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Pathologies neurovasculaires Avancées et perspectives
Yannick Béjot (Service de Neurologie, CHU de Dijon), Emmanuel Touzé (Service de Neurologie, CHU de Caen)
évolution des concepts au cours des toutes dernières années Alors que la thrombolyse intraveineuse par rt-PA intraveineux (altéplase) demeure le seul traitement médicamenteux de phase aiguë de l’infarctus cérébral ayant montré une efficacité sur la réduction du risque de handicap, son administration à un grand nombre de patients reste limitée, du fait d’une fenêtre thérapeutique étroite fixée selon les critères de sélection des essais thérapeutiques jusquelà basés sur le délai chronologique (durée d’évolution des signes).
larisation précoce en fonction de la quantification du volume de tissu à sauver pourrait ainsi devenir une option intéressante dans un futur proche, permettant non seulement d’étendre la fenêtre thérapeutique, mais aussi de récuser les patients pour lesquels la balance bénéfice/risque serait défavorable. Ce concept est particulièrement pertinent dans le cadre des infarctus cérébraux du réveil, ou plus largement des infarctus à horaire de début indéterminé, qui représentent environ 20 % des patients. À titre d’exemple, l’essai thérapeutique en cours WAKE-UP, basé sur la sélection des patients à partir des données de l’IRM cérébrale,
Une sélection par l’imagerie des patients candidats à une revascularisation précoce en fonction de la quantification du volume de tissu à sauver pourrait devenir une option intéressante. Au-delà de ce délai chronologique, la notion de délai tissulaire de l’infarctus cérébral émerge ces dernières années. L’apport de l’imagerie cérébrale (scanner de perfusion, mistmatch perfusion/ diffusion ou diffusion/FLAIR à l’IRM) dans la détermination de la viabilité tissulaire au cours d’un infarctus est en cours d’évaluation. Une sélection par l’imagerie des patients candidats à une revascu-
permettra d’évaluer le bénéfice de la thrombolyse intraveineuse chez les patients sans lésion visible en séquence FLAIR (1).
les grands changements au cours des dernières années
Concernant la prise en charge à la phase aiguë, l’organisation des
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filières de soins dédiées aux AVC sur le territoire national, conjuguée à l’extension de la fenêtre thérapeutique d’administration de la thrombolyse intraveineuse suite aux résultats de l’étude ECASS-III publiée en 2008, ont permis d’accroître la proportion de patients pouvant bénéficier de ce traitement (2). Ce bénéfice existe aussi chez les sujets de plus de 80 ans, comme l’a montré l’étude IST‑3 (3). Les grands registres de patients traités par rt-PA IV ont permis d’affiner les indications du traitement et un bon nombre de contre-indications théoriques de la thrombolyse (déficit mineur ou régressif, diabète et antécédent d’AVC, infarctus du myocarde récent, anévrisme intracrânien non rompu…) ne doivent plus être des facteurs limitant l’utilisation du rt-PA. Un autre point majeur démontré par les essais est la nécessité de traiter le plus tôt possible à partir du moment où le patient est pris en charge. Cela amène à organiser les filières pré et intrahospitalières pour optimiser ce délai. En Finlande, l’équipe de Helsinki a ainsi amélioré sa filière et actuellement 50 % des patients éligibles reçoivent le traitement dans les 20 minutes qui suivent leur admission (4). Plus récemment, l’avènement des nouveaux anticoagulants oraux
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inhibiteurs directs de la thrombine (dabigatran) ou anti-Xa (rivaroxaban et apixaban) a modifié les pratiques médicales dans le cadre de la prévention secondaire des infarctus cérébraux liés à une fibrillation atriale. Ces médicaments ont une efficacité au moins équivalente à celle de la warfarine pour la prévention des embolies cérébrales ou systémiques sans surrisque hémorragique global (5-7). Ils sont associés à une réduction du risque d’hémorragie cérébrale, et à une plus grande facilité d’utilisation (absence de contrôle biologique). Tout cela a contribué à une utilisation de plus en plus large de ces traitements par le neurologue vasculaire. Concernant l’hémorragie intracérébrale, il a été montré récemment qu’un abaissement rapide, soutenu et durable de la pression artérielle à la phase aiguë des hémorragies cérébrales (étude INTERACT-2) pouvait apporter un certain bénéfice fonctionnel (8). En revanche la chirurgie dans les hématomes superficiels n’apporte pas clairement de bénéfice selon les résultats de l’étude STICH-II (9).
les avancées attendues pour les 2 ou 3 prochaines années
Malgré l’amélioration notable des filières AVC, l’accès aux unités neurovasculaires, pourtant reconnues comme les structures de choix pour la prise en charge aiguë des patients vasculaires (10), reste limité dans certaines régions, en particulier en milieu rural. La démographie médicale neurologique est un facteur limitant la mise en place d’un nombre suffisant de ces structures sur le
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territoire national. Le développement en cours des outils de télémédecine apparaît comme une solution alternative efficace, permettant d’offrir au plus grand nombre la possibilité de bénéficier de la thrombolyse intraveineuse. Des expériences reposant sur des modalités diverses sont en cours d’évaluation dans différentes régions (11). L’un des enjeux majeurs des années à venir concernant la prise en charge des infarctus cérébraux à la phase aiguë est le développement de l’approche endovasculaire, permettant une augmentation des chances de reperméabilisation artérielle, en particulier lors des occlusions proximales. Alors que les études préliminaires laissaient entrevoir des résultats intéressants, la publication début 2013 de trois essais thérapeutiques négatifs (IMS-III, SYNTHESIS, MR RESCUE) a jeté un doute au sein de la communauté neurovasculaire (12-14). Bien que reposant sur des protocoles très différents, ces essais n’ont pas démontré de supériorité du traitement endovasculaire sur la récupération clinique des patients, comparé à la thrombolyse intraveineuse par rt-PA, et ce malgré un profil de sécurité superposable entre les groupes. Néanmoins, ces résultats doivent être interprétés avec grande précaution en raison de limites méthodologiques. Parmi les principales critiques, on retiendra la sélection de patients n’ayant pas d’occlusion artérielle (pas d’imagerie artérielle requise pour l’inclusion) et la grande hétérogénéité des dispositifs utilisés et de l’expérience des équipes impliquées dans ces études. Une dizaine d’autres études visant à comparer l’efficacité de la thrombectomie mécanique à celle de la
thrombolyse intraveineuse seule sont en cours, dont l’étude THRACE en France. Les résultats sont attendus avec grand intérêt. À côté de l’altéplase, d’autres molécules thrombolytiques intraveineuses sont en cours d’évaluation. Leur intérêt potentiel résiderait dans une plus large fenêtre thérapeutique d’administration et une meilleure tolérance. Après des résultats encourageants des études de phase II, l’essai DIAS-2 évaluant la desmoteplase chez des patients présentant un infarctus cérébral évoluant depuis trois à neuf heures et sélectionnés sur des paramètres d’imagerie, n’a pas montré de supériorité de la molécule sur la récupération fonctionnelle par rapport au placebo (15). Les résultats des études DIAS-3 (recrutement terminé) et DIAS-4 sont très attendus. Elles ont inclus des patients entre trois et neuf heures, avec une occlusion artérielle et une lésion parenchymateuse de faible volume. Plus récemment, une étude préliminaire a mis en évidence une supériorité de la tenecteplase sur l’altéplase concernant les taux de reperméabilisation et la récupération fonctionnelle des patients présentant un infarctus cérébral de moins de six heures et sélectionnés à partir des données de l’angioscanner cérébral et du scanner de perfusion (16). Ainsi, ces résultats montrent que l’altéplase pourrait être supplantée par d’autres molécules dans les années à venir. Depuis plusieurs années, des traitements adjuvants de la thrombolyse intraveineuse, visant à augmenter son efficacité, sont à l’essai. Après les déceptions successives des différentes thérapeutiques médicamenteuses de
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neuroprotection testées, d’autres approches sont en développement. L’étude de phase III CLOTBUSTER vise à évaluer le bénéfice et l’innocuité de la sonographie transcrânienne en association à la thrombolyse intraveineuse, se basant sur le principe d’une augmentation attendue des taux de recanalisation chez les patients exposés aux ultrasons (17). L’hypothermie induite à la phase précoce de l’infarctus cérébral apparaît également comme une alternative neuroprotectrice potentiellement séduisante, en dépit des contraintes techniques qu’elle impose (18). L’essai européen EuroHyp est en cours (19).
une contre-indication aux traitements anticoagulants (21). Concernant la prise en charge de la pression artérielle, le concept nouveau de variabilité tensionnelle a émergé ces dernières années (22-23). La variabilité tensionnelle individuelle d’une visite de contrôle à l’autre, au cours d’une même visite, ou sur les enregistrements tensionnels continus de 24 heures est associée à un risque plus fort de récidive vasculaire. Elle serait différente en fonction de la classe médicamenteuse utilisée, plus importante sous inhibiteur cal-
Concernant la prise en charge de la pression artérielle, le concept nouveau de variabilité tensionnelle a émergé ces dernières années. La prévention secondaire immédiate après un infarctus cérébral mineur ou un AIT d’origine non cardio-embolique repose actuellement sur l’administration d’une monothérapie antiagrégante plaquettaire, aspirine ou clopidogrel. L’étude chinoise CHANCE a récemment démontré une réduction du risque d’AVC (ischémique ou hémorragique) de 32 % à 90 jours sous association aspirine-clopidogrel par rapport à l’aspirine seule, sans excès de risque hémorragique significatif (20). Ces résultats sont concordants avec des méta-analyses sur les combinaisons d’antiplaquettaires à la phase aiguë. Une confirmation est attendue à partir d’autres essais thérapeutiques en cours. Par ailleurs, d’autres antiagrégants plaquettaires, notamment le ticagrelor, sont à l’évaluation. Pour la prévention des complications de la fibrillation atriale, la fermeture percutanée de l’auricule est une alternative chez les patients ayant
cique que sous β-bloquants. Des études spécifiques visant à établir le lien entre choix de la classe médicamenteuse, variabilité tensionnelle et risque de récidive sont en cours.
les problèmes encore non résolus et les grands enjeux pour les années futures
Un des objectifs de la prise en charge en phase aiguë pourrait être de définir des critères (cliniques et d’imagerie) permettant de mieux identifier les patients qui pourraient tirer bénéfice d’une approche dite “intensive” de revascularisation (combinaison IV-endovasculaire, IV-antithrombotique). De plus, de nouvelles stratégies de reperfusion restent à déterminer en cas d’occlusion artérielle étendue ou d’occlusion basilaire pour
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lesquelles la prise en charge actuelle reste insuffisante et qui s’associent à un pronostic fonctionnel et vital très défavorable. Le diagnostic d’AIT reste difficile, y compris pour les neurologues ayant une bonne expérience dans le domaine de la pathologie vasculaire. L’identification de marqueurs spécifiques permettrait d’améliorer le diagnostic des troubles neurologiques transitoires à imagerie normale. Le neurologue vasculaire est de plus en plus fréquemment confronté à la découverte fortuite de lésions asymptomatiques, incluant par exemple les sténoses carotidiennes, malformations artério-veineuses ou encore anomalies de substance blanche cérébrale, pour lesquelles des stratégies de prévention restent à déterminer. Alors que l’infarctus cérébral a bénéficié d’avancées thérapeutiques majeures, l’hémorragie intracérébrale reste le parent pauvre de la neurologie vasculaire. Aussi, la prise en charge des patients a peu évolué au cours de ces dernières années. Les études épidémiologiques montrent une hausse des hémorragies observées chez les plus de 75 ans chez qui la prévalence d’utilisation d’antithrombotiques est en constante augmentation (24). L’essai européen multicentrique PATCH en cours vise à évaluer le bénéfice de la transfusion plaquettaire à la phase précoce des hémorragies cérébrales survenant sous antiagrégants plaquettaires sur le pronostic fonctionnel des patients et la croissance de l’hématome (25). On reste néanmoins dans l’attente d’un traitement innovant dans cette pathologie.
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Le neurologue vasculaire est de plus en plus fréquemment confronté à la découverte fortuite de lésions asymptomatiques. En prévention secondaire, la question des stratégies de traitement antithrombotique chez les patients ayant des événements ischémiques récidivants et chez ceux ayant à la fois des événements ischémiques et hémorragiques, notamment dans le cadre de l’angiopathie amyloïde, reste posée. Un des enjeux majeurs des années à venir est la modulation de la récupération neurologique. Elle repose sur une meilleure compréhension des mécanismes de plasticité cérébrale et sur la
promotion de celle-ci par des stratégies à la fois médicamenteuses (ex. : antidépresseurs sérotoninergiques, neurotrophines) et non médicamenteuses (ex. : stimulation magnétique transcrânienne, thérapies par le mouvement). Enfin, les mécanismes expliquant les troubles cognitifs dans les suites d’un AVC restent insuffisamment compris, et l’évaluation de traitements spécifiques s’impose. n Cet article est issu de la revue Neurologies n°164 (janvier 2014).
Correspondance • Dr Yannick Béjot Service de Neurologie – CHU de Dijon – Hôpital général 3, rue du faubourg Raines – 21000 Dijon E-mail : yannick.bejot@chu-dijon.fr • Pr Emmanuel Touzé CHU de Caen – Service de Neurologie Avenue de la Côte de Nacre 14033 Caen CEDEX 09 E-mail : touze-e@chu-caen.fr
Mots-clés : Pathologies neurovasculaires, Unités neurovasculaires, AIT, IC, Thrombolyse intraveineuse, Revascularisation, Traitement endovasculaire, Thrombolytiques, Imagerie, Prévention secondaire, Nouveaux anticoagulants oraux, Hémorragie intracérébrale, PA, Viabilité tissulaire, Plasticité cérébrale
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