CAPÍTULO 5 RNA: TRANSCRIÇÃO E PROCESSAMENTO
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CORRELAÇÃO CLÍNICA 5.6
Síndrome de Cockayne Síndrome de Cockayne (CS) é uma doença complexa autossômica recessiva causada por uma mutação em um de dois genes. Pacientes com CS apresentam alterações de desenvolvimento e neurológicas, anomalias esqueléticas e de retina, e uma deformidade facial “tipo pássaro”. Morte geralmente ocorre por volta dos 20 anos de idade e é causada por degeneração neural. A maioria dos pacientes com síndrome de Cockayne são também fotossensíveis e predispostos a câncer de pele. Fotossensibilidade aponta para um defeito em reparo do DNA. Por exemplo, xeroderma pigmentoso (XP) resulta de mutações em vários dos componentes da via de reparo do DNA. CS também é uma deficiência em reparo do DNA. Surpreendentemente, um dos dois genes responsáveis pela síndrome é uma subunidade da RNA polimerase II. A proteína codificada pelo gene da síndrome de Cockayne B aumenta a velocidade de elongação pela RNA polimerase II. Como pode uma deficiência de RNA polimerase causar um problema no reparo do DNA? A resposta é que os pacientes com CS são deficientes no reparo do DNA acoplado à transcrição. Reparo acoplado à transcrição ocorre quando RNA polimerase fica
parada por ter encontrado uma base alterada (p. ex., um fotodímero de timina). Transcrição pára, o transcrito parcial é degradado, e a fita molde do DNA é reparada. Aparentemente, aumento da transcrição pela proteína CSB também estimula o reparo do DNA acoplado à transcrição. Se esta fosse toda a história, síndrome de Cockayne seria uma variante do xeroderma pigmentoso; entretanto, pacientes com XP têm desenvolvimento normal e são neurologicamente normais, embora ainda sejam fotossensíveis. O que causa as outras características de CS? É provável que esses outros sintomas sejam devidos a uma deficiência primária na elongação da transcrição causada pelo fator de elongação CSB alterado pela mutação. Essa idéia expande nosso entendimento da relação entre mutação e doença. Geralmente, doenças genéticas são causadas por uma mutação em processos bioquímicos que ficam fora das vias centrais de informação da célula. Isso faz sentido, porque inibição geral da síntese de DNA, RNA ou proteína seria letal num estágio precoce do desenvolvimento. Os defeitos generalizados de CS devem se dever à mutação afetando a transcrição de alguns genes mais do que a de outros.
Fonte: Citterio, E., Vermeulen, W. e Hoeijmakers, J. H. J. Transcriptional healing. Cell 101:447, 2000; Selby, C. P. e Sancar, A. Cockayne syndrome group B protein enhances elongation by RNA polymerase II. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94:11205, 1997. van Gool, A. J., van der Horst, G. T. J., Citterio, E. e Hoeijmakers, J. H. J. Cockayne syndrome: defective repair of transcription? EMBO J. 16:4155, 1997. Cockayne Syndrome, Type I; CKN1 in Online Mendelian Inheritance in Man, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=216400
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5.8 NUCLEASES E TURNOVER DO RNA As diferentes funções de RNA e DNA em expressão gênica refletem-se em seus destinos metabólicos. O repositório de informação genética de uma célula (DNA) deve ser preservado, explicando assim a existência dos múltiplos sistemas de reparo e edição do DNA no núcleo. Embora seqüências individuais de nucleotídeos no DNA possam ser recicladas, a molécula como um todo é metabolicamente inerte quando não está replicando. As várias moléculas de RNA, por outro lado, são individualmente dispensáveis e podem ser substituídas por espécies recém-sintetizadas com a mesma especificidade. Não é surpreendente que sistemas de reparo de RNA não sejam conhecidos. Em vez disso, RNAs defeituosos são removidos das células por degradação a nucleotídeos, que depois são reutilizados em novas espécies de RNA.
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Isso é mais claro para espécies de mRNA, que são classificadas como instáveis. Entretanto, mesmo os RNAs ditos estáveis são reciclados; por exemplo, a meia vida de espécies de tRNA no fígado é cerca de 5 dias. Uma meia vida bastante longa para um mRNA de mamíferos é 30 h. Remoção de RNAs do citoplasma é realizada por ribonucleases celulares. Nucleases são de vários tipos e especificidades. A distinção mais útil é entre exonucleases, que degradam RNA a partir da extremidade 5’ ou 3’, e endonucleases, que clivam ligações fosfodiéster dentro de uma molécula. Produtos de ação de RNase contêm fosfatos 3’- ou 5’-terminal, e tanto endo- como exonucleases podem ser melhor caracterizadas pela posição (5’ ou 3’), na qual o monofosfato criado pela clivagem fica localizado. A estrutura do RNA também afeta a ação da nuclease. A maioria das nucleases é menos eficiente em regiões de RNA com estrutura muito ordenada. Assim, tRNAs são preferencialmente clivados em regiões não-pareadas da seqüência. Por outro lado,
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