CAPÍTULO 9 PROTEÍNAS II: RELAÇÕES ESTRUTURA-FUNÇÃO VEIA HS SH
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ARTÉRIA
O2
2 O HS SH O 2 2 CO2
CO2
O2 R
T
ONS SH O 6 O2 2
ON HS SH
5
O2
O2
X-SNO
O2 R
T
O2
X-SNO 8 ON HS SH
CO2
7
CO2
4 O2
T
4
HS SH
T
HS SH
3
O2 HS SH O2
NO
NO T 3 O2 CAPILAR
NO R
O2
1 O2 ARTERÍOLA
FIGURA 9.37 Ligação e liberação de NO por hemoglobina durante o ciclo respiratório. O modelo mostra a ligação e a dissociação de NO, O2 e CO2 enquanto uma molécula de hemoglobina faz dois ciclos completos na circulação. O primeiro ciclo envolve intermediários 1-4, e o segundo ciclo, intermediários 5-8. As conformações T e R são mostradas e os grupos SH são da cadeia lateral de βCys93. O NO é ligado diretamente a um ferro-heme ou ao SH da βCys93. As etapas-chaves no transporte de NO são (i) sua ligação inicial a um heme no intermediário 3 e transferência do heme de uma subunidade β para βCys93 no intermediário 6 (conformação R) e (ii) sua transferência para uma molécula tiol pequena X-SH no intermediário 7 (conformação T), quando hemoglobina é convertida de R para T. A molécula de hemoglobina representada pode ser apenas 1 em 1.000 moléculas de hemoglobina circulantes, devido à relativamente baixa concentração molar de NO no sangue. Redesenhado de Gross, S. S. e Lane, P. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:9967, 1999.
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9.5 O COMPLEXO PROTÉICO DA LÂMINA BASAL Uma lâmina basal é um complexo muito estruturado de proteínas de matriz extracelular observado inicialmente ao microscópio como uma região amorfa densamente empacotada de cerca de 50 a 100 nm de espessura circundando tecidos ou células (Figura 9.39). O termo membrana basal é usado para descrever a lâmina basal e os colágenos fibrilares ligados ao seu lado externo. A membrana basal dá suporte a tecidos e regula acesso de células ao estroma intersticial. Também participa da determinação de propriedades de células que estão ligadas a ela, incluindo os críticos processos
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de divisão celular, morte (apoptose), diferenciação e migração. Todas as células produzem constituintes de membrana basal, e cada membrana basal tem características do tipo celular, a partir do qual é sintetizada. Uma membrana basal sublinha camadas de células epiteliais e endoteliais, e circunda outros tipos de células (Figura 9.39). Uma membrana basal separa duas camadas de células no glomérulo renal, onde funciona como um filtro seletivo. Uma lâmina basal é formada por associações nãocovalentes entre sítios específicos localizados em domínios de ligação das proteínas associadas. Muitas proteínas de membrana basal também se ligam a células por meio de domínios de ligação a células nas proteínas e receptores celulares na membrana celular externa. A estrutura de muitas das proteínas é composta de unidades modulares com homologia de seqüência e de dobras com superdobras comuns, como as dobras de imunoglobulinas (Ig) e de fator de crescimento epidérmico (EGF). Essas dobras são encontradas repetitivamente e são os blocos construtores de proteínas de matriz extracelular. Enquanto módulos EGF nessas proteínas não parecem ter função de fator de crescimento, proteínas fatores de crescimento e citocinas são encontradas na lâmina basal, particularmente em associação com as partes carboidrato dos proteoglicanos componentes. Durante a reciclagem (turnover) da membrana basal induzida por proteases e heparanases, esses fatores de crescimento e citosinas são liberados para agirem sobre células vizinhas. Além disso, muitas proteínas de lâmina basal escondem atividades crípticas que são ativadas quando clivadas e removidas da seqüência completa por ação de proteases (ver endostatina, p. 1021). O próprotease plasminogênio está ubiquamente presente na matriz extracelular e é ativado por secreção celular de ativadores de plasminogênio (ver p. 979).
Composição Protéica da Lâmina Basal A lâmina basal é composta de colágeno tipo IV, laminina, nidogem (também chamado entactina) e perlecam, o proteoglicano de heparam sulfato. Além disso, pequenas quantidades de talvez 50 outras proteínas podem estar presentes, incluindo osteopontina (também chamada BM-40 ou SPARC), fibulina, colágeno tipo XV, colágeno tipo XVIII e o proteoglicano agrim. A diversidade e a tecido-especificidade de uma membrana basal é determinada pelas isoformas de colágeno tipo IV e laminina e os tipos de proteínas minoritárias presentes. Isoformas de colágeno tipo IV são produzidas por sete genes diferentes de colágeno tipo IV. Essas isoformas compartilham homologia de estrutura de domínios, mas diferem em 30-50% de suas seqüências de aminoácidos. Há pelo menos 12 isoformas de laminina. As isoformas de colágeno tipo IV e laminina expressas são características do tipo celular e do tecido que sintetiza a membrana basal associada.
22.01.07 17:00:54