Proporcionalidad de la dosis: Tras la administración de CoNCERTAMR en dosis únicas de 18, 36 y 54 mg/día en adultos, los valores de Cmáx y AbC(0-inf) del metilfenidato fueron proporcionales a la dosis; mientras que los valores de Cmáx y AbC(0-inf) del l-metilfenidato aumentaron de manera desproporcionada con respecto a la dosis. Luego de la administración de CoNCERTAMR, las concentraciones plasmáticas del isómero l fueron aproximadamente 1/40 de las concentraciones plasmáticas del isómero d. En adultos sanos, las dosis únicas y múltiples una vez al día de CoNCERTA de 54 a 144 mg/día dieron lugar a incrementos lineales y proporcionales de la dosis en la Cmáx y el AbCinf para metilfenidato total (MPH) y su principal metabolito, el ácido (alfa)-fenilpiperidino acético (PPAA). La dosis única y la depuración del estado de equilibrio (Día 4) y los parámetros de la vida media fueron similares, lo cual indica que no hubo dependencia del tiempo en la farmacocinética del metilfenidato. El cociente del metabolito (PPAA) al fármaco primario (MPH) se mantuvo constante a través de las dosis de 54 a 144 mg/día, tanto después de la dosis única como después de las dosis múltiples. En un estudio de dosis múltiples en pacientes adolescentes con ADHD con edades de 13 a 16 años a los que se les administraron 18 a 72 mg/día de CoNCERTA, las medias del Cmáx y el AbCTAU del d-metilfenidato y el metilfenidato total aumentaron proporcionalmente con respecto a la dosis Distribución: Las concentraciones plasmáticas de metilfenidato en adultos declinan biexponencialmente después de la administración oral. La vida media del metilfenidato en adultos tras la administración oral de CoNCERTAMR fue de aproximadamente 3,5 horas. Metabolismo y excreción: En humanos, el metilfenidato se metaboliza principalmente por de-esterificación a ácido alfa-fenil-piperidinacético (PPA), el cual tiene poca o ninguna actividad farmacológica. En adultos, el metabolismo de CoNCERTAMR una vez al día evaluado por el metabolismo a PPA es similar al del metilfenidato (tid). El metabolismo de dosis únicas y repetidas una vez al día de CoNCERTAMR es similar. Luego de la administración oral de metilfenidato radiomarcado en humanos, aproximadamente 90% de la radiactividad se recuperó en la orina. El principal metabolito urinario fue el PPA, y correspondió aproximadamente al 80% de la dosis. Efectos de los alimentos: En los pacientes no hubo diferencias en la farmacocinética o el desempeño farmacodinámico de CoNCERTAMR al administrarse después de un desayuno con alto contenido de grasa. No se tiene evidencia del vaciado de la dosis en presencia o ausencia de alimentos. Poblaciones especiales: Sexo: En adultos saludables, los valores medios de AbC(0-inf) ajustados según la dosis para CoNCERTAMR fueron de 36.7 ng•h/ml en varones y 37.1 ng•h/ml en mujeres, y no se observaron diferencias entre los dos grupos. Raza: En adultos que recibieron CoNCERTAMR, el AbC(0-inf) ajustada para la dosis fue consistente entre los grupos étnicos; sin embargo, el tamaño de la muestra puede haber sido insuficiente para detectar variaciones étnicas en la farmacocinética. Edad: La farmacocinética de CoNCERTAMR no se ha estudiado en niños menores de seis años. Insuficiencia renal: No hay experiencia con el uso de CoNCERTAMR en pacientes con insuficiencia renal. Tras la administración oral de metilfenidato 44
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radiomarcado en humanos, el metilfenidato fue metabolizado ampliamente y aproximadamente 80% de la radiactividad se excretó en la orina en forma de PPA. Puesto que el aclaramiento renal no constituye una vía importante de eliminación del metilfenidato, se espera que la insuficiencia renal ejerza poco efecto en la farmacocinética de CoNCERTAMR. Insuficiencia hepática: No hay experiencia con el uso de CoNCERTAMR en pacientes con insuficiencia hepática. CONTRAINDICACIONES: CoNCERTAMR está contraindicado en: Pacientes con marcada ansiedad, tensión y agitación, ya que el fármaco puede agravar estos síntomas. Pacientes de quienes se sabe que son hipersensibles al metilfenidato u otros componentes del producto. Pacientes con glaucoma. Pacientes con antecedentes o diagnóstico de síndrome de Tourette. Durante el tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa y también durante un mínimo de 14 días tras la interrupción de un inhibidor de la monoamino-oxidasa (pueden producirse crisis hipertensivas).
PRECAUCIONES GENERALES: CoNCERTAMR. Aunque la relación de causalidad no ha sido establecida, se ha reportado muerte súbita en pacientes con anormalidades cardiacas estructurales tratados con medicamentos para el trastorno de déficit de atención e hiperactividad (DAHA) con efectos estimulantes. Estos tratamientos deben ser usados con precaución en pacientes con anormalidades cardiacas estructurales. No debe ser utilizado en pacientes menores de 6 años. Aún no se dispone de datos suficientes sobre la seguridad del uso a largo plazo del metilfenidato. Los estimulantes del SNC, incluyendo el metilfenidato, han sido asociados con el inicio o exacerbación de tics motores o verbales. Por tanto, uno debe preceder una evaluación clínica para los pacientes con tics antes de utilizar la medicación estimulante. Los antecedentes familiares deben ser evaluados. Aunque no se ha establecido una relación causal, se ha reportado supresión del crecimiento (por ejemplo, en el aumento de peso y/o talla) con el uso a largo plazo de estimulantes en niños. Por tanto, los pacientes que requieran terapia a largo plazo deben ser monitoreados con cuidado. A los pacientes que no estén creciendo o aumentando de peso según lo esperado, se les debe interrumpir el tratamiento. CoNCERTAMR debe deglutirse entero con ayuda de líquidos. No debe masticarse, dividirse ni triturarse. El medicamento está contenido en una coraza no absorbible, diseñada para liberar el fármaco a velocidad controlada. La coraza de la tableta junto con los componentes del núcleo insolubles, es eliminada del cuerpo; los pacientes no deben preocuparse si ocasionalmente observan que sus heces contienen algo con apariencia de tableta. Puesto que la tableta de CoNCERTAMR es indeformable y no cambia notablemente su forma en el tracto GI, no debe administrarse ordinariamente a pacientes con estrechez gastrointestinal grave preexistente (patológica o yatrogénica) o en pacientes con disfagia o con dificultades significativas para deglutir tabletas. Ha habido reportes raros de síntomas obstructivos en pacientes con estrecheces conocidas, asociados con la ingesta de otros fármacos en formulaciones indeformables de liberación controlada. Debido al diseño indeformable de la tableta, CoNCERTAMR sólo debe