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lidocaína. El metabolito menor, 2,6-xilidina, tiene una actividad farmacológica desconocida, pero con dosis muy altas muestra un potencial carcinogénico en ratas (ver los datos de seguridad preclínica). La concentración plasmática máxima de 2,6-xilidina observada en voluntarios sanos fue de 8 ± 3 ng/mL (promedio ± DE; n = 20; rango 4 – 16 ng/mL) con aplicaciones múltiples del parche. Este hallazgo se sustenta en un análisis de cinética poblacional derivado de un estudio de eficacia clínica en pacientes con neuralgia post-herpética, que evidenció una concentración máxima de 8 ng/mL de 2,6-xilidina luego de la aplicación diaria repetida de 3 parches en 12 horas por 10 semanas. Estas concentraciones son 120 veces menores que las que causan tumores en animales. No se conocen datos de metabolismo en la piel. Eliminación: La lidocaína y sus metabolitos son excretados por los riñones. Más del 85% de la dosis se encuentra en la orina en forma de metabolito o de sustancia activa. Menos del 10% de la dosis de lidocaína es excretada sin cambios. El principal metabolito en la orina es 4-hidroxi-2,6-xilidina conjugada que corresponde al 70 u 80% de la dosis excretada en la orina. La 2,6-xilidina es excretada en la orina en una concentración de menos del 1% de la dosis. La vida media de eliminación de la lidocaína del plasma luego de la administración intravenosa es de 107 ± 22 minutos (promedio ± DE; n = 15). La vida media de eliminación de la lidocaína del plasma luego de la administración múltiple del parche es de 7.6 horas (rango 4.5 – 13 horas). La vida media de eliminación de MEGX, GX y 2,6-xilidina luego de la aplicación del parche es de 6.4 horas (rango 3.6 – 12 horas), 13 horas (rango 9.1 – 19 horas) y 15 horas (rango 10 – 18 horas) respectivamente. La depuración sistémica de lidocaína en voluntarios sanos es de 0.635 ± 0.175 L/min (promedio ± DE; n = 15; rango 0.332 – 0.952 L/min). La excreción de lidocaína y de sus metabolitos disminuye cuando hay insuficiencia cardiaca, renal o hepática. Linealidad: Un análisis de farmacocinética poblacional investigó la influencia de los niveles de dosis en la farmacocinética de la lidocaína y de la 2,6-xilidina luego de la aplicación del parche. No se detectó ninguna influencia de la dosis, por ende se observó linealidad en la farmacocinética. No hubo tendencia a la acumulación de lidocaína o de sus metabolitos 2,6xilidina. Para todos los pacientes el estado estable de la concentración se alcanzó dentro de los primeros 5 días. Seguridad Preclínica: En estudios toxicológicos con administración sistémica de lidocaína, se observaron efectos cardiovasculares (taquicardia o bradicardia, disminución del gasto cardiaco, de la presión sanguínea y paro cardiaco) y efectos sobre el sistema nervioso central (convulsiones, coma, paro respiratorio). Estos efectos se observaron con dosis que superan ampliamente las concentraciones máximas que se logran con VERSATIS en humanos. Esto indica que los efectos observados tienen poca relevancia en el uso clínico. La lidocaína no presenta genotoxicidad cuando se investiga in vitro o in vivo. El metabolito 2,6-xilidina mostró actividad genotóxica en varios ensayos con activación metabólica. Estudios de carcinogenicidad no se han llevado a cabo con lidocaína. Los estudios que se han realizado con el metabolito 2,6-xilidina mostraron hiperplasia del epitelio olfativo nasal y tumores de la cavidad nasal en ratas. Estos tumores
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con neuralgia post-herpética asignados a un tratamiento activo por ocho semanas con parche de lidocaína al 5%. En esta fase abierta el 50% de los pacientes respondieron al tratamiento (alivio de mínimo 2 puntos en una escala de 6). Un total de 71 pacientes respondedores fueron aleatorizados para recibir placebo o parche de lidocaína al 5% por 14 días. El criterio primario fue la falta de eficacia en dos días consecutivos llevando al abandono del tratamiento. Hubo 9/36 pacientes en el tratamiento activo y 16/35 pacientes en el placebo que abandonaron por falta de beneficio del tratamiento. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: La cantidad de lidocaína que se absorbe sistemicamente depende directamente del tiempo de aplicación y del área de piel que está cubierta por el parche. En un estudio con voluntarios sanos, no se observó acumulación de lidocaína en el plasma luego de la aplicación repetida de la dosis máxima recomendada (3 parches al mismo tiempo, por 12 horas de aplicación, seguido de un intervalo de 12 horas sin el parche) durante 5 días. El estado de equilibrio para la concentración sistémica de lidocaína se alcanzó luego de 3 días. Las concentraciones máximas de lidocaína al quinto día del estudio fueron de 85 ± 36 ng/mL (promedio ± DE; n = 20; rango 41 – 177 ng/mL). Estos resultados concuerdan con los observados en otro estudio de Fase I donde se obtuvo una concentración máxima promedio de lidocaína (en el día 3°) de 125 ± 51 ng/mL (promedio ± DE; n = 15). Estas concentraciones son 10 a 20 veces menores que la concentración plasmática mínima efectiva usada en la terapia de arritmias cardiacas (1500 – 5000 ng/mL) y 40 a 60 veces menores que los niveles plasmáticos potencialmente tóxicos (> 5000 ng/mL). Durante el uso del parche en pacientes con neuralgia post-herpética se obtuvo una concentración máxima plasmática de 51 ± 31 ng/mL (promedio ± DE; n = 8). Este resultado concuerda con un análisis de cinética poblacional realizado a partir de los estudios de eficacia clínica en pacientes con neuralgia post-herpética, que reveló una concentración máxima promedio de lidocaína de 64 ng/mL, luego de la aplicación de 3 parches simultáneamente durante 12 horas una vez al día, con una aplicación continua de 10 semanas. Distribución: Luego de la administración intravenosa de lidocaína en voluntarios sanos, el volumen de distribución fue de 1.3 ± 0.4 L/kg (promedio ± DE; n = 15; rango 0.9 – 2.3 L/kg). No se encontró una relación directa entre el volumen de distribución de lidocaína y la edad. El volumen de distribución disminuye en pacientes con falla cardiaca congestiva y aumenta en pacientes con enfermedad hepática. Aproximadamente el 70% de la lidocaína se une a las proteínas plasmáticas. La lidocaína cruza la placenta y la barrera hematoencefálica por difusión pasiva. Biotransformación: Luego de la aplicación en forma de parche, la lidocaína es metabolizada rápidamente en el hígado a varios metabolitos. La ruta metabólica principal de la lidocaína es por N-desalquliación generando mono-etilglicinexilidida (MEGX) y glicinexilidida (GX), ambos metabolitos son menos activos que la lidocaína y alcanzan concentraciones muy bajas. Estos metabolitos son hidrolizados a 2,6 –xilidina, que a su vez es convertida en 4-hidroxi-2,6xilidina conjugada. Por estudios in vitro se sabe que las enzimas CYP1A2 y CYP3A4, así como las estearasas están involucradas en el metabolismo de la
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