CARDIO 2017 -1.qxp_Maquetación 1 5/10/17 11:55 a.m. Página 77
Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO
El efecto benéfico de enoxaparina en el punto final primario fue consistente a lo largo de los subgrupos claves, incluyendo edad, género, ubicación del infarto, historia de diabetes, historia de un infarto de miocardio previo, tipo de fibrinolítico administrado, y tiempo para el tratamiento con el medicamento de estudio. Hubo un significativo beneficio del tratamiento con enoxaparina, cuando se comparó con la heparina no-fraccionada, en los pacientes que se llevaron a intervención coronaria percutánea dentro de los 30 días luego de la aleatorización (23% de reducción del riesgo relativo) o en quienes fueron tratados médicamente (15% de reducción del riesgo relativo, P=0,27 para la interacción. El porcentaje a los 30 días del punto final compuesto de muerte, reinfarto de miocardio o hemorragia intracraneal (HIC) (una medida del beneficio clínico neto) fue significativamente menor P<0,0001) en el grupo de enoxaparina (10,1%) en comparación con el grupo de heparina (12,2%) representando una reducción del riesgo relativo del 17% a favor del tratamiento con CLEXANE®. El efecto benéfico de enoxaparina en el desenlace primario observado durante los primeros 30 días se mantuvo durante los 12 meses del periodo de seguimiento.
FARMACOCINÉTICA: Características Generales: Los parámetros farmacocinéticos de la enoxaparina sódica se han estudiado primariamente en términos del comportamiento en el tiempo de la actividad anti-Xa, y también de la actividad anti-IIa, después de la administración de una dosis única o dosis repetidas por vía subcutánea, en el rango de las dosis recomendadas o de una dosis única administrada por vía intravenosa. La determinación cuantitativa de la actividad farmacocinética antiXa y anti-IIa se hizo aplicando el método amidolítico validado con sustratos específicos, y un estándar calibrado de enoxaparina, contra el estándar internacional para Heparinas de Bajo peso Molecular (NIBSC). Biodisponibilidad y Absorción: Después de la inyección subcutánea de 20 a 80 mg y 1 o 2 mg/kg, la enoxaparina sódica es absorbida rápida y completamente. La absorción es directamente proporcional a la dosis administrada, lo cual indica que, a diferencia de la heparina no fraccionada, la absorción de la enoxaparina sódica es lineal. La biodisponibilidad absoluta de la enoxaparina sódica después de la inyección subcutánea, con base en la actividad anti-Xa, es cercana al 100%. El volumen de la inyección y la concentración de la dosis sobre el rango de 100-200 mg/ml no afecta los parámetros farmacocinéticos en voluntarios sanos. La actividad máxima media plasmática anti-Xa se observa entre 3 y 5 horas después de la inyección subcutánea, y alcanza aproximadamente 0,2, 0,4 y 1,0 y 1,3 UI/ml anti-Xa después de la administración subcutánea de una dosis única de 20, 40 mg y 1 mg/kg y 1,5 mg/kg respectivamente. Un bolo intravenoso de 30 mg inmediatamente seguido por 1mg/kg SC cada 12 horas provee un pico inicial de niveles de antifactor Xa de 1,16 IU/ml (n=16) y una exposición promedio correspondiente al 88% de niveles de estado estable. El estado estable se alcanzó al segundo día de tratamiento. La farmacocinética de la enoxaparina parece ser lineal por encima de los rangos de dosis recomendadas. La variabilidad entre pacientes e intra-paciente es baja. Después de dosis subcutáneas repetidas de 40 mg una vez al día y de 1,5 mg/kg una vez al día en voluntarios sanos, el estado estable se alcanzó en el día 2, con una relación de exposición promedio 15% mayor comparado con la administración de una dosis única. Los niveles estables de actividad de la enoxaparina pueden predecirse bien de acuerdo con la farmacocinética de la dosis única. Después de dosis repetidas subcutáneas de 1 mg/kg dos veces al día, el estado estable se alcanza del día 3 al día 4 con una exposición promedio del 65% mayor que luego de administrar una dosis única y alcanza niveles cercanos a 1,2 y 0,52 UI /ml, respectivamente. Basados en la farmacocinética de la enoxaparina sódica, esta diferencia en el estado estable es esperada y dentro del rango terapéutico.
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La actividad plasmática anti-IIa después de la inyección subcutánea es aproximadamente 10 veces menor que la actividad anti-Xa. El promedio de la actividad máxima anti-IIa es observado aproximadamente 3 a 4 horas después de la inyección subcutánea y alcanza 0,13 UI/ml y 0,19 UI/ml después de la administración de dosis repetidas de 1 mg/kg dos veces al día y 1,5 mg/kg una vez al día respectivamente. Distribución: El volumen de distribución de la actividad anti-Xa de la enoxaparina sódica es alrededor de 5 litros y se aproxima al volumen sanguíneo. Metabolismo: La enoxaparina sódica se metaboliza principalmente en el hígado, mediante desulfatación y/o despolimerización en fragmentos de pesos moleculares inferiores con potencia biológica mucho más reducida. Eliminación: La enoxaparina sódica es un fármaco de baja depuración con un aclaramiento plasmático promedio de actividad antiXa de 0,74 l/hr después de una infusión intravenosa de 6 horas de 1,5 mg/kg. La eliminación es monofásica con una vida media promedio de 4 horas después de una dosis única subcutánea y cerca de 7 horas después de dosis repetidas. La depuración renal de los fragmentos activos representa cerca del 10% de la dosis administrada y la excreción renal total de los fragmentos activos e inactivos es del 40% de la dosis.
CARACTERÍSTICAS EN POBLACIONES ESPECIALES: Pacientes ancianos: Basados en los análisis de resultados farmacocinéticos en esta población, el perfil de cinética de la enoxaparina sódica no es diferente en los ancianos comparados con sujetos más jóvenes, cuando la función renal es normal. Sin embargo, ya que la función renal declina con la edad, los pacientes ancianos pueden tener una disminución en la eliminación de enoxaparina sódica. Insuficiencia renal: Se ha observado una relación lineal entre la depuración de actividad anti-Xa plasmática y la depuración de creatinina en el estado estable, lo cual indica una disminución en la depuración de la enoxaparina sódica en pacientes con insuficiencia renal. Después de dosis repetidas de enoxaparina sódica 40 mg/ día subcutánea la exposición a la actividad anti-Xa representada por el área bajo la curva (AUC) durante el estado estable, está incrementada marginalmente en la insuficiencia renal leve (depuración de creatinina 50-80 ml/min) y moderada (depuración de creatinina de 30-50 ml/min). En pacientes con falla renal severa (depuración de creatinina menor de 30 ml/min), el área bajo la curva en estado estable está considerablemente incrementada, en promedio en una 65% después de dosis subcutáneas repetidas de 40 mg/día. (Ver Sección PRECAUCIONES: Insuficiencia renal y Sección Poblaciones Especiales: Insuficiencia renal). Peso: El área bajo la curva promedio de la actividad anti-Xa está marginalmente incrementada en los voluntarios sanos obesos (IMC 30-48 kg/m2) después de la aplicación de varias dosis subcutáneas de 1.5 mg/kg una vez al día, comparada con sujetos no obesos, mientras que el Amax no se incrementa. Hay una depuración menor ajustada por el peso en los pacientes obesos con la dosis subcutánea. Cuando no se administra una dosis ajustada por el peso, se encontró que luego de una dosis única de 40 mg, la exposición a Anti-Xa es un 52% mayor en mujeres de bajo peso (<45 kg) y un 27% mayor en hombres de bajo peso (<57 kg), cuando se compara con sujetos de peso normal. (Ver Sección: Bajo peso) Hemodiálisis: En un estudio, la tasa de eliminación parece similar, pero el área bajo la curva fue dos veces mayor que en la población control, luego de una dosis única del 0,25 ó 0,5 mg/kg intravenosa. INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS: No se observaron interacciones farmacocinéticas entre enoxaparina y trombolíticos cuando se administraron concomitantemente.
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