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differenze di eliminazione dei farmaci esistenti fra cane e gatto. La maggior parte di queste ultime dipende dal deficit di coniugazione glucuronica tipico del gatto, dovuto alla presenza di livelli estremamente bassi di alcune glucuroniltransferasi. Pertanto, molti farmaci che in altre specie vengono escreti sotto forma di coniugati glucuronici nel gatto sono caratterizzati da clearance ed emivita più prolungati. Nella specie felina, i livelli tossici vengono raggiunti molto più velocemente e si verificano con maggiore frequenza risposte farmacologiche esagerate o casi di intossicazione. Ad esempio, l’acetaminofene risulta tossico nel gatto poiché il legame con acido glucuronico non è abbastanza rapido. La quantità di farmaco in eccesso viene convogliata agli enzimi della fase I, con conseguente produzione di metaboliti tossici. Questi ultimi saturano il sistema disintossicante del glutatione contenuto negli eritrociti felini e ne deriva lo sviluppo di metemoglobinemia. La cimetidina può rivelarsi utile nei soggetti che manifestano reazioni avverse all’acetaminofene (se somministrata entro 48 ore) poiché inibisce gli enzimi della fase I che provvedono al metabolismo del farmaco. Non tutti i composti che si coniugano con acido glucuronico risultano tossici nel gatto e questa affermazione è valida per diverse ragioni. Innanzitutto, il deficit esistente nella specie felina riguarda soltanto alcune famiglie di glucuronil-transferasi. Il gatto è in grado di coniugare ed espellere substrati endogeni quali bilirubina, tiroxina e ormoni steroidei al pari delle altre specie. Invece, il metabolismo di un’ampia varietà di farmaci esogeni, in particolare fenoli e acidi e amine aromatiche, si verifica molto più lentamente nel gatto che nelle altre specie. Il grado di deficit e di tossicità potenziale dipende dal substrato farmacologico. Ad esempio, alcuni composti fenolici vengono coniugati sufficientemente a differenza di altri. In secondo luogo, i farmaci coniugati con acido glucuronico caratterizzati da un ampio margine di sicurezza sono associati a poche reazioni avverse anche in caso di accumulo. Infine, in assenza di acido glucuronico, i farmaci possono essere metabolizzati adeguatamente seguendo una via alternativa. Nel gatto, possono essere particolarmente sviluppati alcuni solfati e molti farmaci, che il cane elimina come coniugati glucuronici, nella specie felina vengono escreti come composti solfati. Invece, altri sistemi di coniugazione con gruppi solfato sembrano andare incontro a saturazione rapida. Sfortunatamente, le vie alternative di metabolismo dei farmaci possono anche contribuire ad accrescere la tossicità di alcune sostanze, poiché coinvolgono gli enzimi della fase I che catalizzano la formazione di metaboliti tossici. Pertanto, i farmaci che nel gatto vengono convogliati verso altre vie possono risultare estremamente tossici in questa specie, mentre inducono una tossicità minima nelle altre (ad es. acetaminofene). In sintesi, le conseguenze del deficit di coniugazione glucuronica nel gatto dipendono dalla natura del farmaco e dalla presenza di vie alternative di metabolismo. Il farmaco stesso e le sostanze tossiche intermedie si accumulano quando mancano altre vie metaboliche significative. Utilizzando farmaci caratterizzati da emivita prolungata e/o clearance ridotta, è prevedibile ottenere una risposta farmacologica esagerata o tossica. Gli effetti delle epatopatie sul metabolismo dei farmaci non sono stati studiati. È probabile che molte patologie, in particolare la lipidosi epatica, influiscano profonda-
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mente sulle capacità metaboliche del fegato. Nei gatti colpiti da epatopatie è consigliabile evitare l’uso di farmaci con indice terapeutico ristretto e che necessitano di essere metabolizzati nel fegato. Escrezione renale. Al contrario del metabolismo epatico, le differenze di escrezione renale esistenti fra cane e gatto non sembrano svolgere un ruolo tanto importante nell’eliminazione dei farmaci. Nel gatto, la velocità di filtrazione glomerulare (da 2,5 a 3,5 ml/min/kg) è minore rispetto al cane (3 - 5 ml/min/kg), suggerendo che in quest’ultima specie, la clearance renale dei farmaci è più veloce. Benché questo sia valido per l’inulina, per la maggior parte dei farmaci non sono state rilevate differenze. Le nefropatie alterano profondamente la velocità di escrezione dei farmaci in tutte le specie. In generale, i valori di creatininemia possono essere utilizzati per modificare il dosaggio (ridurlo proporzionalmente) o l’intervallo (prolungarlo in proporzione all’anomalia). La variazione deve essere applicata soltanto alla porzione di farmaco che viene eliminata per via renale. Si noti che nel corso di nefropatie, anche gli squilibri idrici possono alterare la distribuzione dei farmaci. È probabile che le differenze nel ritmo circardiano (diurno rispetto a notturno) svolgano un ruolo nel determinare alcune diversità rilevabili fra cane e gatto. Questo aspetto è stato confermato per la teofillina ed è probabile che sia valido per gli ormoni steroidei. Il significato clinico di queste differenze non è stato stabilito.
Ruolo delle differenze di specie a livello di tessuti bersaglio È impossibile prevedere le diverse reazioni ai farmaci che possono essere attribuite a differenze di tessuti bersaglio poiché le conoscenze circa la specie felina sono veramente molto limitate. È noto, o si ritiene, che le diverse risposte a particolari farmaci (ad es. oppiacei, insulina, idrocarburi clorurati, ecc.) derivino dalle differenze esistenti fra i tessuti. L’ipersensibilità degli eritrociti felini all’ossidazione viene trattata nel lavoro “Reazioni avverse ai farmaci nel gatto” in questi stessi atti.
CONSIGLI PER L’ESTRAPOLAZIONE DEL DOSAGGIO FARMACOLOGICO L’estrapolazione si deve basare sulla conoscenza della farmacologia clinica dell’agente che viene somministrato. Quanto maggiore è l’innocuità del farmaco, tanto minore sarà il rischio legato a tale operazione. Allo scopo di determinare la sicurezza e i parametri di eliminazione di un nuovo farmaco è possibile utilizzare un testo di farmacologia. Quanto più gravi sono le condizioni del gatto, tanto più pericoloso risulterà il tentativo di estrapolare i dosaggi a partire da quelli validi in altre specie. Pertanto, occorre accertare lo stato di salute del soggetto ed evitare tentativi di dosaggio quando siano colpiti gli organi da cui dipende l’eliminazione del farmaco. Solitamente, la via orale è più sicura (benché aumentino i rischi di irritazione gastrica), mentre è bene evitare la via endovenosa. In generale, occorre escludere l’u-