62° Congresso Internazionale Multisala SCIVAC
Terapia di salvataggio nel linfoma canino refrattario o in recidiva: quando le cose prendono il verso sbagliato K. Ann Jeglum DVM, Dipl ACVIM Oncology, Pennsylvania, USA
cani trattati con DMAC raggiunse una remissione nel lavoro iniziale (44% CR [remissione completa]; 28% PR [remissione parziale]; 11% malattia stabile). Il 65% dei cani trattati con MOPP ottenne una remissione (31% CR; 34% PR; 16% malattia stabile). Le remissioni mediane risultarono simili e relativamente brevi con ADTIC e DMAC, con tempi leggermente maggiori nei soggetti che risposero completamente. Come nella selezione dei protocolli di induzione di prima linea, non è stata presa in considerazione l’immunofenotipizzazione dei linfomi a cellule B e T. Questa è con tutta probabilità una spiegazione per il successo o il fallimento dei protocolli di salvataggio. In una struttura specialistica vengono comunemente affrontati casi di linfoma canino che sono stati trattati con protocolli chemioterapici conservativi, spesso a dosi ridotte, che hanno presentato recidive entro 3-6 mesi dall’inizio della terapia. Il primo passo che noi compiamo è determinare se sia presente una MDR e se ci sia bisogno di un protocollo di salvataggio o di seconda linea. Continuiamo ad usare una modificazione di un protocollo CHOP-simile con un incremento del dosaggio. Molte volte si è effettuato soltanto un trattamento iniziale con L-asparaginasi come nei protocolli UW. In quel caso, i cani inizieranno con L-asparaginasi e vincristina (0,75 mg/m2 contro 0,7 mg/m2), seguiti da una combinazione di vincristina e ciclofosfamide (75 mg/m2 PO per 4 giorni contro i 200 mg/m2 utilizzati in precedenza) alla settimana 2. Se il cane ha almeno una risposta parziale (PR) alla terza settimana, viene ripetuta vincristina e ciclofosfamide, seguita da ADTIC alla settimana 4. Se non si verifica nessuna risposta, si somministra ATDIC alla settimana 3 per determinare una MDR sulla base dei nostri risultati precedenti. Con questo approccio, la maggioranza dei cani arriverà ad una remissione completa (CR). Se quest’ultima si è verificata dopo l’ATDIC, si applica spesso un ciclo in più per consolidare la remissione. Questo approccio è anche dipendente dal numero delle somministrazioni di doxorubicina nel singolo cane. Anche se 8 cicli di doxorubicina (30 mg/m2) sono considerati la dose cumulativa massima in questa specie animale, effettuiamo un monitoraggio ecocardiografico dopo 4 cicli e continueremo ad utilizzare la doxorubicina. Un cane diventa idoneo per un protocollo di salvataggio di seconda linea se compare una delle seguenti condizioni: 1) non di ottiene una CR con una terapia combinata e ATDIC, 2) le durate della remissione stanno diventando sempre più brevi (cioè, 6-8 settimane), 3) sta insorgendo una tossicità cumulativa che esita in problemi legati alla qualità della vita e 4) sussistono problemi economici. A questo punto, bisogna
I protocolli chemioterapici combinati per il linfoma canino sono stati sviluppati negli anni ’70 e ’80 del secolo scorso. La doxorubicina è stata il primo farmaco di salvataggio riportato nei cani resistenti al COP (C-ciclofosfamide, Vvincristina, P-prednisone). Da allora, è stata aggiunta alla maggior parte dei protocolli di combinazione. Le relazioni sui protocolli di salvataggio per i linfomi del cane iniziarono nei primi anni 1990. All’epoca risultò chiaro che i primi studi con protocolli basati sul COP presentavano delle durate di remissione mediana più corte (3,3-6 mesi) a confronto con quelli contenenti doxorubicina (5,0-10,9 mesi). La maggior parte degli studi riportò l’impiego di una terapia di mantenimento continua, a lungo termine, che comportava lo sviluppo di una resistenza a più farmaci (MDR, multidrug resistance) entro 5-10 mesi, abbreviando quindi il tempo globale di sopravvivenza mediana. Il probabile meccanismo di resistenza alla MDR è l’attivazione del gene che codifica la pompa di efflusso della glicoproteina p. Il minor dosaggio dei chemioterapici utilizzati in medicina veterinaria accentua ulteriormente lo sviluppo della MDR. Il nostro primo tentativo nei protocolli di salvataggio nei linfomi con recidive, in stadio avanzato, è stato determinare se esisteva un modo per superare la resistenza alla doxorubicina. In precedenza era stato dimostrato che, nei tumori solidi, la dacarbazina (DTIC) aveva un effetto sinergico con la doxorubicina. Su 15 cani, 5 presentarono una risposta completa al primo trattamento con doxorubicina e DTIC (ADTIC) con tossicità tollerabili. Anche se la remissione ed i tempi di sopravvivenza erano brevi, si ritenne che fossero giustificate ulteriori indagini. Nello stesso tempo, vennero segnalati come farmaci di salvataggio numerosi singoli agenti. Etoposide, actinomicina D, mitoxantrone e ifosfamide mostrarono una risposta da minima ad assente. La Lomustina (CCNU) utilizzata come singolo agente fece riscontrare una percentuale di risposta complessiva del 20,7%. Con il dosaggio di 90 mg/m2 vennero riportati come effetti tossici una neutropenia acuta ed una trombocitopenia indotta da dose cumulativa. Questo risultato suggerì l’impiego di CCNU a dosi più basse come protocollo primario nei casi non trattati. In seguito vennero riportati dei protocolli combinati di seconda linea, che in alcuni casi utilizzavano farmaci per i quali non era stata dimostrata alcuna efficacia come agenti impiegati singolarmente, come l’actinomicina D e la citosina arabinoside. I più efficaci risultarono essere il DMAC (D-desametazone, M-melphalan, A-Actinomicina D, C-citosina arabinoside) ed il MOPP (M-mecloretamina, O-vincristina, P-procarbazina, P-prednisone). Il 72% dei 317