CARDIO 2017 -4.qxp_Maquetación 1 5/10/17 12:04 p.m. Página 285
Vademécum CARDIOVASCULAR & METABÓLICO
Una forma práctica para iniciar es dar 10 miligramos el primer día y realizar un control a las 16 horas y según éste se ajusta la dosis siguiente; si la necesidad de iniciar la anticoagulación no es urgente como en el caso de la fibrilación auricular crónica se puede iniciar con la dosis de mantenimiento y en más o menos 5 días se logra una fase estable. En los casos de resistencia hereditaria a la warfarina se pueden requerir dosis 5 a 20 veces mayores; se cree que dicha resistencia se debe a una alteración en la afinidad del receptor de la warfarina. Se considera que un régimen de baja intensidad (INR de 2 a 3) es tan eficaz como aquel de alta intensidad (INR de 3 a 4.5) o aún de muy alta intensidad (INR de 7 a 10.8) pero con menores complicaciones.
MECANISMO DE ACCIÓN: Los factores dependientes de vitamina K (II, VII, IX, X, proteína C y proteína S), constan de una estructura proteica y glicoprotéica la cual es fisiológicamente inactiva desde el punto de vista hemostático normal y se pueden sintetizar en ausencia de vitamina K. Para que estos factores se vuelvan fisiológicamente activos se requiere la carboxilación de ciertos residuos de ácido glutámico (glu) presentes en su estructura, formándose así los ácidos gama carboxiglutámico (Gla). Estos Gla (factores ya carboxilados) le dan a la molécula la capacidad de ligarse a cationes bivalentes como el calcio y a fosfolípidos de la membrana que son los activadores normales; ya que al parecer es indispensable la unión del calcio a estos factores para que ellos se unan a los fosfolípidos de la membrana. Para que dicha carboxilación posribosomal se dé, es indispensable la presencia de vitamina K, es por esto que en ausencia de esta se pueden sintetizar dichos factores en su parte estructural, los cuales son antigénicamente activos; pero fisiológicamente inactivos y además pueden actuar como inhibidores de varias reacciones de coagulación. El mecanismo de acción de la warfarina se basa en su similitud química con la vitamina K a la cual antagoniza en forma competitiva, ya que ambas (vitamina K y wa farina) interactúan con el mismo sitio sobre estos factores dependientes de vitamina K; así la warfarina desplaza la vitamina K impidiendo la carboxilación de dichos factores, igual sucede en ausencia de vitamina K. Es por esto que el efecto de la warfarina se hace sobre los factores susceptible a ser inhibidos en su carboxilación y la manifestación de este efecto depende de la vida media de los ya carboxilados, o sea del tiempo que estos demoran en metabolizarse, explicando así la demora entre el momento en que se logra la máxima concentración plasmática del medicamento y su efecto anticoagulante máximo. Como el factor VII tiene la vida media más corta, es el responsable de la prolongación del TP en las primeras 24 horas, pero el efecto anticoagulante pico se demora 72 a 96 horas por la vida media más larga de los otros factores, que es aproximadamente 20 horas para el IX, 40 hrs para el X, y 60 horas para el II. Como la vida media de la protema C también es corta, similar a la del factor VII, igualmente disminuye en forma rápida con éste, posiblemente contrarrestando así el efecto antitrombótico ocasionado por la disminución del factor VII en las primeras horas. La reacción normal de carboxilación de los residuos de ácido glutámico de la protrombina y de todos los factores dependientes de Vitamina K (Glu) a su forma carboxilada (Gla) es catalizada por una CARBOXILASA DEPENDIENTE DE VITAMINA K, la cual requiere la forma reducida de esta vitamina K (KH2 o Hidroquinona); durante esta reacción se forman los residuos glutamato carboxilados, quedando así la protrombina y demás factores carboxilados y la vitamina KH2 es oxidada a su forma de epóxido. El epóxido de vitamina K. generado al final de esta reacción debe retornar a la forma de vitamina K por acción de una EPOXIDO REDUCTASA, y de vitamina K nuevamente se debe reducir a su forma KH2 por acción de una REDUCTASA DE VITAMINA K. La warfarina inhibe la EPOXIDO REDUCTASA y posiblemente en menor grado la REDUCTASA EN VITAMINA K, ocasionando una depleción en hígado y plasma de la vitamina K reducida (KH2), ya que la vitamina K es secuestrada en su forma de epóxido, disminuyendo así la carboxilación de los factores dependientes de vitamina K (II, VII, IX, X y protemas C y S). Por esto la warfarina induce la producción hepática de factores
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dependientes de vitamina K descarboxilados o parcialmente carboxilados y entre menos residuos tenga carboxilados, menor es su actividad procoagulante. La warfarina es una mezcla racémica de dos isómeros ópticamente activos (enantiomeros) la forma S y R; siendo la S cinco veces más potente como antagonista de vitamina K que la forma R. La warfarina no actúa en la circulación, sino que lo hace en el hígado y actúa únicamente in vivo, por lo cual se le llama procoagulante indirecto, a diferencia de la heparina que actúa in vivo por lo cual se le llama anticoagulante directo. El efecto de la warfarina no es inmediato y no tiene acción sobre un trombo ya formado, pero evita su extensión y la formación de nuevos trombos.
MODIFICADORES DEL EFECTO ANTICOAGULANTE: Muchos factores afectan la respuesta a la warfarina, haciendo que sea una terapia difícil, que amerita gran colaboración por parte del paciente, quien debe recibir adecuada educación por parte del equipo de salud. Estos factores pueden ser: fisiológicos, patológicos o medicamentosos, los cuales pueden aumentar o disminuir la respuesta anticoagulante a la warfarina. No quiero pasar por alto un factor importante relacionado con el equipo de salud (laboratoristas-médicos) encargados de guiar el control del paciente. El uso crónico de la warfarina puede inducir variaciones en la relación dosis-respuesta, por razones aun no claras. Variaciones en la dieta modifican la respuesta, de suerte que dietas ricas en la dieta modifican la respuesta, de suerte que dietas ricas en vegetales verdes y en suplementos nutricionales ricos en vitamina K, pueden disminuir la respuesta a la warfarina, mientras que dietas pobres o estados de mala absorción aumentan la respuesta. También aumentan la respuesta anticoagulante a la warfarina: la hepatopatía al disminuir la síntesis de factores de la coagulación, estados hipermetabólicos como la fiebre y el hipertiroidismo probablemente porque aumentan el catabolismo de los factores dependientes de vitamina K, enfermedades del intestino delgado y de la vía biliar, insuficiencia cardíaca congestiva al parecer por congestión hepática, los antimicrobianos al eliminar la flora intestinal bacteriana, aunque su efecto potenciador es mínimo si no existen otros factores concomitantes; en uremia al alterarse la unión de la droga a las proteínas. Su interacción con ciertos medicamentos resulta en un aumento de la respuesta anticoagulante, los más comunes son: el ASA que además de inhibir la función plaquetaria cuando se da en grandes dosis puede antagonizar la vitamina K y lesionar la mucosa gástrica. La fenilbutazona, que además de alterar la función plaquetaria y la mucosa gástrica, puede aumentar la fracción libre de la warfarina al desplazarla de su unión con la albúmina y al inhibir el metabolismo del enantiomero S. La penicilina en grandes dosis y el moxolactam alteran la función plaquetaria. El hidrato de doral también la desplaza de la albúmina. Las drogas que alteran el metabolismo de la warfarina lo pueden hacer en una forma estereoespecífica, es decir sobre la forma R o S; o en una forma inespecífica sobre ambos enantiomeros. Las que inhiben el metabolismo de la forma S, pueden aumentar más el efecto anticoagulante que las que interfieren con el metabolismo de la forma R; por ejemplo: Fenilbutazona, Trimetropím sulfametronidazol. Mientras que cimetidina y omeprazol inhiben solamente el metabolismo de la forma R y la amiodarona inhibe el metabolismo de las dos formas. Otros medicamentos afectan la farmacodinamia de la warfarina sin afectar sus niveles plasmáticos, como las cefalosporinas de segunda y tercera generación, que potencian su efecto al inhibir la intercinversión clínica de la vitamina K; la tirosina al aumentar el catabolismo. La eritromicina y algunos esteroides anabólicos potencian su efecto en una forma aun no clara. La diarrea y el uso de catárticos sobre todo de tipo aceitoso al ligar la vitamina K. También aumentan la respuesta la desnutrición: carcinomas, enfermedad del colágeno. Déficit de vitamina K y alopurinol. Disminuyen la respuesta anticoagulante de la warfarina: El embarazo para la madre más no para el feto, y el estado postcompensación de la falla cardíaca, ya que en estos casos se da un aumento en la síntesis de los factores de coagulación dependientes de vitamina K, pudiendo explicar la resistencia que a veces se pre-
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