a los metabolitos activos FdUMP y FUTP. También, es metabolizado por dihidropirimidina deshidrogenasa a 5-fluoro-5,6-dihidro-fluorouracil (FUH2), que es mucho menos tóxico. Este compuesto es además metabolizado por descomposición del anillo de pirimidina para producir ácido 5-fluoro-ureido-propiónico (FUPA), el cual sufre otra descomposición para producir alfa-fluorobeta-alanina (FBAL). Vida media: Eliminación: Aproximadamente 45 minutos. Tiempo hasta concentración pico: En sangre –aproximadamente 1.5 horas para capecitabina y 2 horas para fluorouracil. Las concentraciones pico de ambas sustancias se retrasan 1.5 horas cuando capecitabina se administra en forma concurrente con alimento. Concentración pico en sangre: Hay una amplia variabilidad entre pacientes (>85%) en la concentración máxima (Cmáx) y en el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) para fluorouracil. En estudios con dosis que varían entre 500 y 3500 mg por metro cuadrado del área de superficie corporal (mg/m2) por día, la farmacocinética de capecitabina y 5´-DFCR fue proporcional a la dosis y no cambió a lo largo del tiempo. No obstante, los aumentos en las AUC de fluorouracil y 5´-DFUR fueron más que proporcionales al aumento en la dosis, y la AUC de fluorouracil fue 34% mayor en el día 14 que en el día 1. En 13 pacientes con insuficiencia de la función hepática leve a moderada con dosis únicas de 1255 mg/m2 de capecitabina, los valores de Cmáx y AUC para el compuesto original fueron 60% mayores que en pacientes con función hepática normal, pero los valores para fluorouracil no se vieron afectados. Cuando capecitabina se administra en forma concurrente con alimentos, los valores de Cmáx para capecitabina y fluorouracil disminuyen en 60% y 35%, respectivamente, y los valores de AUC se reducen en 43% y 21%, respectivamente. eliminación: Renal, más del 70% de una dosis de capecitabina como especie relacionada con la droga (aproximadamente 50% como FBAL). en diálisis: Aunque no existe experiencia clínica, es posible que 5´-DFUR (el metabolito de capecitabina de bajo peso molecular que es el precursor inmediato de fluorouracil) pueda ser eliminado por diálisis.
PreCaUCiones: sensibilidad cruzada y/o problemas relacionados: Los pacientes sensibles a fluorouracil pueden ser sensibles también a capecitabina.
mUTaGenesis: Capecitabina no resultó ser mutagénica en pruebas bacteriales in vitro (prueba Ames) o en células mamarias (ensayo de mutación genética V79/HPRT de hámster chino). Fue clastogénica a linfocitos de sangre humana periférica in vitro pero no a médula ósea de ratón (prueba de micronúcleos) in vivo. Fluorouracil causa mutaciones en bacterias y levadura, y provoca anormalidades cromosómicas en la prueba de micronúcleos de ratón in vivo. embarazo/reproducción: Fertilidad: Los estudios en ratones hembras que recibieron dosis orales de 760 mg por kg de peso corporal (mg/kg) por día hallaron una alteración reversible de estro y una subsiguiente disminución en fertilidad; en ratones que quedaron preñadas, no sobrevivió ningún feto. La misma dosis en ratones machos produjo cambios degenerativos en los testículos, incluyendo reducciones en el número de espermatocitos y espermátides. En ratones, esta dosis produce valores del área bajo la curva de concentración plasmáticatiempo (AUC) para el precursor inmediato de fluorouracil (5´deoxi-5-fluorouridina [5´-DFUR]) que son aproximadamente 0.7 veces los valores correspondientes en humanos tomando la dosis diaria recomendada. Embarazo: No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres. Se recomienda aconsejar a las mujeres en edad de fertilidad que eviten quedar embarazadas 78
durante el tratamiento debido a los riesgos potenciales para el feto. Además, si el medicamento se utiliza durante el embarazo, o la paciente queda embarazada durante el tratamiento, la paciente debería ser informada de los riesgos potenciales. Capecitabina causó teratogenicidad (fisura del paladar, anoftalmía, microftalmía, oligodactilia, polidactilia, sindactilia, cola enrollada, dilatación de ventrículos cerebrales) y embrioletalidad en ratones que recibieron dosis de 198 mg/kg por día (dando valores de AUC para 5´-DFUR de aproximadamente 0.2 veces el valor correspondiente en humanos tomando la dosis diaria recomendada) durante el período de organogénesis. También provocó muertes de fetos en monos que recibieron 90 mg/kg por día (dando valores de AUC para 5´-DFUR de aproximadamente 0.6 veces el valor correspondiente en humanos tomando la dosis diaria recomendada) durante organogénesis. Geriatría: Los pacientes geriátricos pueden ser más sensibles, a nivel farmacodinámico, a los efectos tóxicos de capecitabina que los adultos jóvenes. En particular, el riesgo de efectos adversos gastrointestinales severos (grado 3 ó 4 del Instituto Nacional de Cáncer [NCI]) (diarrea, náuseas, vómitos) puede ser mayor en pacientes de 80 años de edad en adelante. Los pacientes de 60 años de edad en adelante están predispuestos independientemente a un mayor riesgo de coagulopatía. Se recomienda un monitoreo cuidadoso. No se han realizado estudios de farmacocinética en la población geriátrica.
inTeraCCiones: Antiácidos, con aluminio y magnesio (la administración de un antiácido con aluminio y magnesio inmediatamente después de capecitabina en 12 pacientes produjo pequeños aumentos en las concentraciones en sangre de capecitabina y el metabolito 5´-deoxi-5-fluorocitidina [5´DFCR], pero no afectó las concentraciones de otros importantes metabolitos). Anticoagulantes, derivados cumarínicos, tales como warfarina y fenprocumon (se informaron parámetros de coagulación alterados y/o hemorragia, incluyendo fallecimiento en pacientes que recibieron capecitabina y anticoagulantes de derivados cumarínicos; estos eventos tuvieron lugar dentro del lapso de varios días a varios meses después de que se inició la terapia concurrente y, en unos pocos casos, dentro del mes siguiente a dejar capecitabina; los pacientes que reciben anticoagulantes orales deberían ser monitoreados habitualmente para ver si hay alteraciones en su tiempo de protrombina (PT) o en la Proporción Normalizada Internacional (INR); puede ser necesario reducir la dosis de anticoagulante de derivado cumarínico cuando es administrada en forma concomitante con capecitabina). Medicamentos que causan discrasias sanguíneas (la leucopenia y/o los efectos trombocitopénicos de capecitabina pueden incrementarse con la terapia concurrente o reciente si estos medicamentos causan los mismos efectos; el ajuste de dosis de capecitabina, si es necesario, debería basarse en los recuentos sanguíneos). Depresores de médula ósea, otro o Terapia de radiación (puede ocurrir depresión de médula ósea aditiva, incluyendo dermatitis severa y/o mucositis; puede requerirse reducción de la dosis cuando dos o más depresores de médula ósea, incluyendo radiación, son utilizados de forma concurrente o consecutiva). Sustratos de CYP2C9 (Aunque no se han realizado estudios formales de interacciones droga-droga entre capecitabina y sustratos de CYP2C9 distintos a warfarina, se debe tener cuidado durante la co-administración). Leucovorina (el uso concurrente puede incrementar los efectos terapéuticos y tóxicos de fluorouracil como resultado de mayores concentraciones; se han informado alteraciones graves como consecuencia de enterocolitis severa, diarrea, y deshidratación en pacientes ancianos que recibieron los dos medicamentos en forma concurrente). www.edifarm.com.ec