CAPÍTULO 17 METABOLISMO DE LIPÍDEOS I:
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17.7 REGULAÇÃO DO METABOLISMO DE LIPÍDEOS Regulação no estado alimentado O metabolismo de lipídeos no homem é controlado pelo estado dietético do indivíduo via um conjunto complexo de sinais hormonais. Depois de uma refeição que contém lipídeos, carboidratos e proteínas, o lipídeo da dieta é depositado como triacilglicerol no tecido adiposo. Além disso, carboidrato e aminoácidos da dieta, em excesso em relação ao necessário para energia ou síntese de proteínas, são convertidos em ácidos graxos e depositados no tecido adiposo como triacilglicerol. O principal hormônio anabólico, insulina, é necessário para síntese de ácidos graxos e para formação de triacilglicerol no tecido adiposo. Um resumo destas regulações é apresentado nas Tabelas 17.2, p. 657, e 17.3, p. 661. Este hormônio age em dois níveis; induz a transcrição de genes que codificam enzimas críticas das vias de síntese e armazenamento de lipídeos (regulação de longo prazo) e controla processos como captação de glicose e hidrólise de triacilglicerol (regulação de curto prazo). Insulina estimula síntese de ácidos graxos por aumentar os níveis de enzimas-chaves, incluindo ácido graxo sintase, NADP-malato desidrogenase (enzima málica) e acetil-CoA carboxilase, no fígado, por induzir a transcrição de seus genes. Insulina também estimula a síntese de glicose 6-fosfato desidrogenase e 6-fosfogluconato desidrogenase, as duas enzimas da porção oxidativa da via das pentoses, que geram parte do NADPH que é necessário para síntese de ácidos graxos. O efeito de curto prazo da insulina na síntese hepática de ácidos graxos é exercido por ativação de uma fosfoproteína fosfatase específica, que remove fosfato da acetil-CoA carboxilase, ativando assim esta enzima. Fluxo aumentado pela glicólise é também importante para fornecer acetil-CoA para síntese de ácidos graxos. No tecido adiposo, insulina é necessária no estado alimentado para captação de glicose via transportador GLUT 4. O metabolismo desta glicose via glicólise fornece glicerol 3-fosfato para a síntese de triacilglicerol. Insulina também bloqueia um ciclo fútil. Como no fígado, insulina exerce seus efeitos de curto prazo por ativar fosfoproteína fosfatases. Isso diminui a fosforilação de proteínas-chaves, incluindo lipase hormônio-sensível e perilipina, levando à quebra diminuída de triacilgliceróis.
Regulação no estado de jejum Jejum resulta em uma alteração dramática do metabolismo de lipídeos. À medida que a concentração de glicose no sangue diminui, há um decréscimo paralelo da concentração de insulina na circulação. Há também
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um aumento em epinefrina e glucagon, que elevam o nível de cAMP e ativam proteína quinase A. No tecido adiposo, há uma fosforilação aumentada de lipase hormônio sensível e perilipina, resultando em um aumento na quebra de triacilglicerol e liberação de ácidos graxos livres e glicerol deste tecido (ver Tabela 17.2, p. 657, para um resumo destes controles). No fígado, essas alterações hormonais levam a uma diminuição na síntese de ácidos graxos, devido à redução nos níveis de enzimas chaves (ver Tabela 17.3, p. 661). Há também inibição da enzima limitante da velocidade, acetil-CoA carboxilase, devido à fosforilação cAMP-dependente da enzima. Glicólise é também inibida, com diminuição no suprimento de acetil-CoA para lipogênese. O fígado começa a produzir corpos cetônicos, à medida que o jejum progride, devido a um aumento na taxa de oxidação de ácidos graxos e níveis aumentados de enzimas da síntese de corpos cetônicos. Durante jejum prolongado, cerca de metade dos ácidos graxos que entram no fígado são convertidos em corpos cetônicos e liberados no sangue para utilização por tecidos como músculo, coração e (após 2 dias de jejum) o cérebro, economizando assim o uso de glicose.
Regulação da oxidação de ácidos graxos A taxa de oxidação de ácidos graxos em mitocôndrias é controlada pela regulação da entrada de substratos nestas organelas. A enzima-chave é carnitina palmitoiltransferase I (CPT I), que sintetiza acilcarnitina a partir de acil-CoA citosólico (Figura 17.20). No fígado, acetil-CoA carboxilase é ativada no estado alimentado, porque os níveis de enzima são altos, fosforilação cAMP-dependente é baixa e a enzima é ativada por citrato. A alta concentração de malonil-CoA resultante estimula síntese de ácidos graxos, mas bloqueia oxidação de ácidos graxos por inibir CPT I. Esta regulação impede um ciclo fútil. Ao contrário, no estado de jejum, a atividade de acetil-CoA carboxilase no fígado é baixa, porque os níveis de enzima são baixos, a enzima está fosforilada e oxidação de ácidos graxos ocorre em alta velocidade nessas condições, devido aos baixos níveis de malonil-CoA. Oxidação de ácidos graxos em músculo é também regulada por malonil-CoA, embora este tecido não sintetize ácidos graxos. Músculo contém uma isoenzima da acetil-CoA carboxilase, que produz malonil-CoA exclusivamente para regulação de CPT I. A enzima é ativada por citrato e inibida por fosforilação. É fosforilada pela proteína quinase A e por uma quinase dependente de AMP. Fosforilação pela primeira enzima permite que a oxidação de ácidos graxos seja regulada pelo estado dietético. No estado alimentado, a alta concentração de insulina resulta em baixos níveis de fosforilação. A enzima produz malonil-CoA, que inibe CPT I e bloqueia oxidação de ácidos graxos. Ao contrário, no estado de
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