CAPÍTULO 25 CICLO CELULAR, MORTE CELULAR PROGRAMADA E CÂNCER
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25.4 | CÂNCER Oncogenes e Genes Supressores de Tumor O ciclo celular e a apoptose são críticos para um entendimento do câncer. Genes que codificam proteínas que promovem divisão celular ou que promovem resistência a apoptose são proto-oncogenes (Tabela 25.2). Suas mutações ativadoras ou super-expressão resultam em atividade aumentada, o que leva a divisão celular desregulada ou resistência a apoptose. Mutações em um proto-oncogene podem convertê-lo em um oncogene. Duas cópias (ou alelos) de cada gene autossômico (i.é, aqueles em cromossomos que não os cromossomos X e Y) estão presentes no genoma de toda célula somática [cada célula somática tem um alelo derivado da mãe e outro do pai para cada gene autossômico]. Uma mutação ativadora em um único alelo de um proto-oncogene é suficiente para causar um efeito pró-proliferativo ou anti-apoptótico em uma célula. Tais mutações são portanto autossômicas dominantes para progressão do câncer. Proto-oncogenes, cujos produtos promovem divisão celular ou resistência a apoptose incluem genes de fatores de crescimento, receptores de fatores de crescimento, moléculas adaptadoras tipo-Grb, tirosina quinases tipo-Src, quinases das cascatas MAPK, Cdks, ciclinas, CAKs, Cdc25, e fatores de transcrição (como Jun, Fos, Myc e E2F) que aumentam a expressão de
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FIGURA 25.14 Múltiplas vias podem ser reguladas por Ras. MAPKKK são MAPK quinase quinases. MAPKs, após ativação por uma MAPKK, podem se deslocar para o núcleo para fosforilar fatores de transcrição. As quinases também podem fosforilar proteínas outras, além dos fatores de transcrição. Alvos alternativos para as quinases incluem proteínas tipo-Bcl-2 e p53.
sobrevivência. Os resultados dos sinais são dependentes do tipo celular. Em algumas circunstâncias, JNK promove morte por fosforilação de Bcl-2 para promover sua dissociação da membrana mitocondrial (Figura 25.15), o que aumenta as concentrações mitocondriais de Bak e Bax livres e promove morte celular. JNK também pode fosforilar p53, tornando-a mais resistente a Mdm-2, resultando em um aumento na concentração de p53 e morte celular. Também a MAPK ERK, a MAPKKK Raf, e a quinase Akt promovem sobrevivência celular por fosforilação da proteína facilitadora pró-apoptótica Bad ou por ativação da expressão dos genes anti-apoptóticos tipo-Bcl-2 (Figura 25.15). Portanto, diferentes
FIGURA 25.15 Interação de quinases ativadas por Ras com proteínas que regulam apoptose. S, sobrevive (via promove sobrevivência celular); D, morre (die) (via promove morte celular apoptótica). ERK, JNK, Raf e Akt são quinases Pi3K, 1-fosfatidilinositol-3 quinase.
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quinases ativadas por Ras transmitem sinais opostos de vida e morte, e o resultado depende do contexto celular e do tipo de célula.
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