66 FORMACIÓN EN ONCOLOGÍA /
Tratamiento con toceranib fosfato de tres casos de insulinoma Los tumores del páncreas son muy raros en el perro y casi inexistentes en el gato. Tienen un origen normalmente epitelial y pueden ser exocrinos o endocrinos (insulinoma). Claudia de la Riva1, Isabel del Portillo1, Eva Rollón2, Mª Dolores Pérez- Alenza3, Laura Arconada4 y Noemí del Castillo1 HCV Universidad Alfonso X El Sabio Hospital Veterinario Guadiamar 3 HCV Universidad Complutense 4 Oncovet 1 2
El insulinoma se origina a partir de las células β de los islotes de Langerhans (es el tumor pancreático neuroendocrino más común en el perro). Se desconoce su incidencia. Existe cierta predisposición racial (Setter Irlandés, Pointer, Golden y Labrador Retriever). Los signos clínicos son inespecíficos y derivan de la hipoglucemia. Normalmente son episódicos: convulsiones, colapso, ataxia, paresia, polifagia, demencia, cuadros de debilidad y depresión. Se ha llegado a describir polineuropatía periférica como posible efecto paraneoplásico. Dado el carácter insidioso de esta enfermedad los perros son diagnosticados en fases avanzadas, normalmente cuando ya se han desarrollado metástasis (hígado y ganglios regionales).
Diagnóstico El diagnóstico diferencial incluye enfermedades asociadas con el exceso de insulina o factores similares a la insulina (síndrome paraneoplásico o hiperplasia de células de los islotes), enfermeda-
Figura 1. Bulldog Francés de 9 años de edad con estado de postración debido a una crisis de hipoglucemia (imagen cedida por Dolores Pérez- Alenza, HCV UCM).
des con disminución de la producción o aumento del consumo de glucosa (p. ej.: hipoadrenocorticismo), sobredosis de insulina iatrogénica, tóxicos y fallos laboratoriales o falsas hipoglucemias. El diagnóstico presuntivo se establece mediante los signos clínicos, pruebas laboratoriales y de imagen. El diagnóstico definitivo requiere de cirugía exploratoria y biopsia del tumor primario y/o lesiones metastásicas.
enfermedad, se basan en la cirugía y el tratamiento médico. Hasta hace relativamente poco el tratamiento farmacológico del insulinoma se basaba en el uso de streptozotocina y aloxana. Sin embargo, en los últimos años se ha demostrado que el insulinoma expresa distintos factores de crecimiento relacionados con la angiogénesis y receptores para la hormona de crecimiento, lo que ha hecho que las terapias antiangio-
En todos los casos se confirmó la presencia de hiperinsulinemia durante la crisis de hipoglucemia. Diagnóstico laboratorial El diagnóstico laboratorial se basa en la confirmación de hiperinsulinemia en suero durante una crisis de hipoglucemia (glucosa <70 mg/dl); siendo necesarias varias mediciones seriadas, y la confirmación de bajos niveles de fructosamina.
Diagnóstico por imagen El diagnóstico por imagen es un reto por la baja sensibilidad de la ecografía (28 % a 75 %). La tomografía computarizada (TC) aporta mayor información por la alta vascularización de los insulinomas.
Opciones terapéuticas Las opciones terapéuticas, aunque no están bien definidas y solo han mostrado eficacia relativa en fases iniciales de la
Figura 3. Pancreatectomía del paciente del caso 1 con sospecha de insulinoma (imagen cedida por Gustavo Ortiz, HCV UAX).
génicas se presenten como una alternativa. Toceranib fosfato bloquea, entre otros, la actividad del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento plaquetario (PDGF) y c-kit. El tiempo medio de supervivencia de los perros sometidos únicamente a cirugía (pancreatectomía parcial) es de 18 meses en estadios iniciales y de 6-9 meses en presencia de metástasis. Los resultados mejoran si se combina con tratamiento médico.
Casos clínicos Caso 1: Pointer, hembra castrada de 8 años de edad. Temblores y rigidez de las extremidades. Glucosa inferior a 20 mg/dl. Caso 2: West Highland White Terrier, macho entero de 10 años de edad. Debilidad generalizada. Glucosa en sangre de 20 mg/dl. Caso 3: Bulldog Francés, hembra castrada de 9 años de edad. Cirugía previa de páncreas por carcinoma de células β (insulinoma) tres años antes y de un ganglio mesentérico por metástasis un año después. Cuadro de debilidad y síncopes. Glucemia de 47 mg/dl. En todos los casos se confirmó la presencia de hiperinsulinemia durante la crisis de hipoglucemia. Se realizó una TC con contraste y se observó un aumento de realce por captación focal tanto en páncreas como en las metástasis. Todos los pacientes fueron sometidos a cirugía para la resección de la masa primaria y se tomaron muestras para descartar la presencia de metástasis. En el caso 1 se extirpó una masa de 2 cm
Figura 2. Imagen de TC compatible con neoplasia pancreática en la que se aprecia la captación de contraste como consecuencia de la intensa vascularización de este tipo de tumores (imagen cedida por Eva Rollón, Hospital Veterinario Guadiamar).
180
y se confirmó la presencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales. En el caso 2 se extirpó una masa de 4 cm y el ganglio regional metástasico. En el caso 3 se confirmó una metástasis en ganglio linfático.
Tratamiento Una vez confirmado el diagnóstico se instauró una terapia con toceranib fosfato (2,5-2,75 mg/kg lunes, miércoles y viernes), prednisona (para el control de las hipoglucemias) y dieta rica en hidratos de carbono administrada 4-5 veces al día.. Se realizaron ecografías de revisión en las que se detectaron: Caso 1: nódulos en páncreas (6 meses después de iniciar el tratamiento), hígado y ganglios regionales aumentados (14 meses desde el inicio del tratamiento). Caso 2: 12 meses desde el inicio del tratamiento se sospecha de metástasis en lóbulo hepático izquierdo y ganglios mesentéricos aumentados. Caso 3: ganglios yeyunales aumentados de tamaño y una masa en la glándula adrenal izquierda (5 meses desde el inicio del tratamiento). Desde el primer mes de tratamiento se observó en todos los casos una mejoría significativa, con una normalización de los niveles de glucosa en sangre y estabilización del crecimiento tumoral.
En todos los pacientes, el tratamiento con toceranib fosfato incrementó la supervivencia y calidad de vida. La evolución de todos los pacientes fue satisfactoria, y se alcanzó una supervivencia de 15 meses en el caso 1 (eutanasia por los efectos secundarios a la administración crónica de corticoides); en el caso 2 el tiempo libre de enfermedad fue de 12 meses (en la actualidad está viva) y una supervivencia de cinco meses en el caso 3 desde la última cirugía.
Conclusión En todos los pacientes el tratamiento con toceranib fosfato incrementó la supervivencia y calidad de vida. En función de los resultados obtenidos, la estabilización de la enfermedad así como del crecimiento de las metástasis podría deberse al efecto antiangiogénico de toceranib fosfato. Son necesarios estudios prospectivos con un mayor número de pacientes para poder considerar el tratamiento adyuvante con toceranib fostato como una alternativa terapéutica a los tratamientos tradicionales del insulinoma canino, ya que los resultados obtenidos sugieren que podrían aumentar significativamente los cortos períodos de supervivencia históricos de la enfermedad (de 6-9 meses en animales con metástasis, que se corresponde con el 85 % de los pacientes en el momento del diagnóstico).