guia psoriasis by desarrollador zopp

guías basadas en la eVidenCia Para el manejo de la Psoriasis en Colombia

Edi t o r e s César González Ardila Ángela Londoño García Luis Castro Gómez

2012

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA EDITORES César González Ardila Ángela Londoño García Luis Castro Gómez Asociación Colombiana de Dermatología y Cirugía Dermatológica

ASOCOLDERMA Grupo Colombiano de Psoriasis y Artritis Psoriásica

COLPSOR

ISBN: 978-958-57331-1-4

2012

CORRECCIÓN DE ESTILO

Carlos Arturo Hernández M.D. DIAGRAMACIÓN

Penclips Publicidad & Diseño Ltda. IMPRESIÓN

Panamericana Formas e Impresos S.A., quien sólo actúa como impresor. Impreso en Colombia / Printed in Colombia

Todos los derechos reservados. Prohibida la reproducción total o parcial, dentro o fuera de Colombia, del material escrito y grafico sin autorización expresa de los editores. Las ideas y fotografías expuestas en este libro son responsabilidad exclusiva de los respectivos autores.

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

EDITORES CÉSAR GONZÁLEZ ARDILA Médico cirujano, Universidad Nacional de Colombia Dermatólogo, Universidad El Bosque Diplomado en inmunología, Universidad Militar Nueva Granada Ex secretario, Asociación Colombiana de Dermatología y Cirugía Dermatológica Bogotá, D.C., Colombia ÁNGELA LONDOÑO GARCÍA Médica dermatóloga, Universidad Pontificia Bolivariana Magíster en Epidemiologia, Universidad CES Docente de posgrado de Dermatología, Universidad Pontificia Bolivariana Medellín, Colombia LUIS CASTRO GÓMEZ Médico dermatólogo, Universidad Militar Nueva Granada Inmunodermatólogo, Clínica Mayo, Rochester MN, USA Coordinador, Clínica de psoriasis, Servicio de Dermatología, Hospital Militar Central Docente de pregrado y de posgrado, Universidad Militar Nueva Granada Bogotá, D.C., Colombia

AUTORES MARGARITA BARRIOS CALDERÓN Médica dermatóloga, Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud - Hospital de San José Docente de Dermatología, Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud Hospital de San José Bogotá, D.C., Colombia ADRIANA BELTRÁN OSTOS Médica internista, Universidad Militar Nueva Granada - Hospital Militar Central Reumatóloga, Universidad Militar Nueva Granada - Hospital Militar Central Bogotá, D.C., Colombia

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

HÉCTOR JOSÉ CASTELLANOS LORDUY Médico dermatólogo, Universidad Nacional de Colombia Profesor asociado, Universidad Nacional de Colombia Bogotá, D.C., Colombia CAROLINA CORTÉS CORREA Médica dermatóloga, Universidad Nacional de Colombia Dermatóloga, Clínica de Psoriasis, Hospital Universitario La Samaritana Coordinadora, Servicio de Dermatología Instituto Roosevelt Docente de Dermatología, Universidad de los Andes Bogotá, D.C., Colombia OSCAR JAIR FELIPE-DÍAZ Médico internista, Universidad Pontificia Bolivariana. Reumatólogo, Universidad Militar Nueva Granada - Hospital Militar Central Coordinador, Unidad de Reumatología y Enfermedades Autoinmunes, Clínica Universitaria Bolivariana Profesor asistente, Facultad de Medicina, Escuela de Ciencias de la Salud, Facultad de Medicina, Universidad Pontificia Bolivariana Medellín, Colombia DANIEL FERNÁNDEZ ÁVILA Médico reumatólogo, Universidad Militar Nueva Granada Especialista en Docencia Universitaria, Universidad Militar Nueva Granada Reumatólogo, Hospital Universitario San Ignacio Docente, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana Bogotá, D.C., Colombia LUCY GARCÍA RODRÍGUEZ Médica dermatóloga, Universidad del Valle Maestría en Ciencias Básicas Médicas, Universidad del Valle Especialista en Docencia Universitaria, Universidad Santiago de Cali Docente, Universidad del Valle Cali, Colombia CLAUDIA GAVIRIA VILLA Médica, Universidad CES Dermatóloga, Universidad CES Instituto Dermatológico del Eje Cafetero TEZ Pereira, Colombia 4

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

VANESSA GIRALDO CASTAÑEDA Médica dermatóloga, Universidad El Bosque Unidad Dermatológica de Fototerapia Bogotá, D.C., Colombia GUILLERMO GUTIÉRREZ Contador público, Universidad Santiago de Cali Director Ejecutivo, Fundación de Apoyo al Paciente con Psoriasis (Fundapso) Cali, Colombia SOL BEATRIZ JIMÉNEZ TAMAYO Médica, Universidad Pontificia Bolivariana Dermatóloga, Universidad CES Jefe, Servicio de Dermatología, Universidad CES Medellín, Colombia DIANA MARÍA LASTRA CUADRADO Médica dermatóloga, Pontificia Universidad Javeriana - Centro Dermatológico Federico Lleras Acosta Dermatóloga, Organización Sanitas Internacional Bogotá, D.C., Colombia ESPERANZA MELÉNDEZ RAMÍREZ Médica dermatóloga, Pontificia Universidad Javeriana Diplomado en Investigación, Universidad Libre Docente, Universidad Libre de Barranquilla Liga de Lucha contra el Cáncer Barranquilla, Colombia ANA MILENA MONTES GALLO Médica dermatóloga, Universidad Pontificia Bolivariana Docente de Dermatología, Universidad Pontificia Bolivariana Medellín, Colombia SERGIO MORA ALFONSO Medicina Interna. Pontificia Universidad Javeriana Reumatología. Universidad Militar Nueva Granada Coordinador, Servicio de Reumatología, Hospital Universitario La Samaritana Bogotá, D.C., Colombia

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

CARLOS OJEDA TRUJILLO Médico, Universidad Nacional de Colombia Dermatólogo, Universidad Nacional de Colombia Docente de Dermatología, Hospital Universitario La Samaritana Bogotá, D.C., Colombia ELKIN PEÑARANDA CONTRERAS Médico dermatólogo, Universidad Nacional de Colombia Dermatólogo oncólogo, Pontificia Universidad Javeriana Coordinador, Servicio de Dermatología, Hospital Universitario La Samaritana Vicepresidente, Asociación Colombiana de Dermatología y Cirugía Dermatológica Bogotá, D.C., Colombia ÁNGELA SEIDEL ARANGO Médica dermatóloga, Universidad de Caldas Hospital Departamental San Juan de Dios Presidente, Asociación Colombiana de Dermatología y Cirugía Dermatológica Armenia, Quindío MARIELA TAVERA ZAFRA Médica dermatóloga, Universidad Militar Nueva Granada - Hospital Militar Central Dermatóloga pediátrica, Instituto Nacional de Pediatría, México, D.F., México Docente, Dermatología Pediátrica, Universidad Sanitas Bogotá, D.C., Colombia MARÍA CLAUDIA TORRES MOJICA Médica dermatóloga, Universidad Militar Nueva Granada - Hospital Militar Central Jefe, Unidad Dermatológica de Fototerapia Bogotá, D.C., Colombia MYRIAM VARGAS BERMÚDEZ Médica dermatóloga, Universidad del Valle Jefe, Clínica de Fototerapia, Hospital Universitario del Valle Docente adjunta de postgrado de Dermatología, Universidad del Valle Cali, Colombia.

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

ANDREA VARGAS SUAZA Médica dermatóloga, Universidad de Antioquia Profesora, Servicio de Dermatología, Universidad de Antioquia Medellín, Colombia CAROLINA VELÁSQUEZ BOTERO Médica dermatóloga, Universidad CES Docente de Dermatología, Universidad CES Medellín, Colombia MARGARITA VELÁSQUEZ LOPERA Médica dermatóloga, Universidad de Antioquia Doctora en Ciencias Básicas Biomédicas con énfasis en Inmunología, Universidad de Antioquia Jefe, Sección de Dermatología, Universidad de Antioquia. Coordinadora, Centro de Investigaciones Dermatológicas, CIDERM Medellín, Colombia

AGRADECIMIENTOS El Comité Editor y los autores de las “Guías basadas en la evidencia para el manejo de la psoriasis en Colombia” queremos manifestar nuestros agradecimientos a todas las personas que hicieron que este ambicioso proyecto fuese una realidad. A Vanessa Rodríguez Serrato y Martin González Rodríguez; a Cesar Hernández Navarro, Pablo y Miguel Hernández Londoño; a Gloria Montoya Pérez, Sara, María Camila y Luisa Castro Montoya; a Juan Guillermo Chalela, Rodrigo Restrepo Molina, Ricardo Rueda, María Adelaida Restrepo, Carlos Pérez y Luis Hernando Moreno; a María del Pilar Silva; a Nelly Pinzón, Myriam Rodríguez y a los presidentes de los capítulos regionales de la Asociación Colombiana de Dermatología y Cirugía Dermatológica. Asimismo, queremos expresar un sincero agradecimiento al doctor Mauricio Bonilla por la asesoría metodológica y por su acompañamiento en el proceso.

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Contenido Prólogo 12 Introducción 13 Proceso de elaboración de la guía 14 Niveles de evidencia

Población objeto de la guía

Capítulo 1. Definición de la psoriasis

Capítulo 2. Epidemiología de la psoriasis

Capítulo 3. Inmunopatogénesis de la psoriasis

Capítulo 4. Aspectos clínicos e histopatológicos de la psoriasis Formas de presentación

41 41

Histopatología 48 Capítulo 5. Clinimetría en psoriasis

Capítulo 6. Metas de tratamiento para la psoriasis

Capítulo 7. Tratamiento tópico de la psoriasis 75 Generalidades 75 Esteroides tópicos

Inhibidores de la calcineurina

Análogos de la vitamina D

Retinodes tópicos

Otros tratamientos tópicos

Tratamientos tópicos, no considerados como medicamentos

Terapia tópica como apoyo en la terapia sistémica

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Capítulo 8. Fototerapia y fotoquimioterapia en psoriasis Fototerapia natural Fotoquimioterapia, psoraleno más radiación ultravioleta A (PUVA)

99 99 99

Fototerapia de radiación ultravioleta B

105

Otras fuentes de luz

109

Capítulo 9. Tratamiento sistémico 113 Metotrexato 114 Ciclosporina 118 Retinoides 123 Azatioprina 129 Micofenolato de mofetilo

131

Capítulo 10. Tratamiento biológico en psoriasis 139 Introducción 139 Tipos de agentes biológicos

139

Indicaciones del tratamiento biológico

141

Proteínas de fusión 146 Etanercept 146 Inhibidores del factor de necrosis tumoral 151 Adalimumab 151 Infliximab 153 Inhibidores de IL-12/23 159 Ustekinumab 159 Tratamiento biológico y consideraciones especiales

162

Tratamiento biológico e infecciones

165

Nuevos medicamentos biológicos en psoriasis

170

Capítulo 11. Situaciones especiales en el manejo de la psoriasis 185 Embarazo 185 Lactancia 190 Hepatitis B y C

192

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

199

Enfermedad renal

201

Aspectos psicológicos

201

Síndrome metabólico

202

Hígado graso

204

Capítulo 12. Formas especiales de psoriasis Psoriasis del cuero cabelludo

211 211

Psoriasis inversa

217

Psoriasis en gotas

219

Psoriasis eritrodérmica

219

Psoriasis ungular

222

Psoriasis pustulosa

223

Capítulo 13. Artritis psoriásica

231

Capítulo 14. Psoriasis en la población pediátrica 253 Epidemiologia 253 Etiopatogenia 253 Manifestaciones clínicas

254

Tratamiento tópico

257

Tratamiento sistémico convencional

262

Tratamiento biológico

264

Tratamiento psicosocial

265

Fundación de Apoyo del Paciente con Psoriasis (Fundapso)

271

Algoritmo de decisión terapéutica en psoriasis

273

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Prologo Cuando los editores del libro GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA, me solicitaron que escribiera el prologo de este libro, pensé que se trataría de una nueva edición de GUIAS DE MANEJO DE PSORIASIS, pero no; recibí una agradable sorpresa al ir adelantando la cuidadosa lectura que me mostraba novedosos aportes y conceptos sólidos para el manejo de la psoriasis en sus múltiples presentaciones y variedades. Desde el principio me llamo mucho la atención el hecho, que los editores hubieran recurrido al concurso de múltiples co-autores pertenecientes a varias escuelas dermatológicas colombianas, para que de esta pluralidad naciera y se percibiera un consenso sobre lo aportado. Felicito, entonces, a los autores y co-autores, por entregarnos una monumental enciclopedia, que permitirá a todos los dermatólogos de Colombia, manejar con mayor seguridad y confianza, nuestros pacientes con psoriasis. Sera una obra de consulta en todos los países de habla castellana.

Alonso Cortés Cortés M.D. Profesor emérito, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Introducción Las “Guías basadas en la evidencia para el manejo de la psoriasis en Colombia” pretende aportar a los dermatólogos un manuscrito que contenga los conceptos actuales en fisiopatología, inmunología, clínica y terapéutica tópica y sistémica de la psoriasis basados en la mejor información científica disponible, que nos permita hablar un lenguaje común y apoyarnos en el momento de acceder a cualquiera de las modalidades terapéuticas existentes, con el fin de garantizar la más apropiada opción médica para cada uno de nuestros pacientes. El Grupo Colombiano de Psoriasis y Artritis Psoriásica (ColPsor) es un grupo de estudio, sin ánimo de lucro, avalado por la Asociación Colombiana de Dermatología y Cirugía Dermatológica (Asocolderma) que involucra dermatólogos y reumatólogos interesados en diseminar el conocimiento de la psoriasis y el mejoramiento de la calidad de vida de los pacientes que la padecen. El interés primordial de ColPsor es estimular a los dermatólogos, reumatólogos, internistas, pacientes y a la comunidad científica en general para generar juntos información sobre el comportamiento de la enfermedad en nuestro medio y promover la discusión interdisciplinaria y participativa en temas que favorezcan el manejo integral de la psoriasis. Entre los miembros de ColPsor, y en acuerdo con Asocolderma, se designó un comité multidisciplinario para el desarrollo de las “Guías basadas en la evidencia para el manejo de la psoriasis en Colombia”, con el fin de aportarle pluralidad, participación y transparencia a la elaboración del manuscrito. El comité para la elaboración de las guías estuvo compuesto por dermatólogos y reumatólogos de las zonas geográficas más representativas del país y pertenecen al cuerpo docente de la mayoría de las escuelas de Dermatología de Colombia. Además, se invitó a participar al director de la Fundación de Apoyo al Paciente con Psoriasis (Fundapso) en representación de los pacientes. La psoriasis es una enfermedad caracterizada por presentar un patrón de recaída y remisión de evolución prolongada, manifestarse como brotes agudos o de inicio insidioso y por tener un alto impacto psicológico y social y, por consiguiente, cumple los criterios para definirla como una enfermedad crónica1. Esta guía representa una actualización de las “Guías de manejo de la psoriasis, consenso colombiano” publicada previamente por Asocolderma en el 2008; 13

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

para su realización se aplicó la metodología de adaptación de guías clínicas basadas en la evidencia con el fin de encontrar la mejor información disponible y ofrecer una herramienta práctica que respaldara el enfoque diagnóstico y el abordaje terapéutico de nuestros pacientes con psoriasis.

Proceso de elaboración de la guía Después de evaluar la actualidad y la calidad de las diferentes publicaciones basadas en la evidencia relacionadas con la psoriasis y la artritis psoriásica, el comité designado para la elaboración de las guías definió que la metodología más adecuada para el desarrollo de las guías era la de la adaptación de, por lo menos, una de las guías existentes. Para tal fin, se adoptó como esquema de trabajo el propuesto por el grupo ADAPTE en el manual “ADAPTE Collaboration”, versión 1.0. Según la metodología, una vez conformado el grupo encargado de la elaboración de las guías y definidos claramente los temas, se procedió a la búsqueda de las guías susceptibles del proceso de adaptación. Para tal fin, se desarrollaron subgrupos de trabajo con asignación de subtemas específicos; cada subgrupo realizó un listado de preguntas clínicas bajo la metodología PICO (Patient, Intervention, Comparison, Outcomes), descrita en el manual ADAPTE. Las preguntas fueron revisadas y validadas por el comité editor y utilizadas como criterios de búsqueda para la identificación de guías y otros documentos basados en la “evidencia”, susceptibles de adaptación para cada uno de los subtemas. La búsqueda de la información se hizo en las siguientes bases seleccionadas por su amplio contenido de guías y otros documentos con base en la “evidencia”: National Guidelines Clearinghouse (NGC), Ontario Guidelines Advisory Committee (GAC) Recommended Clinical Practice Guidelines, National Institute for Clinical Evidence (NICE) y Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Las guías y documentos producto de la búsqueda fueron evaluadas mediante el instrumento AGREE (Appraisal of Guidelines Research and Evaluation Instrument) propuesto en el manual ADAPTE, versión 1.0. Las guías principales seleccionadas para el proceso de adaptación se resumen en la tabla 1.

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Tabla 1. Guías seleccionadas

Menter A, Gottlieb A, Feldman SR, van Voorhees AS, Leonardi CL, Gordon KB, et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis. J Am Acad Dermatol. 2008;58:826-50 Canadian Guidelines for the Management of Plaque Psoriasis. First edition. Toronto, Ontario. SCRIPT; 2009. Consensus Guidelines for the Management of Plaque Psoriasis. Arch Dermatol. 2012;148:95-102 German evidence-based guidelines for the treatment of psoriasis vulgaris. Arch Dermatol Res. 2007;299:111-38, Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Diagnosis and management of psoriasis and psoriatic arthritis in adults. A national clinical guideline. Edinburgh: SIGN; 2010.

De igual forma, se obtuvieron como resultado de la búsqueda, guías basadas en la “evidencia” dirigidas a cubrir temas específicos sobre el tratamiento para la psoriasis y la artritis psoriásica. Estas guías fueron remitidas exclusivamente y de manera adicional a las guías principales, a cada uno de los grupos responsables del desarrollo de los capítulos correspondientes para la conformación del manuscrito. En los pocos casos en que las guías seleccionadas no proporcionaron una respuesta considerada como clara y suficiente para responder cualquiera de las preguntas clínicas propuestas por los subgrupos, se llevaron a cabo búsquedas complementarias usando Medline, EMBASE y la Cochrane Library, limitando la búsqueda a los estudios publicados a partir del 2005, asumiendo que las publicaciones anteriores habían sido tenidas en cuenta en los procesos de búsqueda de las guías seleccionadas para la adaptación.

Metodología DELPHI El proceso DELPHI se condujo para aquellas secciones de las guías en las cuales el consenso del grupo era indispensable para la emisión de recomendaciones que no estuvieran en la información publicada2. El comité determinó que la definición de las metas de tratamiento para la psoriasis moderada a severa requería un consenso del grupo y se aprobó la aplicación de la metodología DELPHI para el desarrollo de este tema en particular. En esta metodología, los miembros del grupo recibieron por correo electrónico los argumentos sobre los que se pedía su votación. La votación solicitada hacía referencia al nivel de acuerdo o desacuerdo con la propuesta sometida a consideración. Las votaciones para cada una de las consideraciones referentes 15

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

a las metas de tratamiento de los pacientes con psoriasis fueron recibidas y tabuladas por el grupo responsable de esta sección de las guías. Posteriormente, y de manera presencial, se presentaron nuevamente a todos los integrantes del comité las afirmaciones sometidas a votación y, de manera particular, aquellas en las que después de la primera ronda de votación (votación por vía electrónica) no se había alcanzado el consenso del grupo (acuerdo en, al menos, el 75 % de los votantes). Los argumentos en desacuerdo o con un nivel de acuerdo inferior al 75 % fueron sometidos a una segunda ronda de votación de manera presencial durante la segunda reunión de trabajo del comité. La segunda ronda permitió la realización de las modificaciones necesarias en los argumentos bajo votación para obtener niveles de acuerdo superiores al 75 %. Los resultados del ejercicio realizado bajo la metodología DELPHI se presentan en el capítulo de esta guía correspondiente a la definición de metas de tratamiento para la psoriasis moderada a severa.

Niveles de evidencia Debido a que los sistemas de determinación de niveles de evidencia y grados de recomendación son diferentes en cada una de las guías seleccionadas, para el proceso de adaptación se hizo una homologación para presentar las recomendaciones con los niveles y grados elegidos por el comité como el más adecuado para estas guías. Para el proceso de homologación se evaluaron los diferentes sistemas utilizados por las guías principales y se determinó que el sistema de SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network) empleado por las Canadian Guidelines for the Management of Plaque Psoriasis, sería el adoptado por el comité para la determinación de los niveles de evidencia y los grados de recomendación de estas guías. El sistema SIGN asigna los niveles de evidencia (1++, 1+, 1–, 2++, 2+, 2–, 3 y 4) según el tipo y calidad del estudio. Posteriormente, el grado de recomendación (A, B, C o D) se determina de acuerdo con el nivel de evidencia3,4 (tabla 2).

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Tabla 2. Niveles de evidencia y grados de recomendación.

Niveles de evidencia

Interpretación

1++

Metanálisis de alta calidad, revisión sistémica de estudios clínicos o estudios clínicos de alta calidad con muy poco riesgo de sesgo

Metanálisis bien realizados, revisión sistémica de estudios clínicos o estudios clínicos bien realizados con poco riesgo de sesgos

Metanálisis, revisión sistémica de estudios clínicos o estudios clínicos con alto riesgo de sesgos

2++

Revisión sistémica de alta calidad de estudios de cohortes o de casos y controles; estudios de cohortes o de casos y controles con riesgo muy bajo de sesgo y con alta probabilidad de establecer una relación causal

Estudios de cohortes o de casos y controles bien realizados con bajo riesgo de sesgo y con una moderada probabilidad de establecer una relación causal

Estudios de cohortes o de casos y controles con alto riesgo de sesgo y riesgo significativo de que la relación no sea causal

Estudios no analíticos, como informes de casos y series de casos

Opinión de expertos

Grados de recomendación

Interpretación

Al menos, un metanálisis, revisión sistémica o estudio clínico clasificado como 1++ y directamente aplicable a la población objeto de la guía, o un volumen de evidencia científica compuesto por estudios clasificados como 1+ y con gran congruencia entre ellos

Un volumen de evidencia científica compuesta por estudios clasificados como 2++, directamente aplicable a la población objeto de la guía y que demuestran gran congruencia entre ellos, o evidencia científica extrapolada de estudios clasificados como 1++ o 1+

Un volumen de evidencia científica compuesta por estudios clasificados como 2+ directamente aplicables a la población objeto de la guía y que demuestran gran consistencia entre ellos, o evidencia científica extrapolada desde estudios clasificados como 2++

Evidencia científica de nivel 3 o 4, o evidencia científica extrapolada de estudios clasificados como 2+

Población objeto de la guía La población objeto de la guía son los pacientes de cualquier edad con diagnóstico de psoriasis o artropatía psoriásica; está dirigida a médicos dermatólogos, reumatólogos, internistas, pediatras, familiares, generales o psiquia17

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

tras, a psicólogos, fisiatras, nutricionistas y, en general, a cualquier profesional de la salud involucrado en la atención integral de los pacientes con psoriasis. También se consideran objeto de estas guías, los diferentes entes gubernamentales con injerencia en la prestación de servicios de salud, así como la Empresas Promotoras de Salud (EPS) y las Instituciones Prestadoras de Servicios de Salud (IPS) de índole privado o público que tienen la responsabilidad directa en la prestación de los servicios de salud de la población colombiana. A pesar de haber escogido la mejor información disponible, es importante anotar que el cumplimiento de estas directrices no garantiza el éxito del tratamiento en cada situación en particular. Esta guía ofrece lineamientos que no aspiran a establecer un marco único de atención y no pretenden incluir todas las opciones ni modalidades de tratamiento existentes que podrían ofrecer resultados similares. Su elaboración fue dirigida a los temas de mayor impacto y podría no contemplar todas las situaciones ni describir todos los aspectos concernientes a la enfermedad. La decisión final respecto al abordaje diagnóstico y la escogencia terapéutica debe ser realizada por el médico tratante teniendo en cuenta las consideraciones y circunstancias individuales de cada paciente.

Declaración de conflicto de interés El doctor César González ha participado como investigador en protocolos para Laboratorios Abbott, Novartis y Pfizer y ha trabajado como consultor y conferencista para Laboratorios Wyeth, Laboratorios Shering Plough, Laboratorios Abbott, Laboratorios Pfizer, Laboratorios Merk, Laboratorios Janssen Cilag y Laboratorios Quideca. La doctora Ángela Londoño ha participado como investigadora para protocolos de Laboratorios Abbott, Laboratorios Pfizer y ha sido conferencista para Laboratorios Janssen Cilag. El doctor Luis Castro ha participado como investigador en protocolos para Laboratorios Abbott, ha sido conferencista de laboratorios Wyeth, Laboratorios Shering Plough, Laboratorios Janssen Cilag y consultor de Laboratorios Pfizer. La doctora Sol Beatriz Jiménez ha participado como investigadora para Laboratorios Abbott y ha sido conferencista para Laboratorios Pfizer y Laboratorios Janssen Cilag. La doctora Esperanza Meléndez ha participado como investigadora para protocolos de Laboratorios Abbott y Laboratorios Pfizer. La doctora Andrea Vargas ha participado como investigadora para protocolos de Laboratorios Abbott y Laboratorios Janssen Cilag. La doctora Myriam Vargas ha participado como investigadora para Laboratorios Abbott y ha sido conferencista para Laboratorios Janssen Cilag. La doctora Carolina Velásquez ha participado como investigadora para protocolos de Laboratorios Janssen Cilag.

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Referencias 1. O’Halloran J, Miller GC, Britt H. Defining chronic conditions for primary care with ICPC-2. Fam Pract. 2004;21:381-6. 2. Hasson F. Research guidelines for the Delphi survey technique. J Adv Nurs. 2000, 32(4), 1008-1015. 3. Harbour R, Miller J. A new system for grading recommendations in evidence based guidelines. BMJ. 2001323:334-6. 4. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50, a guideline developer´s handbook. Revisited edition, 2008. Consultado Abril 2012: Disponible en: http://www.sign.ac.uk/pdf/sign50.pdf.

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Capítulo 1. Definición de la psoriasis La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica que se caracteriza por la proliferación exagerada de queratinocitos como respuesta a la activación del sistema inmunitario por medio de linfocitos T en regiones cutáneas focales1,2. Actualmente, la psoriasis se considera un modelo de investigación inmunológica y se ha relacionado con enfermedades sistémicas, inflamatorias, neoplásicas y metabólicas3. La psoriasis se encuentra dentro del grupo de las enfermedades inflamatorias mediadas inmunológicamente, enfermedades órgano-específicas en las cuales las células y las citocinas del sistema inmunitario adaptativo causan inflamación y destrucción celular, de las cuales también hacen parte el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoidea y la enfermedad inflamatoria intestinal. La inclusión de la psoriasis entre las enfermedades inflamatorias mediadas inmunológicamente ha permitido considerarla como una enfermedad inflamatoria sistémica con impacto tanto en la morbilidad como en la mortalidad de los pacientes que la padecen4. La psoriasis determina una significativa reducción de la calidad de vida y tiene repercusiones en el ámbito físico, emocional, laboral, social, sexual y económico de los pacientes5.

Referencias 1. Lebwolhl M. Psoriasis. Lancet. 2003;361:1197-204. 2. Nestle F, Kaplan D, Barker J. Psoriasis. N Engl J Med. 2009;361:496-509. 3. Chalela JG, González C, Castro L. Guías colombianas de psoriasis. Consenso colombiano. Bogotá: Editorial Nomos; 2008. p. 11. 4. Mrowietz U, Elder JT, Barker J. The importance of disease associations and concomitant therapy for the long-term management of psoriasis patients. Arch Dermatol Res. 2006;298:309-19 5. Puig L, Carrascosa JM, Daudén E, Sánchez-Carazo JL, Ferrándiz C, SánchezRegaña M, et al. Guías españolas basadas en la evidencia del tratamiento con agentes biológicos de la psoriasis moderada a grave. Actas Dermosifiliogr. 2009;100:386-413. 21

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Capítulo 2. Epidemiología de la psoriasis Claudia Gaviria, Ángela Seidel, Margarita M. Velásquez

La psoriasis es una enfermedad de distribución mundial, con una prevalencia global que varía entre 0,6 y 6,5 %, con un promedio de 2 a 3 %, siendo mayor en los países nórdicos y menor en los ecuatoriales1,2. En los Estados Unidos, la prevalencia estimada es de 3.5%. La prevalencia de la psoriasis varía en las diferentes etnias y se describe que es menor en los afroamericanos y en algunos nativos de Suramérica. Los datos de prevalencia pueden variar según la metodología empleada para calcularla. El 90 % de los casos corresponde a la psoriasis vulgar, 10% a la psoriasis en gotas (psoriasis guttata) y una mínima proporción a psoriasis pustulosa3. Los datos epidemiológicos del comportamiento de la enfermedad en Colombia son escasos, aunque se tienen reportes de las tres principales ciudades del país. Los datos del Hospital Simón Bolívar y del Hospital Militar Central de Bogotá durante el año 2004 demostraron que el 3 % de las consultas de Dermatología correspondieron a psoriasis. Un estudio de corte transversal de una cohorte prospectiva de pacientes con psoriasis, en el cual se incluyeron 86 pacientes valorados entre julio de 2007 y julio de 2008 en el Servicio de Dermatología del Hospital Militar Central, reportó que a la mayoría de los pacientes les había iniciado su enfermedad después de los 50 años y que la forma clínica más frecuente era la psoriasis en placas (89 %), seguida de la psoriasis en gotas (7 %)4. En un estudio observacional descriptivo de cohorte, se recopiló información de 93 pacientes con diagnóstico de psoriasis tratados con fototerapia en el Centro Dermatológico del CES (Sabaneta, Antioquia), que ingresaron entre el 1º de enero de 2006 y el 30 de septiembre de 2009. En este centro consultaron pacientes de Medellín y del área metropolitana. De los pacientes evaluados, 43 % eran mujeres y 57 % hombres, con edad media de 45 años. El promedio de evolución de la enfermedad fue de 14 años y 43 % tenía enfermedades asociadas como dislipidemia, hipertensión arterial y diabetes5. 23

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

En Cali, en un estudio transversal se revisaron las historias clínicas de 99 pacientes de la Clínica de Psoriasis del Hospital Universitario del Valle entre junio de 2008 y mayo de 2009. En el grupo de pacientes evaluados, 58,6 % eran hombres y 41,4 % mujeres, con una edad promedio de 49 años. Las principales enfermedades concomitantes fueron: hipertensión (21 %), diabetes (11 %) e hipercolesterolemia (10 %). La principal forma clínica fue la psoriasis en placa, seguida de la psoriasis en gotas, y la localización más frecuente fue en el tronco y las extremidades (Villafañe MJ, Vargas MJ, Lozada SM, Zapata K, Echandía CA. Características epidemiológicas y clínicas de pacientes con psoriasis. Hospital Universitario del Valle, junio de 2008 a mayo de 2009. Datos suministrados por los autores). Aunque se requieren estudios epidemiológicos más grandes, estos datos reflejan los esfuerzos iníciales por documentar el comportamiento de esta enfermedad en nuestro país.

Referencias 1. Echeverri MA, Londoño AM, Velásquez MM. Papel de las células Th17 en la inmunopatogénesis de la psoriasis. Rev Asoc Colomb Dermatol 2009;17:S3S9. 2. Schön MP, Boehncke WH. Psoriasis. N Engl J Med. 2005;352:1899-912. 3. Chandran V, Raydchaudhuri SP. Geoepidemiology and environmental factors of psoriasis and psoriatic arthritis. J Autoimmun. 2010;34:J314-21. 4. González C, Castro L, De La Cruz G, Arenas C, Beltrán A, Santos AM. Caracterización epidemiológica de la psoriasis en el Hospital Militar Central. Rev Asoc Col Dermatol. 2009;17:11-7. 5. Vélez N, Bohórquez L, Corrales MF, Orrego S, Jiménez SB, Zuluaga de Cadena A, et al. Caracterización de los pacientes con psoriasis en tratamiento con fototerapia. Rev Asoc Colomb Dermatol. 2011;19:100-6.

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Capítulo 3. Inmunopatogénesis de la psoriasis Claudia Gaviria, Margarita M. Velásquez

Por mucho tiempo se consideró que la psoriasis era únicamente un trastorno de la piel caracterizado por una respuesta aberrante de queratinización pero, en la actualidad, se considera que es fundamental el papel del sistema inmunológico en su patogénesis y persistencia. La psoriasis es una enfermedad crónica caracterizada por el aumento de la proliferación de los queratinocitos en áreas bien delimitadas de la piel, en respuesta a la activación persistente del sistema inmunitario. La enfermedad presenta dos picos, el primero entre los 20 y los 30 años, y el segundo entre los 50 y 60 años1-4. La etiología de la psoriasis es desconocida; la información disponible sustenta el que se trate de una enfermedad inflamatoria autoinmunitaria con una base genética multifactorial. En su patogénesis se conjugan factores genéticos, ambientales e inmunológicos, que determinan la aparición y persistencia de la enfermedad. Los hallazgos actuales respaldan el papel de las células Th1 y Th17 en su patogénesis.

Patogénesis de la psoriasis Factores genéticos Los estudios en gemelos monocigóticos muestran una concordancia de 3570 %, comparada con el 12-20 % en gemelos dicigóticos, lo cual corresponde a una probabilidad de heredarla de 80-90 %5. La psoriasis se ha relacionado con los alelos HLA B13, HLA B57 y el HLA Cw66,7. Se han descrito, al menos, 10 regiones de susceptibilidad (PSORS 1-10)8; entre estas, PSORS-1, ubicada en el cromosoma 6 (6p21), es la que se asocia con mayor frecuencia a la psoriasis y podría explicar el 35 % de las bases genéticas de la enfermedad9,10. En esta región están codificados los genes del HLA-Cw6, el CCHCR1 que codifica a la proteína 1, “sobreexpresada” en la epidermis de los pacientes con psoriasis, y el CDSN que codifica la corneodesmosina, una proteína de adhesión de los queratinocitos10-12. 25

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Los polimorfismos de nucleótido único (Single Nucleotide Polymorphism, SNP) son variaciones de un solo nucleótido que están extensamente distribuidos en el genoma. En la tabla 1 se presentan los genes en los que más frecuentemente se han reportado SNP asociados a la psoriasis. Recientemente, varios Genomewide Association Scans (GWAS) se han desarrollado y han identificado muchos genes importantes en el desarrollo y patogénesis de la psoriasis. Un GWAS es una herramienta genética moderna que analiza los SNP en el genoma completo12,13. Tabla 1. Genes en los que más frecuentemente se han reportado SNPs asociados a psoriasis

Gen

Función

HLA Cw6

Presentación antigénica a los linfocitos T, se expresa en la piel psoriásica.

IL23R

Receptor para IL-23

IL23A

Subunidad p19 de IL-23

IL12B

Subunidad p40 de IL-12 e IL-23

TNFAIP3

Codifica la proteína A20, disminuye la activación del NFkB inducida por TNF-α E inhibe la inflamación.

TNIP1

Codifica ABIN1, disminuye la activación de NF kB inducida por TNF-α e inhibe la inflamación.

IL-13

Citocina Th2; promueve respuestas Th17.

TNF-α

Citocina proinflamatoria

IL-15

Activación y proliferación de las células T

IL-18

Infiltración de células Th1

IFN-γ

Citocina Th1; múltiples funciones

TRAF3IP2

Codifica una proteína de la vía de señalización de IL-17.

Varios loci por fuera de la región HLA también han sido implicados en la psoriasis. Algunos de ellos codifican moléculas involucradas en funciones tisulares y de la piel, entre otras, las moléculas del complejo de diferenciación epidérmica. También están los genes de citocinas, moléculas de defensa y reguladores de la señalización inmune. El gen IL-12B, que codifica la subunidad p40 de las IL-12 e IL-23, ha sido identificado por GWAS y replica una asociación genética previa en un estudio japonés12. Dado que en los gemelos monocigóticos la concordancia de la enfermedad es alrededor de 35-70 %, se ha descrito que no solo los factores genéticos están implicados en la presentación de la enfermedad. Al respecto se ha descrito que varios mecanismos epigenéticos modulan la expresión de los genes. La epigenética incluye cambios en la conformación de la cromatina (por ejemplo, metilación, desmetilación, desacetilacion y acetilación) y la accesibilidad de 26

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

los factores de transcripción. En los estudios de expresión génica en psoriasis se han reportado diferencias significativas en la metilación en 4,8 % de los segmentos evaluados en LT CD4+ en citocinas como IL-13 y TNF-α, IL-23R, quimiocinas y moléculas de señalización intracelular, como JAK314.

Factores ambientales Existen factores extrínsecos que actúan como desencadenantes en pacientes con susceptibilidad genética, entre ellos1,2,10 : - las infecciones bacterianas (Streptococcus spp.) y virales (influenza, HIV); - el trauma externo (fenómeno de Koebner); - el estrés desencadena la enfermedad por su acción sobre las hormonas, el sistema nervioso autónomo y el inmunitario; - el consumo de alcohol y de cigarrillos, y - medicamentos como el litio, las sales de oro, los betabloqueadores, los antipalúdicos, los antagonistas adrenérgicos, el interferón, la digoxina, el gem-fibrozil y la clonidina, los corticosteroides, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), entre otros. Los medicamentos son los responsables de la inducción de psoriasis en más del 83 % de los casos y también de las recaídas 15. Medicamentos que reactivan la psoriasis: Acetazolamida, Amiodarona, Amoxacilina, Ampicilina, Aspirina, Cloroquina, Corticosteroides, Ciclosporina, Diclofenaco, Diltiazem, Hidroxicloroquina, Indometacina, Litio, Penicilina, Yoduro de potasio, Propanolol y Terbinafina. Medicamentos que producen reacciones tipo psoriasis: Acido valproico, Amiodarona, Amoxacilina, Ampicilina, Aspirina, Captopril, Carbamacepina, Carbedilol, Celecoxib, Clorambucilo, Cloroquina, Claritromicina, Ciclosporina, Diclofenaco, Digoxina, Diltiazem, Doxiciclina, Doxorrubicina, Enalapril, Etanercept, Fluouracilo, Fluoxetina, Foscarnet, Ganciclovir, Gemfibrozil, Ibuprofeno, Infliximab, Interferón, Ketoprofeno, Litio, Metoprolol, Morfina, Omeprazol, Penicilamina, Primaquina, Propanolol, Psoraleno, Paroxetina, Primaquina, Quinidina, Ranitidina, Risperidona, Ritonavir, Rofecoxib, Sulfametoxasol, Sulfasalazina, Talidomida, Terbinafina, Terfenadina, Tetraciclina, Timolol, Toxina botulínica, Trazodona, Voriconazol y Yoduro de potasio. Se debe entender que la psoriasis no es solo una enfermedad cutánea, sino que se trata de una condición sistémica con elevación de los marcadores inflama27

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

torios. La expectativa de vida se reduce en 4 años en los pacientes con psoriasis grave, debido a un aumento del riesgo cardiovascular.

Factores inmunológicos Desde 1970 se describió que la activación del sistema inmunitario participa en la patogénesis de la psoriasis. Entre las evidencias más importantes se destacan el incremento de las células dendríticas y la aparición de numerosos clones de linfocitos T en la piel afectada, la acción de las citocinas proinflamatorias y la eficacia terapéutica de los medicamentos inmunomoduladores1,11,12. Uno de los modelos que mejor explica la patogénesis de la psoriasis es el de “reacción de inmunización”. En una primera fase de sensibilización, por mecanismos poco conocidos, se desencadena la respuesta inmune, las células dendríticas migran al ganglio linfático para presentar los antígenos y se generan linfocitos T efectores y de memoria. Luego de una fase silenciosa, de duración variable, y debido a eventos desencadenante, se da la fase efectora caracterizada por el reclutamiento y activación de las células T de memoria, al igual que células dendríticas y neutrófilos. Estos eventos generan una cascada inflamatoria, la respuesta hiperproliferativa de los queratinocitos y la angiogénesis que conducen a las manifestaciones clínicas de la enfermedad (figura 1)1,2,16-20. Se cree que los queratinocitos juegan un papel importante en el reclutamiento y la activación de las células inmunes. Son capaces de producir citocinas proinflamatorias tales como IL-1, IL-6 y TNF-α, así como péptidos antimicrobianos y quimiocinas que pueden estimular la migración de células inmunes a la piel. Los queratinocitos son también sensibles a las citocinas secretadas por las células inmunes, y esto puede inducir el desarrollo de las características de la psoriasis, activar la expresión de las moléculas de adhesión de las células inmunitarias o llevar a una mayor producción de citocinas inflamatorias a partir de los queratinocitos, contribuyendo así al mantenimiento de la enfermedad. Las células del endotelio vascular en la piel psoriásica también expresan moléculas de adhesión, como ICAM-1, VCAM-1 y E-selectina. Estas moléculas permiten la adhesión de las células inmunitarias residentes en la piel, las cuales desempeñan un papel importante en la enfermedad. Algunos autores sugieren que la respuesta inmune local puede ser suficiente para el desarrollo de las lesiones1. Gran parte de la investigación de la inmunopatogénesis de la psoriasis se centra en los linfocitos T, y su importancia en la enfermedad está ampliamente aceptada. Tanto las células T CD4+ como las T CD8+ se han encontrado en 28

Eventos disparadores, como el estrés, las infecciones y el tabaquismo, desencadenan la enfermedad en individuos genéticamente predispuestos. En la fase inicial de sensibilización, las células dendríticas migran al ganglio linfático y activan a los linfocitos T, generando células de memoria. Luego de una fase silenciosa y ante factores desencadenantes, se produce nuevamente la activación de las células T, las cuales se polarizan a linfocitos Th1 y Th17. En la cascada inflamatoria, numerosas citocinas y quimiocinas se producen en la piel; estas median el reclutamiento de células inflamatorias, entre ellas los neutrófilos, las células NK y las células NKT. Otros eventos son la activación de los fibroblastos y del endotelio vascular. El evento final es la activación de una respuesta reparativa de los queratinocitos que lleva a la hiperplasia epidérmica y al rápido recambio celular, característicos de la enfermedad.

Figura 1. Resumen de la inmunopatogénesis de la psoriasis.

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

la piel afectada, las células CD4+, principalmente en la dermis, y las células CD8+, en la epidermis. Estas células expresan marcadores de activación, como CD45RO (células de memoria). También se ha descrito la expansión clonal selectiva de células T de la misma especificidad antigénica. Sin embargo, aún no hay un antígeno que haya sido identificado como el detonante de la psoriasis. Se postula que la capacidad de producir clones observada de las células T puede ser debida a la presencia de antígenos patógenos no identificados, de un superantígeno bacteriano o de autoantígenos del huésped que, posiblemente, entran en juego debido a mimetismo molecular; entre los postulados están las queratinas y la proteína M del estreptococo1. Los linfocitos T CD4+, luego de la activación, pueden polarizar su respuesta y producir diferentes perfiles de citocinas (tabla 2). Desde hace dos décadas fueron descritos los perfiles Th1 y Th2, posteriormente se tipificaron las células T reguladoras naturales CD4+CD25++FOXP3+ y las células T reguladoras inducidas Tr1 y Th3, y en el año 2005 las células Th171,2,20-22. Las células Th17 han roto el paradigma de diversas enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias. La psoriasis que clásicamente había sido definida como una enfermedad Th1, en la actualidad se considera una enfermedad mediada también por células Th1723,24. Las células Th17 se caracterizan por la expresión del factor de transcripción RORγT y la producción de IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22 e IL-26. El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) también ha sido incluido en el perfil Th1725-31. Tabla 2. Linfocitos T CD4+. Luego de la activación y de acuerdo a las citocinas del microambiente, las células T CD4+ polarizan su respuesta para producir diferentes patrones de citocinas.

Linfocitos T CD4+

Citocinas que favorecen la diferenciación

Factor de transcripción relacionado

Perfil de citocinas producidas

Th1

IFN-γ, IL-12

T-bet

IFN-γ

Th2

IL-4

GATA-3

IL-4, IL-5, IL-13

Th17

IL-1, IL-6, IL-23

RORγT

IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22, IL-26, TNF-α

T reguladoras naturales

Posible papel de la timopoyetina derivada del FOXP3 estroma tímico (TSLP)

IL-35 en múridos

Tr1 células reguladoras inducidas

IL-10

No descrito

IL-10

Th3 células reguladoras inducidas

TGF-β

No descrito

TGF- β

Tomado de: Echeverri MA, Londoño AM, Velásquez MM. Papel de las células Th17 en la inmunopatogénesis de la psoriasis. Rev Asoc Colomb Dermatol. 2009;17:S3-9.31

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Eje IL-12/IL-23 La IL-12 es un heterodímero formado por las subunidades p35 y p40; es liberada por células presentadoras de antígeno y dirige la respuesta a Th1. La IL-23 es un miembro de la superfamillia de la IL-12, está compuesta por las subunidades p19 y p40, induce hiperplasia epidérmica y aumento del infiltrado inflamatorio Th171,31,32. Hallazgos previos señalaban que la psoriasis era una enfermedad mediada principalmente por citocinas Th1 al observar altos niveles de IFN-γ en piel y el incremento de la expresión de la subunidad p40, la cual se interpretó erróneamente como la presencia de IL-12; actualmente, es bien reconocido que la subunidad p40 es compartida por IL-12 e IL-23, y al complementar los estudios de las subunidades p35 (IL-12) y p19 (IL-23), se identificó que en la piel con psoriasis es más abundante la IL-231,31. Los receptores para IL-12 (IL-12R) e IL-23 (IL-23R) también son heterodímeros relacionados al compartir la subunidad IL-12Rβ1. El receptor IL-12R está constituído por IL-12Rβ1 e IL-12Rβ2; a su vez, el receptor IL-23R está conformado por IL-23R e IL-12Rβ1. Como se mencionó anteriormente, se han descrito SNP en los genes que codifican la subunidad p40 e IL-23R que confieren susceptibilidad para el desarrollo de psoriasis, y en IL-23R que confiere protección. La sustitución de arginina por glutamina en la posición 381 del gen de IL-23R, posiblemente, frene la cascada de señalización intracelular de IL-23, evitando la respuesta inflamatoria mediada por células Th171,31.

Citocinas Th17 en psoriasis Las células Th17 son productoras de IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22 e IL-26. Promueven la inmunidad innata al inducir la producción de péptidos antimicrobianos, defensinas, proteínas de fase aguda, quimiocinas e hiperplasia de queratinocitos y miofibroblastos. También participan en la inducción de citocinas proinflamatorias, como IFN-g, e inmunorreguladoras, como IL-10. Por otro lado, las citocinas Th17 incrementan la expresión del receptor de quimiocinas CCR6, importante en dirigir las células T a la piel (tabla 3) 1,31,33-35.

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Tabla 3. Citocinas Th17 y su papel en la inmunopatogénesis de la psoriasis36-43

Citocinas Th17 en psoriasis IL-17A - Reclutamiento de neutrófilos - Angiogénesis - Remodelado - Expresión de IL-6, CCL20 y moléculas de adhesión de queratinocitos IL-17F - Producción de IL-8 por los queratinocitos - Quimiotaxis de neutrófilos - Inhibe apoptosis IL-21 - Efecto autocrino: generación de nuevas Th17 - Induce la expresión de IL-23R y factor de transcripción RORγT. IL-22 - Principal inductora de la proliferación de queratinocitos - Aumento de péptidos antimicrobianos y metaloproteinasas TNF-α - Aumento de la adhesión y migración de las células inflamatorias - Induce proliferación de queratinocitos por incremento de VEGF, EGF y sensibilidad a IL-22.

Papel de las células NK en la inmunopatogénesis de la psoriasis Las células NK tienen gran capacidad para destruir las células infectadas por virus y las células neoplásicas, y producen citocinas, como IFN-γ, TNF-α y TGF-β. Su fenotipo es CD56+CD3-. El papel de las células NK en la psoriasis ha sido poco estudiado, sin embargo, hay información del aumento de estas células en la enfermedad. Se ha descrito que de 5 a 8 % del infiltrado inflamatorio en la piel con psoriasis es de células NK. Estas células hacen parte del sistema inmunitario innato. Se han descrito tres subtipos de células NK, según la expresión de CD56, si es alta CD56bright o baja CD56dim, y las productoras de IL-22 denominadas NK22. En psoriasis se describe que la mayoría de las células NK en piel son CD56bright, lo que representa que son más inmaduras, menos citotóxicas y más eficientes en la secreción de citocinas. Las células NK en psoriasis son CD69+ (marcador de activación) y producen grandes cantidades de IFN-γ in vitro en respuesta a la estimulación con IL2. El sobrenadante de estas células NK estimuladas, induce activación de los queratinocitos, regulación positiva de MCH de clase I, ICAM-1 y HLA-DR. Los queratinocitos también secretan quimiocinas de células NK (CXCL10, CCL5, 32

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

CCL20) generando un circuito de reclutamiento de células NK a la piel. La mayor expresión de los receptores para estas quimiocinas fueron identificados en las células NK de piel con psoriasis (CXCR3 y CCR5, receptores para CXCL10 y CCL5) y expresión moderada de CCR6 (receptor CCL20)13. En la quimiotaxis de las células NK también interviene la quemerina, quimiocina producida en piel con psoriasis; el receptor para esta, CMKLR1, es expresado por las células NK CD56dim. En la psoriasis se han descrito cambios en los receptores de las células NK y en los ligandos de estos receptores, como HLA-G, una molécula HLA clase I no clásica, el cual se expresa en las lesiones de psoriasis pero no en la piel sana13. Además de los receptores de la superficie celular, se han implicado en la psoriasis moléculas importantes en la funciones de las células NK como, por ejemplo, en la citotoxicidad. La perforina, una proteína formadora de poros, que se encuentra en los gránulos citotóxicos de las células NK y que es un mediador clave de la citotoxicidad, se expresa en títulos altos en las lesiones de pacientes con psoriasis en comparación con la piel no afectada o de individuos sanos. Los pacientes con psoriasis tenían también títulos más altos de la perforina en los linfocitos de sangre periférica en comparación con los controles sanos. Sin embargo, aún no es claro si la fuente de la perforina son las células NK circulantes. Las células que expresan granzima B, una proteasa sérica o una serinproteasa que es liberada desde los gránulos de las células NK y que desencadena la degradación del ADN en las células blanco, ha sido encontrada en un número significativamente superior en la piel comprometida con psoriasis en comparación con piel no comprometida o piel sana13. El papel de las células NK en la psoriasis no está completamente entendido, los hallazgos indican que ejercen una función importante pero se requieren nuevas investigaciones.

Otras células del sistema inmunitario innato El papel del sistema inmunitario innato en la psoriasis es cada vez más importante. Los neutrófilos se encuentran en la capa córnea de la piel con psoriasis. Debido a que estas células son efímeras (vida media aproximada de 3 días), se ha sugerido que su presencia sostenida se debe a un reclutamiento continuo13. Las células dendríticas están aumentadas en las lesiones psoriásicas y contribuyen a la activación de las células T; se pueden encontrar células dendríticas plasmocitoides que no se encuentran en la piel normal, estas células son po33

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

tentes productores de IFNα, una citocina clave para desencadenar el desarrollo de la lesión; y las células dendríticas mieloides tienen la capacidad de secretar TNF-α, y también se han observado en la piel con psoriasis sintetasas inducibles de óxido nítrico (iNOS)13. Las células NKT (células T asesinas naturales) son un subtipo de linfocitos que expresan simultáneamente el receptor de células T y moléculas de las células NK (CD56, CD16, CD161 y CD94). Son activadas tras el reconocimiento de los antígenos glucolípidicos presentados en el contexto de la molécula CD1d, una molécula de tipo MHC de clase I. De forma interesante, los queratinocitos expresan CD1d y su expresión está aumentada en la piel con psoriasis. 13.

Angiogénesis y estrés oxidativo: mecanismos comunes de la psoriasis y la arterioesclerosis Angiogénesis La lesión local o la hipoxia disparan la liberación de factores proangiogénicos, como IL-8, HIF-1 alfa, ETS-1 y VEGF. Estos factores favorecen el incremento de la permeabilidad capilar y la transmigración de leucocitos a los sitios de inflamación por aumento de la expresión de las moléculas de adhesión. En ambas enfermedades se presentan eventos como la inflamación y la activación de diferentes tipos celulares como las células T, los macrófagos, los neutrófilos y las células endoteliales, asociados a una red de citocinas y mecanismos efectores similares. Los pacientes con psoriasis presentan mayor riesgo cardiovascular asociado a la mayor frecuencia de hipertensión, diabetes, obesidad y síndrome metabólico; además de lo anterior, se ha sugerido que la psoriasis es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de enfermedad cardiovascular debido al estado inflamatorio persistente. Esto es importante dado que el tratamiento sistémico podría estar relacionado con la disminución de las enfermedades cardiovasculares concomitantes44. Las alteraciones relacionadas con la angiogénesis y el estrés oxidativo en la psoriasis no han sido completamente explorados; sin embargo, clásicamente, se ha descrito el cambio en la morfología con la presencia de capilares tortuosos en las placas de psoriasis, hallazgos que pueden estar presentes en las etapas tempranas, antes de la hiperplasia epidérmica o aun preceder a la lesión clínica. Por microscopia electrónica se han detectado perdida de los pericitos y de las células musculares perivasculares, con aumento de las uniones gap entre las células endoteliales. Entre los eventos que desencadenan la angiogénesis

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

se reconoce a la hipoxia como uno de los más importantes; en psoriasis, el aumento en la demanda de oxígeno debida a la inflamación y a la hiperplasia epidérmica, inducen la liberación de mediadores proangiogénicos por los queratinocitos44. La IL-8, el VEGF, el factor de crecimiento básico de fibroblastos (bFGF), el factor inducible por hipoxia (HIF-1), el TNF-α, el TGF-α, las angiopoyetinas, el factor angiogénico estimulante de células endoteliales (ESAF) y la IL-17, actúan en conjunto para la inducción de la angiogénesis. El TNF-α es de especial interés puesto que incrementa la producción de las especies reactivas de oxígeno, citocinas proinflamatorias como IL-8 y otros factores proangiogénicos. Es posible que los inhibidores de TNF-α disminuyan la activación endotelial y la angiogénesis, disminuyendo el riesgo cardiovascular (figura 2). Figura 2. Factores proangiogénicos que promueven el fenotipo psoriásico

Modificado, con el permiso escrito de: Armstrong AW, Voyles SV, Armstrong EJ, Fuller EN, Rutledge JC. Angiogenesis and oxidative stress: Common mechanisms linking psoriasis with atherosclerosis. J Dermatol Sci. 2011;63:1-9.

Un evento desencadenante como la hipoxia, la lesión epidérmica o la presencia de fosfolípidos oxidados estimula a los queratinocitos de la capa basal para producir factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el cual se une a su receptor en los queratinocitos e induce la hiperproliferación y mayor producción de VEGF. El VEGF también estimula los vasos de la dermis y la inducción de nuevos vasos de paredes más delgadas, con mayor permeabilidad y mayor expresión de moléculas de adhesión; todo esto facilita la infiltración de las células inflamatorias a la piel. Los queratinocitos suprabasales producen IL-8, la cual estimula la producción de VEGF. La IL-8 también estimula la quimiotaxis de neutrófilos y linfocitos. La hiperplasia de queratinocitos, el infiltrado inflamatorio, los vasos de paredes delgadas y la formación de capilares permeables son cambios asociados al fenotipo de psoriasis.

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

El gen del VEGF es altamente polimorfo y se ha descrito que los pacientes con el genotipo CC en +405 producen más VEGF que los controles sanos y es más prevalente en psoriasis de tipo I; sin embargo, estos hallazgos difieren entre las poblaciones estudiadas, por lo que se sugiere que el VEGF puede predisponer diferencialmente a la psoriasis, pero se requieren más estudios sobre el tema44.

Estrés oxidativo La psoriasis y la arterioesclerosis también tienen en común fuentes de la generación de especies reactivas del oxígeno, las cuales están implicadas en la activación de diferentes vías de señalización comunes a ambas enfermedades. Las terapias farmacológicas y genéticas dirigidas a los factores clave en estas vías podrían ser innovadoras y, potencialmente mitigar los efectos cardiovasculares de la enfermedad psoriásica44. Las especies reactivas del oxígeno contribuyen a la peroxidación de los lípidos, la liberación de citocinas inflamatorias y el daño del ADN. Las especies reactivas del oxígeno incluyen el oxígeno molecular, el peróxido de hidrógeno, el anión superóxido, el radical hidroxilo, el ácido hipocloroso y otros radicales libres de oxígeno con un electrón no pareado. Las especies reactivas del oxígeno son de origen endógeno y exógeno; en las vías endógenas están la cadena trasportadora de electrones y enzimas como la ciclooxigenasa (COX), la lipooxigenasa, la NADPH oxidasa y la mieloperoxidasa. Las fuentes exógenas incluyen la radiación ultravioleta, los metales pesados y la isquemia. El aumento de la producción de especies reactivas del oxígeno o su deficiente remoción inducen daño celular. En la piel los principales sistemas antioxidantes son las superóxido dismutasas (SOD), las glutatión peroxidasas, la glutatión reductasa, la catalasa, el sistema tiorredoxina-tiorredoxina reductasa y las metaloproteinasas. Un grupo no enzimático de antioxidantes son el alfa tocoferol (vitamina E), la vitamina C, el glutatión reducido y el ácido úrico44. En la psoriasis, las especies reactivas del oxígeno pueden actuar como segundos mensajeros en la señalización intracelular de las vías de las MAPK (proteincinasas activadas por mitógenos), JAK-STAT y NFkB. Estas vías se relacionan con la producción de citocinas proinflamatorias y aumento de la adhesión de los leucocitos a los endotelios con posterior infiltración de la piel44. Se ha descrito que las especies reactivas de oxigeno como el oxido nítrico y productos de la peroxidación de lípidos como el malondialdehido, pueden contribuir en la inmunopatogénesis de la psoriasis. Las concentraciones plasmáticas de ambos son significativamente mayores en pacientes que en controles y 36

GUร AS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

las concentraciones tisulares de malondialdehido estรกn mรกs elevadas en la piel con lesiones que en la piel sana. De forma interesante, se correlacionan con la severidad de la psoriasis45.

Referencias 1. Lowes MA, Bowcock AM, Krueger JG. Pathogenesis and therapy of psoriasis. Nature. 2007;445:866-73. 2. Kormeili T, Lowe NJ, Yamauchi PS. Psoriasis: Immunopathogenesis and evolving immunomodulators and systemic therapies; U.S. experiences. Br J Dermatol. 2004;151:3-15. 3. Chandran V, Raydchaudhuri SP. Geoepidemiology and environmental factors of psoriasis and psoriatic arthritis. J Autoimmun. 2010;34:J314-21. 4. Henseler T, Christophers E. Psoriasis of early and late onset: Characterization of two types of psoriasis vulgaris. J Am Acad Dermatol. 1985;13:450-6 5. Rahman P, Elder JT. Genetics of psoriasis and psoriatic arthritis: A report from the GRAPPA 2010 annual meeting. J Rheumatol. 2012;39:431-3. 6. Hohler T, Marker-Hermann E. Psoriatic arthritis: Clinical aspects, genetic and role of T cells. Curr Opin Rheumatol. 2001;13:273-9. 7. Gladman D, Farewell V, Kopciuuk K, Cook R. HLA Markers and progression in psoriatic arthritis. J Rheumatol. 1998;25:730-3. 8. Nestle FO, Kaplan D, Barker J. Psoriasis. N Engl J Med 2009;361:496-509. 9. Smith CH, Barker JN. Psoriasis and its management. BMJ. 2006;333:380-4. 10. Tsankov N, Angelova I, Kazandjieva J. Drug-induced psoriasis. Recognition and management. Am J Clin Dermatol. 2000;1:159-65. 11. Nestle FO, Nickoloff BJ. Role of dendritic cells in benign and malignant lymphocytic infiltrates of the skin. Dermatol Clin. 1994;12:271-82. 12. Elder JT, Bruce AT, Gudjonsson JE, Johnston A, Stuart PE, Tjasvi T, et al. Molecular dissection of psoriasis: Integrating genetics and biology. J Invest Dermatol. 2010;130:1213-26. 13. Dunphy S, Gardiner CM. NK cells and psoriasis. J Biomed Biotechnol. 2011; 2011:1-10 37

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

14. Gervin K, Vigeland MD, Mattingsdal M, Hammerø M, Nygård H, Olsen AO, et al. DNA methylation and gene expression changes in monozygotic twins discordant for psoriasis: Identification of epigenetically dysregulated genes. PLoS Genet. 2012;8:e1002454. 15. Milavec-Puretic V, Mance M, Ceovic R, Lipozencic J. Drug induced psoriasis. Acta Dermatovenereol Croat. 2011;19:39-42. 16. Sabat R, Philipp S, Höflich C, Kreutzer S, Wallace E, Asadullah K, et al. Immunopathogenesis of psoriasis. Exp Dermatol. 2007;16:779-98. 17. Gaspari AA. Innate and adaptive immunity and the pathophysiology of psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2006;54(Suppl.2):S67-80. 18. Hueber AJ, McInnes IB. Immune regulation in psoriasis and psoriatic arthritis recent developments. Immunol Lett. 2007;114:59-65. 19. Mak RKH, Hundhausen C, Nestle FO. Progress in understanding the immunopathogenesis of psoriasis. Actas Dermosifiliogr. 2009;100 (Suppl.2):2-13. 20. Krueger JG, Bowcock A. Psoriasis pathophysiology: Current concepts of pathogenesis. Ann Rheum Dis. 2005;64(Suppl.2):ii30-6. 21. Annunziato F, Cosmi L, Santarlasci V, Maggi L, Liotta F, Mazzinghi B, et al. Phenotypic and functional features of human Th17 cells. J Exp Med. 2007;204:1849-61. 22. Chen Z, O’Shea JJ. Regulation of IL-17 production in human lymphocytes. Cytokine. 2008;41:71-8. 23. Harrington LE, Hatton RD, Mangan PR, Turner H, Murphy TL, Murphy KM, et al. Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinc from the T helper type 1 and 2 lineage. Nat Immunol. 2005;6:1123-2. 24. Park H, Li Z, Yang XO, Chang SH, Nurieva R, Wang YH, et al. A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17. Nat Immunol. 2005;6:1133-41. 25. Stockinger B, Veldhoen M. Differentiation and function of Th17 T cells. Curr Opin Immunol. 2007;19:281-6. 26. S hen F, Gaffen SL. Structure-function relationships in the IL-17 receptor: Implications for signal transduction and therapy. Cytokine. 2008;41:92-104. 38

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

27. Ortega C, Fernández-A S, Carrillo JM, Romero P, Molina IJ, Moreno JC, et al. IL-17 producing CD8+T lymphocytes from psoriasis skin plaques are cytotoxic effector cells that secrete Th17 related cytokines. J Leukoc Biol. 2009;86:435-43. 28. Zaba LC, Cardinale I, Gilleaudeau P, Sullivan-Whalen M, Suárez-Fariñas M, Fuentes-Duculan J, et al. Ameloriation of epidermal hyperplasia by TNF inhibition is associated with reduced Th17 responses. J Exp Med. 2007;204:3183-94. 29. Fitch E, Harper E, Skorcheva H, Kurtz S, Blauvelt A. Pathophysiology of psoriasis: Recent advances on IL-23 and Th17 cytokines. Curr Rheumatol Rep. 2007;9:461-7. 30. Di Cesare A, Di Meglio P, Nestle FO. The IL-23/Th17 axis in the immunopathogenesis of psoriasis. J Invest Dermatol. 2009;129:1339-50. 31. Echeverri MA, Londoño AM, Velásquez MM. Papel de las células Th17 en la inmunopatogénesis de la psoriasis. Rev Asoc Colomb Dermatol. 2009;17:S3-9. 32. Blauvelt A. T helper 17 cells in psoriasis plaques and additional genetic links between IL-23 and psoriasis. J Invest Dermatol. 2008;128:1064-67. 33. Boniface K, Bernard F-X, Garcia M, Gurney Al, LecronJC, Morel F. IL22 inhibits epidermal differentiation and induces proinflammatory gene expression and migration of human keratinocytes. J Immunol. 2005;174:3695-702. 34. Wolk K. IL-22 regulates the expression of genes responsible for antimicrobialdefense, cellular differentiation and mobility in keratinocytes: A potential role in psoriasis. Eur J Immunol. 2006;36:1309-23. 35. Afzali B, Lombardi G, Lechler RI, Lord GM. The role of T helper 17 (Th17) and regulatory T cells (Treg) in human organ transplantation and autoimmune disease. Clin Exp Immunol. 2007;148:32-46. 36. Nograles KE, Zaba LC, Guttman-Yassky E, Fuentes-Duculan J, Suárez-Fariñas M, Cardinale I, et al. Th17 cytokines interleukin (IL)-17 and IL-22 modulate distinct inflammatory and keratinocyte-response pathways. Br J Dermatol. 2008;159:1092-102. 37. Watanabe H, Kawaguchi M, Fujishima S, Ogura M, Matsukura S, Takeuchi K, et al. Functional characterization of IL-17F as selective neutrophil attractant in Psoriasis. J Invest Dermatol. 2009;129:650-6. 39

GUĂ?AS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

38. Nickoloff BJ, Nestle FO. Recent insights into the immunopathogenesis of psoriasis provide new therapeutic opportunities. J Clin Invest. 2004;113:1664-75. 39. Philipp S, Wolk K, Kreutzer S, Wallace E, Ludwig N, Roewert J, et al. The evaluation of psoriasis therapy with biologics leads to a revision of the current view of the pathogenesis of this disorder. Expert Opin Ther Targets. 2006;10:817-31. 40. Torti DC, Feldman SR. Interleukin-12, interleukin-23, and psoriasis: Current prospects.J Am Acad Dermatol. 2007;57):1059-68. 41. Baker BS, Ovigne JM, Powles AV, Corcoran S, Fry L. Normal keratinocytes express Toll-like receptors (TLRs) 1, 2 and 5: Modulation of TLR expression in chronic plaque psoriasis. Br J Dermatol. 2003;148:670-9. 42. Griffiths CE, Barker JN. Pathogenesis and clinical features of psoriasis. Lancet. 2007;370:263-71. 43. Krueger GG, Langley RG, Leonardi C, Yeilding N, Guzzo C, Wang Y, et al. A Human interleukin-12/23 monoclonal antibody for the treatment of psoriasis. N Engl J Med. 2007;356:580-92. 44. Armstrong AW, Voyles SV, Armstrong EJ, Fuller EN, Rutledge JC. Angiogenesis and oxidative stress: Common mechanisms linking psoriasis with atherosclerosis. J Dermatol Sci. 2011;63:1-9. 45. Sikar Akturk A, Ozdog HK, Bayramgurler D, Cekmen MB, Bilen N, Kiran R. Nitric Oxide and malondialdehyde levels in plasma and tissue of psoriasis patients. JEADV 2011; 26:833-37

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Capítulo 4. Aspectos clínicos e histopatológicos de la psoriasis Claudia Gaviria, Ángela Londoño, Ángela Seidel

La psoriasis se puede presentar a cualquier edad, aunque en diferentes estudios se han descrito presentaciones bimodales, con un primer pico de presentación entre los 15 y 20 años y segundo pico entre los 55 y 60 años. Las lesiones típicas son pápulas y placas con escamas plateadas gruesas, circunscritas, que se distribuyen simétricamente en cuero cabelludo, codos, rodillas y región lumbo-sacra, principalmente. Otros sitios que se pueden afectar son las palmas, las plantas y las uñas1.

Formas de presentación Las formas clínicas descritas de la enfermedad se presentan a continuación 2,3. 1. Psoriasis en placas Es la forma más común de la enfermedad, presente en 80 a 90 % de los casos, también conocida como “psoriasis vulgar”. Se caracteriza por el desarrollo de lesiones elevadas, usualmente de más de 1 cm de diámetro, de base eritematosa, coronadas por una escama gruesa plateada seca (figuras 1 y 2). El aspecto plateado lo da la presencia de aire entre una y otra escama paraqueratósica en la capa córnea engrosada. Las placas pueden aparecer de forma aislada en áreas predispuestas, como rodillas y codos, o confluir y abarcar áreas extensas del cuerpo4 (figuras 3 y 4). 41

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Figura 1. Psoriasis en Placas

Figura 2. Psoriasis en placas

Figura 3. Psoriasis en placas

Figura 4. psoriasis en placas

Las placas se distribuyen en los sitios de trauma, como la piel extensora de los codos, las rodillas, el cuero cabelludo, el tórax y la piel lumbar, tienen tendencia a la simetría. Vale la pena resaltar el fenómeno de Koebner, o isomorfismo, que se define por la aparición de las lesiones nuevas como consecuencia de traumas menores (figura 5).Las lesiones pueden presentarse en cualquier parte del cuerpo incluyendo los genitales5,6. El paciente puede presentar síntomas como prurito y sensación de quemadura (figura 6). El rascado puede producir áreas de sangrado leve, o signo de Auspitz (rocío sangrante)7.

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Figura 5. Psoriasis fenomeno de koebner

Figura 6. Psoriasis en placas con prurito y sensacion de quemadura

Existen otras formas de psoriasis en placas, a saber: a. Psoriasis del cuero cabelludo: el cuero cabelludo es el área del cuerpo más comúnmente comprometida y puede ser la forma de presentación de la enfermedad. Raras veces se ve compromiso a más de 2 cm de la línea de implantación del pelo (figura 7). b. Forma palmo-plantar no pustulosa: compromete las palmas, las plantas o ambas. Se presenta en el 17 % de los pacientes y puede presentarse en el contexto de la enfermedad generalizada o de forma aislada8.

Figura 7. Psoriasis en placas en cuero cabelludo

c. Sebopsoriasis: la forma seborreica de la psoriasis en placas, es llamada así por su similitud con la dermatitis seborreica en localización y morfología. Puede ocurrir de forma aislada o asociada a una psoriasis en placas. En ausencia de compromiso en otras áreas, es difícil diferenciarla de la dermatitis seborreica.

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

2. Psoriasis en gotas Se trata de pápulas eritemato-descamativas que tienen entre 0,5 y 1,5 cm de diámetro y están coronadas por una escama usualmente delgada y plateada pero que puede ser menor de tipo pitiriasiforme (figura 8). Esta manifestación es más frecuente en niños y se distribuye preferentemente en el tronco y es precedida en las dos terceras partes de los casos por una infección faríngea producida por Streptococcus pyogenes (estreptococo beta hemolítico del grupo A). En niños se ha reportado asociada con precipitantes infecciosos, tales como, varicela, rubéola o roséola. Las lesiones pueden confluir y producir placas pero suele haber remisión espontánea en semanas o meses. La psoriasis vulgar inicia como variedad de psoriasis en gotas (psoriasis guttata) en 15 % de casos1,2.

Figura 8. Psoriasis en gotas

3. Psoriasis pustulosa Representa menos del 5 % de los casos de psoriasis y aun cuando en algunos casos precede a la psoriasis o puede desarrollarse a partir de una psoriasis en placas, muchos autores la consideran una entidad aparte. Se trata de una dermatosis psoriasiforme aguda caracterizada por numerosas pústulas estériles que aparecen sobre una base eritematosa y se asocia con compromiso del estado general. La presencia de leucocitosis con neutrofilia, linfopenia y sensación de ardor en la piel suele preceder la erupción pustulosa. Las lesiones se presentan en ciclos durante varias semanas o meses antes de remitir. Puede presentarse compromiso mucoso o articular, lengua geográfica, hipocalcemia e incluso eritrodermia. 44

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Hay varias formas clínicas pero se agrupan como formas localizadas y generalizadas1-3. a. Psoriasis pustulosa localizada: es el desarrollo de pústulas estériles sobre una base de piel eritematosa y confinadas a algunas áreas del cuerpo, usualmente en palmas y plantas, que aparecen por la migración masiva de neutrófilos. Las lesiones pueden desarrollarse solas o acompañar una psoriasis vulgar. Se conocen dos variantes: la psoriasis palmo-plantar de Barber y la acrodermatitis continua de Hallopeau (figura 9). En esta última variedad puede haber compromiso del lecho ungular, edema periungular y del área periungular que conlleva a la distrofia ungular. Puede asociarse a psoriasis palmo-plantar o en placas (figura 10).

Figura 9. Psoriasis Pustulosa localizada

Figura 10. Psoriasis pustulosa con compromiso de la uña

b. Psoriasis pustular generalizada de tipo von Zumbusch: es la variante pustulosa más frecuente. El paciente presenta fiebre de varios días de evolución seguida del desarrollo abrupto de pústulas estériles que se diseminan por todo el tronco y las extremidades incluyendo palmas, plantas y uñas. El eritema es progresivamente confluente hasta el desarrollo de eritrodermia. Tiene una mortalidad tan alta como de 30 % de los casos en las series reportadas (figura 11). Figura 11. Psoriasis pustulosa

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

La psoriasis pustulosa puede tener formas de presentación raras como las formas exantemáticas, las variantes anulares que recuerdan o se asocian a la dermatosis pustular subcorneal. Hay variantes como la lineal y la localizada que se desarrollan en el sitio de placas prexistentes de psoriasis. Finalmente, hay una entidad controversial considerada por algunos autores como una variante de la psoriasis pustulosa del embarazo, que se conoce como impétigo herpetiforme que se define como el desarrollo de lesiones pustulosas en las flexuras con diseminación centrípeta y que ocurre durante el tercer trimestre del embarazo. Esta entidad se caracteriza por recurrir en embarazos posteriores, incluso tempranamente. Hay remisión espontánea en el posparto y se han reportado recidivas con el uso de anticonceptivos orales1-3. 4. Psoriasis eritrodérmica También conocida como “psoriasis exfoliativa”. Se desarrolla en 1 a 2 % de los casos y representa el 20 % de las eritrodermias. Los pacientes experimentan brotes agudos o subagudos de placas eritematosas, descamativas que comprometen el 70 % o más de la superficie corporal. Es una forma grave de la enfermedad que puede comprometer la vida, tiene una alta morbilidad y su curso es impredecible (figura 12). La piel pierde su función de barrera y se compromete el control de la temperatura y el balance de líquidos y electrolitos. Los pacientes se comportan como si estuviesen quemados, desde el punto de vista de la hemodinamia, y pueden aparecer infecciones secundarias. Se han implicado factores desencadenantes como el estrés emocional, el alcoholismo, las infecciones y algunos medicamentos como las sales de litio, los esteroides sistémicos, los antipalúdicos y el alquitrán de hulla. La causa más frecuentemente relacionada es la utilización de esteroides potentes en áreas extensas de la superficie corporal o la administración de esteroides

Figura 12. Psoriasis eritrodérmica

Figura 13. Psoriasis eritrodérmica

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

de depósito o por vía oral. La suspensión abrupta de una terapia sistémica, como la ciclosporina o el metotrexato, también pueden desencadenar una psoriasis eritrodérmica y también puede presentarse como complicación de una fototerapia. El paciente posee un aspecto de quemadura con enrojecimiento generalizado, intenso prurito o sensación de ardor1-3 (figura 13). 5. Psoriasis inversa Es poco frecuente, también se conoce como “de las flexuras”, “genital”, “intertriginosa” o “de los pliegues”. Es una variedad que puede ser grave e invalidante. Se encuentran placas rojas inflamadas, mínimamente descamativas en los pliegues axilar, inguinal, genital, piel interglútea y submamaria (figura 14). El aspecto de la piel es liso brillante y no suele haber descamación. Puede ser difícil de diferenciar de un intertrigo y una clave es buscar las placas características en otras áreas del cuerpo.

Figura 14. Psoriasis invertida

6. Psoriasis ungular El compromiso ungular es frecuente en los pacientes con psoriasis en placas, aunque también puede presentarse de forma aislada. Afecta principalmente las uñas de las manos. Puede comprometer el lecho ungular y la matriz. Cuando se afecta la matriz, se desarrollan hoyuelos en la superficie, líneas de Beau, leuconiquia, eritema en la lúnula y engrosamiento de la placa ungular (figura 15). El

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

compromiso del lecho de la uña produce eritema difuso o en “gota de aceite”, hiperqueratosis subungular con onicólisis y hemorragias en astilla. Los pliegues laterales y proximales desarrollan psoriasis periungular. El compromiso de la uña se asocia con artropatía en 50 a 80 % de los casos1-3 (figura 16).

Figura 15. Psoriasis de la uña (compromiso de la matriz)

Figura 16. Psoriasis de la uña (compromiso del lecho)

7. Otras formas Finalmente, hay variantes clínicas raras de la enfermedad como las formas nevoides, la psoriasis fotosensible, la psoriasis folicular, la psoriasis espinulosa, la psoriasis congénita eritrodérmica, la psoriasis verrucosa anular, la psoriasis de tipo eritema gyratum repens y la psoriasis linear1-3.

Histopatología A continuación se hace una breve descripción de los cuadros histopatológicos de las formas de presentación de las psoriasis (figuras A, B, C y D)9. Psoriasis en placas 1. Acantosis uniforme con elongación homogénea y en forma de campana de la red de crestas interpapilares. 2. Adelgazamiento y elongación de la papila dérmica que contiene vasos capilares tortuosos y estáticos. 48

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

3. Adelgazamiento de la placa suprapapilar (epidermis sobre la papila dérmica) y queratinocitos pálidos en las capas altas. 4. Ausencia de la capa granular y paraqueratosis en la capa córnea. 5. Presencia de cúmulos de neutrófilos en la capa córnea, conocida como microabscesos de Munro. 6. Figuras mitóticas en la capa de células basales.

Figura A. Imagen panorámica con paraqueratosis, elongación de la red de crestas y papilomatosis (cortesía del Dr. Rodrigo Restrepo, Sección de Dermatología, Facultad de Medicina, Universidad Pontificia Bolivariana, Medellín, Colombia)

Figura B. Detalle de la capa córnea con paraqueratosis y aflujo de polimorfonucleares neutrófilos que forman un microabseso de Munro (cortesía del Dr. Rodrigo Restrepo, Sección de Dermatología, Facultad de Medicina, Universidad Pontificia Bolivariana, Medellín, Colombia)

Figura C. Detalle de la epidermis y edema con algunos neutrofilos (cortesía del Dr. Rodrigo Restrepo, Sección de Dermatología, Facultad de Medicina, Universidad Pontificia Bolivariana, Medellín, Colombia)

Figura D. Detalle de la epidermis con una pústula espongiformede de Kogoj en la porción suprapilar del estrato escamoso por encima de la papila dérmica (cortesía del Dr. Rodrigo Restrepo, Sección de Dermatología, Facultad de Medicina, Universidad Pontificia Bolivariana, Medellín, Colombia)

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Psoriasis en gotas 1. Epidermis con acúmulos paraqueratósicos planos, convexos, acompañados de exocitosis de neutrófilos; la capa córnea adyacente es ortoqueratósica en canasta. 2. Moderada acantosis. 3. Ausencia focal de la capa granulosa en el área acantósica. 4. Leve espongiosis y exocitosis de linfocitos. Psoriasis pustulosa generalizada 1. Presencia de pústulas intraepidérmicas en varios estadios de desarrollo. 2. Leve acantosis o acantosis psoriasiforme según la antigüedad de la lesión. 3. Denso infiltrado de neutrófilos en las capas altas de la epidermis y bajo la capa córnea. 4. Adelgazamiento espongiforme de los queratinocitos; degeneración espongiforme de Kogoj. 5. Pústulas subcórneas coronadas por un delgado estrato córneo. Psoriasis eritrodérmica 1. Hallazgos similares a la psoriasis temprana 2. Vasos capilares ectásicos, prominentes, en la dermis papilar 3. La capa córnea suele estar ausente (dermatitis exfoliativa). 4. Muchas veces los hallazgos histológicos no recuerdan una psoriasis.

Referencias 1 Griffiths CE, Christophers E, Barker JN, et al. A classification of psoriasis vulgaris according to phenotype. Br J Dermatol. 2007;156:258-62. 2 Lebwolhl M. Psoriasis. Lancet. 2003;361:1197-204. 3 Chalela JG, González C, Castro L. Guías colombianas de psoriasis. Consenso colombiano. Bogotá: Editorial Nomos; 2008. p. 14-29. 4 Naldi L, Gambini D. The clinical spectrum of psoriasis. Clin Dermatol. 2007;25:510-8. 50

GUĂ?AS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

5 Murphy M, Kerr P, Grant-Kels JM. The histopathologic spectrum of psoriasis. Clin Dermatol. 2007;25:524-8. 6 Griffiths CE, Barker JN. Pathogenesis and clinical features of psoriasis. Lancet. 2007;370:263-71. 7 Krueger G. Psoriasis-recent advances in understanding its pathogenesis and treatment. J Am Acad Dermatol. 2005;53:S94-100. 8 Kumar B, Saraswat A, Kaur I. Palmoplantar lesions in psoriasis: A study of 3065 patients. Acta Derm Venereol. 2002;82:192-5. 9 Murphy M, Kerr P, Grant-Kels JM. The histopathologic spectrum of psoriasis. Clin Dermatol. 2007;25:524-8.

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Capítulo 5. Clinimetría en psoriasis Luis A. Castro, César González

La clinimetría se ha convertido en un área fundamental para el diagnóstico y el seguimiento de los pacientes con psoriasis, en gran medida como consecuencia de la introducción de las terapias biológicas en la última década. La clinimetría consiste en cuantificar los aspectos clínicos con escalas de medición definidas para variables que, inicialmente, podrían considerarse subjetivas, lo cual ha permitido establecer parámetros de seguimiento, evaluación, soporte médico-legal e incluso permiten tomar decisiones terapéuticas. Se han desarrollado diferentes herramientas clinimétricas, de las cuales revisaremos las que usamos de manera práctica para evaluar la gravedad de la psoriasis y la afección de la calidad de vida.

Evaluación de la gravedad Las características clínicas particulares y diversas de la psoriasis, han generado la descripción de muchas escalas clinimétricas en búsqueda de las mejores herramientas que puedan estar acordes con las necesidades actuales para la evaluación de la enfermedad1. A lo largo de la historia, basados en las ventajas y desventajas que presenta la aplicación de las escalas desarrolladas, diversos autores han manifestado que no existe una herramienta ideal para la medición clinimétrica de la gravedad de la psoriasis2,3.Spuls, et al, en una revisión sistemática publicada recientemente, identificaron más de 53 mediciones clinimétricas descritas en la literatura científica para evaluar la gravedad y el pronóstico de la psoriasis; después de analizar cada escala, el estudio concluye que aún no existe una medida clínica para la psoriasis adecuadamente validada pero que debemos usarlas porque son un requisito indispensable para la investigación clínica y para medicina basada en los datos o información (evidence). Sugiere, además, aprovechar las 53

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

ventajas que ofrece cada escala de acuerdo con las necesidades particulares de cada paciente e incluso pensar en combinar varias escalas1. Las medidas clinimétricas más utilizadas en los estudios de asignación aleatoria desde el año 2000 a 2007 fueron los siguientes1: • PASI (Psoriasis Area and Severity Index), • PGA (Physician’s Global Assessment), • BSA (Body Surface Area) y • SAPASI (Self-Administered Psoriasis Area Severity Index). La definición de la herramienta clinimétrica ideal para extrapolar y darle un uso real en nuestra población y en nuestro sistema de salud, generó una amplia discusión dentro del comité que elaboró esta guía, y se llegó a la conclusión que el PASI debe ser la escala que debemos usar. Por otro lado, el conocimiento y la aplicación complementaria de otras escalas, como el PGA, el BSA y el SAPASI, pueden mejorar la evaluación clínica y favorecer el enfoque diagnóstico y terapéutico de nuestros pacientes. Psoriasis Area and Severity Index El Psoriasis Area and Severity Index (PASI) (índice de área y gravedad de la psoriasis) fué descrito por Fredrikson y Pettersson en 1978; es la herramienta clinimétrica más ampliamente usada, en especial, desde que la Food and Drug Administration (FDA) contempló el PASI75 como un parámetro de evaluación de eficacia para los ensayos clínicos con agentes biológicos. El PASI tiene una serie de ventajas que lo ha convertido en la escala más usada, entre ellas se encuentra la correlación adecuada con otras medidas clinimétricas, su validación en múltiples estudios y la buena correlación entre observadores. Sin embargo, también presenta varias desventajas, como el hecho de ser una medida compleja, baja en sensibilidad y con poca correlación con los síntomas y la calidad de vida del paciente4,5,6. El PASI hace una valoración del paciente en cuatro áreas físicas y genera el índice según una fórmula matemática previamente definida. Las áreas evaluadas son; cabeza, extremidades superiores, tronco y extremidades inferiores; en cada una de las cuales se evalúan las lesiones de los pacientes de psoriasis en cuatro aspectos básicos: 54

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

• los tres primeros –grado de eritema, descamación e infiltración– se cuantifican de 0 a 4, donde 1 es el más leve y 4 el más acentuado, y • el cuarto –la extensión– le asigna un factor según el porcentaje de área comprometida de superficie corporal en cada una de las cuatro áreas evaluadas, así: 1 (<10 %), 2 (10 a 29 %), 3 (30 a 49 %), 4 (50 a 69 %), 5 (70 a 89 %) y 6 (90 a 100). La fórmula matemática se calcula de la siguiente manera: en cada área se suman los valores adjudicados en eritema, descamación e induración, y se multiplican por el valor obtenido de la extensión; este resultado se multiplica por el factor de multiplicación definido por área, es decir, para la cabeza de 0,1; para las extremidades superiores de 0,2, para el tronco de 0,3 y para las extremidades inferiores de 0,4. Los cuatro resultados se suman y así se obtiene el resultado del PASI; este valor se encuentra en un rango entre 0 y 72 (anexo 1). En la práctica diaria, el PASI se usa para definir la gravedad del compromiso de la psoriasis y para hacer el control y seguimiento de los pacientes. Se ha considerado que un PASI superior a 10 define la psoriasis como moderada a grave y, por consiguiente, se utiliza como soporte para el uso de la terapia sistémica o biológica, según el caso. Sin embargo, es importante considerar cada paciente de manera individual, puesto que puede presentarse un PASI bajo, con un impacto importante en la calidad de vida, como es el caso de la psoriasis palmoplantar; por esta razón, se han propuesto combinaciones con otros escalas de clinimetría, entre las cuales la propuesta de Finlay –la regla de los 10– es una de las más usadas en los ensayos clínicos, en donde la psoriasis moderada a grave es aquella con un PASI superior a 10, compromiso de la superficie corporal mayor de 10, un índice dermatológico de calidad de vida (Dermatology Life Quality Index, DLQI) mayor de 10 o todos7. Es importante resaltar en la historia clínica, no solo en valor del PASI, si no también la localización de las lesiones dado que es determinante para decidir las conductas terapéuticas.

GUร AS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Las siguientes figuras muestran una aproximaciรณn visual a los parรกmetros descritos en el PASI. Eritema 1

Descamaciรณn 1

Induraciรณn 1

PASI 10 - 30

PASI 23

PASI < 10

PASI 7.2

Los siguientes grรกficos ilustran algunos ejemplos de los valores del PASI.

PASI 33

PASI > 30 GUร AS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Physician Global Assessment El Physician’s Global Assessment (PGA) (evaluación global del médico) evalúa las características de las lesiones para hacer una evaluación global de la psoriasis en una escala de 1 a 6, según la tabla que se presenta a continuación: PGA (Physician’s Global Assessment) 0: sin lesiones 1: compromiso mínimo 2: compromiso leve 3: compromiso leve a moderado: elevación e infiltración leve, eritema y descamación moderadas 4: compromiso moderado 5: compromiso moderado a grave: elevación, infiltración, eritema y descamación acentuados 6: grave

Esta escala ha demostrado tener buena correlación con otras medidas clinimétricas incluso las de calidad de vida, síntomas y PASI. Es clara, se usa toda su extensión, es fácil y rápida de aplicar en el consultorio aunque es subjetiva y poco sensible a los valores intermedios4,6,8. Body Surface Area Con la escala Body Surface Area (BSA) (área de superficie corporal) se calcula el área comprometida de la superficie corporal, de acuerdo con el porcentaje afectado de cada parte del cuerpo, de la misma forma que se usa la “regla de los 9” para evaluar los pacientes con quemaduras, en donde la palma extendida del paciente se puede aproximar al 1 % de la superficie corporal (anexo 2). La escala ha demostrado tener una correlación fuerte con el PGA6, y buena confiabilidad en el observador mismo9,10. Sin embargo, se ha criticado que disminuye su efectividad después de dos semanas de tratamiento y que sobrevalora los casos leves1,9. Self-Administered Psoriasis Area Severity Index El Self-Administered Psoriasis Area Severity Index (SAPASI) es una escala que se le suministra al paciente para que sea él mismo quien calcule la gravedad de su psoriasis por medio de la administración de dos formularios. El primero ilustra una silueta humana y el paciente dibuja las áreas de su cuerpo comprometidas por la enfermedad y el segundo es un formulario con tres escalas análogas distribuidas en cuatro áreas y doce subdivisiones, en las cuales el 58

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

paciente califica el eritema, la descamación y la induración de las lesiones. Los formularios son enviados posteriormente a una tercera persona, que puede ser el dermatólogo, para que haga el cálculo respectivo. El SAPASI ha demostrado tener una buena correlación con el PASI y una alta confiabilidad, lo cual lo convierte en una medida muy útil ya que no invierte tiempo de la consulta; sin embargo, se debe tener en cuenta el nivel de escolaridad de los pacientes para su adecuada implementación e interpretación3,11,12. Dermatology Life Quality Index En busca de cuantificar el impacto de la psoriasis en la calidad de vida de los pacientes, se han desarrollado diferentes cuestionarios que tratan de evaluar objetivamente el compromiso que presenta el individuo en este aspecto. Este tipo de escalas han sido criticadas porque evalúan el impacto en la calidad de vida del individuo en un fragmento de tiempo establecido, pero no el impacto acumulativo en la funcionalidad y calidad de vida desde el diagnóstico de la enfermedad. Definitivamente, la escala más útil, fácil y utilizada a nivel mundial, es el Dermatology Life Quality Index (DLQI) (índice de calidad de vida dermatológica), que es la medición propuesta por los autores de esta guía para la práctica clínica. El DLQI es un cuestionario que consiste en 10 preguntas que evalúan el impacto que tuvo la enfermedad en la semana previa a su aplicación mediante preguntas que incluyen la esfera personal, social y laboral del individuo. Su calificación está definida entre 0 y 30 (anexo 3 y 4 ); algunas de sus ventajas son: facilidad de administración, buena validez y confiabilidad8. El DLQI debe ser parte de la valoración integral de todo paciente con psoriasis y puede ser administrado por cualquier persona del equipo multidisciplinario incluyendo al dermatólogo, psiquiatra o psicólogo. En conclusión, debemos obtener medidas clinimétricas no solo para los estudios de investigación sino de manera regular para la evaluación, el seguimiento, indicación y respuesta terapéutica de los pacientes con psoriasis. Además, la clinimetría es una herramienta médico-legal para el soporte del ejercicio clínico. En búsqueda de la medición más fácil de realizar y útil, de acuerdo con las condiciones del sistema colombiano de salud, se propone por parte de los autores de esta guía, combinar el PASI con el DLQI para el ejercicio de la práctica clínica diaria. 59

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Grado de recomendación D, nivel de evidencia 4 Estudios complementarios En el estudio de todo paciente con psoriasis se recomiendan los siguientes: a. Estudio de laboratorio - Glucemia - Perfil lipídico (colesterol total, triglicéridos, HDL y LDL) - Ácido úrico - Proteína C reactiva (PCR) Grado de recomendación D, nivel de evidencia 4 b. Biopsia de piel: puede no ser indispensable para el diagnóstico de psoriasis, sin embargo, puede ser de utilidad para la confirmación del diagnóstico y la posibilidad de futuras reclamaciones respecto a la pertinencia de la valoración multidisciplinaria, estudios adicionales o en el caso de ser necesario el uso de tratamiento sistémico. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 4 c. Valoración multidisciplinaria: se sugiere que todo paciente con psoriasis reciba una consulta por nutrición, psicología y psiquiatría y, en algunos casos, por fisiatría como parte del manejo integral de la enfermedad. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 4 d. La solicitud de otros exámenes de laboratorio clínico, estudios radiológicos e interconsulta deben definirse según el caso. Características de la atención Por su grado de complejidad, la cronicidad de la enfermedad y su asociación a un fenómeno inflamatorio sistémico, el consenso de los autores de esta guía recomienda que para la adecuada evaluación de los pacientes con psoriasis y en función de mejorar su evolución y pronóstico, una vez se haya establecido el diagnóstico de la enfermedad, se asigne una cita doble la primera vez de consulta que permita la aplicación de las escalas de clinimetría y el inicio de una aproximación clara y completa a la situación del paciente. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 4 Una vez se inicie el seguimiento, control y tratamiento por el especialista, los pacientes con psoriasis deben seguir siendo evaluados en citas sucesivas de control, siempre por un dermatólogo, independientemente de la gravedad de la enfermedad y del grado de mejoría que haya alcanzado con el tratamiento médico instaurado. 60

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Referencias 1 Spuls P, Lecluse l, Poulsen M, Bos J, Stern R, Nigten T. How good are clinical severity and outcome measures for psoriasis? Quantitative evaluation in a systematic review. J Invest Dermatol. 2010;130:933-43. 2 Weisman S, Pollack CR, Gottschalk RW. Psoriasis disease severity measures: Comparing efficacy of treatments for severe psoriasis. J Dermatol Treat. 2003;14:158-65. 3 Feldman SR, Krueger GG. Psoriasis assessment tools in clinical trials. Ann Rheum Dis. 2005;64(Suppl.II):ii65-8. 4 Berth-Jones J, Grotzinger K, Rainville C, Pham B, Huang J, Daly S, Herdman M, Firth P, Hotchjiss K. A study examining inter- and intra-rater reliability of three scales for measuring severity of psoriasis: Psoriasis Area and Severity Index, Physician’s Global Assessment and Lattice System Physician’s Global Assessment. Br J Dermatol. 2006;155:707-13. 5 Jacobson CC, Kimball AB. Rethinking the Psoriasis Area and Severity Index: The impact of area should be increased. Br J Dermatol. 2004;151:381-7. 6 Langley RG, Ellis CN. Evaluating psoriasis with Psoriasis Area and Severity Index, Physician Global Assessment, and Lattice System Physician’s Global Assessment. J Am Acad Dermatol. 2004;51:563-9. 7 Finlay AY. Current severe psoriasis and the rule of tens. Br J Dermatol. 2005;152:861-7. 8 Gottlieb AB, Chaudhari U, Baker DG, Perate M, Dooley LT .The National Psoriasis Foundation Psoriasis Score (NPF-PS) system versus the Psoriasis Area Severity Index (PASI) and Physician’s Global Assessment (PGA): A comparison. J Drugs Dermatol. 2003;2:260-6. 9 Ramsay B, Lawrence CM. Measurement of involved surface area in patients with psoriasis. Br J Dermatol. 1991;124:565-70. 10 Yune YM, Park SY, Oh HS, Kim DJ, Yoo DS, Kim IH, Moon JS, Oh CH. Objective assessment of involved surface area in patients with psoriasis. Skin Res Technol. 2003;9:339-42. 11 Sampogna F, Sera F, Abeni D. Measures of clinical severity, quality of life, and psychological distress in patients with psoriasis: A cluster analysis. Invest Dermatol. 2004;122:602-7. 12 Kirby B, Fortune DG, Bhushan M, Chalmers RJ, Griffiths CE. The Salford Psoriasis Index: A holistic measure of psoriasis severity. Br J Dermatol. 2000;142:728-32. 61

62 CABEZA

Eritema Descamación Induración Extensión

x 0,4

x 0,3

x 0,2

x 0,1

Modificado de: Fredriksson T, Pettersson U. Severe psoriasis – oral therapy with a new retinoid. Dermatologica. 1978;157:238-44.

1: ≤10%; 2: 10% a 29%; 3: 30% a 49%; 4: 50% a 69%; 5: 70% a 89%; 6: 90% a 100%

Eritema Descamación Induración Extensión

EXTREMIDADES INFERIORES

1: ≤10%; 2: 10% a 29%; 3: 30% a 49%; 4: 50% a 69%; 5: 70% a 89%; 6: 90% a 100%

Eritema Descamación Induración Extensión

TRONCO

1: ≤10%; 2: 10% a 29%; 3: 30% a 49%; 4: 50% a 69%; 5: 70% a 89%; 6: 90% a 100%

Eritema Descamación Induración Extensión

EXTREMIDADES SUPERIORES

1: ≤10%; 2: 10% a 29%; 3: 30% a 49%; 4: 50% a 69%; 5: 70% a 89%; 6: 90% a 100%

Nombre

Anexo 1. Psoriasis Area and Severity Index (PASI)

Fecha TOTAL

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Anexo 2. Body Surface Area (BSA)

Área de superficie corporal en adultos 4,5

4,5

Superficie corporal en niños menores de 2 años 8,5

4,5

Superficie corporal en niños de 2 años o mayores

4,5

1 6

8,5

4,5

1 9

4,5

El compromiso cutáneo de los pacientes se clasifica como: • Leve, si es menor del 2 % • Moderado, si está entre 3 y 10 % • Grave, si es mayor del 10 %

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Anexo 3. Dermatology Life Quality Index (DLQI)

Nombre: Fecha:

Historia clínica:

Señale, por favor, con una “X” uno de los recuadros de cada pregunta.

1 Durante los últimos 7 días, ¿ha sentido picor, dolor o escozor en la piel? Mucho (3)

Bastante (2)

Un poco (1)

Nada (0)

2 Durante los últimos 7 días, ¿se ha sentido incómodo o cohibido debido a sus problemas de piel? Mucho (3)

Bastante (2)

Un poco (1)

Nada (0)

3 Durante los últimos 7 días, ¿le han molestado sus problemas de piel para hacer compras u ocuparse de la casa o del jardín? Mucho (3)

Bastante (2)

Un poco (1)

Nada (0) Sin relación

4 Durante los últimos 7 días, ¿han influido sus problemas de piel en la elección de la ropa que usa? Mucho (3)

Bastante (2)

Un poco (1)

Nada (0)

6 Durante los últimos 7 días, ¿ha tenido dificultades para hacer deporte debido a sus problemas de piel? Mucho (3)

Bastante (2)

Un poco (1)

Nada (0) Sin relación

7 Durante los últimos 7 días, ¿sus problemas de piel le han impedido por completo trabajar o estudiar? Si

Si la respuesta es "no": durante los últimos 7 días, ¿le han molestado sus problemas de piel en su trabajo o en sus estudios? Mucho (3)

Bastante (2)

Un poco (1)

Nada (0) Sin relación

8 Durante los últimos 7 días, ¿sus problemas de piel le han ocasionado dificultades con su pareja, amigos íntimos o familiares? Mucho (3)

Bastante (2)

Un poco (1)

Nada (0)

9 Durante los últimos 7 días, ¿le han molestado sus problemas de piel en su vida sexual? Mucho (3)

Bastante (2)

Un poco (1)

Nada (0)

Sin relación

5 Durante los últimos 7 días, ¿han influido sus problemas de piel en cualquier actividad social o recreativa? Mucho (3)

Bastante (2)

Un poco (1)

Nada (0)

Sin relación

10 Durante los últimos 7 días, ¿el tratamiento de su piel le ha ocasionado problemas, por ejemplo, ocupándole demasiado tiempo o ensuciando su domicilio? Mucho (3)

Bastante (2)

Un poco (1)

Nada (0)

Sin relación Compruebe, por favor, que haya contestado todas las preguntas. Muchas gracias Modificado, con permiso escrito de: Finlay AY, Khan GK. Clin Exp Dermatol. 1994;19:210-6.

Sin relación

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

• 0 a 1:

no afecta la vida del paciente

• 2 a 5:

leve efecto sobre la vida del paciente

• 6 a 10:

moderado efecto sobre la vida del paciente

• 11 a 20: gran efecto sobre la vida del paciente • 21 a 30: extremo efecto sobre la vida del paciente

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Anexo 4. Children´s Dermatology Life Quality Index (CDLQI)

El propósito de este cuestionario es medir qué tanto te ha afectado el problema de tu piel DURANTE LOS ÚLTIMOS 7 DIAS. Por favor marca solamente un ü para cada pregunta.

Muchísimo

Mucho

Solamente un poco

Nada

Durante los últimos 7 días, ¿qué tanto te has rascado, o qué tanta comezón, o dolor has tenido en tu piel?

Durante los últimos 7 días, ¿qué tan avergonzado, acomplejado, disgustado o triste has estado a causa de tu piel?

Muchísimo

Mucho

Solamente un poco

Nada

Durante los últimos 7 días, ¿qué tanto te ha afectado tu piel con tus amistades?

Durante los últimos 7 días, ¿qué tanto fue afectado el salir, jugar, o pasatiempos a causa de tu piel?

Durante los últimos 7 días, ¿qué tanto te cambiaste o usaste ropa/zapatos diferentes o especiales, a causa de tu piel?

Muchísimo

Mucho

Solamente un poco

Nada

Durante los últimos 7 días, ¿qué tanto evitaste nadar u otros deportes a causa de tu piel?

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Muchísimo

Mucho

Solamente un poco

Nada

Si fué tiempo de escuela: ¿qué tanto te afectó tu piel en tu trabajo en la escuela?

Si fué feriado: ¿qué tanto interfirió tu piel con tu placer de tu tiempo feriado?

Muchísimo

Mucho

Solamente un poco

Nada

Durante los últimos 7 días, ¿qué tantos problemas tuvistes con otras personas usando apodos, burlas, intimidaciones, haciéndote preguntas, o gente evadiéndote a causa de tu piel?

Durante los últimos 7 días, ¿qué tanto fué afectado tu sueño a causa de tu piel?

Muchísimo

No. del Hospital:

Mucho

Nombre: Edad:

Solamente un poco

Dirección:

Nada

Durante los últimos 7 días, ¿qué tan problemático ha sido el tratamiento para su piel?

Diagnosis: Fecha: PUNTAJE DE CDLQI: CDLQI © M.S. Lewis-Jones, A0Y0 Finlay June 1993 Illustrations © Media Ressources Center, UWCM Dec 1996

Por favor asegúrate que hayas contestado CADA pregunta. Gracias.

• 0 a 1:

no afecta la vida del paciente

• 2 a 5:

leve efecto sobre la vida del paciente

• 6 a 10:

moderado efecto sobre la vida del paciente

• 11 a 20:

gran efecto sobre la vida del paciente

• 21 a 30:

extremo efecto sobre la vida del paciente

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Capítulo 6. Metas de tratamiento para la psoriasis Ángela Londoño, César González, Luis Castro, Margarita Barrios, Héctor Castellanos, Carolina Cortés, Lucy García, Claudia Gaviria, Vanessa Giraldo, Sol Beatriz Jiménez, Diana Lastra, Esperanza Meléndez, Ana Milena Montes, Carlos Ojeda, Elkin Peñaranda, Ángela Seidel, Mariela Tavera, María Claudia Torres, Myriam Vargas, Andrea Vargas, Carolina Velásquez, Margarita M. Velásquez

La psoriasis es una enfermedad crónica con un alto impacto en la calidad de vida del paciente y que tiene profundas implicaciones en todas las esferas del individuo incluyendo los aspectos físicos, emocionales, sociales, afectivos y económicos1. Esto justifica la necesidad de determinar claramente las metas de tratamiento para las psoriasis, de tal forma que permitan optimizar los recursos terapéuticos y garanticen una mejoría clínica apropiada para el tipo y la gravedad de las manifestaciones que presenta el paciente. El impacto que tiene la psoriasis sobre la salud física de los pacientes es comparable al de las enfermedades catalogadas tradicionalmente como graves, tales como la diabetes, la artritis y la hipertensión. Sin embargo, el impacto que desencadena en la salud mental de los pacientes es incluso mayor que el generado por el cáncer o el infarto agudo del miocardio2. Los estudios del comportamiento de la enfermedad informan que el 83 % de los pacientes suprimieron las actividades deportivas, como la natación, el 74 % refirieron tener baja confianza en sí mismos y el 35 % evitaban tener relaciones sexuales. Se ha demostrado que el 23 % de los pacientes con psoriasis cursa con depresión y el 5,5 % de los pacientes tienen ideación suicida3,4. Un estudio realizado en Alemania demostró que solo el 31 % de los pacientes con psoriasis modera a grave (PASI>10) había recibido tratamiento sistémico. Una encuesta adelantada por la National Psoriasis Foundation encontró que 69

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

solamente el 26 % de los pacientes con psoriasis grave había recibido tratamiento sistémico o fototerapia; el 35 % había recibido solo tratamiento tópico para su enfermedad y que hasta el 39 % de los pacientes no recibía ningún tipo de tratamiento médico5. Estos datos demuestran que a pesar de contar con numerosas opciones terapéuticas, los pacientes con psoriasis no reciben el tratamiento óptimo necesario para mejorar sus manifestaciones clínicas y disminuir el efecto que tiene la enfermedad sobre su calidad de vida6. Existe un uso insuficiente de los tratamientos efectivos y es probable que existan vacíos en el entendimiento de la enfermedad, que impiden tomar mejores decisiones en el manejo de la psoriasis. Una definición clara de la gravedad de la psoriasis repercute de manera importante en la serie de decisiones clínicas relacionadas con su tratamiento. Estas incluyen conceptos terapéuticos y de farmacoeconomía7. Las estrategias orientadas por metas se basan en tres principios básicos: el establecimiento de los objetivos de tratamiento, la evaluación regular de la respuesta y su modificación en casos de respuesta insuficiente8. Teniendo en cuenta estos principios, se ha publicado un consenso europeo para definir los objetivos del tratamiento de la psoriasis moderada a grave, que incorpora la opinión de expertos, utilizando la metodología DELPHI, sobre la definición de la gravedad de la enfermedad, las fases del tratamiento y los objetivos por cumplir en cada una de estas fases7. El comité de autores de las “Guías basadas en la evidencia para el manejo de la psoriasis en Colombia” decidió aplicar una metodología similar para producir un consenso de metas de tratamiento para psoriasis moderada a grave, adaptando las recomendaciones del consenso europeo, pero con las consideraciones particulares de nuestra población. Estas son las conclusiones que fueron discutidas y aprobadas por consenso.

Definición de la gravedad de la enfermedad La gravedad de la psoriasis en placa se puede definir de dos formas: Se puede definir una psoriasis como leve, si se tiene los índice BSA, PASI y DLQI iguales o menores de 10.

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Se puede definir una psoriasis como moderada a grave en tres situaciones: 1. Si los índices BSA, PASI y DLQI son mayores de 10. 2. Si el paciente con psoriasis tiene índices BSA y PASI iguales o menores de 10, pero DLQI mayor de 10. 3. Si el paciente tiene el índice BSA o el PASI mayor de 10 y el DLQI menor o igual a 10, debe considerarse como una enfermedad moderada a grave, pero sin impacto en la calidad de vida. BSA: Body Surface Area (área de superficie corporal) PASI: Psoriasis Area and Severity Index (índice de área y gravedad de la psoriasis) DLQI: Dermatology Life Quality Index (índice de calidad de vida dermatológica)

Si la gravedad de la psoriasis del paciente fue clasificada como moderada a grave en la primera consulta, esta debe seguir siendo la clasificación de la enfermedad en la fase de inducción y mantenimiento. Sin importar los cambios que puedan surgir en cuanto a las manifestaciones clínicas de la enfermedad, esta es la clasificación sobre la cual se deben fundamentar las decisiones terapéuticas. Fases de tratamiento En cuanto a las fases de tratamiento para la terapia sistémica, se definen de la siguiente manera: Fase de inducción: periodo que cubre desde el inicio del tratamiento hasta la semana 16 y puede extenderse hasta la semana 24 según la decisión del dermatólogo. En este período se debe evaluar al paciente cada 2 a 4 semanas.

Fase de mantenimiento: periodo después de la inducción en el que cada cierto tiempo se debe evaluar el éxito del tratamiento (cada 8 a 12 semanas).

Objetivos del tratamiento Los objetivos del tratamiento en la fase de inducción son (algoritmo 1): Se considera exitoso el tratamiento al final de la fase de inducción, si se obtiene una reducción del PASI mayor o igual al 75 % (DPASI≥75 %).

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

El tratamiento se considera como un fracaso al final de la fase de inducción, si no se logra una reducción del PASI mayor o igual al 50 % (DPASI≥50 %) en comparación con la gravedad de la enfermedad en el momento del inicio del tratamiento. La respuesta intermedia del tratamiento después de la fase de inducción se considera al obtener una reducción del PASI mayor o igual al 50 % pero menor del 75 % (DPASI≥50 % pero <75 %) en comparación con la gravedad de la enfermedad en el momento del inicio del tratamiento. También se tiene en cuenta el resultado del DLQI: - Ante una respuesta intermedia en la fase de inducción con reducción del DLQI menor o igual a 5, entonces se recomienda continuar con el esquema de tratamiento. - Ante una respuesta intermedia en la fase de inducción, si no se reduce el DLQI a menos o igual a 5, entonces, se recomienda modificar el esquema de tratamiento. Algoritmo 1. Tratamiento en fase de inducción

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Los objetivos del tratamiento en la fase de mantenimiento son (algoritmo 2): Se considera exitoso el tratamiento durante la fase de mantenimiento, si se obtiene una reducción del PASI mayor o igual al 75 % (DPASI≥75 %). El tratamiento se considera como un fracaso durante la fase de mantenimiento, si no se logra una reducción del PASI mayor o igual al 50 % (DPASI≥50 %) en comparación con la gravedad de la enfermedad en el momento del inicio del tratamiento. La respuesta intermedia del tratamiento durante la fase de mantenimiento se considera al obtener una reducción del PASI mayor o igual al 50 % pero menor del 75 % (DPASI ≥50% pero <75 %) en comparación con la gravedad de la enfermedad en el momento del inicio del tratamiento. También se tiene en cuenta el resultado del DLQI: - Ante una respuesta intermedia en la fase de mantenimiento con reducción del DLQI a menor o igual a 5, entonces, se recomienda continuar con el esquema de tratamiento. - Ante una respuesta intermedia en la fase de mantenimiento, si no se reduce el DLQI a menos o igual a 5, entonces, se recomienda modificar el esquema de tratamiento. Algoritmo 2. Tratamiento en fase de mantenimiento

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Una vez se inicie el seguimiento, control y tratamiento por el especialista, los pacientes con psoriasis deben seguir siendo evaluados en citas sucesivas de control, siempre por un dermatólogo, independientemente de la gravedad de la enfermedad y del grado de mejoría que haya alcanzado con el tratamiento médico instaurado. La implementación de las metas de tratamiento, claras y bien definidas en el manejo de los pacientes con psoriasis, garantizan un tratamiento más apropiado y le permiten al dermatólogo una adecuada transición entre las opciones terapéuticas tópicas, sistémicas o biológicas, acordes con los objetivos establecidos.

Referencias 1. Puig L, Carrascosa JM, Daudén E, Sánchez-Carazo JL, Ferrándiz C, SánchezRegaña M, et al. Guías españolas basadas en la evidencia del tratamiento con agentes biológicos de la psoriasis moderada a grave. Actas Dermosifiliogr. 2009;100:386-413. 2. Rapp SR, Feldman SR, Exum ML, Fleischer AB Jr, Reboussin DM. Psoriasis causes as much disability as other major medical diseases. J Am Acad Dermatol. 1999 Sep;41(3Pt.1):401-7. 3. Weiss SC, Kimball AB, Liewehr DJ, Blauvelt A, Turner ML, Emanuel EJ. Quantifying the harmful effect of psoriasis on health-related quality of life. J Am Acad Dermatol. 2002;47:512-8. 4. Gupta MA, Schork NJ, Gupta AK, Kirkby S, Ellis CN. Suicidal ideation in psoriasis. Int J Dermatol. 1993;32:188-90. 5. Horn EJ, Fox KM, Patel V, Chiou CF, Dann F, Lebwohl M. Are patients with psoriasis undertreated? Results of National Psoriasis Foundation Survey. J Am Acad Dermatol. 2007;57:957-62. 6. Nast A, Erdmann R, Hofelich V, Reytan N, Orawa H, Sterry W, et al. Do guidelines change the way we treat? Studying prescription behaviour among private practitioners before and after the publication of the German Psoriasis Guidelines. Arch Dermatol Res. 2009;301:553-9. 7. Mrowietz U, Kragballe K, Reich K, Spuls P, Griffiths CE, Nast A, et al. Definition of treatment goals for moderate to severe psoriasis: a European consensus. Arch Dermatol Res. 2011;303:1-10. 8. Mrowietz U, Kragballe K, Nast A, Reich K. Strategies for improving the quality of care in psoriasis with the use of treatment goals--a report on an implementation meeting. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011;25(Suppl.3):1-13. 74

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Capítulo 7. Tratamiento tópico de la psoriasis Claudia Gaviria, Ángela Londoño, Ana Milena Montes

Generalidades La terapia tópica constituye la primera línea de tratamiento en la psoriasis leve. Aproximadamente, 70 % de los pacientes con psoriasis tienen una enfermedad leve a moderada y la mayoría pueden ser tratados con medicamentos tópicos, los cuales proveen generalmente alta eficacia y seguridad. La terapia tópica también se puede usar como coadyuvante en otro tipo de terapias, como la fototerapia o la terapia sistémica. No se recomienda su uso como monoterapia en pacientes con compromiso grave1. El objetivo ideal del tratamiento es la desaparición de las lesiones existentes y evitar, de forma prolongada, la aparición de nuevas lesiones, sin que se cause toxicidad alguna con los medicamentos utilizados. Para lograr esto, todos los tratamientos deben ser individualizados, según las expectativas y la respuesta de cada paciente. - Ventajas del tratamiento tópico: • Seguro bajo la supervisión médica • De fácil aplicación - Desventajas del tratamiento tópico: • Bajo grado de adherencia en el tratamiento • Alto grado de disconformidad2 Antes de elegir la terapia tópica adecuada se deben tener en cuenta diversos factores (tabla 1). 75

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Tabla 1. Factores que se deben tener en cuenta antes de usar la terapia tópica

1. Expectativas del paciente y brindarle una información práctica y realista 2. Edad del paciente 3. Capacidad de cumplimiento del tratamiento 4. Considerar las zonas y superficies comprometidas 5. La selección del vehículo puede alterar significativamente la penetración del medicamento y así alterar su eficacia (crema, ungüento, loción, etc.). 6. Manejo tópico continuo o intermitente 7. Uso de terapia combinada adecuada 8. Efectos secundarios de cada medicamento 9. Información respecto al adecuado uso del medicamento 10. Interferencia con las actividades diarias del individuo

Como se menciona en la tabla 1, la selección del vehículo puede alterar significativamente la penetración del medicamento y, por ende, su eficacia. Los vehículos son numerosos: ungüento, crema, solución, gel, espuma, en aerosol, champú, aceite y loción. Cada vehículo está indicado para diferentes partes del cuerpo y se debe individualizar su uso según cada paciente1. La oclusión también puede mejorar la penetración del medicamento3. Los medicamentos tópicos pueden usarse concomitantemente para sacar ventaja de los diferentes mecanismos de acción. Pero para ello, debe tenerse en cuenta la compatibilidad de los productos y, por lo tanto, se debe recomendar al paciente que se alternen los medicamentos en diferentes momentos del día. Por ejemplo, el calcipotriol no se debe usar con medicamentos que alteren el pH cutáneo, como el ácido láctico, porque disminuyen su penetración1. En cuanto a la cantidad de medicamento tópico requerido, es aceptado generalmente que, aproximadamente, se requieren 400 gramos de medicamento tópico para cubrir la superficie corporal total de un adulto de tamaño promedio cuando se usa dos veces al día por una semana4. Una forma práctica de calcular esta cantidad es usando una medida equivalente a la yema del dedo, la cual es, aproximadamente, de 500 mg, y esto alcanzaría para cubrir la superficie de una mano (figura 1). Figura 1. Unidad de medida en una yema de dedo equivalente a 500 mg (FTU)

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

A partir de esta medida se pueden sugerir cantidades para cada zona, controlando así la posibilidad de efectos secundarios y favoreciendo la relación costo-beneficio (tabla 2 y 3 ). Tabla 2. Unidad de yema de los dedos en adultos

Número de unidades (yema del dedo)

Área por tratar Cuero cabelludo

Cara y cuello

2,5

Una mano (dorso, palma y dedos)

Miembro superior, incluyendo la mano

Codos (grandes placas)

Ambas plantas

1,5

Un pie (dorso, planta y dedos)

1,5

Miembro inferior, incluyendo el pie

Glúteos

Rodillas (grandes placas)

Tronco, cara anterior

Tronco, cara posterior

Genitales

0,5

Tabla 3. Unidad de yema de los dedos en niños

LOCALIZACION

6 MESES

1 AÑO

5 AÑOS

10 AÑOS

Mano x 2

0,5

Brazo x 2

0,5

Pierna x 2

1,5

Pie x 2 Tronco anterior

0,5

1,5

Tronco posterior

1,5

Cabeza y cuello

0,25

0,5

Total FTU x Tratamiento

4,75

15,5

Equivalente en gramos

2,5

3,5

10,5

Cantidad en gramos para todo el cuerpo 2/al día x 1 semana

100

150

Modificado de: Bingham E.A. Guidelines to Management of Atopic Dermatitis. En: Harper J, Oranje A, Prose N (Ed): Texbook of Pediatric Dermatology.Oxford: Blackwell Science;2000.p.222.

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

El cumplimiento del tratamiento es otro factor importante que se debe tener en cuenta, ya que generalmente es baja. Entre los factores que influyen en el cumplimiento del tratamiento de la psoriasis se encuentran los siguientes: - intolerancia a los medicamentos, - falta de respuesta, - pobre adherencia al vehículo, - uso de medicamentos tópicos en pacientes con compromiso cutáneo extenso, - edad del paciente y - costo. Para mejorar el cumplimiento del tratamiento, se debe buscar un medicamento de suficiente potencia para alcanzar una respuesta clínica e individualizar el vehículo para cada paciente. Además, se deben tener en cuenta los parámetros clínicos obtenidos con el PASI, el BSA y, especialmente, con el DLQI5. De manera particular, en nuestro medio es importante que aspectos como el costo de la terapia, el nivel educativo y cultural de los pacientes, y la facilidad de acceso a las consultas de seguimiento, sean tenidos en cuenta como variables que afectan el cumplimiento del tratamiento.

Esteroides tópicos Los esteroides tópicos son la base del tratamiento de la mayoría de los pacientes con psoriasis, particularmente en aquellos con enfermedad leve a moderada. Existen disponibles muchas formulaciones, lo cual permite un uso versátil de ellos. Mecanismo de acción Es antiinflamatorio, antiproliferativo, inmunosupresor y vasoconstrictor. Estos efectos son mediados por la unión del medicamento al receptor intracelular de esteroides, que regula la transcripción de numerosos genes, particularmente aquellos que codifican citocinas proinflamatorias. La potencia del esteroide se mide por la capacidad de producir vasoconstricción6. 78

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Clasificación de los esteroides según su potencia y eficacia Existen varios tipos de clasificación de los esteroides tópicos. Los autores de la guía consideran que es más práctica la clasificación que usa la prueba de vasoconstricción, o blanqueo cutáneo de McKerzie-Stoughton, que los divide en cuatro clases, según su potencia7 (tabla 4). Tabla 4. Clasificación de los esteroides según su potencia y eficacia

Potencia Clase I: muy potentes

Esteroide Propionato de clobetasol al 0,05 %

Rango de eficacia 58 a 92 %8-11

Propionato de halobetasol al 0,05 % Dipropionato de betametasona al 0,05 % Diacetato de diflorasona al 0,05 % Valerato de diflucortolona al 0,3 % Hacinónido al 0,1 %

Clase II: potentes

Amcinónido al 0,1 %

68 a 74 %12,13

Dipropionato de beclometasona al 0,025 % Benzoato de betametasona al 0,025 % Dipropionato de betametasona al 0,05 % Desoximetadona al 0,25 % Diacetato de diflorasona al 0,05 % Diacetato de diflorasona al 0,1 % Budesonida al 0, 025 % Desonida al 0,05 % Deoximetasona al 0,25 % Valerato de diflucortolona al 0,1 % Acetónido de fluclorolona al 0,2 % Acetónido de fluocinolona al 0,2 % Fluocinonida al 0,05 % Halcinonida al 0,1 % 17- valerato de betametasona al 0,1 % Diacetato de diflorasona al 0,05 % Diacetato de diflorasona al 0,1 % Propionato de fluticasona al 0,05 % Acetónido de triamcinolona al 0,1 % Furoato de mometasona al 0,1 % Acetato de fluprednilideno al 0,1 % Aceponato de metilprednisolona al 0,1 % Prednicarbato al 0,25 %

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Potencia

Esteroide

Clase III: moderada potencia

Dipropionato de aclometasona al 0,05 %

Rango de eficacia 68 a 72 %14-16

Dipropionato de beclometasona al 0,025 % Salicílato de beclometasona al 0,025 % Benzoato de betametasona al 0,025 % Dipropionato de betametasona al 0,05 % Valerato de betametasona al 0,05 % Valerato de betametasona al 0,1 % Butirato de clobetasona al 0,05 % Desoximetasona al 0,05 % Acetónido de fluciorolona al 0,025 % Pivalato de flumetasona al 0,025 % Acetónido de fluocinolona al al 0,01 % Acetónido de fluocinolona al 0,025 % Fluocortolona al 0,2 % Flupametasona al 0,3 % Flurandrenolona al 0,05 % Halometasona al 0,05 % Aceponato de hidrocortisona al 0,1 % Butirato de hidrocortisona al 0,1 % Valerato de hidrocortisona al 0,2 % Acetónido de triamcinolona al 0,04%

Clase IV: baja potencia

Dexametasona al 0,1-0,2 %

41 a 83%17,18

Acetato de Hidrocortisona al 1-2,5 % Acetato de Metilprednisolona al 0,25 % Butilo de fluocartín al 0,75 %

La elección de la potencia adecuada y el vehículo del esteroide dependen de la gravedad de la enfermedad, localización, edad y preferencia del paciente. Baja potencia • Cara • Intertrigo –pliegues • Piel delgada • Niños

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Potentes y muy potentes • Otras áreas en pacientes adultos

Muy potentes • Placas crónicas y gruesas

Las tasas de eficacia varían según la potencia del medicamento, entre 41 y 92 %19. Los esteroides se pueden usar de forma intermitente o continua. En general, se recomienda que los agentes más potentes se usen por corto tiempo. Después de haber controlado la enfermedad, los medicamentos de alta potencia se deben usar de forma intermitente para el manejo a largo plazo. Esta estrategia disminuye la aparición de efectos secundarios del tratamiento continuo. Los pacientes que requieren tratamiento tópico continuo deben educarse para hacerlo con medicamentos menos potentes, aunque el uso de los medicamentos tópicos en psoriasis es usualmente bien tolerado, sin efectos secundarios significativos20. Recomendaciones del uso de esteroides1-5 • Dosis inicial: 1 a 2 veces al día • Dosis de mantenimiento: reducción gradual después del inicio del efecto • Comienzo del efecto clínico esperado: después de 1 a 2 semanas • Usar los esteroides de alta potencia solo por 2 a 4 semanas para evitar los efectos secundarios y la absorción sistémica • Dosis máxima de clobetasol y halobetasol a la semana igual o menor de 50 gramos • Supervisión médica adecuada en pacientes que se encuentren en terapia crónica (>2 semanas) con esteroides de alta potencia para evitar efectos secundarios • La combinación con otros tratamientos tópicos puede disminuir los efectos secundarios. • Embarazo: categoría C • Lactancia: seguridad desconocida • Uso con precaución en niños por el mayor riesgo de absorción sistémica y de efectos secundarios

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Taquifilaxia: La taquifilaxia se define como la pérdida de la efectividad de un medicamento, secundaria a su uso continuo. Este punto continúa siendo controversial porque no está claro si hay una disminución en la efectividad del medicamento o si hay menor cumplimiento del tratamiento por parte del paciente para su uso. Para evitar la taquifilaxia, se recomienda como terapia de mantenimiento el uso de esteroides tópicos solo 2 días a la semana después de la fase inicial de 2 semanas1. Efectos secundarios. Pueden ser cutáneos o sistémicos; son más visibles en sitios sensibles al uso de esteroides, como la cara y el intertrigo. Cutáneos: atrofia, telangiectasias, estrías, acné, foliculitis, hipopigmentación, hipertricosis y púrpura. También pueden exacerbar dermatosis coexistentes como rosácea, dermatitis perioral, dermatitis de contacto y tiña corporis. Se ha descrito rebote de la enfermedad, principalmente con la suspensión abrupta del tratamiento2. Sistémicos: son poco frecuentes y se dan por la absorción del medicamento a través de la piel. Esto ocurre, principalmente, con el uso de esteroides de alta potencia aplicados en grandes superficies durante mucho tiempo o en oclusión. Se han descrito síndrome de Cushing, osteonecrosis de la cabeza del fémur, cataratas, glaucoma y supresión del eje hipotálamo-hipófisis-glándulas suprarrenales21; en niños se ha descrito retardo del crecimiento.

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Figura 2. Mecanismos para evitar los efectos secundarios y la taquifilaxia1,2,5

Niveles de evidencia

Grado de recomendación

Nivel de evidencia

Esteroide de clase I

1++

Esteroide de clase II

2++

Esteroide de clase III

1++

Esteroide de clase IV

1++

Agente

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Terapia combinada con esteroides En general, la terapia combinada es más eficaz y puede resultar en disminución de los efectos secundarios cuando se compara con la monoterapia. Esteroides y ácido salicílico: el ácido salicílico promueve la descamación de los corneocitos de las placas de psoriasis y aumenta la absorción del esteroide en la piel. No hay un buen conocimiento sobre el aumento de la toxicidad del esteroide, por lo que se recomienda su uso solo con esteroides de mediana potencia22. Grado de recomendación B y nivel de evidencia 2++ Esteroides y análogos de la vitamina D: es una combinación segura, efectiva, y disminuye la irritación por el uso del medicamento solo. Hay un estudio del uso de calcipotriol en la mañana y halobetasol en la noche que reduce la posibilidad de efectos secundarios frente a la monoterapia23. Hay, también, un estudio en el que usaron halobetasol cada 12 horas los fines de semanas y calcipotriol cada 12 horas en la semana y esto fue superior al uso de la monoterapia de estos dos agentes24. La combinación de calcipotriol y betametasona en un mismo producto está disponible en Colombia en ungüento y en gel. Grado de recomendación A y nivel de evidencia 1++ Esteroides y tazaroteno: el potencial irritativo del tazaroteno favorece la acción de los esteroides tópicos. Probablemente, existe un efecto sinérgico entre ambos medicamentos, con aumento del tiempo de remisión de la enfermedad y disminución de la atrofia cutánea secundaria al uso de los esteroides tópicos. El tazaroteno aumenta el grosor epidérmico y, junto con el esteroide tópico, disminuye la atrofia cutánea secundaria hasta en 37 %25. Grado de recomendación A y nivel de evidencia 1++ Esteroides intralesionales La triamcinolona u otros esteroides similares para uso intralesional, son usados por varios dermatólogos en la práctica diaria cuando el paciente presenta pequeñas placas aisladas de psoriasis que no responden al tratamiento tópico. Hay pocas publicaciones al respecto26,27. Este tipo de tratamiento tiene riesgo de atrofia y despigmentación. Las guías latinoamericanas recomiendan hacerlo cada 3 semanas con solo 0,2 ml por infiltración y una dosis máxima por sesión de 1 ml (6 mg), para evitar el riesgo de efectos secundarios. Grado de recomendación C y nivel de evidencia 2+ 84

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Inhibidores de la calcineurina Los inhibidores de la calcineurina, tacrolimus y pimecrolimus, se encuentran disponibles desde el año 2000 para niños mayores de 2 años y adultos para el manejo de la dermatitis atópica. No han sido aprobados por la FDA para el manejo de la psoriasis. Mecanismo de acción. Bloquean la síntesis de numerosas citocinas inflamatorias que juegan un papel importante en el desarrollo de la psoriasis. Son eficaces en pacientes con psoriasis solo cuando se usan bajo oclusión o en la psoriasis facial, de flexuras y genital, evitando el riesgo de atrofia asociado a los esteroides potentes. En pacientes con este tipo de psoriasis, el tacrolimus al 0,1 % y el pimecrolimus al 1 % se han usado para la terapia de mantenimiento. Algunos estudios los han usado dos veces al día, con buenos resultados como monoterapia, a la octava semana de tratamiento28,29.

Efectos secundarios No hay precauciones específicas para el tratamiento con inhibidores de la calcineurina en pacientes con psoriasis. La información disponible se encuentra para pacientes con dermatitis atópica. Los efectos secundarios más comunes son el prurito y la irritación que, generalmente, se reducen con el uso continuo y se pueden disminuir si no se aplican los medicamentos inmediatamente después del baño. 85

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

En el 2005, la FDA hizo una advertencia de black box por falta de conocimiento de su seguridad a largo plazo y su potencial riesgo de desarrollar neoplasias malignas. Sin embargo, aún no hay datos clínicos al respecto. Los estudios animales han demostrado que el uso de estos medicamentos más el de luz ultravioleta incrementa el riesgo de tumores epiteliales, sin embargo, esto no se ha encontrado en humanos. Las guías para el tratamiento de la psoriasis de la American Academy of Dermatology recomiendan prudencia en el uso de estos medicamentos en pacientes con psoriasis que se encuentren en tratamiento con fototerapia. Las guías alemanas contraindican la combinación de las dos terapias por este motivo1,30. Son de categoría C en el embarazo. Se han encontrado en la leche materna por lo que no se recomienda en madres durante la lactancia. Grado de recomendación B y nivel de evidencia 2++ Terapia combinada con inhibidores de calcineurina Tacrolimus y ácido salicílico: hay un estudio que evalúa la eficacia del tacrolimus en ungüento al 0,1 % y ácido salicílico al 6 %, comparado con el uso de tacrolimus solo, en 24 pacientes con psoriasis con compromiso menor del 10 % de la superficie corporal, y se encontró una mayor eficacia en la combinación31. Grado de recomendación B y nivel de evidencia 2++

Análogos de la vitamina D Los análogos sintéticos de la vitamina D fueron introducidos en Europa a principios de la década de los 90 y ahora están ampliamente distribuidos en el mundo. En este grupo se incluyen el calcipotriol, el maxacalcitol, el tacalcitol y el calcitriol. En Colombia solo está disponible el calcipotriol. Mecanismo de acción. Los análogos sintéticos de la vitamina D actúan uniéndose a los receptores nucleares de la vitamina D en los queratinocitos disminuyendo su proliferación y llevando a su diferenciación terminal. Poseen mínima absorción sistémica la cual es directamente proporcional a la extensión del área por tratar. Su principal efecto secundario es la irritación que se presenta, principalmente, en las áreas sensibles y en los pliegues32,33. 86

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Las guías para el tratamiento de la psoriasis de la American Academy of Dermatology1 reseñan tres estudios en los que los análogos de la vitamina D obtuvieron mejores resultados en el tratamiento para la psoriasis tanto solos como combinados con esteroides (dipropionato de betametasona al 0,05%). En el primero, Highton, et al., reportaron un estudio de asignación aleatoria, controlado con placebo, en el que el 70 % de los pacientes con psoriasis en placa que comprometía entre el 5 y el 20 % de la superficie corporal, presentó mejoria del 75 % con el uso de calcipotriol comparado con 19 % de los que usaron placebo. En el segundo, Kaufmann, et al., describen un estudio corto de cuatro semanas, que incluyó 1.603 pacientes con psoriasis moderada a grave, en el que 48 % de los pacientes presentó mejoría con la combinación de calcipotriol y betametasona, en comparación con 16,5 % tratados con calcipotriol solo y 26,3 % con betametasona sola. Finalmente, Kragballe, et al., en un estudio más largo, de 52 semanas, con 828 pacientes, reportaron una mejoria entre el 69 % y el 74 % en los pacientes que usaron dicha combinación, en comparación con 27 % que recibieron placebo. En cuanto a las guías canadienses5, Kragballe, et al., reportaron un estudio doble ciego, en el cual en el grupo de calcipotriol se redujo el PASI en 69 %, en comparacion con 61 % del grupo de valerato de betametasona. En otro estudio, Bruce, et al., mostraron que los análogos de la vitamina D eran más efectivos que la fluocinonida. Saraceno, et al., reportaron un estudio de asignación aleatoria que evaluó la asociacion de calcipotriol y dipropionato de betametasona por cuatro semanas, seguido de una monoterapia de mantenimiento con calcipotriol por ocho semanas frente a monoterapia de calcipotriol por 12 semanas, mostrando que no hubo diferencias significativas cuando se compararon ambos grupos a la semana 12, aunque el grupo de la combinación presentó una respuesta mas rápida. Kragballe, et al., encontraron que la combinacion de calcipotriol y betametasona era más efectiva que el calcipotriol o la betametasona cuando se usaban solos. Ortonne, et al., observaron que el uso de calcipotriol y betametasona por cuatro semanas, seguido de la aplicación de calcipotriol en monoterapia resultaba en un mantenimiento más eficiente que los resultados clínicos obtenidos con la monoterapia de tacalcitol por ocho semanas. Efectos secundarios. Los efectos secundarios que se presentaron, pueden verse en la lesión o en la piel alrededor de la lesión y afectan al 35 % de los pacientes; entre estos se destaca el eritema, el edema, el prurito, la resequedad, la sensación de ardor y la fotosensibilidad. También se han visto efectos secundarios sistémicos como la hipercalcemia y la supresión de la paratohormona, los cuales se reducen con la aplicación máxima de 100 g de calcipotriol por semana1. 87

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Grado de recomendación A y nivel de evidencia 1++, en monoterapia y combinados con corticosteroides

Retinodes tópicos Los retinoides tópicos están disponibles para el tratamiento de la psoriasis desde 1997. El más usado es el tazaroteno. Mecanismo de acción. El tazaroteno se une a los subtipos α y β del receptor RAR normalizando la diferenciación y proliferación de los queratinocitos y reduciendo la expresión de marcadores inflamatorios1. Weinstein, et al.35, demuestra que el tazaroteno al 0,1 % y al 0,05 % fue más exitoso en el control de la psoriasis con un porcentaje de mejoría de 63 % y 50 %, respectivamente, para cada concentración frente a 31 % en los que usaron placebo. En otro estudio de este mismo autor36 con 1.303 pacientes con psoriasis en placas se presentó un porcentaje de éxito entre el 40 y el 51 % en los que recibieron tazaroteno en comparación con 25 % en el grupo placebo. Cuando se compara el tazaroteno frente al fluocinonide al 0,05 %, se encuentra que tienen una eficacia similar para inducir remisiones duraderas en la psoriasis5. La combinación de retinoides con esteroides aumenta el efecto terapéutico y reduce los efectos adversos. Lebwohl, et al., en su estudio, reportaron menos prurito y ardor en los pacientes que recibieron la combinación de tazaroteno y 88

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

corticoides de moderada o alta potencia frente a los que usaron tazaroteno y placebo, con unos porcentajes de 12 % y 23 %, respectivamente1. Bowman et al comparan la eficacia de calcipotriol más tazaroteno vs. clobetasol monoterapia y no reportaron diferencias significativas. Grado de recomendación A y nivel de evidencia 1++, en monoterapia y combinados con corticosteroides Efectos secundarios. Los principales efectos secundarios que se han observado son: eritema, sensación de quemadura y prurito; el grado de intolerancia depende de cada paciente y se relaciona con el vehículo utilizado34.

Otros tratamientos tópicos Ácido salicílico Es uno de los agentes queratolíticos más usados, solo o en combinación con esteroides; aunque su mecanismo de acción no es totalmente conocido, se sabe que disminuye la unión de los queratinocitos y el pH del estrato córneo, lo que lleva a la reducción del grosor de la escama de la placa de psoriasis. No existen estudios controlados y aleatorios que demuestren la eficacia de los productos que sólo contienen ácido salicílico37, aunque sí se han estudiado combinados con otras terapias como esteroides22 y tacrolimus31 pues mejora la penetración de las mismas; sin embargo, los resultados no son significativos debido al número de retiros en los estudios, en su mayoría debido a los efectos secundarios.37 Dado el riesgo de absorción sistémica, sobre todo cuando se aplica en más del 20 % de la superficie corporal, se debe evitar su uso en combinación con otros salicilatos orales y en personas con alergia a los mismos. Su utilización, en 89

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

combinación con fototerapia, disminuye la eficacia de la radiación ultravioleta B nb (UVB nb), pues filtra la radiación. En el embarazo se ha reportado como seguro, pero se debe evitar su uso en la población infantil por el riesgo de absorción sistémica1. Grado de recomendación B y nivel de evidencia 2++, combinados con corticosteroides Grado de recomendación B y nivel de evidencia 2++, combinados con tacrolimus

Antralina Diversos estudios sugieren que su mecanismo de acción se basa en la prevención de la activación de los linfocitos T y que favorece la normalización de la diferenciación de los queratinocitos por un efecto directo de las mitocondrias38. Cuando se compara frente al placebo, se demuestra mayor eficacia en concentraciones máximas de 2 %, aplicada dos veces al día, durante un minuto cada una4. Su eficacia es menor frente a otras terapias, como los análogos de la vitamina D y los esteroides topicos1. Solo un estudio de 2008 reporta que la terapia de periodos cortos, una vez al día, es tan efectiva como el calcipotriol39. Se recomienda iniciar el tratamiento con concentraciones del 1 % e irla incrementando según la eficacia y tolerancia. Los principales efectos secundarios son la irritación cutánea y la coloración residual. Se considera un medicamento de categoría C para su uso en la mujer embarazada. Grado de recomendación C y nivel de evidencia 2+

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Alquitrán de hulla Esta terapia es utilizada desde hace más de 100 años. El esquema Goeckerman, descrito en 1925, consiste en la combinación del alquitrán con la fototerapia el cual es útil en la psoriasis grave. En un estudio doble ciego de asignación aleatoria de 324 pacientes, en el que se compara el alquitrán al 1 % en loción con el extracto de alquitrán al 5 %, fue más efectivo el primero40. Cuando se compara calcipotriol y el alquitrán se encuentra que es más efectivo el calcipotriol, además de la rapidez de su acción y los efectos cosméticos. Un estudio que lo compara con el valerato de betametasona, lo encontró menos efectivo, con reducción del PASI en 38 % frente a 69 % de reducción observada con la betametasona5. El alquitrán es mal tolerado por el aspecto cosmético, como la pigmentación de la ropa, la piel y el olor del producto. Entre los efectos secundarios se encuentran la dermatitis de contacto irritativa, la foliculitis y la fotosensibilidad. En cuanto a la carcinogénesis, aunque hay reportes de cáncer de pulmón, escroto y piel en exposición ocupacional, no hay datos contundentes con relación al uso en dermatología. No se ha reportado riesgo alguno de su uso en el embarazo por periodos cortos y se debe usar con precaución en la infancia. Tampoco hay datos que permitan comparar su actividad con la de los retinoides. Grado de recomendación B y nivel de evidencia 2++

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Tratamientos tópicos, no considerados como medicamentos Los emolientes, humectantes y ungüentos se usan como terapia coadyuvante. Su mecanismo de acción no es claro pero se basa en la capacidad de restaurar la hidratación de la barrera epidérmica en la placa de psoriasis, formando una película que impide la pérdida transepidérmica de agua. Estos beneficios se han demostrado en los estudios en los que se comparan los emolientes con otros medicamentos, y se ha visto una mejoría del 15 % al 47 %1. Existe un estudio que demuestra que el uso de ungüentos de agua en aceite, bien sea en crema o en loción, combinados con dipropionato de betametasona en crema, aumentan la eficacia del esteroide. Los emolientes más estudiados son los derivados del aceite de pescado, por su contenido de ácidos grasos con omega 3 y su efecto antiinflamatorio sobre el metabolismo de los lípidos eicosanoides5. Los emolientes que contienen urea del 5 al 20 %, se pueden aplicar una vez al día para favorecer la acción terapéutica y disminuir los efectos secundarios de otros medicamentos tópicos2. Grado de recomendación D y nivel de evidencia 4

Terapia tópica como apoyo en la terapia sistémica Como se mencionó previamente, la terapia tópica se considera de primera línea para el manejo de la psoriasis leve y, también, es usada en la práctica 92

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

diaria en casos de psoriasis moderada a grave en combinación con la terapia sistémica o la fototerapia. Sin embargo, no son muchos los estudios clínicos que evalúen la eficacia y seguridad de este tipo de combinaciones41. No se encuentran estudios de terapia tópica con metotrexato o ciclosporina. Con respecto al acitretin hay un estudio que muestra que su eficacia aumenta cuando se usa concomitantemente con calcipotriol, disminuyendo la dosis requerida de este medicamento42. Grado de recomendación B y nivel de evidencia 2++ Con respecto a la terapia biológica, las guías europeas refieren que el infliximab usualmente se combina con terapias tópicas, tales como los esteroides y los análogos de la vitamina D, según las necesidades clínicas41. En la literatura científica se encuentra un estudio clínico abierto de 120 pacientes a quienes se les administró etanercept con calcipotriol tópico y betametasona, que demuestra que con esta combinación mejora la eficacia del tratamiento sistémico44. El estudio BELIEVE (aleatorio, multicéntrico, doble ciego, vehículo controlado), que incluye 730 pacientes, observó que la combinación del adalimumab con calcipotriol y betametasona tópica, presenta mayor eficacia y rapidez de acción en las primeras cuatro semanas de tratamiento, pero sin encontrar diferencia del PASI75 a la semana 1645.

Tratamiento tópico, recomendaciones 1. Se recomienda el uso de esteroides tópicos en pacientes con psoriasis vulgar leve, como monoterapia o en combinación con otros medicamentos tópicos (análogos de la vitamina D – tazaroteno – ácido salicílico). Grado de recomendación A, nivel de evidencia 1++ 2. Se recomienda el uso de los esteroides tópicos como terapia coadyuvante en pacientes con psoriasis vulgar moderada a grave, que se encuentren en tratamiento con terapia sistémica. Grado de recomendación C, nivel de evidencia 2+

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

3. El uso de esteroides intralesionales no tiene evidencia en la literatura; en caso de usarlos, se recomienda tener precaución para evitar atrofia o despigmentación y solo usar 0,2 ml por infiltración y una dosis máxima por sesión de 1 ml (6 mg). Grado de recomendación C, nivel de evidencia 2+ 4. Se recomienda el uso de inhibidores de la calcineurina en la psoriasis facial, genital y de flexuras. Grado de recomendación B, nivel de evidencia 2++ 5. Se recomienda el uso de inhibidores de la calcineurina en combinación con el ácido salicílico para lograr una mayor eficacia. Grado de recomendación B, nivel de evidencia 2++ 6. El tazaroteno, usado 1 vez al día sobre el área afectada, tiene un grado de recomendación A. nivel de evidencia 1++. Al combinarse con corticosteroides, se aumenta el efecto terapéutico y se reducen los efectos secundarios. 7. El calcipotriol, usado 2 veces al día sobre el área afectada, tiene grado de recomendación A–, nivel de evidencia 1++. Combinado con corticosteroides, se aumenta el efecto benéfico y se reducen los efectos secundarios. 8. El alquitrán de hulla y el ácido salicilico presentan un menor nivel de evidencia que las demás terapias tópicas, pero se usan en combinaciones con mejoría del resultado clínico. Grado de recomendación B, nivel de evidencia 2++ 9. La antralina se recomienda para terapias cortas, pero sus efectos secundarios y cosméticos limitan su uso. Grado de recomendación C, nivel de evidencia 2+

Referencias 1. Menter A, Korman NJ, Elmets CA, Feldman SR, Gelfand JM, Gordon KB, et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis. Section 3. Guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with topical therapies. American Academy of Dermatology. J Am Acad Dermatol. 2009;60:643-59. 2. Consenso Latinoamericano de Psoriasis. Guías de tratamiento. Actualización 2009. Dermatol Argent. 2010;16:10-33. 3. Krueger GG, O’Reilly MA, Weidner M, Dromgoole SH, Killey FP. Comparative efficacy of once-daily flurandrenolide tape versus twice-daily diflorasone diacetate ointment in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol. 1998;38:186-9. 4. Linden KG, Weinstein GD. Psoriasis: Current perspectives with an emphasis on treatment. Am J Med. 1999;107:595-605. 5. Canadian Psoriasis Guidelines Committee. Canadian guidelines for the management of plaque psoriasis, June, 2009. Consultado Marzo, 2012.Disponible en: http://www.dermatology.ca/psoriasisguidelines. 94

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

6. Cornell RC, Stoughton RB. Correlation of the vasoconstriction assay and clinical activity in psoriasis. Arch Dermatol. 1985;121:63-7. 7. Serrana Grau P. Corticoides tópicos. Actualización. Med Cutan Iber Lat Am. 2005;34:33-8. 8. Bernhard J, Whitmore C, Guzzo C, Kantor I, Kalb RE, Ellis C, et al. Evaluation of halobetasol propionate ointment in the treatment of plaque psoriasis: report on two double-blind, vehicle controlled studies. J Am Acad Dermatol. 1991;25:1170-4. 9. Lebwohl M, Sherer D, Washenik K, Krueger GG, Menter A, Koo J, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of clobetasol propionate 0.05% foam in the treatment of non-scalp psoriasis. Int J Dermatol. 2002;41:269-74. 10. Gottlieb AB, Ford RO, Spellman MC. The efficacy and tolerability of clobetasol propionate foam 0.05% in the treatment of mild to moderate plaquetype psoriasis of non-scalp regions. J Cutan Med Surg. 2003;7:185-92. 11. Olsen EA, Cram DL, Ellis CN, Hickman JG, Jacobson C, Jenkins EE, et al. A double-blind, vehicle-controlled study of clobetasol propionate 0.05% (Temovate) scalp application in the treatment of moderate to severe scalp psoriasis. J Am Acad Dermatol. 1991;24:443-7. 12. Savin RC. Desoximetasone–a new topical corticosteroid: short- and longterm experiences. Cutis. 1978;21:403-7. 13. Lepaw MI. Double-blind comparison of halcinonide solution and placebo control in treatment of psoriasis of the scalp. Cutis. 1978;21:571-3. 14. Olsen EA. Efficacy and safety of fluticasone propionate 0.005% ointment in the treatment of psoriasis. Cutis. 1996;57:57-61. 15. Franz TJ, Parsell DA, Halualani RM, Hannigan JF, Kalbach JP, Harkonen WS. Betamethasone valerate foam 0.12%: A novel vehicle with enhanced delivery and efficacy. Int J Dermatol. 1999;38:628-32. 16. Stein LF, Sherr A, Solodkina G, Gottlieb AB, Chaudhari U. Betamethasone valerate foam for treatment of nonscalp psoriasis. J Cutan Med Surg. 2001;5:303-7. 17. Sears H, Bailer JW, Yeadon A. A double-blind, randomized placebo-controlled evaluation of the efficacy and safety of hydrocortisone buteprate 0.1% cream in the treatment of psoriasis. Adv Ther. 1997;14:140-9. 95

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

18. Pauporte M, Maibach H, Lowe N, Pugliese M, Friedman DJ, Mendelsohn H, et al. Fluocinolone acetonide topical oil for scalp psoriasis. J Dermatolog Treat. 2004;15:360-4. 19. Mason J, Mason AR, Cork MJ. Topical preparations for the treatment of psoriasis: A systematic review. Br J Dermatol. 2002;146:351-64. 20. Bruner CR, Feldman SR, Ventrapragada M, Fleischer AB Jr. A systematic review of adverse effects associated with topical treatments for psoriasis. Dermatol Online J. 2003;9:2. 21. Katz HI, Hien NT, Prawer SE, Mastbaum LI, Mooney JJ, Samson CR. Superpotent topical steroid treatment of psoriasis vulgaris– clinical efficacy and adrenal function. J Am Acad Dermatol. 1987;16:804-11. 22. Tiplica GS, Salavastru CM. Mometasone furoate 0.1% and salicylic acid 5% vs. mometasone furoate 0.1% as sequential local therapy in psoriasis vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009;23:905-12. 23. Lebwohl M, Siskin SB, Epinette W, Breneman D, Funicella T, Kalb R, Moore J. A multicenter trial of calcipotriene ointment and halobetasol ointment compared with either agent alone for the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol. 1996;35:268-9. 24. Lebwohl M, Yoles A, Lombardi K, Lou W. Calcipotriene ointment and halobetasol ointment in the long-term treatment of psoriasis: Effects on the duration of improvement. J Am Acad Dermatol. 1998;39:447-50. 25. Kaidbey K, Kopper SC, Sefton J, Gibson JR. A pilot study to determine the effect of tazarotene gel 0.1% on steroid-induced epidermal atrophy. Int J Dermatol. 2001;40:468-71. 26. Weidman AI. Treatment of psoriasis and other dermatoses with intralesional injections of triamcinolone acetonide. Curr Ther Res Clin Exp. 1963;5:7-11. 27. Hasegawa J, Livingston W. The intralesional use of triamcinolone acetonide in psoriasis. A double blind study. Arch Dermatol. 1962;85:258-60. 28. Lebwohl M, Freeman AK, Chapman MS, Feldman SR, Hartle JE, Henning A. Tacrolimus ointment is effective for facial and intertriginous psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2004;51:723-30. 29. Gribetz C, Ling M, Lebwohl M, Pariser D, Draelos Z, Gottlieb AB, et al. Pimecrolimus cream 1% in the treatment of intertriginous psoriasis: a doubleblind, randomized study. J Am Acad Dermatol. 2004;51:731-8 96

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

30. Nast A, Kopp I, Augustin M, Banditt KB, Boehncke WH, Follmann M, et al. German evidence-based guidelines for the treatment of psoriasis vulgaris. Arch Dermatol Res. 2007;299:111-38. 31. Carroll CL, Clarke J, Camacho F, Balkrishnan R, Feldman SR. Topical tacrolimus ointment combined with 6% salicylic acid gel for plaque psoriasis treatment. Arch Dermatol. 2005;141:43-6. 32. O’Neill JL, Feldman SR. Vitamine D analogue-based therapies for psoriasis. Drugs Today. 2010;46:351-60. 33. Tanghetti EA. The role of topical vitamin D modulators in psoriasis therapy. J Drugs Dermatol. 2009;8(S8):4-8. 34. Phillips TJ. An update on the safety and efficacy of topical retinoids. Cutis. 2005;75(Suppl.2):14-24. 35. Weinstein GD, Krueger GG, Lowe NJ, Duvic M, Friedman DJ,Jegasothy BV, et al. Tazarotene gel, a new retinoid, for topicaltherapy of psoriasis: vehiclecontrolled study of safety, efficacy, and duration of therapeutic effect. J Am Acad Dermatol. 1997;37:85-92. 36. Weinstein GD, Koo JY, Krueger GG, Lebwohl MG, Lowe NJ, Menter MA, et al. Tazarotene cream in the treatment of psoriasis: two multicenter, doubleblind, randomized, vehicle controlled studies of the safety and efficacy of tazarotene creams 0.05% and 0.1% applied once daily for 12 weeks. J Am Acad Dermatol. 2003;48:760-7. 37. Mason AR, Mason J, Cork M, Dooley G, Edwards G. Topical treatments for chronic plaque psoriasis. Cochrane Database Syst Rev. 2009;2:CD005028. 38. McGill A, Frank A, Emmett N, Turnbull DM, Birch-Machin MA, Reynolds NJ. The anti-psoriatic drug anthralin accumulates in keratinocyte mitochondria, dissipates mitochondrial membrane potential, and induces apoptosis through a pathway dependent on respiratory competent mitochondria. Faseb J. 2005;19:1012-4 39. de Korte J, van der Valk PG, Sprangers MA, Damstra RJ, Kunkeler AC, Lijnen RL et al. A comparison of twice-daily calcipotriol ointment with once-daily short-contact dithranol cream therapy: quality-of life outcomes of a randomized controlled trial of supervised treatment of psoriasis in aday-care setting. Br J Dermatol. 2008;158:375-81. 40. Goodfield M, Kownacki S, Berth-Jones J. Double-blind, randomised, multicentre, parallel group study comparing a 1% coal tar preparation (Exorex) 97

GUĂ?AS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

with a 5% coal tar preparation (Alphosyl) in chronic plaque psoriasis. J Dermatolog Treat. 2004;15:14-22. 41. Pathirana D, Ormerod AD, Saiag P, Smith C, Spuls Pl, Nast A, et al. European S3- guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009;23(S2):1-70. 42. Van de Kerkhof PC, Cambazard F, Hutchinson PE, Haneke E, Wong E, Souteyrand P, et al. The effect of addition of calcipotriol ointment (50 micrograms/g) to acitretin therapy in psoriasis. Br J Dermatol. 1998;138:84-9. 43. Kircik LH. Topical calcipotriene 0.005% and betamethasone dipropionate 0.064% maintains efficacy of etanercept after step-down dose in patients with moderate to severe plaque psoriasis: results of an open label trial. J Drugs Dermatol. 2011;10:878-82. 44. Thaci D, Ortonne JP, Chimenti S, Ghislain PD, Arenberger P, Kraqballe K, et al. A phase IIIb, multicentre, randomized, double-blind, vehicle-controlled study of the efficacy and safety of adalimumab with and without calcipotriolâ &#x201E;betamethasone topical treatment in patients with moderate to severe psoriasis: The BELIEVE study. Br J Dermatol. 2010;163:402-11.

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Capítulo 8.

Fototerapia y fotoquimioterapia en psoriasis Vanessa Giraldo, María Claudia Torres,

La fototerapia es considerada como una de las modalidades más efectivas para el manejo de la psoriasis, especialmente la fotoquimioterapia que corresponde a la combinación de psoraleno más radiación ultravioleta A (PUVA). Su mecanismo de acción se basa en el daño que producen al ADN en el tejido cutáneo, que inhibe la división celular y, si el daño es extenso, conduce a la muerte celular. Otra de las características que les confieren su utilidad en el tratamiento de la psoriasis es su capacidad moduladora de la respuesta inmunitaria, al ser un inmunosupresor natural y selectivo según el rango de radiación1.

Fototerapia natural Los territorios cercanos al Ecuador tienen más energía en el rango de la radiación ultravioleta B. Esto se debe al ángulo de incidencia del sol sobre la tierra. Ciertas áreas geográficas, como la zona del Mar Muerto, tienen características especiales, pues al estar ubicadas por debajo del nivel del mar, el espectro de radiación ultravioleta B es único, entre 290 a 300 nm, lo que le permite al paciente tener menores riesgos de quemaduras ante una mayor exposición y con mejores resultados terapéuticos2.

Fotoquimioterapia, psoraleno más radiación ultravioleta A (PUVA) Mecanismo de acción. A mediados de la década de los sesenta se descubrió que al ingerirse ciertos psoralenos (sustancias fotosensibilizantes) y aplicar radiación ultravioleta A (UVA), se mejoraban notablemente las lesiones de psoriasis, con una remisión 99

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

más prolongada que la observada en pacientes expuestos exclusivamente a la radiación ultravioleta B. Esto determinó su aprobación para uso en psoriasis por parte de la Food and Drug Administration (FDA) en 1982. Los psoralenos penetran rápidamente a las células y se intercalan con los ácidos nucleicos. La radiación ultravioleta A hace que se unan a las bases de pirimidina formando enlaces cruzados con las cadenas de ADN, denominados cicloaductos. Todos estos cambios generan una inestabilidad genómica que impide la replicación de los queratinocitos3. La longitud de onda, la dosis de radiación y la duración de la exposición determinan la formación de los aductos monofuncionales o bifuncionales. La PUVA también afecta en forma directa la membrana celular e inhibe el factor de crecimiento epidérmico, con lo cual disminuye el estado de hiperproliferación que se presenta en la enfermedad4; además, induce la muerte de los queratinocitos y de los linfocitos T activados en la piel, al generar reacciones fotoquímicas dependientes del oxígeno que dañan su membrana celular5. A este último mecanismo se le atribuye la prolongada remisión que presentan los pacientes con psoriasis. Asociado al efecto inmunosupresor y antiproliferativo de la PUVA hay una reducción de citocinas, como el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y el factor de crecimiento vascular endotelial (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF), quimiocinas y moléculas de adhesión, como el ICAM-1, que contribuyen a la desaparición de las lesiones de psoriasis6. Los psoralenos más usados son el metoxaleno (8-methoxipsoraleno, aprobado en Estados Unidos), el 5-metoxipsoraleno (Bergapten®, aprobado en Europa) y el trioxsalén. El metoxaleno es el único psoraleno disponible en Colombia y se puede administrar en forma tópica y por vía oral. Por vía oral, la dosis recomendada es de 0,4 a 0,6 mg/kg, 2 horas antes de la sesión de fotoquimioterapia. Luego, el paciente ingresa a la cámara de fototerapia, la cual contiene una fuente de luz emitida en el rango de luz ultravioleta A (350 nm). La dosis de inicio se determina según el fototipo del paciente. El tratamiento, por lo general, se aplica dos a tres veces por semana en días no consecutivos. Indicaciones

PUVA

Psoriasis en placas moderada a grave (PASI<10) con lesiones muy infiltradas y escamosas. Psoriasis moderada a grave que no responde a los tratamientos tópicos

100

PUVA tópico

Psoriasis palmo-plantar

PUVA baño

Adultos o niños con psoriasis generalizada o que no puedan tomar el psoraleno

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Tabla 1. Dosificación de la radiación ultravioleta A, según el fototipo de piel

Fototipo

Dosis inicial (J/cm2)

Incrementos (J/cm2)

Dosis máxima (J/cm2)

0,5

1,0

0,5

III

1,5

1,0

2,0

1,0

2,5

1,5

3,0

1,5

101

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Tabla 2. Recomendaciones del tratamiento con PUVA

Antes del tratamiento • Examen detallado para detectar lesiones cancerosas, premalignas o daño actínico. En caso de ser necesario, se debe practicar biopsia de piel. • Valoración oftalmológica inicial completa • Pruebas de función renal y hepática • Solicitar ANA y anti-Ro; en caso de ser positivos, está contraindicada la fototerapia. Durante el tratamiento • Educar al paciente para que se practique un autoexamen en busca de lesiones sospechosas de cáncer de la piel. • Evaluación periódica por el dermatólogo en busca de lesiones premalignas o malignas • Valoración oftalmológica cada 6 meses

Dosificación y esquema de tratamiento

102

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

En fase de mantenimiento, la dosificación se debe disminuir así: 1-2 semanas: disminuir el 25 % de la dosis 2-3 semanas: disminuir el 50 % de la dosis 3-4 semanas: disminuir el 75 % de la dosis Generalmente, se requiere un promedio de 24 sesiones de PUVA para obtener la desaparición de las lesiones, con remisiones que van entre los 3 y los 6 meses. Existen diferentes modalidades de terapia PUVA como son la forma tópica, en baño, turbante o PUVA sol. Otras formas de terapia PUVA

PUVA tópico

En psoriasis pustulosa palmo-plantar, se usa el metoxaleno en loción al 0.1%, diluido al 50 % en acetato de aluminio. Tiempo de contacto: 15 minutos Dosificación de UVA: según el fototipo de piel Grado de recomendación B, nivel de evidencia 2++

PUVA baño

Se utiliza dilución de metoxaleno en loción en una tina con agua (50 mg en 100 litros de agua). Tiempo de contacto: 20 a 30 minutos, con exposición posterior a UVA No ha sido aprobado por la FDA.

PUVA turbante

Para psoriasis del cuero cabelludo

PUVA cepillo

Para psoriasis del cuero cabelludo

Combinaciones. La fotoquimioterapia se puede usar sola o combinada con otros tratamientos tales como análogos de la vitamina D, metotrexato y retinoides sistémicos que permiten obtener una mejoría más temprana. La combinación con ciclosporina no se recomienda porque se incrementa el riesgo de desarrollar carcinoma escamocelular10.

103

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Combinaciones de tratamientos tópicos y sistémicos con PUVA

Tratamiento tópico

PUVA más calcipotriol PUVA más tazaroteno PUVA más corticoides Grado de recomendación A, nivel de evidencia 1++

Metotrexato

Iniciar el metotrexato 3 semanas antes; luego, adicionar PUVA más metotrexato hasta obtener la remisión. Suspender el metotrexato y continuar con la terapia PUVA. Grado de recomendación B, nivel de evidencia 2++

Retinoides orales (REPUVA)

Iniciar el acitretín o la isotretinoína dos semanas antes; luego, adicionar PUVA hasta obtener la remisión completa. Suspender el retinoide y el mantenimiento con PUVA. Grado de recomendación B, nivel de evidencia 2++

Efectos secundarios. Los efectos secundarios relacionados con el uso oral del metoxaleno son: náuseas, vómito, cefalea, mareo transitorio, elevación de las enzimas hepáticas, insomnio y fatiga7. Los síntomas gastrointestinales pueden mejorar al dividir la dosis del metoxaleno cada 15 minutos o tomándolo con alimentos. Los efectos agudos de la cámara son: eritema, prurito, xerosis y quemadura con ampollas. Los efectos crónicos del PUVA son: lentigos, leucodermia punctata y envejecimiento precoz; también se aumenta el riesgo de cataratas, por lo cual el paciente debe utilizar lentes con filtro UV durante las 24 horas que dura el medicamento en su organismo8. El aumento de la incidencia de los cánceres de piel diferentes de melanoma, principalmente el carcinoma escamocelular, se observa cuando se tienen dosis acumulativas de UVA que superan las 200 sesiones o más de 2.000 J/cm2. También se ha observado que existe mayor riesgo de desarrollar carcinoma escamocelular en los genitales masculinos, por lo que se recomienda la protección de esta área durante cada sesión de PUVA. El riesgo de melanoma se aumenta cuando los pacientes tienen más de 250 sesiones9. Las interacciones medicamentosas con el metoxaleno pueden ocurrir con otros agentes fotosensibilizantes como los antiinflamatorios no esteroideos, los diuréticos, los antifúngicos, los neurolépticos, las tetraciclinas y las fluoroquinolonas10. Contraindicaciones. La fototerapia con PUVA está contraindicada en pacientes con lupus eritematoso sistémico, porfiria o xeroderma pigmentoso. Se debe tener precaución 104

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

en pacientes con antecedentes de melanoma o de múltiples cáncer de piel diferentes al melanoma. No se recomienda su uso en el embarazo o la lactancia, en pacientes con enfermedad hepática o que hayan recibido previamente ciclosporina. En los pacientes con lupus eritematoso sistémico y psoriasis se les puede ofrecer tratamiento con radiación ultravioleta A1. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 4

Fototerapia de radiación ultravioleta B Mecanismo de acción. Este tipo de terapia fue introducido en 1920 con el uso de la radiación ultravioleta B de banda ancha, la cual se considerada una de las formas más seguras de tratamiento11. El rango de radiación ultravioleta B (UVB) más efectivo es el denominado de banda estrecha (narrow band, nb) entre los 310 a 313 nm12 13. La remisión de las lesiones ha demostrado que hay una relación con la apoptosis de las células CD3 en la epidermis y en la dermis14. El número promedio de sesiones que recibe el paciente es de 300 o una dosis total de 20.000 mJ/cm2; un número mayor no ha demostrado tener más efectividad. Por lo general, con 15 a 20 sesiones el paciente alcanza una mejoría del 50 %15. Entre las ventajas que presenta esta forma de tratamiento está la ausencia de reacción a los medicamentos de tipo fototóxica o fotoalérgica que se presenta con la UVB de banda ancha o con la PUVA16, la baja incidencia de cáncer cutáneo comparado con la fotoquimioterapia17 y la posibilidad de usarse en combinación con otras terapias sistémicas, como el metotrexato y el acitretín, que permiten, en forma sinérgica, disminuir la dosis acumulativa de UVB18 y la dosis de estos medicamentos. Indicaciones

UVB nb

Psoriasis en gotas Psoriasis en placas moderada a grave (PASI>10) con lesiones superficiales

105

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Dosificación y esquema de tratamiento

106

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Tipo de piel I II III IV V VI

Dosis inicial de UVB-nb (mJ/cm2) 300 300 500 500 800 800

107

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Combinaciones. La fototerapia UVB-nb se puede usar sola o combinada con tratamientos tópicos, sistémicos o biológicos, con mejoría más temprana de las lesiones cutáneas. Combinaciones de tratamientos con UVB-nb

UVB-nb más calcipotriol Tratamiento tópico

UVB-nb más tazaroteno UVB-nb más corticoides Grado de recomendación B, nivel de evidencia 2++

Metotrexato

Iniciar el metotrexato tres semanas antes; luego, adicionar UVBnb más metotrexato hasta obtener la remisión. Suspender el metotrexato y continuar con la terapia UVB-nb. Grado de recomendación B, nivel de evidencia 2++

Retinoides orales

Iniciar el acitretín o la isotretinoína dos semanas antes; luego, adicionar UVB-nb hasta obtener la remisión completa. Suspender el retinoide y mantenimiento con UVB-nb. Grado de recomendación B, nivel de evidencia 2++ Buena tolerancia y remisión más rápida10. Grado de recomendación B, nivel de evidencia 2++

Biológicos

Se recomienda en recaídas para mejorar la eficacia del agente biológico y disminuir la necesidad de transición. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 4

Efectos secundarios. Entre estos se describen el eritema, la xerosis, el prurito, la formación de ampollas y el aumento en la incidencia de herpes simple. Contraindicaciones. La fototerapia con radiación ultravioleta B está contraindicada en pacientes con lupus eritematoso sistémico o xeroderma pigmentoso. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de melanoma o de múltiples cáncer de piel diferentes al melanoma y que hayan recibido previamente ciclosporina. En los pacientes con lupus eritematoso sistémico y psoriasis se les puede ofrecer tratamiento con radiación ultravioleta A1. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 4. 108

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Otras fuentes de luz Existen diferentes tipos de láser con bandas de luz específicas usadas en el tratamiento de la psoriasis. El más conocido es el excimer láser, con un rango de luz de 308 nm, usado para el tratamiento de lesiones localizadas de psoriasis. Grado de recomendación B, nivel de evidencia 2++ Recientemente, se han desarrollado sistemas de luz UVB-nb con un rango entre 300 y 320 nm, que emiten la energía en periodos de corta duración19,20,. La terapia fotodinámica con luz roja disminuye la secreción de TNF-α e IL-1β por parte de los linfocitos, e induce apoptosis de estos en las lesiones. La terapia fotodinámica es dolorosa y sus resultados variables, lo que hacen de esta una terapia en desarrollo y a la espera de optimizar los protocolos21,22. Entre las limitaciones que presenta la fototerapia en Colombia se encuentra la disponibilidad de tiempo y la cercanía de las unidades de fototerapia. Es frecuente que muchos pacientes deban recorrer largas distancias para acceder a la fotoquimioteria y dadas las condiciones socioeconómicas de nuestra población, en posible que si bien esté indicada, la fototerapia sea impracticable para algunos de nuestros pacientes. El grupo recomienda que en Colombia, no debe ser indispensable el haber recibido fototerapia para considerar el uso de tratamientos sistémicos convencionales o biológicos, dada la dificultad que tienen algunos pacientes de recibir esta opción terapéutica. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 4

Referencias 1 Morison W. Nonionizing radiation and the skin. En: Phototherapy and Photochemotherapy of skin disease. Second edition New York: Raven Press; 1991. p. 27-42. 2 Zanolli M. Phototherapy arsenal in the treatment of psoriasis. Dermatol Clin. 2004;22:397-406. 3 McEvoy MT, Stern RS. Psoralens and related compounds in the treatment of psoriasis. Pharmacol Ther. 1987;34:75-97. 4 Stern R. Psoralen and ultraviolet A light therapy for psoriasis. N Engl J Med. 2007;357:682-90. 109

GUĂ?AS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

5 Coven TR, Walters IB, Cardinale I, Krueger JG. PUVA induced lymphocyte apoptosis mechanism of action in psoriasis. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 1999;15:22-7. 6 Vallat VP, Gilleaudeau P, Battat L, Wolfe J, Nabayeba R, Heftler N, et al. PUVA bath therapy strongly suppresses immunological and epidermal activation in psoriasis: A possible cellular basis for remittent therapy. J Exp Med. 1994;180:283-96. 7 Melski JW, Tanenbaum L, Parrish JA, Fitzpatrick TB, Bleich HL. Oral methoxsalen photochemotherapy for the treatment of psoriasis: A cooperative clinical trial. J Invest Dermatol. 1977;68:328-35. 8 Gasparro F. The role of PUVA in the treatment of psoriasis: Photobiology issues related to skin cancer incidence. Am J Clin Dermatol. 2000;1:337-48. 9 Stern RS, Lange R and Members of the Photochemotherapy Follow-up Study. Malignant melanoma in patients treated for psoriasis with psoralen and ultraviolet A radiation (PUVA). N Eng J Med. 1997;336:1041-5. 10 Menter A, Korman N, Elmets C, Feldman S, Gelfand J, Gordon KB, et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis. Section 5: Guidelines of care for the treatment of psoriasis with phototherapy and photochemotherapy. J Am Acad Dermatol. 2010;62:114-35. 11 Lebwohl M, Ting PT, Koo JM. Psoriasis treatment: Traditional therapy. Ann Rheum Dis. 2005;64(Suppl.II):83-6. 12 Honingmann H. Phototherapy for psoriasis. Clin Exp Dermatol. 2001;26:343-50. 13 Walters IB, Burack LH, Coven TR, Guillendau P, Krueger JG. Suberithemogenic narrowband UVB is markedly more effective than conventional UVB in treatment of psoriasis vulgaris. J Am Acad Dermatol. 1999;40:893-900. 14 Ozawa M, Ferenczi K, Kikuchi T, Cardinale I, Austin LM, Coven TR, et al. 312-nanometer ultraviolet B light (narrow-band UVB) induces apoptosis of T cells within psoriatic lesions. J Exp Med. 1999;189:711-8. 15 Dawes RS, Wainwrhigt NJ, Cameron H, Ferguson J. Narrowband ultraviolet B photherapy for chronic plaque psoriasis: three times or five times weekly treatment? Br J Dermatol. 1998;138:833-9. 16 Ferguson J. What is the role of narrowband UVB in the treatment of psoriasis? Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2002;18:42-3. 110

GUĂ?AS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

17 Weischer M, Blum A, Eberhard F, Rocken M, Berneburg M. No evidence for increased skin cancer with broadband and narrowband UVB photherapy: A first restrospective study. Acta Derm Venereol. 2004;84:370-4. 18 Asawanonda P, Nateetongrungsak Y. Methotrexate plus narrowband UVB phototherapy versus narrowband UVB phototherapy alone in the treatment of plaque type psoriasis. A randomized placebo controlled study. J Am Acad Dermatol. 2006;54:1013-8. 19 Trehan M, Taylor CR. Medium dose 308 nm excimer laser for the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2002;47:701-8. 20 Feldman SR, Mellen BG, Housman TS, Fitzpatrick RE, Geronemus RG, Friedman PM, et al. Efficacy of the 308 nm excimer laser for treatment of psoriasis: results of a multicenter study. J Am Acad Dermatol. 2002;46:900-6. 21 Zanolli M. Phototherapy treatment of psoriasis today. J Am Acad Dermatol. 2003;49:S78-86. 22 Forman A. Photodynamic therapy: Other Uses. Dermatol Clin. 2007;25:101-9.

111

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Capítulo 9. Tratamiento sistémico de la psoriasis Sol Beatriz Jiménez, Andrea Vargas, Carolina Velásquez

Los tratamientos sistémicos se utilizan en pacientes que presentan mayor compromiso o gravedad de la psoriasis. Estos tratamientos pueden ser extremadamente efectivos aunque pueden tener efectos secundarios potencialmente significativos. La decisión de escoger uno u otro tratamiento es compleja y requiere conocimiento, experiencia y buen juicio. La terapia sistémica sola o combinada en psoriasis debe considerarse en pacientes con alguna de las siguientes características1 - compromiso del área de superficie corporal mayor del 5 % o PASI (Psoriasis Area and Severity Index) superior a 10, - mala respuesta a la terapia tópica, - pacientes con restricciones psicológicas o físicas, con detrimento de la calidad de vida, - compromiso de manos y pies, - artritis psoriásica, - psoriasis pustulosa, - psoriasis eritrodérmica o - enfermedad asociada (hepática, renal o síndrome metabólico). En el tratamiento sistémico se debe tener en cuenta cambiar o suspender los medicamentos que se hayan relacionado con la exacerbación de la psoriasis, a saber: AINE, betabloqueadores, antipalúdicos, litio o corticoides sistémicos. 113

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Metotrexato Estructura El metotrexato es un antimetabolito del ácido fólico, inhibidor competitivo de la enzima dihidrofólico-reductasa que cataliza la reducción del acido dihidrofólico (FH2) en tetrahidrofólico (FH4). La Food and Drug Administration (FDA) aprobó por primera vez, en 1972, la indicación de metotrexato para el tratamiento de la psoriasis2. Mecanismo de acción El metotrexato posee una triple acción: antinflamatoria, antiproliferativa e inmunosupresora. El metotrexato interfiere en la vía metabólica del ácido fólico, inhibiendo competitivamente la enzima dihidrofolato reductasa y, por ende, su activación a ácido folínico. Esta inhibición impide la síntesis del ácido desoxitimidílico (dTMP), indispensable para la síntesis de ADN. Se ha propuesto que su principal mecanismo de acción (a dosis bajas) en la psoriasis y en otras enfermedades inflamatorias estaría determinado por la inducción de apoptosis en los linfocitos activados o por la inhibición de la activación y expresión de ciertas moléculas de adhesión por parte de los mismos3. Indicaciones El metotrexato está indicado en el tratamiento sistémico de la psoriasis moderada a grave, la psoriasis eritrodérmica, la psoriasis pustulosa generalizada, la palmo-plantar, y muy especialmente, en artritis psoriásica. Se indica como medicamento de rescate en pacientes con tratamiento biológico que presentan pérdida de eficacia o rebote, o en combinación con otros fármacos sistémicos con el fin de mantener la eficacia o reducir los efectos secundarios de los fármacos que se combinan. Dosis El metotrexato se encuentra disponible en Colombia en tabletas de 2,5 mg para consumo oral o en viales de 50 mg para administración parenteral. El grupo recomienda el uso de 12,5 a 25 mg semanales en intervalos de 12 horas o en dosis única. Se fracciona para disminuir los efectos gastrointestinales o puede usarse de forma parenteral. 114

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Dentro del arsenal de medicamentos disponibles para el tratamiento sistémico de la psoriasis, el metotrexato brinda el menor costo diario. Se recomienda, además, el uso de acido fólico concomitantemente a una dosis entre 1 y 5 mg al día4. Algunas guías recomiendan que la administración de ácido fólico no se realice el mismo día en el que el paciente recibe el metotrexato5. Eficacia A dosis de 7,5 a 15 mg se alcanza un PASI75 en 25 % de los pacientes a las 12 semanas de tratamiento, mientras que a dosis de 15 a 22,5 mg se alcanza un PASI75 en el 60 % de los pacientes a la semana 12. Si no se obtiene una respuesta adecuada con una dosis semanal de 20 mg después de 12 semanas de tratamiento, no se debe aumentar la dosis; esta respuesta no se conseguirá al aumentar la dosis a 25 mg semanales1. Control y seguimiento del tratamiento Tabla 1. Inicio y seguimiento de la terapia con metotrexato

Exámenes previos al inicio de metotrexato Cuadro hemático* Recuento de plaquetas* Pruebas de función renal* - Nitrógeno ureico (BUN) - Creatinina - Depuración de creatinina en adultos Pruebas de función hepática* - Transaminasas (AST, ALT) - Fosfatasa alcalina - Bilirrubinas diferencial Albúmina Anticuerpos para hepatitis B y C Prueba de embarazo ELISA para VIH Prueba de tuberculina (PPD) * Estos exámenes de laboratorio se deben solicitar a los 7 y a los 14 días de iniciar el tratamiento o cuando se requiere hacer ajuste de la dosis.

115

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Exámenes de control con metotrexato Cuadro hemático y recuento de plaquetas cada 2 a 4 semanas en los primeros meses, luego cada uno a tres meses, dependiendo del conteo de leucocitos. Recuento de plaquetas Pruebas de función renal cada 2 a 3 meses - Nitrógeno ureico (BUN) - Creatinina Pruebas de función hepática cada 2 a 3 meses - Transaminasas (AST, ALT) - Fosfatasa alcalina - Bilirrubinas diferencial Si el paciente tiene factores de riesgo de disfunción hepática, el perfil se debe solicitar cada cuatro semanas, incluyendo albumina.

Consideraciones para la toma de biopsia hepática En los pacientes sin factores de riesgo hepático, la dosis acumulada máxima para decidir practicar una biopsia hepática es de 3,5 a 4 g. En los pacientes que tienen anomalías persistentes en las pruebas de función hepática y en aquellos pacientes con factores de riesgo para toxicidad hepática se sugiere practicar una biopsia hepática cuando se alcance una dosis acumulativa de 1 a 1,5 gramos de metotrexato (tabla 2). Tabla 2. Factores de riesgo para toxicidad hepática

Factores de riesgo para toxicidad hepática Consumo significativo de alcohol Pruebas hepáticas anormales Historia de enfermedad hepática o de hepatitis B o C Historia familiar de enfermedad hepática hereditaria Diabetes Obesidad Exposición a fármacos o químicos Hiperlipidemia

Si están disponibles las mediciones de procolágeno 3 y se encuentran tres veces por encima de su valor normal (4,2 µg/l) se recomienda tomar biopsia hepática2. 116

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Contraindicaciones para el uso del metotrexato Contraindicaciones para el uso de metotrexato1,3 Absolutas

Relativas

- Embarazo o lactancia

- Alteración hepática

- Anemia, leucopenia o trombocitopenia

- Medicamentos hepatotóxicos

- Alcoholismo

- Infecciones activas crónicas (tuberculosis)

- Úlcera péptica aguda - Insuficiencia respiratoria importante - Inmunodeficiencia

- Deseo de embarazo - Vacunación reciente con agentes vivos - Úlcera gástrica activa - Obesidad, IMC>30 - Diabetes - Hiperlipidemia - Hipoalbuminemia - Carencia o falta de acido fólico - Pacientes no colaboradores - Edad avanzada

Precauciones especiales Error de dosificación y error en la toma del medicamento, riesgo hepático, hipoalbuminemia, insuficiencia renal, edad avanzada, gestación femenina y masculina.

El metotrexato es abortivo y teratógeno, con un patrón específico de malformaciones (categoría D de teratogenicidad de la FDA) por lo que está contraindicado en mujeres embarazadas. Tampoco debe usarse en periodo de lactancia por sus potenciales alteraciones fetales. Su indicación en mujeres potencialmente fértiles se debe asociar al empleo de un método anticonceptivo eficaz. El metotrexato es tóxico para las células en división, como los espermatozitos (produce oligospermia). Se sugiere que todos los pacientes eviten la concepción hasta, por lo menos, 3 meses después de suspender el metotrexato1,3. Efectos secundarios Entre los efectos secundarios más frecuentes se encuentra la elevación de las enzimas hepáticas. Cuando esta elevación es mayor de dos veces lo normal, se debe evaluar en forma frecuente; si excede tres veces lo normal, se debe considerar la disminución de la dosis, y si se encuentra cinco veces por encima del valor normal, se debe suspender la medicación. El aporte de ácido fólico entre 1 y 5 mg al día es fundamental para prevenir las posibles complicaciones1,3. En caso de sobredosis comprobada (>30 mg) o ante la más mínima sospecha, se debe iniciar tratamiento con folinato cálcico o ácido folínico (Leucovorin®, 20 mg) (10 mg/m2), parenteral (intramuscular, intravenoso) u oral. Se debe deter117

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

minar la creatinina sérica y la concentración de metrotexato tan rápidamente como sea posible. La hidratación y la alcalinización de la orina pueden evitar la precipitación del metotrexato y sus metabolitos en los riñones. En caso de sobredosis debida a disfunción renal, puede ser necesaria la hemodiálisis. Interacciones medicamentosas del metotrexato Los medicamentos que incrementan la toxicidad del metotrexato son los siguientes: naproxeno, ibuprofeno, indometacina, fenilbutazona, trimetropimsulfametoxasol, sulfas, penicilina, minociclina, ciprofloxacina, barbitúricos, colchicina, dipiridamol, sulfonilureas, fenitoína, etanol, furosemida, tiacidas, probenecid, inhibidores de la síntesis de prostaciclinas, combinación con agentes hepatotóxicos como estatinas, leflunomida, retinoides y azatioprina1,2,4. El metotrexato se recomienda para el tratamiento de pacientes con psoriasis moderada a grave. Grado de recomendación B, nivel de evidencia 2++

Ciclosporina Estructura La ciclosporina es un decapéptido cíclico, fuertemente hidrófobo, neutro, de 11 aminoácidos, derivado del hongo Tolypocladiun inflatum Gams. Se considera un inmunosupresor selectivo2.Fue aprobada por la FDA desde 1993 para el tratamiento de la psoriasis vulgar. 118

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Mecanismo de acción La ciclosporina produce inhibición de la primera línea de los linfocitos T, por medio de la translocación del factor nuclear, lo que causa un aumento de la expresión de las sustancias mensajeras proinflamatorias, como el factor nuclear de células T activadas (Nuclear Factor of Activated T-cells, NFAT). Después de la activación de la vía del receptor de las células T, la fosfolipasa C libera trifosfato de inositol (IP3) desde los fosfolípidos receptores de membrana lo que lleva a un aumento de la concentración del calcio intracelular. Después de unirse a la calmodulina, el calcio activa una fosfatasa de calcineurina, la cual cataliza la defosforilación del NFAT, inhabilita la translocación del NFAT en los núcleos de las células y junto con otros factores transcriptores, induce su transcripción. La ciclosporina unida a una ciclofilina, una inmunofilina citoplásmica, inhibe la actividad de la fosfatasa del complejo calcineurina-calmodulina y, de ahí, la translocación de NFAT y, por lo tanto, de la producción de citocinas dependientes de NFAT (IL2 e INF-γ). Regula, además, las moléculas de adhesión de los queratinocitos y las células endoteliales, previniendo la recurrencia de las lesiones inflamatorias en la piel. La ciclosporina disminuye los niveles de TNF-α, la síntesis de ácido nítrico y actúa sobre la vía Th1 al interferir con IL23 p19, IL 17 y la IL22. También, reduce la de la angiogénesis mediante el factor de crecimiento endotelial6. La absorción de la ciclosporina depende principalmente de las proteínas transportadoras intestinales (p-glicoproteína) y del metabolismo de las isoenzimas CYP3A4 y CYP3A5. Estas, a su vez, están sujetas a polimorfismos genéticos, lo cual modifica las dosis individuales2. Indicaciones Por su rápido inicio de acción y alta eficacia, la ciclosporina está indicada en las formas graves de la psoriasis en placas, la psoriasis pustular y la eritrodérmica. También es útil como medicamento de transición para otras terapias. La respuesta depende de la dosis2,5,7. La ciclosporina se considera manejo de primera línea en la forma eritrodérmica y en la pustulosa generalizada; se debe emplear en pacientes mayores de 17 años, con reserva en niños menores de 6 años y en niños con fallas en otras terapias8. Se debe usar como terapia sistémica por corto tiempo, en ciclos de dos a cuatro meses, los cuales se pueden repetir varias veces en intervalos. Si se usa como terapia continua no debe emplearse por más de un año. a. Terapias a corto plazo: se puede emplear a modo de inducción, hasta obtener una respuesta adecuada, lo cual requiere entre 10 y 16 semanas. 119

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Después de esto, se suspende la ciclosporina. Algunos estudios han indicado que el porcentaje de recaídas es alta en periodos cortos, especialmente si se interrumpe abruptamente, por lo que se sugiere desmontarla gradualmente, disminuyendo 1 mg/kg cada semana por 4 semanas, o la reducción de 0,5 a 1 mg/kg cada 2 semanas. b. Terapias a largo plazo: solo se recomienda ante falla previa a otras opciones terapéuticas, ya que se aumenta el riesgo de cáncer de piel, especialmente en aquellos pacientes que han recibido más de 1.000 J/cm2 de fototerapia y por el riesgo aumentado de linfomas2. Con base en la literatura revisada, el grupo de autores de la guía recomienda la utilización de la ciclosporina en un periodo máximo entre 3 y 12 meses. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 4

Dosis La presentación en microemulsión tiene un perfil farmacocinético superior a la forma regular. Debe ser administrada a la misma hora en dos dosis (mañana y noche), para evitar las variaciones en sangre. Se puede administrar con leche o jugo de naranja pero no con jugo de uva porque aumenta las concentraciones plasmáticas por inhibición del citocromo p450. Se recomienda iniciar con una dosis diaria de 2,5 a 3 mg/kg, dividido en dos dosis por cuatro semanas. En aquellos pacientes que no responden después de cuatro semanas de tratamiento, se puede aumentar gradualmente la dosis en 0,5 a 1 mg/kg por día en intervalos de dos a cuatro semanas hasta alcanzar una dosis diaria de 5 mg/kg. Si después de 3 meses, no se ha obtenido respuesta con la dosis máxima, se debe suspender el medicamento. Una vez que se haya obtenido la respuesta deseada, la dosis se desmonta en 0,5 a 1 mg/kg por día hasta lograr la dosis mínima necesaria. Eficacia A la dosis diaria de 3 mg/kg se alcanza una mejoría del 50 al 70 % y del 30 al 50 % en el PASI75 y PASI90, respectivamente. La dosis diaria de 2,5 a 5 mg/ kg durante 12 a 16 semanas aclara las lesiones en 80 a 90 % de los casos entre la semana 4 y la 16. Los tratamientos cortos con ciclosporina son ideales y se disminuye la toxicidad2,5,6,7,8. El esquema de uso intermitente debe administrarse por 12 semanas y luego se recomienda el cambio a otra terapia para un tratamiento de mantenimiento. Con este esquema se reducen las placas de psoriasis en el 75 %6,7. Una vez se 120

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

alcanza la mejoría, la ciclosporina se debe suspender, reiniciándose en caso de recaída. Ocasionalmente, el uso de este medicamento se ha mantenido hasta por un año como terapia de mantenimiento6. Control y seguimiento del tratamiento Todo paciente que vaya a recibir ciclosporina debe contar con una historia clínica detallada, en la que se incluya la historia familiar de enfermedad renal y se evalúen los factores que aumentan el riesgo de nefrotoxicidad (obesidad, pacientes mayores, uso concomitante de fármacos neurotóxicos y diabetes). Se debe practicar un examen físico completo, con la toma inicial de la tensión arterial en dos mediciones por separado, y descartar lesiones malignas o premalignas de piel. Tabla 3. Inicio y seguimiento de la terapia con ciclosporina

Exámenes previos al inicio de ciclosporina Cuadro hemático Pruebas de función renal - Nitrógeno ureico (BUN) - Creatinina Pruebas de función hepática - Transaminasas (AST, ALT) - Fosfatasa alcalina - Bilirrubinas, diferencial Electrolitos (Mg, K) Acido úrico Anticuerpos para hepatitis B y C Prueba de embarazo Prueba de tuberculina (PPD)

Exámenes de control con ciclosporina Cuadro hemático y recuento de plaquetas cada 2 a 3 meses Pruebas de función renal Creatinina en dos ocasiones separadas y, luego, cada mes. Filtración glomerular para aquellos que la tomen más de 1 año Pruebas de función hepática cada 2 a 3 meses - Transaminasas (AST, ALT) - Fosfatasa alcalina - Bilirrubinas diferencial

121

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Los niveles de medición en sangre de la ciclosporina no son necesarios, excepto en niños y en aquellos que tomen más de 3 mg/kg al día por largo tiempo o a quienes que se les vaya a adicionar otra terapia concomitante que altere el metabolismo hepático o que presenten enfermedad hepática5,6. En el embarazo, la ciclosporina pertenece a la categoría C de la FDA. No es mutágena ni teratógena pero se ha informado retardo del crecimiento, aborto, preeclampsia, parto prematuro, bajo peso al nacer, mortalidad prenatal y posnatal. Se excreta en la leche y no se debe dar en la lactancia. De los medicamentos orales, la ciclosporina es el único medicamento aprobado para la psoriasis durante el embarazo, no obstante, se debe considerar el balance riesgo-beneficio. No produce malformaciones, según los estudios publicados de pacientes con trasplantes. No hay reportes de alteraciones de la función renal en el feto in útero pero se necesitan más reportes5. Todas las pacientes en edad fértil que vayan a recibir ciclosporina deben tener previamente una prueba negativa de embarazo y tomar terapia anticonceptiva. La ciclosporina puede reducir el efecto de los anticonceptivos que contienen progesterona. Si la paciente queda embarazada, se debe suspender el medicamento, considerar el riesgo-beneficio y reiniciarla con estrecha vigilancia2. Contraindicaciones La ciclosporina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al medicamento, historia de neoplasia maligna sistémica (excepto el cáncer de piel no melanoma), hipertensión no controlada, insuficiencia renal, tratamientos previos con PUVA, infecciones no controladas y vacunación con vacunas vivas7. Se debe usar con precaución en pacientes ancianos, obesos, mujeres embarazadas y en inmunosuprimidos y en terapias que interactúan con este medicamento. No está contraindicado en pacientes con esclerosis múltiple, pero debe emplearse por corto tiempo7. Está completamente contraindicada de manera concomitante con fototerapia5. En la literatura científica se reporta la infección por hepatitis C como una contraindicación relativa para el uso de la ciclosporina dado su efecto inmunosupresor. La inmunosupresión tiene una relación directa con el ARN del virus de la hepatitis C, el cual se relaciona con el grado de lesión hepática5. La ciclosporina está contraindicada en pacientes positivos para el VIH5. 122

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Contraindicaciones para el uso de ciclosporina Absolutas Relativas - Terapias previas con arsénico o PUVA - Compromiso de la función renal (más de 200 sesiones o 2.000 J/cm2) - Hipertensión arterial no controlada - Enfermedad hepática - Infección por VIH - Historia de tumores malignos (posibles excepciones, el carcinoma basocelular y el escamocelular in situ) - Tumor maligno actual - Fototerapia simultánea

- Hiperuricemia e hiperpotasemia - Terapias concomitantes con medicamentos nefrotóxicos o inmunosupresores sistémicos

- Uso simultáneo con retinoides o terapia previa con retinoides - Embarazo y lactancia - Epilepsia - Vacuna con virus vivos o vivos atenuados - Hepatitis C

Efectos secundarios Se reportaron efectos secundarios en la mayoría de los estudios en la fase de inducción, que dependían de la dosis2,6,7. Los más graves son: 1. Nefrotoxicidad e hipertensión: se ha informado hipertensión arterial en 2 a 15 % de los pacientes debido al efecto vasoconstrictor renal, siendo más frecuente en los ancianos. Solo 19 a 24 % de los pacientes desarrolla daño renal, reversible con terapias cortas, pero irreversible en terapias a largo plazo. La ciclosporina aumenta los niveles de creatinina y reduce la depuración de creatinina en 5 a 30 % de los pacientes. La FDA no recomienda tratamientos por más de 2 años. 2. Cáncer de piel: se pueden desarrollar carcinomas escamocelulares y cáncer de piel no melanoma, especialmente en pacientes con más de 200 sesiones de PUVA. El riesgo de cáncer escamocelular (metanálisis) en pacientes que reciben ciclosporina y PUVA es igual a los pacientes que reciben más de 200 sesiones de PUVA; por lo tanto, se debe evitar el uso de ciclosporina en pacientes que hayan recibido PUVA. 3. Trastornos linfoproliferativos: por ser una terapia inmunosupresora puede conllevar el desarrollo de trastornos linfoproliferativos (linfomas de células B y T o asociados al virus del papiloma humano) 4. Aumento de los niveles de colesterol y de triglicéridos 123

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Tabla 4. Frecuencia de efectos secundarios

Muy frecuente

Ninguna

Frecuente Nefrotoxicidad e hipertensión Hipertrofia gingival Hipertrigliceridemia Tremor, astenia y fatiga Hipertricosis

Ocasional Hipomagnesemia, hiperuricemia, hiperpotasemia e hiperglucemia Convulsiones Úlcera péptica Anemia

Consideraciones en caso de efectos secundarios con ciclosporina Los efectos dependen de las dosis y responden al suspender el medicamento2. 1. Nefrotoxicidad: si los valores de creatinina aumentan más del 25 % en dos ocasiones separadas por 15 días (aun en los límites normales), la dosis debe disminuirse en 25 % y hacer nuevos controles semanales por un 1 mes. Si persiste la elevación, la dosis debe disminuirse nuevamente en 25 % con controles semanales por un 1 mes. Si después de este esquema, la creatinina persiste aumentada se debe suspender el medicamento. 2. Hipertensión: si se presenta aumento de la tensión arterial por encima de 160/90 mm Hg en dos mediciones consecutivas, se debe iniciar terapia antihipertensiva o reforzar la dosis si el paciente ya venía siendo tratado para ella. Los medicamentos ideales para el manejo de la hipertensión asociada con la ciclosporina, son los bloqueadores de los canales de calcio (amlodipina, nifedipina o isradipina). Los antagonistas del calcio (diltiazem, nicardipina y verapamilo) pueden aumentar los niveles de ciclosporina en sangre. No se deben usar diuréticos tiacídicos por el riesgo de aumentar la nefrotoxicidad, mientras que los diuréticos ahorradores de potasio deben usarse con precaución porque contribuyen a la hiperpotasemia que produce la ciclosporina. 3. Hipomagnesemia: puede ser tratada con suplementos de magnesio empezando con 200 mg diariamente y aumentarlo en caso de necesidad. 4. Hiperpotasemia: se debe recomendar al paciente una dieta baja en potasio y la ingestión de abundantes líquidos (2 a 3 litros diariamente). Si no mejoran los síntomas, la dosis se debe disminuir en 25 % y, en caso de no obtenerse respuesta, se debe suspender el medicamento. 5. Transaminasas y bilirrubinas: cuando se aumenta dos veces el valor normal, se debe reducir la dosis en 25 % y hacer un nuevo control en 1 mes. En 124

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

caso de no obtenerse respuesta, se debe suspender el medicamento. 6. Colesterol y triglicéridos: se debe recomendar una dieta baja en lípidos. En caso de dislipidemia, se debe reducir la dosis o descontinuar el medicamento según la condición o el riesgo del paciente. La ciclosporina puede reducir la depuración de la lovastatina y aumentar la toxicidad muscular con miastenia, miositis o rabdomiólisis. 7. Hiperplasia gingival: recomendar buenas medidas de higiene y si no mejora, reducir la dosis del medicamento o suspenderlo. Interacciones medicamentosas La ciclosporina se puede asociar con medicamentos tópicos, como los corticoides o los análogos de vitamina D, lo que permite reducir las dosis de ciclosporina sin afectar su eficacia7. La ciclosporina no se debe combinar con metotrexato o ésteres de ácido fumárico. Puede administrase después de 4 semanas de haber suspendido el acitretín2. Se puede administrar asociada con terapias biológicas6,7,8.

Se recomienda el uso de ciclosporina en el tratamiento de la psoriasis moderada a grave. Grado de recomendación B, nivel de e videncia 2++

125

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Retinoides Mecanismo de acción Los retinoides sistémicos son medicamentos derivados de la vitamina A. Se desconoce su mecanismo de acción exacto en la psoriasis pero se cree que tienen propiedades en la modulación de la proliferación y diferenciación de la epidermis y tienen algunos efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios como la disminución de la secreción del factor de crecimiento del endotelio vascular, disminución de la migración epidémica de los neutrófilos e inhibición en la inducción de la respuesta Th17 a través de la IL 6. Indicaciones El primer retinoide usado para la psoriasis fue el etretinato que fue reemplazado en 1988 por el acitretín, su metabolito activo, el cual es el retinoide más frecuentemente utilizado el día de hoy para la psoriasis2. La FDA tiene aprobado el uso de acitretín para la psoriasis en placas. Se emplea en el manejo de la psoriasis pustulosa generalizada y es el tratamiento de elección en el paciente con psoriasis e infección por VIH6. Dosis La dosis inicial recomendada oscila entre 0,3 y 0,5 mg/kg por día y puede incrementarse hasta un máximo de 1 mg/kg por día durante los tres primeros meses o hasta lograr la descamación en los labios que es el indicador clínico de biodisponibilidad2. Luego de la administración oral del acitretín, del 36 al 95 % se absorbe en el intestino. El acitretín, al ser menos lipofílico, se une con mayor afinidad a la albúmina que el etretinato. Eficacia Se ha encontrado que, como monoterapia a dosis diarias de 50 mg, el 23% de los pacientes logra un PASI75 después de ocho semanas de tratamiento. Después de 6 y 12 meses de tratamiento continuo, 75 y 88 % de los pacientes alcanzan un PASI50, respectivamente6. Usualmente se administra simultáneamente con tratamientos tópicos o fototerapia mejorando su eficacia. En caso de ser combinado, la dosis de fototerapia debe disminuirse en 30 a 50 %.

126

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Control y seguimiento del tratamiento Tabla 5. Inicio y seguimiento de la terapia con acitretín

Exámenes previos al inicio de acitretín Cuadro hemático Pruebas de función hepática - Transaminasas (AST, ALT) - Fosfatasa alcalina - Bilirrubinas diferencial Perfil lipídico - Colesterol total - Triglicéridos - HDL - LDL Pruebas de función renal - Nitrógeno ureico (BUN) - Creatinina Prueba de embarazo

Exámenes de control con acitretín Cuadro hemático y recuento de plaquetas cada 2 meses Pruebas de función hepática cada 2 meses - Transaminasas (AST, ALT) - Fosfatasa alcalina - Bilirrubinas diferencial Perfil lipídico cada 2 meses - Colesterol total - Trigliceridos - HDL - LDL

Se recomienda no consumir de alcohol durante el tratamiento. Debe insistirse en el uso de anticoncepción efectiva, es preferible usar doble método anticonceptivo, por dos años luego de suspender el tratamiento1. No se debe donar sangre hasta un año después de descontinuada la terapia. Contraindicaciones El acitretín se encuentra contraindicado en mujeres con deseos de quedar embarazada o en aquellas que no puedan garantizar medidas anticonceptivas 127

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

efectivas durante dos años luego de suspender el tratamiento. También se encuentra contraindicado durante la lactancia, alteraciones renales o hepáticas graves o en aquellos casos con dislipidemia crónica o abuso de alcohol2. Contraindicaciones para el uso de acitretín Absolutas

Relativas

- Disfunción renal o hepática grave

- Abuso de alcohol

- Hepatitis

- Diabetes mellitus

- Mujeres en edad fértil*

- Uso de lentes de contacto

- Abuso de alcohol

- Antecedentes de pancreatitis

- Donación de sangre

- Hipertrigliceridemia

* Debe insistirse en el uso de anticoncepción efectiva, preferiblemente doble método anticonceptivo, por dos años luego de suspender el tratamiento.

Efectos secundarios Los efectos secundarios más frecuentes con el acitretin son: la teratogenicidad, queilitis, alopecia, xerosis, prurito, hipertrigliceridemia y xeroftalmia. y los menos frecuentes: ceguera nocturna, queilitis, paroniquia, cefalea, pseudotumor cerebral, dolor abdominal, mialgias, artralgias, granuloma piógeno y, muy raramente, pancreatitis, aterosclerosis, hiperostosis idiopática difusa y disminución de la visión en color6.

Se recomienda el uso de retinoides sistémicos en el tratamiento de la psoriasis en placas. Grado de recomendación B, nivel de evidencia 2++

128

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Azatioprina Estructura La azatioprina es un análogo de las purinas que bloquea su síntesis, retardando el metabolismo de la 6-mercaptopurina e inhibiendo la síntesis y función del ADN y el ARN. Mecanismo de acción La azatioprina actúa como inmunosupresor. Se absorbe fácilmente luego de la administración oral y alrededor del 30 % se fija a las proteínas plasmáticas. La mayoría de sus metabolitos se excretan por orina6. Indicación No está indicada por la FDA para la psoriasis, sin embargo, se ha usado en algunos estudios para psoriasis graves con respuestas discretas y variables6. Dosis La dosis de la azatioprina depende de los niveles de tiopurina metiltransferasa, una de las enzimas involucrada en el metabolismo de la azatioprina y con un amplio polimorfismo genético entre los individuos. De esta manera, la dosis se elige teniendo en cuenta la medición de la enzima tiopurina metiltransferasa en unidades (U): Unidades de tiopurina metiltransferasa

Conducta

<5 U

Contraindicado

5 a 13,7 U

0,5 mg/kg como dosis máxima

13,7 a 19 U

1,5 mg/kg como dosis máxima

>19 U

2,5 mg/kg como dosis máxima

Si no existe la posibilidad de determinar los niveles de tiopurina metiltransferasa se puede iniciar con dosis de 0,5 mg/kg y si no se observa citopenia, se puede incrementar la dosis 0,5 mg/kg cada día luego de seis a ocho semanas6. Eficacia En un estudio abierto de pacientes con psoriasis con dosis de azatioprina de 100 a 300 mg al día, 13 pacientes (13/29) presentaron mejoría de 75 % de las lesiones y seis pacientes (6/29) mejoraron en 50 %10. En otro estudio que incluyó 10 pacientes con psoriasis grave, cinco presentaron mejoría de 25 % de sus lesiones11. 129

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Control y seguimiento del tratamiento Tabla 6. Inicio y seguimiento de la terapia con azatioprina

Exámenes previos al inicio de azatioprina Cuadro hemático Pruebas de función hepática - Transaminasas (AST, ALT) - Fosfatasa alcalina - Bilirrubinas diferencial Pruebas de función renal - Nitrógeno ureico (BUN) - Creatinina Anticuerpos para hepatitis B y C Prueba de embarazo Prueba de tuberculina (PPD)

Exámenes de control con azatioprina Cuadro hemático y recuento de plaquetas cada 2 semanas por dos meses, luego cada dos meses Pruebas de función hepática cada mes por 3 meses, luego cada dos meses - Transaminasas (AST, ALT) - Fosfatasa alcalinas - Bilirrubinas diferencial Cada dos años se debe evaluar la presencia de adenopatías o la aparición de cáncer escamocelular de piel6

Contraindicaciones Son contraindicaciones absolutas la alergia a la azatioprina, el embarazo o deseo de embarazo y la infección activa. Se consideran contraindicaciones relativas el uso concomitante con alopurinol o el tratamiento previo con ciclofosfamida o clorambucilo6. Efectos secundarios Consisten en supresión de la médula ósea, neoplasias malignas tales como tumores escamocelulares o linfoproliferativos, incremento del riesgo de infecciones, náuseas, diarrea, vómito, síndrome de hipersensibilidad, pancreatitis y hepatitis6. 130

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Se recomienda el uso de azatioprina en el tratamiento de la psoriasis en placas. Grado de recomendación C y nivel de evidencia 2+

Micofenolato de mofetilo Mecanismo de acción El micofenolato de mofetilo es un agente inmunosupresor aprobado para la profilaxis de rechazo de órganos en pacientes con trasplantes. Es un profármaco del ácido micofenólico. El acido micofenólico actúa por interferencia en la proliferación de las células T, bloquea reversiblemente la síntesis de de nucleótidos de guanina y, entonces, afecta los linfocitos T y B. Indicaciones Si bien se encuentran en la literatura estudios con micofenolato de mofetilo para la psoriasis moderada a grave, se trata de un medicamento que no tiene aprobación de la FDA. En Colombia, el micofenolato de mofetilo no está aprobado por el Invima para la psoriasis lo cual puede limitar su acceso y generar obstáculos administrativos para su formulación y recobro12,13. Dosis El micofenolato de mofetilo viene en cápsulas de 250 mg y tabletas de 500 mg. La dosis para la psoriasis es de 1 a 1,5 g por vía oral dos veces al día (dosis diaria de 2 a 3 g). Eficacia En dosis de 2 a 3 g al día, 47 % de los pacientes que reciben micofenolato de mofetilo obtienen una mejoría del PASI75 a las 12 semanas de tratamiento. Con una dosis de dos gr al día por tres semanas y luego un gr diario por tres semanas más, se alcanza una mejoría del 47 % en el PASI75 al cabo de seis semanas de tratamiento. No hay datos a largo plazo.

131

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Tabla 7. Inicio y seguimiento de la terapia con micofenolato de mofetilo

Exámenes previos al inicio de micofenolato de mofetilo Cuadro hemático Pruebas de función hepática: - Transaminasas (AST, ALT) - Fosfatasa alcalina - Bilirrubinas diferencial Pruebas de función renal - Nitrógeno ureico (BUN) - Creatinina Prueba de embarazo

Exámenes de control con micofenolato de mofetilo Cuadro hemático y recuento de plaquetas cada semana por un mes, luego cada dos semanas por dos meses y después cada mes Pruebas de función hepática cada mes - Transaminasas (AST, ALT) - Fosfatasa alcalina - Bilirrubinas diferencial Pruebas de función renal cada mes - Nitrógeno ureico (BUN) - Creatinina

Contraindicaciones Hipersensibilidad al micofenolato y al ácido micofenólico. Efectos secundarios Se pueden presentar síntomas gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómito) que ocurren en forma temprana y disminuyen con el uso continuo; también, leucopenia (más común) anemia y trombocitopenia, disuria, piuria estéril y aumento de la frecuencia urinaria. Se ha descrito aumento de la incidencia de infecciones virales, bacterianas y micobacterianas, leucoencefalopatía progresiva multifocal, hipercolesterolemia, hipofosfatemia, hiperpotasemia o hipopotasemia, fiebre y mialgias, insomnio, cefalea, edema periférico e hipertensión arterial.

132

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Interacciones medicamentosas Se han reportado con antiácidos con aluminio y magnesio, calcio, hierro, colestiramina, cefalosporinas, floroquinolonas, macrólidos, penems (los antibióticos disminuyen los niveles), salicilatos, fenitoína, broncodilatadores con xantina, probenecid, aciclovir, ganciclovir y vanganciclovir6. Se recomienda el uso de micofenolato de mofetilo en el tratamiento de la psoriasis en placas. Grado de recomendación C y nivel de evidencia 2+

133

134

Tratamiento sistémico de la psoriasis moderada a grave, la psoriasis eritrodérmica, la psoriasis pustulosa generalizada, la palmo-plantar y, muy especialmente, en la artritis psoriásica.

Tratamiento de la psoriasis en placas, la psoriasis pustulosa generalizada y la psoriasis en pacientes con VIH

Acitretín

Indicación

Metotrexato

Medicamento

Después de 6 y 12 meses de tratamiento continuo, el 75 y el 88 % de los pacientes, respectivamente, alcanzan un PASI50,

Acido fólico 1a 5 mg al día

Con 15 a 22,5 mg se alcanza un PASI75 en el 60 % de los pacientes a la semana 12.

Dosis única o cada 12 horas, por vía oral, intramuscular o subcutánea

50 mg diarios, después de 8 semanas de tratamiento el 23 % de los pacientes logra un PASI75

0,3 a 0.5 mg/kg por día, hasta un máximo de 1 mg/kg al día

A dosis de 7,5 a 15 mg se alcanza un PASI75 en el 25 % de los pacientes a las 12 semanas de tratamiento

Eficacia

12,5 a 25 mg por semana

Dosis

Anexo 1. Recomendaciones con base en la evidencia para la terapia sistémica en psoriasis

B 2++

Grado de recomendación

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Ciclosporina

Medicamento

Tratamiento de las formas graves de la psoriasis en placas, la psoriasis pustular y la eritrodérmica. También es útil como medicamento de transición para otras terapias.

Indicación La dosis diaria de 2,5 mg a 5 mg/kg durante 12 a 16 semanas aclara las lesiones en 80 a 90 % de los pacientes entre la semana 4 y la 16.

A la dosis diaria de 3 mg/kg se obtiene una mejoría de 50 a 70 % y de 30 a 50 % en el PASI75 y PASI90, respectivamente.

Desmonte de 0,5 a 1 mg/ kg por día hasta lograr la dosis mínima necesaria

Corto tiempo: 3 a 4 meses

Tiempo largo: no superar los 12 meses de tratamiento

Eficacia

2,5 a 3 mg/kg al día, dividida en 2 dosis por 4 semanas; si no hay respuesta, se puede aumentar 0,5 a 1 mg/kg al día con intervalos de 2 a 4 semanas hasta 5 mg/ kg por día

Dosis B 2++

Grado de recomendación

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

135

136

No está indicada por la FDA para la psoriasis. Se ha usado en algunos estudios para psoriasis graves con respuestas discretas y variables.

No está indicado por la FDA para la psoriasis. Se ha usado en algunos estudios para la psoriasis moderada a grave.

Micofenolato de mofetilo

Indicación

Azatioprina

Medicamento

En dosis de 2 g al día por tres semanas y luego un 1 g diario por tres semanas más, se obtiene una mejoría del PASI75 en 47 % de los pacientes al cabo de seis semanas de tratamiento.

En dosis de 2 a 3 g al día, el 47 % de los pacientes logra una mejoría del PASI75 a las 12 semanas de tratamiento.

C 2+

No hay estudios con PASI.

Dosis entre 1 y 1,5 g al día dos veces al día

Grado de recomendación

En un estudio abierto de pacientes con C 2+ psoriasis con dosis de 100 a 300 mg al día de azatioprina, trece pacientes (13/29) presentaron mejoría del 75 % de las lesiones y 6 pacientes (6/29) mejoraron 50 %.

Eficacia

Depende de los niveles de tiopurina metiltransferasa

Dosis

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Referencias 1. Nast A, Kopp I, Augustin M, Banditt KB, Boehncke WH, Follmann M, et al. German evidence-based guidelines for the treatment of psoriasis vulgaris (short version). Arch Dermatol Res.2007;299:111-38. 2. Carretero G, Puig L, Dehesa L, Carrascosa JM, Ribera M, Sánchez-Regaña M, et al. Grupo de Psoriasis de la AEDV. Actas Dermosifilogr. 2010;101:600-13. 3. Pathirana D, Ormerot AD, Saiag P, Smith C, Spuls PI, et al. European S3 guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009;23(Suppl.2):11. 4. Kalb RE, Strober B, Weinstein G, Lebwohl M. Methotrexate and psoriasis: 2009 National Psoriasis Foundation Consensus Conference. J Am Acad Dermatol. 2009;60:824-37. 5. Menter A, Korman NJ, Elmets CA, Felman SR, Gelfand JM, Gordon KB, et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthrits. J Am Acad Dermatol. 2009;61:459. 6. Rosmarin DM, Lebwohl M, Elewski BE, Gottlieb AB; National Psoriasis Foundation. Cyclosporine and psoriasis: 2008 National Psoriasis Foundation Consensus Conference. J Am Acad Dermatol. 2010 May;62(5 7. Chalela JG, González C, Castro L. Guías colombianas de psoriasis. Consenso colombiano. Bogotá: Editorial Nomos; 2008. p. 43-56. 8. Hsu S, Papp KA, Lebwohl MG, Bagel J, Blauvelt A, Duffin KC, et al. National Psoriasis Foundation Medical Board. Consensus guidelines for the management of plaque psoriasis. Arch Dermatol. 2012 Jan;148(1):95-102. 9. Therapy of psoriasis in childhood and adolescence: A German expert consensus. J Dtsch Dermatol Ges. 2011;10:815-23. 10. Du Vivier A, Munro DD, Vervov J. Treatment of psoriasis with azathioprine. Br Med J. 1974;1:49-51. 11. Graves MW, Dawber R. Azathioprine in psoriasis. Br Med J. 1970;2:237-8. 12. Zhou Y, Rosenthal D, Dutz J, Ho V. Mycophenolate mofetil (CellCept) for psoriasis: a A two-center, prospective, open-label clinical trial. J Cutan Med Surg. 2003;7:193-7. 13. Geilen CC, Arnold M, Orfanos CE. Mycophenolate mofetil as a systemic antipsoriatic agent: Positive experience in 11 patients. Br J Dermatol. 2001;144:583-6. 137

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Capítulo 10. Tratamiento biológico en psoriasis Lucy García, Myriam Vargas

Introducción Actualmente, el tratamiento biológico es una alternativa eficaz para los pacientes con psoriasis y los dermatólogos debemos otorgarles a los agentes biológicos el papel que les corresponde dentro del arsenal terapéutico actual. La evaluación consciente y comprometida de la utilidad de estos medicamentos, logra mejorar la calidad de vida de muchos de nuestros pacientes. En el tratamiento biológico para la psoriasis se utilizan moléculas diseñadas para bloquear pasos inmunobiológicos específicos importantes en la patogénesis de la psoriasis. La seguridad, la eficacia y la tolerabilidad de los productos biológicos son respaldadas por múltiples estudios a largo plazo en reumatología, gastroenterología y dermatología. Los productos biológicos han sido ligados a efectos secundarios específicos, pero ninguno de ellos se ha asociado con efectos específicos para un órgano, como los observados con otros tratamientos sistémicos. En muchos casos, la seguridad de estos agentes y su buena tolerabilidad representan factores decisivos en su uso. Los esquemas de monoterapia y las combinaciones pueden usarse para optimizar la desaparición de las lesiones1.

Tipos de agentes biológicos En la psoriasis, actualmente se usan los siguientes dos tipos de moléculas. 1 Anticuerpos monoclonales. Pueden ser quiméricos, “humanizados” o humanos. Los dos primeros son derivados de anticuerpos de ratón. Todos los anticuerpos monoclonales tienen un sufijo de su nombre genérico y todos los de este tipo tienen una terminación en “-mab”. Los anticuerpos mono139

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

clonales quiméricos (75 % humano y 25 % de ratón) terminan en “-ximab”, como el infliximab, los “humanizados” (menos de 3 % de ratón), en “-zumab”, como el siplizumab, y los humanos, en “-umab”, como el adalimumab. 2 Proteínas de fusión. Son moléculas que combinan porciones de diferentes proteínas que conforman moléculas semejantes a anticuerpos. Son compuestos de productos humanos y tienen poca capacidad inmunógena. Estas proteínas tienen como sufijo la terminación “-cept”, como etanercept (grafico1). Grafico1. Tipos de agentes biológicos

Clasificación del tratamiento biológico Los tratamientos biológicos utilizados actualmente en Colombia, pertenecen a dos categorías: los inhibidores del factor de necrosis tumoral (adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab e infliximab) y los inhibidores de IL-12/IL-23 (ustekinumab). De los anteriormente mencionados, el adalimumab, el etanercept y el infliximab están aprobados por el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA) para el tratamiento de la psoriasis y la artropatía psoriásica, y el ustekinumab está aprobado por el INVIMA únicamente para el tratamiento de la psoriasis1. Antagonistas del factor de necrosis tumoral El factor de necrosis tumoral a (TNFa) es una citocina proinflamatoria derivada de la activación de monocitos y macrófagos, que tiene múltiples efectos en las respuestas inflamatorias e inmunitarias, e induce la síntesis de IL-1, IL-6 y del factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor, GM-SCF). El TNFa existe en forma soluble y en forma transmembrana; su efecto se produce al unirse a receptores transmembrana p55 y p75, que se expresan en neutrófilos, queratinocitos, células de endotelio vascular y fibroblastos. En la piel, es producido principalmente por queratinocitos, mastocitos y células de Langerhans. Se encuentra aumentado en pacientes con psoriasis y artritis psoriásica y se ha podido demostrar que tiene un gran impacto en su patogénesis, ya que induce maduración de células 140

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

de Langerhans y estimula su migración al ganglio linfático, donde se activan las células T. Además, ayuda en la síntesis de moléculas de adhesión en células endoteliales y queratinocitos, y tiene efecto directo en la proliferación y maduración de los queratinocitos2,3. Inhibidores de IL-12/23 El ustekinumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une, específicamente y con gran afinidad, a la subunidad p40 de las interleucinas-12 y 23, previniendo la interacción de dichas citocinas con el receptor IL-12Rβ1 de la superficie celular, y modificando así los efectos inmunológicos e inflamatorios mediados por estas citocinas4.

Indicaciones del tratamiento biológico Los antagonistas de TNF y el ustekinumab se recomiendan como tratamiento de primera línea para pacientes con psoriasis grave con PASI>10 o menor (o BSA≥10 %, cuando el PASI no es aplicable) o con un índice de calidad de vida (DLQI) mayor de 10 y que presente algunas de las siguientes características. Nivel de evidencia

Grado de recomendación

• Afectación en sitios anatómicos de gran impacto con morbilidad funcional o psicológica asociada significativa

1++

• Pacientes en quienes la fototerapia y los tratamientos sistémicos estándares estén contraindicados o no puedan utilizarse debido al riesgo de desarrollar toxicidad por el tratamiento

1++

• Pacientes que no toleren o que no respondan al tratamiento sistémico estándar

1++

• Enfermedad concomitante significativa que contraindique la utilización de agentes sistémicos como el metotrexato o la ciclosporina

1++

• Enfermedad grave inestable que comprometa la vida (psoriasis eritrodérmica o psoriasis pustulosa)

1++

• Pacientes con artritis psoriásica y enfermedad cutánea que llenen los criterios definidos de gravedad, en quienes haya fallado o no pueda usarse el metotrexato o en quienes se limite la calidad de vida o las capacidades sociales o laborales del individuo, sin necesidad de agotar otras posibilidades de tratamiento sistémico

1++

Recomendación

141

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Se considera falla terapéutica cuando no se ha obtenido una disminución de por lo menos el 50 % en el PASI o el BSA inicial del paciente, o menos de 5 puntos de mejoría en la escala de DLQI después de tres meses de tratamiento de los siguientes tratamientos a dosis terapéuticas: - ciclosporina, 2,5 a 5 mg/kg día; - metotrexato, 15 a 25 mg por via oral, intramuscular o subcutánea; - acitretín, 25 a 50 mg/día; - fototerapia, 150 a 200 secciones con PUVA, o - 350 secciones UVB de banda estrecha (UVB-nb). Es importante anotar, que para pacientes con psoriasis moderada a severa, no es necesario haber recibido previamente todos los tratamientos sistémicos disponibles antes de considerar el uso de terapia biológica. Cada paciente debe ser analizado de forma individual, por lo cual la decisión terapéutica depende de las características particulares de su enfermedad. Tabla 1. Seguimiento general de los productos biológicos

142

Inicio del tratamiento

Seguimiento

Nivel de E

Grado de R

Registro de efectos del tratamiento

Sí

Cada seis meses

Medidas de gravedad

PASI

Sí

Para establecer la respuesta cada tres a seis meses

1++

DLQI

Sí

tres a seis meses después

Articulaciones

Sí

Inicial y cada seis meses

1++

Contraindicaciones o desarrollo de toxicidad inducida por el tratamiento

Mediante historia clínica, síntomas, examen físico, (piel, linfadenopatías, hepatoesplenomegalia)

Sí

Intervalos de tres a seis meses

Evaluación cardiovascular

Ecocardiograma, si según la clasificación de NYHA es de clase I y II

Sí

Intervalos de tres a seis meses

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Inicio del tratamiento

Seguimiento

Nivel de E

Grado de R

Evaluación neurológica

Excluir desmielinización

Sí

Intervalos de tres a seis meses

Infección

Factores de riesgo de tuberculosis

Sí

Intervalos de tres a seis meses

GPP

Historia sexual, drogas, transfusiones, infecciones crónicas recurrentes

Sí

Neoplasia maligna

Programas nacionales de detección de cáncer

Sí

Intervalos de tres a seis meses

GPP

Revisión ginecológica para displasia

Sí

Cualquier historia de neoplasia maligna actual o pasada

Sí

Revisión dermatológica para cáncer de piel

Sí

Evaluación para tuberculosis latente

Sí

Anualmente

2++

Sintomático respiratorio

Basciloscopia de esputo Pruebas sanguíneas

Hemograma

Sí

A los tres meses, luego cada seis meses

1++

Creatinina, urea y electrolitos

Sí

A los tres meses, luego cada seis meses

GPP

Función hepática

Sí

A los tres meses, luego cada seis meses

Hepatitis B

Sí

Periódicamente, en caso de riesgo

Hepatitis C

Sí

Medidas periódicas y carga viral si es positivo para virus de la hepatitis C

HIV

Sí

Periódicamente, en caso de riesgo

Anticuerpos antinucleares

Sí

Solamente si los síntomas sugieren un fenómeno autoinmunitario

Anti-ADN de doble cadena

Sí

Solamente si los síntomas sugieren un fenómeno autoinmunitario

143

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Inicio del tratamiento

Seguimiento

Nivel de E

Grado de R

Orina

Uroanálisis

Sí

Solamente si la clínica lo indica

Prueba de embarazo

Sí

Periódicamente, en caso de riesgo

Radiología

Radiografía de tórax

Sí

Solamente si la clínica lo indica

Vacunas

Cada cinco años

Vacuna antineumocócica

Cuatro semanas antes*

Vacuna antigripal

Sí

Cada año

Revisar esquema de vacunación

Sí

GPP: punto de buena práctica

Tabla 2. Contraindicaciones para el uso de tratamiento biológico

Contraindicaciones absolutas

144

Contraindicaciones relativas

Hepatitis B crónica

Historia de infecciones recurrentes

Tuberculosis activa

Condiciones subyacentes que predisponen a las infecciones

Infección activa que incluye: úlcera crónica de miembros inferiores, infección respiratoria crónica o recurrente, cateterismo vesical intermitente

Pacientes que viven en zonas geográficas donde la tuberculosis y la histoplasmosis son endémicas

Insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA de grado III o IV)

Pacientes con lupus eritematoso sistémico

Embarazo/lactancia

Hepatitis C

Neoplasia maligna o estados premalignos, excepto cáncer de piel no melanoma adecuadamente tratado o neoplasia maligna diagnosticada y tratada por más de 10 años

Más de 200 tratamientos, de PUVA, más de 350 tratamientos de UVB-nb, o ambos

Enfermedad desmielinizante

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Recomendaciones antes del inicio del tratamiento biológico Nivel de evidencia

Grado de recomendación

El tratamiento con productos biológicos debe ser administrado por médicos especialistas que tengan experiencia con su uso y estén habituados al manejo de la psoriasis y la artritis psoriásica.

Se debe consultar la ficha técnica oficial de todos los productos biológicos y ajustarse a sus recomendaciones, antes de proceder a su utilización en la práctica clínica.

Todo paciente con psoriasis que vaya a iniciar tratamiento con productos biológicos debe someterse a una evaluación previa, para estimar y prevenir los posibles riesgos, y debe controlarse de forma regular durante el tratamiento.

Siempre que se indique un tratamiento con productos biológicos se debe instruir al paciente sobre los síntomas de alarma que debe vigilar para evitar el riesgo de efectos secundarios.

Todo paciente que vaya a iniciar un tratamiento con productos biológicos debe ser evaluado previamente para descartar toda infección activa, dado que su presencia constituye una contraindicación para el inicio de dicho tratamiento.

2++

Recomendación

Tabla 3. Tratamiento biológico disponible en Colombia

Tratamiento biológico Adalimumab*

Etanercept*

Infliximab*

Dosis Por vía subcutánea, 80 mg a la semana 0, 40 mg en la semana 1 y, luego, 40 mg cada 14 días Por vía subcutánea, 50 mg dos veces por semana hasta la semana 12 y, luego, 50 mg cada semana Niños: 0,8 mg/kg, máximo 50 mg semanales, por vía subcutánea 5 mg/kg intravenoso a la semana 0, 2, 6 y cada 8 semanas

Mecanismo de acción Anti-TNF

Anti-TNF

Adultos de menos de 100 kg, Ustekinumab*

45 mg a la semana 0 y 4, y luego, cada 12 semanas Adultos de más de 100 kg,

Anti-IL-12/23

90 mg a la semana 0 y 4, y luego, cada 12 semanas * Todos los estudios clínicos y las referencias están basados en: Adalimumab Humira® Abbott Laboratories, Etanercept Enbrel® Pfizer Laboratories, Infliximab Remicade® Janssen-Cilag Laboratories, Ustekinumab Stelara® Janssen-Cilag Laboratories.

145

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Proteínas de fusión Etanercept Estructura Es una proteína recombinante humana del receptor de TNFa que tiene la capacidad de unir y neutralizar la actividad del TNFa soluble. No promueve la destrucción celular mediada por complemento. Ha mostrado tener muy baja tasa de capacidad inmunógena (<2 %) cuando se ha estudiado en pacientes con psoriasis, artritis psoriásica o artritis reumatoide5. Mecanismo de acción El etanercept inhibe la actividad del TNFa soluble por unión competitiva y reversible a esta citocina, y previene la interacción con su receptor de superficie celular. La naturaleza dimérica del etanercept permite la unión de la proteína a dos moléculas de TNFa unidas a un receptor o libres, con una afinidad de 50 a 1.000 veces mayor que las formas monoméricas solubles del receptor de TNFa6. Administración El etanercept debe administrarse lentamente y almacenarse entre 2 y 8 °C. La solución debe aplicarse inmediatamente; si no se usa inmediatamente, debe refrigerarse entre 2 y 8 °C, por máximo seis horas. Se administra por vía subcutánea, alternando los sitios de inyección. La vida media es de 68±18 horas y, por esto, se administra dos veces por semana. No se requiere ajustar la dosis para pacientes con alteraciones hepáticas o renales. Durante el tratamiento, el paciente no puede ser inmunizado con vacunas de virus vivos7. Usos clínicos Psoriasis en placas El etanercept fue aprobado en el año 2004 por la FDA para la psoriasis. La eficacia del etanercept ha sido demostrada en estudios clínicos de asignación aleatoria, controlados y doble ciego8. En los estudios clínicos se ha demostrado, en conjunto, una mejoría aproximada del PASI75 entre 34 y 44 %, con dosis de 50 mg subcutáneos por semana y, de 49 a 59 %, a dosis de 50 mg subcutáneos dos veces por semana a las 12 y 24 semanas de tratamiento, respectivamente9. El 80 % de los pacientes mantuvieron su mejoría a los seis meses de tratamiento, con una dosis de 50 mg subcutáneos cada semana. El uso de 50 mg subcutáneos dos veces por semana por 96 semanas, fue bien tolerado, manteniendo 146

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

un PASI75 del 51,1 % a la semana 9610. El esquema terapéutico aprobado para psoriasis es de 50 mg dos veces a la semana por las primeras 12 semanas, seguido por 50 mg semanales de manera continua. Sin embargo, algunos pacientes podrían mostrar disminución de la eficacia clínica después de las primeras 12 semanas, cuando la dosis se reducida a 50 mg a la semana; por lo tanto, puede incrementarse esta dosis a 50 mg subcutáneos dos veces por semana en cualquier momento, en caso de pérdida de la eficacia11. En cuanto al DLQI en pacientes con psoriasis tratados con etanercept, se obtuvo una mejor respuesta terapéutica con la dosis de 50 mg dos veces por semana, que con dosis de 50 mg semanales (61 % versus 50,8 %)9. El tiempo medio de recaída de la psoriasis, desde la suspensión del tratamiento, es de aproximadamente tres meses y la reaparición de las lesiones se produce en forma gradual, sin evidencia de rebote de la enfermedad luego de suspender el tratamiento. Al comparar la forma de uso, se encuentra una mejoría en el PASI75 en 68 % de los pacientes que utilizaron etanercept de manera continua, en comparación con 59 % de los que lo recibieron en esquema interrumpido, en seguimiento hasta la semana 5412, 13. Psoriasis ungular En cuanto al etanercept para la psoriasis ungular, la información se limita a estudios retrospectivos y a reportes de casos. En un estudio en que se analizan 700 casos tratados con este medicamento, los síntomas ungulares mejoraron en un 51 % después de 54 semanas de tratamiento14. En un estudio retrospectivo de 66 pacientes tratados con etanercept, todos presentaron una mejoría significativa en la enfermedad ungular después del primer y segundo ciclo de tratamiento15.Una rápida mejoría de la psoriasis ungular resistente a otros tratamientos, se reporto en dos casos tratados con etanercept16, 17. Psoriasis pustular generalizada Las publicaciones concernientes al uso de etanercept en la psoriasis pustular generalizada y localizada, son limitadas10. En una serie de seis casos con psoriasis pustular generalizada, se reportó eficacia clínica con etanercept a 50 mg subcutáneos dos veces a la semana, con una mejoría sostenida hasta por 48 semanas; en este mismo estudio no se demostró eficacia con las dosis de 25 mg subcutáneos dos veces por semana19. En un reporte de caso, se observó eficacia del tratamiento con etanercept, en un paciente con psoriasis pustular diseminada, después de retirar la ciclosporina20. 147

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Psoriasis eritrodérmica Esposito, et al., en 2006, reportaron una serie de casos de 10 pacientes con psoriasis eritrodérmica con buena respuesta terapéutica al etanercept, con 50 mg a la semana, demostrando que el 60 % de los pacientes alcanzó un PASI7521. También, se reportó la efectividad del etanecerpt en psoriasis eritrodérmica en pacientes previamente manejados con efalizumab22. Combinación de etanercept con fototerapia, metotrexato y acitretín La información sobre el uso de etenercept y fototerapia, está limitada a un estudio que incluyó 86 pacientes y en el que se evaluó el tratamiento con etanercept a dosis de 50 mg subcutáneos dos veces por semana, combinado con fototerapia UVB-nb tres veces a la semana, demostrando una mejoría a la semana 12 del PASI100, PASI90 y PASI75, en 26 %, 58,1 % y 84,9 % de los pacientes, respectivamente. Sin embargo, en el estudio no se incluyó un grupo comparativo, con monoterapia o con placebo23. Por lo tanto, no hay información suficiente para recomendar la combinación de etanercept con UVB-nb y no hay datos sobre infliximab o adalimumab. La combinación de etanercept y metotrexato ha demostrado ser más efectiva en artritis reumatoidea, que cada agente individual, sin toxicidad adicional significativa. Algunos datos limitados sugieren que la combinación con metotrexato podría mejorar la eficacia del etanercept en el manejo de la psoriasis24, 25. En un estudio controlado, de asignación aleatoria y doble ciego, se reportó que la combinación 25 mg de etanercept una vez a la semana con 0,4 mg/kg de acitretín una vez al día, es tan efectiva como 25 mg de etanercept dos veces a la semana26. Esos datos preliminares sugieren que la combinación con acitretín podría mejorar la eficacia del etanercept y que, probablemente, no genere una toxicidad adicional. Psoriasis en niños En un estudio de asignación aleatoria y doble ciego, en niños y adolescentes de 4 a 17 años que incluyó 211 pacientes con psoriasis en placas manejados con 0,8 mg/kg de etanercept una vez a la semana (dosis máxima de 50 mg), se demostró una mejoría de 57 % en el PASI75 a las 12 semanas de tratamiento en comparación con el 11 % de los pacientes que recibieron placebo (p<0,001). Esta eficacia aumentó a 69 % a la semana 36. La mejoría clínica se observó desde la semana 4 y se mantuvo durante todo el seguimiento del estudio (36 semanas). La frecuencia de efectos secundarios fue baja y similar a la del grupo placebo27. 148

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Seguridad Los efectos secundarios más comunes son reacciones en el sitio de la inyección (14 %); siguen en frecuencia las reacciones alérgicas, la cefalea y las infecciones de las vías respiratorias superiores. Las reacciones en el sitio de la inyección disminuyen con el número de aplicaciones y no se relacionan con el desarrollo de anticuerpos contra el etanercept28, 29. Las infecciones constituyeron el 21 % de los efectos secundarios reportados por la FDA en el año 2001, en pacientes que recibieron etanercept30. Estas infecciones incluyeron sinusitis, infecciones de las vías respiratorias superiores e influenza, y fueron similares con el placebo. Solo se reportaron el 0,4 % de infecciones serias. Mohan, et al.31, reportaron 25 casos de tuberculosis asociados con etanercept, entre noviembre de 1998 y marzo de 2002, según datos de la FDA. Se deben seguir las mismas recomendaciones e indicaciones respecto a la precaución y manejo de la tuberculosis latente en todos los pacientes que van a recibir adalimumab, etanercept o infliximab32, 33. Se debe tener precaución cuando se utilice el etanercept en pacientes con una historia de infección recurrente y no debe utilizarse en pacientes con sepsis o infección activa, incluyendo infecciones crónicas o localizadas. Se ha descrito aparición de novo o empeoramiento de una insuficiencia cardiaca congestiva preexistente. Hay escasos reportes de inicio o exacerbación de alteraciones desmielinizantes del sistema nervioso. También, se reportó anemia aplásica con un resultado fatal y pancitopenia, por lo que se debe suspender en pacientes con alteraciones hematológicas confirmadas, en pacientes con equimosis, palidez o fiebre persistente, hasta que se encuentre una etiología clara34. Durante las pruebas clínicas, 11 % de los pacientes tratados con etanercept desarrollaron ANAS positivos en títulos de 1:40, en comparación con 5 % de los que recibieron placebo. El desarrollo de anti-ADN fue también mayor en los pacientes que recibieron el medicamento, en comparación con el placebo (15 % y 4 %, respectivamente). También, se reportaron casos de lupus cutáneo subagudo y de lupus sistémico inducido por drogas. Después de suspender el medicamento estas condiciones se resolvieron35. Las vacunaciones con microorganismos vivos o vivos atenuados pueden causar infecciones graves o fatales en individuos inmunosuprimidos, debido a la replicación de la cepa de la vacuna y, por este motivo, están contraindicadas en pacientes con tratamientos biológicos, incluyendo etanercept36. 149

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

* Todos los estudios clínicos y las referencias están basados en Etanercept Enbrel® Pfizer.

150

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Inhibidores del factor de necrosis tumoral Adalimumab Estructura El adalimumab es un anticuerpo monoclonal recombinante de tipo IgG1, 100 % humano, específico contra el TNFa. Mecanismo de acción Adalimumab se une con alta afinidad al TNFa, tanto soluble como unido al receptor, neutralizando de esta forma la actividad y modulando las respuestas biológicas que induce esta citocina, incluyendo cambios en los niveles de las moléculas de adhesión, como ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-137. Administración Fue aprobado por la FDA en artritis psoriásica en 2004 y, para psoriasis, en 2008. Se estima que su vida media es de dos semanas y se administra a dosis de 40 mg por vía subcutánea cada 7 a 14 días. Usos clínicos Psoriasis en placas En los estudios clínicos adalimumab ha mostrado una efectividad en el PASI75 que oscila entre 71 % y 83 % con dosis subcutáneas de carga iniciales de 80 mg , 40 mg a la semana y, luego, 40 mg cada dos semanas38, 39. En tres grandes estudios controlados y de asignación aleatoria, se demostró que el adalimumab es un tratamiento muy eficaz para la psoriasis en placa crónica. Su acción farmacológica se inicia rápidamente, con mejoría significativa en la gravedad de la enfermedad dentro de las primeras dos semanas de iniciado el tratamiento y con una respuesta máxima entre las semanas 12 y 16. La respuesta está relacionada con la dosis, dado que el 69 % de pacientes alcanzó un PASI75 en la semana 12 con dosis de 40 mg subcutáneos cada 14 días, mientras que el 80 % logró un PASI75 con 40 mg semanales, lo cual también demuestra un importante impacto en los indicadores de calidad de vida de quienes lo reciben. En un subgrupo de pacientes que recibían adalimumab y no habían logrado alcanzar una mejoría de PASI50 en la semana 24 con dosis de 40 mg subcutáneos cada dos semanas, se aumentó la dosis a 40 mg una vez por semana durante el período restante de 60 semanas y el 40 % de esta cohorte alcanzó un PASI50, lo que sugiere que aumentar la dosis puede mejorar la eficacia38, 40 , 41. 151

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Hay datos disponibles de eficacia y seguridad hasta un año, sin evidencia de pérdida significativa de la respuesta. La pérdida de respuesta ante la interrupción del tratamiento fue investigada en la tercera fase del estudio de Menter, et al., con recaída en el 28 % de los pacientes del grupo que interrumpió la tratamiento versus el 5 % de los que continuaron con adalimumab42. Al reiniciar el tratamiento, se evidenciaron tasas de respuesta más bajas que las reportadas previamente. Los anticuerpos anti-adalimumab se desarrollan en 8,4 % de los pacientes y se asocia con la reducción de la eficacia del medicamento. Combinación de adalimumab con metotrexato La adición de metotrexato reduce la capacidad inmunógena del adalimumab en la artritis reumatoidea y mejora su eficacia sin aumento de los efectos secundarios. En el estudio ADEPT, se compararon los pacientes que estaban recibiendo metotrexato al inicio de adalimumab, con quienes no lo recibieron. Las conclusiones del estudio sugieren que, para el compromiso cutáneo y articular de la psoriasis, la combinación de adalimumab y metotrexato es más eficaz que el adalimumab como monoterapia42. Seguridad Las reacciones en el sitio de inyección se observaron en 20 % de los pacientes tratados con adalimumab y en 14 % de los que recibieron placebo. La mayoría de las reacciones fueron leves y no requirieron descontinuar el medicamento. La tasa de infecciones fue de un paciente por año en pacientes tratados con adalimumab y, de 0,9% por año, en pacientes tratados con placebo En estudios clínicos que han incluido a más de 13.000 pacientes, la tasa global de tuberculosis fue de aproximadamente 0,26 por 100 pacientes-año. A marzo del 2005, se había reportado un total de 54 casos de tuberculosis; la mayoría de ellos aparecieron en los primeros ocho meses de iniciado el tratamiento y reflejan una activación de una enfermedad latente. Hay casos reportados de lupus inducido por adalimumab en los cuales el paciente mejora al suspender el tratamiento. No hay datos disponibles en pacientes con daño hepático o renal y el medicamento no ha sido aprobado para su uso en niños.

152

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

* Todos los estudios clínicos y las referencias están basados en Adalimumab Humira® Abbott.

Infliximab Estructura El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico específico para el TNFa , con un peso molecular de 149.000 Da y creado por tecnología de ADNA recombinante, en el cual la región constante (IgG1/a) del anticuerpo es humana y la región variable es de ratón43, 44, .45 Mecanismo de acción El infliximab interfiere con la acción del TNFa, uniéndose directamente a la molécula transmembrana y a la soluble, en el plasma y en el tejido afectado, e interfiriendo con la activación de su receptor. La vida media del medicamento es de 8 a 9,5 días46,47. Administración El infliximab se consigue en polvo liofilizado de 100 mg en un vial de 20 ml. Se aplica en infusión venosa durante dos horas. Siempre debe aplicarse en una sala de emergencia, donde se disponga de los recursos para tratar una reacción grave al medicamento. La dosis de infliximab es de 5 mg/kg por infusión intravenosa. El tratamiento con infliximab incluye una fase de inducción con 153

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

aplicaciones a la semana 0, 2, 6 y 14, y una etapa de mantenimiento cada ocho semanas. El medicamento tiene un rápido comienzo de acción que se hace evidente desde la segunda semana48, 49. Se debe tener especial precaución, ya que aumenta la propensión a las infecciones, especialmente la tuberculosis, por reactivación del bacilo. Los pacientes deben seguirse bajo control estricto para infecciones y se debe hacer una prueba cutánea (PPD) antes de iniciar el medicamento; en caso de ser positiva, la profilaxis debe realizarse cuatro a ocho semanas antes de iniciar el infliximab. Los pacientes con insuficiencia hepática o renal deben ser controlados. Está contraindicado en pacientes con alteraciones desmielinizantes y enfermedades linfoproliferativas50. Usos clínicos Psoriasis en placas El infliximab fue aprobado por la FDA, en 2006, para psoriasis moderada a grave. Tres grandes ensayos clínicos controlados con placebo, de asignación aleatoria y doble ciegos, y otros estudios clínicos indican que el tratamiento con infliximab es muy efectivo en la psoriasis crónica en placas, y que el inicio de acción es rápido con evidencia de mejoría significativa dentro de las dos primeras semanas de tratamiento49,50,51,52. El máximo beneficio terapéutico se alcanza a la semana 10, cuando el 79 % de los pacientes logran una mejoría del PASI7553. Esta respuesta fue mantenida en el tiempo, alcanzando el PASI75 en el 74 % y 53 % de los pacientes, a los 6 y 12 meses, respectivamente. La pérdida de la eficacia se correlaciona con el desarrollo de anticuerpos anti-infliximab, lo cual ocurre en 19 % de los pacientes tratados53,54. En un ensayo controlado de asignación aleatoria, se comparó el tratamiento intermitente con el continuo a dosis de 3 y 5 mg/kg siguiendo un curso estándar de inducción (0, 2 y 6 semanas); se logró un control óptimo a 5 mg/ kg cada ocho semanas de uso continuo. La recaída con la administración intermitente, se presentó entre las semanas 14 y la 22 en la mayoría de los pacientes54. La mejoría en la calidad de vida con el infliximab se ha medido en diferentes estudios de asignación aleatoria controlados con placebo, como el EXPRESS II y en el IMPACT III, con mejoría significativa desde la semana 10, a dosis de 5 mg/kg. En el estudio RESTORE 1 se comparó el efecto del infliximab y del metotrexato sobre el DLQI y se encontró mejoría del DLQI a la semana 16, en 64 % del grupo de infliximab Vs. 37 % del grupo de metotrexato55. 154

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Psoriasis ungular La eficacia del infliximab en psoriasis ungular se analizó en el estudio de fase III, EXPRESS, con 50 semanas de duración, cruzado, en comparación con placebo, que incluyó 378 pacientes con psoriasis moderada a grave, de los cuales 305 (81,8 %) tenían compromiso ungular. Los pacientes que recibieron 5 mg/kg de infliximab tuvieron una mejoría del índice de gravedad de psoriasis ungular (NAPSI) de 59,7 % y la tasa de desaparición total de las lesiones fue de 44,5 % a la semana 5056. Psoriasis pustular generalizada El infliximab se ha utilizado en el tratamiento de la psoriasis pustular generalizada con buenos resultados. Un hombre de 39 años con psoriasis pustular generalizada respondió rápidamente al tratamiento con infliximab con mejoría completa, lo que permitió el retiro de todos los tratamientos sistémicos convencionales57. En un estudio de seguimiento a tres pacientes con psoriasis pustular generalizada, se incluyeron dos pacientes con mejoría completa y sólo uno desarrolló una queratoderma residual58. Al suspender el infliximab, dos recayeron y uno se mantuvo en remisión. Los reportes de casos adicionales y una serie de casos, confirman la eficacia del infliximab en el tratamiento de la psoriasis pustular generalizada59,60,61. Psoriasis eritrodérmica El infliximab, por su rápida acción, es útil en pacientes con psoriasis eritrodérmica. Tres de cinco pacientes con psoriasis eritrodérmica alcanzaron el PASI75 con infusiones repetidas de 5 mg/kg de infliximab62. Cada vez existe un número mayor de reportes de casos exitosos en psoriasis eritrodérmica con el uso de infliximab63,64,65,66,67. Combinación de infliximab con metotrexato y ciclosporina En un estudio abierto y de asignación aleatoria, de 115 pacientes con psoriasis y artritis psoriásica, Baranauskaite, et al.68, compararon el tratamiento con infliximab y metotrexato Vs. el de metotrexato solo, y encontraron a la semana 16 mejoría en el PASI75 del 97,1 % en el grupo de infliximab más metotrexato comparado con el 54,3 % del grupo que recibió sólo metotrexato. En la artritis reumatoide y en la artritis psoriásica, el uso de infliximab y metotrexato es una recomendación aprobada. Bajas dosis de metotrexato (7,5 mg semanales) reducen la incidencia de anticuerpos contra infliximab69,70,71,72. Algunos grupos añaden metotrexato al tratamiento de pacientes con psoriasis que reciben infliximab, con el objetivo de disminuir la formación de anticuerpos contra el infliximab y mantener la eficacia clínica por más tiempo73. 155

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

De la combinación de infliximab con ciclosporina, solo se conocen algunos reportes. El uso de tratamiento inmunosupresor, particularmente ciclosporina, está asociado con riesgo de desarrollar linfoma74. La asociación de infliximab y ciclosporina no se aconseja y requiere mayor investigación. Seguridad Los efectos secundarios incluyen las reacciones por infusión, reacciones de hipersensibilidad retardada, complicaciones infecciosas, autoanticuerpos (incluido el síndrome lupoide), neoplasias malignas y alteraciones cardiacas, entre otras. Las reacciones por infusión son las más frecuentes (12 a 20 %) y pueden ser inmediatas o retardadas46. Las primeras se definen como las que suceden durante la infusión o dentro de una a dos horas después de su terminación, y se presentan con fiebre, escalofríos, náuseas, cefalea, prurito, dolor en el pecho, rubefacción, urticaria, hipotensión y grados variables de dificultad respiratoria. La mayoría de los síntomas son leves y se resuelven con la aplicación lenta de la infusión o el uso de antihistamínicos, y solo ocasionalmente es necesario el uso de corticosteroides u otras sustancias como la adrenalina. Las reacciones de hipersensibilidad retardada aparecen después de 24 horas, generalmente 3 a 12 días después de la infusión; producen un síndrome similar a la enfermedad del suero, acompañado de mialgias, artralgias, fiebre, linfadenopatía, brote cutáneo que puede ser eritematoso, urticariano o morbiliforme, prurito, edema de los labios, las manos o la cara, cefalea y, a veces, dificultad respiratoria. Ocasionalmente, puede haber melenas, hematuria, dolor abdominal y alteración de las pruebas hepáticas. Este tipo de reacción es más frecuente en quienes han suspendido el tratamiento por dos a cuatro años y tienen altos títulos de anticuerpos contra el infliximab. Los pacientes que reciben concomitantemente agentes como metotrexato o azatioprina, tienen una menor incidencia de reacciones por la infusión75. Los pacientes que desarrollaron anticuerpos anti-infliximab mostraron una probabilidad dos a tres veces mayor de desarrollar reacciones relacionadas con la infusión. El uso de inmunosupresores aparentemente reduce la frecuencia de las reacciones relacionadas con la infusión. En estudios clínicos se detectaron anticuerpos contra infliximab en aproximadamente 14 % de los pacientes con tratamiento inmunosupresor y en 24 % de los aquellos sin tratamiento inmunosupresor76. En estudios clínicos, aproximadamente la mitad de los pacientes tratados con infliximab tuvieron anticuerpos antinucleares (ANAS) positivos durante el tratamiento. Ocasionalmente, se desarrolla un síndrome lupoide que puede cursar 156

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

con fotosensibilidad, artritis y poliserositis, condición puede ser reversible al suspender el medicamento. Las infecciones más frecuentemente asociadas al uso del infliximab son las de las vías respiratorias, pero pueden presentarse infecciones urinarias, ginecológicas, neumonía, celulitis, diverticulitis, mastitis, conjuntivitis, influenza o herpes zóster. El TNF-α juega un papel importante en la respuesta del huésped contra la tuberculosis, y su inhibición y la de las citocinas que lo regulan, están directamente involucradas con el incremento de cuatro a cinco veces en la incidencia de tuberculosis después de iniciar el tratamiento con infliximab77,78. En una revisión de la FDA sobre los efectos secundarios en la base de datos mundial, en el periodo de enero del 1998 a septiembre del 2002, Wallis, et al.79, encontraron 335 casos de tuberculosis asociados al tratamiento con infliximab. El desarrollo de tuberculosis activa en pacientes con infliximab sucede más rápidamente que con los otros anti-TNF, normalmente entre los primeros seis meses de tratamiento80. Además, hay una mayor incidencia de tuberculosis extrapulmonar diseminada. Por lo tanto, es imperativo excluir la tuberculosis activa y dar tratamiento en caso de infección latente, antes de iniciar tratamiento con este agente. Se han descrito con menor frecuencia infecciones oportunistas como coccidioidomicosis, nocardiosis e infección por citomegalovirus.

157

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

* Todos los estudios clínicos y las referencias están basados en Infliximab Remicade® Janssen-Cilag.

158

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Inhibidores de IL-12/23 Ustekinumab Estructura El ustekinumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une específicamente y con gran afinidad a la subunidad p40 de la interleucina 12 y la 23. Mecanismo de acción La interleucina 12 (IL-12) es producida en las células dendríticas y en los macrófagos81 y juega un papel importante en la respuesta mediada por células, la cual es responsable de la defensa contra ciertas bacterias intracelulares y parásitos82. La interleucina 23 (IL-23) fue descrita recientemente y está involucrada en la estimulación de los linfocitos CD4+ para producir IL-1783. La IL-17 es un componente crítico en el establecimiento y la perpetuidad de la inflamación autoinmunitaria84. Ustekinumab se une específicamente y con gran afinidad a la subunidad p40 de la interleucina 12 y la 23, previniendo la interacción de dichas citocinas con el receptor IL 12Rβ1 de la superficie celular85. Administración El ustekinumab fue aprobado por la FDA en 2009 para el manejo de la psoriasis moderada a grave86. La forma recomendada para la administración de ustekinumab es iniciar con una dosis subcutánea de 45 mg a las semanas 0 y 4, y posteriormente, cada 12 semanas. Para pacientes con un peso mayor de 100 kg, se recomienda iniciar con 90 mg a las semanas 0 y 4, y posteriormente, cada 12 semanas87. La vida media de eliminación es de aproximadamente tres semanas88. Usos clínicos Psoriasis en placas Los estudios de asignación aleatoria controlados demuestran que las dos dosis aprobadas de ustekinumab (45 mg y 90 mg) son muy eficaces para el manejo de la psoriasis moderada a grave. El inicio de acción se presenta en las primeras dos semanas de tratamiento. El 67 % y 72 % de los pacientes alcanzaron una mejoría del PASI75 a la semana 12 con dosis subcutáneas de 45 mg y 90 mg , respectivamente, con eficacia máxima entre la semana 20 y la semana 2489,90,91. 159

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Al suspender el tratamiento, la recaída se presenta aproximadamente a las 15 semanas, sin ningún reporte de rebote. Tasas de respuesta similares se alcanzan al reiniciar el tratamiento. Si bien existe una clara relación entre la dosis y la respuesta, esta no es lineal, pues la dosis de 90 mg parece ser sólo ligeramente más eficaz que la dosis de 45 mg. En caso de mejoría parcial, aumentando la frecuencia de dosificación a cada ocho semanas (en comparación con cada 12 semanas), se presentó una mejoría significativa de la respuesta terapéutica únicamente en aquellos pacientes en el esquema de 90 mg. Los pacientes catalogados como respondedores parciales se caracterizaron por tener mayor peso corporal, mayor número de marcadores de gravedad de la enfermedad, mayor grado en la valoración físico global (PGA), mayor uso de medicamentos biológicos previos (35,5 % Vs. 44,9 %) y más alta incidencia de artritis psoriásica (22,2 % Vs. 34,8 %). El 12,7 % de los respondedores parciales tuvieron anticuerpos contra ustekinumab frente al 2 % de los respondedores94. Seguridad Los efectos secundarios a largo plazo después de tres años de seguimiento han sido leves y usualmente no requieren la suspensión del medicamento. Los efectos secundarios más comunes fueron dolor de cabeza, nasofaringitis y reacción en el sitio de la inyección93,94,92. Cabe resaltar que las familias con propensión a las infecciones por micobacterias se han asociado con mutaciones en la IL-12 y otras citocinas93. Las deficiencias congénitas del receptor IL 12β1 o en la IL12p40 están asociadas con infecciones por Salmonella y micobacterias, presumiblemente por pérdida en la capacidad de inducción del interferón γ (INF-γ) en estos pacientes94,95,96. No obstante estos hallazgos, no es claro si la propensión a este tipo de infecciones debe ser una consideración mayor en quienes sufren de psoriasis.

160

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

* Todos los estudios clínicos y las referencias están basados en Ustekinumab Stelara® Janssen-Cilag

Recomendaciones para la elección del tipo de tratamiento biológico Nivel de evidencia

Grado de recomendación

Los antagonistas del TNF-α y el ustekinumab se recomiendan como tratamiento de primera línea para pacientes que cumplan los criterios para el tratamiento de su enfermedad con productos biológicos.

1++

Para pacientes que requieran un rápido control de la enfermedad, el infliximab o el adalimumab pueden considerarse de primera elección debido a la rapidez y eficacia.

1++

Para pacientes con psoriasis pustular generalizada, la información disponible indica que el infliximab es efectivo en esas situaciones clínicas y puede considerarse de primera elección.

Recomendación

161

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Tratamiento biológico y consideraciones especiales Enfermedad cardiovascular La relación causa-efecto del tratamiento anti-TNFα en casos de insuficiencia cardiaca congestiva, sigue siendo controversial. Se conocen al menos 47 informes de la FDA, de aparición o empeoramiento de la insuficiencia cardiaca preexistente, relacionados con el uso de infliximab o etanercept, y mejoría o resolución de la condición una vez suspendido el tratamiento biológico97. Se recomienda evitar el uso de inhibidores de TNF en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave (clasificación funcional clase III o IV, con importante o total limitación de la actividad física). Tabla 4. Clasificación de la insuficiencia cardiaca congestiva de la New York Heart Association

Clase I

Asintomáticos. Sin limitación de la actividad física habitual

Clase II

Síntomas leves y ligera limitación de la actividad física habitual Asintomático en reposo

Clase III

Importante limitación de la actividad física, incluso inferior a la habitual Sólo asintomático en reposo

Clase IV

Limitación grave Síntomas incluso en reposo

Enfermedad neurológica Se han reportado casos de leucoencefalopatía multifocal con todos los anti-TNF-α utilizados en psoriasis, así como el desarrollo y empeoramiento de alteraciones desmielinizantes periféricas y centrales, incluyendo esclerosis múltiple, neuritis óptica, convulsiones e, incluso, el síndrome de Guillan-Barré98, 99. Este tipo de medicamentos deben ser contraindicados en pacientes con historia personal de condiciones desmielinizantes o con familiares en primer grado con esclerosis múltiple100. Cuando se detecte cualquier síntoma neurológico en un paciente que recibe un medicamento anti–TNF-α, este debe suspenderse y el paciente debe ser evaluado por un neurólogo para decidir la conducta101. Autoinmunidad Etanercept, infliximab y adalimumab pueden dar origen a lupus inducido por drogas, el cual es reversible con la interrupción del tratamiento102. Los antagonistas del TNF-α se han asociado también con vasculitis cutánea y enfermedad pulmonar intersticial. Paradójicamente, en varios informes de casos, el etanercept se ha relacionado con la desaparición del lupus cutáneo subagudo sistémico103. 162

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Neoplasia maligna Los pacientes con psoriasis severa tienen un riesgo ocho veces mayor de desarrollar neoplasias malignas de tipo linfoproliferativo (particularmente, linfoma de Hodgkin y linfoma cutáneo de células T), y dos a cuatro veces más riesgo de cáncer de piel104. El desarrollo de neoplasias malignas linfoproliferativas secundarias al tratamiento con los inhibidores de TNF-α es controversial; la información proviene de reportes de casos de linfomas que se desarrollaron mientras los pacientes recibían tratamiento anti-TNF-α y algunos se resolvieron al descontinuar el medicamento. Aunque el consenso de expertos basados en la evidencia de los ensayos clínicos concluyen que el riesgo de neoplasias malignas, incluyendo el linfoma, no se encuentra aumentado en pacientes con artritis reumatoide que habían recibido tratamiento anti- TNF-α, se recomienda advertir a médicos y pacientes de esta probabilidad y seguir las recomendaciones105,106.107. Cirugía electiva No hay ningún ensayo clínico prospectivo y de asignación aleatoria que compare el tratamiento biológico continuo con el intermitente en pacientes con psoriasis sometidos a cirugía. La mayoría de la información publicada proviene de estudios retrospectivos, de procedimientos ortopédicos en artritis reumatoidea y de la enfermedad de Crohn. D. Wendling, et al.108, reportaron un incremento en el porcentaje de infecciones posquirúrgicas asociadas con el uso de antagonistas del TNF, mientras que en otros cinco estudios no se encontraron diferencias significativas109,110,111,112,113. En el estudio más grande, se observó una tendencia hacia un incremento de infecciones en el sitio de la herida quirúrgica en el grupo que continuó con el tratamiento anti- TNF-α antes de la cirugía (8,7 %), comparado con el grupo que lo suspendió (5,8 %). También, hubo una mayor frecuencia de dehiscencia de suturas en el grupo que continuó el tratamiento anti- TNF-α (9,8 %) en comparación con el grupo que lo interrumpió (0,9 %). La Sociedad de Reumatología Holandesa y la Societe Francaise de Rhumatologie recomiendan la suspensión del tratamiento anti- TNF-α por un periodo igual o mayor a cuatro veces la vida media del medicamento114. Tabla 5. Suspensión del tratamiento biológico previo a una cirugía electiva

Medicamento

Etanercept

Infliximab

Adalimumab

Ustekinumab

Vida media

3 a 5 días

8 a 9 días

14 a 19 días

21 días

Suspensión

2 semanas

4 a 8 semanas

4 a 6 semanas

12 semanas

Reinicio

Cicatrización satisfactoria/10 a 14 días después

163

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Tratamiento biológico y consideraciones especiales Nivel de evidencia

Grado de recomendación

El tratamiento con antagonistas del TNF-α se debe evitar en pacientes con insuficiencia cardiaca grave (NYHA de clase III y IV).

Los pacientes con insuficiencia cardiaca bien compensada (NYHA de clase I y II) deben tener un ecocardiograma y aquellos con una fracción de eyección menor de 50 % de lo normal, no deben recibir tratamiento con antagonistas del TNF-α.

El tratamiento debe suspenderse ante la aparición de nuevos síntomas o empeoramiento de la insuficiencia cardiaca preexistente.

2++

Una vez se detecte cualquier signo clínico neurológico o radiológico de enfermedad desmielinizante en un paciente que reciba tratamiento anti-TNF, este debe suspenderse y el paciente evaluarse neurológicamente pronto.

Es muy recomendable que todos los que reciben tratamiento biológico sean ingresados a una base de datos del sistema nacional de salud, con el consentimiento del paciente, a fin de establecer el riesgo de efectos secundarios, como neoplasia, en comparación con el tratamiento sistémico estándar.

Todos los pacientes deben someterse a una evaluación completa antes y durante el tratamiento con productos biológicos, con respecto a antecedentes de tumores malignos o cualquier factor de riesgo de cáncer.

Todos los pacientes deben ser alentados a participar en los programas nacionales de detección de cáncer apropiados para su edad y sexo.

La evaluación dermatológica periódica y completa para el cáncer de piel, incluyendo el melanoma, se recomienda antes y en intervalos regulares durante el tratamiento, especialmente en aquellos con mayor riesgo de padecer cáncer de piel.

Hasta obtener mayor información en lo concerniente al riesgo del tratamiento biológico previo a una cirugía electiva en pacientes con psoriasis o artritis psoriásica, se deben observar las recomendaciones dadas por las guías británicas de reumatología para artritis reumatoidea, según las cuales se debe suspender el tratamiento biológico al menos cuatro vidas medias antes de una cirugía mayor.

El tratamiento biológico puede reiniciarse en el periodo posquirúrgico, si no hay signos de infección y la cicatrización es satisfactoria.

Recomendación

Antes de iniciar un tratamiento con productos biológicos, se debe evaluar la existencia personal o familiar de enfermedad desmielinizante, como esclerosis múltiple, y en general, se debe evitar su uso en personas con antecedentes claros de tales procesos neurológicos.

164

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Tratamiento biológico e infecciones Infecciones oportunistas Con todos antagonistas del TNFα, se han reportado casos de infecciones graves, incluyendo infecciones oportunistas, especialmente granulomatosas, como tuberculosis, histoplasmosis o coccidioidomicosis; por lo tanto, los factores de riesgo en pacientes de psoriasis que van recibir tratamiento biológico, deben ser exhaustivamente investigados antes de iniciar y durante el tratamiento con los anti-TNF-α y esta mismas recomendaciones deben extrapolarse a quienes reciben inhibidores de IL-12/23. La incidencia de infecciones, incluyendo la reactivación de la tuberculosis y las infecciones oportunistas, parece ser menor para etanercept que para el infliximab y el adalimumab (anticuerpos monoclonales). Esta incidencia se incrementa cuando reciben otros agentes inmunosupresores, como metotrexato, corticosteroides sistémicos o ambos. Se recomienda seguimiento adecuado y evaluación temprana; en caso de presentarse una infección, iniciar tratamiento con antibiótico y retirar el anti- TNF-α; y, en caso de infecciones más serias, descontinuar el medicamento115. También se ha descrito aumento en el riesgo de herpes zóster en pacientes de reumatología en tratamiento biológico. El riesgo-beneficio de los inhibidores de TNF-α en el tratamiento de la psoriasis, ha demostrado que la probabilidad de éxito supera ampliamente la probabilidad de su toxicidad116. Hepatitis B Se han descrito casos de reactivación de la hepatitis B con el uso de antiTNFα en los que, incluso, se ha originado insuficiencia hepática; muchos de ellos son pacientes que previamente no presentaban anomalías en la función hepática y, por lo tanto, es imperativo descartar su asociación, antes de iniciar un tratamiento biológico117. Hepatitis C Hay pocos datos concernientes al tratamiento de la psoriasis en pacientes con hepatitis C (HCV), pero los limitados hallazgos sugieren que, con un apropiado seguimiento, los antagonistas de TNF-α pueden ser seguros en esta población118,119. En un estudio con 24 pacientes positivos para el virus de la hepatitis C que recibían etanercept o infliximab para la artritis reumatoidea, no de observaron efectos secundarios significativos ni incremento en las enzimas hepáticas o en la carga viral120. Sin embargo, esos datos son preliminares y se debe ejercer con gran precaución cuando se considere el tratamiento anti- TNF-α en pacientes con infección por el virus de la hepatitis C y debe consultarse con el gastroenterólogo o el hepatólogo. Es recomendable hacer 165

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

un seguimiento exhaustivo de los pacientes con psoriasis e infección activa por el HCV, que inician tratamiento biológico121. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) Existen series de casos en que los agentes biológicos han demostrado ser eficaces e, incluso, se ha descrito mejoría con etanercept en algunas pruebas funcionales y en tuberculosis asociada al HIV, pero también, se ha visto un aumento del número de infecciones. Por ello, consideramos que se debe individualizar cada caso y valorar la relación riesgo/beneficio122. Vacunación Las vacunaciones con microorganismos vivos o vivos atenuados pueden causar infecciones graves o fatales en individuos inmunosuprimidos, debido a la replicación de la cepa de la vacuna y, por este motivo, están contraindicadas en pacientes con tratamiento biológico37. Las vacunas de virus vivos o vivos atenuados incluyen el bacilo de Calmette-Guerin (BCG), sarampión, parotiditis, rubeola fiebre amarilla, fiebre tifoidea oral, polio oral y cólera oral. Las vacunas inactivadas son seguras en pacientes que deben recibir tratamiento biológico, pero deben administrarse dos semanas antes de iniciarlo. Respecto a la vacuna del neumococo, no hay hallazgos que indiquen que la monoterapia con infliximab, etanercept o adalimumab comprometa significativamente la respuesta humoral123,124,125,126. En cuanto a la vacuna para la influenza, la respuesta humoral se encontró reducida en pacientes con infliximab, etanercept o adalimumab, pero los niveles de anticuerpos fueron persistentemente predictores de protección clínica en la mayoría de los pacientes127,128,129. En pacientes con artritis reumatoidea juvenil y enfermedad de Crohn, se recomienda la vacunación antes de iniciar el agente biológico130,131. Tratamiento biológico e infecciones Nivel de evidencia

Grado de recomendación

Los pacientes en tratamiento biológico deben ser controlados durante todo el tratamiento para detectar signos y síntomas tempranos de la infección.

Los pacientes que reciben tratamiento biológico deben ser advertidos contra los factores de riesgo de Salmonella y Listeria, y no deben consumir productos lácteos crudos o parcialmente cocidos, pescado, carne, leche o derivados lácteos no pasteurizados. Las frutas y verduras deben lavarse y cocinarse adecuadamente.

Recomendación

166

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Nivel de evidencia

Grado de recomendación

Se recomienda hacer serología para HVC y marcadores de HVB en pacientes con psoriasis, candidatos a tratamiento biológico.

En pacientes con marcadores negativos para hepatitis B, es aconsejable la vacunación antes de iniciar el tratamiento biológico.

Hay insuficiente información para recomendar el tratamiento biológico en pacientes con infecciones virales crónicas potencialmente peligrosas, y el clínico debe individualizar cada caso y solicitar apoyo multidisciplinario.

La administración de vacunas vivas (fiebre amarilla, rubéola, sarampión, polio, BCG) o vivas atenuadas está contraindicada durante todo el tratamiento biológico, desde dos semanas antes y hasta seis meses después de su interrupción.

2++

Cuando sea posible, las vacunas inactivadas se deben administrar dos semanas antes de iniciar el tratamiento, para garantizar mayor respuesta inmunitaria.

Los pacientes deben ser orientados a recibir la vacuna contra el neumococo (cada cinco años) y la vacuna antigripal (anual), mientras estén recibiendo tratamiento biológico. Si el paciente no ha recibido la vacuna antineumocócica en los cinco años anteriores y está pendiente iniciar un tratamiento biológico, se recomienda su administración al menos cuatro semanas antes de iniciarlo, a fin de optimizar la respuesta del organismo a la vacuna.

Los requisitos de vacunación deben ser revisados y puestos al día, antes de iniciar el tratamiento biológico, según el departamento de salud local.

Recomendación

Las vacunas inactivadas se consideran seguras en el tratamiento con agentes biológicos.

Tabla 6. Vacunas contraindicadas con el tratamiento biológico

No administrar vacunas de virus vivos o vivos atenuados. BCG

Triple viral Fiebre amarilla Varicela Fiebre tifoidea (oral) Cólera (oral)

167

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Tuberculosis Todos los agentes biológicos están asociados con el riesgo de reactivación de la tuberculosis. La FDA y los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) recomiendan la prueba con la proteína purificada (PPD) como parte del estudio para todos los pacientes que vayan a recibir tratamiento biológico.132 La búsqueda de tuberculosis latente en pacientes con psoriasis que van a recibir este tipo de tratamiento, incluye una historia clínica enfocada en la búsqueda de exposición a tuberculosis, zona geográfica, adicción a drogas por vía parenteral, historia laboral, exploración física, prueba intradérmica de tuberculina (PPD) y radiografía de tórax133, 134. La PPD se considera positiva con una induración igual o mayor a 5 mm. En caso de ser negativa, se debe repetir entre una y tres semanas después (fenómeno de refuerzo), y con un incremento de al menos 6 mm en una segunda prueba PPD, se considera positiva. Algunos autores aconsejan repetir la radiografía de tórax a los tres meses de iniciar el tratamiento. La quimioprofilaxis se hace con 300 mg a día de isoniacida durante seis a nueve meses o con 10 mg/kg diarios (máximo, 600 mg/día) de rifampicina durante cuatro meses. En individuos vacunados con BCG, deben seguirse las mismas recomendaciones que en los no vacunados. Se recomienda iniciar el tratamiento con anti-TNF-α después de un mes de empezar la quimioprofilaxis. En tuberculosis activa, no es aconsejable administrar productos biológicos hasta no finalizar el tratamiento anti-tuberculosis.135, 136 Cuadro. Algoritmo diagnóstico para tuberculosis

168

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Tabla 7. Tratamiento de la tuberculosis latente

Medicamento

Dosis

Duración

Isoniacida

300 mg diarios

6 a 9 meses

Rifampicina

600 mg diarios

4 meses

Isoniacida más rifampicina

300 mg más 600 mg diarios

3 meses

Tratamiento biológico y tuberculosis Recomendación

Nivel de evidencia

Grado de recomendación

A los pacientes son psoriasis o artritis psoriásica en los que se considere el tratamiento biológico, se les debe practicar examen físico, historia clínica, radiografía de tórax y prueba de la tuberculina PPD.

2++

Si la PPD es mayor o igual a 5 mm, se considera positivo. Sin embargo, si es negativa, debe repetirse la prueba 1 a 3 semanas después (efecto de refuerzo). Un 15 % de las PPD negativas pueden tornarse positivas en la segunda reacción. Si esta segunda PPD es positiva, se debe considerar como signo de infección tuberculosa latente.

2++

En aquellos pacientes con infección tuberculosa latente, demostrada por lesiones radiográficas residuales en el tórax, una PPD positiva o ambas, debe instaurarse tratamiento específico antes de administrar productos biológicos. Se desconoce el intervalo mínimo necesario entre el inicio del tratamiento de la infección tuberculosa latente y el tratamiento biológico, aunque se ha recomendado iniciarlo un mes antes. El medicamento de elección es la isoniacida (5 mg/kg diarios hasta un máximo de 300 mg diarios) durante 6 a 9 meses. En caso de intolerancia a la isoniacida, se recomienda la rifampicina a dosis de 10 mg/kg diarios (máximo, 600 mg/día) durante cuatro meses.

2++

En individuos vacunados con el bacilo de Calmette-Guerin (BCG), se mantienen las mismas recomendaciones que en los no vacunados, dado que es imposible saber con seguridad si una PPD positiva se debe a la vacunación o es indicativa de infección tuberculosa latente.

En pacientes con psoriasis, la tuberculosis activa pulmonar o extrapulmonar es una contraindicación absoluta para el tratamiento biológico y se debe administrar quimioterapia estándar para la tuberculosis.

En pacientes con PPD negativa y radiografía de tórax normal, se recomienda un estricto seguimiento clínico ante la posibilidad de una nueva infección y, por lo tanto, estar alerta ante signos y síntomas de infección tuberculosa.

169

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Recomendación

Nivel de evidencia

Grado de recomendación

Si el paciente ha recibido un tratamiento previo y adecuado para la infección de tuberculosis latente o activa, no es necesario hacer profilaxis ni PPD y se recomienda un seguimiento estricto.

Se debe mantener un índice de sospecha de tuberculosis durante el tratamiento y hasta seis meses después de la interrupción, con especial énfasis en las formas extrapulmonares y también, en aquellos pacientes tratados con agentes inmunosupresores adicionales, como el metotrexato.

Nuevos medicamentos biológicos en psoriasis Golimumab Golimumab es un nuevo anticuerpo monoclonal completamente humano dirigido contra el TNF. La dosis recomendada es de 50 mg subcutáneos cada cuatro semanas. El golimumab ha demostrado una eficacia superior a la del placebo en un reciente ensayo de fase III en pacientes con artropatía psoriásica137. En dicho ensayo se probó la eficacia a las 14 semanas en las respuestas ACR20, PASI75. También, se confirmaron mejorías clínicas significativas en el HAQ, SF-36, Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) y en las puntuaciones de entesitis. Este efecto se mantuvo hasta la semana 24 del estudio138. Certolizumab Certolizumab es un fragmento plegado de un anticuerpo anti-TNFα “humanizado” que está aprobado para su uso en enfermedad de Crohn. Se une a TNFα, bloqueando la interacción con los receptores en la superficie celular. El certolizumab carece de la porción Fc, contenida en adalimumab, etanercept e infliximab, y que puede inducir citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCAD) y citotoxicidad dependiente del complemento (CCD). Los resultados de los estudios de fase II demostraron que con el tratamiento con 200 mg y 400 mg subcutáneos cada dos semanas hasta la semana 12, se alcanzó una mejoría del PASI75 en 74,6 % y 82,8 %, respectivamente, en comparación con 6,8 % en los tratados con placebo (semana 12). Actualmente, se encuentra en estudios de fase III para psoriasis139. Ixekixumab Leonardi, et al., reportaron un ensayo clínico de fase II con un anticuerpo monoclonal “humanizado” anti-interleucina-17, que incluyó 142 pacientes. En170

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

contraron una mejoría en el PASI75, a las 12 semanas de seguimiento, en el 82,1 %, el 82,8 % y el 76,7 %, a las dosis de 150 mg subcutáneos, 75 mg subcutáneos y 25 mg subcutáneos, respectivamente, frente al 7,7 % del grupo con placebo140. Brodalumab Papp, et al., reportaron un ensayo clínico de fase II, utilizando un anticuerpo monoclonal “humanizado” dirigido contra el receptor de interleucina-17α, que incluyó 198 pacientes y encontraron una mejoría en el PASI75, a las 12 semanas de seguimiento, en el 77 % y el 82 %, a las dosis de 140 mg subcutáneos y 210 mg subcutáneos, respectivamente, frente al 0 % del grupo con placebo. Sin embargo, es necesario esperar estudios que incluyan un mayor número de pacientes por un periodo más largo de tiempo, para extraer conclusiones respecto al perfil de eficacia y seguridad de los medicamentos anti-interleucina-17141. Sotrastaurina Las isoformas t, α y ß de la proteína C cinasa (PKC) juegan un papel fundamental en la activación de las linfocitos T y otras funciones de las células inmunológicas. Se ha demostrado que interfieren con la producción de diversas citocinas activadas por linfocitos T, queratinocitos y macrófagos, in vitro. La sotrastaurina es un inhibidor selectivo de la PKC. En los estudios clínicos realizados, se observó que la gravedad clínica de la psoriasis se redujo en un 69 %. Actualmente, se encuentra en estudios de fase II para psoriasis142.

Referencias 1 Hsu S, Papp KA, Mark G, Lebwohl MG, Bagel J, Blauvelt A, et al. Consensus Guidelines for the Management of Plaque Psoriasis. Arch Dermatol. 2012;148:95-102 2 Krueger J. The immunologic basis for the treatment of psoriasis with new biologic agents. J Am Acad Dermatol. 2002;46:1-23. 3 Mehlis SL, Gordon KB. The immunology of psoriasis and biologic immunotherapy. J Am Acad Dermatol. 2003;49:S44-9 4 González C, Castro L, Velásquez M, Londoño A, Echeverri MA, Hernández N, et al. Ustekinumab, eficacia y seguridad. Revista Colombiana de Dermatología. 2010;17(Suppl.1):15-20. 5 Goffe B, Catre JC. Etanercept: An overview. J Am Acad Dermatol. 2003;49:s105-11. 171

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

6 Echeverri M, Aristizábal A, Vargas F, Molina JF, Pinto LF, Zuluaga A. Nuevos avances de la terapia biológica en psoriasis. Med Cutan Iber Lat Am. 2005;33:7-17. 7 Laboratorios Wyeth. Revisión monográfica de producto Enbrel (Etanercept) en psoriasis. Laboratorios Wyeth; 2006. 8 Gottlieb AB, Matheson RT, Lowe N, Krueger GG, Kang S, Goffe BS, et al. A randomized trial of etanercept as monotherapy for psoriasis. Arch Dermatol. 2003;139:1627-32. 9 Leonardi C, Powers JL, Matheson RT, Goffe BS, Zitnik R, Wang A, Gottlieb AB. Etanercept monotherapy in patients with psoriasis. N Engl J Med. 2003;349:2014-22. 10 Papp KA, Tyring S, Lahfa M, Griffiths CE, Nakanishi, Zitnik R, et al. A global phase III randomized controlled trial of etanercept in psoriasis: Safety, efficacy, and effect of dose reduction. Br J Dermatol. 2005;152:1304-12. 11 Costanzo A, Mazzotta A, Papoutsaki M, Nistico S, Chimenti S. Safety and efficacy study on etanercept in patients with plaque psoriasis. Br J Dermatol. 2005;152:187-9. 12 Moore A. A randomized, open label trial of continuous versus interrupted etanercept therapy in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2007;56:598-603. 13 Daudén E, Griffiths CE, Ortonne JP, Kragballe K, Molta CT, Robertson D, et al. Improvements in patient-reported outcomes in moderate-to-severe psoriasis patients receiving continuous or paused etanercept treatment over 54 weeks: The CRYSTEL study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009;23:1374-82. 14 Luger TA, Barker J, Lambert J, Yang S, Robertson D, Foehl J, Molta CT, et al. Sustained improvement in joint pain and nail symptoms with etanercept therapy in patients with moderate-to-severe psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009;23:896-904. 15 Barrera MV, Habicheyn S, Mendiola MV et al. Etanercept in the treatment and retreatment of psoriasis in daily clinical practice. Eur J Dermatol 2008; 18: 683–687. 16 Rallis E, Stavropoulou E, Rigopoulos D, Verros C. Rapid response of nail psoriasis to etanercept. J Rheumatol. 2008;35:544-5. 17 Coelho JD, Diamantino F, Lestre S, Ferreira AM. Treatment of severe nail psoriasis with etanercept. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2011;77:72-4. 172

GUĂ?AS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

18 Weisenseel P, Prinz JC. Sequential use of infliximab and etanercept in generalized pustular psoriasis. Cutis. 2006;78:197-9. 19 Esposito M, Mazzotta A, Casciello C, Chimenti S. Etanercept at different dosages in the treatment of generalized pustular psoriasis: A case series. Dermatology. 2008;216:355-60. 20 Kamarashev J, Lor P, Forster A, Heinzerling L, Burg G, Nestle FO. Generalized pustular psoriasis induced by cyclosporin A withdrawal responding to the tumour necrosis factor alpha inhibitor etanercept. Dermatology. 2002;205:213-6. 21 Esposito M, Mazzotta A, de Felice C, Papoutsaki M, Chimenti S. Treatment of erythrodermic psoriasis with etanercept. Br J Dermatol. 2006;155:156-9. 22 Yip L, Harrison S, Foley P. From biologic to biologic to biologic: Lessons to learn for erythrodermic and recalcitrant chronic plaque psoriasis. Australas J Dermatol. 2008;49:152-5. 23 Kircik L, Bagel J, Korman N, Menter A, Elmets CA, Koo J, et al. Utilization of narrow-band ultraviolet light B therapy and etanercept for the treatment of psoriasis (UNITE): Efficacy, safety, and patient-reported outcomes. J Drugs Dermatol. 2008;7:245-53. 24 Zachariae C, Mork NJ, Reunala T, Reunala T, Lorentzen H; Falk E, et al. The combination of etanercept and methotrexate increases the effectiveness of treatment inactive psoriasis despite inadequate effect of methotrexate therapy. Acta Derm Venereol (Stockh). 2008;88:495-501. 25 Driessen RJB, van de Kerkhof PCM, de Jong EMGJ. Etanercept combined with methotrexate for high-need psoriasis. Br J Dermatol. 2008;159:460-3. 26 Gisondi P, Del Giglio M, Cotena C, Girolomoni G. Combining etanercept and acitretin in the therapy of chronic plaque psoriasis: A 24-week, randomized, controlled, investigator-blinded pilot trial. Br J Dermatol. 2008;158:1345-9. 27 Paller AS, Siegfried EC, Langley RG, Gottieb AB, Parisier D, Landells I, et al. Etanercept treatment for children and adolescents with plaque psoriasis. N Engl J Med. 2008;358:241-51. 28 Brimhall AK, King LN, Licciardone JC, Jacobe H, Menter A. Safety and efficacy of alefacept, efalizumab, etanercept and infliximab in treating moderate to severe plaque psoriasis: A meta-analysis of randomized controlled trials. Br J Dermatol. 2008;159:274-85. 173

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

29 Gottlieb AB, Leonardi CL, Goffe BS, Ortonne JP, van der Kerkhof PC, Nakanishi A, et al. Etanercept monotherapy in patients with psoriasis: A summary of safety, based on an integrated multistudy database. J Am Acad Dermatol. 2006;54:S92-100. 30 Woolacott N, Hawkins N, Mason A, Kainth A, Khadjesari Z, Vergel YB, et al. Etanercept and efalizumab for the treatment of psoriasis: A systematic review. Health Technol Assess. 2006;10:1.233 31 Mohan AK, Cote TR, Block JA, Manadan AM, Siegel JN, Braun MM. Tuberculosis following the use of etanercept, a tumor necrosis factor inhibitor. Clin Infect Dis. 2004;39:295-9. 32 CDC. Guide for primary health care providers: targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. Fecha de consulta: 2 de enero de 2008. Disponible en: www.cdc.gov/tb/pubs/LTBI/pdf/TargetedLTBI05.pdf.. 33 Mariette X, Salmon D. French guidelines for diagnosis and treating latent and active tuberculosis in patients with RA treated with TNF blockers. Ann Rheum Dis. 2003;62:791. 34 Smith CH, Anstey AV, Barker JNWN, et al. British Association of Dermatologist guidelines for use of biological interventions in psoriasis, 2005. Br J Dermatol. 2005;153:486-97. 35 Goffe B, Catre JC. Etanercept: An overview. J Am Acad Dermatol. 2003;49:s105-11. 36 Department of Health. The Green Book: Immunization against infectious disease, 2009. Fecha de consulta: 28 de agosto de 2009. Disponible en: http://www.dh.gov.uk/en/Publichealth/ Healthprotection/Immunisation/ Greenbook/DH_4097254 37 Anaya J, Pineda R. Artritis reumatoide, bases moleculares clínicas y terapéuticas. Primera edición. Medellín: Corporación para Investigaciones Biológicas; 2006. p. 489-94. 38 Gordon K, Langley R, Leonardi, C, Toth D, Menter MA, et al. Clinical response to adalimumab treatment in patients with moderate to severe psoriasis: Double blind, randomized controlled trial and open label extension study. J Am Acad Dermatol. 2006;55:598-606. 39 Papoutsaki M, Climenti M, et al. Adalimumab for severe psoriasis and psoriatic arthritis: An open label study in 30 patients previously treated with other biologics. J Am Acad Dermatol. 2007;57:269-75. 174

GUĂ?AS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

40 Menter A, Tyring SK, Gordon K, et al. Adalimumab therapy for moderate to severe psoriasis: A randomized, controlled phase III trial. J Am Acad Dermatol. 2008; 58:106-15. 41 Saurat JH, Stingl G, Dubertret L, et al. Efficacy and safety results from the randomized controlled comparative study of adalimumab vs. methotrexate vs. placebo in patients with psoriasis (CHAMPION). Br J Dermatol. 2008; 158:556-66. 42 Mease PJ, Ory P, Sharp JT, Ritchlin CT, van den Bosch F, Wellborne F, et al. Adalimumab for long-term treatment of psoriatic arthritis: 2-year data from the Adalimumab Effectiveness in Psoriatic Arthritis Trial (ADEPT). Ann Rheum Dis. 2009;68:702-9. 43 Callen JP. New psoriasis treatments based upon a deeper understanding of the pathogenesis of psoriasis vulgaris and psoriatic arthritis: A personal appraisal of their use in practice. J Am Acad Dermatol. 2003;49:351-6. 44 Kassie H. Infliximab in the treatment of psoriasis in patients previously treated with etanercept. J Am Acad Dermatol. 2007;57:120-5. 45 Wasserman M, Weber D, Guthrie JA, Bykerk VP, Lee P, et al. Infusion-related reactions to infliximab in patients with rheumatoid arthritis in a clinical practice setting: Relationship to dose, antihistamine pretreatment, and infusion number. J Rheumatol. 2004;31:1912-7. 46 Gottlieb A. Infliximab for psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2003;49:S112-7. 47 Weaver A. Differentiating the new rheumatoid arthritis biologic therapies. J Clin Rheumatol. 2003;9:99-114. 48 Gottlieb A, Evans R, Li S, Dooley LT, Guzzo CA, et al. Infliximab induction therapy for patients with severe plaque-type psoriasis: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Acad Dermatol. 2004;51:534-42. 49 Menter A, Korman NJ, Elmets CA,Feldman SR, Gelfand JM, Gordon KB, et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis: section 6. Guidelines of care for the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis: case-based presentations and evidence-based conclusions. J Am Acad Dermatol. 2011 Jul;65(1):137-74. 50 Reich K, Nestle FO, Papp K, Ortonne JP, Evans R, Guzzo C, et al. Infliximab induction and maintenance therapy for moderate-to-severe psoriasis: A phase III, multicenter, double- blind trial. Lancet. 2005;366:1367-74. 175

GUĂ?AS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

51 Chaudhari U, Romano P, Mulcahy LD, Dooley LT, Baker DG, Gottlieb AB. Efficacy and safety of infliximab monotherapy for plaque-type psoriasis: A randomized trial. Lancet. 2001;357:1842-7. 52 Antoni CE, Kavanaugh A, Kirkham B, Tutuncu Z, Burmester GR, Schneider U, et al. Sustained benefits of infliximab therapy for dermatologic and articular manifestations of psoriatic arthritis: Results from the infliximab multinational psoriatic arthritis controlled trial (IMPACT). Arthritis Rheum. 2005;52:1227-36. 53 Reich K, Nestle FO, Papp K, Ortonne JP, Wu Y, Bala M, et al. Improvement in quality of life with infliximab induction and maintenance therapy in patients with moderate-to-severe psoriasis: A randomized controlled trial. Br J Dermatol. 2006;154:1161-8. 54 Menter A, Feldman SR, Weinstein GD, Papp K, Evans R, Guzzo C, et al. A randomized comparison of continuous vs. intermittent infliximab maintenance regimes over 1 year in the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2007;56:e1-15. 55 Barker J, Hoffmann M, Wozel G, Ortonne JP, Zheng H, van Hoogstraten H, Reich K. Efficacy and safety of infliximab vs. methotrexate in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis: Results of an open-label, activecontrolled, randomized trial (RESTORE1). Br J Dermatol. 2011;165:1109-17. 56 Rich P, Griffiths CEM, Reich K, Nestle FO, Scher RK, Li S, et al. Baseline nail disease in patients with moderate to severe psoriasis and response to treatment with infliximab during 1 year. J Am Acad Dermatol. 2008;58:224-31. 57 Elewski BE. Infliximab for the treatment of severe pustular psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2002;47:796-7. 58 Poulalhon N, Begon E, Lebbe C, LiotĂŠ F, Lahfa M, Benqoufa D, et al. A follow-up study in 28 patients treated with infliximab for severe recalcitrant psoriasis: Evidence for efficacy and high incidence of biological autoimmunity. Br J Dermatol. 2007;156:329-36. 59 Benoit S, Toksoy A, Brocker EB, Gillitzer R, Goebeler M, et al. Treatment of recalcitrant pustular psoriasis with infliximab: Effective reduction of chemokine expression. Br J Dermatol. 2004;150:1009-12. 60 Trent JT, Kerdel FA. Successful treatment of von Zumbusch pustular psoriasis with infliximab. J Cutan Med Surg. 2004;8:224-8. 61 Vieira Serrao V, Martins A, Lopes MJ. Infliximab in recalcitrant generalized pustular arthropatic psoriasis. Eur J Dermatol. 2008; 18:71-3. 176

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

62 Fiehn C, Andrassy K. Case number 29: Hitting three with one strike: Rapid improvement of psoriatic arthritis, psoriatic erythroderma, and secondary renal amyloidosis by treatment with infliximab (Remicade). Ann Rheum Dis. 2004;63:232. 63 Lewis TG, Tuchinda C, Lim HW, Wong HK. Life-threatening pustular and erythrodermic psoriasis responding to infliximab. J Drugs Dermatol. 2006;5:546-8. 64 Lisby S, Gniadecki R. Infliximab (Remicade) for acute, severe pustular and erythrodermic psoriasis. Acta Derm Venereol (Stockh). 2004; 84:247-8. 65 Rongioletti F, Borenstein M, Kirsner R, Kerdel F. Erythrodermic, recalcitrant psoriasis: Clinical resolution with infliximab. J Dermatolog Treat. 2003; 14:222-5. 66 Takahashi MD, Castro LG, Romiti R. Infliximab, as sole or combined therapy, induces rapid clearing of erythrodermic psoriasis. Br J Dermatol. 2007;157:828-31. 67 O’Quinn RP, Miller JL. The effectiveness of tumor necrosis factor alpha antibody (infliximab) in treating recalcitrant psoriasis: A report of 2 cases. Arch Dermatol. 2002; 138:644-8. 68 Baranauskaite A, Raffayová H, Kungurov NV, Kubanova A, Venalis A, Helmle L. Infliximab plus methotrexate is superior to methotrexate alone in the treatment of psoriaticarthritis in methotrexate-naive patients: The RESPOND study. Ann Rheum Dis. 2012;71:541-8. 69 Atzeni F, Sarzi-Puttini P. Autoantibody production in patients treated with anti-TNF. Expert Rev Clin Immunol. 2008;4:275-80. 70 Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Davis D, Macfarlane JD, et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1998;41:1552-63. 71 Baert F, Noman M, Vermeire S, et al. Influence of immunogenicity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn’s disease. N Engl J Med. 2003;348:601-8. 72 Kapetanovic MC, Larsson L, Truedsson L, Sturfelt G, Saxne T, Geborek P. Predictors of infusion reactions during infliximab treatment in patients with arthritis. Arthritis Res Ther. 2006;8:R131. 177

GUĂ?AS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

73 Warren RB, Chalmers RJ, Griffiths CE, Menter A. Methotrexate for psoriasis in the era of biological therapy. Clin Exp Dermatol. 2008;33:551-4. 74 Cliff S, Pettengell R, Gharge S, Marsden RA. B-cell lymphoma developing in a patient on cyclosporin for recalcitrant psoriasis. Br J Dermatol. 1999;140:763-5. 75 Han P, Cohen R. Managing Immunogenic response to infliximab. Drugs. 2004;64:1767-7. 76 Wasserman M, Weber D, Guthrie JA, Bykerk VP, Lee P, et al. Infusion-related reactions to infliximab in patients with rheumatoid arthritis in a clinical practice setting: Relationship to dose, antihistamine pretreatment, and infusion number. J Rheumatol. 2004;31:1912-7. 77 Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med. 2001;345:1098-104. 78 Wolfe F, Michaud K, Anderson J, Urbansky K. Tuberculosis infection in patients with rheumatoid arthritis and the effect of infliximab therapy. Arthritis Rheum. 2004;50:372-9. 79 Wallis RS, Broder M, Wong J, Beenhouwer D. Granulomatous infections due to tumor necrosis factor blockade: Correction. Clin Infect Dis. 2004;39:1254-5. 80 Winthrop KL. Update on tuberculosis and other opportunistic infections associated with drugs blocking tumour necrosis factor {alpha}. Ann Rheum Dis. 2005;64:iv29-30. 81 Robertson MJ, Ritz J. Interleukin 12: Basic biology and potential applications in cancer treatment. Oncologist. 1996;1:88-97. 82 Hong K, Chu A, Ludviksson BR, Berg EL, Ehrhardt RO. IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis-like skin disorder. J Immunol. 1999;162:7480-91. 83 Aggarwal S, Ghilardi N, Xie MH, de Sauvage FJ, Gurney AL. Interleukin-23 promotes a distinct CD4 T cell activation state characterized by the production of interleukin-17. J Biol Chem. 2003;278:1910-4. 84 Fitch E, Harper E, Skorcheva I, Kurtz SE, Blauvelt A. Pathophysiology of psoriasis: Recent advances on IL-23 and Th17 cytokines. Curr Rheumatol Rep. 2007;9:461-7.

178

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

85 Gottlieb AB, Frederick BS, Everitt DE, McCormick TS. A phase 1 study evaluating the safety, pharmacokinetics, and clinical response of a human IL-12 p40 antibody administered subcutaneously in subjects with plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2005;52(Suppl.):172. 86 Gottlieb A, Menter A, Mendelsohn A, Shen YK, Li S, Guzzo C, et al. Ustekinumab, a human interleukin 12/ 23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: Randomized, double-blind, placebo- controlled, crossover trial. Lancet. 2009;373:633-40. 87 Zhu Y, Hu C, Lu M, Liao S, Marini JC, Yohrling J, et al. Population pharmacokinetic modeling of ustekinumab, a human monoclonal antibody targeting IL-12/23p40, in patients with moderate to severe plaque psoriasis. J Clin Pharmacol. 2009;49:162-75. 88 Zhu YW, Zhang J, Pendley C. Pharmacokinetics of a human monoclonal antibody to IL-12 p40 following single intravenous infusion in patients with moderate to severe plaque-type psoriasis. Clin Pharmacol Ther. 2004;75:9. 89 Krueger GG, Langley RG, Leonardi C, Yeilding N, Guzzo C, Wang Y, et al. A human interleukin-12 ⁄23 monoclonal antibody for the treatment of psoriasis. N Engl J Med. 2007;356:580-92. 90 Leonardi CL, Kimball AB, Papp K, Yeilding N, Guzzo C, Wang Y, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12 ⁄23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1). Lancet. 2008;371:1665-74. 91 Papp K, Langley RG, Lebwohl M, et al. Efficacy and safety of ustekinumab,a human interleukin-12 ⁄23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 52-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 2). Lancet. 2008;371:1675-84. 92 Griffiths CE, Strobe BE, van de Kirchhoff P. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind Group. Comparison of ustekinumab and etanercept for moderate-to-severe psoriasis. N Engl J Med. 2010;362:118-28. 93 Doffinger R, Dupuis S, Picard C, Fieschi C, Feinberg J, Barcenas- Morales G, et al. Inherited disorders of IL-12- and IFN gamma mediated immunity: A molecular genetics update. Mol Immunol. 2002;38:903-9. 94 Sanal O, Turul T, De Boer T, van de Vosse E, Yalcin I, Tezcan I, et al. Presentation of interleukin-12/-23 receptor beta1 deficiency with various clinical symptoms of Salmonella infections. J Clin Immunol. 2006;26:1-6.

179

GUĂ?AS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

95 de Jong R, Altare F, Haagen IA, Elferink DG, Boer T, van Breda Vriesman PJ, et al. Severe mycobacterial and Salmonella infections in interleukin-12 receptor-deficient patients. Science. 1998;280:1435-8. 96 Filipe-Santos O, Bustamante J, Haverkamp MH, Vinolo E, Ku CL, Puel A, et al. X-linked susceptibility to mycobacteria is caused by mutations in NEMO impairing CD40-dependent IL-12 production. J Exp Med. 2006;203:1745-59. 97 Kwon HJ, Cote TR, Cuffe MS, Kramer JM, Braun MM. Case reports of heart failure after therapy with a tumor necrosis factor antagonist. Ann Intern Med. 2003;138:807-11. 98 Yamamoto M, Takahashi H, Wakasugi H, Sukawa Y, Satio M, Suzuki C, et al. Leukoencephalopathy during administration of etanercept for refractory rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol. 2007;17:72-4 99 Ruiz-Jimeno T, Carvajal A, Mata C, Aurrecoechea E. Demyelinating disease in a patient with psoriatic arthritis and family history of multiple sclerosis treated with infliximab. J Rheumatol. 2006;33:1457-8. 100 Barcellos LF, Kamdar BB, Ramsay PP, DeLoa C, Lincoln RR, Caillier S, et al. Clustering of autoimmune diseases in families with a high-risk for multiple sclerosis: A descriptive study. Lancet Neurol. 2006;5:924-31. 101 Mohan N, Edwards ET, Cupps TR, Oliverio PJ, Sandberg G, Crayton H, et al. Demyelination occurring during anti-tumor necrosis factor alpha therapy for inflammatory arthritides. Arthritis Rheum. 2001;44:2862-9. 102 Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Munoz S, Soria N, Bertolaccini L, Cuadrado MJ, et al. Autoimmune diseases induced by TNF-targeted therapies: Analysis of 233 cases. Medicine (Baltimore). 2007;86:242-51. 103 Fautrel B, Foltz V, Frances C. Regression of subacute cutaneous lupus erythematosus in a patient with rheumatoid arthritis treated with a biologic tumor necrosis factor alpha-blocking agent: Comment on the article by Pisetsky and the letter from Aringer, et al. Arthritis Rheum. 2002;46:1408-9. 104 Gelfand JM. Long-term treatment for severe psoriasis: Weâ&#x20AC;&#x2122;re halfway there, with a long way to go. Arch Dermatol. 2007;143:1191-3. 105 Brown SL, Greene MH, Gershon SK, Edwards ET, Braun MM. Tumor necrosis factor antagonist therapy and lymphoma development: Twenty-six cases reported to the Food and Drug Administration. Arthritis Rheum. 2002;46:3151-8.

180

GUĂ?AS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

106 Gelfand JM, Dommasch JM. Is there truly a risk of lymphomafrom biologic therapies? Dermatol Ther. 2009;22:418-30. 107 Hochberg MC, Lebwohl MG, Plevy SE, Hobbs KF, Yocum DE. The benefit/ risk profile of TNF-blocking agents: Findings of a consensus panel. Semin Arthritis Rheum. 2005;34:819-36. 108 Wendling D, Balblanc JC, Brousse A, Lohse A, Lehuede G, Garbuio P, et al. Surgery in patients receiving anti-tumour necrosis factor alpha treatment in rheumatoid arthritis: An observational study on 50 surgical procedures. Ann Rheum Dis. 2005;64:1378-9. 109 Talwalar SC, Grennan DM, Gray J, et al. Tumour necrosis factor alpha antagonists and early postoperative complications in patients with inflammatory joint disease undergoing elective orthopaedic surgery. Ann Rheum Dis. 2005;64:650-1. 110 Giles JT, Bartlett SJ, Gelber AC, et al. Tumor necrosis factor inhibitor therapy and risk of serious postoperative orthopedic infection in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006; 55:333-7. 111 Bibbo C, Goldberg JW. Infectious and healing complications after elective orthopaedic foot and ankle surgery during tumor necrosis factor-alpha inhibition therapy. Foot Ankle Int. 2009;25:331-5. 112 Ruyssen-Witrand A, Gossec L, Salliot C, Luc M, Duclos M, Guiqnard, et al. Complication rates of 127 surgical procedures performed in rheumatic patients receiving tumor necrosis factor alpha blockers. Clin Exp Rheumatol. 2007;25:430-6. 113 den Broeder AA, Creemers MC, Fransen J, de Jong E, de Rooli DJ, Wymenga A, et al. Risk factors for surgical site infections and other complications in elective surgery in patients with rheumatoid arthritis with special attention for anti-tumor necrosis factor: A large retrospective study. J Rheumatol. 2007;34:689-95. 114 Pham T, Claudespierre P, Deprez X, Fautrel, B, Goupile P, Hilliquin P, et al. Anti-TNF alpha therapy and safety monitoring. Clinical tool guide elaborated by the Club Rhumatismes et Inflammations (CRI), section of the French Society of Rheumatology (Societe Francaise de Rhumatologie, SFR). Joint Bone Spine. 2005;72:S1-58. 115 Bresnihan B, Cunnane G. Infection complications associated with the use of biologic agents. Rheum Dis Clin North Am. 2003;29:185-202.

181

GUĂ?AS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

116 Langley RG, Strober BE, Gu Y, Rozzo SJ, Okun MM. Benefit-risk assessment of tumor necrosis factor antagonists in the treatment of psoriasis. Br J Dermatol. 2010;62:1349-58. 117 Calabrese LH, Zein NN, Vassilopoulos D. Hepatitis B virus (HBV) reactivation with immunosuppressive therapy in rheumatic diseases: Assessment and preventive strategies. Ann Rheum Dis. 2006;65:983-9. 118 Domm S, Mrowietz U. The impact of treatment with tumour necrosis factor-alpha antagonists on the course of chronic viral infections: A review of the literature. Br J Dermatol. 2008;159:1217-28. 119 Frankel AJ, van Voorhees AS, Hsu S, Korman NJ, Lebwohl MG, Bebo BF Jr, Gottlieb AB. Treatment of psoriasis in patients with hepatitis C: From the Medical Board of the National Psoriasis Foundation. J Am Acad Dermatol. 2009;61:1044-55. 120 Calabrese LH, Zein N, Vassilopoulos D. Safety of antitumour necrosis factor (anti-TNF) therapy in patients with chronic viral infections: Hepatitis C, hepatitis B, and HIV infection. Ann Rheum Dis. 2004;63(Suppl.2):ii18-24. 121 Ferri C, Ferraccioli G, Ferrari D, Galeazzi M, Lapadula G, Montecucco C, et al. Safety of anti-tumor necrosis factor-alpha therapy in patients with rheumatoid arthritis and chronic hepatitis C virus infection. J Rheumatol. 2008;35:1944-9. 122 Cepeda EJ, Williams FM, Ishimori ML, Weisman MH, Reveille JD. The use of anti-tumour necrosis factor therapy in HIV-positive individuals with rheumatic disease. Ann Rheum Dis. 2008;67:710-2. 123 Kapetanovic MC, Saxne T, Sjoholm A, et al. Influence of methotrexate, TNF blockers and prednisolone on antibody responses to pneumococcal polysaccharide vaccine in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2006;45:106-11. 124 Mease P, Ritchlin C, Martin RW, Gottlieb AB, Baumgartner SW, Burge DJ, et al. Pneumococcal vaccine response in psoriatic arthritis patients during treatment with etanercept. J Rheumatol. 2004;7:1356-61. 125 Visanathan S, Keenan GF, Baker D, Levinson AI, Wagner CL. Response to pneumococcal vaccine in patients with early rheumatoid arthritis receiving infliximab plus methotrexate or methotrexate alone. J Rheumatol. 2007;34:952-7.

182

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

126 Kaine JL, Kivitz AJ, Birbara C, Luo AY. Immune responses following administration of influenza and pneumococcal vaccines to patients with rheumatoid arthritis receiving adalimumab. J Rheumatol. 2007;34:272-9. 127 Fomin I, Caspi D, Levy V, Versano N, Shaley Y, Paran D, et al. Vaccination against influenza in rheumatoid arthritis: The effect of disease modifying drugs, including TNF alpha blockers. Ann Rheum Dis. 2006;65:191-4. 128 Gelinck LB, van der Bijl AE, Beyer WE, Visser LG, Huizinga TW, van Hogezand RA, et al. The effect of antitumour necrosis factor alpha treatment on the antibody response to influenza vaccination. Ann Rheum Dis. 2008;67:713-6. 129 Kapetanovic MC, Saxne T, Nilsson JA, Geborek P. Influenza vaccination as model for testing immune modulation induced by anti-TNF and methotrexate therapy in rheumatoid arthritis patients. Rheumatology. 2007;46:608-11. 130 Infliximab [package insert]. Fecha de consulta: 27 de febrero de 2008. Disponible en: http://www.fda.gov/cder/foi/label/2007/103772s5189lbl. pdf. 131 Rodríguez-Valverde V, Álvaro-Gracia JM, Andreu Sánchez JL, Batlle Gualda E, Tornero Molina J. Segunda actualización del consenso de la Sociedad Española de Reumatología sobre la terapia biológica en la artritis reumatoide. Rev Esp Reumatol. 2004;31:394-401. 132 CDC. Guide for primary health care providers: targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. Fecha de consulta: 2 de enero de 2008. Disponible en: www.cdc.gov/tb/pubs/LTBI/pdf/TargetedLTBI05.pdf. 133 Pérez CE, Borda A. Interpretación de la PPD, Fundamentos Fisiopatologicos y enfoque práctico. Revista Colombiana de Neumología. 2007; Volumen 19 No1: 11-17. 134 Mariette X, Salmon D. French guidelines for diagnosis and treating latent and active tuberculosis in patients with RA treated with TNF blockers. Ann Rheum Dis. 2003;62:791. 135 British Thoracic Society Standards of Care Committee. BTS recommendations for assessing risk and for managing Mycobacterium tuberculosis infection and disease in patients due to start anti-TNF-α treatment. Thorax. 2005;60:800-5 183

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

136 Lalvani A, Millington KA. Screening for tuberculosis infection prior to initiation of anti-TNF therapy. Autoimmun Rev. 2008;8:147-52. 137 Kavanaugh A, McInnes I, Mease P, Krueger GG, Gladman D, Gomez-Reino J, et al. Golimumab, a new human tumor necrosis factor alpha antibody, administered every four weeks as a subcutaneous injection in psoriatic arthritis: Twenty-four-week efficacy and safety results of a randomized, placebo- controlled study. Arthritis Rheum. 2009;60:976-86. 138 Kavanaugh A, Mease P, Krueger GG, Gladman D, Zrubek J, Beutler A. Golimumab, a new human TNF alpha antibody, administered subcutaneously every 4 weeks, in psoriatic arthritis patients: 104 week efficacy and safety results of the randomized, placebo-controlled GO-REVEAL study. Arthritis Rheum. 2009;60(Suppl.):S189.90. 139 Ortonne JP, Tassel C, Reich K. Efficacy of certolizumab pegol, a PEGylated Fab’ fragment of an anti-TNF-α monoclonal antibody, in patients previously exposed to biologicals. Preliminary results of a randomized, placebo-controlled phase II clinical trial in psoriasis, 2007. 16th Congress of the European Academy of Dermatology and Venereology, Vienna, Austria, 16-20 May, 2007. 140 Leonardi C, Matheson R, Zachariae C, Cameron G, Li L, Edson-Heredia E, et al. Anti-interleukin-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis .N Engl J Med. 2012;366:1190-9. 141 Papp KA, Leoniardi C, Menter A, Ortonne JP, Krueger JG, Kricorian G, et al. Brodalumab, an anti-interleukin-17 receptor antibody for psoriasis. N Engl J Med. 2012;366:1181-9. 142 Williams SCP. New biologic drugs get under the skin of psoriasis. Nat Med. 2012;18:638.

184

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Capítulo 11. Situaciones especiales en el manejo de la psoriasis Carolina Cortés, Carlos Ojeda, Elkin Peñaranda

Embarazo La literatura reporta que hasta el 50 % de las mujeres con psoriasis mejoran de los síntoma cutáneos durante la gestación1,2,3, por lo cual la población de mujeres embarazadas que requiere tratamientos sistémicos para la psoriasis moderada a grave es bajo; sin embargo, es muy importante conocer las implicaciones del mismo por el potencial efecto teratógeno de los tratamientos sistémicos indicados para esta enfermedad. El riesgo de alteraciones fetales de los tratamiento farmacológicos se califica según la escala de riesgo de la Food and Drug Administration (FDA) (tabla 1), en la cual se clasifican los medicamentos según el riesgo de teratogenicidad en animales y en humanos. Actualmente, es la herramienta más usada para clasificar el riesgo/beneficio de la instauración de un medicamento durante el embarazo. Los datos sobre los tratamientos sistémicos indicados para la psoriasis moderada a grave en mujeres gestantes se resumen en la tabla 2.

185

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Tabla 1. Clasificación de la FDA para el riesgo fetal4

186

Clasificación

Definición

Adecuado; los estudios controlados en mujeres gestantes no muestran un incremento en el riesgo de anormalidades fetales.

Los estudios en animales no han mostrado efectos adversos sobre el feto, pero no hay estudios clínicos adecuados en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han mostrado un efecto adverso sobre el feto, pero no hay estudios clínicos adecuados en mujeres embarazadas. El fármaco puede ser útil en mujeres embarazadas a pesar de sus riesgos potenciales.

Hay datos sobre el riesgo para el feto humano, pero los beneficios potenciales de su uso en mujeres embarazadas son aceptables, a pesar de los riesgos potenciales, si es indispensable para la salud materna.

Los estudios en animales o en humanos muestran anormalidades fetales, o las comunicaciones de reacciones secundarias indican evidencia de riesgo fetal. Los riesgos involucrados claramente sobrepasan los beneficios potenciales.

Corticosteroides

Otros productos tópicos derivados no están clasificados.

C: para los productos para baños de antralina y alquitranes1,5

Clasificación de la FDA del riesgo en el embarazo

Calcipotriol

Antralina y alquitranes

Terapia tópica

Terapia

Dos estudios de población encontraron que no hay un incremento en el riesgo de anormalidades fetales.1,9

Se debe tener en cuenta que la seguridad varía dependiendo de la potencia del agente usado, el vehículo y la superficie corporal comprometida.1,8

Los corticoides tópicos tienen un rango de absorción sistémica cercano al 3 %, por lo cual tienen efectos sistémicos mínimos.1,7

Es una opción de tratamiento en mujeres gestantes con psoriasis leve a moderada pero la evidencia es limitada.1

Los datos de su uso durante la gestación son limitados.1,6

No se encuentra evidencia para recomendar su uso durante el primer trimestre.

Se recomienda su uso para psoriasis en placas localizada en mujeres embarazadas. 1 Grado de recomendación D. Nivel de evidencia 4.

Grado de recomendación D Nivel de evidencia 4

El riesgo de efectos sistémicos similares al uso de los corticoides orales se presenta con el uso de corticoides de alta potencia en grandes áreas de la superficie corporal.1

Grado de recomendación D Nivel de evidencia 4

Los productos en champú derivados de los alquitranes se consideran seguros cuando son usados en el segundo y tercer trimestre del embarazo.1

Recomendación

No hay diferencias en el seguimiento de las pacientes tratadas con alquitrán y las no tratadas.1

Se han encontrado niveles que demuestran su absorción sistémica pero no hay reportes de efectos adversos en el feto.1,6

Evidencia

Tabla 2. Opciones de tratamiento y clasificación de riesgo en pacientes gestantes con psoriasis1

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

187

188

Inhibidores de la calcineurina

Ciclosporina

Metotrexate

Terapia sistémica

Clasificación de la FDA del riesgo en el embarazo

Tazaroteno

Terapia

Alta tasa de abortos; conocido teratógeno en los fetos sobrevivientes.1,7,12

Ha sido usado en pacientes con transplantes durante el embarazo, sin evidencia clara de efectos secundarios durante su seguimiento, pero faltan estudios a largo plazo para determinar los efectos reales.1,7,8

No hay estudios clínicos que estudien directamente los efectos sobre el feto.

Es altamente teratógeno si su administración es sistémica, pero no hay datos de una absorción sistémica significativa con el uso tópico.1,10 Sin embargo, se recomienda la suspensión de este tratamiento en mujeres embarazadas.

Evidencia

Grado de recomendación D Nivel de evidencia 4

Se sugiere que tanto los hombres como las mujeres continúen con la anticoncepción hasta 3 meses después de suspender el metotrexato.1,12

Hombres y mujeres requieren hacer uso de anticonceptivos durante la terapia.1,5,11,12

Las mujeres requieren pruebas negativas de embarazo antes del inicio de metotrexato.1,5

Grado de recomendación D Nivel de evidencia 3

Se considera una opción razonable durante el embarazo. Debe considerarse la suspensión dependiendo de las características individuales como la función renal, hipertensión o la elevación de los triglicéridos.1,7

Nivel de evidencia 4

Grado de recomendación D

Por recomendación de los expertos, no debe usarse durante la gestación.5,1

Grado de recomendación D Nivel de evidencia 4

Se prohíbe su uso en mujeres embarazadas.

Recomendación

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Es preferible suspender el uso de ustekinumab en el embarazo.

No se han reportado malformaciones fetales con etanercept ni infliximab. Sin embargo, para las mujeres en tratamiento con infliximab se recomienda el uso de anticonceptivos durante el tratamiento y hasta 6 meses después de descontinuarlo.1,5,7,15

Considerado como el tratamiento de elección por ser más seguro para la psoriasis grave durante el embarazo.1,7

No incrementa el riesgo de malformaciones congénitas1,13,14, pero aumenta el riesgo de recién nacidos con bajo peso.14

No existe información de teratogenicidad pero es un conocido mutágeno.1,7

Altamente teratógeno1,5,7,12

Evidencia

Adaptado de: Canadian Guidelines for the Management of Plaque Psoriasis. First Edition, June 2009.

Ustekinumab

Infliximab

Etanercept

Adalimumab

No aplica.

UVB

Biológicos:

C: psoralenos

Clasificación de la FDA del riesgo en el embarazo

PUVA

Fototerapia

Acitretin

Terapia

Grado de recomendación D Nivel de evidencia 3

Se recomienda el uso de anticonceptivos durante el tratamiento y hasta 15 semanas luego de suspenderlo.25

Grado de recomendación D Nivel de evidencia 4

Los biológicos son generalmente considerados como seguros durante el embarazo pero ordinariamente se descontinúan en las mujeres gestantes. Sin embargo, se pueden mantener, si son necesarios.1,5

No existen guías de manejo de anticoncepción en pacientes con terapia biológica.

Se debe tener cuidado con el riesgo potencial de la reactivación del herpes simple. No se han reportado riesgo potenciales para los fetos.1

Grado de recomendación D Nivel de evidencia 4

Si es totalmente requerida, se debe recomendar el uso de baños de PUVA para minimizar la exposición fetal.1,5

Solo se debe recomendar en casos muy graves y sólo si su uso es y estrictamente necesario.1,5

Grado de recomendación D y un nivel de evidencia 4

Se prohíbe su uso en el embarazo. Las mujeres deben planificar durante el tratamiento y hasta 3 años después de terminarlo. 1, 5, 12

Recomendación

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

189

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Recomendaciones durante el embarazo La primera línea de tratamiento en mujeres gestantes con psoriasis leve a moderada debe ser los corticosteroides tópicos. La fototerapia UVB-nb es la opción más apropiada para los casos de psoriasis grave. La ciclosporina, la terapia biológica y los baños de PUVA pueden ser recomendados como terapias de segunda línea, considerando el equilibrio riesgo/beneficio según cada paciente.1

Algoritmo 1. Tratamiento de pacientes con psoriasis durante el embarazo

Lactancia No existen datos sobre la seguridad del uso de corticoides tópicos de alta potencia durante la lactancia1,6. Se recomienda su uso en psoriasis en placas localizada en áreas que no estén cercanas a la piel de las glándulas mamarias y que pueda tener contacto de manera frecuente con la piel del lactante. 190

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Grado de recomendación D, nivel de evidencia 4 No hay estudios de la excreción del calcipotriol por la leche materna6. Se considera una opción razonable de tratamiento en madres en periodo de lactancia1. No se recomienda el uso de inhibidores de la calcineurina durante la lactancia ya que se excretan por la leche materna6. El uso de metotrexato durante la lactancia está contraindicado, ya que es excretado por la leche materna y puede causar efectos sobre el lactante1,5,12. Algunos autores recomiendan tener precaución en el uso de ciclosporina durante la lactancia1,5,12, aunque se ha sido utilizado con éxito y seguridad en algunos casos. Los niveles detectados en la leche materna son variables y las mediciones de los niveles plasmáticos en los lactantes son muy bajos. Si la ciclosporina requiere ser continuada durante el periodo de lactancia se recomienda hacerle seguimiento a sus niveles en la leche materna y en el plasma del bebe1,18. EL uso de retinoides sistémicos está contraindicado durante la lactancia12. No existen datos sobre los efectos de la fototerapia y el uso de psoralenos durante la lactancia. Se recomienda la fototerapia UVB-nb de manera segura durante la lactancia. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 4. Riesgo de embarazo para padres con psoriasis La información disponible de los efectos sobre el feto de los tratamientos sistémicos en los padres es escasa, sin embargo, existen recomendaciones para los hombres con potencial de ser padres. No se conoce el riesgo de teratogenicidad si el padre se encuentra en tratamiento con acitretín o en tratamiento con PUVA1,11. El metotrexato se asocia con oligospermia, pero no existen datos de que esta alteración se asocie a malformaciones fetales1; sin embargo, se recomienda el uso de anticonceptivos durante el tratamiento y hasta 3 meses después de la suspensión del tratamiento1,5,12. Pacientes con hepatitis B o C En pacientes con hepatitis B o C, el beneficio del uso de inmunosupresores supone el riesgo potencial de reactivación viral o exacerbación de la infección. 191

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Es importante tener en cuenta que el tratamiento con interferón para la hepatitis se ha asociado con el desarrollo de psoriasis de novo o exacerbación de la psoriasis en pacientes con diagnóstico previo1,19,20.

Hepatitis B El manejo con metotrexato no está indicado en pacientes con hepatitis B por su potencial hepatotoxicidad1. Se han observado casos aislados de reactivación de hepatitis B durante tratamientos con anti-TNF, sin embargo, en múltiples reportes se indica que el uso de anti-TNF es seguro en pacientes con hepatitis B. Se recomienda que todos los pacientes candidatos a terapia biológica se estudien para descartar hepatitis B. En los pacientes positivos con enfermedad inactiva se recomienda iniciar medicamentos antivirales cuatro semanas antes de la administración de antiTNFα. A todos los pacientes con antecedentes de hepatitis B se les debe hacer seguimiento con pruebas de función hepática y carga viral1,15. Se recomienda el manejo en conjunto con hepatología para los pacientes con psoriasis y hepatitis B. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 4

Hepatitis C La tasa de persistencia de la infección por hepatitis C después de una infección aguda es, aproximadamente, del 70 %21; la infección crónica puede inducir el desarrollo de cirrosis y carcinoma hepatocelular. El tratamiento aceptado incluye el interferón α como monoterapia o en combinación con la ribavirina. Uno de los potenciales efectos secundarios de la terapia antiviral incluye la exacerbación de la psoriasis en pacientes con esta infección ciocncomitante21,22,23. El dermatólogo debe tratar de manera conjunta con el servicio de gastroenterología, los pacientes con hepatitis C que requieran tratamientos sistémicos para la psoriasis moderada a grave y se debe considerar el seguimiento con determinación de las cargas virales durante el tratamiento1. Los agentes tópicos usados para el tratamiento de los pacientes con psoriasis y hepatitis C son usualmente bien tolerados, sin efectos secundarios serios. Sin embargo, no existen estudios de su uso específico en pacientes con hepatitis C. 21 192

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Fototerapia Tabla 3. Estudios que sustentan el uso de PUVA en la hepatitis C21

Nyfors, et al.,1986. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 3 - Estudio ciego y revisión de la literatura sobre la hepatotoxicidad de PUVA - Doce pacientes con psoriasis; se tomaron biopsias hepáticas antes del tratamiento y después de 1 año de terapia. - Dosis media de 3.204 mg, con un promedio de 79 tratamientos - Desaparición total de la psoriasis en 71 % de pacientes - No se evidenciaron cambios estadísticamente significativos en las biopsias hepáticas antes y después de la terapia. - La revisión de la literatura no encontró información sobre la hepatotoxicidad del tratamiento con PUVA. Zachariae, et al., 1979. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 3 - Treinta pacientes con psoriasis y biopsia hepática antes del tratamiento y un año después de su inicio. Determinación de transaminasas cada 1 a 3 meses. - El promedio de metoxaleno después de 1 año fue de 2.480 mg. - No se reportaron anormalidades en las transaminasas ni en la biopsia hepática después de 1 año de tratamiento con PUVA.

Tabla 4. Estudios que rechazan el uso de PUVA en la hepatitis C21

Pariser, et al., 1980. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 3 - Reporte de caso de una mujer de 59 años con psoriasis de larga data y daño hepático por metotrexato, que desarrollo hepatitis tóxica por PUVA.

Recomendaciones del uso de fototerapia en la hepatitis C La fototerapia UVB no tiene estudios específicos en pacientes con psoriasis y hepatitis C, pero su mecanismo de acción se considera local por lo cual se recomienda para esta población de pacientes21. La fotoquimioterapia PUVA reporta mínima hepatotoxicidad cuando se usa a dosis apropiadas por 1 año, por lo cual puede ser considerada como una opción terapéutica en pacientes con hepatitis C y psoriasis21. Grado de recomendación B, nivel de evidencia 2++

Acitretín El acitretín puede ser usado con precaución en pacientes con enfermedades hepáticas preexistentes, con seguimiento rutinario para evaluar el riesgo aumentado de hepatotoxicidad en los pacientes con hepatitis C. Los estudios no han comprobado cambios en las biopsias hepáticas que sugieran que el acitretín cause hepatotoxicidad en los pacientes con psoriasis21 (evidencia IIA). 193

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Tabla 5. Estudios que sustentan el uso de acitretín en la hepatitis C21

Roenigk, et al., 1999. Grado de recombinación C, nivel de evidencia 2+ - Estudio prospectivo abierto, a 2 años, multicéntrico de pacientes con psoriasis - Biopsias hepáticas tomadas antes y después de completar el estudio; el 59 % no presentaron cambios, 24 % con mejoría, 17 % con leve empeoramiento. - No encontraron asociación entre las alteraciones de las transaminasas y la dosis acumulativa del acitretín ni con los cambios en la biopsia hepática.

Tabla 6. Estudios que rechazan el uso de acitretín en la hepatitis C21

Katz, et al., 1999. Grado de recomendación C, nivel de evidencia 2+ - Revisión de los efectos secundarios del acitretín Vahlquist, 1992. Grado de recomendación C, nivel de evidencia 2+ - Revisión a largo plazo de la seguridad de la terapia con retinoides

Terapia biológica Pequeños estudios han demostrado que la hepatitis C crónica no es una contraindicación para el uso de anti-TNF. Los hallazgos más sólidos apoyan al etanercept, comparado con la evidencia anecdótica del adalimumab y el infliximab. En todos los estudios se describe el uso de inhibidores del TNFα y su posible efecto benéfico, en combinación con el interferón y la ribavirina, para el tratamiento de la hepatitis C21. Tabla 7. Estudios que sustentan el uso de etanercept en la hepatitis C*

Magliocco, et al., 2004. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 3 - Estudio abierto, tres pacientes con psoriasis y hepatitis C - En ningún paciente se presentó empeoramiento de las transaminasas ni del estatus del ARN de HVC por PCR. - La carga viral disminuyó en un paciente. Zein, 2005. Grado de recomendación C, nivel de evidencia 2+ - Estudio doble ciego controlado con placebo, de 50 pacientes con hepatitis C - Tratamiento con interferón alfa, ribavirina y etanercept por 24 semanas - Mayor frecuencia de respuesta en cuanto a la carga viral y respuesta bioquímica a la semana 48 y 72 en el grupo tratado con etanercept comparado con el grupo de placebo. - No se reportaron efectos adversos serios.

194

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Khanna, et al., 2003. Grado de recomendación B, nivel de evidencia 2++ - Revisión de etanercept y cinco estudios a la fecha - El etanercept puede ser benéfico en los pacientes cuando se usa en combinación con la terapia estándar de tratamiento de la hepatitis C. Cecchi, et al., 2006. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 3 - Estudio abierto, un paciente de 45 años, con psoriasis y hepatitis C, tratado con etanercept como monoterapia por 12 meses - Después de 3 meses de tratamiento, el PASI disminuyó de 20 a 6. - Sin efectos adversos - Sin empeoramiento de la transaminasas ni de la carga viral. Rokhsar, et al., 2006. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 3 - Un paciente con psoriasis, artritis psoriásica y hepatitis C - Después de 5 y 12 meses de tratamiento con etanercept, la carga viral no presentó cambios. - Efecto secundario reportado: leve reacción en el sitio de aplicación De Simone , et al., 2006. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 3 - Dos pacientes con psoriasis y hepatitis C - Sin cambios en las transaminasas durante 12 meses de tratamiento - La carga viral disminuyó ligeramente a los 9 y 12 meses de tratamiento. Niewold y Gibofsky, 2006. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 3 - Un paciente de 45 años con artritis reumatoidea y hepatitis C, tratado con etanercept - Después de 1 año, el ARN del HCV ya no era detectable, y los resultados de las pruebas de función hepática fueron normales. Marotte, et al., 2007. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 3 - Nueve pacientes con manifestaciones reumatológicas asociadas con el HCV fueron tratados con etanercept, 25 mg dos veces a la semana durante 3 meses - En 3 meses, en ningún paciente se encontró inflamación hepática con base en los niveles de las transaminasas. Ningún aumento significativo de la carga viral. Helliwell y Taylor, 2008. Grado de recomendación B, nivel de evidencia 2++ - El estudio CASPAR recolectó datos de 588 pacientes con artritis psoriásica y 536 sujetos control. - Ninguno de los fármacos anti-TNF se suspendieron por hepatotoxicidad. Roux, et al., 2006. Grado de recomendación B, nivel de evidencia 2++ - Se revisaron de forma retrospectiva las historias clínicas de 480 pacientes con artritis reumatoidea o artritis psoriásica. - Seis casos relevantes (dos de artritis reumatoidea con hepatitis B crónica, una espondiloartropatía con hepatitis B crónica, y tres de artritis reumatoidea con hepatitis C crónica) recibieron etanercept o infliximab. - Ninguno de los casos presentó cambios en las aminotransferasas o en la carga viral. * Todos los estudios clínicos y las referencias están basados en Etanercept Enbrel® Pfizer.

195

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Tabla 8. Estudios que rechaza el uso de etanercept en la hepatitis C21

Orion, et al., 2005. Grado de recomendación C, nivel de evidencia 2+ - Revisión de los efectos secundarios graves de la terapia sistémica en dermatología Tabla 9. Estudios que sustentan el uso de infliximab en la hepatitis C21

Peterson, et al., 2003. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 3 - Encuesta retrospectiva de 16 pacientes infectados por HCV con artritis reumatoidea que recibieron etanercept o infliximab. - Se les hizo seguimiento con las concentraciones séricas de fosfatasa alcalina, albúmina, AST, ALT y HCV al inicio de la terapia y 1-34 meses después del inicio del tratamiento. - No hubo ningún cambio significativo en el hígado. Oniankitan, et al., 2004. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 3 - Estudio de etiqueta abierta de dos pacientes con enfermedades reumáticas y hepatitis B crónica o HCV - Sin empeoramiento de los resultados de pruebas de la función hepática o estado virológico de ARN de HVC. Abdelmalek, et al., 2007. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 3 - Un hombre de 54 años de edad con enfermedad de Crohn y HCV fue tratado con infliximab y la terapia antiviral durante 48 semanas. - No hubo alteraciones en los resultados de la pruebas de función hepática o de la carga del HCV. Aslanidis, et al., 2007. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 3 - Informe de caso de dos pacientes con infección por el HCV, uno con artritis psoriásica y el otro con espondiloartropatía, que fueron tratados a largo plazo con infliximab para la enfermedad reumática. - Sin ninguna evidencia de la reactivación de infección por el HCV o deterioro de la función hepática. * Todos los estudios clínicos y las referencias están basados en Infliximab Remicade® Janssen-Cilag

Tabla 10. Estudio que rechaza el uso de infliximab en la hepatitis C21

Orion, et al., 2005. Grado de recomendación C, nivel de evidencia 2+ - Revisión de los efectos secundarios graves de la terapia sistémica en dermatología

Tabla 11. Estudios que sustenta el uso de adalimumab* en la hepatitis C21

Aslanidis, et al., 2007. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 3 - Informe de caso de dos pacientes con infección por el HCV, uno con artritis psoriásica y el otro con espondiloartropatía, que fueron tratados a largo plazo con agentes antiTNF para la enfermedad reumática. - Sin ninguna evidencia de la reactivación de la infección por el HCV o deterioro de la función hepática. * Todos los estudios clínicos y las referencias están basados en Adalimumab Humira® Abbott

196

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Tabla 12. Estudio que rechaza el uso de adalimumab en la hepatitis C21

Vigna-Pérez, et al., 2005. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 3 - Se administró adalimumab a 8 pacientes con artritis reumatoidea, 40 mg por vía subcutánea cada semana por 26 semanas. - Se encontró que afectó al número y la función de los linfocitos T reguladores, y la apoptosis de las células del sistema inmunitario, pero estos efectos fueron transitorios.

Ciclosporina La literatura reporta la infección por hepatitis C como una contraindicación relativa para el uso de la ciclosporina dado su efecto inmunosupresor21. Tabla 13. Estudios que sustentan el uso de la ciclosporina en la hepatitis C21

Imafuku, et al., 2007. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 3 - Etiqueta abierta, un paciente con psoriasis y el HCV - La puntuación PASI disminuyó de 29 a 7 después de 6 semanas de tratamiento. - No se evidencio elevación de la ALT, proteína core del HCV, o del ARN del HCV después de 56 semanas de tratamiento. Otón, et al., 2006. Grado de recomendación C, nivel de evidencia 2+ - Sesenta y seis pacientes con hepatitis C recurrente después de trasplante hepático recibieron ciclosporina o tacrolimus. - Ni la carga viral ni la fibrosis hepática fue diferente en los pacientes tratados con tacrolimus en comparación con ciclosporina. - La ciclosporina suprime la replicación del HCV in vitro. Bellisai, et al., 2007. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 3 - Estudio de etiqueta abierta de dos pacientes con artritis reumatoidea y HCV, tratados con ciclosporina A y anti-TNFα - Las transaminasas y el ARN del HCV se mantuvo sin cambios después de 1 año de tratamiento. - No se observaron efectos secundarios de los medicamentos. - La ciclosporina inhibe la replicación del HCV in vivo e in vitro. Kamar, et al., 2006 Grado de recomendación D, nivel de evidencia 3 - Revisión de las biopsias de hígado de 55 pacientes con hepatitis C que recibieron un esquema estándar inmunosupresor después de trasplante renal - Sólo 3 pacientes desarrollaron cirrosis durante el seguimiento de 3 y 4 años; la fibrosis permaneció estable a lo largo de seguimiento. - El uso de ciclosporina en pacientes con infección por el HCV no se asocia con cambios histológicos hepáticos. - La ciclosporina puede tener efectos beneficiosos sobre el curso natural de la infección por el HCV.

197

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Tabla 14. Estudios que rechazan el uso de la ciclosporina en la hepatitis C21

Martin, et al. Grado de recomendación B, nivel de evidencia 2++ - Estudio prospectivo de asignación aleatoria de 79 pacientes para recibir tacrolimus o ciclosporina como principal inmunosupresión después de trasplante - Un patólogo cegado revisa las biopsias hepáticas. - Los pacientes tratados con ciclosporina tenían un aumento significativamente mayor de la mediana de los niveles séricos de ARN del HCV. - No se observaron diferencias significativas en la histología, recurrencia del HCV o de la supervivencia. Durak, et al. Estudio en animales - Se administró ciclosporina a 20 conejos por vía oral durante 10 días, con suplementos de vitamina o sin ellos, para estudiar la relación entre la capacidad antioxidante del tejido hepático y el tratamiento con ciclosporina. - Los hígados fueron retirados y estudiados. - La capacidad antioxidante del hígado fue menor en el grupo ciclosporina en comparación con el grupo control.

El uso de metotrexato y micofenolato de mofetilo está contraindicado en pacientes con psoriasis y hepatitis C21.

198

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Algoritmo 2. Tratamiento de pacientes con psoriasis y hepatitis C

Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) En los pacientes con infección por VIH la psoriasis suele ser más grave y más resistente al tratamiento24. Es importante recordar que una psoriasis muy grave puede ser una de las primeras manifestaciones de la infección. En pacientes con psoriasis preexistente, las exacerbaciones son comunes24. El tratamiento de la psoriasis grave en pacientes positivos para VIH es complejo ya que la mayoría de los medicamentos indicados son inmunosupresores y esto puede aumentar la incidencia de complicaciones infecciosas en esta población. El tratamiento tópico es la primera línea recomendada para los pacientes con psoriasis leve a moderada24. Se recomienda no exceder la aplicación de calcipotriol de 100 g a la semana1, 24. 199

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Recomendaciones en paciente con psoriasis y VIH El tratamiento de la psoriasis moderada a grave en pacientes con diagnóstico de VIH deber hacerse con el apoyo de una junta médica e infectología. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 4 Para la psoriasis moderada a grave, los antirretrovirales y la fototerapia, tanto PUVA como UVB-nb, son la primera línea terapéutica1. Grado de recomendación B, nivel de evidencia 2++ Los retinoides orales pueden ser considerados como segunda línea de tratamiento24. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 3 En los casos de psoriasis resistentes al tratamiento, se recomienda el manejo interdisciplinario con infectología para el uso con precaución de ciclosporina, metotrexato y anti-TNFα24. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 3

Algoritmo 3. Tratamiento de pacientes con psoriasis y VIH.

200

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Enfermedad renal Recomendaciones en paciente con psoriasis y enfermedad renal • En los pacientes con enfermedad renal está contraindicado el uso de la ciclosporina.

Grado de recomendación D, nivel de evidencia 4

• El tratamiento con metotrexato requiere ajuste de dosis según la tasa de filtración glomerular en pacientes con insuficiencia renal crónica.

Grado de recomendación D, nivel de evidencia 4

• No existe información disponible que indique la necesidad de ajustar la dosis de los agentes biológicos según la tasa de filtración glomerular.

Aspectos psicológicos • Los indicadores de calidad de vida deben ser un factor importante para plantear el manejo a largo plazo de la psoriasis1.

Grado de recomendación D, nivel de evidencia 4

• Las escalas de medición de calidad de vida autoadministradas por el paciente deben realizarse para evaluar la satisfacción del paciente con el tratamiento y se debe tener en cuenta como un parámetro de actividad de la enfermedad y de su impacto en la calidad de vida1.

Grado de recomendación D, nivel de evidencia 4

• Los pacientes deben ser interrogados sobre síntomas de depresión1.

Grado de recomendación C, nivel de evidencia 2+

• Los pacientes con evidencia clínica de ansiedad o depresión requieren tratamiento interdisciplinario con psiquiatría y psicología1.

Grado de recomendación D, nivel de evidencia 4

• El equipo interdisciplinario, para el manejo de los pacientes con psoriasis, debe incluir psicología, trabajo social y terapistas en salud ocupacional.

Grado de recomendación D, nivel de evidencia 4

• Se debe estimular el acceso a los grupos de pacientes con psoriasis y otros grupos de apoyo. Es importante difundir a la comunidad la existencia de dichos grupos y apoyar sus actividades.

Grado de recomendación D, nivel de evidencia 4

• Los pacientes a los que se identifique el estrés como un factor inductor de exacerbaciones de la psoriasis, deben ser remitidos a programas especializados en reducción del estrés1.

Grado de recomendación D, nivel de evidencia 4

• Los tratamientos con litio pueden exacerbar la psoriasis12.

201

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Síndrome metabólico Los criterios más aceptados para definir el síndrome metabólico son los del National Education Program´s Adult Treatment Panel III (ATP III), los cuales definen el síndrome metabólico como la presencia de, al menos, tres de las condiciones que aparecen en la tabla 1526. Tabla 15. Criterios del síndrome metabólico*

- Obesidad abdominal (circunferencia abdominal mayor de 102 cm en hombres y de 88 cm en mujeres - Elevación de triglicéridos (>150 mg/dl) o bajo tratamiento - Disminución del HDL (<40 mg/dl en hombres y <50 mg/dl en mujeres, o bajo tratamiento - Elevación de la presión arterial (>130/85 mm Hg o bajo tratamiento - Elevación de la glucosa (>110 mg/dl) o bajo tratamiento) * National Education Program´s Adult Treatment Panel III (ATP III)

Se estima que la prevalencia del síndrome metabólico está entre el 15 y el 20 % de la población general27; en el caso de la prevalencia en los pacientes en psoriasis, el riesgo se ha estimado entre 1,7 en pacientes no hospitalizados hasta el 5,3 en paciente hospitalizados por la enfermedad28,29. Gisondi, et al., demostraron que los pacientes con psoriasis moderada a grave tenían una alta prevalencia del síndrome metabólico comparado con los pacientes dermatológicos de otras patologías, controlando por edad y sexo (OR=1,65; IC: 1,162,35), siendo más prevalentes la hipertrigliceridemia y la obesidad abdominal30. Cambios similares encontraron Sommer, et al., en 625 pacientes hospitalizados con psoriasis frente a 1.044 controles con melanoma, con base en los criterios de la OMS, controlando por edad y sexo (OR=5,92; IC: 2,78-12,8)31. Los pacientes con psoriasis tienen riesgo independiente y directo sobre obesidad, depresión e infarto agudo del miocardio. Estas enfermedades concomitantes pueden tener un origen genético común o pueden ser el reflejo del estado inflamatorio que incluye la elevación de los radicales de oxígeno, proteína C reactiva (PCR), IL-6 y adipocinas, entre otras. Otros factores que influyen en un mayor riesgo cardiovascular son el mayor consumo de alcohol y cigarrillo en los pacientes con psoriasis. Los estudios basados en el estudio de Framingham calculan un riesgo intermedio de sufrir enfermedad cerebrovascular o infarto agudo del miocardio con un riesgo relativo de 5,3 % y 11,2 % a 5 o 10 años, respectivamente, en los 202

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

pacientes con psoriasis. El riesgo cardiovascular arterial y venoso (infarto agudo del miocardio, tromboembolismo pulmonar, enfermedad cerebrovascular) fue 2,2 veces mayor en pacientes con psoriasis que con otras enfermedades dermatológicas33. Se ha planteado el impacto de los diferentes tratamientos en la presencia, empeoramiento o disminución del impacto cardiovascular. Se ha encontrado que el metotrexato administrado en dosis moderadas tiende a reducir el riesgo de un evento cardiovascular; sin embargo, los pacientes con sobrepeso, aumento de consumo de alcohol y diabetes mellitus tienen mayor probabilidad de toxicidad hepática34. En el caso del acitretín, 25 a 50 % de los pacientes tiene alteración en el perfil lipídico, principalmente en las cifras de triglicéridos que también comparte un mayor riesgo en pacientes obesos y con diabetes mellitus35. El uso de ciclosporina aumenta las cifras de triglicéridos y colesterol; puede elevar, además, la tensión arterial, aumentando el riesgo cardiovascular34,36. En algunos estudios se documentó un aumento de peso con el uso de los antiTNFα. El aumento osciló entre 4 y 10 kg en los primeros seis meses de tratamiento en 25 % de los pacientes37,38. Asimismo, los anti-TNFα, a excepción de infliximab con un solo reporte, no modifican el perfil lipídico39. En la artritis reumatoidea, se ha encontrado una disminución de infarto agudo del miocardio y de un primer evento coronario con el uso terapia biológica. Esto no se ha dilucidado en el caso de la psoriasis o de la artritis psoriásica. No es posible extrapolar los resultados pues los mecanismos fisiopatológicos de la artritis reumatoidea y la psoriasis son diferentes40. Se recomienda solicitar perfil lipídico y química sanguínea cada tres meses en pacientes en tratamiento con anti-TNF y ustekinumab41. Se sugiere un riguroso control del peso en todo paciente que recibe terapia biológica. Recomendaciones en paciente con psoriasis y síndrome metabólico Se recomienda elaborar una adecuada historia clínica de cada paciente con psoriasis en busca de enfermedades concomitantes. Nivel de evidencia 4, grado de recomendación D Se le debe recomendar a todo paciente con psoriasis dejar de fumar. Nivel de evidencia 3, grado de recomendación D Los factores de riesgo cardiovasculares y las enfermedades asociadas al síndrome metabólico en los pacientes con psoriasis deben ser monitoreados y tratados adecuadamente como parte de una atención integral y multidisciplinaria. Nivel de evidencia 2++, grado de recomendación B Se recomienda la reducción del peso manteniendo un índice de masa corporal (IMC) normal y llevar hábitos de vida saludables. Nivel de evidencia 4, grado de recomendación D

203

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Hígado graso El hígado graso es una complicación que puede presentarse en un espectro que va desde la esteatosis y la esteatohepatitis hasta la cirrosis. Su diagnóstico definitivo se realiza por medio de la biopsia hepática. Sin embargo, la sensibilidad de la ecografía hepática oscila entre 60 y 94 %, según el grado de esteatosis. Se considera una manifestación del síndrome metabólico, con una incidencia de 20 a 30 % en la población general y en los pacientes con psoriasis puede llegar al 47 %, dependiendo de la edad, el sexo y el IMC42. En algunos estudios se ha encontrado una mayor prevalencia de hígado graso en hispanos (45 %, con respecto a blancos y negros, 33 % y 24,%, respectivamente)42 . No existen guías formales sobre el manejo de la psoriasis y el hígado graso, pero se recomienda que los pacientes con alto riesgo, dado por el sobrepeso, la diabetes mellitus y la dislipidemia, tengan un control más estricto cuando recibe metotrexato u otro tipo de alternativas terapéuticas sistemicas43. En el caso de la terapia anti-TNFα se prefiere el uso de etanercept y adalimumab por tener una menor incidencia de cambios en las enzimas hepáticas y menor riesgo de hepatotoxicidad42. Recomendaciones en paciente con psoriasis e hígado graso Dada la alta incidencia de hígado graso en los pacientes con síndrome metabólico, se recomienda practicar una ecografía hepática para descartar esta condición en los pacientes con psoriasis y síndrome metabólico asociado. Nivel de evidencia 4, grado de recomendación D

204

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Tabla 16. Indicaciones y contraindicaciones de los diferentes tratamientos según los antecedentes del paciente

Fototerapia

Acitretin

Metotrexate

Ciclosporina

Antagonistas de TNF-α

Ustekinumab

Dislipidemia

(ü)

Hipertensión

Nefropatía

(ü) *

UVB

Artritis

ü**

Insuficiencia cardíaca moderada a severa

(ü)

Enfermedad desmielinizante

Embarazo

UVB

(ü)

Antecedente de neoplasia o linfoma (exc. Cáncer de piel no melanoma)

ü***

Hepatopatía

ü recomendable (ü) posible con estrecha monitorización û no recomendable o contraindicado D depende * Ajustando la dosis según la función renal ** La ciclosporina en monoterapia suele ser insuficiente para el tratamiento de la artritis psoriásica *** La fototerapia está contraindicada en pacientes con daño actínico importante y antecedentes de cáncer de piel

Referencias 1. Canadian Guidelines for the Management of Plaque Psoriasis. First Edition, June 2009. 2. Murase JE, Chan KK, Garite TJ, Cooper DM, Weinstein GD. Hormonal effect on psoriasis in pregnancy and post partum. Arch Dermatol. 2005;141:601-6. 3. Gudjonsson JE, Karason A, Runarsdottir EH, Antonsdottir AA, Hauksson VB, Jonsson HH, et al. Distinct clinical differences between HLA-Cw*0602 positive and negative psoriasis patients — an analysis of 1019 HLA-Cand HLAB-typed patients. J Invest Dermatol. 2006;126:740-5. 4. Food and Drug Administration. Current categories for drug use in pregnancy, 2001. 205

GUĂ?AS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

5. Nast A, Kopp I, Augustin M, et al. German evidence-based guidelines for the treatment of psoriasis vulgaris. Arch Dermatol Res. 2007;299:111-38. 6. Menter A, Korman NJ, Elmets CA, Feldman SR, Gelfand JM, Gordon KB, et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis Section 3. Guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with topical therapies. J Am Acad Dermatol. 2009;60:643-59. 7. Al-Hammadi A, Al-Haddab M, Sasseville D. Dermatologic treatment during pregnancy: Practical overview. J Cutan Med Surg. 2006;10:183-92. 8. Hale EK, Pomeranz MK. Dermatologic agents during pregnancy and lactation: An update and clinical review. Int J Dermatol. 2002;41:197-203. 9. Oren D, Nulman I, Makhija M, Ito S, Koren G, et al. Using corticosteroids during pregnancy. Are topical, inhaled, or systemic agents associated with risk? Can Fam Physician. 2004;50:1083-5. 10. Lam J, Polifka JE, Dohil MA. Safety of dermatologic drugs used in pregnant patients with psoriasis and other inflammatory skin diseases. J Am Acad Dermatol .2008;59:295-315. 11. Anonymous. Retinoid drugs have a place in the treatment of psoriasis but pregnancy is an absolute contraindication to their use. Drugs and Therapy Perspectives. 2002;18:11-5. 12. Menter A, Korman NJ, Elmets CA, Feldman SR, Gelfand JM, Gordon KB, et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis. Section 4. Guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with traditional systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2009;61:451-85. 13. Gunnarskog JG, Kallen AJB, Lindelof BG, Sigurgeirsson B. Psoralen photochemotherapy (PUVA) and pregnancy. Arch Dermatol. 1993;129:320-3. 14. Menter A, Korman NJ, Elmets CA, Feldman SR, Gelfand JM, Gordon KB, et al.. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis. Section 5. Guidelines of care for the treatment of psoriasis with phototherapy and photochemotherapy. Am Acad Dermatol. 2010;62:114-35. 15. Menter A, Gottlieb A, Feldman SR, van Voorhees AS, Leonardi CL, Gordon KB, et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis Section 1. Overview of psoriasis and guidelines of care for the treatment of psoriasis with biologics. J Am Acad Dermatol. 2008;58:826-50. 16. Hsu S, Papp KA, . Lebwohl MG, Bagel J, Blauvelt A, Duffin KC, et al. Consensus Guidelines for the Management of Plaque Psoriasis. Arch Dermatol. 2012;148:95-102. 206

GUĂ?AS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

17. Paparizos V, Rallis E, Kirsten L, Kyriakis K. Ustekinumab for the treatment of HIV psoriasis. J Dermatol Treat. 2011;Epub ahead of print 18. Moretti ME, Lee A, Ito S. Which drugs are contraindicated during breastfeeding? Practice guidelines. Can Fam Physician. 2000;46:1753-7. 19. Ketikoglou I, Karatapanis S, Elefsiniotis I, Kafiri G, Moulakakis A. Extensive psoriasis induced by pegylated interferon alpha-2b treatment for chronic hepatitis B. Eur J Dermatol. 2005;15:107-9. 20. Kartal ED, Colak H, Ozgunes I, Usluer G. Exacerbation of psoriasis due to peginterferon alpha-2b plus ribavirin treatment of chronic active hepatitis C. Chemotherapy. 2005;51:167-9. 21. Frankel AJ, van Voorhees AS, Hsu S, Korman NJ, Lebwohl MG, Bebo BF, Jr, Gottlieb AB. Treatment of psoriasis in patients with hepatitis C: From the Medical Board of the National Psoriasis Foundation. J Am Acad Dermatol. 2009;61:1044-55. 22. Citro V, Fristachi R, Tarantino G. Extensive psoriasis induced by pegylated interferon: A case report. J Med Case Rep. 2007;1:86. 23. Taylor C, Burns DA, Wiselka MJ. Extensive psoriasis induced by interferon alfa treatment for chronic hepatitis C. Postgrad Med J. 2000;76:365-7. 24. Menon K, van Voorhees AS, Bebo BF, Jr, Gladman DD, Hsu S, Kalb RE, et al. Psoriasis in patients with HIV infection: From the Medical Board of the National Psoriasis Foundation. J Am Acad Dermatol. 2010;62:291-9. 25. Janssen. Data on file. Reports of pregnancy exposures with ustekinumab: STE/Inj/DoF/Sep2011/EMEA014. 2011. 26. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: An American Heart Association/National heart, Lung and Blood Institute scientific statement. Cur Opin Cardiol. 2006;21:1-6. 27. Jon Love T, Qureshi A, Wood E, Gelfand J, Choi H. Prevalence of the metabolic syndrome in psoriasis: Results from the National Health and Nutrition Examination Survey, 2003-2006. Arch Dermatol. 2011;147:419-24 28. Augustin M, Reich K, Glaeske G, Schaefer I, Rradtke M. Co-morbidity and age-related prevalence of psoriasis: Analysis of health insurance data in Germany. Acta Derm Venereol. 2010;90:147-51. 29. Nisa N, Qazi MA. Prevalence of metabolic syndrome in patients with psoriasis. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2010;76:662-5. 207

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

30. Gisondi P, Tessari G, Conti A, Piaserico S, Schianchi S, Peserico A, et al. Prevalence of metabolic syndrome in patients with psoriasis: A hospital based case-control study. Br J Dermatol. 2007;157:68-73. 31. Sommer D, Jenish S, Suchan M, Christophers E, Weichenthal M. Increased prevalence of the metabolic syndrome in patients with moderate to severe psoriasis. Arch Dermatol Res. 2006;298:321-8. 32. Gisondi P, Farina S, Giordano MV, Girolomoni G. Usefulness of the Framingham risk score estimation in patients with chronic psoriasis. Am J Cardiol. 2010;106:1754-7 33. Cozzi A, Gisondi P, Girolomoni G. Cardiometabolic comorbidities in patients with psoriasis. Verona, Italy: Department of Medicine, Section of Dermatology and Venereology, University of Verona 34. Prodanovich S, Ma F, Taylor JR, Pezon C, Fasihi T, Kirsner RS. Methotrexate reduces incidence of vascular diseases in veterans with psoriasis or rheumatoid arthritis. J Am Acad Dermatol. 2005;52:262-7. 35. Menter A, Gottlieb A, Feldman SR, Van Voorhees AS, Leonardi, CL, Gordon KB et al. Overview of psoriasis and guidelines of care for the treatment of psoriasis with biologics.J Am Acad Dermatol, 2008;58:826-50. 36. Ferrán Marta, Pujol RM. Tratamiento de la psoriasis moderada-grave. Piel (Barcelona). 2010;25:161-70. 37. Franchimont D, Roland S, Gustot T, Quertinmont E, Toubouti Y, Gervy MC, et al. Impact of infliximab on serum leptin levels in patients with Crohn’s disease. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:3510-6. 38. Gisondi P, Cotena C, Tessari G, Girolomoni G. Anti-tumour necrosis factor-alpha therapy increases body weight in patients with chronic plaque psoriasis: a retrospective cohort study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008;22:341-4. 39. Channual J, Wu.JJ. Effects of tumor necrosis factor-a blockade on metabolic syndrome components in psoriasis and psoriatic arthritis and additional lessons learned from rheumatoid arthritis. Dermatol Ther. 2009;22:61-73. 40. Alsufyani MA, Golant AK, Lebwohl M. Psoriasis and the metabolic syndrome. Dermatol Ther. 2010;23:137-43. 41. Ortleb M, Levitt J. Practical use of biologic therapy in dermatology: Some considerations and checklists. Dermatology Online Journal 18 (2): 2 208

GUĂ?AS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

42. Wenk KS, Arrington KC, Ehrlich A. Psoriasis and non-alcoholic fatty liver disease. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011;25:383-91. 43. Kalb RE, Strober B, Weinstein G, Lebwohl M. Methotrexate and psoriasis:2009 National Psoriasis Foundation Consensus Conference. J Am Acad Dermatol. 2009;60:824-37.

209

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Capítulo 12. Formas especiales de psoriasis Margarita Barrios, Héctor José Castellanos, Diana María Lastra

La psoriasis es una enfermedad crónica que puede manifestarse con presentaciones clínicas muy variadas, entre las cuales, la forma más frecuente es la variedad en placa o vulgar. Sin embargo, otras formas menos frecuentes pueden presentarse entre el 10 y el 20 % de los pacientes y sus consideraciones terapéuticas pueden variar a pesar de contarse con un arsenal terapéutico similar. Además, y por tratarse de formas menos frecuentes, la información científica es menor, por lo cual las recomendaciones terapéuticas deben ser tenidas en cuenta de manera independiente.

Psoriasis del cuero cabelludo Si bien el cuero cabelludo es la región del cuerpo más comúnmente afectada en los pacientes con psoriasis, la presentación de los signos y síntomas puede variar ampliamente en los pacientes, lo cual determina un constante reto terapéutico. Desde el punto de vista anatómico, el cuero cabelludo es un área corporal muy irrigada y, por lo tanto, más permeable a los medicamentos tópicos. Además, las zonas de transición entre el cuero cabelludo y la cara son más propensas a cambios, como la atrofia cutánea, por lo que debe prestarse especial atención en la selección del medicamento1. Existen diferentes alternativas terapéuticas para el tratamiento de los pacientes con psoriasis del cuero cabelludo que, debido a su perfil de eficacia y seguridad, se pueden organizar en un algoritmo terapéutico que simplifique la toma de la decisión terapéutica más acertada1,2 (algoritmo 1).

211

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Algoritmo 1. Abordaje del paciente con psoriasis del cuero cabelludo.

Tratamiento tópico La vía tópica de administración debe preferirse como primera línea para el manejo de los pacientes con esta forma especial de psoriasis. Sin embargo, los estudios que han evaluado la eficacia y seguridad de los diferentes agentes tópicos en esta condición permiten establecer diferentes grados de recomendación para cada una de las alternativas. Corticoides tópicos Se considera que los corticoides tópicos constituyen el manejo de primera línea en la psoriasis del cuero cabelludo y se encuentran disponibles en una amplia variedad de vehículos como pomada, crema, emulsión, espuma, gel, solución, y champú1. Pueden ser utilizados en monoterapia o en asociación con otros medicamentos tópicos, como el ácido salicílico, la urea, el alquitrán de hulla y los análogos de la vitamina D1,2.

212

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

En la revisión de la literatura científica se encuentran estudios de asignación aleatoria con corticoides en champú y solución. Estos estudios han incluido esquemas de tratamiento con valerato o dipropionato de betametasona , furoato de mometasona, acetónido de fluocinolona y propionato de clobetasol1. En cuanto a la potencia, se prefieren los corticoides que con menor potencia sean eficaces en la desaparición de las lesiones, sin embargo, los corticoides de alta potencia han demostrado ser seguros y eficaces2. En cuanto a su eficacia comparativa con otros medicamentos tópicos para la psoriasis del cuero cabelludo, la información disponible demuestra que los corticoides tópicos son más eficaces que los análogos de la vitamina D, el alquitrán de hulla y el tazaroteno a pesar de que se tienen pocos estudios comparativos que lo demuestren1,2. En cuanto a la seguridad de los corticoides, no se han reportado efectos secundarios serios en los estudios luego de cuatro semanas de tratamiento. De igual forma, no se han demostrado efectos secundarios sistémicos en este tiempo ni alteración del eje hipotálamo-hipófisis-glándulas suprarrenales por un periodo de hasta dos meses y medio1. Los corticoides intralesionales se reservan como de segunda línea en el tratamiento de la psoriasis del cuero cabelludo2, si bien algunos reportes anecdóticos sugieren su eficacia1 (véase el capítulo 7). Se recomiendan el uso de corticoides tópicos como manejo de primera línea en pacientes con psoriasis de cuero cabelludo1,3 Grado de recomendación A, nivel de evidencia 1++

Análogos de la vitamina D Los análogos de la vitamina D son menos eficaces a corto plazo que los corticoides tópicos y no se han demostrado diferencias a mediano plazo2. Esto ha determinado que si bien su uso en la psoriasis del cuero cabelludo está incluido como una alternativa de primera línea, se reserve para aquellos casos en los que el uso de corticoides no sea posible. Existen estudios que evalúan el uso del calcipotriol hasta por 52 semanas3. En términos generales, son medicamentos que han demostrado tener un buen perfil de seguridad aunque pueden generar algo de irritación al inicio del tratamiento. No suelen presentar taquifilaxia2. 213

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Se recomienda el uso de análogos de la vitamina D en el tratamiento de la psoriasis del cuero cabelludo. Grado de recomendación B, nivel de evidencia 2++

Combinación de corticosteroides y análogos de la vitamina D La combinación de corticoides tópicos y análogos de la vitamina D puede aumentar la eficacia de cada uno de los medicamentos, disminuyendo también los posibles efectos secundarios1,2. Varios estudios clínicos han demostrado que la combinación de dipropionato de betametasona y calcipotriol es superior al placebo y que cada uno de los dos agentes utilizados como monoterapia2. En Colombia disponemos de la presentación en ungüento y en gel. La combinación de corticoides tópicos más análogos de Vitamina D se recomienda en el tratamiento de la psoriasis de cuero cabelludo. Grado de recomendación A, nivel de evidencia 1++

Queratolíticos El queratolítico más usado en pacientes con psoriasis del cuero cabelludo es el ácido salicílico. El ácido salicílico es útil para remover las escamas gruesas del cuero cabelludo. En la información disponible se encuentran algunos estudios no controlados con ácido salicílico en gel en concentraciones entre el 5 y el 10 %. Por otro lado, la combinación de corticoides más ácido salicílico mejora la absorción de los corticoides1. El uso de queratolíticos se recomiendan para pacientes con psoriasis en cuero cabelludo. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 3

Derivados del alquitrán de hulla y la antralina A pesar de no haber estudios clínicos controlados, los derivados del alquitrán de hulla y de la antralina se han usado durante décadas para el tratamiento de esta condición. En comparación con los corticoides, su eficacia es menor y en cuanto a la seguridad, se ha observado importante irritación y manchado de la piel y de la ropa1,3. Por su parte, los alquitranes generan intolerancia y tienen potencial carcinógeno1,2. Por esta razón, el uso de estos medicamentos se debe reservar para aquellos casos de respuesta inadecuada o contraindica214

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

ción a otras terapias de primera línea como los corticoides o los análogos de la vitamina D. Tazaroteno No hay estudios clínicos que sustenten el uso del tazaroteno en la psoriasis del cuero cabelludo; sin embargo, se conoce su utilidad en las psoriasis en placas2,3. El tazaroteno puede inducir eritema, prurito y ardor1,2. En combinación con algunos corticoides, se disminuyen los efectos secundarios del retinoide y se aumenta la eficacia. Algunos autores proponen que la asociación de retinoide tópico y análogos de la vitamina D puede ser de utilidad como terapia de mantenimiento en la psoriasis del cuero cabelludo3. El tazaroteno en la psoriasis del cuero cabelludo solo se recomienda en casos muy seleccionados considerando el balance riesgo-beneficio, tanto en adultos como en niños. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 4

Fototerapia La penetración de la fototerapia en el cuero cabelludo es difícil. Para superar esta dificultad, se han desarrollado cepillos emisores de radiación ultravioleta B (308 nm) que, a pesar de no contar con estudios controlados ni los datos suficientes para recomendar su uso1,2, se han utilizado en Colombia con éxito en algunos pacientes con psoriasis del cuero cabelludo. Su uso puede relacionarse con eritema y calor intenso y podría considerarse su empleo como alternativa de segunda línea1. Tratamientos sistémicos Los tratamientos sistémicos incluyen moléculas convencionales, como el metotrexato, la ciclosporina y los retinoides orales, y los agentes biológicos, como el adalimumab, el etanercept, el infliximab y el ustekinumab1,2. El uso de agentes biológicos en la psoriasis del cuero cabelludo se recomienda en los casos resistentes a otras terapias (incluyendo el metotrexato) o en pacientes con psoriasis vulgar moderada a grave que afecte también el cuero cabelludo1,2,3. El uso de agentes biológicos en la psoriasis del cuero cabelludo se recomienda en la enfermedad resistente a otras terapias. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 3

215

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Tabla 1. Recomendaciones para el tratamiento de inicio de la psoriasis del cuero cabelludo

Nivel de evidencia

Grado de recomendación

Corticoides (loción)

1++

Corticoides (champú)

1++

Corticoides (espuma)

2++

Análogos de la vitamina D

Combinación de corticoide y calcipotriol

1++

Combinación de corticoide y salicilato

Alquitrán de hulla

Salicilato

Fototerapia

Sistémicos

Retinoides tópicos

Tratamiento

Modificado, con permiso escrito de: Puig L, Ribera M, Hernanz JM, Belinchón I, Santos-Juanes J, Linares M, et al. Tratamiento de la psoriasis del cuero cabelludo. Actas Dermosifiliogr. 2010;101:827-46.

Tabla 2. Recomendaciones para tratamiento de fase de mantenimiento de psoriasis del cuero cabelludo

Nivel de evidencia

Grado de recomendación

Corticoides (loción)

Corticoides (champú)

Corticoides (espuma)

Análogos de la vitamina D

1++

Combinación de corticoide y calcipotriol

1++

Combinación de corticoide y salicilato

Alquitrán de hulla

Salicilato

Fototerapia

Sistémicos

Retinoides tópicos

Tratamiento

Modificado, con permiso escrito de: Puig L, Ribera M, Hernanz JM, Belinchón I, Santos-Juanes J, Linares M et al. Tratamiento de la psoriasis del cuero cabelludo. Actas Dermosifiliogr. 2010;101:827-46.

216

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Psoriasis inversa Los corticoides tópicos hacen parte del tratamiento de primera línea de la psoriasis inversa3. La información disponible se basa en los estudios hechos con valerato de betametasona y otros corticoides de mediana y baja potencia. Se recomienda su uso a corto plazo, limitado a 2-4 semanas3,4. Los corticoides de alta potencia que también pueden ser eficaces en los pacientes con psoriasis inversa moderada a grave, tienen un riesgo mayor de generar efectos secundarios localizados, como atrofia cutánea y telangiectasias3. Otras terapias, como el uso de calcipotriol, tacrolimus o pimecrolimus, pueden utilizarse a largo plazo como medicamentos de primera línea o luego de un ciclo de corticoides tópicos4,5. Las combinaciones de corticoides y calcipotriol o de corticoides e inhibidores de la calcineurina (corticoide, una o dos veces a la semana, e inhibidor de calcineurina, el resto de la semana) tienen gran efectividad y disminuyen los posibles efectos secundarios de los corticoides3,4. Las medidas de higiene, el uso de emolientes y algunos antimicrobianos (ketoconazol, ciclopiroxolamina) pueden ser benéficos para los pacientes con psoriasis inversa y son considerados como terapia de segunda línea4. Existen algunos reportes del uso de retinoides tópicos, antralina y ácido salicílico pero tienen limitaciones por la irritación que pueden causar. Por su parte, el láser excimer tiene reportes anecdóticos4. No existen estudios controlados que permitan generar recomendaciones del uso de terapias sistémicas convencionales (metotrexato, retinoides sistémicos y ciclosporina) o de terapia biológica en la psoriasis inversa3,4.

217

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Algoritmo 2. Abordaje del paciente con psoriasis inversa.

Los corticoides tópicos hacen parte del tratamiento de primera línea de la psoriasis inversa. Se recomienda su uso a corto plazo, limitado a 2-4 semanas3,4. Grado de recomendación B, nivel de evidencia 2++

Los corticoides de alta potencia pueden ser eficaces en los pacientes con psoriasis inversa moderada a grave pero tienen un riesgo mayor de generar efectos secundarios localizados, como atrofia cutánea y telangiectasias3. Grado de recomendación C, nivel de evidencia 2+

Otras terapias, como el uso de calcipotriol, tacrolimus y pimecrolimus, pueden utilizarse a largo plazo como medicamentos de primera línea o luego de un ciclo de corticoides tópicos4,5. Grado de recomendación B, nivel de evidencia 2++

218

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Psoriasis en gotas Debido a que la psoriasis en gotas es una forma de presentación más frecuente en niños, la información encontrada hace referencia a este tipo de población (véase el capítulo Psoriasis en la población pediátrica). El uso de fototerapia en niños con psoriasis en gotas es controvertido. Hay registros de estudios que evidencian que el 60 % de los pacientes alcanzan un PASI90 a las 12 semanas de tratamiento con el uso de fototerapia UVB-nb, sin embargo, aún no está claramente definida la edad ideal para el inicio de la fototerapia6. Existen series de casos de pacientes que reciben manejo con antibióticos sistémicos, entre ellos la eritromicina, la amoxacilina, el ácido clavulánico, la penicilina y la rifampicina, con resultados variables. La eficacia secundaria al uso de los antibióticos en la psoriasis en gotas en niños sigue siendo controvertida6. No existen datos suficientes para dar recomendación acerca del beneficio de la tonsilectomía en los pacientes con psoriasis en gotas.7 Tabla 3. Recomendaciones para el tratamiento de la psoriasis en gotas

Nivel de evidencia

Grado de recomendación

Fototerapia

Eritromicina

Amoxacilina y ácido clavulánico

Penicilina y rifampicina

Tratamiento

Psoriasis eritrodérmica La psoriasis eritrodérmica es una forma inflamatoria de psoriasis que puede amenazar la vida del paciente si no recibe el manejo adecuado8. Como ocurre en otras entidades, la pérdida de la función de barrera de grandes superficies cutáneas da lugar a alteraciones sistémicas que contribuyen a la gravedad del estado del paciente. La liberación de grandes cantidades de citocinas inflamatorias (IL-1, IL-6, TNFα) se traduce en un cuadro febril que cursa con síntesis de reactantes de fase aguda, hipoalbuminemia, anemia y leucopenia. Además, la grave alteración de la función de barrera genera un incremento en la pérdida transepidérmica de agua, electrolitos y calor. La condición favorece la colonización cutánea de microorganismos y la demora en la implementación de las medidas terapéuticas adecuadas facilita el compromiso sistémico. 219

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Se recomienda el manejo hospitalario de los pacientes con psoriasis eritrodérmica. Su valoración debe incluir la elaboración de la historia clínica y un examen físico detallado, la toma de muestras para exámenes de laboratorio que incluyan hemograma completo, cultivos de las lesiones cutáneas y, de ser necesario, hemocultivos. Se recomienda el manejo interdisciplinario en este tipo de pacientes. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 4

Estabilización hemodinámica del paciente Como en cualquier condición que amenace la vida de un paciente, en la psoriasis eritrodérmica se recomienda inicialmente el manejo en el hospital para la estabilización hemodinámica del paciente mediante el mantenimiento de un balance de hidroelectrolítico adecuado, evitando el edema y descartando ante todo la posibilidad de sepsis8,9. Tratamiento tópico Se recomienda el uso de corticoides tópicos de baja y mediana potencia asociados a un emoliente, sobre todo en oclusión, con el fin de recuperar en alguna medida las características de la barrera cutánea y aumentar el bienestar del paciente8,9. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 4 Tratamiento sistémico Dado el compromiso sistémico del paciente con psoriasis eritrodérmica, debe considerarse la instauración de la terapia sistémica. Ciclosporina: se recomienda el uso de ciclosporina en dosis de 3 a 5 mg/kg por día debido a su rápido inicio de acción. Se reporta 67 % de los pacientes con remisión completa y 27 % con mejoría significativa luego de 2 a 4 meses de tratamiento. Se recomienda la disminución progresiva de la dosis, 0,5 mg cada dos semanas, después de la remisión10. Grado de recomendación B, nivel de evidencia 2++

Acitretín: se ha usado en esta variedad de la enfermedad pero presenta la desventaja de no tener un inicio rápido de acción. Además, no es una opción en pacientes de sexo femenino en edad fértil9. Está indicado como terapia de primera línea. Grado de recomendación B, nivel de evidencia 2++

220

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Metotrexato: no existen suficiente información sobre su uso. Sin embargo, se encontraron reportes de casos y estudios retrospectivos usando dosis variables. Debe tenerse en cuenta que su inicio de acción es lento y la mejoría puede tomar varias semanas . Grado de recomendación D, nivel de evidencia 3

Agentes biológicos: no existen estudios comparativos que permitan establecer si alguno de los agentes biológicos actualmente indicados para el tratamiento de la psoriasis, tiene mayor eficacia en esta forma de la enfermedad. Sin embargo, dado su rápido inicio de acción se prefiere el uso del infliximab como tratamiento de primera línea12,13. Grado de recomendación B, nivel de evidencia 2++

También se encuentran en la literatura científica recomendaciones de segunda línea con agentes sistémicos, como el etanercept, y combinaciones de agentes sistémicos como la ciclosporina y el acitretín y la ciclosporina y el metotrexato. Grado de recomendación C, nivel de evidencia 2+

Algoritmo 3. Abordaje del paciente con psoriasis eritrodérmica

* Rápido inicio de acción, se prefiere para las formas agudas y graves de la enfermedad.

221

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Psoriasis ungular Las opciones de tratamiento para esta variante son muy limitadas y, generalmente, generan incomodidad y dolor en el paciente14. Muchas veces la psoriasis de las uñas se confunde con las onicomicosis y, de hecho, estas dos entidades pueden coexistir; por lo tanto, se recomienda realizar los estudios necesarios para aclarar el diagnóstico e instaurar el tratamiento más adecuado15,16. En general, el tratamiento para esta forma incluye alternativas tópicas, intralesionales e incluso sistémicas. Tratamiento tópico Corticoides tópicos: se recomiendan principalmente para las afecciones relacionadas con el lecho ungular (hiperqueratosis y onicólisis). Se han observado mayores beneficios del tratamiento con corticoides al ser usados en combinación con otros agentes tópicos, como el ácido salicílico o los análogos de la vitamina D17. Grado de recomendación C, nivel de evidencia 2+

Tazaroteno: solo mostró discreta eficacia en fosas (pits) y onicólisis luego de 6 meses de tratamiento. No mostró ser efectivo en la hiperqueratosis19,20. Grado de recomendación C, nivel de evidencia 2+

Calcipotriol: solo se cuenta con reportes de casos que evidencian mejoría de la hiperqueratosis de los 3 a 6 meses21. Grado recomendación D, nivel de evidencia 3

Terapia intralesional Los corticoides intralesionales en la psoriasis ungular son dolorosos y pueden conllevar efectos secundarios. Deben ser administrados por un dermatólogo adecuadamente capacitado en la técnica. Se recomienda el uso de corticoides intralesionales, en situaciones especiales, con inyecciones mensuales o según el criterio médico para las lesiones del lecho o de la matriz ungular22,23. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 4

222

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Tratamiento sistémico El uso del tratamiento sistémico para la psoriasis ungular ha sido evaluado en el contexto de los estudios en los que los medicamentos se usan para la psoriasis en placas. Generalmente, no se usan en pacientes con psoriasis aislada de las uñas, aunque se deben tener consideraciones especiales para aquellos con lesiones graves. El metotrexato y la ciclosporina pueden considerarse como la primera alternativa en caso de requerirse manejo sistémico24,25. Grado de recomendación B, nivel de evidencia 2++

En caso de respuesta insuficiente, puede considerarse el uso de agentes biológicos; se ha observado mejoría, particularmente, con el uso de infliximab26. Grado de recomendación A, nivel de evidencia 1++

El uso de medicamentos biológicos en combinación con otras terapias se recomienda para el tratamiento de la psoriasis ungular. Grado de recomendación A, nivel de evidencia 1++

Psoriasis pustulosa Psoriasis pustulosa generalizada Es poca la información disponible que se encuentra relacionada con el tratamiento de la psoriasis pustulosa generalizada y, por esta razón, la mayoría de las recomendaciones se derivan de estudios no controlados o de reportes de casos. Tratamiento sistémico Retinoides: se encuentran entre los agentes de primera línea para el tratamiento de la psoriasis pustulosa. Si bien existen pocos estudios que relacionen su utilización en esta forma especial de la psoriasis, un estudio de etiqueta abierta que incluía 18 pacientes que recibieron etretinato en una dosis de 1 mg/kg, reportó había una desaparición en 17 de los 18 pacientes después de 4 meses de tratamiento. Se reportaron que los efectos secundarios principales eran la xerodermia y la xerosis de las mucosas39. Asimismo, las guías japonesas 223

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

para el manejo de la psoriasis y la mayoría de los departamentos de dermatología franceses recomiendan el uso de retinoides como agentes de primera línea en la psoriasis pustulosa generalizada40. Retinoides: se recomienda su uso como agentes de primera línea en la psoriasis pustulosa generalizada. La dosis diaria recomendada es de 0,75 a 1 mg/kg, con dosis diaria de mantenimiento de 0,125 a 0,25 mg/kg por varios meses para evitar recurrencias40. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 3.

Metotrexato: al igual que los retinoides, el metotrexato también se considera como un agente de primera línea, aunque tiene un inicio de acción más lento. Además, los pacientes requieren un control frecuente por su toxicidad hematológica40. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 3

Ciclosporina: tiene un inicio de acción relativamente rápido y las dosis recomendadas están entre 2,5 y 5 mg/kg al día40. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 3

Infliximab: es el único agente biológico que cuenta con alguna información disponible en el tratamiento de la psoriasis pustulosa. Debido a su eficacia y rápido inicio de acción, su uso también es recomendado como tratamiento de primera línea40. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 3 A pesar de su eficacia y rápido inicio de acción, dado el impacto generado por los costos de la terapia biológica en Colombia, el uso de infliximab debe recomendarse en los pacientes con respuesta inadecuada o contraindicación de los otros agentes sistémicos de primera línea. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 4

Otros agentes biológicos, como el adalimumab y el etanercept, se consideran de segunda línea en el tratamiento de la psoriasis pustulosa ya que su información se basa en reportes muy escasos.

224

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Algoritmo 4. Abordaje del paciente con psoriasis pustulosa generalizada

* Se recomienda iniciar tratamiento con el medicamento más disponible y menos costoso.

Psoriasis pustulosa localizada Tratamiento tópico Corticosteroides tópicos: hacen parte de la terapia local de primera línea, existen preocupaciones por los efectos a largo plazo27,28. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 3

Retinoides tópicos: no se encuentran estudios controlados de retinoides tópicos para el manejo de esta forma de psoriasis. La mayor información disponible parece provenir de los reportes con tazaroteno por lo que para el grupo de consenso, se considera el medicamento de eleccion27,28. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 3

Calcipotriol: a pesar de que no hay suficiente información publicada y sólo se encuentran escasos reportes, se recomienda su uso entre los medicamentos de primera línea15. Existen medicamentos considerados de segunda línea en el tratamiento local, como la terapia fotodinámica (ácido aminolevulínico) y el tacrolimus40. 225

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Tratamiento sistémico Retinoides sistémicos: se han realizado estudios con etretinato en esquemas de dosificación de 0,7 a 1,0 mg/kg al día29,30,31. Un estudio reporta el acitretín en forma similar32. Esta terapia se puede combinar con fototerapia (PUVA) con psolareno oral o tópico; los resultados son conflictivos, algunos con buena respuesta y otros no33,34. Se recomiendan los retinoides sistémicos para la psoriasis pustulosa localizada. Grado de recomendación C, nivel de evidencia 2+

Ciclosporina: en dosis de 1 a 2,5 mg/kg, se ha reportado efectividad en dos tercios de los pacientes tratados. Las remisiones parecen ser prolongadas después de suspender el tratamiento35,36. Se han reportado raros casos de nuevos brotes después de suspender la ciclosporina37. Grado de recomendación C, nivel de evidencia 2+

Los agentes biológicos se consideran como terapia sistémica de segunda línea en el manejo de la psoriasis pustulosa localizada. Hasta la fecha, solo se cuenta con reportes de casos y con pequeñas series. Se han usado adalimumab y etanercept. El infliximab se ha utilizado solo en la etapa aguda de la entidad40. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 3

Referencias 1. Puig L, Ribera M, Hernanz JM, Belinchón I, Santos-Juanes J, Linares M et al. Tratamiento de la psoriasis del cuero cabelludo. Revisión de la evidencia y consenso Delphi del grupo de Psoriasis de la Academia Española de Dermatología y Venereología. Actas Dermosifiliogr. 2010;101:827-46. 2. Chan S, van Voorhees A, Lebwohl M, Korman N, Young M, Bebo B, et al. Treatment of severe scalp psoriasis: From the Medical Board of the National Psoriasis Foundation. J Am Acad Dermatol. 2009;60:962-71. 3. Papp K, Gulliver W, Lynde C, Poulin Y. Canadian guidelines for the management of plaque psoriasis. First edition, 2009. 226

GUĂ?AS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

4. Kalb R, Bagel J, Korman N, Lebwohl M, Young M, Horn E, van Voorhees A.vTreatment of intertriginous psoriasis: From the Medical Board of the National Psoriasis Foundation. J Am Acad Dermatol 2009;60:120-4. 5. Menter A, Korman N, Elmets C, Feldman S, Gelfand J, Gordon K, et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis. Section 6. Case-based presentations and evidence-based conclusions. J Am Acad Dermatol. 2011;65:137-74. 6. De Jager ME, de Jong EM, van de Kerkhof PC, Seyger MM. Efficacy and safety of treatments for childhood psoriasis: A systematic literature review. J Am Acad Dermatol. 2010;62:1013-30. 7. Wilson JK, Al-Suwaidan SN, Krowchuk D, Feldman SR. Treatment of psoriasis in children: Is there a role for antibiotic therapy and tonsillectomy? Pediatr Dermatol. 2003;20:11-5. 8. Boyd AS, Menter A. Erythrodermic psoriasis. Precipitating factors, course, and prognosis in 50 patients. J Am Acad Dermatol. 1989;21:985-91. 9. Rosenbach M, Hsu S, KormanNJ Lebwohl MG, Young M, Bebo BF Jr, et al. Treatment of erythrodermic psoriasis: From the Medical Board of the National Psoriasis Foundation. J Am Acad Dermatol. 2010;62:655-62. 10. Studio Italiano Multicentrico nella Psoriasi (SIMPSO). Management of erythrodermic psoriasis with low-dose cyclosporin. Dermatology. 1993;187(Suppl.):30-7. 11. HeikkilĂ¤ H, Ranki A, Cajanus S, Karvonen SL. Infliximab combined with methotrexate as long-term treatment for erythrodermic psoriasis. Arch Dermatol. 2005;141:1607-10. 12. Lewis TG, Tuchinda C, Lim HW, Wong HK. Life-threatening pustular and erythrodermic psoriasis responding to infliximab. J Drugs Dermatol. 2006;5:546-8. 13. Rongioletti F, Borenstein M, Kirsner R, Kerdel F. Erythrodermic, recalcitrant psoriasis: Clinical resolution with infliximab. J Dermatol Treat. 2003;14:222. 14. Salomon J, Szepietowski JC, Proniewicz A. Psoriatic nails: A prospective clinical study. J Cutan Med Surg. 2003;7:317-21. 15. Leibovici V, Hershko K, Ingber A, Westerman M, Leviatan-Strauss N, Hochberg M. Increased prevalence of onychomycosis among psoriatic patients in Israel. Acta Derm Venereol. 2008;88:31-3. 227

GUĂ?AS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

16. Sanchez-Regana ML, Videla S, Villoria J, Domingo H, Macaya A, Ortiz E, et al. Prevalence of fungal involvement in a series of patients with nail psoriasis. Clin Exp Dermatol. 2008;33:194-5. 17. Piraccini BM, Tosti A, Iorizzo M, Misciali C. Pustular psoriasis of the nails: Treatment and long-term follow-up of 46 patients. Br J Dermatol. 2001;144:1000-5. 18. de Jong EM, Menke HE, van Praag MC, van de Kerkhof PC. Dystrophic psoriatic fingernails treated with 1% 5-fluorouracil in a nail penetration-enhancing vehicle: A double-blind study. Dermatology. 1999;199:313-8. 19. Rigopoulos D, Gregoriou S, Katsambas A. Treatment of psoriatic nails with tazarotene cream 0.1% vs. clobetasol propionate 0.05% cream: A doubleblind study. Acta Derm Venereol. 2007;87:167-8. 20. Scher RK, Stiller M, Zhu YI. Tazarotene 0.1% gel in the treatment of fingernail psoriasis: A double-blind, randomized, vehicle-controlled study. Cutis. 2001;68:355-8. 21. Tosti A, Piraccini BM, Cameli N, Kokely F, Plozzer C, Cannata GE, et al. Calcipotriol ointment in nail psoriasis: A controlled double-blind comparison with betamethasone dipropionate and salicylic acid. Br J Dermatol. 1998;139:655-9. 22. de Berker DA, Lawrence CM. A simplified protocol of steroid injection for psoriatic nail dystrophy. Br J Dermatol- 1998;138:90-5. 23. Grover C, Bansal S, Nanda S, Reddy BSN. Efficacy of triamcinolone acetonide in various acquired nail dystrophies. J Dermatol. 2005;32:963-8. 24. Mahrle G, Schulze HJ, Farber L, Weidinger G, Steigleder GK. Low-dose shortterm cyclosporine versus etretinate in psoriasis: Improvement of skin, nail, and joint involvement. J Am Acad Dermatol. 1995;32:78-88. 25. Feliciani C, Zampetti A, Forleo P, et al. Nail psoriasis: Combined therapy with systemic cyclosporin and topical calcipotriol. J Cutan Med Surg. 2004;8:122-5. 26. Rich P, Griffiths CE, Reich K, Nestle FO, Scher RK, Li S, et al. Baseline nail disease in patients with moderate to severe psoriasis and response to treatment with infliximab during 1 year. J Am Acad Dermatol. 2008;58:224-31. 27. Marsland AM, Chalmers RJ, Hollis S, Leonardi-Bee J, Griffiths CE. Interventions for chronic palmoplantar pustulosis. Cochrane Database Syst Rev. 2006;25:CD001433. 228

GUĂ?AS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

28. Marsland AM, Griffiths CE. Treatments for chronic palmoplantar pustular psoriasis. Skin Therapy Lett. 2001;6:3-5. 29. Foged E, Holm P, Larsen PO, Laurberg G, Reymann F, Roesdahle K, et al. A randomized trial of etretinate (Tygason) in palmoplantar pustulosis. Dermatologica. 1983;166:220-3. 30. White SI, Marks JM Shuster S. Etretinate in pustular psoriasis of palm and soles. Br J Dermatol. 1985;113:581-5. 31. Lassus A, Lauharanta J, Juvakoski T, Kanerva L. Efficacy of etretinate (Tygason) in clearing and prevention of relapse of palmoplantar pustulosis. Dermatologica. 1983;166:215-9. 32. Lassus A, Geiger JM. Acitretin and etretinate in the treatment of palmoplantar pustulosis: A double-blind comparative trial. Br J Dermatol. 1988;119:755-9. 33. Lawrence CM, Marks J. Parker S, Shuster S. A comparison of PUVA-etretinate and PUVA-placebo for palmoplantar pustular psoriasis. Br J Dermatol. 1984;110:221-6. 34. Acitretin therapy for palmoplantar pustulosis combined with UVA and topical 8-MOP. Int J Dermatol. 2001;40:541-2. 35. Reitamo S, Erkko P, Remitz A, Lauema AI, Montonen O, Harjula K. Cyclosporine in the treatment of palmoplantar pustulosis. A randomized, doubleblind placebo-controlled study. Arch Dermatol. 1993;129:1273-9. 36. Erkko P, Granlund H, Remitz A, et al. Double-blind placebo-controlled study of long-term low-dose cyclosporin in the treatment of palmoplantar pustulosis. Br J Dermatol. 1988;139:997-1004. 37. De Silva BD, Benton EC, Tidman MJ. Generalized pustular psoriasis following withdrawal of oral cyclosporin treatment for palmo-plantar pustulosis. Clin Exp Dermatol. 1999;24:10-3. 38. Takigawa M, Miyachi Y, Uchara M, Tagami H. Treatment of pustulosis palmaris et plantaris with oral doses of colchicine. Arch Dermatol. 1982;118:458-60. 39. Thedstrup.Pedersen K, Reymann F. Treatment of pustulosis palmaris et plantaris with colchicine. Acta Derm Venereol. 1984;64:76-8. 40. Wolska H, Jablonska S, Langner A, Fraczykowska M. Etretinate therapy in generalized pustular psoriasis (Zumbusch type). Inmediate and long-term results. Dermatologica. 1985;171:297-304. 229

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Capítulo 13. Artritis psoriásica Adriana Beltrán, Óscar Jair Felipe-Díaz, Daniel Fernández, Sergio Mora

Introducción Hasta los primeros años de la década de los sesenta, la aparición de una artropatía inflamatoria en el contexto de un paciente con antecedente de psoriasis, era considerado como una coincidencia clínica de dos enfermedades distintas: la artritis reumatoide y la psoriasis1. Con los trabajos de Wright en 19592 y de Baker en 19633, pioneros en su época, se establecieron las bases para comenzar a hablar de una entidad nueva: la artritis psoriásica. En 1964, el American College of Rheumatology (ACR) –en ese entonces, llamada American Rheumatism Association– consideró a la artritis psoriásica como una entidad clínica distinta, incluyéndola dentro de la clasificación de enfermedades reumáticas4. La artritis psoriásica es una artropatía inflamatoria crónica de las articulaciones periféricas, columna y entesis, asociada con la presencia de psoriasis y caracterizada por unos subtipos fenotípicamente distintos y un curso clínico variable (figura 1)5-10. Hace parte del grupo de las espondiloartritis, junto con la espondilitis anquilosante, la artritis reactiva, la artritis relacionada con la enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) y la espondiloartropatía no diferenciada11,12. Figura 1. Artritis psoriásica

231

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

La prevalencia exacta de artritis psoriásica es desconocida y su cálculo ha resultado históricamente difícil por la falta de unos criterios diagnósticos que sean ampliamente aceptados por la comunidad médica reumatológica13. Se considera que su prevalencia está, aproximadamente, entre 0,04 y 0,2 % de la población general y entre 6 y 39 % de los pacientes con psoriasis14-19, con una tendencia al aumento de prevalencia general en los últimos años20. La prevalencia y, en general, el perfil epidemiológico de la artritis psoriásica presentan importantes variaciones entre diferentes países y zonas del mundo, por lo que se presume la participación de factores genéticos y ambientales en la patogénesis y desarrollo de la enfermedad21. A pesar de un mayor conocimiento sobre su fisiopatología y características clínicas, la artritis psoriásica es una entidad que aún genera dificultades diagnósticas en la práctica clínica diaria, pudiendo llegar a constituirse en un verdadero desafío diagnóstico para el reumatólogo y, aún más, en el caso del médico que no tiene familiaridad con las enfermedades reumatológicas. Para intentar superar este problema, se han propuesto múltiples criterios de diagnóstico y clasificación a los largo de las últimas cuatro décadas (figura 2) pero estos esfuerzos han llegado a agravar todavía más la situación por la multiplicidad de criterios que pueden llegar a generar confusión entre los médicos. Figura 2. Línea de tiempo en la aparición de los criterios de clasificación de la artritis psoriásica

La mayoría de los estudios publicados sobre artritis psoriásica, utilizaron los criterios de Moll y Wright; estos criterios son sencillos de usar ya que especifican tres condiciones: la presencia de psoriasis y de artritis inflamatoria y la usual ausencia del factor reumatoideo. Estos criterios tienen buena sensibilidad, sin embargo, por una parte, no incluyen todos los hallazgos que caracterizan la artritis psoriásica (dactilitis, entesitis y compromiso ungular) y, por otra parte, no permiten discriminar los pacientes con artritis psoriásica de los pacientes 232

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

con artritis reumatoide u otra espondiloartritis en la que exista simultáneaente la psoriasis. Esto último es fundamental ya que el manejo de estas entidades es diferente. En agosto de 2006 se publicaron los criterios CASPAR: Classification Criteria for Psoriatic Arthritis22 (tabla 1). Estos nuevos criterios fueron desarrollados por un grupo internacional de investigadores con experiencia acreditada en el estudio de la artritis psoriásica, con la idea de lograr un mejor abordaje diagnóstico del paciente con sospecha de este tipo de espondiloartritis. Incluyen características dermatológicas, clínicas y radiológicas, con lo que se logra un buen rendimiento diagnóstico. Además, con estos criterios se puede tener factor reumatoide positivo y aun así tener artritis psoriásica; los hallazgos dermatológicos tienen un peso mayor en estos criterios que las demás características; la simple combinación de psoriasis y artritis inflamatoria se logra un muy buen rendimiento, con sensibilidad de 0,96 y especificidad de 0,97. Tabla 1. Criterios CASPAR

El paciente presenta enfermedad articular inflamatoria (periférica, espinal o entesis) con tres o más puntos en cualquiera de las siguientes cinco categorías: 1. Presencia actual de psoriasis, historia personal o familiar de psoriasis. La presencia actual de psoriasis se define como psoriasis en la piel o en el cuero cabelludo evaluada por un reumatólogo o dermatólogo.* La historia personal de psoriasis es la que se puede obtener del paciente, el médico de cabecera, el dermatólogo, el reumatólogo u otro personal sanitario calificado. La historia familiar de psoriasis es la de un familiar de primero o segundo grado de consanguinidad, de acuerdo con lo referido por el paciente. 2. Distrofia psoriásica de las uñas, incluida la onicólisis, las lesiones punteadas y la hiperqueratosis, observadas en la exploración actual. 3. Prueba negativa para el factor reumatoideo, determinado por cualquier método, excepto por látex. Es preferible mediante ELISA o nefelometría y los valores normales serán los del laboratorio local de referencia. 4. Historia actual de dactilitis, definida como hinchazón de todo el dedo o una historia de dactilitis relacionada por un reumatólogo. 5. Evidencia radiográfica de neoformación ósea yuxtaarticular cerca de los márgenes de la articulación. Se trata de una osificación mal definida (excluidos los osteofitos) observada en las radiografías simples de las manos o de los pies. * La psoriasis actual tiene una puntuación de 2; el resto de las características puntúan 1. Los criterios CASPAR tienen una especificidad de 98,7 % y una sensibilidad del 91,4 %. Tomado de Chalela JG, González C, Castro L. Guías colombianas de psoriasis. Consenso colombiano. Bogotá: Editorial Nomos; 2008. p. 89.

233

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Importancia de los criterios de clasificación Los criterios de clasificación son fundamentales en esta enfermedad, particularmente para investigación, ya que se necesitan poblaciones homogéneas para los estudios clínicos y los ensayos con medicamentos. La característica ideal de un criterio de clasificación se define según el uso que se le vaya a dar. Si se quiere usar para diagnóstico, la idea es poder identificar la mayor cantidad de casos posibles; sin embargo, si se quiere para investigación, entonces, se necesitan criterios con muy buena especificidad para garantizar la homogeneidad de la población; por esta razón, es necesario manipular la sensibilidad y la especificidad de los criterios acorde con el uso que se les vaya a dar. Los pacientes con enfermedad articular inflamatoria deben ser clasificados como pacientes con artritis psoriásica, según los criterios CASPAR. Grado de recomendación B, nivel de evidencia 2++

Recomendaciones generales para el abordaje del paciente con artritis psoriásica

234

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Recomendaciones para el manejo de la artritis psoriásica con tratamientos farmacológicos Tratamiento con medicamentos sintéticos modificadores de la enfermedad En la actualidad, existe información dispersa sobre cuándo iniciar un medicamento sintético modificador de la enfermedad y qué tipo de pacientes deben ser tratados. Fundamentados en ciertos factores pronósticos de acuerdo con la revisión literaria, el grupo considera que los pacientes con factores de mal pronóstico y enfermedad activa son aquellos que mejor perfil definen para el inicio de la medicación modificadora. Se define enfermedad activa como la presencia de uno o más puntos positivos de entesis o uno o más dedos con dactilitis (dedos en salchicha), dolor lumbar inflamatorio o ambos; sin embargo, para la adición de un modificador sintético de la enfermedad solamente se tiene en cuenta el conteo articular para la introducción de esta medicación. “Pobre pronóstico” se define para este aspecto como el número de articulaciones inflamadas (cinco o más), velocidad de sedimentación elevada, lesión progresiva observada en las radiografías, uso de corticoides, disminución de la funcionalidad y de la calidad de vida34,35. El retraso en el inicio de la medicación puede llevar a mayor progresión y limitación funcional; esto es cierto para entidades mejor descritas como la artritis reumatoide36 y no es del todo claro para la artritis psoriásica37. Los pacientes que permanecen con la enfermedad activa a pesar del uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINE), deben recibir modificadores sintéticos de la enfermedad; esto se estableció en la recomendación de manera “temprana” aunque el término es disperso y se concibe como un compromiso que va desde varias semanas hasta un año, como máximo. En este punto, existen pocos estudios que comparen un medicamento frente a otro para definir de manera objetiva un tratamiento totalmente fundamentado, sin embargo, es recomendación de este grupo el inicio de metotrexato por su amplia disponibilidad, perfil de seguridad, formas de aplicación y por su amplio uso en la artritis psoriásica y otras entidades inmunitarias38,39. Debe resaltarse que el uso de modificadores sintéticos de la enfermedad no es útil para el manejo de la enfermedad axial y de la entesitis. Ninguno de los modificadores sintéticos de la enfermedad (metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, ciclosporina A) ha demostrado eficacia estructural en la artritis psoriásica, solamente eficacia clínica, esto no implica que no se tenga mejoría en este punto, simplemente que hasta el momento no tenemos estudios dirigidos para responder esta pregunta clinica34. 235

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Cómo escoger un modificador sintético de la enfermedad en presencia de artritis psoriásica activa? Algunos modificadores sintéticos de la enfermedad han demostrado efectividad en la artritis psoriásica, como el metotrexato, la sulfasalazina , la ciclosporina y la leflunomida34. Estos medicamentos han demostrado mejoría en la calidad de vida y funcionalidad para los pacientes con artritis psoriásica activa. ?

La elección del modificador sintético de la enfermedad en artritis psoriásica debe hacerla el dermatólogo, ya que este especialista entiende mejor la relación de la enfermedad con el impacto en la calidad de vida del paciente. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 4

Ciclosporina Se encuentran dos estudios de mala calidad del uso de ciclosporina. Un estudio abierto en el que se compara la ciclosporina con la sulfasalazina y con el tratamiento sintomático (AINE o prednisona), frente a los tratamientos sintomáticos o solos. Se estudiaron 99 pacientes, con una diferencia estadísticamente significativa en la percepción del dolor (p≤0,05) a favor de la ciclosporina, sin embargo, no hubo diferencia en cuanto a la evaluación con los criterios ACR20 (44 % Vs. 44% Vs. 36 %), ACR50 (25 % Vs. 13 % Vs. 3 %) o ACR70 (14 % Vs. 0 % Vs. 0 %), con algunas diferencias estadísticamente significativas en aspectos puntuales, sin que se pudiese atribuir un balance favorable en cuanto a la eficacia al uso de la ciclosporina23. Un estudio de ciclosporina (hasta 5 mg/kg al día) frente a metotrexato (hasta 15 mg semanales) con placebo demostró equivalencia de los medicamentos en términos de eficacia. El tratamiento combinado no demostró mayor eficacia, pero sí mayor toxicidad24. En un estudio a 12 meses se encontró eficacia en el uso de ciclosporina adicional en pacientes que habían presentado falla terapéutica con el metotrexato y mejoría por ultrasonido, pero con un importante incremento de los efectos secundarios en el grupo de ciclosporina. En general, si bien es cierto que la ciclosporina es un medicamento que ha demostrado cierta utilidad, los aspectos de seguridad y eficacia no hacen necesario que se presente falla a ella, antes de considerar el uso de terapia biológica en paciente con artritis psoriásica. No se recomienda la combinación de ciclosporina y metrotexato en el tratamiento de rutina de la artritis psoriásica. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 1–

236

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Glucocorticoides No se encontraron estudios de alto impacto o diseño que estudiaran el uso de esteroides en pacientes con artritis psoriásica. Existen reportes históricos que incluso hablan del temor de recaídas en la psoriasis por un uso inadecuado26. En una revisión sistemática de la literatura no se encontró información sólida para apoyar el uso de esteroides sistémicos o intraarticulares en pacientes con artritis psoriásica27. Existen datos de países donde hasta el 30 % de los pacientes reciben manejo con dosis diarias bajas de esteroides (<7,5 mg)28. A nivel de recomendación de expertos, sin embargo, se reconoce el uso de esteroides intralesionales y de acuerdo con la experiencia del médico tratante se podría utilizar si se trata de un paciente con monoartritis u oligoartritis recurrente o si se desea como terapia puente, mientras se logra un control adecuado con otro tipo de estrategias. Es de anotar que es importante la experiencia del médico tratante, que debe tener entrenamiento en el uso adecuado, tanto en tiempos como en dosis, así como en estrategias de desmonte, manejo en equipo con el dermatólogo y, sobre todo, estar atento a enfermedades concomitantes asociadas a su uso29. AINE Los antiinflamatorios no esteroideos son medicamentos que pueden ser utilizados para el alivio sintomático del dolor y la inflamación, incluso de los pacientes con artritis psoriásica, a pesar de que no existe un sustento con nivel de evidencia alto para su uso a largo plazo y a que no existen datos que demuestren mejoría de la piel28,30,31,38. En general, se consideran medicamentos de primera línea, sin impacto en la evolución natural de la enfermedad. Es de resaltar que, a pesar de que se recomienda su uso, también se promulga que, idealmente, se utilicen por el periodo más corto posible y, ojalá, con el mejor perfil de riesgo gastro-cardiovascular. No se encontraron datos concluyentes sobre el empeoramiento de la piel asociado al uso de esteroides en psoriasis. Los AINE se recomiendan en la artritis psoriásica para el alivio de los síntomas agudos si no hay contraindicación. Grado de recomendación C, nivel de evidencia 1+

Leflunomida La leflunomida es un medicamento que ha sido considerado por los expertos como una alternativa en el manejo de pacientes con compromiso articular 237

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

periférico. En un pequeño trabajo preliminar, en el cual, a pesar de que los pacientes con psoriasis no obtuvieron ningún beneficio con el uso de leflunomida, los pacientes con artritis psoriásica presentaron leve a moderada mejoría en el dolor, la inflamación y la capacidad física32. En un estudio doble ciego de 190 pacientes, de asignación aleatoria de 20 mg diarios de leflunomida frente a un placebo, se encontró una diferencia estadísticamente significativa en el ACR20 (36 % Vs. 20 %, p=0,0138) y en el PsARC (58,9 % Vs. 29,7 %, p<0,0001). En este estudio, el número de pacientes que recibió esteroides de manera concomitante fue mayor en el grupo de tratamiento (15 % Vs. 9 %), al igual que un mayor número de retiros (10/98 Vs. 2/92)33. En un informe posterior se reportó mejoría en el PASI50 de 30,4% Vs. 18,9 % para el placebo; p=0,05), y en la respuesta combinada articular y cutánea (27,2 Vs. 8,9 %; p<0,0001)34. Se recomienda el uso de leflunomida para el tratamiento de la artritis psoriásica periférica activa. Grado de recomendación A, nivel de evidencia 1++

Sales de oro En un reporte de un pequeño estudio controlado de oro intramuscular frente a un placebo, se encontró una diferencia estadísticamente significativa en el conteo de articulaciones dolorosas, sin efectos en la VSG o en la evaluación del dolor, con mayores efectos secundarios al compararse con el perfil de seguridad de los medicamentos con mejor soporte clínico, por lo cual no cuentan con evidencia ni con nivel de recomendación para su uso35. Azatioprina Los niveles de evidencia para el uso de azatioprina son bajos, al igual que para las diferentes estrategias de combinación, teniendo en cuenta que, además, se debe contar con experiencia en el manejo de la toxicidad al combinar estos diferentes medicamentos36-39. Metotrexato Tres estudios clínicos de alta calidad (n=93, experimental, de asignación aleatoria, doble ciego, placebo controlado), que comparan el metotrexato en monoterapia con el placebo40-42 y siete estudios abiertos retrospectivos se encontraron en el análisis43-49. El medicamento mostró eficacia en el control de síntomas de la artritis periférica y en la psoriasis. Los datos de progresión radiográfica no son conclusivos y solo se analizaron en un pequeño estudio de casos y controles43. 238

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

El metotrexato puede ser considerado para el tratamiento de la artritis psoriásica. Grado de recomendación C, nivel de evidencia 2+

Sulfasalazina En siete estudios de alta calidad (experimental, de asignación aleatoria, doble ciego, con control con placebo, de 666 pacientes, se comparó el uso de la sulfasalazina en monoterapia contra un placebo50-55 y contra el manejo sintomático (AINE, analgésicos o prednisona a menos de 5 mg/día)56. También se revisaron estudios abiertos y estudios de casos y controles57. La sulfasalazina es efectiva para el manejo de la artritis periférica y de las manifestaciones axiales y parece ser efectiva para la psoriasis cutánea. En dos estudios se reportó efectividad en la dactilitis con diferencias no significativas entre la sulfasalazina y el placebo51,53. Un único estudio reportó sobre su efecto en la entesitis sin beneficios sobre el placebo51. No se obtuvo mejoría en la progresión radiográfica en un pequeño estudio de casos y controles de 20 pacientes con sulfasalazina y 20 pacientes control56. La sulfasalazina debe considerarse como una alternativa en el tratamiento de la artritis psoriásica periférica. Grado de recomendación C, nivel de evidencia 1++

¿Cuál es la eficacia relativa de los DMARD? Se analizaron cuatro estudios de alta calidad (experimentales, de asignación aleatoria, doble ciego, con control con placebo) y dos estudios retrospectivos comparativos entre diferentes modificadores de la enfermedad en la artritis psoriásica. Un estudio comparó el uso de ciclosporina (3 mg/kg al día) con el metotrexato (7,5 a 15 mg semanales) en 35 pacientes; ambos fueron efectivos a los 6 y 12 meses tanto para la psoriasis como para la artritis psoriásica y la psoriasis cutánea24. ¿Cuándo iniciar una terapia con modificadores sintéticos de la enfermedad? Solamente un estudio pequeño de pacientes con artritis psoriásica temprana en el que se comparaba una terapia progresiva con una terapia basal (AINE y metotrexató) y no se encontraron diferencias en desenlácelos resultados de ambos grupos a los seis meses58. En general, se considera que el manejo tiene un grupo de medicamentos cuyo manejo es sintomático, mientras que los medicamentos modificadores actuarían como control tanto de los síntomas, al 239

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

controlar el proceso inflamatorio, como en la progresión y daño estructural; sin embargo, hacen falta más datos. Terapia biológica El uso de las terapias biológicas ha cambiado en forma radical el pronóstico de los pacientes con artritis psoriásica, dado que para esta entidad, el uso de antirreumáticos tiene una eficacia limitada en los pacientes con actividad moderada a seria de la enfermedad. Actualmente, se dispone de cuatro medicamentos biológicos, inhibidores del factor de necrosis tumoral (anti-TNF), con aprobación en Colombia para uso en artropatía psoriásica; ellos son el adalimumab, el etanercept, el golimumab y el infliximab. Las recomendaciones para el uso de la terapia biológica en pacientes con artritis psoriásica pueden dividirse según el tipo de compromiso que presente el paciente en el contexto de la artropatía.

A continuación se revisan los cuatro medicamentos biológicos actualmente disponibles para el tratamiento de la artritis psoriásica, haciendo énfasis en los estudios que sustentan su utilidad en esta entidad. Los cuatro medicamentos cuentan con suficiente información para recomendar su uso, de acuerdo con las recomendaciones generales para el tratamiento de la artritis psoriásica. 240

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Se recomienda el uso de agentes anti-TNF, como el adalimumab, el etanercept, el golimumab y el infliximab, para el tratamiento de la artritis psoriásica. Grado de recomendación A, nivel de evidencia 1++

Adalimumab El primer estudio en el que se evaluó la efectividad del adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica fue un ensayo clínico controlado el cual incluía 100 pacientes con artritis psoriásica activa. Este estudio solo incluyo pacientes que habían fallado a la terapia con medicamentos modificadores de la enfermedad a diferencia de la mayoría de los ensayos con otros anti-TNF, los cuales usualmente incluían fallas a los AINE. El estudio demostró una diferencia significativa a favor del adalimumab; sin embargo, la proporción de pacientes que alcanzaron los resultados PsARC (PsA response criteria) y ACR (American College of Rheumatology score criteria) fue más baja que con otros anti-TNF59. El estudio ADEPT (Adalimumab Effectiveness in Psoriatic Arthritis Trial) que evaluó la efectividad del adalimumab en la artritis psoriásica, fue un ensayo doble ciego, controlado con placebo, con un seguimiento de 24 semanas, el cual incluyó 315 pacientes con artritis psoriásica activa con una fase abierta de extensión posterior a la semana 24; entre los criterios de inclusión, los pacientes debían tener psoriasis activa o historia documentada de psoriasis. El estudio encontró una mejoría significativa con el uso de adalimumab en cuanto al compromiso articular periférico, el compromiso cutáneo y en los puntajes HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index), SF-36 (Short Form 36) y de fatiga, además, confirmo la inhibición del daño articular observada con el tratamiento anti-TNFα, demostrando una disminución en la progresión radiográfica medida por el puntaje mS-vdH (Modified Sharp/van der Heijde Score). El perfil de seguridad del adalimumab fue similar al de otras terapias anti-TNFα con un número similar de efectos secundarios en ambos grupos, y con un ligero incremento de las enzimas hepáticas observado en los pacientes tratados con adalimumab60. Los análisis subsecuentes después de la semana 48 de la fase abierta del estudio, demostraron una inhibición continua de la actividad de la enfermedad y del daño articular así como una mejoría sostenida en la evaluación de discapacidad61,62.

241

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Etanercept El etanercept es una proteína de fusión totalmente humana para el TNF-α que antagoniza los efectos endógenos de esta citocina. Este medicamento ha sido aprobado para uso en artritis reumatoidea, artritis juvenil idiopática, espondilitis anquilosante, psoriasis en placas moderada a grave y artritis psoriásica. La efectividad y la seguridad del etanercept en la artritis psoriásica fue establecida en un ensayo clínico multicéntrico de fase 3 con 205 pacientes63, en el que el primer punto final fue la respuesta al ACR20 a las 12 semanas, el cual fue obtenido por 59 y 15 % (p<0,0001) de los grupos de etanercept y placebo, respectivamente. También se encontró una diferencia en los criterios de respuesta de artritis psoriásica (PsARC) entre el grupo de etanercept (72 y 70 %) comparado con placebo (31 y 32 %) a las semanas 12 y 24, respectivamente. Además, se evidenció una inhibición significativa del daño estructural, dado por la falta de progresión en la aparición de erosiones o en el puntaje de disminución del espacio articular. En el estudio abierto de extensión64 se les hizo seguimiento por dos años a 169 de los 205 pacientes que habían ingresado en el estudio original, y se documentó que la efectividad del etanercept se mantenía en la respuesta articular y persistía la inhibición en los cambios radiográficos. El estudio PRESTA (Psoriasis Randomized Etanercept Study in Subjects with Psoriatic Arthritis) evaluó 752 pacientes con psoriasis y artritis psoriásica muy activas, y se les asignó a recibir la dosis estándar aprobada de etanercept para la artritis psoriásica (50 mg por vía subcutánea cada semana) o a recibir una dosis mayor aprobada para psoriasis (50 mg por vía subcutánea, 2 veces a la semana) por 12 semanas, seguido de la dosis semanal de 50 mg. El puntaje ACR y la medición de entesis afectadas mejoró en forma similar para los dos grupos a las semanas 12 y 24. Se encontraron diferencias en la mejoría en el PASI a favor del grupo que recibió la dosis mayor de etanercept. Este estudio reforzó los hallazgos de la mejoría de las lesiones de piel en los pacientes con compromiso serio, con el uso de una dosis mayor durante las 12 semanas iniciales, seguido de la dosis estándar de etanercept, pero no mostró beneficio para los pacientes con artritis psoriásica65. Golimumab El golimumab es un anticuerpo totalmente humano dirigido contra el factor de necrosis tumoral, aprobado para uso en artritis reumatoide, espondilitis anquilosante y artritis psoriásica a dosis mensuales de 50 mg por vía subcutánea cada mes. En esta última entidad su uso está aprobado con base en un 242

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

estudio que incluyó 405 pacientes66. El punto final primario del estudio fue la respuesta ACR20, la cual fue alcanzada por 51 % del grupo tratado en comparación con 9 % del grupo placebo (p<0,001). El 40 % de los 109 pacientes obtuvo respuesta en el PASI75 a la semana 14 y 56 % de 102 pacientes a la semana 24. En los pacientes con entesitis, evaluados con el Maastricht Enthesitis Index, significativamente más pacientes presentaron resolución de la entesitis en comparación con los de placebo. También se evidenció una mejoría en los cambios ungulares y en las medidas de función física en el grupo que recibió golimumab. Estos cambios clínicos de mejoría se evidenciaron también en el estudio abierto de extensión a 104 semanas. La inhibición en la progresión del daño articular a un año se reportó en un subanálisis del estudio inicial a las 52 semanas67,68. Infliximab Después de los estudios exitosos con infliximab en el tratamiento de la psoriasis, se publicó en el 2005 un estudio de fase II de infliximab en artritis psoriásica (Infliximab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial, IMPACT). En este estudio doble ciego con control con placebo se reclutaron 104 pacientes con artritis psoriásica que fueron seguidos por 14 semanas, luego del cual se les hizo un seguimiento abierto por más de un año. Los resultados a las 14 semanas mostraron un beneficio significativo con la terapia con infliximab en términos de las respuestas ACR, PsARC, HAQ-DI, los puntajes de PASI, de entesitis y dactilitis69. Los análisis posteriores en este ensayo examinaron el efecto del infliximab en la progresión radiográfica. Estos datos demostraron una disminución en la progresión radiográfica con la terapia con infliximab durante los 12 meses de tratamiento; sin embargo, no hubo una comparación directa con un grupo placebo ya que en estos pacientes había la opción de pasarlos a la terapia abierta desde la semana 16. Se estimó una tasa de progresión anual de 5,8 puntos por año en el puntaje mS-vdH al dividir el puntaje radiográfico basal sobre la duración de la enfermedad70. Este método puede no ser una representación precisa del daño potencial sin tratamiento, ya que no hay evidencia de que la progresión del daño sea lineal en la artritis psoriásica. Después del éxito del IMPACT, se llevó a cabo un estudio de fase III (IMPACT 2); en este estudio se incluyeron 200 pacientes con artritis psoriásica activa. El estudio confirmó la eficacia del infliximab en términos de mejoría del compromiso articular periférico, psoriasis cutánea, dactilitis, entesitis y funcionalidad física y mental, comparado con el placebo71. De nuevo, las medidas de los resultados para la dactilitis y la entesitis no estaban validadas. Este grupo de pacientes, además, permitió evaluar la seguridad. La incidencia de efectos secundarios fue similar en ambos grupos, sin embargo, se encontró una tasa mayor de alteraciones en las pruebas de función hepática en el grupo de infliximab71. 243

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

El análisis del daño articular en el IMPACT 2 fue más riguroso que el de su predecesor (IMPACT) y se hizo seguimiento radiográfico basal a la semana 24 y a la semana 54; se encontró una reducción significativa en el daño radiográfico en el grupo de infliximab comparado con el placebo entre la semana basal y la semana 24. Consideraciones El manejo de la artritis psoriásica es complejo, requiere, en primer lugar, personal con el adecuado entrenamiento en el diagnóstico de las formas con compromiso periférico, así como de aquellas en las cuales predomina el compromiso axial. Teniendo un diagnóstico correcto, se debe decidir cuáles y en qué momento iniciar los medicamentos para el control del dolor y la inflamación tanto a corto plazo como a largo plazo, dependiendo del cuadro clínico y las manifestaciones del paciente. Teniendo en cuenta la actividad inflamatoria, las enfermedades concomitantes y la respuesta alcanzada y según la experiencia del médico tratante, ante el fallo de las medicaciones iniciales se debe, entonces, considerar el uso de combinaciones de medicamentos o el inicio de anti-TNF-α de manera rápida. Es importante resaltar el manejo de todo paciente con artritis psoriásica por parte del binomio reumatología-dermatología, lo cual hace necesario un plan estructurado de manejo, si bien, probablemente, con objetivos terapéuticos diferentes, en búsqueda conjunta del bienestar integral de nuestros pacientes con psoriasis y artritis psoriásica.

244

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Figura 4. Algoritmo para la toma de decisiones en artritis psoriásica

Factores de mal pronóstico: compromiso de más de cinco articulaciones o alteración funcional por la enfermedad o daño, o uso previo de corticoides. ** Enfermedad activa: una o más articulaciones inflamadas o dolorosas, puntos de dolor en la entesis, uno o más dedos con dactilitis (dedos en salchicha) o dolor lumbar inflamatorio. *** La remisión es la ausencia de síntomas o un grado mínimo de la enfermedad.

245

GUĂ?AS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Referencias 1. Helliwell PS, Taylor WJ. Classification and diagnostic criteria for psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis. 2005;64(Suppl.III):113-8. 2. Wright V. Rheumatism and psoriasis: A re-evaluation. Am J Med. 1959;27:454-62. 3. Baker H, Golging DN, Thompson M. Psoriasis and arthritis. Ann Intern Med. 1963;58:909-25. 4. Blumberg BS, Bunim JJ, Calkins E, Pirani Cl, Zvaifler NJ. ARA nomenclature and classification of arthritis and rheumatism (tentative). Arthritis Rheum. 1964;26:93-7. 5. Christophers E. Psoriasis â&#x20AC;&#x201C;epidemiology and clinical spectrum. Clin Exp Dermatol. 2001;26:314-20. 6. Gupta A. Epidemiology of psoriasis as observed form the National Ambulatory Medical Care Survey, 1990-1999. J Am Acad Dermatol. 2005;3:18. 7. Langley RG, Krueger GG, Griffiths CE. Psoriasis: epidemiology, clinical features, and quality of life. Ann Rheum Dis. 2005;64:18-23. 8. Gudjonsson JE, Elder JT. Psoriasis: Epidemiology. Clin Dermatol. 2007;25:53546. 9. Kay L, Perry-James J, Walker D. The prevalence and impact of psoriasis in the primary care population in northeast England. Arthritis Rheum 1999;42:s299. 10. Turkiewicz AM, Moreland RW. Psoriatic arthritis. Arthritis Rheum. 2007;56;4:1051-66. 11. Miceli-Richard C, van der Heijde, Dougados M. Spondyloarthopaty for practicing rheumatologists: Diagnosis, indication for disease-controlling antirheumatic therapy, and evaluation of the response. Rheum Dis Clin North Am. 2003;29:449-62. 12. Braun J, Sieper J. Early diagnosis of spondyloarthritis. Nat Clin Pract Rheumatol. 2006;2:536-45. 13. Gladman DD, Antoni C, Mease P, Clegg DO, Nash P. Psoriatic arthritis: Epidemiology, clinical features, course and outcome. Ann Rheum Dis. 2005;64:14-7. 246

GUĂ?AS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

14. Zachariae H. Prevalence of joint disease in patients with psoriasis: implications for therapy. Am J Clin Dermatol. 2003;4:441-7. 15. Soderlin MK, Borjesson O, Kautiainen H, Skogh T, Leirisalo-Repo M. Annual incidence of inflammatory joint diseases in a population based study in southern Sweden. Ann Rheum Dis. 2002;61:911-65. 16. Brockbank JE, Schetag C, Rosen C, Gladman DD. Psoriatic arthritis is common among patients with psoriasis and family medical clinic attendees (abstract). Arthritis Rheum. 2001;44(Suppl.9):S94. 17. Gelfand JM, Gladman DD, Mease PJ, Smith N, Margolis DJ, Nijsten T, et al. Epidemiology of psoriatic arthritis in the population of the United States. J Am Acad Dermatol. 2005;53:573-7. 18. Shbeeb M, Uramoto KM, Gibson LE, Oâ&#x20AC;&#x2122;Fallon WM, Gabriel SE. The epidemiology of psoriatic arthritis in Olmsted County, Minessota, USA, 1982-1991. J Rheumatol. 2000;27:1247-50. 19. Pedersen OB, Svendsen AJ, Ejstrup L, Skytthe A, Junker P. The occurrence of psoriatic arthritis in Denmark. Ann Rheum Dis. 2008;67:1422-6. 20. Wilson FC, Icen M, Crowson CS, McEvoy MT, Gabriel SE, Kremers HM. Time trends in epidemiology and characteristics of psoritic arthritis over 3 decades: A population-based study. J Rheumatol. 2009;36:361-7. 21. Alamanos Y, Voulgari PV, Drosos AA. Incidence and prevalence of psoriatic arthritis. A systematic review. J Rheumatol. 2008;35:1354-8. 22. Taylor W, Gladman D, Helliwell P, Marchesoni A, Mease P, Mielants H. Classification criteria for psoriatic arthritis, development of new criteria from a large international study. Arthritis Rheum. 2006;54:2665-73. 23. Salvarani C, Macchioni P, Olivieri I, Marchesoni A, Cutolo M, et al. A comparison of cyclosporine, sulfasalazine, and symptomatic therapy in the treatment of psoriatic arthritis. J Rheumatol. 2001;28):2274-82. 24. Spadaro A, Riccieri V, Sili-Scavalli A, Sensi F, Zoppini A. Comparison of cyclosporin A and methotrexate in the treatment of psoriatic arthritis: A oneyear prospective study. Clin Exp Rheumatol. 1995;13:589-93. 25. Fraser AD, van Kuijk AW, Westhovens R, Karim Z, Wakefield R, Gerards AH, et al. A randomised, double blind, placebo controlled, multicentre trial of combination therapy with methotrexate plus ciclosporin in patients with active psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis. 2005;64:859-64. 247

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

26. Fredriksson T, Pettersson U. Severe psoriasis – oral therapy with a new retinoid. Dermatologica. 1978;157:238-44. 27. Zink A, Thiele K, Huscher D, Listing J, Sieper J, Krause A, et al. Healthcare and burden of disease in psoriatic arthritis. A comparison with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. J Rheumatol. 2006;33:86-90. 28. Soriano ER, McHugh NJ. Therapies for peripheral joint disease in psoriatic arthritis. A systematic review. J Rheumatol. 2006;33:1422-30. 29. Hoes JN, Jacobs JW, Boers M, et al. EULAR evidence-based recommendations on the management of systemic glucocorticoid therapy in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2007;66:1560-7. 30. Kivitz AJ, Espinoza LR, Sherrer YR, Liu-Dumaw M, West CR. A comparison of the efficacy and safety of celecoxib 200 mg and celecoxib 400 mg once daily in treating the signs and symptoms of psoriatic arthritis. Semin Arthritis Rheum. 2007;37:164-73 . 31. Sarzi-Puttini P, Santandrea S, Boccassini L, Panni B, Caruso I. The role of NSAIDs in psoriatic arthritis: evidence from a controlled study with nimesulide. Clin Exp Rheumatol. 2001;19(Suppl.22):S17-20. 32. Thami GP, Garg G. Leflunomide in psoriasis and psoriatic arthritis: A preliminary study. Arch Dermatol. 2004;140:1288-9. 33. Kaltwasser JP, Nash P, Gladman D, Rosen CF, Behrens F, Jones P, et al. Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: A multinational, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Arthritis Rheum. 2004;50:1939-50. 34. Nash P, Thaçi D, Behrens F, Falk F, Kaltwasser JP. Leflunomide improves psoriasis in patients with psoriatic arthritis: an in-depth analysis of data from the TOPAS study. Dermatology. 2006;212:238-49. 35. Ravindran V, Scott DL, Choy EH. A systematic review and meta-analysis of efficacy and toxicity of disease modifying anti-rheumatic drugs and biological agents for psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis. 2008;67:855-9. 36. Clark C M, Kirby B, Morris AD, Davison S, Zaki I, Emerson R, et al. Combination treatment with methotrexate and cyclosporin for severe recalcitrant psoriasis. Br J Dermatol. 1999;141:279-82. 37. Helliwell PS, Taylor WJ. Treatment of psoriatic arthritis and rheumatoid arthritis with disease modifying drugs –comparison of drugs and adverse reactions. J Rheumatol. 2008;35:472-6. 248

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

38. Curtis JR, Beukelman T, Onofrei A, Casell S, Greenberg JD, Kavanaugh A, et al. Elevated liver enzyme tests among patients with rheumatoid arthritis or psoriatic arthritis treated with methotrexate and/or lefl unomide. Ann Rheum Dis. 2010;69:43-7. 39. Ash Z, Gaujoux-Viala C, Gossec L, Hensor EM, FitzGerald O, Winthrop K, et al. A systematic literature review of conventional and biologic drug therapies for the treatment of psoriatic arthritis: Current evidence informing the EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis. 2012;71:319-26 40. Gladman DD, Farewell VT. Progression in psoriatic arthritis: Role of time varying clinical indicators. J Rheumatol. 1999;26:2409-13. 41. Lard LR, Visser H, Speyer I, vander Horst-Bruinsma IE, Zwiderman AH, Breedveld FC, et al. Early versus delayed treatment in patients with recent-onset rheumatoid arthritis: Comparison of two cohorts who received different treatment strategies. Am J Med. 2001;111:446-51. 42. Scarpa R, Peluso R, Atteno M, Manquso F, Spano A, Lervolino S, et al. The effectiveness of a traditional therapeutical approach in early psoriatic arthritis: Results of a pilot randomised 6-month trial with methotrexate. Clin Rheumatol. 2008;27:823-6. 43. Lie E, van der Heijde D, Uhlig T, Heiberq MS, Koldinqnes W, Rodevand E, et al. Effectiveness and retention rates of methotrexate in psoriatic arthritis in comparison with methotrexate-treated patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2010;69:671-6. 44. Black RL, O’Brien WM, Vanscott EJ, Auerbach R, Eisen AZ, Bunim JJ, et al. Methotrexate therapy in psoriatic arthritis; double-blind study on 21 patients. JAMA. 1964;189:743-7. 45. Willkens RF, Williams HJ, Ward JR, Egger MJ, Reading JC, Clements PJ, et al. Randomized, double-blind, placebo controlled trial of low-dose pulse methotrexate in psoriatic arthritis. Arthritis Rheum. 1984;27:376-81. 46. Black RL, O’Brien WM, Vanscott EJ, et al. Methotrexate therapy in psoriatic arthritis; double-blind study on 21 patients. JAMA. 1964;189:743-7. 47. Scarpa R, Peluso R, Atteno M, Manquso F, Spano A, Lervolino S, et al. The effectiveness of a traditional therapeutical approach in early psoriatic arthritis: Results of a pilot randomised 6-month trial with methotrexate. Clin Rheumatol. 2008;27:823-6. 249

GUĂ?AS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

48. Willkens RF, Williams HJ, Ward JR. Randomized, double-blind, placebo controlled trial of low-dose pulse methotrexate in psoriatic arthritis. Arthritis Rheum. 1984;27: 76-81. 49. Abu-Shakra M, Gladman DD, Thorne JC, Long J, Gough J, Farewell VT, et al. Long-term methotrexate therapy in psoriatic arthritis: Clinical and radiological outcome. J Rheumatol. 1995;22:241-5. 50. Clegg DO, Reda DJ, Mejias E, Cannon GW, Weisman MH, Taylor T, et al. Comparison of sulfasalazine and placebo in the treatment of psoriatic arthritis. A Department of Veterans Affairs Cooperative Study. Arthritis Rheum. 1996;39:2013-20. 51. Combe B, Goupille P, Kuntz JL, Tebib J, Bregeon C. Sulphasalazine in psoriatic arthritis: A randomized, multicentre, placebo-controlled study. Br J Rheumatol. 1996;35:664-8. 52. Dougados M, van der Linden S, Leirisalo-Repo M, Huitfeldt B, Juhlin R, Veys E, et al. Sulfasalazine in the treatment of spondylarthropathy. A randomized, multicenter, double-blind, placebo controlled study. Arthritis Rheum. 1995;38:618-27 . 53. Farr M, Kitas GD, Waterhouse L, Jubb R, Felix-Davies D, Bacon PA. Sulphasalazine in psoriatic arthritis: A double-blind placebo-controlled study. Br J Rheumatol. 1990;29:46-9. 54. Fraser SM, Hopkins R, Hunter JA, Neumann V, Capell HA, Bird HA, et al. Sulphasalazine in the management of psoriatic arthritis. Br J Rheumatol. 1993;32:923-5. 55. Gupta AK, Grober JS, Hamilton TA, Ellis CN, Siegel MT, Voorhees JJ, et al. Sulfasalazine therapy for psoriatic arthritis: A double blind, placebo controlled trial. J Rheumatol. 1995;22:894-8. 56. Kumar N, Kay LJ, Walker DJ. The treatment of enthesitis in psoriatic arthritis. J Rheumatol. 2004;31:2311-12. 57. Rahman P, Gladman DD, Cook RJ, Zhou Y, Young G. The use of sulfasalazine in psoriatic arthritis: A clinical experience. J Rheumatol. 1998;25:1957-61. 58. Scarpa R, Peluso R, Atteno M. The effectiveness of a traditional therapeutical approach in early psoriatic arthritis: Results of a pilot randomised 6-month trial with methotrexate. Clin Rheumatol. 2008;27:823-6. 250

GUĂ?AS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

59. Genovese MC, Mease PJ, Thomson GT, Kivitz AJ, Perdok RJ, et al. Safety and efficacy of adalimumab in treatment of patients with psoriatic arthritis who had failed disease modifying antirheumatic drug therapy. J Rheumatol. 2007;34:1040-50. 60. Mease PJ, Gladman DD, Ritchlin CT, Ruderman EM, Steinfeld SD, et al. Adalimumab for the treatment of patients with moderately to severely active psoriatic arthritis: Results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2005;52:3279-89. 61. Gladman DD, Mease PJ, Ritchlin CT, Choy EH, Sharp JT, et al. Adalimumab for long-term treatment of psoriatic arthritis: Forty-eight week data from the adalimumab effectiveness in psoriatic arthritis trial. Arthritis Rheum. 2007;56:476-88. 62. Mease PJ, Ory P, Sharp JT, Ritchlin CT, Van den Bosh F, et al. Adalimumab for long-term treatment of psoriatic arthritis: 2-year data from the Adalimumab Effectiveness in Psoriatic Arthritis Trial (ADEPT). Ann Rheum Dis. 2009;68:702-9. 63. Mease PJ, Kivitz AJ, Burch FX, Siegel EL, Cohen SB, Ory P, et al. Etanecept treatment of psoriatic arthritis: Safety, efficacy, and effect on disease progression. Arthritis Rheum. 2004;50:2264-72. 64. Mease PJ, Kivitz AJ, Burch FX, Siegel EL, Cohen SB, Ory P, et al. Continued inhibition of radiographic progression in patients with psoriatic arthritis following two years of treatment with etanercept. J Reumatol. 2006;33:712-21. 65. Sterry W, Ortonne JP, Kirkham B, Brocq O, Robertson D, Pedersen RD, et al. Comparison of two etanercept regimens for treatment of psoriasis and psoriatic arthritis: randomized double blind multicentre trial. BMJ. 2010:340:c147. 66. Kavanaugh A, McIness I, Mease P, Krueger GG, Gladman D, Gomez-Reino J, et al. Golimumab, a new human tumor necrosis factor alpha antibody, administred every four weeks as a subcutaneous injection in psoriatic arthritis: Twenty four week efficacy and safety results of a randomized placebo controlled study. Arthritis Rheum. 2009;60:976-86. 67. Kavanaugh A, Mease P, Krueger GG. Golimumab, a new human tumor necrosis factor alpha antibody, administred every 4 weeks as a subcutaneous injection in psoriatic arthritis patients: 104 week efficacy and safety results of the randomized, placebo controlled GO-REVEAL study. Ann Rheum Dis. 2009;68:136-7. 251

GUĂ?AS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

68. Kavanaugh A, van der Heidje D, Gladman D. Golimumab inhibits progression of radiographic damage in patients with psoriatic arthritis: 52 weeks results from the GO-REVEAL study. Ann Rheum Dis. 2010;69(Suppl.3):116. 69. Antoni CE, Kavanaugh A, Kirkham B, Tutuncu Z, Burmester GR, Schneider U, et al. Sustained benefits of infliximab therapy for dermatologic and articular manifestations of psoriatic arthritis: Results from the Infliximab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial (IMPACT). Arthritis Rheum. 2005;52:1227-36. 70. Kavanaugh A, Antoni CE, Gladman D, Wassenberg S, Zhou B, et al. The Infliximab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial (IMPACT): Results of radiographic analyses after 1 year. Ann Rheum Dis. 2006;65:1038-43. 71. Antoni C, Krueger GG, de Vlam K, Birbara C, Beutler A, et al. Infliximab improves signs and symptoms of psoriatic arthritis: Results of the IMPACT 2 trial. Ann Rheum Dis. 2005;64:1150-7

252

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Capítulo 14. Psoriasis en la población pediátrica Esperanza Meléndez, Mariela Tavera

Epidemiologia La psoriasis afecta con relativa frecuencia a lactantes, niños y adolescentes y, aproximadamente, el 30 % de las personas adultas la manifiestan antes de los 16 años1 distribuidas de la siguiente forma: 5 % en menores de 4 años, 10 % entre los 5 y los 9 años y 15 % entre los 10 y los 14 años; el restante 20 %, entre los 15 y los 19 años2. La prevalencia varía entre 0,1 y 3,5 %, según factores geográficos y raciales3.

Etiopatogenia Se ha demostrado que la herencia en niños es mayor si tienen haplotipos B13, A2 y Cw6. El riesgo de un niño de padecer la enfermedad si uno de los padres la padece es de 14 a 28 %, 41 a 65 % si los dos padres la padecen, 6 % si un hermano la tiene y 2 a 4 % si ningún padre ni hermano la sufren4. La historia familiar en los pacientes pediátricos con psoriasis puede ser más positiva si se compara con la de los adultos5. Aunque varios autores afirman que la psoriasis es más frecuente en el sexo femenino antes de los 16 años con una relación de 2 a 1, otros han encontrado una distribución similar entre los dos sexos6. Es importante recordar que ciertos factores externos o del medio ambiente exacerban o precipitan la enfermedad en los niños. En una revisión comparativa de psoriasis en niños frente a adultos, los autores encontraron7: 253

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

- odinofagia asociada al inicio de la psoriasis, 11,6% Vs. 7,9%, - odinofagia asociada a exacerbación de la psoriasis, 27.9% Vs. 12,2% - inicio de la enfermedad en sitios de trauma, 11,5% Vs. 9,8%, - fenómeno de Koebner, 49,6% Vs. 38,9% y - Nuevas lesiones asociadas a estrés, 50,4% Vs. 42,7%. Cada vez cobra más fuerza la teoría inmunológica sobre la presencia de superantígenos del estreptococo beta-hemolítico del grupo A en la patogenia de la psoriasis, especialmente en la variedad clínica de psoriasis en gotas, una de las más frecuentes en la edad pediátrica8. En estudios de esta población se ha encontrado que el 54 % de 245 pacientes tenía amigdalitis cuando presentaron las primeras manifestaciones cutáneas, y entre 100 niños, 68 % tenía infección de las vías respiratorias altas asociada a la presencia del estreptococo betahemolítico del grupo A9.

Manifestaciones clínicas Psoriasis en placas Es la forma más frecuente para la mayoría de los autores. A diferencia del adulto, las placas suelen ser más pequeñas y la escama más fina; puede comprometer cara, tronco, extremidades, palmas, plantas e incluso genitales; también, puede haber compromiso de pliegues (retroauricular, axilar, interglúteo, inguinales y ombligo), y el compromiso facial es más frecuente en la edad pediátrica. En niños de piel oscura, la escama suele ser mínima y la hipocromía es más característica. La psoriasis en placas y del cuero cabelludo se presenta en mayores y en menores de 2 años, sin tener en cuenta el área del pañal10. Muchas veces aparece prurito, especialmente en el cuero cabelludo, donde las placas pueden ser bien definidas, con escama fina o gruesa acompañada o no de eritema. La variante, conocida como falsa tiña “amiantácea”, consiste en escamas blanquecinas adherentes que circundan la parte proximal de los cabellos y, muchas veces, producen alopecia temporal al desprenderse11. Psoriasis en gotas Para otros autores, esta forma es la más frecuente, aunque unos aclaran que en los lactantes y para otros, es la segunda en presentación en la edad pediátrica. 254

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Se recomienda siempre como ayuda diagnóstica la toma de cultivo de garganta y anticuerpos anti Estreptococo betahemolíticos del tipo A (ASTOS); asimismo, es clave el examen de la región genital y perineal en donde se puede observar eritema intenso con bordes bien definidos, usualmente sin descamación; también es importante el cultivo de la región perianal no solo en el paciente sino en familiares asintomáticos, especialmente en los hermanos12,13. El riesgo sugerido de generar una psoriasis en placas después de un episodio agudo de psoriasis en gotas es de 1 a 314, razón por la cual se recomienda el tratamiento antibiótico contra el estreptococo beta-hemolítico del grupo A en aquellos pacientes con infecciones recurrentes ya que si tienen el potencial genético de desarrollar psoriasis, lo harán, desencadenado por el estreptococo. Psoriasis del área del pañal Puede estar presente a partir del tercer mes de edad. Se inicia como un intertrigo inguinal y se extiende a las zonas convexas originando una gran placa eritematosa, brillante, de bordes bien definidos, que no responde al tratamiento convencional para la dermatitis de contacto irritativo. Se mencionan dos tipos: localizado y diseminado, siendo cualquiera de ellos psoriasis ya establecida o precursores de psoriasis. En la forma localizada el 71 % tiene historia familiar de psoriasis y en la forma diseminada, el 63 %. Se debe hacer seguimiento en los menores de 2 años que presentan la forma diseminada por la posibilidad de que evolucionen a otras formas del espectro psoriásico. La frecuencia de desarrollar luego una psoriasis vulgar en menores de 10 años, se estima entre el 5 y el 25 %. Psoriasis facial Es más frecuente en niños que en adultos. Las diferentes publicaciones mencionan un compromiso entre el 18 y el 46 % con manifestaciones de leves a graves. Son lesiones muy bien definidas, de configuración anular y predilección por los párpados inferiores; en el 4 % de los pacientes es la única manifestación clínica o puede formar parte de una forma clínica diseminada. Psoriasis pustulosa Se trata de una forma rara en los niños, con predominio por el sexo masculino en relación de 3 a 2. Hasta el 2009, solo se habían reportado 109 casos en la literatura. En un estudio se encontró que la forma más común era la pustulosis digital5, aunque otros autores han descrito que la forma aguda generalizada y la variante anular son la forma de presentación más frecuente en niños15,16. 255

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

En general su curso es benigno comparado con el de los adultos pero se han reportado casos de difícil manejo17. Psoriasis ungular El compromiso ungular se observa entre 7 y el 39 % de los casos18. El 76 % presenta depresiones puntiformes o cribas en las láminas ungulares. El 20 % presenta hiperqueratosis subungular. La onicólisis y el signo de “la gota de aceite” son raros en niños. La paraqueratosis pustulosa se considera no solo un síntoma sino un signo ungular cuya causa está relacionada con una enfermedad inflamatoria grave, como la psoriasis ungular entre otras. Es una enfermedad con inflamación de los tejidos blandos periungulares, con eritema y descamación de las falanges distales que preceden los cambios ungulares; es más frecuente en niñas menores de 7 años y, por lo general, afecta un solo dedo (el pulgar o el índice). Los cambios consisten en hiperqueratosis subungular distal, onicólisis de predominio en una esquina de la uña y cribas19. Dermatitis acral psoriasiforme Es una dermatosis crónica inusual que afecta la punta y las partes laterales de los dedos, con presencia de eritema, escamas y fisuras que llegan a producir limitación funcional y con cambios distróficos ungulares o sin ellos. Puede considerase una forma más del espectro clínico de la psoriasis20. Psoriasis congénita Se considera una forma rara y grave; existen, aproximadamente, 15 casos descritos en la literatura21. Suele manifestarse como una eritrodermia y su diagnóstico diferencial es muy amplio, desde una genodermatosis hasta una enfermedad infecciosa. Su diagnóstico se hace con ayuda de los antecedentes familiares, la histopatología y la presencia de HLA B17.

256

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Las características clínicas más frecuentes de la psoriasis en los niños son: - mayor compromiso de la cara (46 %), - mayor compromiso del cuero cabelludo en forma de falsa tiña “amiantácea” (82 %), - mayor compromiso de intertrigo psoriásico de los grandes pliegues, - mayor compromiso de los pliegues pequeños, el ombligo, el conducto auditivo externo y los retroauriculares, - mayor manifestación del fenómeno de Koebner, - lengua geográfica, - compromiso de genitales y manifestación en el área del pañal y - son raras las enfermedades concomitantes.

Tratamiento El tratamiento en niños y adolescentes es un desafío ya que las opciones son más limitadas que en el adulto. No hay parámetros únicos y, por esta razón, cada paciente debe tener un tratamiento individualizado. El tratamiento tópico se usa tanto en la psoriasis leve como en la moderada o grave (tabla 1).

Tratamiento tópico Humectantes y emolientes Se obtienen excelentes resultados en los casos de psoriasis leve; se ha demostrado que logran controlarla en el 40 % de los casos. Se deben aplicar diariamente como tratamiento coadyuvante para ayudar a proveer y retener agua en el estrato córneo y para restablecer la función de barrera. La urea es una buena opción que se usa en concentraciones entre el 3 y el 10 %. Se recomienda el uso de humectantes y emolientes en niños con psoriasis22,23. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 4

Corticoides Se recomienda en esta población el uso de corticoides de tercera generación, como el aceponato de metilprednisolona, el furoato de mometasona, el aceponato de hidrocortisona y el prednicarbato, que ofrecen mayores beneficios que riesgos. Deben suspenderse paulatinamente, para evitar el fenómeno de rebote. Se recomiendan tratamientos cortos y en días alternos con esquemas de reducción gradual para evitar los efectos colaterales locales y sistémicos. 257

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

En la cara y en las zonas intertriginosas no se deben usar corticoides de alta potencia sino de baja potencia (clase V, VI y VII o sus equivalentes I y II en otra clasificación)24,25. Los corticoides tópicos han demostrado buena eficacia y muy buena seguridad en el tratamiento de la psoriasis leve a moderada. Los corticoides de clase II y III se recomiendan para los niños con psoriasis22. Grado de recomendación A, nivel de evidencia 1++

Análogos de la vitamina D El calcipotriol se usa en psoriasis leve a moderada, idealmente en pacientes con compromiso menor del 30 % de la superficie corporal. Se obtiene respuesta clínica después de 2 a 8 semanas en 30 a 50 % de los pacientes. Cerca del 20% de los pacientes puede presentar dermatitis irritativa por contacto, especialmente en la cara y en los pliegues, por lo que se recomienda asociarlo con corticoides tópicos o diluirlo en vaselina26,27. Con el uso correcto del calcipotriol no existen riesgos de irritación ni de hipercalcemia: en niños menores de 6 años debe usarse en menos del 30 % de la superficie corporal; en niños de 6 a 12 años, se debe utilizar un máximo de 50 g a la semana, y en niños mayores de 12 años, se debe utilizar como máximo 70 g a la semana24. Varias sustancias tópicas que se combinan con la molécula del calcipotriol la pueden inactivar ya sea totalmente, como el ácido salicílico al 6 %; parcialmente, como el lactato de amonio al 12 %, y en forma gradual, como el valerato de hidrocortisona28. La eficacia y la tolerancia se puede mejorar si el calcipotriol se combina con un corticoide tópico durante el tratamiento inicial. En los niños con psoriasis, se recomienda el uso de análogos de la vitamina D23. Grado de recomendación A, nivel de evidencia 1++

Alquitrán de hulla Sigue siendo de gran ayuda en pediatría pero ha caído en desuso por su disponibilidad limitada en varios países y por la aparición de los análogos de la vitamina D. Existen preparaciones en cremas y champús en concentraciones entre el 0,4 y el 5 %. Mancha la ropa y la piel y tiene mal olor; además, puede

258

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

producir dermatitis irritativa por contacto, foliculitis y fotosensibilidad con la radiación ultravioleta A. Se recomienda el uso del alquitrán de hulla para los niños con psoriasis22. Grado de recomendación B, nivel de evidencia 2

Antralina (ditranol) Su aplicación es de corta duración seguida de enjuague con agua y jabón. Algunos recomiendan su uso en niños en aplicaciones en crema al 0,25 % o el 0,5 % durante una hora. Existe un nuevo esquema en concentración al 1 % durante 5 minutos el primer día, con aplicaciones diarias e incremento de 5 minutos cada día hasta alcanzar una irritación leve. El tiempo de aplicación va hasta el aclaramiento de las lesiones. Se conocen como tratamientos de contacto corto (5 a 20 minutos). En lactantes y en niños pequeños debe usarse solo bajo control médico por su alto potencial irritativo; no se le conocen efectos sistémicos24. El desarrollo de nuevos vehículos ha mejorado su aceptación ya que no ocasionan descoloración de la piel ni de la ropa. Se considera de gran ayuda en la psoriasis del cuero cabelludo en pacientes entre los 3 meses y los 10 años de edad, durante 10 a 15 minutos, con buena tolerancia clínica y excelentes resultados terapéuticos29. Como tratamiento único, tiene menor eficacia que los corticoides potentes o los derivados de la vitamina D. Se recomienda el uso de antralina para psoriasis en niños22. Grado de recomendación C, nivel de evidencia 3

Retinoides No hay estudios en menores de 18 años con tazaroteno (gel al 0,05% y al 0,1%) aunque está aprobado para el tratamiento tópico del acné en menores desde los 12 años. Sin embargo, se recomienda para el tratamiento de la psoriasis leve a moderada. Puede producir irritación local por lo que se puede combinar con un corticoide tópico; la asociación con el emoliente optimiza la eficacia, y la asociación con el corticoide aumenta el grado de tolerancia30,31,32. Se puede iniciar el tazaroteno al 0,05% para uso diario durante dos semanas y continuarlo con tazaroteno al 0,1%; esto ha demostrado una mejoría del 50 % a las doce semanas de tratamiento. Grado de recomendación A, nivel de evidencia 1+ 259

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Vaselina con ácido salicílico al 3 y al 5 % Estos productos se deben usar con cautela por la absorción sistémica que puede ser muy alta y producir alteraciones del sistema nervioso central o del riñón. Cumple con un efecto queratolítico. Se recomienda en zonas extensas pero disminuyendo la concentración del ácido salicílico al 1% y aplicándolo por 2 a 3 días en zonas limitadas. No se recomienda en menores de 2 años. Si se usa antes de la edad escolar, debe usarse en pequeñas áreas y en una concentración máxima del 0,5 %24. Micofenolato de mofetilo En un trabajo publicado se compara el micofenolato de mofetilo en crema al 2 % en tres pacientes adultos con psoriasis vulgar y el valerato de betametasona en crema al 0,1% durante 7 días, con gran disminución del eritema y completa desaparición del infiltrado y la descamación. No hay estudios de su uso en niños y, por lo tanto, se necesitan más trabajos para demostrar su efectividad33. Inhibidores de la calcineurina En Colombia el tacrolimus al 0,03 en ungüento está aprobado para uso en pacientes con dermatitis atópica desde los 2 años de edad y el pimecrolimus al 1 % en crema está(n) aprobado(s) para uso en pacientes con dermatitis atópica desde los 3 meses de edad, y la mayor parte de la información disponible es para el uso en esta enfermedad. Algunos reportes de casos de uso en psoriasis en niños muestran buenos resultados, especialmente para cara y las zonas intertriginosas y anogenital. Deben iniciarse después del corticoide tópico para disminuir la sensación de quemadura que presentan algunos pacientes al inicio del tratamiento y que desaparece posteriormente. En la práctica, se ven buenos resultados empleándolos junto con corticoides tópicos de tercera generación, empleando los corticoides en la mañana y los inhibidores de la calcineurina en la noche, ya que sirven como ahorradores de corticoides. Se recomienda su aplicación de una a dos veces al día. No hay evidencia de que el tratamiento únicamente con inhibidores de calcineurina sea benéfica25. A pesar de la advertencia de la FDA en el 2005 que implementó la black box por el potencial riesgo de neoplasias malignas por su uso prolongado, los hallazgos clínicos no han revelado ninguna relación entre su uso y el riesgo de cáncer.

260

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Tratamiento tópico combinado En pediatría, han sido de gran valor los tratamientos secuenciales o de intervalos para reemplazar los corticoides tópicos. Se pueden hacer combinaciones con análogos de la vitamina D para poder disminuir la frecuencia del uso de corticoides. Existen esquemas de aplicar el análogo de la vitamina D entre semana y el corticoide solo el fin de semana. También puede usarse al principio un tratamiento combinado de calcipotriol más betametasona en niños, pero debe limitarse a 4 semanas a pesar de que los estudios en adultos han demostrado seguridad hasta por 52 semanas. Recomendaciones con respecto al tratamiento combinado Se recomienda la combinación de calcipotriol y corticoides para el tratamiento de la psoriasis en niños. Grado de recomendación A, nivel de evidencia 1++ Se recomienda la combinación de tazaroteno con un agente corticoide. Grado de recomendación A, nivel de evidencia 1++ La combinación de un corticoide con ácido salicílico ha demostrado aumentar la eficacia del primero por incremento de su penetración. Grado de recomendación B, nivel de evidencia 2++ Otra combinación empleada es el tacrolimus al 0,1 % con ácido salicílico al 6%, en pacientes con compromiso de superficie corporal menor del 10 %22. Grado de recomendación B, nivel de evidencia 2++ Es altamente recomendable para la psoriasis de moderada a grave una combinación de análogos de la vitamina D3 con fototerapia o con un tratamiento sistémico. Grado de recomendación B, nivel evidencia 2++

Otra combinación es la de análogos de la vitamina D y la fototerapia con radiación ultravioleta B, aplicando el calcipotriol después de la irradiación debido a su degradación fotolítica24. Por su parte, las combinaciones de calcipotriol y acido salicílico no son recomendables. La aplicación de tazaroteno en la noche y corticoides en la mañana reduce la irritación y aumenta la eficacia del tratamiento22,25.

261

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Tratamiento sistémico convencional (tabla 2) Ciclosporina No hay estudios clínicos en niños con psoriasis pero sí casos reportados y existe experiencia extensa en niños con trasplantes y con dermatitis atópica. Es considerada de primera línea para la psoriasis pustulosa y la eritrodérmica por su rápida acción34. Varios autores han demostrado la utilidad de la ciclosporina en niños con enfermedad grave que no responden a otro tipo de alternativas farmacológicas, a dosis diarias que oscilan entre 1 y 5 mg/kg por 2 a 12 meses, con desaparición de las lesiones después de 2 a 4 semanas de tratamiento y sin recaída a los 2 meses de seguimiento35,36. Después de la fase de inducción (16 semanas) se debe hacer reducción de la dosis. Debido a la posible aparición de glomeruloesclerosis por su uso prolongado, en Estados Unidos se limita su uso hasta por un año y en el Reino Unido hasta por 2 años22. Otras conductas más conservadoras, como la observada en la práctica alemana, prefieren no administrarla más allá de 6 meses24. Nuestro consenso recomienda que, bajo las condiciones de nuestro medio, el término del uso de la ciclosporina se puede extender hasta por 1 año. Debe reservarse para uso intermitente en periodos hasta de 12 semanas y, de esta forma, lograr una disminución de más del 75 % de la gravedad de la psoriasis. Es importante anotar que la descontinuación súbita de la ciclosporina puede conllevar un efecto de rebote en el cuadro de psoriasis23. La ciclosporina se recomienda en combinación con corticoides tópicos y análogos de vitamina D, lo que puede permitir una reducción de la dosis de ciclosporina sin que pierda su eficacia24. Metotrexato Entre los medicamentos sistémicos de primera línea para la población pediátrica está el metotrexato junto con la fototerapia. Numerosos estudios clínicos, doble ciego, existen en la edad pediátrica en artritis reumatoidea juvenil y algunos casos individuales reportados en psoriasis, adjudicándole su uso seguro en la población infantil. En el consenso del grupo de trabajo de reumatología pediátrica de Alemania y Austria, el uso de metotrexato se recomienda en dosis de 10 a 15 mg/m2 de superficie corporal por vía oral, subcutánea o intramuscular, una vez a la semana, con muy buena tolerabilidad comparada con la de los adultos. Se recomienda administrarlo junto con 5 mg de ácido fólico al día siguiente de la administración del metotrexato, para reducir el porcentaje de efectos secundarios y hacer control frecuente del cuadro hemático y los títulos de transaminasas y creatinina24. 262

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

La respuesta clínica de este medicamento se observa después de cuatro a ocho semanas y puede ser usado durante años en forma segura23. Se recomienda el uso de metotrexato para niños con psoriasis22. Grado de recomendación B, nivel de evidencia 2++

Retinoides sistémicos Los retinoides sistémicos han demostrado ser efectivos en casos graves de psoriasis infantil y, aunque se discute mucho el seguimiento de los pacientes pediátricos por los efectos esqueléticos, se recomienda hoy en día tener un estudio radiológico de base y no exceder de 1 mg/kg por día; además, se sugiere un seguimiento radiológico solo en aquellos pacientes que tengan alteraciones en las radiografías previas al tratamiento o en quienes desarrollen sintomatología músculo-esquelética durante el mismo37. Se recomienda para pacientes con psoriasis pustulosa y para aquellas con mucho componente de hiperqueratosis. Infortunadamente, no hay estudios clínicos suficientes sobre su uso en niños con psoriasis pero algunos casos demuestran seguridad y éxito con su uso. En cuanto a los efectos de resequedad en piel y mucosas e irritación pueden ser limitantes para los pacientes pediátricos; por otro lado, los efectos sobre el metabolismo de los lípidos y sobre el hígado son más tolerables comparados con los del adulto24. Amigdalectomía La consideración de la amigdalectomía como opción terapéutica en niños se desprende de la observación de casos de mejoría en niños con psoriasis en gotas que presentan episodios recurrentes de faringoamigdalitis y que después de la amigdalectomía, han presentado remisión de la enfermedad. En la literatura científica también existen varios casos de remisión de la psoriasis palmo-plantar después de practicar la amigdalectomía con seguimiento a 16 meses libres de recaídas de la enfermedad38. La antibioticoterapia en casos de faringoamigdalitis por estreptococo betahemolítico del grupo A es necesaria y como coadyuvante a la fototerapia UVB-nb en los pacientes con psoriasis en gotas. De cualquier manera, no hay datos suficientes que sustenten el beneficio de la modalidad quirúrgica y la garantía del antibiótico sistémico en el control de la psoriasis23. 263

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Tratamiento biológico La información existente del uso de medicamentos biológicos en población pediátrica proviene, principalmente, de estudios con adalimumab y etanercept en pacientes con artritis juvenil idiopática poliarticular, y en enfermedad de Crohn con infliximab. Sin embargo, se necesitan más estudios clínicos en niños que sustenten los beneficios y la seguridad de los biológicos en el tratamiento de la psoriasis grave (tabla 3). Existe un sólido estudio clínico presentado en el 2008 en el que se evaluó el etanercept (estudio realizado con Enbrel® de Pfizer) en niños con psoriasis; se encontró una respuesta PASI75 después de 12 semanas en 57 % de los pacientes y en 65 % después de 36 semanas con muy pocos efectos secundarios. Este estudio permitió la aprobación del uso del medicamento en Europa para niños mayores de 8 años39. Se recomienda el uso de etanercept en niños con psoriasis grave. Grado de recomendación A, nivel de evidencia 1++ * Todos los estudios clínicos y las referencias están basados en Etanercept Enbrel® Pfizer Laboratories.

La dosis recomendada es de 0,8 mg/kg semanales con evaluación de respuesta a los 3 a 4 meses. En caso de no obtener respuesta a las 12 semanas, se debe suspender el tratamiento. Por otro lado, los pacientes con respuesta favorable al tratamiento deben continuar según la necesidad clínica, si bien los resultados a largo plazo en eficacia se limitan a un año40. Grado de recomendación A, nivel de evidencia 1+ En un estudio del 2010 de población pediátrica con psoriasis moderada a grave se encontró que el etanercept había sido bien tolerado y que su eficacia se había mantenido a los largo de las 96 semanas del estudio. No se documentaron muertes ni infecciones serias40. La FDA llama la atención por posibles neoplasias cutáneas y linfomas relacionadas con el uso de etanercept, principalmente, linfomas en niños con enfermedad de Crohn y, más raramente, en artritis idiopática juvenil. Estos casos también se han reportado en niños tratados con infliximab, adalimumab y simultáneamente con azatriopina o mercaptopurina para enfermedad inflamatoria intestinal24. Existen reportes de casos de psoriasis pustulosa en niños tratados con medicamentos biológicos. Un caso de un paciente de tres años tratado inicialmente con infliximab con rápida desaparición de las lesiones debió iniciar etanercept 264

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

al cabo de 12 meses. El segundo caso reportó una paciente de 15 años tratada con ciclosporina, metotrexato y adalimumab en quien se obtuvo desaparición completa de sus lesiones en dos meses24. Existe otro caso de un niño de 10 años con psoriasis grave e incapacidades, que ya había recibido tratamiento tópico, acitretín y metotrexato sin ninguna respuesta, y recibió el etanercept a la dosis recomendada y después de 5 meses de tratamiento presentó una mejoría en su PASI de 31 a 0 sin reportar efectos secundarios41. Otro estudio relaciona los efectos del etanercept con la calidad de vida de niños y adolescentes mostrando una mejoría notoria en el puntaje del CDLQI (Children´s Dermatology Life Quality Index). La mejoría se vio a las 2 semanas de inicio del tratamiento42. Se recomienda el uso de terapia biológica con adalimumab, etanercept o infliximab para niños con psoriasis pustulosa. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 3

Tratamiento psicosocial En los niños, las lesiones de piel producen consecuencias emocionales importantes, como baja autoestima y dificultad para controlar la ira, generados por el rechazo al que son sometidos y a la estigmatización en el grupo familiar y el de compañeros de colegio, lo que precipita la exacerbación de la enfermedad43. Por todo esto, se han creado grupos de ayuda que buscan una rehabilitación con una educación integrada en la que participan la familia, los amigos, los compañeros, los profesores, los paramédicos, psicólogos y médicos. La idea es hacer que el paciente y sus padres entiendan qué es la enfermedad y en qué consiste el tratamiento para que puedan formar parte activa y responsable de él, así como obtener guías nutricionales, programas de ejercicios y técnicas de reducción del estrés, relajación y masajes. Una intervención temprana en la niñez es importante para evitar el círculo vicioso del estrés psicosocial y la exacerbación de la psoriasis. Se ha comprobado que la asociación del psiquiatra y el dermatólogo es una ayuda clave para el tratamiento de varias enfermedades, como la dermatitis atópica, el prurigo, la alopecia areata y la psoriasis entre muchas otras, con mejoría en la mayoría de los pacientes44. Con un tratamiento psicosocial para el manejo de los síntomas de psoriasis, se pueden alcanzar efectos directos sobre los síntomas en la piel y efectos indi265

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

rectos a través de la aceptación de la enfermedad. Para ello, se debe considerar en el paciente el impacto de la enfermedad en la parte social, emocional y psíquica, integrarlo a grupos de apoyo y garantizar el acompañamiento por psiquiatría. Se recomienda un abordaje multidisciplinario para los niños con psoriasis y sus familiares que involucre dermatólogo, psiquiatra y psicólogo, quienes deben ser los principales responsables del equipo que debe incluir, además, especialistas en terapia ocupacional y grupos de apoyo. Grado de recomendación D, nivel de evidencia 4

Tabla 1. Tratamiento de psoriasis en niños y adolescentes

266

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Tabla 2. Medicamentos sistémicos convencionales para niños y adolescentes con psoriasis

Medicamento

Dosis

Ciclosporina

3 mg/kg al día

Metotrexato

10 y 15 mg/m2, por vía oral, subcutánea o intramuscular una vez por semana >15 mg/m2 por vía subcutánea, una vez por semana

Acitretín

0,5 a 1 mg/kg

Laboratorio de control Presión arterial y creatinina cada dos semanas en los tres primeros meses

Cuadro hemático, transaminasas y creatinina

Colesterol, triglicéridos, cuadro hemático y transaminasas

Tabla 3. Medicamentos biológicos autorizados en niños y adolescentes

Artritis juvenil idiopática, 0,4 mg/kg 2 veces por semana

>4 años

Infliximab

Enfermedad de Crohn resistente al tratamiento (5-10 mg/kg, por vía intravenosa)

>6 años

Adalimumab

Artritis juvenil idiopática poliarticular

>4 años

Etanercept

8 años y mayores¹ Psoriasis, 0,8 mg/kg 1 vez a la semana, hasta 6 años y mayores² 24 semanas

(40 mg cada 2 semanas por vía subcutánea) 1. Sticherling M, Augustin M, Boechncke WH, Christophers E, Domm S, Gollnick H, et al. Therapy of psoriasis in childhood and adolescence–a German expert consensus. J Dtsch Dermatol Ges. 2011;9:81523. 2. Pfizer Eropean Medical Information, updated on 23 January, 2012

Referencias 1 Arbuckle A, Howland H. Psoriasis. Pediatrics in Review. 1998;19:106-7. 2 Fond L, Michel JL, Gentil-Perret A, et al. Psoriasis chez l’enfant. Arch Pediatr. 1999;6:669-674. 3 Farber EM, Nall L. Childhood psoriasis. Cutis. 1999;64:309-14. 4 Barker J. Genetic aspects of psoriasis. Clin Exp Dermatol. 2001;26:321-5. 5 Morris A, Rogers M, Fischer G, Williams K. Childhood psoriasis: A clinical review of 1,262 cases. Pediatr Dermatol .2001;18:188-98. 267

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

6 Christophers E. Psoriasis–epidemiology and clinical spectrum. Clin Exp Dermatol. 2001;26:314-20. 7 Raychaudhuri SP, Gross J. A comparative study of pediatric onset psoriasis with adult onset psoriasis. Pediatr Dermatol. 2000;17:174-8. 8 Prinz JC. Psoriasis vulgaris–a sterile antibacterial skin reaction mediated by cross-reactive T cells? An immunological view of the pathophysiology of psoriasis. Clin Exp Dermatol. 2001;26:326-32 9 Rasmussen JE, Arbor A. The relationship between infection with group A beta hemolytic streptococci and the development of psoriasis. Pediatr Infect Dis J. 2000;19:153-4. 10 Capella GL, Finzi AF. Psoriasis and other papulosquamous diseases in infants and children. Clin Dermatol. 2000;18:701-9. 11 Hogan PA, Langley GB. Papulosquamous diseases. In: Schachner LA, Hansen RC, eds. Pediatric dermatology. Fourth edition. St. Louis, MO: Mosby Elsevier; 2011. p. 901-8. 12 Farber EM. Juvenile psoriasis. Early interventions can reduce risks for problems later. Postgrad Med. 1998;103:89-100. 13 Herbst RA, Hoch O, Kapp A, Weiss J. Guttate psoriasis triggered by perianal streptococcal dermatitis in a four-year-old boy. J Am Acad Dermatol. 2000;42:885-7. 14 Banno T, Fujisawa H, Satomi H, Imakado S, Otsuka F. Psoriasis vulgaris and acute guttate psoriasis in a family. Int J Dermatol. 2001;40:285-7. 15 Baker H, Ryan TJ. Generalized pustular psoriasis. Br J Dermatol. 1968;80:771-93. 16 Liao PB, Rubinson R, Howard R, Sanchez G, Frieden IJ. Annular pustular psoriasis-most common form of pustular psoriasis in children: Report of three cases and review of the literature. Pediatr Dermatol. 2002;19:19-25. 17 Li PS, Tang YM, Lam WY, Wong SN. Renal failure and cholestatic jaundice as unusual complications of childhood pustular psoriasis. Br J Dermatol. 2000;143:1292-6. 18 Tosti A, Piraccini BM. Nail disorders. In: Harper J, Oranje A, Prose N, eds. Textbook of Pediatric Dermatology. Oxford: Blackwell Science Ltd.; 2000. p. 1493-4. 268

GUĂ?AS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

19 Tosti A, Peluso AM, Zucchelli V. Clinical features and long-term follow-up of 20 cases of parakeratosis pustulosa. Pediatr Dermatol. 1998;15:259-63. 20 Patrizi A, Bardazzi F, Neri I, Fanti PA. Psoriasiform acral dermatitis: A peculiar clinical presentation of psoriasis in children. Pediatr Dermatol. 1999;16:439-43. 21 De Waard-van der Spek FB, Oranje AP. Psoriasis. En: Harper J, Oranje A, Prose N, eds. Texbook of Pediatric Dermatology. Oxford: Blackwell Science Ltd.; 2000. p. 657-63. 22 Menter A, Korman NJ, Elmets CA, Feldman SR, Gelfond JM, Gordon k, et al. Guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with topical therapies. J Am Acad Dermatol. 2009;60:643-59. 23 Canadian Psoriasis Guidelines Committee. Canadian Guidelines for the Management of Plaque Psoriasis, June 2009. Consultado en Mayo 2009: Disponible en: http://www.dermatology.ca/psoriasisguidelines 24 Sticherling M, Augustin M, Boechncke WH, Christophers E, Domm S, Gollnick H, et al. Therapy of psoriasis in childhood and adolescenceâ&#x20AC;&#x201C;a German expert consensus. J Dtsch Dermatol Ges. 2011;9:815-23. 25 Nast A, Kopp I, Augustin M, Banditt KB, Boehncke WH, Follman M, et al. German evidence-based guidelines for the treatment of psoriasis vulgaris. Arch Dermatol Res. 2007;299:111-38 26 Lebwohl M, Ali S. Treatment of psoriasis. Part 1. Topical therapy and phototherapy. J Am Acad Dermatol. 2001;45:487-98. 27 Duweb GA, Abuzariba O, Al-Taweel M, Rahim M, Abdulla SA. Scalp psoriasis: Topical calcipotriol 50 solution vs betametasone valerate 1% lotion. Int J Clin Pharmacol Res. 2000;20:65-8. 28 Lebwohl M. Advances in psoriasis Therapy. En: Thiers BH, editor. Dermatologic Clinics. New and emerging therapies. Philadelphia: W. B. Saunders Company; 2000. p. 13-9. 29 McDonald LL, Smith ML. Diagnostic dilemmas in pediatric/adolescent dermatology: Scaly scalp. J Ped Health Care. 1998;12:80-4. 30 Duvic M. Pharmacologic profile of tazarotene. Cutis. 1998;61:22-6. 31 Thanghetti EA. An observational study evaluating the treatment of plaque psoriasis with tazarotene gels, alone and with an emollient and/or corticosteroids. Cutis. 2000;66:4-11. 269

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

32 Lebwohl M, Ast E, Callen JP, Cullen SI, Hong SR, Kulp-Shorten CL, et al. Once-daily tazarotene gel versus twice-daily fluocinonide cream in the treatment of plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol. 1998;38:705-11. 33 Wohlrab J, John K, Plaetzer M, Marsch WC.et al. Topical application of mycophenolate mofetil inplaque-type psoriasis. Br J Dermatol. 2001;144:1263-4. 34 Consensus Guidelines for the Managment of Plaque Psoriasis. Arch Dermatol. 2012;148:95-102 35 Alli N, Güngör E, Karakayali G, Lenk N, Artüz F. The use of cyclosporin in a child with generalized pustular psoriasis. Br J Dermatol. 1998;139:754-5. 36 Sebnem S, Hacimustafaoglu M, Celebi S, et al. Low dose cyclosporin A treatment in generalized pustular psoriasis. Pediatr Dermatol. 2001;18:246-8. 37 Gawkrodger DJ. Current management of psoriasis. J Dermatol Treat. 1997;8: 28-55. 38 McMillin BD, Maddern BR, Graham WR. A role for tonsillectomy in the treatment of psoriasis? Ear Nose Throat J. 1999;78:155-8. 39 Smith CH, Ansley AV, Barker JNWN, et al. British Association of Dermatologists’ guidelines for biologic interventions for psoriasis 2009. Br J Dermatol. 2009;161: 987-1019. 40 Paller A, Siegfred C, Eichenfield LF, et al. Long-term etanercept in pediatric patients with plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2010;63:762-8. 41 Pérez-Barrios S, Careaga JM. Etanercept in childhood psoriasis. Actas Dermosifilogr. 2010;101:50-4. 42 Langley RG, Paller A, Hebert AA, Creamer K, Weng HH, Jahreis A, et al. Patient-reported outcomes in pediatric patients with psoriasis undergoing etanercept treatment: 12 week results from a phase III randomized controlled trial. J Am Acad Dermatol. 2011;64:64-70. 43 Scheewe S, Schmidt S, Petermann F, Stachow R, Warschburger P. Longterm efficacy of an inpatient rehabilitation children and adolescents with psoriasis. Dermatol Psychosom. 2001;2:16-21. 44 Capoore HS, Rowland C, Goldin D. Does psychological intervention help chronic skin conditions? Postgrad Med J. 1998;74:662-4. 270

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Fundación de Apoyo del Paciente con Psoriasis (Fundapso) Guillermo Gutiérrez

Fundapso es una fundación sin ánimo de lucro, constituida por un grupo de pacientes con diagnóstico de psoriasis y profesionales de diversas áreas, interesados en trabajar para brindar apoyo psicológico, ocupacional y social a las personas afectadas por psoriasis o artritis psoriásica en Colombia. Fundapso es miembro activo de Latinapso (Red Latinoamericana de Psoriasis) y de la International Federation of Psoriasis Associations (IFPA). Tiene el aval de la Asociación Colombiana de Dermatología y Cirugía Dermatológica (Asocolderma) y recibimos apoyo científico del Grupo Colombiano de Psoriasis y Artritis Psoriásica (ColPsor). Nuestra misión es generar un cambio en la calidad de vida de las personas que padecen psoriasis o artritis psoriásica, por medio de la educación y el apoyo al paciente y su familia, para lograr en ellos un desarrollo personal y social. Asimismo, nuestro objetivo es liderar y ejecutar proyectos que generen bienestar a la población afectada de psoriasis a nivel nacional, mediante el trabajo interdisciplinario entre médicos dermatólogos y reumatólogos, psicólogos, trabajadores sociales, terapeutas ocupacionales, abogados y profesionales afines a nuestro interés. Fundapso enfatiza a sus pacientes que el único profesional de la salud que se encuentra capacitado para el manejo de esta enfermedad, es el médico dermatólogo para el compromiso cutáneo y el reumatólogo para el aspecto articular. Es el especialista quien debe encargarse de iniciar el tratamiento médico con los medicamentos que cuenten con el sustento científico para su utilización, y es el deber de Fundapso y de la comunidad dermatológica alertar a los pacientes con psoriasis sobre los productos o tratamiento que prometan resultados sin sustento científico de su utilidad y que puedan contener solamente un interés netamente comercial. 271

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Fundapso alienta a los pacientes con diagnóstico de psoriasis para que reciban un apoyo integral y puedan recibir la educación necesaria sobre su enfermedad, potenciando, de esta manera, el cumplimiento del tratamiento y el correcto manejo de su enfermedad. www.fundapso.org

272

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Algoritmo. Decisión terapéutica en psoriasis leve

* Está indicado en las formas faciales, de las flexuras o de los genitales. ** Siempre se debe usar en combinación con otros tratamientos tópicos.

273

GUÍAS BASADAS EN LA EVIDENCIA PARA EL MANEJO DE LA PSORIASIS EN COLOMBIA

Algoritmo. Decisión terapéutica en psoriasis moderada a grave

* Está indicado, especialmente, en las formas graves de psoriasis pustular o eritrodérmica. ** No es indispensable usar este tipo de tratamiento para recurrir a otros. *** Su uso está indicado cuando se ha fracasado con otros tratamientos sistémicos.

274