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The BEnazepril Spironolactone STudy (BESST): eficacia clínica de la combinación de benaceprilo y espironolactona en perros con insuficiencia cardiaca congestiva debida a una patología mixomatosa de la válvula mitral Cardalis®, la combinación de benaceprilo y espironolactona para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva debida a una patología degenerativa de la válvula mitral, ha demostrado que disminuye el riesgo de morir o empeorar por causas cardiacas. Melissa Coffman, Emilie Guillot, Thomas Blondel, Catherine Garelli-Para, Shuo Feng, Susanne Heartsill, Clarke E. Atkins
Objetivo primario
El objetivo primario era calcular el porcentaje de perros que habían alcanzado el cardiac endpoint a los 360 días. El cardiac endpoint se define como la muerte o eutanasia por causas cardiacas; recurrencia de la patología o empeoramiento de la imagen radiográfica del edema de pulmón; la aparición de ascitis cardiogénica, o empeoramiento o aparición de nuevos signos clínicos de origen cardiaco, necesitando tratamiento con fármacos no autorizados o furosemida a una dosis superior a 8 mg/kg/día.
Objetivos secundarios
Los objetivos secundarios se compararon con el punto de partida inicial y proporcionan una evaluación completa de la eficacia del Cardalis®. Incluyen el porcentaje de perros que llegan al cardiac endpoint en cada visita (D 30, 90, 180, 270 y 360), tiempo que se tarda en alcanzar el cardiac endpoint, el tiempo que tardan en llegar a morir o a eutanasiar por causas cardiacas, la clasificación de los síntomas clínicos incluyendo el edema pulmonar, la condición corporal y la calidad de vida (FETCH) en cada visita. El análisis de la seguridad incluye la valoración de los efectos adversos y efectos adversos serios, la incidencia de la aparición de nuevos signos clínicos de la ICC y los valores de las analíticas laboratoriales de ambos grupos a lo largo del estudio. En el estudio se involucraron 27 centros de referencia de Estados Unidos, en los que especialistas, miembros del ACVIM incluyeron 569 perros de clientes, desde febrero de 2012 hasta julio de 2016. Los perros se distribuyeron de forma aleatoria en dos grupos, para recibir benaceprilo o la combinación de benaceprilo y espironolactona de Cardalis®. Todos estos animales se incluyeron en la muestra sobre la que se calcula la seguridad. Siguiendo las directrices de la FDA-CVM, los perros que salieron del estudio antes o durante la visita a D7 por causas cardiacas, o los perros que salían del estudio por causas no cardiacas, se excluyeron del análisis de eficacia.
Cardiac endpoint a Día 360
De los 414 perros incluidos en la valoración de eficacia, 216 recibieron Cardalis® y 198 recibieron benaceprilo solo en el grupo control. Hay un porcentaje significativamente menor de perros que alcanzan el cardiac
endpoint en el grupo Cardalis® a D 360 (un 77,8 %) que en el grupo tratado con benaceprilo solo (86,4 %). Las probabilidades (odds ratio) de alcanzar el cardiac endpoint fueron un 44 % menores en el grupo con Cardalis® que con el grupo con benaceprilo. 35
*
30
20 15
La probabilidad de sobrevivir fue significativamente superior en el grupo tratado con Cardalis®.
10 5 0
S+BNZ
BNZ
Gráfica 1. Las probabilidades de alcanzar el cardiac endpoint fueron un 44 % menores en el grupo S+BNZ que en el grupo BNZ (OR = 0.56; 95% CI, 0.32-0.98; P = .04).
Cardiac endpoint en cada visita
En la muestra modificada para calcular la eficacia en cada visita, el porcentaje de perros que alcanzaban el cardiac endpoint en el grupo Cardalis®, era inferior al del grupo con benaceprilo solo. Las diferencias fueron estadísticamente significativas a partir de la evaluación del D 30.
100
*
90 80
*
*
Day 270
Day 360
*
70 60 50 40 30 20 10 0
hasta el cardiac endpoint fue de 36 días. Un análisis visual muestra como las curvas comienzan a separarse a Día 25. Tras equilibrar los datos del estudio con múltiples variables, los datos muestran que hay un 27 % de reducción en el riesgo de morir o empeorar debido a causas cardiacas en el grupo con Cardalis® con respecto al grupo con benaceprilo.
Tiempo hasta la muerte o eutanasia por causas cardiacas
25
Percentage
Si el cardiac endpoint se alcanzaba entre el D 0 y el D 7, el caso se consideraba clínicamente inestable por lo que no se incluía a la hora de valorar la eficacia y se elimina del grupo de animales incluido en las muestras modificadas. De todas formas, estos datos se mantenían para determinar el tiempo que se tardaba en alcanzar el cardiac endpoint debido a todas las causas y salidas y también para analizar los datos sobre seguridad.
Percentage
Ceva Salud Animal ha realizado el estudio BESST, cuyos resultados se han utilizado para el registro de Cardalis® en EE.UU. con la aprobación de la FDA (Food and Drug Administration). El estudio BESST (sobre la eficacia de una combinación fija de benaceprilo y espironolactona) ha sido realizado de forma multicéntrica, aleatoria, doble ciego y siguiendo las normativas de las Buenas Prácticas Clínicas, con un análisis de superioridad para comparar los resultados del uso de benaceprilo y espironolactona (Cardalis®, Ceva Santé Animale) frente al benaceprilo solo (Fortekor®, Elanco) en el tratamiento de perros con ICC debida a una patología mixomatosa degenerativa de la válvula mitral. Previa aceptación del informe consentido de los clientes, se incluyeron en el estudio perros de más de ≥ 2.5 kg, de cualquier edad, raza o sexo, que presentaran ICC debida a una patología mixomatosa degenerativa de la válvula mitral (estadio C del ACVIM) desde hacía 10 días como máximo. Los perros debían presentar un soplo sistólico en el lado izquierdo de ≥ 3/6 y que el día 0 presentasen o intolerancia al ejercicio o disnea, cardiomegalia y edema pulmonar en las radiografías y un ratio aurícula izquierda / aorta (LA : Ao) ≥1.6, y en la ecocardiografía se debía apreciar una regurgitación mitral de moderada a severa. Las visitas de control se realizaron los días 0, 7, 30, 90, 180, 270, y 360. En cada visita se realiza un examen clínico, se evalúan los signos clínicos se realiza el cuestionario FETCH, se mide la presión, se realiza una hematología (excepto el día 7) y serología… y los D 0, 180 y 360 también se completa con un urianálisis, un ECG y una ecocardiografía. En cada visita se evalúa la adherencia al tratamiento.
Day 30
Day 90
Day 180 S+BNZ
BNZ
Gráfica 2. El porcentaje de perros que alcanzan el cardiac endpoint en el grupo S+BNZ fue menor que en el grupo BNZ y fue estadísticamente significativo en cada evaluación a partir del D 30.
Tiempo hasta el cardiac endpoint
Los perros en el grupo Cardalis® mostraron menor probabilidad, estadísticamente significativa, de alcanzar el cardiac endpoint. La diferencia en alcanzar el tiempo medio
Tiempo hasta la salida por cualquier causa
Las salidas por cualquier causa incluyen las causas de origen cardíaco antes del día 7, las de origen no cardiaco (incluyendo los fallos en el cumplimiento, petición de los propietarios…). El grupo tratado con Cardalis® mostraba una probabilidad significativamente menor de salidas, fuera cual fuera la causa. Tras los ajustes del análisis multivariable, se ve un 26 % de disminución en el riesgo de salir por cualquier causa en el grupo Cardalis® frente al grupo benaceprilo.
Cardiac endpoint a Día 7
De los 569 perros que se incluyeron en el estudio, 55 alcanzaron el cardiac endpoint antes o en la visita a D7. Hubo una diferencia significativa (p=.02) entre los grupos, siendo 2 veces mayor la incidencia en los perros del grupo que se trataba solo con benaceprilo: 19 perros en el grupo tratado con Cardalis® frente a 36 en el grupo tratado con benaceprilo.
Efectos adversos
Se comparó la incidencia de efectos adversos entre ambos grupos. La mayoría estaban asociados a la patología cardiaca (disnea, taquipnea, tos, anorexia, intolerancia al ejercicio, intolerancia al ejercicio, insuficiencia cardiaca) y por lo tanto eran los que se esperaban. El porcentaje de animales que presentaron estos síntomas fue similar entre los grupos, sin que existieran diferencias significativas. Tampoco se detectaron diferencias significativas respecto a los valores de BUN, creatinina o potasio en suero.
