58 FORMACIÓN CONTINUA
Anestesia del perro y del gato
Farmacología, indicaciones y contraindicaciones del diacepam El buen conocimiento de sus características farmacológicas permite utilizar esta molécula de forma óptima durante la anestesia.
PhD, European College of Veterinary Anaesthesia and Analgesia (ECVAA) Lecturer in Veterinary Anaesthesia and Critical Care, Vetagro Sup
El diacepam es una molécula que presenta características farmacalógicas particulares relacionadas con su estructura química con sus consecuentes efectos clínicos. En este artículo se abordan sus propiedades fisicoquímicas, la farmacodinámica y la farmacocinética, y se subrayan los efectos clínicos asociados. El buen conocimiento de sus propiedades permitirá utilizarla de forma óptima durante la anestesia.
Estructura química El diacepam es una molécula lipófila que posee un anillo benzénico y otro diacepínico. El carácter lipófilo le permite el paso de la barrera hematoencefálica. Asimismo, esta propiedad dificulta su disolución, por lo que la industria farmacéutica utiliza disolventes alcohólicos como excipientes para facilitar su uso, siendo el propilenglicol la solución elegida en la especialidad de uso humano, la misma utilizada en la nueva especialidad de veterinaria: ziapam.
Otros estudios han reportado una biodisponibilidad de 41-42 % al administrar diacepam vía nasal en gotas o tras nebulización [4].
Distribucción El diacepam tiene una alta afinidad por las proteínas plasmáticas en las diferentes especies incluyendo al perro (>95 %).
Metabolismo El diacepam se metaboliza en hígado dando lugar a dos metabolitos muy activos, el nordacepam y N-desmetildiacepam, que son seguidamente glucoronizados.
Eliminación Los metabolitos se excretan por vía urinaria. La vida media es de 3,2 horas en perros y 5,5 horas en gatos. La vida media de los metabolitos es significativamente mayor, siendo en perros 3,6 horas el nordacepam y 5,7 horas el N-desmetildiacepam. En el caso de los gatos, la vida media del nordacepam es de 21 horas.
Dosis recomendada El diacepam se utiliza en dosis de 0,20,5 mg/kg, pudiendo llegar a los 2 mg/ kg en el caso de tratamiento de espasmos
El flumazenil ha sido utilizado con éxito para antagonizar los efectos del diacepam administrado en dosis de 0,22 mg/kg en perros. Modo de acción El diacepam actúa sobre los receptores gamma-aminobutíricos de tipo A (GABA), un neurotransmisor inhibidor. Se fija a los receptores en los sitios específicos para las benzodiacepinas modulando la actividad GABA en el cerebro y la médula espinal, con lo que consigue un efecto ansiolítico, sedativo, miorrelajante y anticonvulsivo, así como una amnesia anterógrada en humanos.
Propiedades farmacológicas Absorción La vía de uso del diacepam es la intravenosa lenta. Se ha descrito la vía intramuscular, pero la presencia de propilenglicol entre sus excipienes hace que la absorción por esta vía sea poco predecible, asimismo la inyección intramuscular puede resultar dolorosa. También han sido descrito otras vías: •• Vía rectal: utilizada en perros en dosis de 0,5-2 mg/kg, mostró una biodisponibilidad muy fiable (2,7 a 7,4 % respectivamente). Sin embargo, la biodisponibilidad de los metabolitos activos se eleva a 66-79,9 %, respectivamente, lo que indica una rápida biotransformación del diacepam por esta vía. •• Vía nasal: la biodisponibilidad del diacepam es del 80 % (dosis 0,5 mg/kg) [6]. 181
musculoesqueléticos. En perfusión puede administrarse en dosis de 0,5 mg/kg/hora, teniendo la precaución de utilizar equipos de gotero para medicación fotosensible.
Efectos clínicos del diacepam •• Sobre el sistema nervioso central: disminuye la actividad de las zonas cerebrales subcorticales, concretamente del sistema límbico, el tálamo e hipotálamo, produciendo efectos sedantes, ansiolíticos, miorrelajantes y anticonvulsivos. •• Cardiovasculares: sus efectos son mínimos, pero puede potenciar los efectos de otras moléculas. •• Respiratorios: sus efectos son mínimos, pero puede potenciar la acción depresora de otras sustancias. •• Otros efectos: orexigénico, estimulación del apetito en gatos.
Antagonismo de las benzodiacepinas El diacepam dispone de un antagonista específico: el flumazenil. Esta sustancia presenta una gran afinidad por los receptores benzodiacepínicos, pero sin una actividad intrínseca significativa. Puede utilizarse para eliminar los efectos indeseables del diacepam, especialmente los efectos asociados a disforia en perros y gatos. La dosis recomendada es de 0,01 mg/kg.
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Stéphane Junot
El flumazenil ha sido utilizado con éxito para antagonizar los efectos del diacepam administrado en dosis de 0,22 mg/kg en perros [3].
Indicaciones y contraindicaciones del diacepam Indicaciones La principal indicación del diacepam es el tratamiento de crisis convulsivas. La vía de utilización es la intravenosa, aunque en la práctica también se utilizan otras como la rectal y la nasal. El diacepam está indicado para el tratamiento de crisis agudas, y contraindicado como tratamiento anticonvulsivo crónico, ya que en perros se desarrolla una intolerancia rápidamente, en 7 días.
El diacepam se utiliza en dosis de 0,2-0,5 mg/kg, y se puede llegar a los 2 mg/kg en caso de tratamiento de espasmos musculoesqueléticos. El tratamiento de espasmos musculoesqueléticos también se encuentra entre sus indicaciones de uso. El diacepam está indicado para su uso como preanestésico, pudiendo utilizarse de diferentes formas [2]: •• Sedación/ansiólisis: en perros y gatos antes de una anestesia general es recomendable la utilización de un preparado morfínico para evitar la aparición de excitación paradójica. •• Coinducción: administrado antes de un anestésico general permite la disminución de la dosis del mismo.
El diacepam es frecuentemente utilizado para la estimulación del apetito en gatos.
Contraindicaciones No utilizar en casos de insuficiencia hepática grave por diferentes motivos: •• La insuficiencia hepática aumenta la duración del efecto. •• Una hipoproteinemia secundaria a una insuficiencia hepática puede entrañar una sobredosificación. •• Casos de hepatotoxicidad asociada al diacepam han sido descritos en gatos tras la administración repetida vía oral [2, 5]. •• Se han reportado concentraciones elevadas de benzodiacepinas en casos de encefalopatías hepáticas, lo que sugiere una implicación de estas moléculas en la fisiopatología de encefalitis hepáticas, aunque no ocurre siempre [1]. Es preferible no utilizar benzodiacepinas durante el primer tercio de la gestación debido a la aparición de anomalías congénitas en humanos.
Referencias 1. AIbrecht J, Jones EA. Hepatic encephalopathy: molecular mechanisms underlying the clinical syndrome. J. Neurol. Sci. 1999;170:138-146. 2. Center SA, Elston TH, Rowland pH et al. Fulminant hepatic failure associated with oral administration of diacepam in 11 cats. J. Am. Vet. Med. Assoc. 1996;209:618-625. 3. Lemke KA, Tranquilli WJ, Thurmon JC et al. Ability of flumazénil, butorphanol, and naloxone to reverse the anesthetic effects of oxymorphone-diacepam in dogs. J. Am. Vet Med. Assoc. 1996;209:776-779. 4. Musulin SE, Mariani CL, Papich MG. Diazepam pharmacokinetics after nasal drop and atomized nasal administration in dogs. J. Vet. Pharmacol. Ther. 2011;34:17-24. 5. Park FM. Successful treatment of hepatic failure secondary to diazepam administration in a cat J. Feline Med. Surg. 2012;14:158-160. 6. Platt SR, Randell SC, Scott KC et al. Comparison of plasma benzodiazepine concentrations following intranasal and intravenous administration of diazepam to dogs. Am. J. Vet. Res. 2000;61:651-654.