QTc. El tratamiento concomitante con fluconazol y cisaprida es contraindicado (refiérase a la sección Contraindicaciones). Terfenadina: Se han llevado a cabo estudios de interacción dado que hay una incidencia de disrítmias cardiacas serias secundarias a la prolongación del intervalo QTc en pacientes que reciben antimicóticos azoles en conjunto con terfenadina. Un estudio de la dosis diaria de 200 mg de fluconazol falló en demostrar una prolongación del intervalo QTc. Otro estudio de la dosis diaria de 400 mg y 800 mg de fluconazol demostró que si se toma el fluconazol en dosis de 400 mg por día o mayores, se aumenta significativamente los niveles plasmáticos de la terfenadina al tomarse concomitantemente. Está contraindicado el uso combinado de fluconazol en dosis de 400 mg o mayores, con terfenadina (refiérase a la sección Contraindicaciones). La administración concomitante de fluconazol en dosis menores que 400 mg por día, con terfenadina, debe ser monitoreada cuidadosamente. Astemizol: La administración concomitante de fluconazol con astemizol puede disminuir el aclaramiento de astemizol. Las concentraciones plasmáticas mayores resultantes de astemizol pueden conducir a la prolongación QT y a incidencias raras de torsades de pointes. Está contraindicada la administración concomitante de fluconazol y astemizol (refiérase a la sección Contraindicaciones). Pimozida: Aunque no ha sido estudiada in vitro o in vivo, la administración concomitante de fluconazol con pimozida puede resultar en la inhibición del metabolismo de la pimozida. Mayores concentraciones de la pimozida en el plasma pueden llevar a la prolongación QT y a incidencias raras de torsades de pointes. Está contraindicada la coadministración de fluconazol y pimozida (refiérase a la sección Contraindicaciones). Quinidina: Aunque no se ha estudiado in vitro o in vivo, la administración concomitante de fluconazol con quinidina puede dar como resultado la inhibición del metabolismo de la quinidina. Se ha asociado el uso de la quinidina con la prolongación QT y con la incidencia rara de torsades de pointes. Está contraindicada la administración concomitante de fluconazol y quinidina (refiérase a la sección Contraindicaciones). Eritromicina: El uso concomitante de fluconazol y eritromicina tiene el potencial de aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (intervalo QT prolongado, torsades de pointes) y consecuentemente la muerte súbita del corazón. Es contraindicada la administración concomitante de fluconazol y eritromicina (refiérase a la sección Contraindicaciones). Amiodarona: La administración concomitante de fluconazol con amiodarona puede dar como resultado la inhibición del metabolismo de la amiodarona. El uso de amiodarona se ha asociado con la prolongación del intervalo QT. La administración conjunta de fluconazol y amiodarona está contraindicado. No se puede recomendar el uso concomitante de los siguientes productos medicinales: Halofantrina: El fluconazol puede aumentar la concentración plasmática de la halofantrina debido a un efecto inhibitorio sobre el CYP3A4. El uso concomitante de fluconazol y halofantrina tiene el potencial de aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (intervalo QT prolongado, torsades de pointes) y consecuentemente muerte súbita del corazón. Esta combinación debe evitarse (refiérase a la sección Advertencias especiales y precauciones para su uso). El uso concomitante de los siguientes productos medicinales lleva a precauciones y ajustes de dosis: El efecto de otros productos medicinales sobre el fluconazol: Rifampicina: La administración concomitante de fluconazol y rifampicina dio como resultado una disminución del 25% en el AUC y una vida media un 20% más corta del fluconazol. Debe considerarse un aumento en la dosis de fluconazol en pacientes que reciben rifampicina concomitante. Estudios de interacción han mostrado que cuando se administra en forma concomitante el fluconazol oral con comida, cimetidina, antiácidos o después de irradiación corporal total para trasplante de médula ósea, no se da absorción de fluconazol que sea clínicamente significativa. El efecto del fluconazol en otros productos medicinales: El flu172
conazol es un potente inhibidor de la isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) y un inhibidor moderado del CYP3A4. El fluconazol es también un inhibidor de la isoenzima CYP2C19. Además de las interacciones observadas/documentadas mencionadas anteriormente, hay un riesgo de concentraciones plasmáticas mayores de otros compuestos metabolizados por CYP2C9 y CYP3A4 administrados en forma concomitante con fluconazol. Por lo tanto, debe tenerse cuidado al usar estas combinaciones y los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente. El efecto inhibidor de enzima del fluconazol persiste 4-5 días después de la descontinuación del tratamiento con fluconazol debido a la larga vida media del fluconazol (refiérase a Contraindicaciones). Alfentanilo: Durante el tratamiento concomitante con fluconazol (400 mg) y alfentanilo intravenoso (20 μg/kg) en voluntarios sanos, el alfentanilo AUC10 aumentó 2 veces, probablemente mediante la inhibición del CYP3A4. Puede ser necesario el ajuste de la dosis de alfentanilo. Hidroclorotiazida: En un estudio de interacción farmacocinética, la co-administración de hidroclorotiazida de dosis múltiples a voluntarios sanos que recibieron fluconazol aumenta la concentración plasmática de fluconazol por 40%. Un efecto de esta magnitud no debería requerir un cambio en el régimen de dosis de fluconazol en pacientes que reciben concomitantemente diureticos1. 1 Mesure R. Protocolo 245. Un estudio cruzado controlado con placebo para determinar cualquier efecto del tratamiento diurético concomitante en farmacocinética fluconazol en voluntarios sanos. Amitriptilina, nortriptilina: El fluconazol aumenta el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. Puede medirse la 5- nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia de combinación y después de una semana. Debe ajustarse la dosis de amitriptilina/nortriptilina, de ser necesario. Anfotericina B: La administración concurrente de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados, normales e inmuno suprimidos mostró los siguientes resultados: un pequeño efecto antimicótico aditivo en la infección sistémica con C. albicans, ninguna interacción en la infección intracraneal con Cryptococcus neoformans, y antagonismo de los dos productos medicinales en la infección sistémica con A. fumigatus. Se desconoce la relevancia clínica de los resultados obtenidos en estos estudios. Anticoagulantes: Se han reportado en la experiencia post mercadeo, así como con otros antimicóticos azoles, los eventos de sangrado (hematomas, epistaxis, sangrado gastrointestinal, hematuria, y melena), asociados a aumentos en la duración de la protrombina en pacientes que recibieron fluconazol concurrentemente con warfarina. Durante el tratamiento concomitante con fluconazol y warfarina la duración de la protrombina se prolongó hasta 2 veces, probablemente debido a una inhibición del metabolismo de la warfarina mediante el CYP2C9. Debe monitorearse cuidadosamente la duración de la protrombina en pacientes que reciben idanediona anticoagulantes tipo cumarina concurrentemente con fluconazol. Puede ser necesario el ajuste de dosis de warfarina. Benzodiacepinas (acción corta), por ejemplo midazolam, triazolam: Después de la administración oral de midazolam, el fluconazol tuvo aumentos sustanciales en las concentraciones de midazolam y en los efectos psicomotores. El consumo concomitante de fluconazol de 200 mg y midazolam 7.5 mg oralmente aumentó el AUC del midazolam y la vida media 3.7 veces y 2.2 veces, respectivamente. El fluconazol de 200 mg administrado concurrentemente con triazolam 0.25 mg oralmente aumento el AUC del triazolam y la vida media 4.4 veces y 2.3 veces, respectivamente. Se han observado los efectos potenciados y prolongados del triazolam en el tratamiento concomitante con el fluconazol. Si es necesaria la terapia de benzodiacepina concomitante en pacientes que estén siendo tratados con fluconazol, debe darse consideración a la dosis de benzodiacepina, y los pacientes deben ser monitoreados apropiadamente. Carbamazepina: El fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y se ha observado un aumento del 30% en la carbamazepina sérica. Hay un riesgo de desarrollar toxicidad www.edifarm.com.ec