fARmACoCinÉtiCA: Absorción Alogliptina y pioglitazona En estudios de bioequivalencia de NESINA® PIO, ambos componentes (alogliptina y pioglitazona) después de una dosis única de la tableta con la combinación fueron bioequivalentes a alogliptina administrada concomitantemente con tabletas de pioglitazona en condiciones de ayuno en sujetos sanos. La administración de NESINA® PIO con los alimentos resultó en un cambio no signicativo en la exposición general de alogliptina o pioglitazona. Alogliptina/pioglitazona puede por lo tanto ser administrada con o sin alimentos. Alogliptina La farmacocinética de alogliptina ha demostrado ser similar en sujetos sanos y en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Después de la administración de dosis orales únicas de hasta 800 mg en sujetos sanos, la alogliptina fue rápidamente absorbida con concentraciones plasmáticas pico que ocurrieron 1 a 2 horas (Tmáx media) después de la dosicación. Después de la administración de dosis múltiples de hasta 400 mg por 14 días en pacientes con diabetes tipo 2, la acumulación de la alogliptina fue mínima con un incremento en total (p.e. ABC) y pico (p.e. Cmáx) de exposición de alogliptina de 34% y 9% respectivamente. No se observó acumulación signicativa después de la administración de dosis múltiples en sujetos sanos (~1.4 veces de acumulación) o en sujetos con diabetes mellitus tipo 2 (~1.3 veces de acumulación). La exposición total y pico de alogliptina se incrementaron proporcionalmente a través de dosis únicas y dosis múltiples de alogliptina de 25 mg a 400 mg; la exposición total y pico de alogliptina se incrementaron proporcionalmente a través de dosis únicas de 6.25 mg a 100 mg (cubriendo el rango de dosis terapéuticas). El coeciente de varia-
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fARmACodinámiCA: Los estudios clínicos demuestran que la pioglitazona mejora la sensibilidad de la insulina en pacientes insulinoresistentes. La pioglitazona intensica la sensibilidad celular a la insulina, incrementa la eliminación de glucosa dependiente de insulina, y mejora la sensibilidad hepática a la insulina. En pacientes con diabetes tipo 2, la resistencia disminuida a la insulina producida por la pioglitazona da como resultado concentraciones menores de glucosa en sangre, concentraciones plasmáticas más bajas de insulina, y valores más bajos de HbA1c. En estudios clínicos controlados, la pioglitazona tuvo un efecto aditivo en el control glucémico cuando fue utilizada en combinación con sulfonilurea, metformina, o insulina. Los pacientes con anormalidades lipídicas fueron incluidos en los estudios clínicos con pioglitazona. En resumen los pacientes tratados con pioglitazona presentaron disminuciones promedio de los triglicéridos séricos, incremento del colesterol HDL, y cambios promedio no consistentes en LDL y colesterol total. No hay evidencia concluyente de benecio macrovascular con pioglitazona o cualquier otro medicamento antidiabético.
ción entre sujetos para el ABC de alogliptina fue baja (17%). La biodisponibilidad absoluta de alogliptina es de aproximadamente 100%. La administración de alogliptina con alimentos ricos en grasas resultó en cambios no signicativos en la exposición total y pico de alogliptina. La alogliptina puede, por tal motivo, ser administrada con o sin alimentos. Pioglitazona Después de la administración oral de pioglitazona, se observaron concentraciones pico de pioglitazona dentro de 2 horas. Los alimentos retrasan ligeramente el tiempo de la concentración pico en plasma (Tmáx) a 3 – 4 horas, pero no alteran el grado de absorción (ABC). La biodisponibilidad absoluta de la pioglitazona es mayor al 80%. Después de la administración una vez al día de pioglitazona, las concentraciones en estado estacionario tanto de la pioglitazona como de sus metabolitos principales, M-III (derivado ceto de la pioglitazona) y M-IV (derivado hidroxilo de la pioglitazona), se alcanzan dentro de 7 días. En el estado estacionario, M-III y M-IV alcanzan concentraciones séricas iguales o mayores a las de la pioglitazona. En el estado estacionario, tanto en sujetos sanos, como en pacientes con diabetes tipo 2, la pioglitazona abarca aproximadamente del 30% al 50% del pico total de las concentraciones séricas de pioglitazona (pioglitazona más metabolitos activos) y de un 20% a un 25% del ABC total. En estado estacionario, la pioglitazona y sus metabolitos no parecen acumularse. La concentración sérica máxima (Cmáx), el ABC, y la concentración sérica más baja (Cmin) para pioglitazona y M-III y M-IV, se incrementaron proporcionalmente con la administración de dosis de 15 mg y 30 mg al día. distribución Alogliptina Después de una dosis única de 12.5 mg en infusión intravenosa de alogliptina a sujetos sanos, el volumen de distribución durante la fase terminal fue de 417 L, indicando que el fármaco se distribuye bien en los tejidos. La alogliptina se une en un 20% a las proteínas plasmáticas. Después de una administración única de 25 mg por vía oral de alogliptina a sujetos sanos, el volumen de distribución aparente durante la fase terminal fue de 609.61 L, indicando que el fármaco es bien distribuido en los tejidos. Cuando alogliptina (C14) fue añadida a plasma humano a una concentración de 0.01 – 10 μg/mL, el grado de unión a proteínas fue de 28.2 – 38.4% (in vitro). Pioglitazona El volumen de distribución aparente promedio (Vd/F) de la pioglitazona después de la administración de una dosis única es aproximadamente de 0.25 a 0.63 L/Kg de peso corporal. La pioglitazona y todos los metabolitos activos se unen ampliamente a las proteínas (>99%) en el suero humano, principalmente a la albúmina sérica. La pioglitazona también se une a otras proteínas séricas, pero con una menor anidad. M-III y M-IV también se unen ampliamente (>98%) a la albúmina sérica. metabolismo Alogliptina La alogliptina no sufre un metabolismo extensivo y 60% a 71% de la dosis es excretada sin cambios en la orina. Dos metabolitos menores fueron detectados después de la administración de una dosis oral de alogliptina (C14), N-dimetilado, M-I (<1% del compuesto original), y alogliptina N-acetilada, M-II (<6% del compuesto origina l). M-I es un metabolito activo y un
S U P L E M E N T O
bios metabólicos producidos por la pioglitazona dan como resultado un aumento de la respuesta de los tejidos dependientes de la insulina y son observados en numerosos modelos animales de resistencia a la insulina. Debido a que la pioglitazona intensica los efectos de la insulina en circulación (al reducir la resistencia a la insulina), no reduce la glucosa en sangre en modelos animales con ausencia de insulina endógena.
P R O D U C T O S
VADEMÉCUM CARDIOVASCULAR & METABÓLICO
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