62° Congresso Internazionale Multisala SCIVAC
Reazioni avverse da farmaci: effetti sul sistema nervoso Natasha Olby Vet MB, PhD, Dipl ACVIM, North Carolina USA
Trasporto mediato da carrier. Molte sostanze (ad es., glucosio ed acidi grassi) entrano nel SNC mediante trasporto attivo o diffusione facilitata ed alcuni farmaci possono essere trasportati in questo modo (ad es., antistaminici).
INTRODUZIONE Il sistema nervoso centrale (SNC) è separato dalla periferia dalla barriera ematoencefalica, che impedisce efficacemente l’accesso a molti farmaci. Tuttavia, alcuni di essi riescono ad entrare e possono causare gravi effetti collaterali neurologici, frequentemente attraverso un indesiderato agonismo o antagonismo dei recettori neurotrasmettitori o mediante una tossicità neuronale diretta. Inoltre, alcune razze hanno una mutazione del gene della resistenza a più farmaci (MDR, multidrug resistance), l’MDR1-delta, che comporta l’incapacità di espellerli dal SNC ed esita in tossicità. Molti farmaci destinati a trattare disordini del SNC, come quelli antiepilettici, possono avere un’ampia gamma di segni clinici indesiderati, e molti farmaci chemioterapici ed immunosoppressori sono potenzialmente in grado di causare neurotossicità.
Rimozione dei farmaci dal SNC Nell’ultimo decennio è stata dedicata molta attenzione alla glicoproteina-p. Questa proteina è una pompa che espelle le sostanze dal SNC, prevenendo l’accumulo di agenti potenzialmente tossici. Viene codificata dal gene MDR-1 delta, così chiamato perché la sua sovraespressione comporta una resistenza agli agenti chemioterapici. La sua importanza in medicina veterinaria è data dalla presenza di mutazioni di questo gene nel Collie e nelle razze canine correlate, che comporta un aumento della sensibilità di questi animali a farmaci come l’ivermectina. È anche stato dimostrato che pazienti umani epilettici refrattari hanno un polimorfismo del gene MDR, per il quale è stata ipotizzata la capacità di innalzare il livello di sensibilità dell’espressione della glicoproteina-p nei foci epilettici, aumentando l’eliminazione dei farmaci anti-epilettici.
Farmaci che penetrano nel SNC L’endotelio di capillari nel SNC non è fenestrato e possiede numerose tight junction, che lo rendono molto meno permeabile alle sostanze rispetto all’endotelio di altre aree del corpo. La barriera ematoencefalica (BBB, blood brain barrier) è composta da questo endotelio relativamente impermeabile in combinazione con i processi degli astrociti e una lamina basale. Tale barriera esclude la maggior parte dei farmaci dal SNC: i fattori che influenzano l’ingresso dei diversi agenti sono rappresentati da dimensione molecolare, lipofilia e ionizzazione. L’ingresso nel SNC si verifica per: Diffusione semplice. Piccole molecole (meno di 400500 dalton) possono diffondere passivamente attraverso la barriera ematoencefalica. La penetrazione nel SNC è direttamente proporzionale alla lipofilia ed al gradiente di concentrazione ed inversamente proporzionale al grado di ionizzazione. Tutti questi fattori giocano un ruolo nell’ingresso del farmaco, per cui uno estremamente lipofilo può attraversare la barriera anche se è costituito da una molecola di grandi dimensioni. Un esempio rilevante dal punto di vista clinico è rappresentato dai farmaci antimuscarinici. L’atropina è un’amina terziaria, priva di carica elettrica, che può attraversare la barriera ematoencefalica producendo degli effetti collaterali sul SNC. In contrasto, il glicopirrolato è un’amina quaternaria, dotata di carica, che non attraversa la barriera ematoencefalica nella stessa misura.
Farmaci comuni con effetti neurologici collaterali Antibiotici. I farmaci che abbassano la soglia delle crisi convulsive di solito agiscono come agonisti dei neurotrasmettitori eccitatori, o antagonisti dei neurotrasmettitori inibitori. Si sa che molti gruppi di antibiotici hanno questo effetto. Gli antibiotici da evitare, o usare con attenzione nei pazienti con crisi convulsive, comprendono enrofloxacin, cefalosporine e penicilline (in particolare se l’animale presenta nefropatia), ed imepenum. Nella maggior parte degli studi le crisi convulsive da cefalosporine, penicilline, fluorochinoloni e carbapenum sono associate ad elevati livelli sierici o uso intratecale dovuto all’interazione con il recettore del GABA. L’enrofloxacin è particolarmente interessante, perché non può essere utilizzato nell’uomo in quanto la sua capacità di attraversare la barriera ematoencefalica è associata ad encefalopatia. Tuttavia, il ciprofloxacin non è in grado di superare la barriera e deve essere considerata un’opzione più sicura. Per le analogie nel meccanismo di produzione delle crisi convulsive, la combinazione di questi gruppi di farmaci può scatenare le crisi stesse anche quando i diversi agenti vengono utilizzati alle posologie appropriate. 409