 ans suivant le début une atteinte destructrice des mains et des pieds. Les formes sans FR sont très hétérogènes par leur présentation et leur évolution. Certaines se présentent comme des polyarthrites asymétriques avec présence d’anticorps anti-nucléaires avec un risque élevé de survenue d’uvéite antérieure chronique qui

Jeudi

13 JUIN

formes sèches très enraidissantes, parfois prises pour des maladies neurologiques, sans FR et sans AAN et sans syndrome inflammatoire biologique. Elles sont souvent résistantes au traitement. Les AJI systémiques (AJIs) devenues polyarticulaires avec disparition des signes systémiques restent des AJIs et ne rentrent donc pas dans le groupe des AJI polyarticulaires.

Prise en charge actuelle de l’AJI polyarticulaire

Les dernières recommandations ACR 2011

Elles ont défini des critères de mauvais pronostic et des critères d’activité des AJI polyarticulaires (3). Les critères de mauvais pronostic sont, un parmi : - arthrite atteignant la hanche ou le rachis cervical ; - FR+ ou anti CCP+ ; - érosions ; - pincement articulaire en radiologie conventionnelle. Les niveaux d’activité sont définis comme suit : - faible (tout présent) : 4 arthrites actives ou moins, VS et CRP normales, EVA globale médecin < 3/10 et parents/patient < 2/10 ; - modérée : 1 ou 2 éléments compatibles avec activité faible mais moins de 3 éléments d’activité élevée ; - forte (au moins 3 de) : 8 ou plus articulations actives, CRP ou VS à plus de 2 fois la normale, EVA globale médecin ≥ 7/10, EVA globale patient/parent ≥ 5/10. En l’absence d’élément de mauvais pronostic et en cas de faible niveau d’activité, les anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent être pres156

les rapprochent des oligoarthrites étendues avec AAN. Ces deux entités ne sont d’ailleurs peut-être pas à distinguer car elles posent les mêmes problèmes ophtalmologiques. D’autres se présentent sans facteur FR ni AAN et ressemblent beaucoup aux formes symétriques de l’adulte avec souvent une VS élevée. Le dernier groupe beaucoup plus exceptionnel est constitué de

crits en première intention. S’il persiste au moins un niveau d’activité faible après 1 à 2 mois de suivi, on introduit alors un traitement par méthotrexate. Chez l’enfant à la dose de 10 mg/m2/semaine, associée à une prise hebdomadaire d’acide folique ou folinique de 5 mg à prendre le lendemain du méthotrexate. En cas d’activité haute ou de facteur de mauvais pronostic il est conseillé de démarrer du méthotrexate d’emblée et de juger au bout de trois mois d’évolution. Si l’activité reste haute ou si elle reste modérée ou basse avec des facteurs de mauvais pronostic, on passe à une biothérapie par anti-TNF, si échec d’un premier anti-TNF au bout de 3 mois on passe à un deuxième antiTNF ou à l’abatacept.

En pratique, depuis ces recommandations

Un enfant présentant une forme avec mauvais pronostic et/ou des signes élevés d’activité haute et/ou des douleurs insomniantes avec dérouillage matinal très important peut bénéficier d’emblée d’une biothérapie avec association ou non au méthotrexate. Les études pédiatriques par données de registre pour l’etanercept et lors de l’étude

pivot avec l’adalimumab ont montré une supériorité d’efficacité, mais pas toujours significative, de l’association du méthotrexate à l’anti-TNF, comparativement à l’anti-TNF seul (4, 5). L’association entraîne plus d’effets secondaires infectieux et pourrait augmenter un peu le risque de néoplasies. Une corticothérapie faible sera souvent utile pendant 2 à 3 semaines pour passer le cap le plus difficile avant le début de l’action des traitements de fond. Il faut savoir que cette attitude reste pour l’instant en dehors de l’AMM pour les antiTNF en pédiatrie qui ne sont en règle générale à prescrire qu’en cas d’intolérance ou d’inefficacité du méthotrexate. L’etanercept a une AMM à partir de 2 ans à une posologie de 0,8 mg/kg/semaine. Il se présente sous forme de poudre à reconstituer Enbrel® pédiatrique à 10 mg, de poudre à reconstituer et de seringue préremplie à 25 mg, de seringue préremplie et de stylo à 50 mg. L’adalimumab a une AMM à partir de 4 ans, et se présente sous une forme Humira® pédiatrique à 40 mg, accompagnée d’un tableau de correspondance entre le poids et le volume à injecter en ml qui correspond à une Rhumatos • Juin 2013 • vol. 10 • numéro 89

Focus sur la rhumatologie pédiatrique

dose de 24mg/m2 en injection sous cutanée tous les 15 jours. L’injection est douloureuse et nécessite un réchauffement préalable du produit à l’air ambiant pendant 30 minutes et l’application locale de pommade Emla®. Quand l’effet est obtenu avec la biothérapie, on essaie alors d’arrêter le méthotrexate. On peut aussi tenter l’arrêt de la biothérapie si le patient a atteint les critères de rémission complète (pas d’articulation active et pas d’inflammation biologique). Dans cette situation, environ la moitié des patients reste en rémission prolongée et l’autre moitié rechute. Il n’y a pas de règle absolue et aucune étude qui permette pour l’instant de comparer le passage à un autre anti TNF avec le passage à une autre biothérapie comme l’abatacept qui a reçu une AMM pour les patients à partir de 6 ans avec une AJI polyarticulaire, ou sous peu le tocilizumab qui vient de recevoir un agrément par la FDA pour le traitement de l’AJI polyarticulaire, après les résultats de l’étude pivotale, présentée cidessous.

L’étude CHERISH

Les anti-IL-6 (tocilizumab) sont récemment arrivés dans le traitement de l’AJI systémique, et ont montré des résultats très intéressants sur les arthrites, avec à la semaine 52 de l’étude TENDER, 50 % des patients en rémission

articulaire (6). L’étude CHERISH a été lancée pour confirmer l’efficacité articulaire du tocilizumab (TCZ) chez les enfants avec AJI polyarticulaire (non systémique). ❚❚Schéma de l’étude Il s’agit d’une étude de phase III randomisée durant 2 ans (104 semaines) qui évalue l’efficacité du tocilizumab chez des patients de 2 à 17 ans avec une AJI et une polyarthrite évoluant depuis plus de 6 mois, et ayant été résistante au traitement par méthotrexate. Les catégories d’AJI concernées étaient les polyarthrites avec FR, sans FR, et les oligoarthrites étendues. Cette étude incluant de façon compétitive 2 types de patients, 1/3 ayant déjà reçu une biothérapie, et 2/3 de patients naïfs de toute biothérapie. Le TCZ a été donné en ouvert pendant 16 semaines, à une dose de 8 mg/kg toutes les 4 semaines chez les patients de plus de 30 kg (n = 119) et soit à 8mg/kg [n = 34] soit à 10mg/kg (n = 35) chez ceux de moins de 30 kg. À la semaine 16, les patients répondeurs à au moins l’ACR30, ont été randomisés pour recevoir du médicament actif ou du placebo. Les patients complétant la phase d’aveugle ou présentant une rechute entrent dans la phase d’extension en ouvert. ❚❚Résultats Les résultats exposés sont ceux à la semaine 40. 188 patients dont 77 %

de filles ont été inclus dans la phase en ouvert. 22 patients sont sortis de l’étude pour inefficacité (15 : 8 %) ou intolérance (3 : 2 %). 166 sont entrés dans la phase en double aveugle. À la semaine 40, le premier critère d’évaluation a été atteint (48,1 % TCZ pts vs 25,6 % placebo pts), et les réponses ACR30/50/70 ont été significativement plus élevées chez les patients recevant du TCZ que chez ceux recevant du placebo. Dans le groupe traité avec du TCZ, c’est le groupe d’enfants de moins de 30 kg traités à 8 mg/kg qui a le moins bien répondu. Les effets secondaires sont restés mineurs dans cette étude et conformes à ceux déjà connus pour le produit. Les résultats de cette étude permettent de prouver que le TCZ est efficace pour l’AJI polyarticulaire. Des analyses supplémentaires sont nécessaires pour comparer les groupes naïfs et en échec de biothérapie. La dose de 10 mg/kg semble nécessaire pour les patients de moins de 30 kg. Un communiqué de presse du laboratoire (www. roche.com/med-cor-2013-04-30-f. pdf) nous indique que le TCZ a reçu un agrément par la FDA pour le traitement de l’AJI polyarticulaire avec ou sans méthotrexate. n

Mots-clés : AJI polyarticulaire, Stratégie thérapeutique

Bibliographie 1. De Benedetti F, Ruperto N, Zuberet Z et al. Efficacy and safety of Tocilizumab in patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis: data from a phase 3 trial. EULAR 2013 : OP0060. 2. Ravelli A, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. Lancet 2007 ; 369 : 767-78. 3. Beukelman T, Patkar NM, Saag KG et al. 2011 American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: initiation and safety monitoring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011 ; 63 : 465-82.

Rhumatos • Juin 2013 • vol. 10 • numéro 89

4. Horneff G, Foeldvari I, Minden K et al. Report on malignancies in the German juvenile idiopathic arthritis registry. Rheumatology (Oxford) 2011 ; 50 : 230-6. 5. Lovell DJ, Ruperto N, Goodman S et al. Adalimumab with or without methotrexate in juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2008 ; 359 : 810-20. 6. De Benedetti F, Brunner HI, Ruperto N et al. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012 ; 367 : 2385-95.

157

EULAR 2013 : L’essentiel du congrès

Polyarthrite rhumatoïde La symphonie du méthotrexate n Le méthotrexate (MTX) reste le chef d’orchestre du traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Si selon les nouvelles recommandations de l’EULAR (1), le traitement de première ligne de la PR peut être le MTX en monothérapie ou en association avec d’autres traitements “de fond”, dans le même temps, l’étude TEAR publiée online le 17 mai dans Arthritis Rheumatism (2) et l’étude IMPROVED publiée online le 28 mai dans Annals of Rheumatic Diseases, (3) tendent à valider l’utilisation du MTX en première intention, seul ou en association avec une corticothérapie initiale, dans le traitement des PR récentes et sévères. Au cours du congrès 2013 de l’EULAR, de nombreux travaux ont été rapportés qui interrogent ou soulignent l’utilisation du MTX dans la PR et particulièrement la question de son association avec les traitements biologiques, voire avec les anti-kinases. C’est cette symphonie madrilène du MTX que nous avons choisi d’évoquer ici.

Jeudi

13 JUIN

Utilisation optimale du MTX dans la cohorte ESPOIR

ans la cohorte française ESPOIR, ont été incluses des polyarthrites récentes, évoluant depuis moins de 6 mois et au moins suspectes de PR. Le travail présenté ici a porté sur l’influence d’une utilisation optimale du MTX, au cours de la première année de suivi, sur les données cliniques et radiographiques à 12 mois (4). Parmi les 600 patients suivis à 12 mois, 352 avaient reçu du MTX en tant que premier traitement de fond. La posologie moyenne était

Jeudi

13 JUIN Préambule

L’étude CONCERTO (5) est un essai randomisé en double insu ayant *CH René Dubos, Pontoise

158

Dr Edouard Pertuiset*

de 13 mg/s. L’utilisation optimale du MTX a été définie par l’association de deux critères : instauration du MTX dans les 3 premiers mois de suivi, instauration du MTX à une posologie d’au moins 10 mg/s avec augmentation de posologie à 6 mois (au moins 20 mg/s ou 0,3 mg/Kg/s) si le DAS28 restait supérieur à 2,6. Parmi les 352 patients traités par MTX, le traitement ne fut optimal que dans seulement 22 % des cas. À 12 mois, le taux de rémission DAS28 était de

55,6 % dans le groupe MTX optimal versus 29,6 % dans le groupe MTX non optimal (analyse faite après ajustement pour les covariables ; OR = 1,81 [1,53-5,17]). De même, le taux de rémission SDAI était de 31,5 % dans le groupe MTX optimal versus 10,8 % dans le groupe MTX non optimal (OR = 2,32 [1,154,67]). Cette supériorité du traitement optimal était également constatée sur la fonction, mais pas sur le risque de progression radiographique à 2 ans.

Étude CONCERTO pour but de déterminer si, chez des patients atteints d’une PR récente, naïfs de MTX et de biothérapie, traités par adalimumab (ADA), la posologie du MTX associé exerce

une influence sur l’efficacité et la tolérance clinique, ainsi que sur la pharmacocinétique de l’ADA. Les 395 patients inclus étaient atteints d’une PR évoluant depuis moins Rhumatos • Juin 2013 • vol. 10 • numéro 89

Polyarthrite rhumatoïde

de 12 mois, active et ayant de plus, soit au moins une érosion radiographique, soit des auto-anticorps (ACPA ou facteur rhumatoïde). Le principal critère de jugement était le taux de faible activité (DAS28CRP < 3,2) à S26. L’étude a comporté une analyse radiographique et des dosages des taux sériques d’ADA. L’étude comporte quatre groupes thérapeutiques dans lesquels tous les patients étaient traités par ADA 40 mg/2s, la posologie du MTX per os variant selon les groupes : 2,5 mg/s, 5 mg/s, 10 mg/s, 20 mg/s.

Résultats clinique et radiographique

À 6 mois, 90,6 % des patients inclus ont terminé l’étude. Les résultats de l’efficacité clinique et radiographique sont présentés au tableau 1. Il existe une différence statistiquement significative des différents paramètres d’évaluation clinique

selon la posologie du MTX associé à l’ADA : les taux de faible activité clinique, de réponse ACR et de rémission selon le DAS28 ou le SDAI sont d’autant plus élevés que la posologie du MTX est élevée. Schématiquement, on peut distinguer d’une part les patients recevant 2,5 ou 5 mg/s de MTX, et ceux recevant 10 ou 20 mg/s de MTX. L’absence de différence évidente entre les posologies de 10 et de 20 mg/s de MTX est à noter dans ce contexte d’association avec l’ADA. L’analyse structurale montre une différence numérique en faveur des plus fortes doses de MTX. Les taux sériques d’ADA étaient identiques dans les bras MTX 10 mg et MTX 20 mg, ces taux étant légèrement inférieurs dans les bras MTX 2,5 mg et MTX 5 mg. Il serait intéressant de disposer de recherches des anticorps dirigés contre l’ADA dans cette étude.

Tolérance

Les données de tolérance de CONCERTO ont été présentées sous forme de poster (6). Si le taux d’infections était plus élevé avec les doses les plus élevées de MTX, ce n’était pas le cas du taux d’infections sévères. Les troubles digestifs, l’alopécie et l’augmentation des transaminases étaient un peu plus fréquents avec les posologies les plus élevées de MTX.

Conclusion

Au total, cette étude démontre une plus grande efficacité clinique et structurale de l’ADA quand la posologie du MTX associé est plus élevée, mais il n’apparaît pas de différence entre les posologies hebdomadaires de 10 mg et 20 mg. Il aurait été intéressant de disposer d’un bras de monothérapie par l’ADA pour le comparer avec les bras d’association ADA + MTX à 2,5 ou 5 mg/s.

Tableau 1 – Étude CONCERTO (5). Résultats cliniques et radiographiques à 6 mois (S26) du traitement par adalimumab (ADA) associé à des posologies différentes de méthotrexate (MTX). Paramètre d’évaluation

Groupe 1 : ADA + MTX 2,5 mg/s (n = 98)

Groupe 2 : ADA + MTX 5 mg/s (n = 100)

Groupe 3 : ADA + MTX 10 mg/s (n = 99)

Groupe 4 : ADA + MTX 20 mg/s (n = 98)

Comparaison statistique : valeur de p

DAS28-CRP < 3,2

43 %

44 %

57 %

60 %

0,005

Rémission EULAR DAS28-CRP < 2,6

28 %

32 %

37 %

45 %

0,008

Rémission SDAI ≤ 3,3

11 %

22 %

28 %

30 %

0,005

46/24/7

51/34/10

54/41/17

62/46/16

0,02/0,003/0,04

64 %

72 %

77 %

78 %

0,06

ACR 50/70/90 (%) Variation du score total de Sharp ≤ 0,05

Jeudi

13 JUIN Les données du registre hollandais DREAM qui ont été présentées (7) viennent compléter l’étude CONCERTO en fournisRhumatos • Juin 2013 • vol. 10 • numéro 89

Registre DREAM sant des données de la vie réelle. Cette étude a comparé le maintien thérapeutique et l’évolution du DAS28 chez des patients débutant

leur premier anti-TNF, selon que ce premier anti-TNF était prescrit en monothérapie (n = 261), en association avec un traitement de 159

EULAR 2013 : L’essentiel du congrès

fond (DMARD) autre que le MTX (n = 335) ou en association avec le MTX (n = 1 337). Les trois groupes avaient des caractéristiques initiales différentes et l’analyse

comparative a été faite après correction pour les facteurs confondants. Cette analyse démontre un meilleur maintien thérapeutique et une plus grande efficacité sur

Jeudi

Étude FUNCTION

13 JUIN Préambule

L’étude FUNCTION a présenté pour la première fois des données contrôlées de l’utilisation du tocilizumab (TCZ) dans des PR récentes (évoluant depuis moins de 2 ans) et n’ayant jamais reçu de MTX (8). Il s’agit d’un essai randomisé en double insu qui a comparé les données cliniques et radiographiques sur une période de un an entre quatre groupes de traitement : MTX en monothérapie (posologie jusqu’à 20 mg/s) ; TCZ 8 mg/Kg en monothérapie ; TCZ 4 mg/Kg + MTX ; TCZ 8 mg/Kg + MTX. L’analyse a porté en intention de traiter sur 1 157 patients randomisés ayant une PR active qui évoluait en moyenne depuis

l’activité de la maladie (DAS28) de l’association MTX + anti-TNF en comparaison avec l’anti-TNF en monothérapie ou en association avec un autre DMARD.

0,4 à 0,5 ans. Le critère d’analyse principal de l’étude était le pourcentage de patients en rémission DAS28 à 6 mois. L’analyse radiographique (score de Sharp modifié par van der Heijde) était réalisée à 12 mois.

Efficacité

Les résultats, en termes d’efficacité, sont présentés au tableau 2. À 6 et 12 mois, seule l’association TCZ 8 mg/Kg + MTX est statistiquement supérieure à la monothérapie par MTX sur l’obtention d’une rémission EULAR avec une différence allant de 20 à 30 %. La différence numérique entre l’association TCZ 4 mg/Kg + MTX et MTX en monothérapie n’est pas statistiquement

significative sur ce critère, mais semble l’être sur des critères cliniques secondaires. La monothérapie par TCZ semble supérieure à la monothérapie par MTX, mais cette différence n’est significative qu’à 6 mois. Concernant les résultats radiographiques, tous les bras de traitement comportant du TCZ sont supérieurs au bras MTX en monothérapie, mais la différence est la plus importante et réellement significative en faveur de l’association TCZ 8 mg/Kg + MTX. Ainsi, dans cette étude, la monothérapie par TCZ 8 mg/Kg semble moins efficace que l’association TCZ 8 mg/ Kg + MTX, en comparaison avec le MTX seul, tant sur le plan clinique que structural.

Tableau 2 – Étude FUNCTION (8). Étude clinique et radiographique comparant méthotrexate (MTX) et tocilizumab (TCZ), en monothérapie ou en association, dans des polyarthrites rhumatoïdes récentes et naïves de MTX. MTX monothérapie

TCZ 8 mg monothérapie

TCZ 4 mg + MTX

TCZ 8 mg + MTX

Taux de rémission DAS28 à 6 mois

15 %

39 %**

32 %

45 %**

Taux de rémission DAS28 à 12 mois

20 %

39 %

34 %

49 %**

Évolution du score de Sharp total à 12 mois

1,14

0,26†

0,42†

0,08**

**p < 0,0001 vs MTX monothérapie ; † p < 0,05 vs MTX monothérapie

Jeudi

13 JUIN L’étude SURPRISE est une étude japonaise ayant le même objectif que l’étude ACT-RAY : comparer chez des patients atteints d’une PR insuffisamment contrôlée par le 160

Étude SURPRISE MTX, d’une part le switch pour le TCZ avec arrêt du MTX et d’autre part l’addition du TCZ (bras TCZ + MTX) (9). Il s’agit d’une étude randomisée mais effectuée en ou-

vert chez 233 patients. L’ancienneté de la PR était en moyenne de 4 ans. Dans cette étude, l’analyse en intention de traiter montre une différence significative du taux de Rhumatos • Juin 2013 • vol. 10 • numéro 89

Polyarthrite rhumatoïde

rémission DAS28-VS : 71,3 % dans le groupe TCZ + MTX vs 57,7 % dans le groupe TCZ monothérapie (p = 0,0372). Des différences non statistiquement significatives étaient observées pour le taux de rémission CDAI (36,5 % vs 27 %) et SDAI (40 % vs 30,6 %), mais pas pour la rémission ACR/EU-

Samedi

15 JUIN

LAR. Ces résultats apparaissent en faveur de l’association TCZ + MTX en comparaison à la monothérapie par TCZ chez les patients insuffisamment contrôlés par le MTX. Ces résultats constituent effectivement une surprise dans la mesure où l’étude ACT-RAY, étude randomisée en double insu

effectuée chez 556 patients, n’a pas montré de différence significative dans la même situation entre TCZ + MTX et TCZ en monothérapie, tant sur le plan clinique que structural, non seulement à 6 mois (10), mais aussi à 2 ans, ces dernières données ayant été présentées à l’EULAR (11).

Rôle du MTX en association avec le tocilizumab dans la pratique japonaise

Dans le registre japonais TBCR, 223 patients traités par TCZ ont été analysés à la recherche de facteurs prédictifs de la rémission DAS28 à 12 mois (12). Parmi ces patients, le TCZ était associé au

MTX dans 49,3 % des cas. Les deux facteurs prédictifs indépendants de la rémission DAS28 à 12 mois étaient l’absence de biothérapie antérieure et un DAS28-VS initial inférieur à 5,6. Chez les patients

ayant les plus fortes activités initiales (DAS28 > 5,6), le fait d’associer le MTX au TCZ multipliait par trois les chances d’obtenir une rémission DAS28 (OR = 3,08 [1,248,18]).

Conclusion générale Les travaux présentés à ce congrès confirment l’intérêt d’une utilisation optimale du MTX et celui d’associer le MTX aux anti-TNF. La notion de réelle équivalence entre la monothérapie par TCZ et l’association TCZ + MTX semble remise en question. Concernant de nouveaux traitements comme

le tofacitinib, la question de la supériorité éventuelle de l’association tofacitinib + MTX par rapport à la monothérapie n’apparaît pas résolue. Une méta-analyse de trois essais pivots (13) montre une tendance à de meilleurs résultats cliniques de l’association, en termes de réponse ACR70 et de rémission

DAS28, mais ceci n’est pas statistiquement significatif, ce qui justifierait un essai comparatif. n

Mots-clés : Polyarthrite rhumatoïde, Traitement, Méthotrexate, Association, Anti-TNF

Bibliographie 1. Smolen JS. EULAR RA Management recommendations 2013: What is new? EULAR 2013 : Hot Session 10. 2. O’Dell JR, Curtis JR, Mikuls T et al. Validation of methotrexate-first strategy in early poor prognosis rheumatoid arthritis: Results from a randomized, double-blind, 2-year trial. Arthritis Rheum 2013. 3. Heimans L, Wevers-de Boer KV, Visser K et al. A two-step treatment strategy trial in patients with early arthritis aimed at achieving remission: the IMPROVED study. Ann Rheum Dis 2013. 4. Gaujoux-Viala C, Paternotte S, Combe B et al. Methotrexate optimization (ie introduction during the first 3 month and with dose escalation at 6 month at least at 20 mg/w or 0,3 mg/kg/w) is associated with better clinical outcomes in daily practice: results from the espoir cohort. EULAR 2013 : THU0221. 5. Burmester G, Kivitz A, Kupper H et al. Efficacy, pharmacokinetics, and safety of different doses of methotrexate in combination with adalimumab: results from the CONCERTO trial. EULAR 2013 : OP0067. 6. Burmester G, Kivitz AJ, van Vollenhoven RF et al. Methotrexate dose has minimal effects on methotrexate-related toxicity in patients with early rheumatoid arthritis treated in combination with adalimumab – results of CONCERTO trial. EULAR 2013 : THU0239. 7. Manders S, Kievit W, Jansen T et al. Significantly better results for TNFI combination therapy with MTX than TNFI mono- and combination without MTX therapy in patients with RA: results from the DREAM registry. EULAR 2013 : OP0069. 8. Burmester G, Rigby W, van Vollenhoven R et al. Tocilizumab (TCZ) in combiRhumatos • Juin 2013 • vol. 10 • numéro 89

nation and monotherapy versus methotrexate (MTX) in MTX-naive patients (PTS) with early rheumatoid arthritis (RA): clinical and radiographic outcomes from a randomised, placebo-controlled trial. EULAR 2013 : OP0041. 9. Takeuchi T, Kaneko Y, Atsumi T et al. Adding tocilizumab or switching to tocilizumab monotherapy in RA patients with inadéquate response to methotrexate: 24-week results from a randomized controlled study (SURPRISE study). EULAR 2013 : OP0040. 10. Dougados M, Kissel K, Sheeran T et al. Adding tocilizumab or switching to tocilizumab monotherapy in methotrexate inadequate responders: 24week symptomatic and structural results of a 2-year randomised controlled strategy trial in rheumatoid arthritis (ACT-RAY). Ann Rheum Dis 2013 ; 72 : 43-50. 11. Huizinga TWJ, Donka T, Conaghan PG et al. Clinical and radiographic outcomes at two years and the effect of tocilizumab (TCZ) discontinuation following sustained rémission in the second year of the ACT-RAY study. EULAR 2013 : OP0042. 12. Kojima T, Takahashi N, Funahashi K et al. Importance of concomitant MTX use during treatment with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis. EULAR 2013 : SAT0139. 13. Keystone E, Fleischmann R, van Vollenhoven R et al. Tofacitinib, an oral janus kinase inhibitor: post-hoc analyses of efficacy and safety of monotherapy versus combination therapy in a phase 3 rheumatoid arthritis population. EULAR 2013 : THU0228.

161

EULAR 2013 : L’essentiel du congrès

Spondyloarthrite Implication de l’intestin et effet des AINS n Des travaux intéressants ont été exposés concernant l’inflammation intestinale dans la spondyloarthrite. Nous avons également retenu une étude mettant en avant la prise d’AINS au long cours et l’absence de perte osseuse.

Vendredi

Samedi

14 JUIN 15 JUIN

L’

implication de l’intestin dans le développement des spondyloarthrites est un concept déjà ancien, basé sur la reconnaissance d’arthrites réactionnelles après infection digestive, de l’association classique spondylarthrite ankylosante (SA) et maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), et de la mise en évidence fréquente d’inflammation iléo-colique microscopique et peu symptomatique au cours de la spondyloarthrite (SpA). Ce concept fait l’objet d’un regain d’intérêt à la lumière de travaux récents. La voie IL-23/IL-17 tient actuellement la vedette dans la physiopathogénie de la spondyloarthrite, avec un lien avec HLA-B27 et le mauvais repliement des chaînes lourdes de B27 (misfolding) susceptible d’induire un stress par encombrement du réticulum endoplasmique (unfolded protein response : UPR) induisant la sécrétion d’IL23. Cette implication de l’IL-23 a encore été confortée par les travaux de Sherlock et de son équipe, ayant mis en évidence une population lymphocytaire particulière (exprimant un récepteur à l’IL-23) en des

*Service de Rhumatologie , CHRU ; Université de FrancheComté, Besançon

162

Pr Daniel Wendling*

Implication de l’intestin sites privilégiés (enthèse, œil, aorte) dans un modèle animal.

flammatoire axiale et une implication du tube digestif.

Autophagie intestinale et spondyloarthrite

Anticorps anti-flagelline (2)

Ciccia F et al. (1), à partir de biopsies intestinales de patients (n = 20) atteints de spondylarthrite ankylosante (SA), HLA-B27+, et de sujets normaux (n = 10) ont suggéré que le misfolding de B27 pouvait survenir dans la muqueuse intestinale de patients atteints de spondyloarthrite, et s’accompagnait d’une intense activation du processus d’autophagie, plutôt que d’une réponse UPR. Cette activation de l’autophagie est associée à une surexpression d’IL-23 dans l’intestin des patients atteints de SA. Compte tenu du rôle de l’autophagie dans la défense antimicrobienne (dans le cadre de l’immunité innée, l’autophagie éliminant les pathogènes intracellulaires, ou dans l’immunité adaptative, la dégradation des protéines par autophagie générant des peptides ensuite présentés par les molécules HLA), ces résultats suggèrent un lien entre le microbiome intestinal et la surexpression d’IL-23 observée dans la SA. L’intestin peut être un site d’hyperproduction d’IL-23. D’autres résultats vont également dans le sens d’un renforcement des liens entre la pathologie in-

Ces anticorps détectés dans le sérum et réagissant contre des antigènes microbiens peuvent illustrer le rôle d’antigènes microbiens dérivés de l’intestin dans la SA. Ces anticorps anti-flagelline sont associés à des formes compliquées de maladie de Crohn, et aux variants de NOD 2 associés à cette maladie. Les auteurs du groupe de Inman (2) ont évalué la positivité et le taux des anticorps anti-flagelline (par technique ELISA) chez 79 patients SA avec une MICI, 78 patients appariés selon l’âge avec SA sans MICI et 48 patients avec douleur rachidienne mécanique. La positivité et le taux d’anticorps sont significativement plus élevés dans les deux groupes SA par rapport au groupe douleur rachis mécanique, sans différence chez les patients SA en fonction de l’existence d’une MICI associée. Ces résultats suggèrent donc une inflammation digestive infra-clinique dans la SA et met en lumière le rôle potentiel du microbiote intestinal dans la SA. Ce marqueur pourrait par ailleurs être évalué pour son intérêt diagnostique. Rhumatos • Juin 2013 • vol. 10 • numéro 89

Spondyloarthrite

Inflammation digestive et œdème osseux sacro-iliaque en IRM (3)

L’équipe de Gand a étudié la relation entre inflammation intestinale et œdème osseux à l’IRM sacro-iliaque. Une iléocolonoscopie a été pratiquée chez 54 patients inclus dans une cohorte prospective de spondyloarthrite axiale ou périphérique répondant aux critères ASAS, naïfs d’anti-TNF. Deux patients avaient un antécédent de MICI. L’œdème osseux a été évalué en IRM à l’aide du score SPARCC. L’histologie intestinale révélait un aspect normal dans 55 % des cas, des lésions aiguës dans 11 % des cas et chroniques dans 34 % des cas. Les scores IRM étaient significativement plus élevés dans le groupe de patients avec inflammation digestive comparativement aux patients à histologie normale. Le degré d’œdème osseux à l’IRM était plus marqué en cas de lésions

Vendredi

14 JUIN La cohorte DESIR permet d’évaluer de façon prospective l’évolution et les déterminants de différentes atteintes de la maladie. C’est ainsi le cas pour le retentissement osseux systémique puisque une densitométrie est effectuée dans certains centres à T0, M24 et M60 dans le cadre du protocole. Les auteurs ont étudié les variations de la densité minérale osseuse (DMO) à 2 ans chez 265 patients de la cohorte avec données disponibles (hommes 54 %, âge moyen 34 ans, 66 % HLAB27+, 80 % remplissent les critères

chroniques digestives. Les scores SPARCC étaient modérément corrélés à la CRP (r = 0,48) mais non corrélés au BASDAI ou à l’ASDAS.

Calprotectine et progression radiographique axiale (4)

La calprotectine est un hétérodimère exprimé et secrété lors de l’invasion des monocytes dans les tissus touchés par l’inflammation. La calprotectine fécale a également été proposée par certains comme marqueur de l’activité inflammatoire des MICI. Ce travail de collaboration entre Berlin et Amsterdam a évalué le taux de calprotectine du sérum (mesuré par ELISA) chez 76 patients SA de la cohorte GESPIC chez qui était mesuré le score radiographique mSASSS. La progression radiographique était définie par une aggravation du score mSASSS d’au moins 2 unités en 2 ans, et

le développement d’un nouveau syndesmophyte ou la progression de syndesmophytes existants. Les patients qui progressent radiologiquement ont des taux initiaux de calprotectine sérique significativement plus élevés que ceux qui ne progressent pas (0,68 ± 0,21 vs. 0,48 ± 0,26 µg/ml, p = 0,005). L’odds ratio pour une progression radiographique de plus de 2 unités pour les patients avec une calprotectine supérieure à 0,5 µg/ml est de 6,2 (1,6-24,2 ; p = 0,009). Cette association reste significative après ajustement pour d’autres facteurs de risque indépendants (présence initiale de syndesmophytes, CRP élevée et tabagisme). Le taux de calprotectine apparaîtrait donc comme un facteur de risque indépendant de progression radiographique rachidienne au cours de la SA.

AINS dans la SA : effet sur l’os (5) ASAS de classification de SpA). Une DMO basse était définie par un Zscore ≤ -2 à au moins un site, et une perte osseuse par une diminution de DMO ≥ 0,03 g/cm². À deux ans, une variation moyenne de DMO de +1,3 % est observée au rachis lombaire, et de -0,3 % au fémur (p < 0,05). 36 % des patients ont une perte osseuse significative à au moins un site de mesure. L’utilisation continue d’AINS était notée à T0 et à 2 ans chez respectivement 70 et 50 % des patients ; 33 % des patients étaient sous anti-TNF à

2 ans (durée d’exposition moyenne d’environ 6 mois). En analyse multivariée, l’utilisation continue d’AINS à 2 ans (OR : 0,20 ; 0,06-0,63) et l’augmentation de l’indice de masse corporelle à 2 ans (OR : 0,49 ; 0,30-0,78) ont donc un effet protecteur vis-à-vis de la perte osseuse (indépendamment de la prise d’anti-TNF), alors que la perte osseuse lombaire est significativement associée à l’âge et à n l’ASDAS CRP à 2 ans.

Bibliographie 1. Ciccia F, Accardo-Palumbo A, Rizzo A et al. Evidence that autophagy, but not the unfolded protein response, regulates the expression of il-23 in the gut of patients with ankylosing spondylitis and subclinical gut inflammation. EULAR 2013 : OP0278. 2. Wallis D, Weisman M, Haroon N et al. Anti-flagellin antibodies in ankylosing spondylitis (AS) implicate subclinical bowel inflammation and differentiate as from mechanical back pain patients. EULAR 2013 : OP0241. 3. Van Praet L, Jans L, Van den Bosch F et al. Gut inflammation is linked to Rhumatos • Juin 2013 • vol. 10 • numéro 89 degree of bone marrow edema in sacroiliac joints of patients with axial

spondyloarthritis. EULAR 2013 : SAT0226. 4. Turina M, Sieper J, Yeremenko N et al. Baseline elevated serum levels of calprotectin as independent marker for radiographic spinal progression in ankylosing spondylitis. EULAR 2013 : SAT0231. 5. Briot K, Paternotte S, Miceli-Richard C et al. Use of non steroidal antiinflammatory drugs and high body mass index prevent bone loss in patients with early inflammatory back pain: results from the desir cohort. EULAR 2013 : OP0219.

163

EULAR 2013 : L’essentiel du congrès

Rhumatisme psoriasique Quoi de neuf dans la prise en charge thérapeutique ? n De nouveaux agents thérapeutiques, appartenant à la classe des agents biologiques ou à celle des petites molécules, donnent des résultats prometteurs dans le rhumatisme psoriasique.

Pr Arnaud Constantin*

Prise en charge thérapeutique du rhumatisme psoriasique La prise en charge thérapeutique du rhumatisme psoriasique repose actuellement sur les anti-inflammatoires non-stéroïdiens, certains traitements de fond non biologiques et les anti-TNF. D’autres options sont nécessaires afin de

Jeudi

13 JUIN

couvrir les besoins actuellement insatisfaits chez les patients ayant répondu de façon inadéquate à ces agents thérapeutiques. Les résultats d’études contrôlées évaluant des agents thérapeutiques

Le brodalumab : un anticorps monoclonal humain ciblant l’IL-17 en phase II dans le rhumatisme psoriasique

Protocole

Le brodalumab est un anticorps monoclonal humain ayant pour cible le récepteur de l’IL-17 (IL17RA). Son efficacité et sa tolérance ont été évaluées dans le cadre d’une étude contrôlée de phase II, randomisée contre placebo, ayant inclus 168 patients atteints de rhumatisme psoriasique actif. Les patients recevaient du brodalumab (n = 113) par voie SC (140 ou 280 mg tous les 15 jours) ou du placebo (n = 55) par voie SC.

Résultats

Le brodalumab s’est révélé supérieur au placebo sur le critère principal avec des proportions de répondeurs ACR20 à la 12e semaine de 37 % (140 mg) et de 39 % (280 mg) contre 18 % pour le placebo (p < 0,05). Les proportions de répondeurs ACR20 étaient comparables que les patients soient naïfs de biothérapie (respectivement 36 % et 37 % contre 20 %) ou qu’ils aient préalablement reçu un agent biologique (respectivement 37 % et 42 % contre 16 %).

Événements indésirables *Centre de Rhumatologie, CHU Purpan, Toulouse

164

en cours de développement ayant pour cibles l’interleukine-17 (IL17), l’interleukine-12 et l’interleukine-23 (IL-12 et IL-23) ou la phosphodiestérase-4 (PDE-4) ont été présentés à Madrid dans le cadre du congrès de l’EULAR 2013.

Les événements indésirables les plus fréquents étaient représen-

tés par les infections des voies aériennes supérieures (12 % brodalumab contre 7 % placebo). Quatre patients ont présenté un événement indésirable grave : cellulite (1 cas sous brodalumab 280 mg et 1 cas sous placebo), douleurs abdominales (1 cas sous brodalumab 140 mg) et cholécystite aiguë (1 cas sous brodalumab 280 mg). Ces résultats soutiennent la poursuite du programme de développement clinique du brodalumab dans le rhumatisme psoriasique, cet anticorps monoclonal antiIL-17 étant par ailleurs en cours de développement clinique dans le psoriasis en plaques (1). Rhumatos • Juin 2013 • vol. 10 • numéro 89

Rhumatisme psoriasique

Mercredi

12 JUIN

L’ustékinumab : un anticorps monoclonal humain ciblant l’IL-12 et l’IL-23 en phase III dans le rhumatisme psoriasique (PSUMMIT 2)

Protocole

L’ustékinumab est un anticorps monoclonal humain ayant pour cible la sous-unité p40 commune à l’IL-12 et à l’IL-23. Son efficacité et sa tolérance ont été évaluées dans le cadre d’une étude contrôlée de phase III (PSUMMIT 2), randomisée contre placebo, ayant inclus 312 patients atteints de rhumatisme psoriasique actif. Les patients recevaient de l’ustékinumab (n = 208) par voie SC (45 ou 90 mg à l’inclusion, à la 4e semaine, puis toutes les 12 semaines) ou du placebo (n = 104) par voie SC (remplacé par de l’ustékinumab 45 mg aux semaines 24, 28 et 40), avec une stratification sur le poids corporel, le traitement par méthotrexate à l’inclusion et l’antériorité d’un traitement par agent biologique.

Jeudi

13 JUIN

Résultats

L’ustékinumab s’est révélé supérieur au placebo sur le critère principal avec des proportions de répondeurs ACR20 à la 24e semaine de 43,7 % (45 mg) et de 43,8 % (90 mg) contre 20,2 % pour le placebo (p < 0,001). L’efficacité clinique se maintenait jusqu’à la 52e semaine. Les proportions de répondeurs ACR20 à la 52e semaine étaient plus grandes chez les patients naïfs d’anti-TNF (respectivement 60 % et 58,5 % pour ustékinumab 45 mg et 90 mg) que chez ceux préalablement traités par anti-TNF (respectivement 37 % et 40,7 % pour ustékinumab 45 mg et 90 mg).

Événements indésirables

Parmi les événements indési-

rables graves rapportés chez les patients traités par ustékinumab, on note 2 cas de tumeurs malignes (tumeur mammaire et carcinome spinocellulaire) chez des patients antérieurement traités par antiTNF, 2 cas d’infections graves et 3 cas d’infarctus du myocarde. Ces résultats soutiennent la poursuite du programme de développement clinique de l’ustékinumab dans le rhumatisme psoriasique, cet anticorps monoclonal antiIL-12 et anti-IL-23 étant déjà commercialisé en France dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère, chez l’adulte n’ayant pas répondu, ou présentant une contre-indication, ou étant intolérant aux autres traitements systémiques (2).

L’aprémilast : une petite molécule ciblant la PDE-4 en phase III dans le rhumatisme psoriasique (PALACE 3)

Protocole

L’aprémilast est une petite molécule, administrée par voie orale, régulant négativement les médiateurs de l’inflammation en inhibant la PDE-4. Son efficacité et sa tolérance ont été évaluées dans le cadre d’une étude contrôlée de phase III (PALACE 3), randomisée contre placebo, ayant inclus 486 patients atteints de rhumatisme psoriasique actif. Les patients recevaient de l’aprémilast (n = 322) par voie orale (20 ou 30 mg, 2 fois par jour) ou du placebo (n = 164).

Résultats

L’aprémilast s’est révélé supérieur Rhumatos • Juin 2013 • vol. 10 • numéro 89

au placebo sur le critère principal avec des proportions de répondeurs ACR20 à la 16e semaine de 29,4 % (20 mg x2) et de 42,8 % (30 mg x2) contre 18,9 % pour le placebo (respectivement p = 0,02 et p < 0,001). Les proportions de répondeurs ACR20 à la 16e semaine étaient comparables que les patients soient traités par aprémilast en monothérapie (respectivement 25 % et 45 % pour aprémilast 20 mg x2 et 30 mg x2 contre 14 % pour placebo) ou combiné au traitement de fond non biologique en cours au moment de l’inclusion (respectivement 32 % et 42 % pour aprémilast 20 mg x2 et 30 mg x2

contre 22 % pour placebo).

Événements indésirables

Des événements indésirables graves ont été respectivement rapportés chez 3 et 6 patients sous aprémilast 20 mg x2 et 30mg x2 et chez 9 patients sous placebo, sans infection opportuniste, lymphome ou augmentation apparente du risque d’événement cardiovasculaire (3). Les résultats à long terme d’une autre étude contrôlée de phase III (PALACE 1), randomisée contre placebo, ayant inclus 504 patients atteints de rhumatisme psoriasique actif ont objectivé le maintien de 165

EULAR 2013 : L’essentiel du congrès

la réponse clinique à l’aprémilast entre la 24e et la 52e semaine, sans signal négatif en termes de tolérance (4).

Ces résultats soutiennent la poursuite du programme de développement clinique de l’aprémilast dans le rhumatisme psoriasique. n

Mots-clés : Rhumatisme psoriasique, Thérapeutiques

Bibliographie 1. Mease PJ, Genovese MC, Greenwald MW et al. Efficacy of brodalumab, an anti-IL-17R antibody, in subjects with psoriatic arthritis. EULAR 2013 : OP0103. 2. Ritchlin C, McInnes I, Kavanaugh A et al. Maintenance of efficacy and safety of ustekinumab in patients with active psoriatic arthritis despite prior conventional nonbiologic and anti-TNF biologic therapy: 1 yr results of the PSUMMIT 2 trial. EULAR 2013 : OP0001.

3. Edwards CJ, Birbara C, Blanco FJ et al. Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with psoriatic arthritis including current skin involvement: results of a phase 3, randomized, controlled trial. EULAR 2013 : OP0104. 4. Kavanaugh A, Mease PJ, Adebajo AO et al. Long-term (52-week) results of a phase 3, randomized, controlled trial of apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with psoriatic arthritis. EULAR 2013 : LB0001.

ÉCHO DES SYMPOSIUMS - EULAR 2013 Thérapeutique

Optimisation du traitement en fonction de l’affection

L’

efficacité du traitement de la PR peut se résumer ainsi : “frapper tôt, frapper fort”. Selon le Pr M. DOUGADOS (Paris, France), la diminution d’activité de l’affection durant les 3 premiers mois de traitement est prédictive de la rémission à un an. Si le traitement mis en place n’est pas efficace à 3 mois, il doit être modifié, et plusieurs fois si nécessaire. Traditionnellement, on inaugure le traitement par un DMARD synthétique, en général le MTX. Si celui-ci est insuffisamment efficace, il faut savoir très tôt y associer une biothérapie, comme le stipulent les recommandations EULAR de 2010. Il est nécessaire que les rhumatologues soient conscients de cet impératif. Considéré comme “le” traitement de première ligne de la PR, le MTX est abandonné après un an chez 30 % des malades, en raison d’une mauvaise tolérance ou d’une efficacité insuffisante (réponse ACR 20 entre 46 et 65 %). Pour le Pr P. NASH (Queensland, Australie), on envisage alors le recours à d’autres DMARDS synthétiques (leflunomide, sulfasalazine, sels d’or),

166

ou à des biothérapies telles l’ETN ou l’adalimumab, chez les patients dont le pronostic est médiocre. Des biothérapies à mode d’action différent (certolizumab, tocilizumab), considérées comme actives, peuvent également être prescrites, en accord avec les recommandations, en évaluant les possibilités de survenue de phénomènes d’immunogénicité. Les biothérapies sont très souvent abandonnées par les patients dans un délai de 3 ans, en raison d’efficacité insuffisante, de non-réponse, de réponse partielle ou tardivement défaillante, ou d’effets secondaires. Le Pr B. COMBE (Montpellier, France) estime que ces insuffisances de réponse peuvent être dues à un schéma d’évolution de la maladie éloigné du mode d‘action du produit. Le développement d’anticorps anti-médicament est aussi une cause d’échec désormais reconnue, pouvant de plus induire certains événements indésirables. Changer de traitement biologique pour un produit à mode d’action différent, ou revenir à un DMARD synthétique peuvent constituer des alternatives que l’on peut proposer au patient. n Dr Michel Bodin

Rhumatos • Juin 2013 • vol. 10 • numéro 89

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EULAR 2013 : L’essentiel du congrès

Imagerie Va-t-on remplacer la biopsie des glandes salivaires par leur échographie ? n Le syndrome de Sjögren (SS) est caractérisé par une infiltration lymphocytaire et une destruction des glandes salivaires et lacrymales conduisant à une perte des fonctions sécrétoires (xérostomie et xérophtalmie). Son diagnostic n’est pas aisé en pratique quotidienne et il repose habituellement sur l’association de symptômes cliniques et de données biologiques.

Pr Thao Pham*

Critères de classification du SS

n groupe transatlantique, the American–European Consensus Group (AECG), a proposé en 2002 des critères de classification pour aider le praticien et permettre plus facilement de différentier le SS primitif (SSp) des SS secondaires et des autres syndromes secs, dont celui associé à l’âge.

Parmi les critères de l’AECG, deux sont subjectifs (symptômes de sécheresse oculaire et buccale) et les quatre critères objectifs incluent les données histologiques et les anticorps anti-SSA et SSB (Tab. 1). Un patient doit présenter au moins 4 critères, incluant le critère histologique ou les auto-anticorps, pour être considéré comme ayant un SSp. Dans l’étude princeps, les critères de l’AECG avaient une sensibilité de 89,5 % et une spécificité de 95,2 %, suggérant leur utilité diagnostique (1).

Tableau 1 – Critères de classification de l’AECG (4/6 dont les critères 4 et 6 ou 3/4 des 4 derniers critères). 1. Symptômes de sécheresse oculaire • Sensation quotidienne, persistante et gênante d’œil sec depuis plus de 3 mois • Sensation fréquente de “sable dans les yeux” • Utilisation de larmes artificielles plus de 3 fois par jour 2. Symptômes de sécheresse buccale • Sensation quotidienne de bouche sèche depuis plus de 3 mois à l’âge adulte, glandes salivaires enflées de manière répétée ou persistante • Consommation fréquente de liquides pour avaler les aliments secs 3. Signes cliniques ophtalmologiques • Test de Shirmer ≤ 5 mm/5 min • Score de Bijsterveld ≥ 4 4. Histologie • Infiltrat lymphocytaire (focus score ≥ 1, Chisholm ≥ 3) 5. Atteinte des glandes salivaires • Scintigraphie salivaire • Scintigraphie parotidienne • Flux salivaire sans stimulation < 1,5 ml/15 min 6. Auto-anticorps • Anti-Ro (SS-A) ou anti-La (SS-B) Critères d’exclusion : lymphome préexistant, SIDA, sarcoïdose, GVH

*Service de Rhumatologie, CHU Sainte Marguerite, Marseille

168

Rhumatos • Juin 2013 • vol. 10 • numéro 89

Imagerie

Jeudi

13 JUIN

Et l’échographie des glandes salivaires ?

L’échographie des glandes salivaires ne fait pas partie de ces critères de classification. Pourtant, cet outil a été évalué et semble intéressant. En dehors des qualités intrinsèques de l’échographie, comme son accessibilité et son caractère non invasif, des scores d’homogénéité ont été proposés et se modifient sous traitement (2). L’équipe brestoise a présenté les résultats d’une étude dont les objectifs étaient d’évaluer l’intérêt diagnostique de l’échographie des glandes salivaires et si l’intégration des données échographiques pouvait améliorer les performances des critères de l’AECG (3). Figure 1 – Coupes transversale et longitudinale de la parotide. Exemples de parotide

Protocole

normale (remerciements au Dr Jousse-Joulin).

Les 101 patients suspects de SSp de leur cohorte prospective monocentrique (femmes : 94,1 % ; âge moyen : 57 ans ; durée moyenne d’évolution des symptômes : 6,7 ans ; xérostomie : 95 %) ont eu un bilan clinique, biologique et histologique standardisé. L’examen ophtalmologique et l’échographie des glandes salivaires faisaient partie de ce bilan systématique. Le diagnostic de SSp était posé par un panel d’experts en cas de doute, ignorants les résultats de l’examen échographique. S. Jousse-Joulin a fait toutes les échographies, examinant systématiquement les glandes parotides et sous-mandibulaires (Fig. 1). L’échostructure de chaque glande était évaluée et gradée de 0 à 4 en fonction de l’hétérogénéité observée (Fig. 2). Avec un score échographique ≥ 2, on différenciait les paRhumatos • Juin 2013 • vol. 10 • numéro 89

Figure 2 – Exemples illustrant la classification échographique, en fonction de l’hétérogénéité des glandes salivaires (grade 0 = normal) (remerciements au Dr Jousse-Joulin).

tients avec un SSp des autres avec une sensibilité de 62,8 % et une spécificité de 95,0 %.

Résultats

En ajoutant les résultats échographiques aux critères existants, les 169

EULAR 2013 : L’essentiel du congrès

auteurs en augmentent la sensibilité (84,4 % au lieu de 64,4 %) et la valeur prédictive négative (87,7 % au lieu de 76,1 %), sans modifier les autres qualités métrologiques des critères. Ces résultats sont donc très encourageants pour améliorer le diagnostic du syndrome de GoujerotSjögren. Pourtant, l’échographie n’a pas encore détrônée la BGSA. D’une

part, l’amélioration des qualités diagnostiques des critères se fait en incluant l’échographie aux critères, mais sans exclure les critères histologiques. D’autre part, les auteurs, lors des questions, ont précisé qu’il y avait une grande discordance entre les résultats histologiques et les résultats échographiques. Enfin, il serait intéressant de valider ces résultats dans un échantillon de patients avec une évolution

récente, notre objectif étant d’améliorer surtout le diagnostic précoce de la maladie. n

Mots-clés : Syndrome de Gougerot-Sjögren, Échographie, Glandes salivaires

Bibliographie 1. Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R et al. Classification criteria for Sjögren’s syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group. Ann Rheum Dis 2002 ; 61 : 554-8. 2. Jousse-Joulin S, Devauchelle-Pensec V, Morvan J et al. Ultrasound assessment of salivary glands in patients with primary Sjögren’s syndrome

treated with rituximab: quantitative and Doppler waveform analysis. Biologics 2007 ; 1 : 311-9. 3. Cornec D, Jousse-Joulin S, Marhadour T et al. Salivary gland ultrasonography improves the diagnostic performance of ACR 2012 classification criteria for Sjögren’s syndrome. EULAR 2013 : OP0145.

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EULAR 2013 : L’essentiel du congrès

La goutte N’est-elle plus un facteur de risque cardiovasculaire indépendant ? Dr Hang-Korng Ea*

Introduction L’association entre la goutte, l’HTA, le diabète, l’obésité, les dyslipidémies et l’insuffisance rénale (IRC) est connue depuis des siècles. Des études récentes ont montré une augmentation du risque d’accidents cardiovasculaires et en particulier coronariens chez les patients hyperuricémiques et plus encore chez les patients goutteux. Ainsi, deux études prospectives portant respectivement sur 51 297 et 9 105 hommes suivis pendant 12 et 17 ans ont montré que le risque relatif (RR) de mortalité cardiovasculaire des patients goutteux était de 1,38 (IC 95 % : 1,15-1,66) et de 1,21 (IC 95 % : 0,99-1,49) après ajustement pour les différents facteurs de risque (FdR) cardiovasculaire (CV) par rapport aux patients non-goutteux (1, 2). Il semblait donc acquis que la goutte représente un FdR CV indépendant. Les résultats de la présentation suivante sont de ce fait surprenants (3).

*Hôpital Lariboisière, Appareil locomoteur, Service de rhumatologie, Centre Viggo Petersen, Paris

Rhumatos • Juin 2013 • vol. 10 • numéro 89

Jeudi

13 JUIN

goutte et Risque d’accident cardiovasculaire

Méthodologie

Les auteurs ont cherché les FdR des accidents cardiovasculaires chez 251 hommes goutteux (diagnostic confirmé par la mise en évidence des cristaux d’urate monosodique) suivis de façon prospective pendant 10 ans. À l’inclusion, ils avaient en moyenne 51,9 ± 11,4 ans et ils ont été suivis pendant 6,9 ± 2,0 années. Ils avaient eu au moins une hospitalisation. Les accidents CV et les décès CV ont été systématiquement recueillis. Les FdR CV habituels ont été recherchés ainsi que le syndrome métabolique, l’IRC, l’insuffisance coronarienne, l’uricémie, la consommation éthylique et le taux de la CRP ultra-sensible. Le risque des événements CV chez les patients traités par allopurinol a aussi été calculé.

Résultats

Au cours du suivi, la prévalence des maladies coronariennes, du diabète, de l’HTA, de l’obésité et de l’IRC a augmenté. En revanche, la prévalence des tophi (37,5 %) et des arthropathies uratiques (30,7 %) n’a pas changé. L’uricémie cible (< 360 µmol/l) a été observée chez 17,1 % des patients et 52,9 % des patients avaient continué l’allopurinol pendant toute la période de l’étude

avec une posologie moyenne de 150 ± 90 mg/jour. Des accidents CV ont été observés chez 58 patients (23,1 %) dont 30 recevaient régulièrement de l’allopurinol. Vingt-deux (8,8 %) patients sont décédés, 12 étaient traités par allopurinol. L’analyse en régression logistique a montré que le risque des événements CV était augmenté pour : - l’HTA (RR : 8,68, IC 95 % : 0,9380,61) ; - la consommation d’alcool ; - l’IRC (RR : 4,76, IC 95 % : 1,6213,99) ; - un taux élevé de la CRP ultrasensible (> 5 mg/l) (RR : 5,71, IC 95 % : 1,57-20,77) ; - un antécédent familial d’accident CV précoce (RR : 3,09, IC 95 % : 1,32-7,25). En revanche, la goutte (RR : 1,36, IC 95 % : 0,60-3,11), l’uricémie (RR : 1,22, IC 95 % : 0,48-3,14) et les tophi (RR : 0.92, IC 95 % : 0,422,01) n’étaient pas associés aux événements CV. De même, les risques d’événements CV fatals étaient uniquement observés pour les FdR CV habituels : CRP ultrasensible (RR : 1426, IC 95 % : 1,36-149,19), IRC (RR : 8,42, IC 95 % : 1,63-43,38), antécédent familial (RR : 7,53, IC 171

EULAR 2013 : L’essentiel du congrès

95 % : 142-40,01). Le quartile supérieur de l’uricémie (> 550 µmol/l) était aussi associé aux événements CV fatals (RR : 3,24, IC 95 % : 0,8312,55). En revanche, l’utilisation régulière de l’allopurinol n’a pas de retentissement sur les accidents CV fatals ou non.

Conclusion

Les résultats paraissent en contradiction avec les études antérieurement citées et celles récemment publiées qui convergent sur la mise en évidence d’un risque indé-

pendant de l’hyperuricémie dans les événements cardiovasculaires. D’autant que certaines études ont montré que le traitement par allopurinol pouvait normaliser la tension artérielle chez une population d’adolescents avec HTA. L’absence d’association observée dans cette étude est probablement liée à la petite taille de l’échantillon. Les résultats concernant la prise en charge de la goutte sont aussi très inhabituels avec seulement 17,1 % des patients qui ont une uricémie à la cible sur 10 ans de suivi. n

Mots-clés : Goutte, Facteur de risque cardiovasculaire

Bibliographie 1. Choi HK, Curhan G. Independent impact of gout on mortality and risk for coronary heart disease. Circulation 2007 ; 116 : 894-900. 2. Krishnan E, Baker JF, Furst DE, Schumacher HR. Gout and the risk factor of acute myocardial infarction. Arthritis Rheum 2006 ; 54 : 2688-96. 3. Barskova VG, Eliseev MS, Denisov IS, Gluhova SI. Independent risk factors for cardiovascular events in male patients with gout: results of the 7-year prospective follow-up study. EULAR 2013 : OP0130.

ÉCHO DES SYMPOSIUMS - EULAR 2013 Biothérapies

Cibles des traitements biothérapiques

e Dr G.S. FIRESTEIN (San Diego, USA) a évoqué le rôle de la cascade inflammatoire et les mécanismes d’action des inhibiteurs de cytokines. La transduction du signal en régule la production et la fonction, induisant la réponse cellulaire, modifiant l’expression des gênes et la libération des médiateurs dans le milieu extra-cellulaire. Les kinases amplifient le signal, sous l’effet du stress, des cytokines, des growth factors. Les JAK (Janus Kinases) régulent la réponse cellulaire aux cytokines et peuvent être ciblés pour diminuer la réponse immunitaire en cas de PR. Dans la PR et le lupus, le principal JAK impliqué est JAK 1, JAK 2 dans le psoriasis, JAK 3 dans les transplantations. Le tofacitinib, inhibiteur de JAK1, bénéficie déjà d’une approbation aux USA. D’autres petites molécules inhibent les kinases, (SYK et MAPK) avec une efficacité modérée sur la PR. Leur indication et leur efficacité devront être en permanence mises en balance avec leur toxicité. Pour le Pr R. Van VOLLENHOVEN (Stockholm, Suède), l’éventail des produits en développement s’accroît. Le tofacitinib (JAK/1/3 inhib.) a terminé le programme de phase III, et est considéré comme efficace chez les patients naïfs de MTX, por-

172

teurs de PR clinique et biologique, et non-répondeurs au MTX. Les effets secondaires répertoriés sont : diarrhée, neutropénie, HTA, augmentation des transaminases, et, plus rares, les manifestations infectieuses et tumorales. Les autres inhibiteurs de JAK sont en phase II. Le fostamatinib, inhibiteur de SYK est en cours de phase III, et semble efficace chez les PR insuffisamment répondeurs ou non-répondeurs au MTX. Comment s’organise l’avenir du traitement des rhumatismes inflammatoires ? L’exposé du Pr R. LANDEWE (Amsterdam, Pays-Bas) a évoqué l’évolution de la prise en charge passée, présente et future de la PR. La riche gamme de produits efficaces et la meilleure connaissance des affections rhumatismales imposent la formulation de recommandations. Pour la dernière version de celles de l’Eular, 5 revues systématiques de la littérature ont été établies. Le centre d’Oxford a établi les niveaux de preuve pour chaque item, et un board d’experts a défini la force de chacune d’elles. La meilleure efficacité a été reconnue pour 4 traitements synthétiques et 8 biologiques. L’industrie pharmaceutique, les gouvernements, les instances officielles, les rhumatologues et leurs patients sont tous concernés par ces dispositions. n Dr Michel Bodin

Rhumatos • Juin 2013 • vol. 10 • numéro 89

EULAR 2013 : L’essentiel du congrès

Actualités du traitement de l’ostéoporose post-ménopausique Le point sur les traitements du futur n De nouvelles molécules sont actuellement en cours de développement dans la prise en charge de l’ostéoporose post-ménopausique ; des actualités les concernant ont été présentées lors de ce congrès.

Vendredi

14 JUIN

Actualités sur les nouveaux inhibiteurs de la résorption osseuse : les inhibiteurs de la cathepsine K

a cathepsine K est une protéase exprimée dans les ostéoclastes qui dégrade le collagène de type 1. L’odanacatib (ODN) est un inhibiteur de la cathepsine K dont les résultats de l’essai de phase III dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique sont attendus dans les semaines à venir. Lors de ce congrès ont été présentés les effets du traitement sur la densité minérale osseuse (DMO) et le remodelage osseux chez des femmes ménopausées qui avaient été traitées au préalable par alendronate.

Protocole Dans

une

Vendredi

14 JUIN

Dr Karine Briot*

étude

randomisée

double aveugle contre placebo de 24 mois, 243 femmes ménopausées ont été randomisées pour recevoir, soit l’ODN 50 mg 1 fois par semaine par voie orale, soit le placebo. Ces patients avaient au préalable été au moins traités depuis plus de 3 ans par alendronate et avaient une densité osseuse basse, mais pas d’antécédent de fracture de hanche.

Résultats

Il existe un gain significatif de DMO à 24 mois dans le groupe ODN par rapport au placebo au col fémoral (critère principal) de +1,7 % et au fémur total (+0,8 %) alors que la DMO baisse dans

le groupe placebo au col fémoral (-0,9 %) et à la hanche totale (-1,9 %). L’effet densitométrique de l’ODN est associé à une diminution du marqueur de la résorption osseuse et une augmentation des marqueurs de formation osseuse. La tolérance globale est bonne et est comparable entre les 2 groupes. Cette étude suggère que, chez les femmes ménopausées préalablement traitées par alendronate, l’ODN augmente significativement la DMO ; cette augmentation est associée à une diminution de la résorption osseuse et à une formation osseuse préservée (1).

Actualités sur les nouveaux traitements ostéoformateurs : les inhibiteurs de la sclérostine

La sclérostine, protéine sécrétée par l’ostéocyte, est une protéine particulièrement intéressante *Hôpital Cochin, Rhumatologie, Paris

Rhumatos • Juin 2013 • vol. 10 • numéro 89

dans l’ostéoporose car elle joue un rôle essentiel dans la régulation de la formation osseuse par les ostéoblastes. Des données de phase II ont montré que l’anticorps anti-

sclérostine appelé romosozumab (AMG785/CDP7851) avait un effet favorable sur le remodelage osseux (augmentation de la formation osseuse et diminution de 173

EULAR 2013 : L’essentiel du congrès

la résorption osseuse) qui était associé à une augmentation de la densité minérale osseuse (DMO) au rachis lombaire à 18 semaines.

Protocole

Lors de ce congrès, les auteurs ont rapporté les résultats d’une étude de phase II de 12 mois conduite chez des femmes ménopausées âgées de 55 à 85 ans avec une DMO basse (T score ≤ -2 et ≥ -3,5), randomisées pour recevoir l’une des 5 doses de romosozumab sous-cutanée (70 mg tous les mois, 140 mg tous les mois, 210 mg tous les mois, 140 mg tous les 3 mois et 210 mg tous les 3 mois), le placebo ou un des 2 traitements comparateurs donné en ouvert (alendronate 70 mg/semaine ou tériparatide 20 µg/j). 419 femmes âgées en moyenne de 67 ans ont été inclues dans l’essai.

DMO lombaire

Variations relatives de la DMO (%) 12 10 8 6 4 2 0 -2

Variations relatives de la DMO (%) 5 4 3 2 1 0 -1 -2

12 mois

DMO hanche totale *

+11,3 %

+4,1 %

12 mois

Résultats

Le critère principal, la DMO au rachis lombaire, a significativement augmenté comparativement au placebo avec toutes les doses de romosozumab. L’augmentation la plus importante a été observée avec le dosage à 210 mg tous les mois, soit une augmentation de la DMO au rachis lombaire de 11,3 % et à la hanche totale de 4,1 % (Fig. 1). Le traitement par romosozumab est associé à une augmentation du marqueur de formation P1NP et à une diminution des taux de CTX sériques dès la première semaine. La tolérance globale était bonne, comparable au placebo, à l’exception de réactions cutanées aux

Romosozumab 210 mg/mois

Placebo

*p < 0,0001 versus placebo Figure 1 – Effet du romosozumab sur la densité minérale osseuse à 12 mois.

sites d’injection plus fréquentes chez les femmes recevant le romosozumab (12 %) comparativement au placebo (4 %). Cette nouvelle étude de phase II confirme que le romosozumab a un effet rapide et favorable sur le remodelage osseux avec une augmentation significative de la DMO au rachis lombaire. Ces données encourageantes confirment la nécessité

de poursuivre les explorations de l’effet du romosozumab dans les essais thérapeutiques de phase III n (2).

Mots-clés : Ostéoporose post-ménopausique, Traitements, Cathepsine K, Odanacatib, Sclérostine

Bibliographie 1. Palacios S, Bonnick S, De Villiers T et al. Effects of odanacatib on BMD and safety in the treatment of osteoporosis in postmenopausal women previously treated with alendronate: a randomized placebo-controlled trial. EULAR 2013 : OP0247.

174

2. Brown JP, Mc Clung MR, Grauer A et al. Inhibition of sclerostin with romosozumab in postmenopausal women with low bone mineral density: phase 2 trial results. EULAR 2013 : OP0248.

Rhumatos • Juin 2013 • vol. 10 • numéro 89

EULAR 2013 : L’essentiel du congrès

Connectivites À la recherche de lésions érosives n

Au même titre que l’arrivée des biothérapies, le développement des tech-

niques d’imagerie a bouleversé la prise en charge des rhumatismes inflammatoires. C’est notamment le cas de l’échographie et de l’IRM ostéo-articulaire qui sont désormais des outils diagnostiques et pronostiques utilisés en pratique courante. Si ces techniques ont fait l’objet de nombreux travaux dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) et les spondyloarthrites (SA), ce n’est pas encore le cas dans l’atteinte articulaire des connectivites telles que le lupus érythémateux systémique (LES) et le syndrome de Sjögren primaire (pSS).

Dr Christophe Richez*

Intérêt de l’IRM dans l’évaluation de l’atteinte structurale de la polyarthrite rhumatoïde

a détection précoce de lésions structurales et notamment d’érosions permet d’évaluer la sévérité de la PR et donc de justifier l’utilisation de thérapeutiques incisives. À ce titre, l’IRM est nettement plus sensible que de simples radiogra-

Vendredi

14 JUIN

grâce à des critères précis définis par l’OMERACT. Ces différents éléments permettent le calcul du score semi-quantitatif RAMRIS (Rheumatoid Arthritis Magnetic Resonnance Imaging Score) à partir de l’analyse des poignets et des MCPs (excepté la 1re).

État des lieux dans le lupus systémique et le syndrome de Sjögren

Le LES et le pSS sont considérés comme des pathologies non érosives, au moins sur un plan radiographique. Des données plus récentes obtenues par IRM suggèrent toutefois la présence d’érosions, dont les caractéristiques propres restent à préciser. L’objectif de l’étude de Frédérique Gandjbakhch (1) était donc de décrire et de comparer les *Service de Rhumatologie, Hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux

Rhumatos • Juin 2013 • vol. 10 • numéro 89

phies pour la détection d’érosions osseuses. Cet examen permet la mise en évidence de lésions inflammatoires telles que des synovites, des ténosynovites et la présence d’œdème osseux. Les lésions structurales à type d’érosions sont aussi bien identifiées sur l’IRM

érosions et les images d’ostéites observées sur des IRM des mains et poignets de patients atteints de LES et pSS, avec celles décrites chez des patients souffrant de PR ou des sujets sains. Il s’agissait d’une étude observationnelle, prospective, incluant les patients suivis entre 2009 et 2011 dans les services de rhumatologie et de médecine interne de la Pitié-Salpêtrière. L’IRM était faite avec un ESAOTE Cscan 0,2 tesla, avec des coupes coronales et axiales

en T1 et STIR. Deux lecteurs ont effectué les scores RAMRISérosion et RAMRISostéite. La description des 70 patients et des 20 sujets sains inclus dans l’étude se trouve dans le tableau 1.

Identification et caractérisation des lésions érosives identifiées par IRM

Des lésions érosives juxta-articulaires avec rupture de la corticale ont été identifiées chez tous les pa175

EULAR 2013 : L’essentiel du congrès

Boxplot RAMRISérosion

Boxplot RAMRISostéite

40 p = 0,0002

p = 0,0001 30

RAMRISostéite

RAMRISérosion

30 p = 0,82 20

p = 0,59

10 10 0

0 SLE/pSS

SLE/pSS

Figure 1 – Calcul des scores RAMRISérosion et RAMRISostéite.

tients et sujets sains des 4 groupes, justifiant une analyse plus fine. Les auteurs ont ainsi constaté la présence d’érosions et d’œdèmes osseux aussi bien chez les sujets sains que dans les 2 connectivites, sans différence significative. En revanche, ce type de lésions était significativement plus souvent retrouvé chez les patients souffrant de PR. Le calcul du score RAMRISérosion et RAMRISostéite confirmait ces premières observations (Fig. 1), avec un score RAMRIS significativement plus élevé chez les patients atteints de PR par rapport aux connectivites. L’obtention

Tableau 1 – Description des sujets inclus dans l’étude. PR (n = 30)

LES (n = 21)

pSS (n = 19)

Sujets sains (n = 20)

53,9 ± 13,1

54,4 ± 14,2

38,8 ± 9,8

42,7 ± 11

Sex ratio (F/M)

28/2

19/2

18/1

19/1

Durée moyenne de la maladie

6,65

9,72

10,15

Érosions sur les radiographies

83 %

Anti-CCP

72 %

Âge

d’un score RAMRISérosion à 9 était discriminante pour différencier les PR des non PR (Sensibilité = 68 %, Spécificité = 84 %). Des érosions des poignets et de la 3e MCP

étaient fréquemment retrouvées dans tous les groupes, alors que la présence de lésions érosives des 2e, 4e et 5e MCPs était plus fréquente dans la PR.

Conclusions Des lésions érosives avec rupture de la corticale sont donc retrouvées chez des sujets sains et des patients atteints de LES et pSS. Elles sont toutefois différentes de

celles observées au cours de la PR : - le score RAMRIS est plus élevé au cours de la PR avec une bonne spécificité s’il est supérieur à 9 ; - les localisations sont différentes.

À retenir n La présence d’érosion n’est pas l’apanage exclusif de la polyarthrite rhumatoïde. Ce type de lésions structurales peut aussi être identifié par IRM chez des patients souffrant de connectivites, ainsi que chez des sujets sains. Les érosions de la PR ont en revanche leurs propres caractéristiques.

176

Ainsi, la présence d’érosion de grade ≥ 2, d’ostéite ou l’association chez un même patient d’érosion et d’ostéite sont plus souvent associées au diagnostic de PR. n

Mots-clés : Connectivites, IRM, Érosions, Ostéites, Score RAMRIS

Bibliographie 1. Gandjbakhch F, Foltz V, Renoux J et al. Systemic lupus erythematosous and primary Sjögren’s syndrome may display joint erosions on MRI as well as healthy control, but cannot be considered as érosive disease such as rheumatoid arthritis: an MRI observational study of 90 subjects. EULAR 2013 : OP0175.

Rhumatos • Juin 2013 • vol. 10 • numéro 89

rendez-vous de l’industrie

Douleur

Change Pain® : changer l’approche de la douleur cronique

64%

des patients considèrent leur douleur comme non contrôlée malgré la prise de traitements antalgiques. Il est donc indispensable de faire changer les pratiques pour optimiser la prise en charge des patients douloureux chroniques. C’est dans ce but que le laboratoire Grünenthal lance le Programme Change Pain®, qui repose sur trois piliers : “Optimiser  la communication médecin-patient”, “Améliorer  la gestion de la balance bénéfices/risques  des traitements antalgiques”, “Intégrer  les mécanismes physiopathologiques dans l’approche thérapeutique”. Ce programme est décliné sous forme de réunions professionnelles (plus de 500 organisées en ville et à l’hôpital dans toute la France), d’outils innovants utiles pour la pratique quotidienne, comme l’échelle de douleur Change Pain® ou le cercle Change Pain® permettant d’évaluer les attentes des patients (il combine le niveau de soulagement souhaité et les effets indésirables acceptables), ainsi qu’un site Internet dédié aux professionnels de santé - www.change-pain.fr - proposant des séquences de formation interactives, vidéos d’experts, applications iPhone, informations pratiques sur les outils, mais également de nombreux autres services. Ce programme a été mis en place avec un comité scientifique constitué du Pr Alain Eschalier (CHU de Clermont-Ferrand), du Dr Gérard Mick (Hôpital neurologique, Bron), du Pr Serge Perrot (Hôtel Dieu-Cochin, Paris), du Dr Philippe Poulain (Polyclinique de l’Ormeau, Tarbes) et du Pr Alain Serrie (Hôpital Lariboisière, Paris). Le laboratoire Grünenthal commercialise Zaldiar® et Ixprim® (paracétamol, tramadol), Versatis® (compresse de lidocaïne), Contramal® et Monotramal® (tramadol), Naprosyne® (naproxène), Lindilane® (paracétamol, codéine) et Euflexxa® (acide hyaluronique). n

Douleur

Nouveautés pour l’oxycodone

xycontin® LP (oxycodone, antalgique agoniste opioïde pur du laboratoire Mundipharma) est désormais disponible sous forme de comprimés pelliculés à libération prolongée dosés à 15, 30 et 60 mg. Ces présentations s’ajoutent aux dosages existants (5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg et 120 mg). Par ailleurs, la HAS a émis un avis favorable pour le remboursement des spécialités contenant de l’oxycodone (Oxycontin®, Oxynorm®, Oxynormoro®) dans les douleurs neuropathiques, ainsi que dans les douleurs sévères d’origine cancéreuse et les douleurs aiguës sévères. La HAS indique que, dans les douleurs neuropathiques chroniques, les médicaments de première intention sont certains antidépresseurs, tricycliques ou IRS (duloxétine), ou certains antiépileptiques utilisés en monothérapie et le cas échéant en association ; les opioïdes forts ne doivent être proposés qu’après échec des autres traitements disponibles, en s’entourant des précautions d’emploi

Diabète & Obésité • Mars 2010 • vol. 5 • numéro 37

usuelles de l’utilisation des morphiniques au long cours (ce sont donc des médicaments de deuxième intention). Comme tout stupéfiant, l’oxycodone expose à un risque de dépendance à prendre en compte dans le cadre de son utilisation au long cours. n

ostéoporose

Nouvelles restrictions d’utilisation de Protelos®

rotelos® est actuellement indiqué dans le traitement de l’ostéoporose chez la femme ménopausée ou chez l’homme pour réduire le risque de fractures vertébrales et de hanches. Ce médicament, qui bénéficie depuis 2007 d’une surveillance renforcée en France en raison de la survenue d’accidents thromboemboliques veineux et de réactions cutanées allergiques graves, a déjà fait l’objet en 2012, au niveau européen, de restrictions d’utilisation suite à une réévaluation de son rapport bénéfice/risque initiée par la France. De nouvelles données indiquent une augmentation du risque d’infarctus du myocarde d’où la mise en place de nouvelles restrictions d’utilisation de la part de l’Agence européenne du médicament (EMA) et l’initiation d’une nouvelle réévaluation complète de son rapport bénéfice/risque. n

orthopédie

Du nouveau chez Alvita®

lvita® complète sa gamme Orthopédie avec trois nouveautés : une orthèse immobilisatrice de pouce ambidextre, une genouillère articulée polycentrique ainsi qu’un nouveau taillage pour ses ceintures de soutien lombaire. La rizarthrose est aujourd’hui la deuxième forme d’arthrose la plus courante. Elle s’observe essentiellement chez la femme de plus de 50 ans. En réponse à ce constat, Alvita® complète sa gamme en lançant une orthèse de pouce ambidextre. Disponible en trois tailles, cette orthèse a été mise au point pour répondre aux inflammations articulaires ou ligamentaires du pouce, ainsi qu’aux entorses de l’articulation métacarpophalangienne. La nouvelle orthèse Alvita® offre un confort optimal y compris lors du port nocturne. La marque lance également une genouillère articulée polycentrique. Indiquée notamment en cas de gonarthrose, cette dernière est également adaptée aux personnes en phase de rééducation ou en convalescence suite à une opération chirurgicale. Composée d’un tissu 3D aéré et élastique, cette genouillère permet le maintien du genou en position légèrement fléchie et garantit un excellent confort grâce à sa large ouverture au creux poplité. Enfin, toujours à l’écoute des besoins du marché, Alvita® propose un nouveau taillage pour ses ceintures de soutien lombaire. Disponibles en 4 tailles, ces ceintures couvrent désormais un tour de taille compris entre 70 cm et 135 cm, offrant ainsi une référence couvrant l’essentiel des morphologies. n

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