QZ kompakt Q3/22

QZ Q3 / 2022

SCHWERPUNK

T

HÄV SCANNER-APP DIE UNTERSTÜTZUNG BEI PTQZ

GEHIRN

PHARMAKOTHERAPIE-THEMA

SCHLAGANFALL

EINE BESONDERE HAUSÄRZTLICHE AUFGABE

INHALT 1

HÄV SCANNER-APP DIE UNTERSTÜTZUNG BEI PTQZ Die HÄV Scanner-App erleichtert den Moderatorenalltag

FORTBILDUNG PTQZ-Thema Schlaganfall: Dem Schlaganfall vorbeugen

DIE SERVICEANGEBOTE DES HZV-TEAMS INFORMATIONEN UND SCHULUNGEN ZUR HZV VOR ORT UND ONLINE

• Individuelle Praxisschulungen • Informationsveranstaltungen für Hausärztinnen und Hausärzte sowie MFA • Zahlreiche Online-Schulungen zur erfolgreichen Umsetzung der HZV im Praxisalltag Schnell, einfach und unkompliziert: Jetzt online Mitglied im Hausärzteverband werden und zeitgleich die Teilnahme an den HZV-Verträgen beantragen: www.hausarztservice-online.de Für Ihre Praxis sowie Ihre Patientinnen und Patienten: Wir bieten Ihnen Informations- und Werbematerialien wie z. B. Filme für Ihr Wartezimmer, Printmaterialien und verschiedene Give-aways: www.hzv.de

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HÄV Scanner-App Die Unterstützung bei PTQZ Mithilfe der HÄV Scanner-App wird der Moderatorenalltag erleichtert und es verbleibt mehr Zeit für die relevanten inhaltlichen Themen.

Foto: Frank Lambert - stock.adobe.com

FAQ zur HÄV Scanner-App Pharmakotherapeutische Qualitätszirkel (PTQZ) sind in der HZV ein wichtiges Format zur Weiterbildung und HZV-Moderatorinnen und -Moderatoren profitieren dabei von der Nutzung der HÄV Scanner-App. Die App dient der Teilnehmererfassung innerhalb eines PTQZ und ist die digitale Variante zu den manuellen Barcodescannern. Die Liste der eingescannten Teilnehmerinnen und Teilnehmer kann im Arztportal eingesehen sowie weiterverarbeitet werden.

Auch die Teilnehmerinnen und Teilnehmer, die mithilfe der App erfasst werden, können ihre Teilnahme am PTQZ im Arztportal im Reiter Fortbildungen unter FB-Konto einsehen. Dort ist eine Übersicht der besuchten und übermittelten PTQZ aufgeführt. Voraussetzung ist, dass die zu scannende Einheitliche Fortbildungsnummer (EFN) bereits im System hinterlegt ist. Sollte dies noch nicht der Fall sein, können die Teilnehmerinnen und Teilnehmer selbst die EFN in das Arztportal einpflegen. Dies erfolgt in ihrem Profil unter Stammdaten.

Nachfolgend gibt es Antworten auf häufig gestellte Fragen und einen schnellen Einblick in die Nutzung der HÄV Scanner-App.

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Nachfolgend finden Sie Teil 1 der häufigsten Fragen im Zusammenhang mit der Nutzung der HÄV Scanner-App. 1. Für wen ist die HÄV Scanner-App gedacht?

Die HÄV Scanner-App richtet sich an Qualitätszirkel-Moderatorinnen und -Moderatoren in der HZV. Sie dient der Teilnehmererfassung mittels Barcode.

2. Welche Funktion erfüllt die HÄV Scanner-App? Die App ersetzt die in der Vergangenheit genutzten manuellen Barcodescanner.

Den Nutzern wird eine schnelle und unkomplizierte Erfassung der Teilnehmerinnen und Teilnehmer über den Fortbildungsbarcode ermöglicht.

3. Was muss ich tun, um die HÄV Scanner-App nutzen zu können?

Setzen Sie sich mit Ihrem Hausärzteverband in Verbindung und besprechen Sie die mögliche Nutzung der App für Ihre Veranstaltungen. Laden Sie sich im nächsten Schritt die HÄV Scanner-App auf Ihr Smartphone. Als Android-User finden Sie die App im Google Play Store und als iOS-User im App-Store. Geben Sie im Suchfeld HÄV Scanner-App ein und installieren sie diese.

4. Welche Betriebsversion auf dem Smartphone ist notwendig, um die App nutzen zu können?

Als Android-User benötigen Sie mind. die Version 4.4 und als iOS-User mind. die Version 12.0.

5. Was kostet die Nutzung der HÄV Scanner-App? Die Nutzung der App ist für HZV-Moderatorinnen und -Moderatoren kostenfrei.

6. Kann ich die App direkt nach der Installation nutzen?

Bevor Sie mit dem Einscannen starten können, muss eine initiale Freischaltung erfolgen.

Dies dauert nur wenige Minuten. Bitte kontaktieren Sie hierzu Ihren Hausärzteverband.

7. Wie logge ich mich in die HÄV Scanner-App ein?

Installieren Sie die App und öffnen Sie diese. Geben Sie für die Anmeldung in der App die Anmeldedaten aus dem Arztportal ein. Das Feld „Nutzername“ befüllen Sie mit Ihrer HÄVG-ID und anschließend geben Sie Ihr Passwort ein. 

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Fortsetzung FAQ zur HÄV Scanner-App 8. Ich habe meine Anmeldedaten vergessen. Was muss ich jetzt tun?

Rufen Sie das Arztportal auf und klicken Sie auf „Anmeldedaten vergessen“. Geben Sie dann in den dafür vorgesehenen Feldern Ihre HÄVGID und Ihre LANR ein. Nach einer kurzen internen Prüfung erhalten Sie ein neues Passwort per E-Mail zugesandt. Dieses können Sie nun für die Anmeldung nutzen und auf Wunsch im Arztportal auch nach Belieben ändern.

9. Ich habe keine Anmeldedaten aus dem Arztportal. Wie erhalte ich diese?

Rufen Sie das Arztportal unter arztportal.hausaerzteverband.de auf und klicken Sie auf „Jetzt registrieren“.

Geben Sie in der Registrierungsmaske die erforderlichen Daten ein und klicken Sie auf „Senden“. Darauffolgend erhalten Sie eine E-Mail mit Ihren Zugangsdaten, welche sie ebenfalls für die HÄV Scanner-App nutzen können.

10. Welcher Barcode kann eingescannt werden?

Im PTQZ wird die Einheitliche Fortbildungsnummer (EFN) eingescannt, die über die jeweilige Landesärztekammer ausgegeben wird. Sie besteht aus 15 Ziffern und ermöglicht die Identifikation der Ärztin, des Arztes. Die EFN inkl. Barcode ist auf der Rückseite des Arztausweises zu finden. Wenn die Lebenslange Arztnummer (LANR) in unserem System hinterlegt ist, dann ist es ebenfalls möglich, diese abzuscannen; andernfalls ist der „Übernehmen“-Button nicht auswählbar.

11. Wie kann ich mein Passwort ändern?

Das Passwort kann im Arztportal geändert werden. Klicken Sie den Reiter „Ihr Profil“ an und dann „Arztportal Account“. Hier haben Sie die Möglichkeit, unter „Passwort ändern“ ein neues Passwort festzulegen. Bitte beachten Sie: Das Passwort muss mindestens 8 Zeichen lang und 2 Sonderzeichen oder Ziffern enthalten.

12. Wo lege ich die Veranstaltung an?

Bevor die Teilnehmerinnen und Teilnehmer eingescannt werden können, muss die Veranstaltung im Arztportal angelegt werden. Dies können Sie im Reiter „Fortbildung“ unter „HZV-Veranstaltung anlegen“ tun. Füllen Sie dort alle Pflichtfelder aus. Nachdem Sie auf „Melden“ klicken, wird die Veranstaltung angelegt und es findet eine automatische Synchronisation mit der HÄV Scanner-App statt. Die Veranstaltung ist nun in der App abrufbar.

13. Was soll ich tun, wenn Teilnehmerinnen oder Teilnehmer keinen EFN-Barcode parat haben?

Lassen Sie sich in jedem Fall die EFN nachreichen, damit auch diesen Teilnehmerinnen und Teilnehmern Fortbildungspunkte gutgeschrieben werden. Über das Arztportal können Sie Teilnehmerinnen und Teilnehmer in der Veranstaltung nachtragen. Klicken Sie auf den Reiter „Fortbildungen“ und dann auf „Übersicht meiner HZV Veranstaltungen“. Dort finden Sie alle Ihre Veranstaltungen nach Datum sortiert. Suchen Sie Ihre gewünschte Veranstaltung und klicken Sie auf die Teilnehmerzahl. Es öffnet sich eine Maske, die Ihnen die Möglichkeit gibt, die Teilnehmerliste auszudrucken oder weitere Teilnehmerinnen und Teilnehmer hinzuzufügen.

14. Wie kann ich die Barcodes bei einer digitalen Veranstaltung einscannen?

Sie können die Teilnehmerinnen und Teilnehmer nacheinander bitten den Barcode in die Kamera zu halten und können diesen dann mit der HÄV Scanner-App einscannen.

15. Kann ich die HÄV Scanner-App auch auf einem Tablet benutzen?

Ja, es ist möglich, die App auch auf einem Tablet zu benutzen.

16. Kann ich die HÄV Scanner-App auch ohne Mobile Daten/Internetverbindung verwenden?

Es ist möglich, die HÄV Scanner-App im Offline-Modus zu nutzen. Melden Sie sich dafür mit bestehender Internetverbindung in der App an.

Sie können die App nun 48 Stunden lang ohne Internetverbindung nutzen und in dieser Zeit Barcodes einscannen. Die Teilnehmerinnen und Teilnehmer werden als „Offline – Nicht synchronisierter Teilnehmer“ deklariert. Sobald Sie wieder eine Internetverbindung haben, werden alle eingescannten Barcodes automatisch verarbeitet, die Teilnehmer mit Namen und EFN synchronisiert und an das Arztportal weitergeleitet.

17. Werden die Barcodes nach dem Einscannen automatisch an die regionale LÄK weitergeleitet?

Für eine Weiterleitung der Teilnehmerliste an die LÄK ist es erforderlich, die Veranstaltungsnummer und die Passwort TAN bei der Veranstaltungsanlage im Arztportal in die dafür vorgesehenen Felder einzutragen. Bitte kontaktieren Sie hierzu Ihren Hausärzteverband, denn eine automatische Weiterleitung ist nicht immer vorgesehen.

18. Wo im Arztportal kann ich die eingescannten Teilnehmerinnen und Teilnehmer finden?

Sie finden eine Auflistung aller eingescannten Teilnehmerinnen und Teilnehmer im Arztportal unter dem Reiter „Fortbildungen“ im Bereich „Übersicht meiner HZV Veranstaltungen“. Dort können Sie Ihre gewünschte Veranstaltung heraussuchen und auf die Teilnehmerzahl klicken.

Darauffolgend öffnet sich die Teilnehmerliste.

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FORTBILDUNG Den

Schlaganfall verhindern

Schlaganfälle sind die zweithäufigste Todesursache und eines der häufigsten Ereignisse, die zu einer Behinderung führen. Die Behandlung von Patienten mit einem hohen Schlaganfallrisiko – etwa bei Vorhofflimmern oder bereits erlittener Apoplexie – ist daher eine besondere hausärztliche Aufgabe. Eines der Ziele der therapeutischen Bemühungen ist die bestmögliche Prophylaxe. Dazu kann und muss man an vielen Stellschrauben drehen.

Im Fokus dieses Beitrags steht die orale Antikoagulation. Dabei werden Vor- und Nachteile der Vitamin-K-Antagonisten und der direkten oralen Antikoagulanzien sowie der Stellenwert dieser Substanzklassen in den Leitlinien diskutiert.

INHALT

Foto: Douglas – stock.adobe.com; Archiv

• Nicht medikamentöse Strategien:

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– Beschränken von Alkohol und Kochsalz, Verzicht aufs Rauchen • Ansatzpunkte für medikamentöse Strategien: – Blutdruck, Lipide und Thrombozytenaggregation • Schlaganfall- und Blutungsrisiko bei Vorhofflimmern: – Die Scores CHA2DS2VAsc und HAS-BLED • Vitamin-K-Antagonisten und direkte orale Antikoagulanzien: – Nutzen und Risiken der Wirkstoffklassen im Vergleich – Empfehlungen zu Primär-/Sekundärprävention im Wandel – Wann VKA, wann DOAK? – Gegensteuern bei zu hohem/zu niedrigem INR-Wert – Intervention bei einer Blutung unter einem DOAK • Schlaganfallbehandlung jenseits von Medikamenten: – Physiotherapie, Schluckrehabilitation, Schmerztherapie, Inkontinenzberatung, Fahreignungstests • Spezialfall: Dreifachkombinationen bei akutem Koronarsyndrom

E-PAPER

Den Beitrag können Sie auch online im E-Paper lesen: https://hausarzt.link/ qz-kompakt

AUTORIN

• Dr. Beate Fessler (Interessenkonflikte: keine)

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ZUSAMMENFASSUNG

Aufgabe von Hausärztinnen und Hausärzten ist es, Patienten nach einem Schlaganfall bestmöglich zu versorgen. Sie sollten aber auch Risikopatienten erkennen und durch eine optimale Patientenführung dafür sorgen, dass es gar nicht erst zu einem Gefäßverschluss oder einer Blutung im Gehirn kommt.

• Die Hypertonie ist der Risikofaktor Num­ mer 1 für einen Schlaganfall. Anzustreben ist deshalb ein „normaler“ Blutdruck. Als Zielwerte angegeben werden 120 bis 140/90 mmHg. Darüber hinaus empfehlens­ wert: Restriktion von Salzkonsum, Zigaret­ ten und Alkohol sowie regelmäßiges körperliches Training. Ebenfalls unverzicht­ bar ist ein Blick auf die Lipide und den Blutzucker. Um die Patienten von primär­ präventiven Maßnahmen zu überzeugen, bietet sich im hausärztlichen Bereich der Risikokalkulator „arriba“ an.

• Für die Thrombozytenaggregationshem­ mung in der Sekundärprophylaxe stehen Acetylsalicylsäure (ASS) und Clopidogrel zur Verfügung. Liegt keine Indikation für eine orale Antikoagulation vor, soll ASS oder Clopidogrel empfohlen werden. Eine duale Plättchenhemmung hat sich den Einzelsub­ stanzen nicht als überlegen erwiesen. Sie kann bei erhöhtem Risiko für begrenzte Zeit überlegt werden.

• Eine orale Antikoagulation ist indiziert in der Schlaganfallprophylaxe bei nicht valvulärem Vorhofflimmern (nv-VHF). Dafür stehen Vitamin-K-Antagonisten (VKA) und direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) zur Verfügung. Unter VKA sind ein regelmäßiges Therapiemonitoring mit Bestimmung des INR-Werts sowie eine etwaige Dosisanpas­ sung erforderlich. DOAK werden als Fixdosis gegeben und erfordern keine regelmäßige Gerinnungskontrolle. Die vergleichsweise kurze Halbwertszeit der DOAK kann bei

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Patienten mit mangelnder Adhärenz allerdings problematisch sein. Die Nieren­ funktion bedarf bei der Wahl der Therapie besonderer Beachtung.

• Ob ein VKA oder ein DOAK die bessere Strategie ist, wird nach wie vor kontrovers diskutiert. Aufgrund der aktuellen Daten­ lage ist die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) der Auffas­ sung, „dass zur Antikoagulation bei nv-VHF neben dem Einsatz eines VKA inzwischen auch die Anwendung eines DOAK vertretbar ist.“ Die Entscheidung für einen VKA oder ein DOAK sollte sich ebenso wie die Auswahl des DOAK nach der klinischen Gesamtsituation, Begleiterkrankungen, Komedikation und Präferenz der Patienten richten. Risiken und möglicher Nutzen des Antikoagulans müssen individuell abgewogen werden. ­Ähnliche Aussagen finden sich in der aktuellen S3-Leitlinie „Schlaganfall“ der DEGAM.

• Jenseits der Medikation müssen die individuellen Bedürfnisse der Schlaganfall­ patienten berücksichtigt und gezielte Interventionen angeboten werden. Dazu gehören bei Bedarf eine adäquate Schmerz­ therapie, Sprachtherapie bei Aphasie oder auch ein Dysphagie-Assessment bei Schluck­ beschwerden. Über sozialstaatliche Leistun­ gen ist aufzuklären.

• Eine OAK kommt auch bei kardiologischen Krankheitsbildern in Betracht, so etwa in Kombination mit ASS und Clopidogrel bei Patienten mit Vorhofflimmern und akutem Koronarsyndrom oder Stentimplantation.

Hier gibt es Hinweise, dass eine Kombination aus einem ADP-Rezeptorblocker mit einem DOAK günstiger sein könnte als mit einem VKA und dass Dreifachkombinationen aus ADP-Rezeptorblocker, OAK und ASS das Blutungsrisiko eher erhöhen.

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PTQZ

Den „Schlag“ verhindern – Antikoagulation im Fokus Der Schlaganfall ist in Deutschland, aber auch weltweit, die zweithäufigste Todes­ ursache und ein wesenlicher Auslöser von Behinderung im Erwachsenenalter (Busch, 2017). An einer zerebrovaskulären Erkran­ kung (ICD-10-Ziffern I60–I69) mit dem Schlaganfall als prominentestem Krank­ heitsbild starben hierzulande im Jahr 2020 mehr als 64.000 Menschen, entsprechend 6,5 % aller Todesfälle (DESTATIS, 2021).

Eine wichtige Aufgabe im hausärztlichen Bereich ist es, Patienten mit hohem Risiko vor dem ersten Schlaganfall zu schützen oder durch eine wirksame Sekundärprophy­ laxe einen zweiten „Schlag“ zu verhindern.

Der nachfolgende Beitrag stützt sich wesentlich auf die S3-Leitlinie „Schlaganfall“ der Deutschen Gesellschaft für Allgemein­ medizin und Familienmedizin e.V. (DEGAM, 2020), die sehr konkrete und umfassende Empfehlungen für die Schlaganfallpräven­ tion gibt, sowie den Leitfaden der Arzneimit­ telkommission der Deutschen Ärzteschaft „Orale Antikoagulation bei nicht valvulärem Vorhofflimmern“ (AkdÄ, 2019).

Nicht medikamentöse Strategien Ernährung: am Salz sparen Patienten mit erhöhtem Schlaganfallrisiko sollte eine abwechslungsreiche Kost empfohlen werden, die sich an der mediter­ ranen Ernährungsweise orientiert. Beson­ ders geachtet werden sollte auf den Salzkon­ sum. Übermäßiger Salzverbrauch erhöht das Risiko für Bluthochdruck und damit auch für einen Schlaganfall, insbesondere bei der salzsensitiven Hypertonie. Fachgesellschaf­ ten empfehlen im Einklang mit der WHO eine Aufnahme von allenfalls 5 bis 6 g täglich (WHO, 2012; WHO, 2018). Die Realität sieht hierzulande jedoch mit einem Salzkon­ sum von 10 bis 12 g täglich anders aus (DEGAM, 2016).

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Auf Alkohol und Zigaretten verzichten Alkohol in größeren Mengen begünstigt Schlaganfälle. Die Patienten sollten ihren Alkoholkonsum deshalb möglichst ein­ schränken.

Was größere Mengen sind und was noch tolerabel ist, darüber gehen die Meinungen auseinander. Die DEGAM empfiehlt, den Alkoholkonsum bei Männern auf maximal 20 g (0,2 l Wein oder 0,5 l Bier) täglich zu beschränken, bei Frauen auf 10 bis 12 g (DEGAM, 2016). Laut einer aktuellen Publikation (Wood, 2018) sollte die Restrik­ tion eher noch stärker sein, denn danach steigt die Gesamtsterblichkeit schon ab 100 g Reinalkohol pro Woche deutlich an. Das entspricht knapp einer Flasche Weißwein oder zwei Litern Bier.

Ein klares No-Go ist das Rauchen, weil es das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, insbesondere Schlaganfälle, erhöht. Vor allem starke Raucher mit einem Konsum von mehr als 20 Zigaretten pro Tag sind betroffen. Gegenüber Nichtrauchern steigt ihr Risiko um das Zwei- bis Vierfache

Alkoholkonsum ­ inschränken, aufs e ­Rauchen verzichten.

ABKÜRZUNGEN AkdÄ = Arzneimittelkommission der Deut­ schen Ärzteschaft CKD EPI = Chronic Kidney Disease Epide­ miology Collaboration CrCl = Kreatinin-Clearance DEGAM = Deutsche Gesellschaft für Allge­ meinmedizin und Familienmedizin DGN = Deutsche Gesellschaft für Neurologie DSG = Deutsche Schlaganfallgesellschaft DOAK = direktes orales Antikoagulans (synonym: NOAK = neues orales Antikoagu­ lans) eGFR = errechnete Glomeruläre Filtrationsrate INR = International Normalized Ratio MDRD = Modification of Diet in Renal Disease OAK = orale Antikoagulation TAH = Thrombozytenaggregationshemmung TTR = Time in Therapeutic Range TIA = transitorische ischämische Attacke VHF (nv) = Vorhofflimmern (nv = nicht valvulär) VKA = Vitamin-K-Antagonist

Übermäßiger Salz­ konsum ist Risikofaktor für Hochdruck und damit auch für ­Schlaganfall.

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Jeder zweite ­ischämische Schlag­ anfall geht auf das Konto Hypertonie.

(Aldoori, 1998). Ziel sollte ein vollständiger Rauchstopp sein. Gelingt das, sinkt das Risiko für eine Herz-Kreislauf-Erkrankung um 35 bis 50 % – effektiver also als durch jede pharmakologische Intervention (ESC, 2016).

Unterstützend für die Patienten ist das Informationsmaterial der Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung (BzgA; www.rauchfrei-info.de).

Muskeln und Fitness trainieren

Östrogene nach der Menopause und zur Verhütung erhöhen das Schlaganfallrisiko.

Körperliche Aktivität ist grundsätzlich vorteilhaft. Laut Royal College of Physicians (RCP, 2016) soll es das Ziel sein, die körper­ liche Fitness zu steigern. Als geeignet gelten schnelles Gehen, Balance- und Koordinationsübungen, Radfahren und Schwimmen, zusätzlich zu den Alltagsroutinen (Coutts, 2014). Die DEGAM-Leitlinie „Schlaganfall“ (DEGAM, 2020) empfiehlt, Patienten mit einem Schlaganfallrisiko generell zu regelmäßiger körperlicher Aktivität zu ermutigen. Die Wahl sollte sich an den Vorlieben und Fähigkeiten der einzelnen Patienten orientieren. Für Schlaganfall­ patienten empfiehlt die DEGAM wöchentlich mindestens 150 Minuten mäßige oder 75 Minuten intensive körper­liche Aktivität.

Medikamentöse ­Strategien Runter mit dem Blutdruck!

Die Hypertonie ist möglicherweise der größte behandelbare Risikofaktor für einen ersten oder erneuten Schlaganfall (zitiert nach Mader, 2018). Geschätzt die Hälfte aller ischämischen Schlaganfälle lässt sich auf einen Hypertonus zurückführen (RCP, 2016).

ÖSTROGENE UND SCHLAGANFALL

Eine Hormonersatztherapie (HET) schützt nicht vor kardiovaskulären Ereignissen. Im Gegenteil: Laut einem systematischen Cochrane-Review (Boardman, 2015) erhöht sie das Schlaganfallrisiko um 25 %.

Zur Kontrazeption sollte auf kombinierte orale Kontrazeptiva verzichtet und auf ein Gestagen-Monopräparat oder nicht hormonelle Verfahren ausgewichen werden.

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Auch für Hirnblutungen ist ein erhöhter Blutdruck der Risikofaktor Nummer 1.

Blutdrucksenkung ist deshalb bei Risiko­ patienten das Gebot der Stunde. Das Risiko soll sich um 25 bis 30 % senken lassen (zitiert nach DEGAM, 2020). Als Zielbereich wird von den meisten Fachgesellschaften ein Wert unter 140/90 mmHg angegeben.

Die Empfehlung der DEGAM hierzu ist eindeutig: Danach sollte der Blutdruck langfristig unter 140/90 mmHg gesenkt werden. Komorbiditäten und individuelle Gegebenheiten sollen bei der Entscheidung sowie bei der Wahl des Antihypertensivums berücksichtigt werden.

Auch Diabetes mellitus ist ein unabhängiger Risikofaktor für einen Schlaganfall oder ein Schlaganfallrezidiv. Hier empfiehlt sich die Berücksichtigung der Nationalen VersorgungsLeitlinie (NVL) Diabetes (BÄK/KBV/ AWMF, 2021) und der S3-Leitlinie „Schlag­ anfall“ (DEGAM, 2020).

Lipide richtig managen Es gilt als gesichert, dass eine Statintherapie das Schlaganfallrisiko bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) oder einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse reduziert. Bis jetzt liegt keine einzige randomisierte kontrollierte Studie zum klinischen Benefit einer am Zielwert orientierten Lipidtherapie gegenüber einer Therapie mit einer fixen Statindosis vor.

Die DEGAM schlägt deshalb vor, Patienten nach einem Schlaganfall zur Sekundärprävention ein Statin anzubieten. Gemeint ist damit eine Standarddosis (Atorvastatin 10 mg oder Simvastatin 40 mg). Eine Maximierung der Dosis (z. B. Atorvastatin 40 mg oder Rosuva­statin 20 mg) ist bei besonders hohem Risiko indiziert (z. B. akutes Koronarsyndrom, Atherosklerose in mehreren Stromgebieten, Vorliegen mehrerer stark ausgeprägter Risikofaktoren).

Darüber hinaus empfiehlt die DEGAM, Personen mit einem hohen Schlaganfall­ risiko zu einem Lebensstil mit günstigen Auswirkungen auf den Lipidstoffwechsel zu beraten.

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Thrombozytenaggregationshemmer Die Primärprävention zerebrovaskulärer Ereignisse mit einem Thrombozytenaggregationshemmer (TAH) – frei nach dem Motto „ASS ins Trinkwasser“ – wird nicht empfohlen. Häufigere Blutungsereignisse heben die günstigen Effekte der TAH auf. Nur Personen mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko über 20 % in zehn Jahren scheinen von der primärpräventiven Einnahme von täglich 100 mg ASS zu profitieren (DEGAM, 2016).

Anders in der Sekundärprophylaxe. Hier wird ein TAH empfohlen, der Stellenwert der einzelnen Vertreter in der Leitlinie aber unterschiedlich beurteilt.

ASS ist – insbesondere auch mit Blick auf die Kosten – die favorisierte Option. Zur Sekundärprophylaxe nach Schlaganfall – wenn keine Indikation zur oralen Antikoagulation (siehe unten) vorliegt – soll den Patienten eine TAH mit ASS (100 mg/Tag) oder Clopidogrel (Anwendungsbeschränkungen gemäß Fachinformation beachten) angeboten werden.

Eine duale Plättchenhemmung mit ASS/ Clopidogrel hat sich den Einzelsubstanzen nicht als überlegen erwiesen. Bei einem nicht schwerwiegenden Hirninfarkt oder einer TIA mit erhöhtem Rezidivrisiko sollte eine duale Plättchenhemmung für maximal 30 Tage überlegt werden. Aufgabe in der weiteren hausärztlichen Versorgung ist es dann, die duale Hemmung zu beenden und zu einer singulären antithrombotischen Therapie überzuleiten (Mader, 2018). Cave: Die Fixkombination aus ASS und Dipyridamol ist in Deutschland nicht mehr erstattungsfähig.

Herausforderung: Schlag­anfallprophylaxe bei Vorhofflimmern Einer der bedeutendsten Risikofaktoren für ischämische zerebrovaskuläre Ereignisse ist Vorhofflimmern (VHF). Es erhöht die Mortalität um das 1,5- bis 2-Fache und wird

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für 20 bis 30 % der Hirninfarkte verantwortlich gemacht (Eckardt, 2017).

Eine OAK hat einen günstigen Effekt auf das Schlaganfallrisiko durch VHF, allerdings bei einem erhöhten Risiko für Blutungen.

Nutzen und Risiken der OAK müssen daher sorgfältig abgewogen und die Indikation individuell gestellt werden.

Primärprävention des Schlaganfalls mit ASS ist nur selten indiziert.

Schlaganfall- und Blutungsrisiko abschätzen Um das Schlaganfallrisiko und damit auch die Notwendigkeit einer OAK abzuschätzen, wird häufig der CHA₂DS₂-VASc-Score verwendet (Tabelle 1, nächste Seite). In den Validierungsstudien entsprach ein CHA₂DS₂VASc-Score von 4 einem jährlichen Schlaganfallrisiko von etwa 4 % (Tabelle 2, übernächste Seite).

Darüber hinaus muss das Blutungsrisiko vor Beginn der Therapie berücksichtigt werden, das anhand des HAS-BLED-Score (Tabelle 1) bestimmt wird. Ab 3 Punkten besteht ein hohes Blutungsrisiko (Pisters, 2010). Mehrere der mit dem HAS-BLED-Score erfassten Risikofaktoren finden sich auch im CHA₂DS₂VASc-Score. Patienten mit einem hohen Schlaganfallrisiko haben demnach häufig auch ein hohes Blutungs­risiko.

Schlaganfall- und Blutungs­risiko ­sorgfältig gegen­ einander abwägen.

Mit VKA und DOAK gegen den Schlaganfall Entscheiden sich Arzt und Patient aufgrund der Ergebnisse der beiden Scores sowie von klinischer Gesamtsituation, Begleiterkrankungen, Komedikation und Präferenzen der Patienten für eine OAK, muss im nächsten Schritt das orale Antikoagulans gewählt werden. Für die orale Antikoagulation zur Schlaganfallprophylaxe beim nicht valvulären Vorhofflimmern (nv-VHF) werden schon seit Jahrzehnten die Vitamin-K-Antagonisten (VKA) Phenprocoumon und Warfarin eingesetzt. Mit den direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) steht seit 2008 eine weitere Option zur Verfügung.

VKA hemmen die Bildung von Blutgerinnungsfaktoren, deren Synthese abhängig von Vitamin K ist (Faktor II, VII, IX und X). DOAK wirken gerinnungshemmend und antithrom-

Vorhofflimmern ist für bis zu 30 %der ­Hirninfarkte ­verantwortlich.

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Noch immer ist der Stellenwert von VKA und DOAK umstritten.

botisch, indem sie direkt in die Gerinnungskaskade eingreifen. Dazu gehören die Faktor-Xa-Inhibitoren („-xabane“) wie Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban sowie der Thrombin-Inhibitor Dabigatran. Als „direkt“ werden diese Substanzen bezeichnet, weil ihre Wirkung nicht von Antithrombin abhängt und sie direkt mit den Gerinnungsfaktoren interagieren.

Auf den ersten Blick liegen die Vor- und Nachteile von VKA und DOAK auf der Hand: • VKA können auf jahrzehntelange Erfahrung verweisen und mit Vitamin K steht ein gut bekanntes Antidot zur Verfügung.

Die geringe therapeutische Breite der VKA erfordert allerdings ein regelmäßiges Therapiemonitoring mit Bestimmung des INR-Werts als Grundlage einer eventuellen Dosisanpassung. Zudem ist eine Vielzahl an Interaktionen von VKA mit Arzneimitteln und Nahrungsmitteln bekannt, die beachtet werden müssen.

• DOAK haben eine lineare Pharmakokinetik und einen schnellen Wirkungseintritt, allerdings mit eher kurzer Wirkdauer. Sie können als Fixdosis gegeben werden. Ein

Therapiemonitoring gilt als überflüssig und ist mit gängigen Labortests nicht möglich. Für ein Gerinnungsmonitoring bräuchte es, falls erforderlich, spezifische Tests. Die relativ kurze Wirkdauer der DOAK erfordert eine gute Adhärenz der Patienten.

Als Sicherheitsrisiko der DOAK galt lange das Fehlen von Antidots. Das hat sich geändert mit der Zulassung von Idarucizumab, einem Antidot gegen Dabigatran, und Andexanet alfa, einem Antidot gegen Apixaban und Rivaroxaban. (Zitiert nach Pharmawiki.ch, https://www.pharmawiki. ch/wiki/index.php?wiki=DOAK)

Gesichert: seltener Hirnblutungen unter DOAK Der Stellenwert von DOAK und VKA in der Prävention des Schlaganfalls bei Vorhofflimmern ist weiter umstritten. Weltweit wird diskutiert, welche Behandlungsstrategie VHF-assoziierte Schlag­anfälle, schwere intrakranielle Blutungen und die Gesamtmortalität besser verringern kann.

Tab. 1: DIE SCORES CHA₂DS₂-VASc UND HAS-BLED* [nach AkdÄ, 2019]

CHA₂DS₂-VASc Risikofaktor

HAS-BLED Score

Herzinsuffizienz (Congestive heart failure)

1

Hypertonie, arterielle

1

Alter† ≥ 75 Jahre

2

Risikofaktor

Score

Hypertonie, arterielle

1

Abnorme Nieren- und/oder Leberfunktion

Patienten mit hohem Schlaganfallrisiko haben oft auch Risikofaktoren für Blutungen.

Diabetes mellitus

1

Schlaganfall/TIA/­Thromboembolie

2

Vaskuläre Erkrankung

1

Alter† 65–74 Jahre

1

Weibliches Geschlecht (Sex category)

1

1–2

Schlaganfall/TIA

1

Blutung

1

Labile INR

1

Elderly patients (> 65 Jahre)

1

Drugs: Arzneimittel mit Thrombozyten­ aggregationshemmung und/oder Alkoholabusus (je 1 Punkt)

1–2

* Merkmale, die in beiden Scores vorkommen, sind dunkel unterlegt.

† Für ein Alter von 65–74 Jahren wird 1 Punkt vergeben, ab 75 Jahren sind es 2 Punkte. Das ergibt eine maximale Punktzahl von 9.

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Tab. 2: SCHLAGANFALLRISIKO UND CHA₂DS₂-VASc-SCORE [nach Camm, 2010]

Score Zahl der Patienten (n = 7329)

Jährliche ­Schlag­anfallrate

0

1

0%

1

422

1,3 %

2

1230

2,2 %

3

1730

3,2 %

4

1718

4,0 %

5

1159

6,7 %

6

679

9,8 %

7

294

9,6 %

8

82

6,7 %

9

14

15,2 %

Die Studienlage hierzu ist nicht eindeutig. In den Zulassungsstudien zu den DOAK wurde primär auf Nichtunterlegenheit gegenüber Warfarin untersucht. Schlaganfälle und systemische Embolien waren unter dem jeweiligen DOAK nicht häufiger als unter dem Vergleichs-VKA (zitiert nach AkdÄ, 2019). Besser wirksam, wenn auch nur gering, waren Dabigatran und Apixaban.

Unterschiede bestanden auch beim Blutungsmuster: Schwere Blutungen waren unter DOAK ähnlich häufig wie unter Warfarin. Intrakranielle und lebensbedroh­ liche Blutungen waren allerdings unter DOAK seltener. Die Gesamtsterblichkeit war unter Apixaban signifikant gegenüber Warfarin reduziert (Wille, 2016; EMA, 2011 [Dabigatran]; EMA, 2012 [Apixaban]; EMA, 2015 [Edoxaban]). Es fand sich aber ein deutlicher Zusammenhang zwischen der Wirksamkeit und der INR-Einstellung in den Vergleichsarmen mit VKA: Die Vorteile der DOAK waren bei guter INR-Einstellung nicht mehr sicher nachweisbar. Maß für die Qualität der INR-Einstellung ist die Zeit im therapeutischen INR-Bereich (Time in Therapeutic Range, TTR). Als optimal gilt eine TTR ab 75 % (Mertens, 2019).

Auch Real-World-Studien bieten ein heterogenes Bild (arzneitelegramm, 2018).

Doch ähnlich wie in den Zulassungsstudien waren Hirnblutungen unter DOAK auch hier seltener. Eine beobachtete erhöhte Mortali-

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tät unter Apixaban infolge ischämischer Schlaganfälle wird auf die oft zu niedrige Dosierung zurückgeführt, oder auch auf eine möglicherweise kränkere Patientenpopulation. Erste Ergebnisse einer Studie der EMA zu Blutungen unter DOAK in europäischen Ländern (EMA, 2019) zeigen für Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban seltener Hirnblutungen als unter VKA.

DOAK sind nicht ­ berlegen, wenn die ü Patienten auf VKA sehr gut eingestellt sind.

Empfehlungen im Wandel Die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (AKdÄ) hat angesichts der aktuellen Datenlage ihre Empfehlung im Lauf der Jahre angepasst. Noch in der 2. überarbeiteten Ausgabe des Leitfadens „Orale Antikoagulation bei nicht valvulärem Vorhofflimmern: Empfehlungen zum Einsatz der direkten oralen AntikoagulanNUTZEN SIE „ARRIBA“ FÜR DAS PATIENTENGESPRÄCH

Nicht immer ist es einfach, Patienten von der Notwendigkeit einer Medikation zu überzeugen. Das gilt vor allem in der Primärprävention. Risikokalkulatoren wie „arriba“ bieten Unterstützung beim Gespräch mit den Patienten über Nutzen und Risiko der Behandlungsoptionen.

Mit dem arriba-Modul „Kardiovaskuläre Prävention“ können Hausärztinnen und Hausärzte für Ihre Patienten eine individuelle Prognose des Risikos für Herzinfarkt und Schlaganfall erstellen. Die Risiken und der Nutzen von Verhaltensänderungen oder einer medikamentösen Therapie werden grafisch aufgezeigt, sodass die Patienten die Effekte einfach erkennen können. Es kann dann gemeinsam (Shared Decision-Making) über eine Therapie entschieden werden, die dem objektiven kardiovaskulären Gesamtrisiko und den subjektiven Präferenzen des Patienten gleichermaßen Rechnung trägt.

Weitere Module sind u. a. „Diabetes mellitus“ und „Antikoagulation bei chronischem Vorhofflimmern“. Auf arriba-hausarzt.de finden sich ausführ­ liche Informationen. Niedergelassenen Hausärztinnen und Hausärzten steht die Nutzung des Moduls „Kardiovaskuläre Prävention“ dauerhaft kostenfrei zur Verfügung.

Nutzen und Risiken ­anschaulich erklären und Therapie ­gemeinsam mit den Patienten festlegen ­(„Shared DecisionMaking“)!

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Es besteht keine ­Indikation, Patienten die stabil auf einen VKA eingestellt sind, auf ein DOAK ­umzustellen.

Die aktuelle Evidenz erlaubt es nicht, DOAK grundsätzlich einer gut geführten VKA-­ Therapie vorzuziehen.

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zien Dabigatran, Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban“ im Jahr 2016 kommt sie zu dem Schluss, den Einsatz von DOAK auf Patienten zu beschränken, für die VKA keine geeignete Therapieoption sind. In der aktualisierten 3. Auflage des Leitfadens (AkdÄ, 2019) aus dem Jahr 2019 heißt es nun: „Die AkdÄ ist der Auffassung, dass zur Antikoagulation bei nv-VHF neben dem Einsatz eines VKA inzwischen auch die Anwendung eines DOAK vertretbar ist.“ Die Entscheidung für einen VKA oder ein DOAK sollte sich ebenso wie die Auswahl des DOAK nach der klinischen Gesamtsituation, Begleiterkrankungen, Komedikation und Präferenz des Patienten richten. Risiken und möglicher Nutzen des Antikoagulans müssen individuell für die Patienten abgewogen werden. Ähnliches findet sich auch in der aktuellen S3-Leitlinie „Schlag­ anfall“ der DEGAM (DEGAM, 2020). Sie empfiehlt jeweils mit Empfehlungsgrad A: • Primärprävention: Bei Vorhofflimmern soll mit dem Patienten das Schlaganfallrisiko und das Nebenwirkungspotenzial der OAK-Therapie anhand validierter Risiko-Scores (z. B. CHA₂DS₂-VASc-Score, siehe oben) besprochen und auf dieser Grundlage gemeinsam über die Behandlung entschieden werden.

• Sekundärprävention: Bei Vorhofflimmern soll eine dauerhafte Therapie mit OAK angeboten werden.

Optimale Einstellung hochrelevant Entscheidend für den Therapieverlauf ist die Einstellung unter einer VKA-Therapie. Sehr gut geführte VKA-Patienten mit guter TTR scheinen im Vergleich zu schlecht eingestellten Patienten kaum Vorteile von einer Umstellung auf ein DOAK zu haben. Im direkten Vergleich von TTR-optimiert geführten VKA-Patienten gegenüber Patienten unter einem DOAK ist keine der Gruppen entscheidend überlegen (Wallentin, 2010). Das belegen auch Zahlen aus dem schwedischen Auricula-Register (Sjögren, 2015). Versichertendaten aus Deutschland zeigen, dass die aktuelle Evidenz es nicht

EINE FRAGE DER ADHÄRENZ

Diskutiert wird auch die Rolle der Adhärenz unter den beiden Therapie­ regimes. So ist die Einnahme einer Fixdosis zwar für den Patienten einfacher als regelmäßiges Monitoring. Umgekehrt können regelmäßige Gerinnungsmessun­ gen eine schlechte Adhärenz offensicht­ lich machen und den Patienten motivie­ ren. Sicher ist: Bei den DOAK ist wegen der kurzen Halbwertszeit eine gute Adhärenz besonders wichtig.

erlaubt, DOAK grundsätzlich einer „ordentlich gemanagten“ VKA-Therapie vorzuziehen (Mueller, 2018). Für die hausärztliche Patientenversorgung in Deutschland ist nach aktuellen Daten allerdings auch davon auszugehen, dass die TTR im internationalen Vergleich überdurchschnittlich gut ist (Mertens 2019).

Cave: Eingeschränkte Nierenfunktion und DOAK Die Nierenfunktion der Patienten ist entscheidend für die Therapiestrategie mit einem DOAK und muss besonders beachtet werden. Besteht eine Nierenfunktionsstörung, muss je nach Schweregrad die Dosis reduziert werden, oder es besteht von vorneherein eine Kontraindikation. Vor Therapiebeginn mit einem DOAK muss deshalb die Nierenfunktion bestimmt werden – bei älteren Patienten auch im Therapieverlauf, denn die Nierenfunktion kann sich während einer akuten Erkrankung rasch verändern.

Für die einzelnen DOAK bestehen Besonderheiten im Zusammenhang mit der Nierenfunktion. So warnt etwa die EMA vor einer Anwendung von Edoxaban bei hoher Kreatinin-Clearance (CrCl), da die Wirksamkeit mit steigender CrCl abnimmt (EMA, 2015). Unter einer DOAK-Therapie sollte die Nierenfunktion jährlich bestimmt werden, bei instabiler Situation häufiger.

Anders bei VKA. Sie werden überwiegend in der Leber metabolisiert. Die Nierenfunktion hat kaum Einfluss auf die Eliminationshalbwertszeit. Dennoch ist die Nierenfunktion

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auch unter VKA relevant: Phenprocoumon ist laut Fachinformationen bei manifester Niereninsuffizienz kontraindiziert, Warfarin dagegen nur, wenn das Blutungsrisiko größer eingeschätzt wird als der zu erwartende klinische Nutzen. Wegen der Möglichkeit der INR-Bestimmung und Dosisanpassung gelten VKA allerdings als Mittel der Wahl bei eingeschränkter Nierenfunktion (AkdÄ, 2019).

Hoch-Risiko-Profils nicht erfüllt, sollte der Einsatz von DOAK in jedem Einzelfall kritisch geprüft werden; • mit linksventrikulären Thromben; • mit künstlichen Herzklappen (mit mechanischem und biologischem Herzklappenersatz).

Nur nach eingehender Prüfung sollten DOAK statt VKA angewendet werden bei

Die Überwachung der Nierenfunktion ist unter der Therapie mit VKA oder DOAK ein Muss.

• mäßiger Nierenfunktionseinschränkung

Was die AKdÄ empfiehlt Die AKdÄ gibt in ihrem Leitfaden sehr konkrete Empfehlungen zum differenzierten Einsatz von VKA und DOAK, die als Grundlage für die Therapieentscheidung herangezogen werden können.

(Kreatinin-Clearance 30–50 ml/min: Dosisreduktion erforderlich bei Dabigatran, Edoxaban, Rivaroxaban, nicht bei Apixaban);

eGFR PER NIERENRECHNER ERMITTELN

Nicht eingesetzt werden sollten DOAK an Stelle von VKA bei Patienten, • deren INR unter bereits bestehender

Therapie mit einem VKA stabil im therapeutischen Bereich liegt (INR > 70 % der Zeit im therapeutischen Bereich); • mit unsicherer Adhärenz; • mit einem hohen Risiko für gastrointestinale Blutungen (z. B. bei Ulcus ventriculi oder duodeni, Ösophagusvarizen, chronischen entzündlichen Darmerkrankungen, Divertikulitis); • mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung (CrCl < 30 ml/min); • im Fall von Edoxaban mit einer normalen Nierenfunktion (laut FDA bei CrCl > 95 ml/min nicht zugelassen); • die Arzneimittel einnehmen, für die als Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom-P₄₅₀-3A4 (CYP3A4)- und P-Glykoprotein(P-gp) Wechselwirkungen beschrieben sind, sodass laut Fachinformationen eine gleichzeitige Behandlung kontraindiziert ist oder vermieden werden sollte; dazu gehören Erythromycin, Amiodaron oder auch Grapefruitsaft; • mit einem Antiphospholipid-Syndrom, das die Kriterien eines Hoch-Risiko-Profils erfüllt, wegen des erhöhten Risikos für rezidivierende thrombotische Ereignisse; bei Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom, das die Kriterien eines

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Fällt die Wahl auf einen DOAK, muss auf die Nierenfunktion des Patienten besonderes Augenmerk gelegt werden. Diese ist nicht direkt messbar, sondern wird anhand von Markern wie Kreatinin bestimmt. Diese Marker sind wiederum abhängig von verschiedenen Faktoren wie Alter, Geschlecht, Kreatininbereiche oder auch Gewicht. Als empfehlenswert gilt die Berechnung der eGFR mit der Formel nach CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). Sie schätzt die GFR insbesondere in höheren Bereichen genauer als die MDRD-Formel (Modification of Diet in Renal Disease), weil sie die genannten Einflussgrößen berücksichtigt, insbesondere die unterschiedlichen Kreatininbereiche, und beim Serumkreatinin zwischen Männern und Frauen differenziert (www.nierenrechner.de).

Insbesondere im Grenzbereich zwischen gesunder Nierenfunktion und beginnender Niereninsuffizienz gilt diese Methode als zuverlässiger. In den CKD-Stadien 3 bis 5 ergibt sich jedoch kein wesentlicher Unterschied.

Bei bestimmten Begleitmedikationen sind DOAK kontra­ indiziert oder erfordern große Vorsicht.

Wie wichtig die exakte Bestimmung der Nierenfunktion ist, zeigt der Blick in die Fachinformationen der einzelnen DOAK. So ist Dabigatran in den CKD-Stadien 4 und 5 kontraindiziert. Die Dosis von Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban muss im Stadium 4 reduziert werden, im Stadium 5 sind auch sie kontraindiziert. Bei einer CrCl < 30 ml/min rät die AkdÄ von der Anwendung eines DOAK generell ab und empfiehlt einen VKA. VKA werden hauptsächlich über die Leber eliminiert, sodass die Nierenfunktion kaum Einfluss auf die Eliminationshalbwertszeit hat.

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Vorsicht mit DOAK bei Multimedikation!

• zusätzlicher Indikation für eine einfache

Kontraindikationen für VKA

und vor allem für eine duale Thrombo­ zytenaggregationshemmung; • Multimedikation (≥ 5 Arzneimittel): Klinisch relevante Wechselwirkungen zwischen anderen Arzneimitteln und DOAK sind bisher nur eingeschränkt bekannt und können wegen der fehlenden Möglichkeit von Laborkontrollen unter Praxisbedingungen kaum erfasst werden.

• Akute, klinisch relevante Blutung und

DOAK statt VKA sollten eingesetzt werden bei Patienten • mit einem hohen Risiko für intrazerebrale

Wenn der INR-Wert trotz guter Adhärenz stark schwankt, soll auf ein DOAK gewechselt werden.

Blutungen, wenn der Nutzen einer Antikoagulation als grundsätzlich größer eingeschätzt wird als das Risiko durch eine intrazerebrale Blutung; • mit stark schwankenden INR-Werten trotz regelmäßiger Einnahme von VKA; • mit einem erhöhten Risiko für spezifische Arzneimittel- oder Nahrungsmittelinter­ aktionen unter VKA; • für die eine regelmäßige Kontrolle des INR-Werts nicht möglich ist; • mit neu diagnostiziertem nv-VHF, die akut einer Rhythmisierung oder Ablation zugeführt werden sollen, als Alternative zu parenteralen Antikoagulanzien während und unmittelbar nach der Intervention; anschließend kann eine Umstellung auf einen Vitamin-K-Antago­ nisten erwogen werden, falls eine Anti­ koagulation über einen längeren Zeitraum notwendig ist.

erhöhtes Blutungsrisiko durch Organ­ schäden oder Einschränkungen der Hämostase (Menstruationsblutungen sind keine Kontraindikation); • Behandlungsrefraktäre Hypertonie (> 200/105 mmHg); • kavernöse Lungentuberkulose.

• Unter den VKA ist Phenprocoumon laut Fachinformationen bei „manifester Niereninsuffizienz“ kontraindiziert, Warfarin dagegen nur, wenn das Blutungs­ risiko als größer einzuschätzen ist als der zu erwartende klinische Nutzen.

• Schwangerschaft (Gefahr einer CumarinEmbryopathie): Wenn ein Wechsel auf einen anderen Gerinnungshemmer vor der Schwangerschaft für die Mutter zu riskant ist, erscheint es verantwortbar, bis in die Frühschwangerschaft hinein weiter zu behandeln. Dies erhöht zwar das Abort­ risiko; eine Cumarin-Embryopathie ist aber unwahrscheinlich, wenn ausschließ­ lich bis Woche 8 p. m. behandelt wird. Bei einigen Erkrankungen, vor allem bei speziellen Herzklappenprothesen, ist eine durchgehende Behandlung der Schwange­ ren aufgrund eines hohen Thrombosebzw. Embolierisikos erforderlich.

Vorgehen bei zu hohen oder zu niedrigen INR-Werten

Hierfür gibt die AkdÄ konkrete Empfehlun­ gen (Tabelle 3).

Tab. 3: VORGEHEN BEI ERHÖHTEM INR-WERT UNTER VITAMIN-K-ANTAGONISTEN MIT ODER OHNE BLUTUNGEN [nach AkdÄ, 2019]

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Situation

Intervention

INR < 5, keine relevante Blutung

VKA pausieren, evtl. niedrigere Dosis, häufigere Kontrolle

INR ≥ 5, aber ≤ 9, keine relevante Blutung

Pausieren der nächsten 1–2 Dosen VKA, häufigere Kontrolle; zusätzlich 1 (–2,5 mg) Vitamin K oral; falls Indikation für dringende OP: bis zu 5 mg Vitamin K oral

INR > 9, keine relevante Blutung

Absetzen des VKA, Gabe von 2,5–5 mg Vitamin K oral; häufigere Kon­trolle, evtl. wiederholte Gabe von Vitamin K

Schwere Blutung bei jeglicher Erhöhung des INR

Absetzen des VKA, Gabe von 10 mg Vitamin K i. v.; Substitution von 25 IE/kg KG PPSB (evtl. rVIIa), ggf. wiederholte Gabe von Vitamin K

Lebensbedrohliche Blutung

Absetzen des VKA; Gabe von PPSB; Gabe von 10 mg Vitamin K i. v.; Gabe von rVIIa erwägen (20–90 µg/kg KG)

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DREIFACHKOMBINATIONEN BEI ­AKUTEM K ­ ORONARSYNDROM Eine orale Antikoagulation ist nicht nur zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhof­ flimmern indiziert. Auch bei Patienten mit Vorhofflimmern, begleitet von einem akuten Koronarsyndrom und/oder einer perkutanen koronaren Intervention, ist sie eine Option – als Teil einer Dreifachthera­ pie, oder auch in einer Zweierkombina­ tion. Im Fokus der Diskussion steht die Kombination aus einem DOAK plus ASS plus Clopidogrel oder einem anderen ADP-Rezeptorblocker, und zwar bei Patienten nach akutem Koronarsyndrom oder nach einer Stentimplantation. Sicher­ heit und Nutzen dieser Therapiestrategie sind aber noch nicht abschließend geklärt, mit sehr unterschiedlicher Datenlage für DOAK und VKA. (Nachfolgend zitiert nach AkdÄ, 2019.)

Für die Therapie mit einem VKA, in Kombination mit ASS und Clopidogrel, wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit in bislang einer randomisierten offenen Studie untersucht. Sie zeigte unter der Dreifachkombination nach Stentimplanta­ tion eine höhere Rate an Blutungen als unter VKA plus Clopidogrel allein.

Koronare Ereignisse waren nicht häufiger als unter der Zweifachtherapie. Allerdings gibt es umfangreiche Daten aus verglei­ chenden Kohortenstudien und Registern für VKA plus ASS plus Clopidogrel. Von Leitlinien und Konsensusdokumenten wurde diese Dreifachtherapie für be­ grenzte Zeit nach Stentimplantation oder akutem Koronarsyndrom empfohlen (zitiert nach AkdÄ, 2019). Bei Patienten, die schon vorher ein DOAK eingenommen und gut vertragen haben, sollte eine Kombination mit einer dualen Thrombo­ zytenaggregationshemmung erwogen werden, dann in der niedrigsten für nv-VHF zugelassenen Dosierung.

Gewisse Präferenz für DOAK Die neuen europäischen Leitlinien zur Therapie der chronischen KHK und zur myokardialen Revaskularisation positio­ nieren sich nicht eindeutig. Sie empfehlen bei solchen Dreifachtherapien für Patien­ ten mit nv-VHF im Rahmen von Stentein­ lagen oder akuten Koronarsyndromen sowohl VKA als auch DOAK, mit gewisser

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Präferenz für DOAK (IIa-Empfehlung).

Diese Empfehlungen stützen sich vor allem auf randomisierte Studien an Patienten mit Vorhofflimmern und perkutaner Koronarintervention, in denen Dreifachtherapien aus einem VKA plus ASS plus einem ADP-Rezeptorblocker (ganz überwiegend Clopidogrel) vergli­ chen wurden mit Dreifachtherapien, bei denen statt einem VKA Rivaroxaban, Apixaban oder Edoxaban eingesetzt wurde (zitiert nach AkdÄ, 2019), und/ oder mit Zweifachtherapien aus Dabiga­ tran, Rivaroxaban oder Apixaban plus einem ADP-Rezeptorblocker (auch hier ganz überwiegend Clopidogrel; (zitiert nach AkdÄ, 2019).

Diese Studien waren primär darauf angelegt, Blutungskomplikationen unter einer DOAK-Kombination und unter der klassischen Dreifachtherapie mit einem VKA zu vergleichen. Unter den DOAKKombinationen waren schwere Blutungen seltener oder zumindest nicht häufiger als unter Dreifachtherapie mit einem VKA.

Wenige Daten, wenn Vorhofflimmern und akutes Koronar­ syndrom zusammen­ kommen.

Studien nicht ausreichend gepowert Allerdings: Für einen Vergleich thrombo­ embolischer Komplikationen und speziell der Rate an Schlaganfällen im Rahmen des Vorhofflimmerns waren diese Studien nicht ausreichend gepowert. Zudem wurden die VKA tendenziell höher dosiert (INR zwischen 2 und 3), als es im Rahmen der Dreifachtherapien empfoh­ len wird (INR 2 bis 2,5). Gepoolte Analysen dieser Studien weisen zwar ebenfalls darauf hin, dass Kombinationen aus ADP-Rezeptorblockern mit einem DOAK günstiger sein könnten als mit einem VKA, und dass Dreifachtherapien aus einem oralen Antikoagulans, einem ADP-Rezeptor­blocker und ASS das Risiko für Blutungen wahrscheinlich unnötig erhöhen, ohne einen zusätzlichen Nutzen zu bieten; weitere konzeptionelle und methodische Schwächen der zugrunde liegenden Studien erschweren jedoch das Über­tragen der Ergebnisse auf viele klinische Situationen, in denen bisher Dreifach­therapien mit VKA als Standard galten.

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Eher unproblematisch: VKA und Nahrungsmittel

Vitamin-K-Gehalt der ­Nahrungsmittel ist eher selten ein Problem.

Aber: Vorsicht vor kurzfristigen Diäten!

Höheres Lebensalter per se spricht nach ­ischämischem Schlaganfall oder TIA mit VHF nicht gegen eine OAK.

Sollte man bei der Einnahme von VKA die Zufuhr von Vitamin K einschränken? Diese Frage beschäftigt viele Patienten, die mit Phenprocoumon oder Warfarin behandelt werden sollen. Allerdings konnte gezeigt werden, dass auch der Verzehr größerer Mengen Vitamin-K-reicher Lebensmittel wie etwa 500 g Spinat keinen bzw. nur einen unwesentlichen Einfluss auf die Blutgerinnung hat (Hauner, 2016). Der Verzicht auf Vitamin-K-reiche Lebensmittel wie beispielsweise Leber, Spinat, Broccoli, Kohl, Sauerkraut und Innereien ist unnötig. Nur eine plötzliche Änderung der Ernährungsweise, wie etwa die Umstellung von einer „normalen“ auf eine sehr fettarme Ernährung oder auf eine Kost, die reich an Blattgemüsen ist, sollte vermieden werden bzw. erfordert eine besonders engmaschige Überwachung der Gerinnungswerte. Auf die Einnahme Vitamin-K-haltiger Nahrungsergänzungsmittel sollte verzichtet werden.

Eine Vitamin-K-arme Ernährung ist in der Praxis ohnehin nur schwer zu realisieren, auch weil die Angaben zum Vitamin-KGehalt in den Lebensmitteltabellen sehr unterschiedlich sind, was eine genaue Berechnung des Vitamin-K-Gehalts im Speiseplan unmöglich macht. Empfehlenswert ist eine abwechslungsreiche, vollwertige, dem Energiebedarf angepasste gemischte Kost. Von einer einseitigen Ernährungsweise und kurzfristigen Diäten sollte abgeraten werden (Hauner, 2016).

OAK NACH INTRAKRANIELLER ­BLUTUNG?

Sollte nach einer Hirnblutung bei hohem kardio­embolischem Risiko – wie etwa Vorhofflimmern oder mechanischer Herzklappe – eine OAK durchgeführt werden? Ja, denn auch diese Patienten können davon profitieren. Bei einem Schlaganfall ohne eindeutige Ursache trotz umfangreicher Diagnostik, also einem kryptogenen Schlaganfall, sollte stattdessen ein TAH gegeben werden.

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Allgemeine Praxistipps für eine OAK Die Therapie mit einem Vitamin-K-Antagonisten setzt eine sorgfältige Aufklärung des Patienten voraus, bei der über den Zweck der Antikoagulation, deren Risiken sowie die Notwendigkeit von regelmäßigen Therapiekontrollen informiert wird. Auch Arzneimittelinteraktionen (Medikamentenanamnese!) und Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln sind zu besprechen. Erhält der Patient zusätzlich ein Medikament mit Inter­ aktionspotenzial, sollten engmaschig INR-Kontrollen durchgeführt werden.

Regelmäßige Leberfunktionsprüfungen werden empfohlen. Last but not least muss ein Patientenausweis ausgestellt werden.

Ferner ist die Praktika­bilität von INR-Selbstmessung und Selbst­management zu prüfen (siehe Kasten, übernächste Seite).

Nach einem konsensbasierten, aber nicht evidenzbasierten Statement (DEGAM, 2020) gibt es keine Indikation dafür, stabil und komplikationslos mit einem Vitamin-KAntagonisten behandelte Patienten auf ein DOAK umzustellen. Fällt die Entscheidung für einen Vitamin-K-Antagonisten, liegt das INR-Ziel im Bereich von 2 bis 3.

Soll ein DOAK eingesetzt werden, muss auf eine ausreichend hohe Dosierung geachtet werden. Da diese Wirkstoffgruppe in Deutschland häufig unterdosiert wird, wird in der DEGAM-Leitlinie (DEGAM, 2020) hervorgehoben, dass die Dosierung streng nach den Empfehlungen des Herstellers zu richten ist. Die Nierenfunktion sollte mindestens einmal jährlich kontrolliert werden, bei instabiler Situation wie etwa schweren Infekten häufiger.

Generell gilt für eine OAK: Höheres Lebensalter ist bei Patienten nach ischämischem Schlaganfall oder TIA mit VHF keine Kontraindikation. Das gilt auch bei Gebrechlichkeit und Sturzgefahr. Zudem ist bei Patienten mit Vorhofflimmern und kognitiven Einschränkungen oder einer Demenz eine OAK gerechtfertigt, solange die regelmäßige Medikamenteneinnahme und Kontrollen gewährleistet sind.

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Blutungen unter einem DOAK

Kommt es unter der Therapie mit einem DOAK zu einer spontanen Blutung, gilt dies als Hinweis auf ein erhöhtes Blutungsrisiko und sollte zu einer Neubewertung des Blutungs- und Thromboserisikos führen und die Therapieindikation überdenken lassen. Zunächst empfiehlt es sich, den Plasmaspiegel des verordneten DOAK zu bestimmen, um eine etwaige Überdosierung zu erkennen.

Für das weitere Vorgehen ist die Orientie­ rung an einem Algorithmus möglich (Abbildung 1). Das Vorgehen in der Akut­ situation orientiert sich an der Stärke der Blutung und dem resultierenden Gefähr­ dungspotenzial. Bei schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Blutungen muss die antikoagulatorische Wirkung schnellstmög­ lich aufgehoben werden. Die Vorgehensweise ist je nach DOAK unterschiedlich (zitiert nach AkdÄ, 2019).

DOAK nicht ­ nter­dosieren – u ­Fachinformation beachten!

Abb. 1: VORGEHEN BEI BLUTUNGEN UNTER EINEM DOAK [nach AkdÄ, 2019]

Blutung unter einem DOAK

Anamnese: letzte DOAK-Einnahme?

Blutentnahme zur Bestimmung von u. a. GFR und Hämoglobin sowie des Gerinnungsstatus ­(idealerweise einschließlich DOAK-Plasmalevel) • Zeit bis zur Normalisierung der Hämostase einschätzen: – Dabigatran: normale Nierenfunktion 12–24 h; CrCl 50–80 ml/min 24–36 h; CrCl 30–50 ml/min 36–48 h; CrCl < 30 ml/min 48 h – Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban: Normalisierung der Hämostase nach 12–24 h • •

Nicht lebensbedrohliche schwere Blutung

Leichte Blutung

Nächste Dosis des DOAK zurück­ stellen oder auslassen • Komedikation überprüfen • Wahl des DOAK und Dosierung ­überprüfen •

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Unterstützende Maßnahmen Lokale hämostyptische Maßnahmen (mechanische Kompression, Tranexamsäure topisch) • Endoskopische Hämostase bei ­gastrointestinaler Blutung • Chirurgische Blutstillung • Flüssigkeitsersatz, Diurese aufrechterhalten • Erythrozytensubstitution, falls ­notwendig • Thrombozytensubstitution (falls ≤ 60 x 10⁹/l) • In Einzelfällen zu erwägen: ­Tranexamsäure i. v. (1 g i. v. Bolus­ injektion gefolgt von 0,1–0,2 g/h für zunächst 6 h) oder Desmopressin (DDAVP) 0,3 μg/kg KG i. v.

•

Lebensbedrohliche schwere Blutung

Dabigatran: Idarucizumab 5 g i. v. ggf. 2. Dosis nach 24 h • Apixaban, Rivaroxaban: Andexanet alfa 400 mg oder 800 mg als Bolus i. v., gefolgt von einer Infusion 4 mg/min oder 8 mg/min über 2 h • Edoxaban (und falls Antidota nicht verfügbar): PPSB oder aktivierte PPSB (50 IE/kg KG), Fresh Frozen Plasma als Plasma­ expander • Aktivierte PPSB (FEIBA): keine deutlichen Hinweise auf zusätz­ lichen Nutzen im Vergleich zu PPSB • Rekombinanter aktivierter Faktor VII (Novoseven®): keine Daten zum zusätzlichen Nutzen und teuer •

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Viele VKA-Patienten können ihren INR-Wert selbst überwachen.

INR-MESSUNG AUCH IM ­SELBSTMANAGEMENT

Zunahme der Verordnung trotz hoher Kosten

Bei Patienten, die mit Phenprocoumon therapiert werden, müssen auch bei stabilen Gerinnungswerten alle vier Wochen der INR-Wert bestimmt und gegebenenfalls die Dosis angepasst werden. Der Hintergrund: VKA haben eine sehr kleine therapeutische Breite.

Schon ein gering erhöhter INR-Wert bedeutet einen Anstieg des Blutungsrisikos, ein zu niedriger INR-Wert signalisiert eine erhöhte Gefahr für thromboembolische Komplikationen. Der INR-Wert sollte bei VHF zwischen 2 und 3 liegen.

Blickt man allein auf die Arzneimittelkosten der Therapie, spricht das eindeutig für den Einsatz von VKA. DOAK sind etwa 15-mal teurer als Phenprocoumon. Allerdings müssen neben den reinen Medikamentenkosten zusätzliche Ausgaben berücksichtigt werden, etwa für regelmäßige INR-Messungen oder auch Schulungen zum Selbst­ management. Insgesamt geht der Trend unbeeindruckt von den Kosten in Richtung DOAK. Die Verordnung von VKA zulasten der Gesetzlichen Krankenversicherungen (GKV) hat im Jahr 2013 erstmals gegenüber dem Vorjahr abgenommen, ein Trend, der sich fortsetzt. Parallel dazu stiegen die Verordnungen der Thrombin- und Faktor-Xa-Hemmer massiv an: Zulasten der GKV wurden 2020 fast viermal mehr DOAK als VKA verordnet. Die dadurch bedingten Mehrkosten betrugen 2,11 Mrd. Euro (Ludwig, 2021).

Inzwischen besteht die Möglichkeit, dass die Patienten ihren INR-Wert selbst bestimmen und die VKA-Dosis entsprechend anpassen – wenn sie geistig und körperlich dazu in der Lage sind.

Die GKV übernimmt die Kosten, wenn die Notwendigkeit von Selbsttests ärztlich attestiert und ein Schulungszertifikat vorgelegt wird.

Der Wechsel auf DOAK hat die Kosten für orale ­Antikoagulation immens ­gesteigert.

Reha-Ziele nach einem ­Schlaganfall ­gemeinsam mit den Patienten ­festlegen.

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Im stationären Setting wird dies bei Dabigatran durch intravenöse Kurzinfusionen des Antidots Idarucizumab erreicht, zur Antagonisierung der Faktor-Xa-Antagonisten Apixaban und Rivaroxaban steht Andexanet alfa zur Verfügung (EMA, 2021). Für Edoxaban ist Andexanet alfa wegen mangelnder Datenlage allerdings nicht zugelassen. Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Aufgrund des Wirkmechanismus wird eine neutralisierende Aktivität von Andexanet alfa aber angenommen. Bei bedrohlichen Blutungen wird je nach Verfügbarkeit und Erfahrung bei der Anwendung die Gabe von PPSB (Prothrombinkomplex-Konzentrat) oder aktiviertem PPSB empfohlen. Im Fall von leichten und nicht bedrohlichen Blutungen kann meist die Zeit bis zum Abklingen der antikoagulatorischen Wirkung abgewartet werden. Unter Abwägung von Nutzen und Risiko und nach Aufklärung des Patienten über den OffLabel-Use können auch allgemeine hämostyptische Maßnahmen – Gabe von Tranexamsäure oder Desmopressin (DDAVP) – erwogen werden.

Interventionen jenseits von ­Medikamenten Nach einem Schlaganfall brauchen die Patienten unabhängig von der medikamentösen Therapie häufig eine umfangreiche Betreuung, die sich an ihrem Krankheitsbild orientiert (DEGAM, 2020).

Ziele für die Rehabilitation setzen Im Fokus steht zunächst die Rehabilitation, deren Ziele gemeinsam mit den Patienten und deren sozialem Umfeld diskutiert werden sollten. Die Entscheidung über Indikation und Dauer der Intervention MIT MUSIK GEGEN DEPRESSION UND APHASIE

Genutzt werden sollten auch künstlerische Therapieformen wie etwa eine Musiktherapie. Sie können bei Stimmungsstörungen, Depression, Aphasie, kognitiven und sensomotorischen Störungen ergänzend zu anderen Therapieformen empfohlen werden.

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richtet sich danach, ob realistische und patientenrelevante Funktions-, Aktivitätsund Teilhabeziele erreicht werden können.

Es gilt, die Patienten darin zu unterstützen, ihre persönlichen Therapieziele zu definieren. Die Rehabilitationsziele sollten Patienten und Therapeuten genau festlegen, und zwar evaluierbar, zeitlich bestimmt und schriftlich. Auch das soziale Umfeld der Patienten und das Rehabilitationsteam sollten über diese Ziele informiert sein. Die Ziele sollten regelmäßig überprüft und falls erforderlich angepasst werden.

Interventionen am Bedarf ­orientieren Je nach Krankheitsbild, das individuell sehr unterschiedliche Probleme mit sich bringen kann, sollten die Patienten bestmöglich unterstützt und ihnen umfangreiche, aber gezielte Therapiestrategien angeboten werden. Konkret bedeutet das laut Leit­ linienempfehlung (DEGAM, 2020): • bei Spastik: Physiotherapie und Kraft­ training; • bei Aphasie: intensive Sprachtherapie, unabhängig von Erkrankungsdauer und Schwere der sprachlichen Ausfälle; • bei Schluckbeschwerden: DysphagieAssessment und gegebenenfalls oro­ pharyngeale Schluckrehabilitation; • Visusprüfung und Gesichtsfeldunter­ suchung, zumindest orientierend und angepasst an kognitive Fähigkeiten; • bei Schmerz multikausaler Genese: interdisziplinäre und interprofessionelle Behandlung; • bei neuropathischem Schmerz: medikamentöse Therapie (z. B. Amitriptylin, Pregabalin; dabei die gerade bei älteren Patienten häufigen Kontraindikationen beachten); • bei Schulterschmerzen: Lagerung, Elektrostimulation, Taping; • bei kognitiven Störungen: neuropsychologische Diagnostik und Therapie, Einsatz von Hilfsmitteln, multisensorische Stimulation oder körperliches Training; • bei depressiver Störung: (Re-)Assessments, Aufklärung, auch von Angehörigen und

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Bezugspersonen; gegebenenfalls auch eine Kombination pharmakologischer und nicht pharmakologischer Maßnahmen; • bei Notwendigkeit enteraler Ernährung über mehr als vier Wochen: PEG-Anlage anbieten; • Harn- und Stuhlinkontinenz: gezielt erfragen, individuell beraten und abklären: gegebenenfalls strukturiertes Assessment, Sonographie und Restharnbestimmung; Empfehlung von Becken­ bodentraining, Gewichtsreduktion und körperlichem Training; • sexuelle Funktionsstörung gezielt erfragen, abklären und dazu beraten; • bei Einschränkungen der instrumentellen Aktivitäten: ergotherapeutisches Alltagstraining; • Fahreignung: eventuell Fahrverhaltensprobe anbieten.

Die meisten Patienten wünschen sich, wenn es irgend geht, nach einem Schlaganfall wieder in ein annähernd normales Leben zurückzufinden. Dazu kann, je nach Schweregrad der Apoplexie, auch die Rückkehr in die Berufstätigkeit gehören. Die Patienten sollten deshalb nach ihrer Berufstätigkeit vor dem Schlaganfall befragt werden.

Zudem sollte man sie zu finanziellen Hilfen, sozialstaatlichen Leistungen und Selbst­ hilfegruppen beraten.

Gezielt nach Harnund Stuhlinkontinenz fragen und ggf. ­abklären.

Die meisten Patienten wollen in ihr altes Leben zurück, so gut es geht.

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QUELLEN Aldoori, M. I., & Rahman, S. H. (1998). Smoking and stroke: a causative role. Heavy smokers with hypertension benefit most from stopping.

BMJ (Clinical research ed.), 317(7164), 962–963. https://doi.org/10.1136/ bmj.317.7164.962 Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) (2019).

Orale Antikoagulation bei nicht valvulärem Vorhofflimmern.

Empfehlungen zum Einsatz der direkten oralen Antikoagulanzien Dabigatran, Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban (3., überarbeitete Auflage 2019). https://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/LF/PDF/ OAKVHF.pdf arzneitelegramm (2018). Vorhofflimmern: Neue orale Antikoagulanzien in der „realen Welt“. arznei-telegramm 10/2018, 81–82.

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Auftraggeber: Hausärztliche Vertragsgemeinschaft AG (HÄVG) im Auftrag des Deutschen Hausärzteverbandes e.V. Verlag: © mm medizin + medien Verlag GmbH, 2022 Geschäftsführung: Dr. Monika von Berg Autorin: Dr. Beate Fessler Zertifiziert durch: Institut für hausärztliche Fortbildung im Deutschen Hausärzteverband (IHF) e.V. Für Angaben zu Dosierungen und Applikationsformen übernehmen Autoren und Verlag keine Gewähr.

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