56° Congresso Internazionale Multisala SCIVAC
sione (CR) (cioè tutte le masse neoplastiche sono completamente scomparse), si inizia la fase di mantenimento. Questa prevede l’impiego di un protocollo chemioterapico basato su più agenti e costituito da tre farmaci (clorambucil [Leukeran], metotressate, prednisone [LMP]) somministrati per via orale, per cui l’animale richiede un monitoraggio meno intensivo (una volta ogni 6-8 settimane). Secondo la mia esperienza, quando si utilizzano i protocolli basati su COP, è necessaria la chemioterapia di mantenimento. Il mantenimento continua finché il tumore non recidiva (cioè esce dalla fase di remissione), quando inizia la fase di reinduzione. Questa è simile a quella di induzione, poiché si utilizzano trattamenti intensivi. Una volta ottenuta la remissione, si ricomincia a trattare il paziente con un protocollo di mantenimento modificato (presso la Ohio State University noi utilizziamo tipicamente il protocollo LMP per il mantenimento di routine, ma quando il mantenimento viene indotto per la seconda volta sostituiamo la citarabina [Cytosar] al metotressato al dosaggio di 200-300 mg/m2 per via sottocutanea [SC] a settimane alterne). Se al termine della fase di induzione il paziente non è in CR, si raccomanda di attuare la intensificazione con L-asparaginasi prima di iniziare il mantenimento. Oltre all’approccio chemioterapico discusso in questa sezione, per il trattamento dei cani e dei gatti con linfoma è stata utilizzata con successo una gran varietà di protocolli. Induzione della remissione. Il nostro protocollo d’elezione per l’induzione della remissione è il COAP. Gli agenti utilizzati in questo caso sono rappresentati da ciclofosfamide, vincristina (Oncovin; Eli Lilly, Indianapolis), citosina arabinoside (Cytosar-U; Upjohn-Pharmacia, Kalamazoo, Mich) e prednisone; questi quattro farmaci sono anche attualmente disponibili come prodotti generici. Questi agenti appartengono a quattro categorie differenti, possiedono meccanismi d’azione diversi e non hanno tossicità sovrapposte (con l’eccezione della ciclofosfamide e della citosina arabinoside, che sono mielosoppressori; tuttavia, la seconda viene utilizzata soltanto per un breve periodo di tempo); quindi, soddisfano i criteri di base della chemioterapia con più agenti. La citosina arabinoside viene solitamente somministrata per via SC, perché, data la sua breve emivita ed il meccanismo di azione fase-S-specifico, un’iniezione in bolo IV determina una morte cellulare minima; la somministrazione SC di questo farmaco è dolorosa nel gatto (e in alcuni cani). Inoltre, l’infusione IV dell’agente è anche associata a mielosoppressione. La fase di induzione dura 6-8 settimane, nell’arco delle quali sono necessarie visite settimanali dal veterinario. Durante la fase di induzione, la tossicità è minima (< 15% - < 20%) e l’osservanza da parte del cliente è elevata, perché la maggior parte delle manifestazioni tossiche è di natura ematologica (citopenie) e di solito non determina la comparsa di segni clinici che possano essere rilevati dai proprietari. La tossicità dose-limitante di questo protocollo di induzione è ematologica (mielosoppressione che porta a neutropenia); il nadir dei neutrofili si ha di solito intorno al giorno 7 o 8, il che viene spiegato dal fatto che durante i primi 2-4 giorni di trattamento si somministrano due agenti mielosoppressori (ciclofosfamide e citosina arabinoside). Nella maggior parte dei casi, la neutropenia è lieve (2000-3500 cellule/µl). Risul-
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ta invece grave se gli animali presentano un’infiltrazione neoplastica del midollo osseo prima dell’inizio del trattamento, sono colpiti da una mielodisplasia FeLV- o FIV-associata o da altri disordini midollari associati a retrovirus, oppure ricevono la citosina arabinoside mediante infusione IV a velocità costante piuttosto che per via SC. Le modificazioni della terapia da attuare nei cani e nei gatti in cui si sviluppa una neutropenia sono descritte in letteratura. La tossicità gastroenterica è minima o inesistente; tuttavia, gatti trattati con ciclofosfamide occasionalmente diventano anoressici. Di conseguenza, somministriamo questo farmaco una volta ogni tre settimane nel gatto (piuttosto che a giorni alterni nel cane). Se si sviluppa un’anoressia, è indicata una terapia con ciproeptadina (Periactin; Merck Sharp & Dohme, West Point, Pa), un composto antiserotoninico, alla dose di 1-2 mg per gatto PO ogni 8-12 ore. Anche la perdita di pelo è minima, e colpisce principalmente i cani con mantello lanoso (ad es., Barbone, Bichon frisé); i gatti (ed alcuni cani) possono perdere i peli tattili durante il trattamento. In questa fase, ai proprietari viene richiesto di monitorare l’appetito ed il livello di attività degli animali, misurarne i linfonodi (se inizialmente era presente una linfoadenopatia superficiale) e prelevare quotidianamente la temperatura rettale dei loro animali (la piressia è solitamente secondaria a neutropenia e sepsi). In caso di comparsa di piressia, i proprietari devono essere informati della necessità di contattare il veterinario in modo che il loro animale possa essere sottoposto ad un esame clinico completo e ad un emogramma. Il trattamento con COAP esita nella CR entro 1-14 giorni dall’inizio della terapia nella maggior parte degli animali (>85% nel cane, > 70%, > 75% nel gatto). Questa remissione viene solitamente mantenuta per tutta la durata della fase di induzione. Nei cani con linfoma alimentare diffuso e in quelli con micosi fungoide o linfoma mucocutaneo, utilizziamo un protocollo più aggressivo contenente doxorubicina (CHOP), perché, secondo la mia esperienza, la percentuale di risposta al COAP è bassa. Questo protocollo è più costoso ed ha maggiori probabilità di causare effetti indesiderati rispetto al COAP. Abbiamo recentemente osservato risposte incoraggianti alla lomustina (CCNU) nei cani con linfoma delle cellule T. Nei cani e nei gatti in cui il linfoma GI coesiste con la presenza di segni neurologici utilizziamo di solito il protocollo COAP, ma somministriamo la citosina arabinoside sotto forma di infusione IV continua (200 mg/m2 per infusione IV nell’arco di 24 ore per 1-4 giorni) nel tentativo di aumentare la concentrazione di questo farmaco nel SNC. Nel gatto, in cui questo protocollo tende a causare una marcata mielosoppressione, utilizziamo tipicamente la citosina arabinoside sotto forma di infusione per 12-24 ore (200 mg/m2). Maggiori informazioni sul trattamento dei cani e dei gatti con linfoma del SNC sospetto o accertato si trovano in letteratura. Mantenimento: il protocollo raccomandato per la fase di mantenimento della terapia è il LMP (“lump” [bernoccolo]), costituito da clorambucil (Leukeran; Burroughs Wellcome, Research Triangle Park, N.C.), metotressato (Methotrexate; Lederle, Wayne, N.J.) e prednisone. Anche questi tre farmaci agiscono con tre differenti meccanismi d’azione, hanno tossicità diverse e si sono dimostrati efficaci come singoli agenti nei cani e nei gatti con linfoma. I vantaggi di questo protocol-