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razioni caratteristiche di ipoadrenocorticismo primario sono iperfosfatemia, iponatriemia, ipocloremia e ipercaliemia. 15 Ipercalcemia può essere presente durante la fase diuretica dell’insufficienza renale acuta per mobilizzazione dai tessuti di calcio e fosforo. Solo l’11 – 14% dei casi d’insufficienza renale cronica presentano ipercalcemia, nella restante parte diversi gradi d’iperparatiroidismo secondario inducono normocalcemia con riduzione della frazione ionizzata e iperfosfatemia. Diverse ipotesi sono state postulate per spiegare l’incremento di PTH in corso d’insufficienza renale cronica quali la riduzione della degradazione dell’ormone da parte del tubulo, la riduzione del GFR che comporta un aumento del fosforo, una contemporanea discesa dei livelli plasmatici di calcio con stimolazione delle paratiroidi a produrre PTH, una deficienza di calcitriolo con resistenza dello scheletro al PTH ed elevazione della concentrazione di calcitriolo necessaria a bloccare lo stimolo alla produzione di PTH. 4,12 I rari casi d’ipercalcemia presenti in corso d’insufficienza renale cronica possono essere causati da un’elevata sensibilità dei tessuti al calcitriolo rimanente, disidratazione, acidosi metabolica con passaggio del calcio dalla forma legata a quella ionizzata, aumento dei fosfati e citrati mediato dal PTH o dalla secrezione autonoma di PTH da parte di un adenoma paratiroideo (iperparatiroidismo terziario). 4,12 Nell’iperparatiroidismo primario l’eccesso di PTH e causato dalla presenza di un adenoma, adenocarcinoma o iperplasia di una o più ghiandole paratiroidee (MEN I e IIa).16 La forma più comune è l’adenoma o l’iperplasia delle cellule principali paratiroidee con solo il 4 % d’incidenza di neoplasie maligne. 2,4,12,18 Nel cane è stata descritta la presenza di adenomi ectopici paratiroidei 14 ma non di neoplasie non paratiroidee secernenti PTH. L’eccesso di PTH promuove l’attività osteoclastica, aumenta il riassorbimento renale di calcio, riduce il riassorbimento tubulare di fosforo, stimola la produzione renale di calcitriolo con maggior riassorbimento di calcio e fosforo intestinale e ulteriore attività osteoclastica. Un’ultima causa poco comune di ipercalcemia è quella secondaria a malattie sistemiche batteriche o fungine 3, ed è causata da un incremento dei livelli e dell’attività della vitamina D. I pazienti con ipercalcemia persistente vanno divisi in due gruppi secondo la presenza di azotemia. Il primo gruppo include pazienti con ipercalcemia, normo o ipofosfatemia e non-azotemici (ipercalcemia da malignità, iperparatiroidismo primario, ipervitaminosi D iniziale). Il secondo gruppo include invece pazienti ipercalcemici, iperfosfatemici e azotemici (ipercalcemia da malignità, iperparatiroidismo primario, ipervitaminosi D avanzata, insufficienza renale cronica primaria). L’ipercalcemia sostenuta induce calcinosi diffuse particolarmente a livello renale dove il calcio si deposita a livello di giunzione corticomidollare, spazio interstiziale, membrana basale periglomerulare e parete vasale con grave deterioramento della funzione renale. 10-12 La presenza di azotemia in corso d’ipercalcemia comporta, quindi, un grosso dilemma nel diagnosticare la patologia primaria. Attraverso il segnalamento e l’anamnesi raramente viene identifica l’eziologia dell’ipercalcemia, mentre i rilievi emato-chimici e l’esame ecografico possono aiutare nel discriminare le diverse cause.
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RILIEVI EMATO-CHIMICI Il profilo biochimico, la concentrazione ormonale e l’esame delle urine risultano di particolare interesse nello studio delle cause d’ipercalcemia. Il calcio sierico è composto per il 50 % dalla forma legata alle proteine, per il 44 – 50 % dalla forma ionizzata biologicamente attiva e da una rimanente parte complessa. Il calcio ionizzato e il calcitriolo sono i più importanti inibitori del rilascio di PTH da parte delle paratiroidi. Il fosforo possiede un effetto diretto positivo sulla secrezione di PTH con iperplasia delle paratiroidi ed indiretto attraverso la riduzione del calcio ionizzato (equazione legge della massa). Il calcio ionizzato è, per cui, direttamente correlato alla titolazione del PTH fatta eccezione in presenza di acidosi metabolica che riduce l’affinità del calcio per le proteine. La contemporanea presenza di azotemia eleva la concentrazione plasmatica del fosforo per riduzione del GFR ed altera la fosfaturia (frazione di escrezione del fosforo urinario) impedendo l’analisi di questi parametri che, in assenza d’insufficienza renale, sono strettamente correlati alle variazioni del PTH o delle PTHrP. 5-6,18 La titolazione del PTH viene effettuata attraverso l’esame della forma intatta dell’ormone (iPTH) perché subisce meno gli effetti dell’azotemia. In condizioni normali un aumento del calcio ionizzato deve essere accompagnata da una riduzione del iPTH a testimonianza di una normale funzionalità paratiroidea.17 La misurazione delle PTHrP plasmatiche nella loro forma intatta o frammentaria può permettere di svelare la presenza di neoplasie causanti ipercalcemia, queste proteine possono essere in minima parte presenti anche in condizioni normali perché prodotte dalle paratiroidi, possono aumentare in caso di azotemia (PTHrP frammenti) ed essere assenti in caso di neoplasie non secernenti PTHrP. 12 Recentemente è possibile titolare la concentrazione plasmatica della 25-idrossivitamina D e 1-25-idrossivitamina D. Un aumento del colecalciferolo indica un probabile avvelenamento da rodenticidi, mentre un aumento del calcitriolo e strettamente correlato con un eccesso di PTH ma non di PTHrP, quindi in condizioni quali iperparatiroidismo primario, alcune neoplasie come il linfoma, ipervitaminosi D e malattie granulomatose, una sua riduzione è invece caratteristica dell’insufficienza renale cronica e altre neoplasie maligne. Aumenti dell’urea e della creatinina possono essere il problema primario o causati dall’ipercalcemia con riduzione del GFR per la disidratazione o la vasocostrizione renale. L’incidenza di azotemia è minima in corso di iperparatiroidismo primario, mentre è frequente in caso di ipercalcemia da neoplasie, ipoadrenocorticismo, ipervitaminosi D e insufficienza renale cronica. Il cloro può risultare aumentato in corso di iperparatiroidismo primario per la riduzione del riassorbimento di bicarbonati mediato dal PTH a livello di tubulo renale ed una conseguente ritenzione di cloro con sviluppo di acidosi tubulare ipercloremica e Cl/P > 33. L’esame delle urine mostra spesso urine diluite per l’interferenza mediata dal PTH sulla vasopressina o per la presenza d’insufficienza renale cronica e cristalluria di ossalato o fosfato di calcio. Le classiche anomalie in corso d’ipercalcemia indotta da neoplasie maligne sono un aumento della concentrazione