Vademécum Dolor
laxas en el nervio ciático antes de su trifurcación en la zona poplítea. Al ser laxas, las ligaduras impiden, pero no bloquean totalmente, la circulación en la porción del nervio que resulta afectada. En respuesta a las ligaduras se desarrolla una reacción inflamatoria que conlleva a la pérdida de la mayoría de fibras A (δ, β) y a una leve reducción de las fibras C (Basbaum y col., 1991; Sugimoto y col., 1990; Tandrup y col., 2000). Con este procedimiento los signos sensoriales de alodinia e hiperalgesia son medidos exitosamente (Hamidi y col., 2006). Además, el modelo de CCN permite evaluar al animal en ambos miembros posteriores para efecto de comparación, manteniéndose incluso la presencia de reflejos nocidefensivos en la pata afectada (Bennett, 2001; Bridges y col., 2001; Joshi y col., 2006). El modelo de LPN consiste en una ligadura fuertemente ajustada alrededor de una porción del nervio ciático, la cual produce una desaferentación parcial, pero no diferencial. De hecho, con esta maniobra alrededor de 2/3 de la población total de fibras resulta eliminada (Begon y col., 2002; Bennett, 2001). Por otro lado, este modelo proporciona un menor grado de inflamación, en comparación al modelo de CCN, pero produce dolor espontáneo. Este modelo, al igual que el de CCN, permite evaluar al animal en ambos miembros posteriores para efecto de comparación (Kim y col., 1997; Seltzer y col., 1990). El modelo de LNS consiste en producir un daño en los nervios espinales L5 y L6, por medio de una ligadura realizada con un alto grado de ajuste, lo cual provoca una sección transversal del nervio (Kim y Chung, 1990). En este modelo, los miembros posteriores dejan de ser inervados en más de un 50%, afectando incluso a los ganglios vecinos de la raíz dorsal (Li y col., 2000). Este modelo es significativamente más invasivo que el de CCN e induce conductas nociceptivas por un tiempo más prolongado (Bridges y col., 2001; Xiao y col., 1994). Más recientemente, Decosterd y Woolf (2002), desarrollaron el modelo LNO, que consiste en realizar una sección transversal, por separado, en los nervios peroneal y tibial, dejando intacto el sural del miembro posterior. De esta forma, el modelo permite evaluar territorios de la piel no dañados y territorios de áreas desnervadas. Este modelo produce una rápida y prolongada (>6 meses) modificación conductual (nocicepción). Por otro lado, empleando variaciones de este método de lesión en los que se lesiona cada rama del nervio se expresan con mayor facilidad algunos signos de neuropatía, tales como alodinia mecánica, alodinia por frío y dolor espontáneo (Lee y col., 2000; Shields y col., 2003).
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FIGURA 1. A: Diferentes modelos animales para la inducción de dolor neuropático por daño a nervios. CCN: Constricción crónica del nervio ciático. Se efectúan cuatro ligaduras laxas antes de la trifurcación del nervio ciático. LPN: Ligadura parcial del nervio ciático. Sólo es realizada una ligadura en la mitad del nervio ciático con alto grado de ajuste. LNS: Ligadura de nervios espinales. Se realizan una o más ligaduras ajustadas de los nervios espinales L5 y L6. LNO: Ligadura del nervio por omisión. Los nervios peroneal y tibial son ligados o cortados, dejando intacto el nervio sural. B: Esquema representativo del curso de la conducta neuropática después de la lesión al nervio. Posterior a la lesión, el umbral de dolor va disminuyendo progresivamente. La recuperación (días o meses), depende del modelo empleado.
Los modelos anteriormente descritos producen signos conductuales característicos del dolor neuropático, que también son observados en los pacientes con este tipo de patología (Bennett, 2001; Kim y col., 1997). El dolor anormal que es producido en los modelos de LPN y LNO aparece luego de las primeras horas posteriores a la cirugía, a diferencia del modelo de CCN, en el que el dolor puede aparecer a partir de cuarto día posterior a la lesión (Kim y Chung, 1991; Seltzer y col., 1990). Al emplear los modelos de LPN y LNO es posible observar las conductas nociceptivas a lo largo de dos meses, a diferencia del modelo de LNS, que puede perdurar hasta los seis meses, o del modelo de CCN, en el que pueden persistir alrededor de dos o tres semanas postcirugía (Bridges y col., 2001; Erichsen y BlackburnMunro, 2002).
Mecanismos periféricos y centrales generadores del dolor neuropático: Los mecanismos responsables de la aparición del dolor neuropático se clasifican en periféricos y centrales. Los mecanismos periféricos implican, entre otros, la generación de una actividad espontánea anormal (descargas ectópicas) en los aferentes primarios, la disminución del umbral de activación de los nociceptores (Bridges y col., 2001), la comunicación cruzada entre fibras de transmisión (Amir y Devor, 2000), la sobreactividad de los canales de sodio en los nervios periféricos (OmanaZapata y col., 1997) y la inflamación del nervio afectado (Attal y Bouhassira, 1999; Baron, 2000; Campbell y Meyer, 2006). El daño de las neuronas sensoriales puede desarrollar cambios en la excitabilidad de las neuronas vecinas, aún en las que no resultan inicialmente afectadas por la lesión, y estos cambios pueden generar potenciales de acción al aplicar cualquier tipo de estímulación en la periferia, inclusive estimulación inocua (alodinia). Estos cambios pueden manifestarse a lo largo de la vía de transmisión nociceptiva. Las descargas ectópicas son más frecuentes en las fibras A; sin embargo, también ocurren en un grado más limitado en fibras o axones desmielinizados (Liu y col., 2002; Woolf, 2004). Al producirse un foco ectópico, la frecuencia de impulsos que se transmite a lo largo de la vía del dolor puede ir en aumento en la medida en que la información avanza hacia su sitio de procesamiento final en la corteza cerebral. Esto significa que cada estación de relevo podría actuar como un amplificador de señales, deformando totalmente el mensaje nociceptivo (Tortorici, 2008). Entre los factores que aparecen como responsables de las descargas ectópicas figuran la sensibilización (up-regulation) de los canales de sodio dependientes de voltaje (incluyendo el NaV1.3, NaV1.7 y NaV1.8), la desensibilización (down-regulation) de los canales de potasio, y la posible reducción del umbral de los canales w w w . e d i f a r m . c o m . e c