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MUCOVISCIDOSI O FIBROSI CISTICA 38

È una malattia autosomica recessiva più frequente nella razza bianca, con un’incidenza di 1/3200 (Giusti, Current Therapy 2018), importante quindi lo screening familiare. Solo negli USA vi sono 30.000 pazienti, un terzo dei quali adulti. La sopravvivenza media è aumentata, dai 14 anni del ’69 ai 41,6 nel 2015 (Giusti, Current Therapy 2018). È bene far seguire questi pazienti da centri specializzati per un approccio multidisciplinare. La FDA ha approvato il primo farmaco che tratta direttamente la causa della malattia, l’Ivacaftor Kalydeco cpr 150 mg, dose 150 mg/12h (Giusti, Current Therapy 2018). Approvato nei ≥6aa con mutazione G551D, presente in circa il 5% dei pazienti (Giusti, Current Therapy 2018). Agisce come potenziatore del canale anionico CFTR per questo non è attivo in caso di omozigosi per la mutazione F508del (90% dei pazienti) (Giusti, Current Therapy 2018). Effetti collaterali: cefalea, infezioni delle vie respiratorie superiori, congestione nasale, rash, dolori addominali, aumento delle transaminasi e ipoglicemia (The Med. Letter 1388; 2012). Metabolizzato dal CYP3A4e3A5 (The Med. Letter 1388; 2012); deve essere assunto con un pasto ad alto contenuto di grassi perché ne aumenta di 2-4 volte l’assorbimento (The Med. Letter 1388; 2012). Il costo annuo del farmaco risulta molto elevato ma migliora la funzione polmonare e aumenta il peso corporeo (The Med. Letter 1388; 2012). Approvata inoltre l’associazione precostituita Lumacaftor/Ivacaftor, Orkambi designato farmaco orfano, per il trattamento della fibrosi cistica; è il primo farmaco in grado di intervenire sul difetto di elaborazione e trasporto della proteina CFTR in pazienti con fibrosi cistica di età pari o superiore a 12 anni in caso di omozigosi per la mutazione F508del (Giusti, Current Therapy 2018). Approvata Kaftrio l’associazione precostituita di Ivacaftor/Tezacaftor/ Elexacaftor indicato per il trattamento della fibrosi cistica in pazienti di età >11 anni che presentano almeno una mutazione F508del nel gene CFTR (Drugs@FDA 2019). Se il genotipo del paziente non è noto, va utilizzato un test di mutazione approvato per confermare la presenza di almeno una mutazione F508del (Drugs@FDA 2019). Symdeko tezacaftor+ivacaftor (non in commercio in Italia) approvato dal FDA nei pazienti ≥6 anni che sono omozigoti per la mutazione F508del o che hanno almeno una mutazione nel gene del regolatore di conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) che risponde sulla base di dati in vitro e/o prove cliniche (Drugs@ FDA 2021). Se il genotipo del paziente è sconosciuto, deve essere utilizzato un test di mutazione CF approvato dalla FDA per rilevare la presenza di una mutazione CFTR seguito da verifica con sequenziamento bidirezionale quando raccomandato dalle istruzioni per l’uso del test di mutazione (Drugs@FDA 2021).

Terapia sintomatica

1. La diagnosi precoce permette di attuare tutte le misure profilattiche necessarie a prevenire o attenuare le lesioni polmonari e a somministrare un adeguato apporto nutritivo ed enzimatico. Nel 98% dei casi il «test del sudore» (contenuto di Na e Cl superiore a 60 mEq/L) è positivo. La diagnosi viene fatta nel 68% nel primo anno e nel 90% entro il quinto anno. 2. Apparato polmonare (interessato nel 95% dei casi).  Il clima marino è spesso utile. Mantenere il paziente idratato e gli ambienti umidificati.  Nei pazienti più piccoli è spesso richiesta tenda a ossigeno con umidificatore per diminuire la viscosità e aumentare la mobilità delle secrezioni Sotto studio il Mannitolo in polvere da inalare (Giusti, Current Therapy 2018).  Fisioterapia respiratoria con drenaggi posturali (2 volte al giorno) e esercizi respiratori (dopo i drenaggi). Risultati contrastanti sull’efficacia di inalazioni con soluzioni ipertoniche al 7% (O’Sullivan, Lancet 373, 1891; 2009).  Espettoranti tipo gliceroguaiacolato e nebulizzatori a ultrasuoni. Andrebbero usati dopo l’impiego di broncodilatatori (Giusti, Current Therapy 2018).  Mucolitici La desossiribonucleasi 1 umana ricombinante o alfa dornasi (rhDNasi), Pulmozyme f 2.500 U, impiegata alle dosi di 2.500 U (2,5 mg) per aerosol 1 volta/die riduce la viscosità delle secrezioni, migliora la funzionalità respiratoria, utile, prima delle manovre, per pulire le vie aeree, è ben tollerata, può provocare raucedine ed è modestamente efficace nel ridurre i sintomi e le infezioni (Froh, Current Therapy 2008) (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2008). Viene impiegata in pazienti > 5 anni e con CVF > 40% (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il costo è di circa 12.000 euro/anno. L’acetilcisteina è poco efficace.  Cortisonici (vedi cap 13) solo in casi selezionati (Giusti, Current Therapy 2015).

 Antibiotici (vedi cap 19). Un trattamento profilattico è stato proposto ma non si è dimostrato utile, viene quindi limitato ai casi con chiara indicazione e mirato su esami colturali (Froh, Current Therapy 2008). I germi più frequentemente in gioco sono lo Stafilococco aureus e lo Pseudomonas aeruginosa (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2008). La Tobramicina 300 mg/12h per aerosol per 4 settimane alternate a 4 settimane di sospensione (O’Sullivan, Lancet 373, 1891; 2009) (Giusti, Current Therapy 2015) e l’Aztreonam sono i soli antibiotici approvati dalla FDA per la fibrosi cistica (The Med. Letter 1445; 2014). Approvata anche in polvere per inalazione Tobi Podhaler, che di solito può causare maggiore tosse, disfonia e disgeusia (The Med. Letter 1419; 2013). Utili i nuovi macrolidi tipo Azitromicina e Claritromicina e i Fluorochinoloni tipo Ciprofloxacina e Levofloxacina per os. Se diviene necessaria una terapia ev, sempre dopo antibiogramma, viene consigliata l’associazione di un β lattamico e un aminoglicoside.  Alte dosi di antinfiammatori, tipo Ibuprofene alle dosi di 20 mg/Kg/12h, monitorizzando le concentrazioni ematiche e la funzione renale sembrano in grado, specie tra i 3 e i 15 anni, di rallentare la progressione della malattia, sono ben tollerati ma non è indicato di routine (Giusti, Current Therapy 2015). Promettente un inibitore dell’α 1-proteinasi per aerosol.  Broncodilatatori inalatori, da considerare se dopo il loro utilizzo vi è un miglioramento >12% della FEV1 (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2008).  Sono consigliabili, oltre le vaccinazioni obbligatorie, anche le Vaccinazioni per lo pneumococco e l’influenza (vedi cap 18) (Davies, BMJ 335, 1255; 2007).  Trapianto di polmone è la sola cura definitiva e ha una sopravvivenza del 35% a 3 aa. Indicato se la FEV1 < 30% (Giusti, Current Therapy 2018). 3. Apparato digestivo (interessato nel 93% dei casi).  Dieta ipercalorica, iperproteica, ipolipidica. Anche ottimizzando il supplemento enzimatico non viene assorbito più dell’85%. Nei bambini più piccoli è bene somministrare fino a 200 cal/Kg/die. La dieta deve essere ad alto contenuto vitaminico (doppio del normale) in particolare A, D, E e K (O’Sullivan, Lancet 373, 1891; 2009). Un paziente con fibrosi cistica può avere un consumo energetico fino al 200% rispetto a una persona normale.  Enzimi sostitutivi: Creon cps (vedi cap 46). Ogni confetto digerisce 17 g di grasso, ma viene inattivato a pH acido per cui è opportuno associare inibitori protonici. Nei bambini più piccoli gli estratti pancreatici vengono aggiunti agli alimenti tipo Nutramigen, alimento in polvere privo di lattosio, contenente al 14% ogni 100 mL 2,6 g di lipidi, 2,6 g di protidi, 8,6 g di zuccheri, Vit. A, D e ferro per un totale di 67 cal/100 mL (rivedere cap 46 par 2). Tenere presente che nel 25% dei casi c’è un’intolleranza al lattosio e che l’assorbimento del ferro è in questi casi aumentato per cui non occorrono dosaggi supplementari. Sono stati descritti casi di stenosi intestinale da alte dosi di enzimi digestivi, impiegare < 2.500 U/Kg/dose. Le microsfere enteroprotette (vedi cap 46) sono più efficaci. A volte per migliorarne l’efficacia si possono associare antiacidi. 4. Equilibrio idro-elettrolitico: Le perdite cloro-sodiche con il sudore non richiedono abitualmente terapia, ma, nei mesi molto caldi, è consigliabile un supplemento di sale con la dieta (Giusti, Current Therapy 2015) in misura di 1 g/die nel primo anno, 2 g/die nel secondo e terzo anno e 3-4 g oltre i quattro anni. 5. Psicoterapia e supporto familiare: In Italia si è costituita un’associazione per la lotta contro la fibrosi cistica www.fibrosicistica.it. 6. Terapia genica: anche se in vitro ha dato ottimi risultati, l’applicazione è più difficile ed è in attesa di un buon vettore genico (Giusti, Current Therapy 2018).

Terapia delle complicanze e comorbidità

 Atelectasia polmonare: broncoaspirazioni selettive e fisioterapia respiratoria.  Meteorismo: utile il Dimeticone

Mylicon gtt.  Emottisi (vedi cap 39 par 19).  Pneumotorace (vedi cap 39 par 13).  Scompenso destro (vedi cap 34).  Ileo da meconio (vedi cap 21 par 10).  Prolasso rettale: dieta ed enzimi.  Disprotidemia, avitaminosi: dieta ed enzimi.  Cirrosi biliare focale (vedi cap 45 par 1).  Diabete (15% dei casi) (vedi cap 66).  Reflusso gastroesofageo (vedi cap 47 par 13).  Morbo di Crohn (vedi cap 43).  Morbo celiaco (vedi cap 47 par 6).  Sinusite (vedi cap 39 par 2).  Osteoporosi (vedi cap 73 par 1).  Aspergillosi broncopolmonare allergica (vedi cap 60).  Pancreatite (vedi cap 46).  Artropatia e artrite (vedi cap 73 par 3).  Calcolosi biliare (vedi cap 47 par 12), si verifica nel 30% dei pazienti anche se è rara la colecistite acuta.  Apparato riproduttivo maschile: in caso di assenza bilaterale dei vasi deferenti, utile l’aspirazione spermatica.  Apparato riproduttivo femminile: incontinenza da stress e candidosi vaginale (vedi cap 86 par 2).