Sindroamele autoimune antineuronale ale sistemului nervos central by Editura Amaltea

Notă introductivă

În ultimele trei decenii, repertoriul autoimunităţii sistemului nervos central s-a extins continuu prin cumularea unui număr impresionant de entităţi etiopatogenice distincte faţă de cele descrise clasic. Totodată, înţelegerea din ce în ce mai precisă a mecanismelor acestor boli a invalidat dogma barierei hematoencefalice ca graniţă imuabilă a unui teritoriu pauciactiv din punct de vedere imun. Autoimunitatea antineuronală manifestată la nivelul sistemului nervos central reprezintă subdomeniul neuroimunologiei cu dinamica cea mai rapidă şi, drept consecinţă, cu vocabularul cel mai puţin uniformizat şi consacrat. De aceea este de la bun început necesară precizarea că toate situaţiile patologice în care antigenul (respectiv epitopul ţintă) este exprimat la nivel neuronal sunt desemnate în această lucrare prin sintagma „sindroame autoimune antineuronale“. În prezent sunt cunoscute peste 30 de astfel de sindroame care implică sistemul nervos central, caracterizarea etiopatogenică a acestora începând în anii ‘80 (cu identificarea degenerescenţei cerebeloase subacute paraneoplazice asociate anticorpilor anti celule Purkinje) şi continuând în ritm alert până în zilele noastre (encefalita mediată de anticorpii anti receptor tip A al GABA fiind descrisă în urmă cu mai puţin de un an). Departe de a fi de interes strict ştiinţific, importanţa cunoaşterii acestui spectru patologic aflat în plină expansiune derivă cel puţin din următoarele două considerente: 1. sindroamele mediate de anticorpi care recunosc antigene neuronale cu epitop extracelular sunt relativ frecvente în populaţia adultă tânără (inclusiv pediatrică), ocazional paraneoplazice, potenţial letale, tipic responsabile de dizabilitate severă, dar reversibilă, înalt tratabile prin intervenţii agresive antiinflamatoare, imunomodulatoare +/- imunosupresoare şi 2. sindroamele asociate cu anticorpi care recunosc antigene neuronale cu epitop intracelular sunt foarte rare, paraneoplazice în cvasitotalitatea cazurilor (ca şi regulă neoplasmul fiind ocult la debutul suferinţei neurologice), tipic dizabilitante progresiv şi ireversibil, dar stabilizabile prin îndepărtarea promptă a neoplaziei declanşatoare. În majoritatea situaţiilor, expresia clinico-imagistică a acestor sindroame este compatibilă cu cea a diferitelor encefalite infecţioase, diagnostic diferenţial impus în mod absolut de abordarea terapeutică divergentă presupusă de neuroinfecţii (dar dificil de realizat uneori, îngreunat suplimentar în cazuri precum cele documentate 5

Sindroamele autoimune antineuronale ale sistemului nervos central

recent în care autoimunitatea survine consecutiv unei encefalite infecţioase). Mai rar, dar posibil subapreciat în practică, aceste sindroame au expresii clinico-imagistice paupere, monosimptomatice, încadrarea diagnostică promptă fiind foarte importantă, având în vedere posibilităţile de intervenţie terapeutică precoce pe care le atrage după sine (de exemplu, epilepsie farmacorezistentă sau psihoză acută necorelabile cu modificări structurale decelate prin metode imagistice de rutină). Atât mijloacele tehnologice necesare demonstrării celor mai frecvente dintre aceste diagnostice, cât şi arsenalul terapeutic pe care acestea îl implică sunt rezonabil accesibile practicii clinice curente (deşi, din păcate, în anumite situaţii accesibilitatea este grevată de obstacole sau limitări administrativ-financiare). Literatura ultimilor ani abundă în comunicări noi, cât şi retrospective pe această temă, dar lucrările de amploare care să trateze în ansamblu subiectul, deşi justificate de progresele remarcabile din acest domeniu, sunt aproape absente. Cartea de faţă a fost scrisă nu atât în spiritul unui demers academic de cartografiere a sindroamelor autoimune antineuronale ale sistemului nervos central, cât din dorinţa de a oferi neurologului clinician reperele teoretice necesare unei conduite practice aduse la zi, aplicabile în contextul unor situaţii mai mult sau mai puţin complexe, pe care istoria nu foarte îndepărtată le eticheta drept „idiopatice“, „probabil virale“ sau „psihiatrice“. Judecând în perimetrul ideilor creionate mai sus, considerăm că autoimunitatea antineuronală a sistemului nervos central este pertinent a fi privită concomitent atât din perspectivă etiopatogenică, cât și din perspectivă clinică, prin urmare, în partea a II-a a cărţii clasificarea sindroamelor se face în funcţie de localizarea antigenului respectiv de autoanticorpul mediator/asociat, în timp ce în partea a III-a clasificarea se face pe baza tabloului clinic, care chiar şi când e similar poate avea etiopatogenii diferite. Utilitatea acestei abordări duale este în primul rând practică, sindromul clinic indicând autoanticorpii ce trebuie căutaţi, în timp ce sindromul umoral preconizează răspunsul la intervenţii antiimune şi delimitează probabilitatea coexisteţei unei neoplazii oculte, respectiv sediile cele mai probabile ale acesteia, deci pe de o parte ghidează deciziile de tratament şi pe de altă parte orientează screeningul tumoral/oncologic. Separat de lucrarea de faţă, dar în acelaşi timp cu ea am optat să publicăm şi un „breviar al clinicianului“ care, departe de a fi exhaustiv, condensează principiile şi recomandările generale de diagnostic şi tratament într-un mod clar structurat, practic, accesibil direct chiar şi în lipsa parcurgerii acestei lucrări. Autorii

Cuprins

Listă de abrevieri _ __ _ __ _ __ _ __ _ __ _ __ _ __ _ __ _ __ _ __ _ __ _ __ _ __ _ __ _ __ _ 10 PARTEA 1: Paradigme sine qua non 1.1. 1.2. 1.3. 1.4.

Scurt memento, definire de termeni şi punct de vedere _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _15 Importanţa problemei _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _35 Spectrul autoimunităţii patologice antineuronale _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _39 Principiile tratamentului etiopatogenic _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _54

PARTEA a 2-a: Perspectivă etiopatogenică/sindroame umorale 2.1. Sindroame mediate de anticorpi care recunosc antigene neuronale cu epitop extracelular (ocazional paraneoplazice) _ _ __ _ __ _ __ _ __ _ __ _ _ 63 2.1.1. Spectrul sindroamelor anti complexe ale canalelor de potasiu voltaj-dependente Kv1 (anti LGI1, anti CASPR2, anti contactină 2) _ _ _63 2.1.2. Spectrul sindroamelor anti canale de calciu voltaj-dependente tip P/Q şi N _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _70 2.1.3. Spectrul sindroamelor anti receptori de glutamat _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _71 2.1.3.1. Encefalopatia/encefalita cu anticorpi anti receptor NMDA şi alte sindroame posibil corelabile cu prezenţa acestora _ _ _ _ _ _71 2.1.3.2. Sindromul anti receptori AMPA _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _82 2.1.3.3. Sindroamele anti receptori metabotropici de glutamat (mGluR1, mGluR3, mGluR5) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _82 2.1.4. Spectrul sindroamelor anti receptori GABA _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _83 2.1.4.1. Sindromul anti receptor tip A al GABA _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _83 2.1.4.2. Sindromul anti receptor tip B al GABA _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _85 2.1.5. Sindroame asociate cu anticorpi anti receptor 2 al dopaminei _ _ _ _ _86 2.1.6. Sindroame asociate cu anticorpi anti receptori nicotinici neuronali de acetilcolină_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _87 2.1.7. Sindroame asociate cu anticorpi anti receptori de glicină _ _ _ _ _ _ _ _ _88 2.1.8. Sindroame asociate cu anticorpi anti receptori glutamat delta 2 _ _ _ _89 2.1.9. Sindromul asociat cu anticorpi anti DPPX (subunitate a canalelor de calciu voltaj-dependente Kv4.2) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _89 2.1.10. Alte sindroame asociate cu anticorpi care recunosc antigene neuronale cu epitop extracelular (anti GQ1b, anti neurexine) _ _ _ _ _ _90 7

Sindroamele autoimune antineuronale ale sistemului nervos central

2.2. Sindroame asociate cu anticorpi care recunosc antigene neuronale cu epitop intracelular (majoritar paraneoplazice) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _100 2.2.1. Spectrul sindroamelor asociate cu anticorpi anti nucleu neuronal _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _100 2.2.1.1. Sindroame asociate anticorpilor anti Hu (/ANNA1) _ _ _ _ _ _ _ _ _100 2.2.1.2. Sindroame asociate anticorpilor anti Ri (/ANNA2) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _106 2.2.1.3. Sindroame asociate ANNA3 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _107 2.2.1.4. Sindroame asociate anticorpilor anti Ma1 şi anti Ma2 (/Ta) _ _ _ _108 2.2.1.5. Sindroame asociate anticorpilor anti Zic4 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _110 2.2.1.6. Sindroame asociate anticorpilor anti SOX1 (/AGNA) _ _ _ _ _ _ _ _ _111 2.2.2. Spectrul sindroamelor asociate cu anticorpi anti citoplasmă neuronală (non-sinaptică) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _112 2.2.2.1. Sindroame asociate anticorpilor anti Yo (/PCA1) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _112 2.2.2.2. Sindroame asociate PCA2_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _113 2.2.2.3. Sindroame asociate anticorpilor anti Tr _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _114 2.2.2.4. Sindroame asociate anticorpilor anti CV2 (/anti CRMP5) _ _ _ _ _115 2.2.2.5. Retinopatia asociată cu anticorpi anti recoverină _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _115 2.2.2.6. Sindroame asociate anticorpilor anti alfa-enolază_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _116 2.2.2.7. Retinopatia asociată cu anticorpi anti transducină-alfa _ _ _ _ _ _ _118 2.2.2.8. Sindroame asociate cu anticorpi anti citoplasmă neuronală identificaţi la un număr mic de pacienţi (anti CRMP 2 şi 3, anti hsp şi alţi autoanticorpi asociaţi cu retinopatii, anti kinază 2BR serină/treonină, anti adenilatkinaza 5, anti enzima E2E1 de conjugare a ubiquitinei, anti proteinkinază C gamma, anti proteină VIII asociată anhidrazei carbonice, anti Nb, anti proteina 26 activatoare a rho-GTP-azei/ARHGAP26/anti Ca) _ _ _118 2.2.3. Spectrul sindroamelor asociate cu anticorpi anti structuri sinaptice intracelulare _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _120 2.2.3.1. Sindroame asociate anticorpilor anti amfifizină _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _120 2.2.3.2. Sindroame asociate anticorpilor anti GAD65 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _121 2.2.3.3. Sindroame asociate cu anticorpi anti structuri sinaptice intracelulare identificaţi la un număr mic de pacienţi (anti GABARAP, anti gefirină, anti TRMP1, anti Homer3) _ _ _ _ _ _122

PARTEA a 3-a: Perspectivă clinică/sindroame clinice 3.1. Encefalopatiile autoimune corticale şi cortico-subcorticale _ _ _ _ _ _ _ _135 3.1.1. Encefalopatia/encefalita asociată cu anticorpi anti receptori NMDA _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _135 3.1.2. Encefalita asociată cu anticorpi anti receptori GABA A _ _ _ _ _ _ _ _ _ _138 3.1.3. Encefalita asociată cu anticorpi anti DPPX_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _139

Sindroamele autoimune antineuronale ale sistemului nervos central

3.2. Encefalopatiile/encefalitele limbice autoimune _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _143 3.2.1. Encefalitele limbice mediate de anticorpi cu epitopi neuronali extracelulari (anti VGKCc, anti mGluR5, anti receptori AMPA, anti receptori tip B ai GABA, anti receptor de glicină, anti VGCC) _ _ _144 3.2.2. Encefalitele limbice asociate anticorpilor cu epitopi neuronali intracelulari (anti Hu, ANNA3, anti Yo, anti CV2, anti Ma2, anti Ma1) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _146 3.2.3. Sindromul Morvan (anti CASPR2) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _148 3.3. Ataxiile cerebeloase autoimune _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _152 3.3.1. Degenerescenţa cerebeloasă subacută (paraneoplazică)_ _ _ _ _ _ _ _ _152 3.3.2. Cerebelita acută/subacută_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _155 3.3.3. Alte ataxii cerebeloase autoimune _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _155 3.4. Encefalita autoimună de trunchi cerebral, rombencefalita şi sindromul opsoclonus-mioclonus izolat _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _159 3.4.1. Encefalita de trunchi cerebral şi rombencefalita autoimună _ _ _ _ _ _159 3.4.2. Sindromul opsoclonus-mioclonus _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _160 3.5. Encefalitele autoimune de ganglioni bazali _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _164 3.6. Encefalomielopatiile şi mielopatiile autoimune _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _166 3.6.1. Sindromul persoanei înţepenite („stiff person syndrome“) _ _ _ _ _ _ _166 3.6.2. Encefalomielopatia progresivă cu rigiditate şi mioclonii _ _ _ _ _ _ _ _ _166 3.6.3. Alte encefalomielopatii şi mielopatii autoimune _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _167 3.7. Retinopatiile şi neuropatiile optice autoimune _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _170 3.8. Sindroame clinice monosimptomatice cu mecanism probabil autoimun, necorelabile cu modificări structurale decelabile prin metode imagistice de rutină _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _173 3.8.1. Epilepsii farmacorezistente _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _173 3.8.2. Tulburări de mişcare cu substrat extrapiramidal _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _174 3.8.3. Psihoze acute, subacute şi cronice _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _176 3.8.4. Tulburare cognitivă progresivă _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _177 Index de termeni_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _181

Listă de abrevieri

ADEM = encefalomielită acută demielinizantă (engl: acute demyelinating encephalomy elitis) ADN = acid dezoxiribonucleic AERRPS = encefalită acută cu crize epileptice parţiale recurente refractare (engl: acute encephalitis with refractory repetitive partial seizures) AHEM = encefalomielită acută hemoragică (engl: acute hemoraginc encephalomyelitis) AGNA = anticorpi gliali antinucleari (engl: anti-glial nuclear antibody) ANNA = anticorpi anti nucleu neuronal (engl: anti neuronal nuclei antibodies) AMPA = acid 2-amino-3-(3-hidroxi-5-methil-isoxazol-4-il) propanoic (IUPAC) ATPO = anti-thyroid peroxidase (engl: anti tiroidperoxidase) ARN = acid ribonucleic ARHGAP26 = proteina 26 activatoare a rho-GTP-azei (engl: rhoGTPase-activating protein 26) CASPR2 = proteina 2 similară proteinei asociate contactinei (engl: contactin-associated protein-like 2) CD = complex molecular de diferenţiere (engl: cluster of differentiation) CDR2 = proteina 2 corelată cu degenerarea cerebeloasă (engl: cerebellar degeneration related protein 2) CLIPPERS (sindrom) = inflamaţie limfocitară cronică cu captare de contrast pontină perivasculară responsivă la corticoterapie (engl: chronic limphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids) CRMP = proteina mediatoare a răspunsului la colapsină (engl: collapsin response mediator protein) CT = computer-tomografie DESC = epilepsia devastatoare a copiilor de vârstă şcolară (engl: devastating epilepsy of school-aged children) DPPX = proteina 6 asemănătoare dipeptidil-peptidazei (engl: dipeptidyl-peptidaselike protein-6) DTI = imagistică prin tensori de difuzie (engl: diffusion tensor imaging) EEG = electroencefalogramă ELAV = o proteină (engl: embryonic lethal, abnormal vision, Drosophyla) engl = engleză FDG = fluorodeoxiglucoză (engl: fluorodeoxyglucose) 10

Sindroamele autoimune antineuronale ale sistemului nervos central

FDG-PET/FDG-PET-CT = PET cu FDG/PET-CT cu FDG FIRES = sindromul encefalopatiei epileptice cu crize refractare induse de febră/sindromul de epilepsie febrilă legată de infecţii (engl: fever-induced refractory epileptic encephalopathy syndrome/febrile infection-related epilepsy syndrome) FLAIR = reconstituire inversată a atenuării fluide (engl: fluid attenuation inversion recovery) GABA = acid gama-aminobutiric (engl: gamma-aminobutyric acid) GABARAP = proteina asociată receptorului acidului gama-aminobutiric (engl: gamma-aminobutyric acid receptor-associated protein) GAD65 = decarboxilaza de 65 kDa a acidului glutamic (engl: glutamic acid decarboxylase, 65kDa) GluR = receptor de glutamat (engl: glutamate receptor) GQ1b = anticorpi antigangliozide subtipul GQ1b GTP-aza = guanosine trifosfataza (engl: guanosine triphosphatase) HCG = gonadotrofina corionică umană (engl: human corionic gonadotrophin) HIV = virusul imunodeficienţei umane (engl: human immunodeficiency virus) HLA = antigen leucocitar uman (engl: human leukocyte antigen) HSV = virus Herpes simplex (engl: Herpes simplex virus) IFN = interferon Ig = imunoglobuline IRM = imagistică prin rezonanţă magnetică IVIG = imunoglobuline administrate intravenos (engl: intravenous immunoglobulin) KIR = canal de potasiu rectificator spre interior (engl: inwardly rectifying potassium channel) LCR = lichid cefalorahidian LGI1 = protiena 1 bogată în leucină, inactivată în glioame (engl: leucine rich glioma-inactivated 1) MHC = complex major de histocompatibilitate (engl: major histocompatibility complex) mGluR = receptor metabotropic de glutamat (engl: metabotropic glutamate receptor) NMDA = N-metil-D-aspartat (engl: N-methyl-D-aspartate) NMO = neuromielită optică (engl: neuromyelitis optica) NOVA = antigene neuro-oncologice ventrale (engl: neuro-oncological ventral antigens) NK (celule) = natural ucigaşe (engl: natural killer) PCA = anticorpi anti celule Purkinje (engl: Purkinje cell antibody) PCR = reacţie de polimerizare în lanţ (engl: polymerase chain reaction) PET = tomografie prin emisie de pozitroni (engl: positrone emission tomography) 11

Sindroamele autoimune antineuronale ale sistemului nervos central

PET-CT = tomografie prin emisie de pozitroni şi tomografie computerizată \ concomitentă (engl: positron emission tomography and computed tomography) VGCC = canale de calciu voltaj-dependente (engl: voltage-gated calcium channel) VGKC/VGKCc = canale de potasiu voltaj dependente/complexul canalelor de potasiu voltaj-dependente (engl: voltage-gated kallium channel/voltage-gated kallium channel complex) REM = mişcări rapide ale ochilor (engl: rapid eye movement) ROHHADS = sindromul obezităţii rapid instalate cu disfuncţie hipotalamică, hipoventilaţie şi dezechilibre vegetative (engl: rapid-onset obesity with hypothalamic dysfunction, hypoventilation, and autonomic dysregulation syndrome) SPECT = tomografie computerizată prin emisie de pozitron unic (engl: single positron emission computed tromography) SM = scleroză multiplă SNC = sistem nervos central SNP = sistem nervos periferic SOX1 = proteina SOX 1 (engl: SRY-related HMG Box, SRY = sex determining region Y) TNF = factor de necroză tumorală (engl: tumor necrosis factor) TRMP1 = genă (engl: transient receptor potential cation channel, subfamily M, member 1)

PARTEA 1 Paradigme sine qua non

1.1. Scurt memento, definire de termeni şi punct de vedere

Caracterizarea din ce în ce mai precisă a bolilor autoimune ale sistemului nervos central (SNC) este grevată de lipsa unei nosologii aduse la zi şi implicit de lipsa unui vocabular de consens, ceea ce impune, în preambulul oricărei lucrări care abordează acest subiect, o definire de termeni şi o formulare de punct de vedere. Autoimunitatea este răspunsul sistemului imunitar adaptativ faţă de antigene aparţinând structurilor proprii (nu include deci reacţiile autoinflamatorii nespecifice, apanaj al sistemului imunitar înnăscut). Este mediată printr-un repertoriu de procese imune complexe, atât pe cale umorală (via autoanticorpi autoreactivi antigenspecifici), cât şi pe cale celulară (via limfocite T citotoxice autoreactive antigen-specifice). Opinia actuală este că autoimunitatea are roluri fiziologice: participă la autoreglajul imunitar (diminuează răspunsurile imune prin intermediul anticorpilor antiidiotip, „autoanticorpi naturali“ mono/polireactivi) şi mijloceşte interacţiunile neuroendocrinimune (declanşează/întreţine neuroprotecţia şi vindecarea în contextul lezării SNC, modulează neurogeneza şi neuroplasticitatea în SNC adult). Autoimunitatea este dinamic contrabalansată şi totodată a priori limitată prin aşa-numita stare de toleranţă imună faţă de sine/self. Dezechilibrarea homeostaziei autoimune poate duce la pierderea efectelor benefice şi la autoreactivitate patologică, cu potenţiale consecinţe clinice din cele mai variate (1-5). Răspunsul autoimun patologic este urmat de amorsarea unei reacţii inflamatorii specifice (ducând la modificări structurale şi funcţionale la nivelurile care exprimă antigenul vizat) şi/sau de perturbarea selectivă, antigen-specifică a funcţionării celulare, corelabilă cu modificări fenotipice ultrastructurale minime, dar funcţionale majore, mergând până la moarte celulară selectivă (via perforine/granzime, complement şi/sau declanşare de apoptoză). Riscul de apariţie a patologiei autoimune depinde de particularităţi individuale multiple (genetice, epigenetice, de mediu). Tipic contextul de declanșare a bolilor autoimune este post-vaccinal, infecţios/post-infecţios, neoplazic sau criptogen – termen pe care, datorită nuanţei etimologice pe care o poartă, îl preferăm celui de idiopatic, folosit în literatura de specialitate cu acelaşi sens (6-10). Neoplasmele reprezintă expansiunea numerică nejustificată fiziologic a celulelor unui ţesut. Pot fi benigne (fără potenţial invaziv) sau maligne (cu potenţial invaziv local, respectiv potenţial invaziv la distanţă prin metastazare limfatică, hematogenă sau nervoasă). Cancerele sunt neoplasme maligne. Tumorile sunt formaţiuni înlocuitoare de spaţiu, nu neapărat neoplasme (deşi termenul e folosit în literatură, ca şi în lucrarea de faţă, preponderent cu acest înţeles). Nu toate neoplasmele sunt tumori (şi nici cancere). Neoplasmele (cele maligne în speţă) pot amorsa răspunsuri imune antineoplazice, mai ales celulare (11). 15

Sindroamele autoimune antineuronale ale sistemului nervos central

Pentru ca o boală să fie considerată autoimună trebuie să îndeplinească postulatele lui Wintebsky (să apară în prezenţa unui răspuns autoimun umoral sau celular identificat şi să aibă un antigen bine caracterizat care să inducă animalelor de laborator răspuns imun şi patologie similare celor umane). Conform ultimei revizuiri a acestora (de fapt o aducere la zi prin consens), substratul autoimun al unei boli se demonstrează pe baza dovezilor directe (transfer al patologiei via autoanticorpi: interuman experimental – neutilizat în practică –, materno-fetal sau om-animal de laborator) şi indirecte (transfer al patologiei via limfocite la şoareci de laborator cu imunodeficienţă severă combinată, inducere a patologiei via administrare de antigen la animale de laborator, identificare de anticorpi respectiv limfocite T la nivelul leziunilor) şi este sugerat de dovezi circumstanţiale, şi anume asociere a unor boli autoimune la acelaşi individ sau heredocolateral, infiltrare limfocitară la nivelul organelor ţintă, asociere statistică cu un anumit haplotip MHC, expresie aberantă a antigenelor MHC de clasă II la nivelul organelor afectate şi răspuns favorabil la imunosupresie (2), vezi Tabelul 1. Referindu-ne strict la SNC (vezi Tabelul 2), autoimunitatea poate avea drept ţintă: – neuronii: cazul sindroamelor autoimune antineuronale (vezi mai jos) – celulele gliale: cazul neuromielitei optice (canalopatie astrocitară autoimună responsabilă de leziuni inflamatorii SNC, demielinizant-necrotice sau nu, mediate prin anticorpi anti aquaporină 4), posibil cazul sclerozei multiple (boală inflamatorie cronică demielinizantă a SNC cu patogenie heterogenă extrem de complexă în care atât celulele T autoreactive, cât şi imunitatea umorală anti canale de potasiu oligodendrocitare şi astrocitare KIR4.1, anticorpii anti proteină bazică a mielinei şi anti glicoproteină a mielinei oligodendrocitare par a juca un rol), posibil cazul encefalomielitei acute diseminate, a formelor hemoragice respectiv limitate spaţial ale acesteia, şi a altor sindroame asociate cu prezenţa anticorpilor anti proteină bazică a mielinei, anti glicoproteină a mielinei oligodendrocitare şi anti proteină proteolipid, anticorpi în privinţa cărora nu este clar în ce măsură sunt patogeni (12-17); recent s-a identificat drept cauză a unora dintre sindroamele de hipernatremie adipsică considerate „esenţiale“ autoimunitatea anti canal x de sodiu (Nax), canal de sodiu dependent de concentraţie dispus pe suprafaţa celulelor ependimare şi astrocitelor de la nivelul organelor circumventriculare (mai ales a organului subfornical şi a organului vascular al laminei terminale), prin urmare şi parte din aceste sindroame pot fi incluse în această categorie (18). Leziuni ale SNC pot să apară şi consecutiv autoimunităţii care implică direct următoarele structuri: – vase de sânge: vasculite izolate (vasculita primară SNC, angiita granulomatoasă), vasculite sistemice primare (arterita cu celule gigante, granulomatoza 16

Partea 1: Paradigme sine qua non

Wegener, aceasta din urmă manifestată cel mai frecvent ca pahimeningită), vasculite sistemice secundare (sindrom Sjögren, lupus eritematos sistemic, paraneoplazic, rar policondrită recidivantă), tromboze secundare sindromului antifosfolipidic, sindrom Sussac (ocluzia ramurilor arterelor retiniene însoţită de suferinţă a cohleei şi SNC relativ stereotipă, considerată microangiopatie non-vasculitică mediată autoimun) (19-21); – meninge: sindromul Vogt-Koyanagi-Harada – boală autoimună multisistemică cronică sau multifazică tipic manifestată neurologic prin meningite/meningoencefalite, probabil mediată prin răspuns imun celular împotriva unui antigen comun melanocitelor dermale, uveale şi meningeale, ocazional precipitată de agresiunea asupra ţesuturilor melanocito-conţinătoare (22, 23). Alături de acestea mai există numeroase sindroame inflamatorii sau non-inflamatorii care afectează SNC şi care sunt presupuse, măcar în anumite cazuri, a avea substrat autoimun, dar în privinţa cărora datele existente la momentul actual sunt inconcludente: – narcolepsia, în privinţa căreia dovezi circumstanţiale susţin ipoteza unui substrat autoimun antineuronal (posibil heteterogen) ce ar duce la depleţia selectivă a neuronilor hipotalamici secretori de hipocretină (24); au fost raportate două cazuri de narcolepsie însoţită de alte fenomene neurologice (unul dintre ele şi de cataplexie) la pacienţi cu anticorpi anti Ma1 şi Ma2 survenind în context neoplazic (25); – encefalita Rasmussen, encefalită progresivă uniemisferică, de regulă pediatrică, manifestată cu crize epileptice parţiale refractare, tulburare cognitivă şi deficite cerebrale focale, suboptimal responsivă la terapie antiinflamatoare, imunomodulatoare şi imunosupresoare, de regulă impunând hemisferectomie pentru controlul crizelor, considerată a fi mediată imun celular, posibil declanşată de o infecţie virală focală; s-a sugerat că în encefalita Rasmussen ţinta autoimunităţii ar fi neuronii sau astrocitele – există raportări de cazuri în care s-au indentificat anticorpi anti receptori AMPA GluR3, anti proteină Munc 18-1 (proteină implicată în modularea eliberării de vezicule sinaptice) şi anti receptori nicotinici alfa 7 (26-32); anticorpii anti receptori GluR3 şi anticorpii anti receptori nicotinici alfa 7 nu sunt specifici encefalitei Rasmussen, fiind identificaţi în serul multor pacienţi cu epilepsii focale respectiv cu encefalopatii variate, fără a fi încă clarificat dacă au rol patogen şi care este acesta (26-33); – unele encefalopatii pediatrice asociate cu crize epileptice refractare denumite de către autorii care le-au raportat: encefalită acută cu crize epileptice parţiale recurente refractare (AERRPS), sindromul encefalopatiei epileptice cu crize refractare induse de febră/sindromul de epilepsie febrilă legată de infecţii (FIRES), respectiv epilepsia devastatoare a copiilor de vârstă şcolară (DESC), 17

Sindroamele autoimune antineuronale ale sistemului nervos central

–

– –

considerate a avea posibil substrat autoimun, cel puţin într-o parte din cazuri, însoţite ocazional de anticorpi anti GAD65, anti receptori AMPA GluR3, anti subunitate epsilon 2 a receptorului NMDA precum şi de anticorpi care recunosc structuri neidentificate de la nivelul complexului VGKC, fără însă a fi clară relaţia de cauzalitate dintre autoanticorpi şi tabloul clinic, având răspuns prost la terapie antiimună (26, 34-38); sindromul obezităţii rapid instalate cu disfuncţie hipotalamică, hipoventilaţie şi dezechilibre vegetative (ROHHADS, engl: rapid-onset obesity with hypothalamic dysfunction, hypoventilation, and autonomic dysregulation syndrome), denumit şi sindrom de hipoventilaţie centrală cu debut tardiv însoţită de disfuncţie hipotalamică, entitate pediatrică rară, probabil subdiagnosticată, cu prognostic nefast, în privinţa căreia un mecanism imun (paraneoplazic sau nu) este considerat plauzibil, ipoteză sugerată de asocierea frecventă cu neoplasme de creastă neurală (neuroblastoame, ganglioneuroblastoame, ganglioneuroame), de asocierea ocazională cu factori genetici predispozanţi la autoimunitate, de prezenţa ocazională a infiltratului limfocitar hipotalamic şi a sintezei intratecale de benzi oligoclonale, de răspunsul ocazional la terapie antiautoimună (26, 39); encefalopatia asociată tiroiditelor autoimune (denumită oarecum impropriu şi encefalopatie Hashimoto respectiv encefalopatie corticoresponsivă asociată tiroiditei cronice autoimune), patologie de excludere definită prin prezenţa titrurilor serice foarte înalte ale anticorpilor anti tiroidieni, mai ales anti tiroidperoxidază (ATPO) şi anti tireoglobulină, uzual corticoresponsivă, considerată cel puţin în parte din cazuri vasculită de vase mici mediată imun (conform unor raportări în cazurile în care ATPO sunt marker/mediator de boală a SNC, titrurile acestora sunt pozitive şi în LCR); un studiu recent publicat descrie legarea anticorpilor anti tiroidperoxidază de astrocitele cerebeloase, în timp ce alte studii susţin că patologia se asociază mai specific cu prezenţa anticorpilor anti alfa-enolază neuronală decât cu prezenţa ATPO, fără a clarifica dacă aceştia dintâi sunt patogeni (40-42); tulburările de mişcare extrapiramidale (de regulă coree) şi alte manifestări neurologice survenind în prezenţa titrurilor înalte ale anticorpilor serici antifosfolipidici (la pacienţi cu lupus eritematos sistemic sau nu), în absenţa unor leziuni structurale cerebrale relevante decelabile prin metode imagistice convenţionale, considerate deci a fi mediate imun prin mecanism non-trombotic (43); coreea survenind la pacienţi cu lupus în absenţa anticorpilor antifosfolipidici uzual testaţi (44); sindroamele post infecţii cu Streptococi de grup A, entităţi considerate a fi mediate de anticorpi patogeni anti ganglioni bazali (posibil antineuronali cu

Partea 1: Paradigme sine qua non

antigen extracelular, incomplet caracterizaţi, lisogangliozida, tubulina şi anumite enzime fiind identificate drept posibile antigene, mimetismul molecular fiind considerat drept posibilă etapă etiopatogenică); acestea includ encefalomielita acută diseminată post-streptococică (afectare de ganglioni bazali şi substanţă albă), suferinţele izolate de ganglioni bazali manifestate drept parkinsonism sau distonie, coreea Sydenham şi sindroamele neuropsihiatrice pediatrice autoimune post-streptococice (45-52); – sindroamele neuroBehçet, fie vasculare/extraaxiale afectând preponderent sistemul venos cerebral (tromboze/tromboflebite), fie parenchimatoase/ intraaxiale (encefalite de trunchi cerebral, mielite – posibil în anumite cazuri cu substrat vasculitic venular), fie meningite aseptice, de asemenea cu posibil substrat vasculitic (53, 54); – neurosarcoidoza, boală inflamatorie granulomatoasă tipic afectând nervii cranieni (şi/sau nervii periferici, rar muşchii striaţi), uneori implicând meningele bazal (meningită aseptică cronică sau recurentă) şi/sau leptomeningele spinal, însoţită sau nu de afectare sistemică, relativ rar manifestată exclusiv SNC (mielite transverse extinse longitudinal, rar hidrocefalie internă obstructivă secundară infiltraţiei granulaţiilor arahnoidiene sau apeductului cerebral, suferinţă de ax hipotalamo-hipofizar, rar vasculită cu ischemii sau hemoragii, a fost raportat un caz de hemoragie subarahnoidiană); important de notat că se poate asocia cu glicorahie scăzută precum şi că una dintre manifestările sarcoidozei e hipercalcemia, aceasta putând cauza semne/simptome neurologice (55-58); – sindroamele neurologice asociate cu boala celiacă dobândită, boală autoimună sistemică însoţită de manifestări SNC în până la 10% dintre cazuri (de regulă sindrom cerebelos progresiv), ocazional afectarea neurologică survenind în absenţa enteropatiei, posibil asociată cu anticorpi care recunosc o izoenzimă neuronală a transglutaminazei (59, 60); – aşa-numitele mielite atopice (61); – sindromul CLIPPERS (inflamaţie limfocitară cronică cu captare pontină perivasculară de contrast responsivă la corticoterapie/chronic limphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids), entitate recent descrisă pe baza prezentării clinico-imagistice stereotipe, posibil heterogenă etiopatogenic (62). Sindroamele neurologice paraneoplazice sunt boli care apar în prezenţa unui neoplasm fără a fi consecinţa invaziei directe sau diseminării la distanţă a acestuia, a modificărilor circulatorii, endocrine, metabolice sau hidroelectrolitice cauzate direct sau indirect de acesta, a infecţiilor oportuniste sau a efectelor adverse ale tratamentului. Tipic sindroamele paraneoplazice se agravează constant în prezenţa neoplasmului. Progresia poate continua uneori şi după eradicarea neoplaziei (8, 9, 63-65). 19

Sindroamele autoimune antineuronale ale sistemului nervos central

Anticorpii care recunosc antigene neuronale se numesc anticorpi antineuronali (în prezent sunt descriși peste 30, vezi Tabelul 3). Anticorpii antineuronali pot recunoaşte antigene neuronale cu epitop intracelular (structuri moleculare nucleare, citoplasmatice şi membranare – cu precizarea că acestea din urmă pot fi expuse tranzitor extracelular), respectiv antigene neuronale cu epitop extracelular (structuri moleculare membranare sinaptice şi extrasinaptice). In vivo, în marea majoritate a cazurilor în care sunt prezenţi, anticorpii antineuronali se însoţesc de sindroame neurologice. Anticorpii antineuronali care recunosc antigene cu epitop intracelular nu sunt de regulă patogeni şi nici specifici unui singur sindrom neurologic. Anticorpii care recunosc antigene cu epitop extracelular sunt de regulă patogeni şi mai specific asociaţi sindromul neurologic de însoţire (1). Anumite neoplazii (mai ales neoplaziile cu descendenţă neuroectodermală, cum sunt cancerele cu celule mici, dar şi altele cum sunt teratoamele benigne sau maligne) exprimă membranar antigene care sunt prezente şi la nivelul anumitor populaţii neuronale (1). Anticorpii care recunosc in vitro antigene comune neoplazice şi neuronale se numesc anticorpi onconeuronali. Anticorpii onconeuronali sunt şi antineuronali, în timp ce anticorpii antineuronali nu sunt obligatoriu onconeuronali. În patologia umană, cvasitotalitatea/totalitatea anticorpilor antineuronali care recunosc antigene cu epitop strict intracelular sunt anticorpi onconeuronali (în condiţii fiziologice structurile moleculare citoplasmatice şi nucleare nu sunt accesibile sistemului imunitar şi deci antigenele existente la aceste niveluri nu pot declanşa răspunsuri imune, ceea ce nu mai este valabil în cazul expresiei ectopice a acestora de către un neoplasm). Anticorpii onconeuronali (mai ales cei cu epitop extracelular) nu apar obligatoriu în prezenţa unei neoplazii (11, 66). Anticorpii care recunosc antigene neuronale intracelulare au fost clasificaţi în anticorpi onconeuronali bine caracterizaţi (anti Hu, Yo, Ri, CV2, Ma2/Ta, amfifizină), care apar exclusiv în context neoplazic şi se asociază frecvent cu sindroame neurologice paraneoplazice şi anticorpi onconeuronali parţial caracterizaţi, în privinţa cărora datele disponibile erau sărace, dar care păreau a apărea numai în context neoplazic şi totodată a se asocia frecvent cu sindroame neurologice paraneoplazice (10). Alături de aceştia există anticorpi care recunosc antigene neuronale intracelulare care au fost descrişi la un număr mic de pacienţi cu sau fără neoplazii dovedite precum şi un număr în continuă creştere de anticorpi care recunosc antigene neuronale extracelulare care se asociază într-o pondere mai mică sau mai mare cu prezenţa neoplaziilor, în general în mai puţin de jumătate din cazuri. Din raţiuni conjuncturale (legate de cronologia progresului ştiinţific), denumirea de anticorpi antineuronali a fost considerată o lungă perioadă echivalentă cu cea de anticorpi onconeuronali (cea dintâi fiind folosită preferenţial). Anticorpii care recunosc antigene cu epitop extracelular, descoperiţi mai recent, au fost desemnaţi prin 20

Partea 1: Paradigme sine qua non

denumirea de anticorpi neuronali de suprafaţă, vocabular menţinut şi în prezent de anumiţi autori, dar a cărui perpetuare nu o considerăm justificată dată fiind viziunea contemporană asupra acestei chestiuni (10). Anumiţi autori au folosit denumirea de anticorpi paraneoplazici drept echivalentă celei de anticorpi onconeuronali (63). Deşi termenul de paraneoplazic e utilizabil in vivo, conceptul de onconeuronal (definit in vitro), nu e obligatoriu extrapolabil in vivo, pentru rigurozitate ştiinţifică ar fi necesară demonstrarea în cazul fiecărui individ în parte a faptului că respectivii anticorpi recunosc un antigen comun exprimat de cel puţin una din populaţiile sale neuronale şi de celule ale unui neoplasm coexistent. În cazul autoimunităţii antineuronale, combinaţiile clinico-imagistico-umorale posibile sunt numeroase (acelaşi tip de anticorpi se poate corela cu tablouri clinicoimagistice distincte şi acelaşi tablou clinico-imagistic se poate corela cu diferite tipuri de anticorpi), prin urmare, indiferent de perspectiva de abordare (clinicoimagistică versus patogenică), considerăm că termenul de „sindrom“ e preferabil celui de „boală“ – (descrierea exhaustivă a „bolilor neuronale autoimune ale SNC“ presupune eforturi notabile fără a aduce probabil un plus de utilitate practică). Contextul de apariţie a autoimunităţii antineuronale poate fi criptogen, paraneoplazic, parainfecţios sau postvaccinal – deci „primar“ sau „secundar“ (10). Recent a fost raportat şi un caz de autoimunitate antineuronală (encefalită limbică cu anticorpi anti complexe ale canalelor de potasiu voltaj dependente) posibil precipitată iatrogen la un pacient cu poliartrită reumatoidă aflat sub tratament biologic cu anticorp monoclonal chimeric anti factor alfa de necroză tumorală (67). Manifestarea clinică depinde în primul rând de topografia leziunilor (structurale/ funcţionale) care la rândul său depinde perponderent de specificitatea răspunsului autoimun amorsat (şi probabil de alte particularităţi asociate). Răspunsul la tratament depinde de tipul de autoimunitate, deci e corelabil cu localizarea antigenului/ epitopului (imunitate umorală când epitopul e localizat membranar extracelular, de regulă sinaptic, imunitate posibil mixtă când epitopul e localizat sinaptic intracelular şi imunitate celulară când epitopul e localizat citoplasmic sau nuclear). În mod obişnuit, sindroamele autoimune antineuronale ale SNC implică substanţa cenuşie (polioencefalopatii/polioencefalite) – pentru diagnostic vezi Tabelul 4. Leziunile (structurale sau funcţionale) pot fi unifocale, multifocale sau difuze, pot fi restricţionate la o singură regiune anatomică (encefalita de trunchi cerebral), la un singur sistem de circuite neuronale (encefalita limbică) sau la o singură populaţie neuronală (degenerescenţa cerebeloasă subacută paraneoplazică). Uneori leziunile pot fi distribuite la nivelul mai multor regiuni anatomice (encefalomielite, encefalomieloneuropatii – cel dintâi dintre aceşti termeni a fost în trecut utilizat pentru descrierea oricărei suferinţe neurologice asociate unui cancer, recomandările actuale fiind de a restricţiona utilizarea sa numai pentru situaţiile în care coexistă afectare encefalică şi medulară) (10). 21

Sindroamele autoimune antineuronale ale sistemului nervos central

Sindroamele neurologice paraneoplazice apar de regulă în contextul neoplaziilor maligne care exprimă antigene neuronale, dar pot apărea şi în contextul neoplaziilor benigne care interferă cu dinamica sistemului imunitar sau care exprimă antigene neuronale (cum pot fi timoamele, respectiv teratoamele). În momentul de faţă se consideră că, cel puţin în marea majoritate a cazurilor, acestea au mecanism imun declanşat de prezenţa neoplaziei. Trebuie privite concomitent atât din perspectiva imunităţii antitumorale/antineoplazice (considerată tentativa organismului de a eradica neoplazia, prin urmare putând reprezenta premisa unor intervenţii terapeutice), cât şi din cea a imunităţii antineuronale şi/sau antigliale (care reprezintă premisa consecinţelor patologice). Sunt mediate fie prin autoimunitate celulară (anticorpi non-patogeni), fie prin imunitate umorală (anticorpi patogeni) (64, 68). La debutul clinic al suferinţei neurologice neoplasmul este de cele mai multe ori ocult. Anticorpii onconeuronali sunt în multe cazuri prezenţi, cancerul amorsând uneori un răspuns antineoplazic şi antineuronal heterogen (66). Un tip de anticorpi onconeuronali se poate asocia cu mai multe sindroame neurologice paraneoplazice. Un sindrom neurologic paraneoplazic se poate asocia cu mai multe tipuri de anticorpi onconeuronali. Autoimunitatea antitumorală nu se asociază obligatoriu cu autoimunitate patologică antineuronală (10), deci prezenţa anticorpilor onconeuronali nu se traduce obligatoriu prin prezenţa unui sindrom neurologic paraneoplazic, iar coexistenţa unui sindrom neurologic cu un anticorp onconeuronal nu implică faptul că respectivul sindrom e paraneoplazic. Imposibilitatea de a demonstra prezenţa anticorpilor onconeuronali în sânge şi LCR nu exclude posibilitatea unei paraneoplazii autoimune a SNC – testele de laborator folosite pot avea sensibilitate redusă, există anticorpi onconeuronali neidentificaţi încă ş.a.m.d (63). Situaţia pare să fie şi mai complicată, atâta vreme cât aceeaşi persoană poate avea unul sau mai multe tipuri de anticorpi onconeuronali asociate cu niciunul, unul sau mai multe sindroame neurologice paraneoplazice. Chiar şi în absenţa unei suferinţe neurologice, prezenţa anticorpilor onconeuronali obligă la căutarea unei neoplazii oculte. Tipul de anticorpi onconeuronali prezice de regulă tipul neoplaziei şi, în anumite cazuri, poate prezice sindromul neurologic. Depistarea unor anticorpi onconeuronali care nu sunt caracteristici pentru un neoplasm anterior cunoscut sau diagnosticat în urma bilanţului realizat obligă la căutarea unui al doilea neoplasm (10) – de exemplu, o malignitate coexistentă, dar incidentă a fost decelată iniţial la 15% dintre pacienţii cu titruri pozitive ale Ig G anti Hu, pentru ca abia ulterior să se diagnosticheze cancerul pulmonar cu celule mici, declanşator al paraneoplaziei (2). Coexistenţa unui cancer cu un sindrom neurologic nu implică faptul că respectivul sindrom este paraneoplazic (sindroame clinico-imagistice superpozabile pot avea şi substrat metabolic/toxic/carenţial, hipoxic/ischemic ş.a.m.d, coincident sau nu). Sindroamele neurologice asociate unui cancer corelabile cu efecte directe sau indirecte identificabile ale acestuia şi/sau ale tratamentului său specific se numesc 22

Partea 1: Paradigme sine qua non

prin convenţie complicaţii ale cancerului (e.g. encefalita radică), utilizarea termenului de paraneoplazic fiind rezervată conform celor discutate mai sus sindroamelor ce par a fi mediate imun. Sindroamele neurologice cauzate de un sindrom paraneoplazic sistemic (endocrin sau hematologic, de exemplu) sunt considerate tot complicaţii neurologice ale cancerului. Sindroamele paraneoplazice sistemice nu au neapărat substrat autoimun, ele putând avea numeroase mecanisme (e.g. mediere prin substanţe cu activitate hormonală secretate de celulele neoplazice). În practica clinică curentă, diagnosticarea sindroamelor neurologice paraneoplazice se face pe baza criteriilor Graus 2004, vezi Tabelul 5, întocmite pe baza datelor obţinute în cadrul reţelei Europene de sindroame neurologice paraneoplazice (Paraneoplastic Neurological Syndromes Euronetwork). Acestea operează cu conceptele de „anticorpi onconeuronali bine caracterizaţi“ şi „anticorpi onconeuronali parţial caracterizaţi“ (amintite mai sus), respectiv de „sindrom neurologic paraneoplazic clasic“ şi „sindrom neurologic paraneoplazic non-clasic“, şi clasifică situaţiile în „cert paraneoplazice“ şi „posibil paraneoplazice“ (6). Prin convenţie, anticorpii onconeuronali care recunosc antigene cu epitop intracelular şi care sunt asociaţi în cvasitotalitatea cazurilor cu anumite sindroame neurologice paraneoplazice, adică prezic şi tipurile de cancer şi sindroamele neurologice, au fost numiţi anticorpi onconeuronali (/antineuronali) bine caracterizaţi. Anticorpii onconeuronali care recunosc antigene neuronale cu epitop intracelular şi par a se asocia cu anumite sindroame neurologice paraneoplazice, dar care apar extrem de rar sau au fost recent descoperiţi (deci în privinţa cărora nu există încă date suficiente) au fost numiţi anticorpi onconeuronali (antineuronali) incomplet caracterizaţi. În funcţie de specificitatea pe care sindroamele neurologice par să o aibă pentru contextul neoplazic de apariţie au fost delimitate „sindroame neurologice paraneoplazice clasice“, frecvent paraneoplazice şi „non-clasice“, mai rar paraneoplazice. Pentru a încadra un sindrom neurologic drept paraneoplazic trebuie excluse orice alte potenţiale cauze ale acestuia (11). Din considerentele diagnostice menţionate mai sus aceste denumiri sunt larg folosite. Deşi utile în practica clinică, trebuie aduse la zi. O clasificare relativ recentă împarte anticorpii antineuronali în: – grup I (anticorpi împotriva antigenelor intracelulare) la rândul său subîmpărţit în grupurile Ia (anticorpi onconeuronali a căror prezenţă e corelabilă cu sindroame neurologice paraneoplazice, grup care include anticorpii onconeuronali bine caracterizaţi conform clasificării Graus), Ib (anticorpi onconeuronali a căror prezenţă nu e corelabilă cu sindroame neurologice paraneoplazice, adică anticorpi onconeuronali pentru care nu există suficiente dovezi privind corelaţia cu sindroame neurologice paraneoplazice) şi Ic (anticorpi non-paraneoplazici asociaţi cu sindroame SNC, grup care include preponderent anticorpi care recunosc structuri sinaptice intracelulare), 23

Sindroamele autoimune antineuronale ale sistemului nervos central

– grup II (anticorpi împotriva unor antigene neuronale de suprafaţă), subîmpărţit în grupurile IIa (markeri ai sindromului SNC) şi IIb (markeri ai unui sindrom paraneoplazic SNC) (11). Această clasificare, deşi potenţial utilă clinicianului, este ambiguă prin lipsa omogenităţii criteriilor de diferenţiere, de exemplu anticorpii din grupul IIa pot apărea în context neoplazic. Pentru sindroamele neurologice asociate cu anticorpi neuronali care recunosc antigene cu epitop intracelular se foloseşte preponderent denumirea de „sindroame neurologice paraneoplazice”, corectă în parametrii definiţiei de mai sus, dar impunând utilizarea unei terminologii diferite în situaţiile în care autoimunitatea paraneoplazică e mediată de anticorpi cu epitop neuronal extracelular. Sindroamele neurologice asociate cu anticorpi antineuronali care recunosc antigene extracelulare şi/sau intracelulare sinaptice sunt desemnate în literatură prin mai multe sintagme: „encefalite autoimune“, „encefalite mediate imun“, „encefalite autoimune cu anticorpi neuronali de suprafaţă“, „sindroame ale anticorpilor neuronali de suprafaţă“, „encefalite sinaptice autoimune“, „sindroame antisinapsă“, „boli sinaptice autoimune“, „canalopatii autoimune“, „autoencefalite glutamatergice“ (6-8, 69-75). Deşi aceste denumiri sunt adecvate pentru contextul în care au fost folosite, nu pot fi extrapolate pentru a cuprinde toate sindroamele SNC asociate cu anticorpi care recunosc antigene neuronale cu epitop extracelular, de exemplu nu toate aceste sindroame sunt encefalopatii, nu toate encefalopatiile sunt encefalite, nu toate antigenele recunoscute de aceşti anticorpi sunt sinaptice ş.a.m.d. Un limbaj comun de operare care să permită integrarea facilă a descoperirilor din domeniu este desigur dezirabil, dar dificil de găsit având în vedere complexitatea raporturilor etiopatogenice pe care trebuie să îl cuprindă. Clasificarea patologiei autoimune antineuronale a SNC în „paraneoplazic“ şi „autoimun“, propusă de anumiţi autori, nu este riguroasă (o parte din sindroamele ce s-ar regăsi etichetate drept autoimune pot fi paraneoplazice şi toate sau aproape toate sindroamele neurologice paraneoplazice neurologice par a fi autoimune). De asemenea, împărţirea în „paraneoplazic“ şi „non-paraneoplazic“ nu este utilă (anumite sindroame pot fi atât paraneoplazice, cât şi non-paraneoplazice). Utilizarea denumirii de „sindroame paraneoplazice clasice“ pentru desemnarea sindroamelor autoimune antineuronale asociate cu anticorpi cu epitop intracelular (paraneoplazice cu extrem de rare excepţii) poate duce la confuzii având în vedere utilizarea cu înţeles diferit a acestei sintagme în cadrul criteriilor Graus (6, 10). Denumirea de „sindroame autoimune neuronal-specifice ale SNC“ este nepotrivită ca nuanţă semantică, răspunsul autoimun e specific antineuronal, dar nu specific neuronilor, după cum nici sindroamele nu sunt propriu-zis specifice neuronilor. Sintagma „neuronopatii autoimune ale SNC“ ar putea fi utilizată, dar termenul de neuronopatie este deja consacrat în suferinţele ganglionare (neuronopatii/ganglionopatii senzitive). Pe parcursul acestei lucrări folosim denumirea de „sindroame autoimune antineuronale“, pe care o considerăm cea mai potrivită. Având în vedere că mecanismul etiopatogenic (auto24

Partea 1: Paradigme sine qua non

imunitate preponderent umorală versus autoimunitate preponderent celulară, anticorpi patogeni versus anticorpi markeri/epifenomen) şi nu atât contextul neoplazic/ non-neoplazic se corelează cu răspunsul la tratament precum şi că mecanismul etiopatogenic depinde de topografia antigenului (şi a epitopului) şi nu de contextul neoplazic/non-neoplazic (7, 76), pe parcursul prezentei lucrări sindroamele autoimune antineuronale ale SNC sunt împărţite în sindroame mediate de anticorpi care recunosc antigene cu epitop extracelular, respectiv sindroame asociate cu anticorpi care recunosc antigene cu epitop intracelular (nucleare, citoplasmatice, membranare). Această clasificare este criticabilă prin prisma caracteristicilor patogenice şi fenotipice distincte pe care par să le aibă sindroamele autoimune antineuronale asociate cu anticorpi care recunosc antigene membranare intracelulare (care cel puţin în anumite cazuri ar putea fi expuse tranzitor extracelular, aspect cu potenţiale implicaţii privind atât tipul de răspuns declanşat, cât şi consecinţele sale), sindroame luate în discuţie alături de cele asociate cu anticorpi care recunosc antigene cu epitop intracelular cu care par a împărtăşi cele mai multe caracteristici. Clasificarea în funcţie de topografia membranară respectiv non-membranară a epitopului ar fi pertinentă, dar criticabilă într-un mod similar celei pe care am ales-o, în timp ce o delimitare riguroasă sinaptic versus extrasinaptic nu este permisă de distribuţia majorităţii antigenelor membranare la ambele niveluri. ESENŢIAL: – – – – – –

– – – – – – – –

autoimunitatea este răspunsul sistemului imun adaptativ faţă de antigene aparţinând structurilor proprii; este mediată umoral (anticorpi antigen-specifici) și celular (celule T citotoxice antigen-specifice); are roluri fiziologice, dar poate deveni patologică; autoimunitatea patologică poate avea drept ţintă neuronii => SINDROAME AUTOIMUNE ANTINEURONALE; contextul de apariţie poate fi: criptogen, neoplazic, infecţios/post-infecţios, post-vaccinal; sindroamele neurologice paraneoplazice nu sunt consecinţa invaziei directe sau a diseminării la distanţă a neoplasmului, nici a modificărilor circulatorii, endocrine, metabolice sau hidroelectrolitice cauzate direct sau indirect de acesta; neoplazie ≠ cancer ≠ tumoră; anticorpii antineuronali pot fi mediatori ai autoimunităţii sau markeri/epifenomen ai răspunsului imun; anticorpii onconeuronali sunt anticorpi antineuronali care recunosc și antigene neoplazice; cvasitotalitatea anticorpilor antineuronali implicaţi în patologia umană sunt și onconeuronali; un anticorp antineuronal se poate corela cu unul sau mai multe sindroame neurologice antineuronale; un sindrom neurologic antineuronal poate fi asociat cu/mediat de unul sau mai mulţi anticorpi antineuronali; anticorpii antineuronali care recunosc antigene cu epitop extracelular sunt patogeni în majoritatea cazurilor; aceștia mediază sindroame neurologice reversibile, de regulă criptogene; anticorpii antineuronali care recunosc antigene cu epitop intracelular sunt patogeni în cazuri excepţionale; aceștia se asociază cu sindroame neurologice ireversibile, de regulă paraneoplazice.

Sindroamele autoimune antineuronale ale sistemului nervos central

TABELUL 1. Consens pentru argumentarea substratului autoimun al unei boli (2) DOVEZI DIRECTE: – transfer al patologiei via autoanticorpi: interuman experimental (neutilizat în practica clinică), materno-fetal sau om-animal de laborator DOVEZI INDIRECTE: – transferul patologiei via limfocite la șoareci de laborator cu imunodeficienţă severă combinată – inducerea patologiei via administrare de antigen la animale de laborator – identificarea de anticorpi respectiv limfocite T la nivelul leziunilor DOVEZI CIRCUMSTANŢIALE: – asocierea unor boli autoimune la același individ sau heredocolateral – infiltrare limfocitară la nivelul organelor ţintă – asociere statistică cu un anumit haplotip MHC – expresie aberantă a antigenelor MHC de clasă II la nivelul organelor afectate – răspuns favorabil la imunosupresie

TABELUL 2. Patologia autoimună și presupus autoimună a sistemului nervos central (6-76) SINDROAME AUTOIMUNE ANTINEURONALE: SINDROAME MEDIATE DE ANTICORPI CARE RECUNOSC ANTIGENE NEURONALE CU EPITOP EXTRACELULAR Polioencefalopatii/polioencefalite/polionencefalomielipatii/polioencefalomielite/mielopatii/ mielite mediate de: – anticorpi anti canale membranare: anti VGKCc (LGI1, contactină2, CASPR2), anti VGCC (tip P/Q și N) – anticorpi anti receptori de glutamat (ionotropici, metabotropici): anti receptor NMDA, anti receptor AMPA, mGluR1, anti mGluR3, anti mGluR5 – anticorpi anti receptori de GABA: anti receptori GABA tip A și anti receptori GABA tip B – alţi anticorpi anti receptori neuronali: anti receptor 2 al dopaminei, anti receptori nicotinici neuronali de acetilcolină, anti receptor de glicină, anti receptor glutamat delta 2, anti DPPX POSIBIL: encefalita Rasmussen, encefalită acută cu crize epileptice parţiale recurente refractare (AERRPS), sindromul encefalopatiei epileptice cu crize refractare induse de febră/sindromul de epilepsie febrilă legată de infecţii (FIRES), epilepsia devastatoare a copiilor de vârstă școlară (DESC), sindromul obezităţii rapid instalate cu disfuncţie hipotalamică, hipoventilaţie și dezechilibre vegetative, anumite cazuri de narcolepsie, encefalopatia asociată tiroiditelor autoimune, suferinţa neurologică asociată policondritei recidivante, tulburări de mișcare extrapiramidală (de regulă coree) și alte manifestări neurologice survenind în prezenţa titrurilor înalte ale anticorpilor serici antifosfolipidici, coreea survenind la pacienţi cu lupus în absenţa anticorpilor antifosfolipidici uzual testaţi, sindroamele post infecţii cu Streptococi de grup A, sindroamele neuro-Behçet parenchimatoase SINDROAME ASOCIATE CU ANTICORPI CARE RECUNOSC ANTIGENE NEURONALE CU EPITOP INTRACELULAR Polioencefalopatii/polioencefalite/polioencefalomielipatii/polioencefalomielite/mielopatii/ mielite asociate cu: – anticorpi care recunosc epitop intranuclear: anti Hu (/ANNA1), anti Ri (/ANNA2), ANNA3, anti Ma1 și Ma2 (/Ta), anti Zic4, anti SOX1 (/AGNA) – anticorpi care recunosc epitop intracitoplasmatic non-sinaptic: anti Yo (/PCA1), PCA2, anti Tr, anti CV2 (/anti CRMP5), anti recoverin, anti alfa enolază, anti transducină alfa – anticorpi care recunosc epitop intracitoplasmatic sinaptic: anti GAD65, anti amfifizină POSIBIL: encefalita Rasmussen, anumite cazuri de narcolepsie,encefalită acută cu crize epileptice parţiale recurente refractare (AERRPS), sindromul encefalopatiei epileptice cu crize refractare induse de febră/sindromul de epilepsie febrilă legată de infecţii (FIRES), epilepsia devastatoare a copiilor de vârstă școlară (DESC), sindromul obezităţii rapid instalate cu disfuncţie hipotalamică, hipoventilaţie și dezechilibre vegetative, sindroamele neuro-Behçet parenchimatoase, sindroamele neurologice asociate cu boala celiacă dobândită

Partea 1: Paradigme sine qua non TABELUL 2 (continuare)

SINDROAME AUTOIMUNE ANTIGLIALE: SINDROAME MEDIATE DE ANTICORPI CARE RECUNOSC ANTIGENE ASTROCITARE: Neuromielita optică și formele sale limitate spaţial: mediată de anticorpi anti aquaporină 4 POSIBIL: encefalita Rasmussen, anumite cazuri de narcolepsie NB! o parte din antigenele vizate de anticorpii antineuronali sunt exprimate și la nivel astrocitar SINDROAME MEDIATE DE/ASOCIATE CU ANTICORPI CARE RECUNOSC ANTIGENE GLIALE CU EXPRESIE LA NIVEL NON-ASTROCITAR SAU LA MULTIPLE NIVELURI: POSIBIL: scleroza multiplă, encefalomielita acută diseminată, hipernatremia cu anticorpi anti Nax (pentru detalii vezi text) VASCULITE/VASCULOPATII PROBABIL AUTOIMUNE: Vasculite izolate: vasculita primară SNC, angiita granulomatoasă Vasculite sistemice primare: arterita cu celule gigante, granulomatoza Wegener, sindroamele neuroBehçet vasculare (inclusiv meningite) Vasculite sistemice secundare: sindrom Sjögren, lupus eritematos sistemic, policondrită recidivantă Microangiopatii non-vasculitice: sindrom Sussac Tromboze in situ: sindrom antifosfolipidic POSIBIL: neurosarcoidoza, sindromul CLIPPERS (măcar în parte din cazuri) MENINGITE AUTOIMUNE: Sindromul Vogt-Koyanagi-Harada

TABELUL 3. Anticorpi antineuronali relevanţi în practica clinică (6-11, 13,69-76) ANTICORPI ANTINEURONALI CU EPITOP EXTRACELULAR anti VGKCc – LGI1, contactină2, CASPR2: encefalită/encefalopatie limbică (anti LGI1), sindrom Morvan (anti CASPR2, rar anti contactină 2 +/- anti LGI1), ocazional alte manifestări, context criptogen/neoplazic (timoame, adenocarcinoame, limfoame, cancer pulmonar cu celule mici) anti VGCC - tip P/Q, și tip N: ataxie cerebeloasă acută/cerebelită/degenerescenţă cerebeloasă subacută (asociată sau nu cu sindrom miastenic Lambert-Eaton), encefalomielopatii, context neoplazic mai frecvent decât criptogen (cancer pulmonar cu celule mici, alte cancere pulmonare, cancer de sân, cancere neuroendocrine), pot fi asociaţi cu anti SOX1, anti Hu, anti receptori GABA B anti receptor NMDA (subunitate NR1): encefalopatia/encefalita cu anticorpi anti receptor NMDA, context neoplazic mai ales la femei tinere (teratoame ovariene uni/bilaterale, benigne/maligne, teratoame testiculare sau mediastinale, rar seminoame, cancer pulmonar cu celule mici și limfom Hodgkin), context criptogen mai ales la copii și bărbaţi, uneori post-infecţios (virus Herpes simplex, rar West Nile sau Varicela zoster etc.) anti receptor AMPA (subunitate Glu R1/R2): encefalită/encefalopatie limbică, 80% context neoplazic (cancer de plămân, de sân, timoame) anti mGluR1: ataxie cerebeloasă/cerebelită, doar câteva cazuri, criptogen, posibil context neoplazic (limfom Hodgkin) anti mGluR3: epilepsii focale, rar, context criptogen anti mGluR5: encefalită/encefalopatie limbică, context neoplazic (sindrom Ofelia, i.e. encefalită limbică asociată cu limfom Hodgkin) anti receptor tip A GABA: encefalită/encefalopatie agresivă subacută cu epilepsie parţială continuă sau status epileptic generalizat refractar, context criptogen, rar neoplazic (cancer de ovar, limfom Hodgkin, un caz de timom, dar coexistând și cu anti LGI1) anti receptor tip B GABA (subunitate B1, rar B2): tipic encefalită limbică (cu crize epileptice frecvente încă de la debut), context neoplazic în aproximativ jumătate dintre cazuri (cancer pulmonar cu celule mici; s-au raportat și adenocarcinom esofagian, melanom malign)

Sindroamele autoimune antineuronale ale sistemului nervos central TABELUL 3 (continuare)

ANTICORPI ANTINEURONALI CU EPITOP EXTRACELULAR anti receptor 2 al dopaminei: encefalită de ganglioni bazali (la copii), context criptogen anti receptori nicotinici neuronali de acetilcolină: encefalopatii variate, pandisautonomie, context criptogen sau neoplazic (adenocarcinoame) anti receptor de glicină: encefalomielopatie progresivă cu rigiditate și mioclonii, sindromul persoanei înţepenite, context criptogen sau neoplazic anti receptor glutamat delta 2: ataxie cerebeloasă/cerebelită, context criptogen sau post-infecţios anti DPPX: encefalită rapid progresivă cu hiperexcitabilitate, pleiocitoză LCR și diaree, context criptogen

ANTICORPI ANTINEURONALI CU EPITOP INTRACELULAR ANTICORPI ANTINEURONALI CU EPITOP INTRANUCLEAR anti Hu (/ANNA1): encefalită limbică, encefalomielite, degenerescenţă cerebeloasă paraneoplazică, encefalită de trunchi cerebral, encefalite focale corticale, de regulă suferinţă la multiple niveluri, sindrom opsoclonus-mioclonus la copii, context neoplazic în cvasitotalitatea cazurilor (mai ales cancer pulmonar cu celule mici, carcinom intestinal, de sân, de prostată, de ovar, de vezică, la copii neuroblastoame) anti Ri (/ANNA2): encefalită de trunchi cerebral, opsoclonus-mioclonus, ataxie cerebeloasă, encefalite neocorticale și mielite, disfuncţie de ganglioni bazali, rar alte manifestări, context cvasitotal neoplazic (cancer pulmonar cu celule mici, cancer de sân, cancer de trompă uterină, anumite limfoame, rar/ ocazional alte tipuri de cancere pulmonare, cancer de ovar, caz în care apar și în absenţa unui sindrom neurologic, carcinom vezical, renal și timic, melanom malign, histiocitom fibros malign, teratom ovarian matur, seminom) ANNA3: encefalopatie limbică și de trunchi cerebral, ataxie cerebeloasă, mielopatii, neuropatii senzitive și senzitivo-motorii, context cvasitotal neoplazic (cancer pulmonar cu celule mici, adenocarcinom pulmonar, adenocarcinom esofagian) anti Ma1 și Ma2 (/Ta): encefalită diencefalică, encefalită limbică, encefalită de trunchi cerebral, context cvasitotal neoplazic (la bărbaţi: anti Ma2, seminom testicular, la femei: anti Ma1 și Ma2 sau doar anti Ma1, carcinoame de sân, ovar sau colon) anti Zic4: degenerescenţa cerebeloasă subacută, uneori însoţită de sindrom miastenic Lambert-Eaton (+/- anti VGCC) sau de encefalită limbică, tipic context neoplazic, cancer pulmonar cu celule mici, foarte rar adenocarcinom pulmonar, neuroblastom, carcinom de diverticul Merkel anti SOX1 (/AGNA): encefalită limbică/ de trunchi cerebral, cerebelită, neuropatii, sindrom LambertEaton, tipic cancer pulmonar cu celule mici ANTICORPI ANTINEURONALI CU EPITOP INTRACITOPLASMATIC NON-SINAPTIC anti Yo (/PCA1): degenerescenţa cerebeloasă subacută, mai rar encefalopatii cortico-subcorticale și/ sau de trunchi cerebral, mielopatii, neuropatii, context cvasitotal neoplazic (cancer de ovar, sân, ocazional adenocarcinom esofagian, gastric sau parotidian) PCA2: ataxie cerebeloasă, encefalită limbică și/sau de trunchi cerebral, sindrom miastenic LambertEaton, neuropatii motorii și vegetative, context neoplazic (cancer pulmonar cu celule mici) anti Tr: degenerescenţă cerebeloasă subacută, encefalită limbică, disautonomie, rar asimptomatic, context neoplazic (limfoame Hodgkin) anti CV2 (/anti CRMP5): encefalomielită, coree, encefalită limbică, neuropatie optică, degenerescenţă cerebeloasă, mielopatie, neuropatii craniene și periferice, radiculopatii, adesea multifocal, context frecvent neoplazic (timoame, cancer pulmonar cu celule mici) anti recoverin: retionopatie asociată cancerului, tipic context neoplazic (cancer pulmonar cu celule mici) anti alfa enolază: retinopatie autoimună (specificitate redusă), context neoplazic în jumatate din cazuri, tipic cancerul e deja diagnosticat (cancere pulmonare, de sân, de vezică urinară, de uter, de prostată, de glandă salivară și tract gastrointestinal, leucemie limfocitară cronică) anti transducină alfa: retinopatie autoimună bilaterală, context criptogen sau neoplazic (cancer de colon, melanom malign)

Partea 1: Paradigme sine qua non TABELUL 3 (continuare)

ANTICORPI ANTINEURONALI CU EPITOP INTRACELULAR ANTICORPI ANTINEURONALI CU EPITOP SINAPTIC INTRACELULAR anti GAD65: sindromul persoanei înţepenite, ataxie, epilepsii farmacorezistente, encefalomielite, encefalopatii de trunchi cerebral, context neoplazic în mai puţin de 10% dintre cazuri, pot coexista alţi anticorpi antineuronali, titruri joase se întâlnesc în boli autoimune non-neurologice anti amfifizină: sindromul persoanei înţepenite, mai rar mielopatie, mioclonus, encefalomielită, neuropatii, context cvasitotal neoplazic (cancere cu celule mici, cancer de sân, rar melanom malign), coexistă relativ frecvent cu alţi anticorpi antineuronali

TABELUL 4. Criteriile Zuliani (2012) pentru diagnosticarea sindroamelor autoimune antineuronale centrale mediate de anticorpi cu epitop extracelular (71) CONCEPTE: TABLOU CLINICO-PARACLINIC COMPATIBIL: – instalare acută/subacută a bolii (pe parcursul a mai puţin de 12 săptămâni) – dovadă a inflamaţiei SNC (cel puţin una din următoarele: pleiocitoză limfocitară LCR; benzi oligoclonale exclusiv în LCR; index imunoglobulinic G LCR/ser crescut – sinteză intratecală de imunoglobuline G; IRM SNC cu leziuni hipersemnal T2/FLAIR corelabile cu clinica, neexplicabile prin alt substrat cum ar fi statusul epileptic; priză de contrast la explorări imagistice; modificări la imagistica funcţională, de exemplu hipermetabolism la FDG-PET-CT sau hiperperfuzie la SPECT în faza acută/subacută; demonstrare histopatologică a inflamaţiei prin prezenţa infiltratului inflamator sau a altor semne de activare imună la nivelul fragmentelor de biopsie) – excluderea altor cauze (infecţioase, traumatice, toxice, metabolice, tumorale, demielinizante, istoric de boală SNC premergătoare) ELEMENTE SUPORTIVE: – istoricul de alte boli mediate prin autoanticorpi (de exemplu, miastenia gravis) sau de autoimunitate organ specifică – boală infecţioasă sau febrilă premergătoare sau prodrom pseudogripal (multe dintre cazurile de autoimunitate antineuronală SNC sunt precedate de prodom, de exemplu encefalita cu anticorpi anti receptor NMDA) RĂSPUNS LA IMUNOTERAPIE/TERAPIE ANTIAUTOIMUNĂ: – îmbunătăţire susţinută pe scala Rankin modificată de cel puţin un punct

DIAGNOSTIC: SINDROM NEUROLOGIC CERT MEDIAT DE ANTICORPI ANTINEURONALI: Tablou clinico-paraclinic compatibil și: – prezenţa anticorpilor antineuronali cu epitop extracelular (în ser sau LCR) ȘI a răspunsului la imunoterapie SINDROM NEUROLOGIC PROBABIL MEDIAT DE ANTICORPI ANTINEURONALI: Tablou clinico-paraclinic compatibil și: – prezenţa anticorpilor antineuronali cu epitop extracelular SAU – prezenţa altor anticorpi antineuronali markeri ai unui proces imun (anticorpi anti GAD, anticorpi anti neuronali cu epitop extracelular neidentificat/anticorpi anti neuropil necaracterizaţi) ȘI prezenţa a cel puţin unuia dintre elementele clinice suportive menţionate mai sus ȘI a răspunsului la imunoterapie/ terapie antiautoimună SINDROM NEUROLOGIC POSIBIL MEDIAT DE ANTICORPI ANTINEURONALI: Tablou clinico-paraclinic compatibil și: – prezenţa altor anticorpi anti neuronali markeri ai unui proces imun (anticorpi anti GAD, anticorpi anti neuronali cu epitop extracelular neidentifcat/anticorpi anti neuropil) SAU a cel puţin unuia dintre elementele clinice suportive menţionate mai sus SAU – prezenţa răspunsului la imunoterapie/terapie antiautoimună.

Sindroamele autoimune antineuronale ale sistemului nervos central

TABELUL 5. Criteriile Graus (2004) pentru diagnosticarea sindroamelor neurologice paraneoplazice (10) SINDROM PARANEOPLAZIC CERT SINDROM PARANEOPLAZIC POSIBIL 1. Sindrom neurologic clasic* și cancer în primii 5 ani de la 1. Sindrom clasic*, fără anticorpi onconediagnosticul suferinţei neurologice uronali, fără cancer decelat, survenind la pacient cu risc oncologic crescut 2. Sindrom neurologic non-clasic# care se remite sau se 2. Sindrom neurologic (clasic* sau nu#) înameliorează notabil după tratarea cancerului, în absenţa soţit de anticorpi onconeuronali parţial unei terapii antiautoimune concomitente, cu condiţia ca caracterizaţi, fără cancer identificat respectivul sindrom să nu aibă posibilitate de remisiune spontană 3. Sindrom neurologic non-clasic# însoţit de anticorpi on- 3. Sindrom neurologic non-clasic#, neînconeuronali (bine caracterizaţi sau nu) și cancer în primii 5 soţit de anticorpi onconeuronali, însoţit ani de la diagnosticul suferinţei neurologice de cancer în primii 2 ani de la diagnostic 4. Sindrom neurologic (clasic* sau nu#) însoţit de anticorpi RISC ONCOLOGIC CRESCUT LA onconeuronali bine caracterizaţi (anti Hu, anti Yo, anti PACIENŢII CU SINDROAME CLASICE, CV2, anti anti Ri, anti Ma2, anti amfifizină), fără cancer de- FĂRĂ ANTICORPI ONCONEURONALI CU celabil EPITOP INTRACELULAR: – encefalită limbică: anti VGKCc absenţi, *SINDROAME NEUROLOGICE PARANEOPLAZICE lipsă de răspuns la terapie antiautoimună CLASICE: – sistem nervos central: encefalomielită, encefalită lim- – degenerescenţă cerebeloasă subacută: bică, degenerescenţă cerebeloasă subacută, opsoclonus- prezenţa anticorpilor anti VGCC sau coexistenţa sindromului miastenic Lambertmioclonus – sistem nervos periferic: neuronopatie senzitivă sub- Eaton acută, pseudo-obstrucţie gastrointestinală cronică, sindrom – sindrom opsoclonus-mioclonus: vârstă sub 5 ani sau mai mare de 40, absenţa miastenic Lambert-Eaton, dermatomiozită răspunsului la terapie antiautoimună – neuronopatie senzitivă: vârsta peste 40 #SINDROAME NEUROLOGICE PARANEOPLAZICE de ani și tabagismul NON-CLASICE: – sistem nervos central: encefalită de trunchi cerebral, ne- – sindrom miastenic Lambert-Eaton: vârsta vrită optică, retinopatie asociată cancerului, retinopatie peste 40 de ani și tabagismul asociată melanomului malign, sindromul persoanei înţe- – dermatomiozită: vârsta peste 40 de ani NB! Pentru încadrarea unui sindrom penite, mielopatie necrozantă, boală de neuron motor – sistem nervos periferic: neuropatii senzitivo-motorii sub- neurologic drept cert sau posibil paraacute (sindrom Guillain-Barré, nevrită brahială), neuropatii neoplazic TREBUIE exclusă orice altă posenzitivo-motorii subacute/cronice, neuropatii asociate tenţială cauză. paraproteinemiilor, neuropatii asociate vasculitelor, neuropatii vegetative (pandisautonomie acută), miastenia gravis, neuromiotonie dobândită, miopatie necrozantă acută