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A infertilidade masculina devido a problemas estruturais/congénitos:

“Síndrome do Macho XX” ou “Síndrome de La Chapelle”

Disciplina: Biologia Professora: Sónia Lima Trabalho realizado por : Ana Armando nº3 12ºA Cátia Oliveira nº4 12ºB Rui Sousa nº20 12ºB

Porto, 12 Outubro 2011


Índice: Introdução……………………………………………………………………………………………3 O que é a “síndrome do macho XX” ou “síndrome de La Chapelle”?................................................................................................4 Como é que é possível um homem possuir dois cromossomas X e nenhum Y?......................................................................................................4 O gene SRY........................................................................................5 Infertilidade associada à “síndrome do macho XX”………………………….6 Características do “macho XX”……………….………………………………….......6 Existe cura ou tratamentos para a “síndrome do macho XX”?..........8 Conclusão……………...........................................................................9 Epílogo…………………………………………………………………………………………….9 Agradecimentos………………………………………………………………………….....10 Bibliografia.....................................................................................11 Glossário........................................................................................13 Anexo.............................................................................................14

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Introdução: A infertilidade define-se como a incapacidade de um casal alcançar espontaneamente uma gravidez viável ao fim de um ano de relações sexuais desprotegidas. Esta dificuldade de procriação e transmissão das características genéticas à descendência afecta cerca de 15-20% dos casais, sendo que o homem contribui com um factor de 50-70% (Ferrás C. et al,2004). A infertilidade masculina apresenta causas genéticas e não genéticas. Destas últimas, destacam-se hábitos (como o sedentarismo, tabaco, álcool e drogas), algumas causas ambientais (como a presença de metais pesados e o calor), determinados medicamentos, ou distúrbios endócrinos (como a criptotorquidia, de que falaremos mais à frente). De entre as causas genéticas, destacam-se as anomalias numéricas e estruturais dos cromossomas como a “síndrome de klinefelter”, a “síndrome de Down” ou a “síndrome do macho XX”. Neste trabalho falaremos da infertilidade masculina associada à “síndrome do macho XX” ou síndrome “de La Chapelle” como também é conhecida. Cerca de 1 em cada 20.000 homens sofrem desta síndrome (Diamani D. et al ,2005). Esta síndrome foi descrita pela primeira vez por Albert de La Chapelle em 1964, como sendo uma doença de cariz genético onde um individuo apresenta características físicas maioritariamente masculinas (como os testículos) e geneticamente possuí características femininas (dois cromossomas X no par dos cromossomas sexuais). A questão central deste estudo é : “Como é que a Síndrome do macho XX causa infertilidade masculina?” Para responder à pergunta anterior surge uma nova pergunta:” como é que um individuo sem o cromossoma Y é capaz de desenvolver orgãos genitais masculinos?”. Ao longo do trabalho procuramos responder a estas perguntas, explicando a anomalia que deu origem a esta síndrome, bem como o gene responsável pelo fenótipo masculino do indivíduo e as cacterísticas físicas e psicológicas do macho XX. Falaremos ainda de formas de corrigir algumas características fisicas dos portadores desta doença.

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Desenvolvimento:

O que é a “síndrome do macho XX” ou “síndrome de La Chapelle”? A “Síndrome do macho XX” é uma doença rara que causa a infertilidade masculina (Abusheikha N et al.,2001). Normalmente existem 23 pares de cromossomas em cada célula, ou seja, cada célula é constituída por 46 cromossomas, dos quais 23 são provenientes do pai e outros 23 da mãe. Os primeiros 22 pares de cromossomas são iguais independentemente do sexo do indivíduo, sendo que o par 23 é o dos cromossomas sexuais, determinando o sexo da pessoa (XX nas mulheres e XY nos homens). A “Síndrome do macho XX” é uma anomalia cromossómica onde os cromossomas sexuais do indivíduo não correspondem ao sexo físico da pessoa afectada. Os homens com esta síndrome possuem, no par 23, dois cromossomas X (fig.1).

Como é que é possível um homem (supostamente XY) possuir dois cromossomas X e nenhum Y? Os homens portadores da “Síndrome de La Chapelle”, apresentam fenótipo (glossário -4) masculino apesar de possuírem genótipo feminino. Esta contradição biológica, deve-se a uma anomalia cromossómica onde um segmento do cromossoma Y é transferido para o cromossoma X. Esta irregularidade ocorre durante a primeira divisão da meiose paterna, onde em prófase I acontece nos pontos de quiasma o chamado “crossing-over” (fig.2), ou seja troca de segmentos dos cromatídeos não irmãos, e consequentemente troca de genes entre eles. O gene responsável pela diferenciação sexual masculina é o gene SRY. Este gene encontra-se presente no braço curto do cromossoma Y (fig.3) e aquando do processo de meiose, durante o “crossing-over”, pode ser transferido para o cromossoma X, ficando o indivíduo com fenótipo masculino (fig.4). Com a fecundação do espermatozóide (que surgiu da meiose com a anomalia cromossómica - X com o gene SRY) e o óvulo (X) (fig.12), surge um individuo com dois cromossomas X, e fenótipo masculino – o macho XX.

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O gene SRY:

O gene SRY (gene do sexo da região Y), determina, tal como o nome indica, o sexo do indivíduo masculino. Este gene é, como já referido, o responsável pelo desenvolvimento dos caracteres primários e secundários do indivíduo, de tal forma que apesar do par de cromossomas 23 poder ser X, se um dos dois cromossomas contiver este gene o indivíduo apresenta aparência masculina mesmo com os cromossomas aparentemente femininos. A identificação do gene SRY (fig.3), no início da década de 90, permitiu o esclarecimento de uma importante etapa no processo de determinação da gónada embrionária masculina. Este gene é constituído por um exão único e codifica uma proteína de 204 aminoácidos. A proteína do SRY (conhecida por TDF- testis determining factor) possui um domínio de proteína (glossário-3) central de ligação ao DNA denominado “HMG box” homólogo ao núcleo de ligação das proteínas nucleares da alta mobilidade (Damiani, D. et al. ,2005). O gene SRY age como um indutor na determinação sexual masculina. A sua expressão nas células somáticas da crista genital (glossário-2) (fig.5) precede os primeiros sinais do desenvolvimento testicular. O desenvolvimento do testículo inicia-se com a transformação dos precursores das células de suporte em células de Sertoli, as quais vão direccionar o desenvolvimento das restantes células da gónada. Assim, na vizinhança das células de Sertoli os precursores das células endócrinas especializadas na síntese de esteróides, desenvolvem-se em células de Leydig e as células germinativas em espermatogónias. Após a diferenciação testicular, as células de Sertoli segregam a hormona AMH (Anti-mullerian hormone) que impede o desenvolvimento das gónadas femininas pois promove a apoptose destas células e evita que se diferenciem as fímbrias, trompas de Falópio, útero, a vagina e os ovários. Já as células de Leydig iniciam a produção de testosterona, responsável, pelo desenvolvimento dos testículos, epidídimo, vesículas seminais e canais ejaculatórios. Quando isto não acontece, surgem genitais ambíguos, pelo aparecimento simultâneo de gónadas femininas e masculinas.

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Nos raros casos de homens XX com genitais dúbios, nos quais se identificou a ausência do gene SRY no cromossoma X activo, provou-se que este gene está localizado no cromossoma X inactivo, não causando no entanto a diferenciação sexual, o que sugere a participação de outros genes neste processo. No entanto a raridade desta doença leva a uma dificuldade acrescida na determinação de tais genes.

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Porque é que os homens XX são inférteis? A testosterona é produzida maioritariamente nos testículos (células de Leydig), embora uma pequena parte seja produzida nas glândulas supra-renais. A causa da infertilidade associada a esta doença deve-se ao facto do par 23 não possuir o cromossoma Y. A ausência deste cromossoma impede (ou reduz acentuadamente) a produção de testosterona pelas células de Leydig. A ausência ou a quantidade muito reduzida desta hormona torna impossível a produção e maturação de espermatozóide, ocorrendo azoospermia (glossário-1) (fig.6), não existindo por isso a possibilidade de fecundação, pois não há formação do esperma (constituído pelo líquido seminal, líquido prostático e espermatozóides). A testosterona na presença do cromossoma Y assegura o desenvolvimento e manutenção dos caracteres sexuais secundários, o desenvolvimento dos órgãos genitais, e é indispensável na espermatogénese. As características físicas do macho XX também podem ser causa de infertilidade.

Os homens com “síndrome do macho xx”, caracterizam -se por: 

Testículos de pequeno volume (nos casos onde o tamanho testicular foi medido em cirurgia, os testículos mediam 1-2 cm) (Lisker R et al.,1970).

Criptotorquidia (fig.7): não está presente em todos os casos, mas é bastante comum. Designa-se como a falha de descida de um ou ambos os testículos para o escroto. Os testículos desenvolvem-se primeiro dentro do abdómen antes do nascimento e, em seguida, normalmente descem para o escroto, no caso da criptotorquidia os testículos não descem após o nascimento, sendo por isso também chamada de” testículos retidos”. A criptorquidia, só por si pode causar a infertilidade, pois os testículos precisam de uma temperatura abaixo da temperatura corporal humana para que ocorra a produção e diferenciação dos espermatozóides. A criptorquidia é corrigida por cirurgia (com maior taxa de sucesso se for realizada durante a infância).

Homens com criptorquidia que não é corrigida cirurgicamente na infância

possuem maior risco de desenvolver cancro do testículo. 

Pouca pilosidade facial (a maioria dos pacientes têm de fazer a barba apenas uma vez em 37 dias), e os pêlos púbicos e pêlos do corpo, geralmente são pouco abundantes e têm uma distribuição feminina (no caso dos pelos púbicos têm forma de triângulo) (fig.4).

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Ginecomastia (fig.8): crescimento dos seios masculinos devido ao excesso de glândulas mamárias ou gordura. É corrigível com cirurgia correctiva da mama, de forma a retirar o excesso do tecido mamário ou de gordura.

Hipospádia (fig. 9,10 e 11): É causada por um defeito no desenvolvimento do feto. Normalmente a uretra percorre todo o comprimento do pénis de modo que a urina e o esperma são transportados do local onde são segregados para a uretra até ao orifício no final do pénis por onde são expelidos. No entanto, nos homens que sofrem de hipospádia, a uretra não percorre todo o caminho através do pénis, mas em vez disso, abre na planta do corpo do pénis ou após a terminação do pénis (já no exterior deste). A hipospádia pode ser corrigida através de cirurgia, cujo objectivo é a reconstrução da uretra

A sua estatura tende a ser intermédia entre o homem e a mulher (fig.3).

A nível psicológico, possuem inteligência normal, não são afectados por qualquer desvio emocional como agressividade, ou psicose, podendo no entanto em raros casos sentir um desconforto natural em relação ao seu corpo e à infertilidade (De la Chapelle A,1972).

Como se pode verificar, os homens XX apresentam características masculinas (como os testículos e criptorquidia) e características femininas (distribuição dos pêlos e ginecomastia).

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Existe cura ou tratamentos para a “síndrome do macho XX”? Sendo uma doença de causa genética, não existe cura para esta síndrome. Os genes são estruturas fragmentadas do DNA, não dependendo por isso uma determinada característica de um só gene. (Allègre C.,2009). Como esta doença acontece devido ao facto de os cromossomas X e Y trocarem genes durante a meiose (no processo de gametogénese) não é possível reverter esta condição. No entanto há características físicas como a criptotorquidia, ginecomastia e a hipospádia que como já referido, são corrigíveis cirurgicamente. Mas não há de facto um tratamento para a anomalia genética causadora desta síndrome. Sendo uma doença tão rara, torna-se difícil o seu estudo, e como tal a descoberta de formas de reverter a infertilidade por ela causada.

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Conclusão: A “síndrome do macho XX” é uma doença rara, causada por uma anomalia genética durante a meiose paterna, onde um gene do cromossoma Y é transferido para o cromossoma X. Este gene determina o fenótipo masculino e o desenvolvimento das gónadas. Os homens XX apresentam características masculinas (como os órgãos genitais) e femininas (no genótipo e em alguns casos crescimento dos seios e distribuição da pilosidade). Esta síndrome afecta a fertilidade do homem devido à inexistência do cromossoma Y no seu genótipo que consequentemente provoca baixos ou nenhuns níveis de testosterona que implica a não ocorrência de espermatogénese. Sem a existência de espermatozóides não é possível a fecundação. Sendo uma doença genética não existe cura.

Epílogo: Com a realização deste trabalho podemos aprofundar os nossos conhecimentos ao nível da infertilidade masculina, as suas causas e principalmente da importância da meiose na formação dos gâmetas e das consequências que um erro durante essa divisão pode causar na formação de um novo ser. Podemos ainda desenvolver a nossa capacidade de pesquisa, organização, analise e apresentação necessárias para a realização deste trabalho. Desenvolvendo ainda a nossa capacidade de trabalho em grupo, de coordenação e adaptação a novas situações. Ao longo do trabalho tentamos responder a todas as questões que nos foram sendo colocadas cumprindo da melhor forma possível todos os objectos propostos. Por fim gostaríamos de referir que apesar das dificuldades sentidas na realização deste trabalho, pensamos ter conseguido ultrapassá-las e desenvolver um trabalho elucidativo sobre o tema acima referido.

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Agradecimentos: Agradecemos a Diana Martins por nos ter cedido algum material de pesquisa utilizado para a realização deste trabalho. Agradecemos também à professora Sónia Lima pela disponibilidade para o esclarecimento de algumas dúvidas relacionadas com este tema.

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Bibliografia: Abusheikha N, Lass A, Brinsden P (2001). "Case Report: XX male without SRY gene and with infertility". Human Reproduction 16. 4º Volume. pp. 717–718 Allègre C.(2009). “La science est le défi du XXI siècle”, Plon.

Damiani D. et al. (2005), “Homem XX: Relato de Três Casos na Faixa Etária Pediátrica”. Arq. Bras Endocrinol Metab, Volume 49, nº 1.

de La Chapelle, A. (1972). "Analytic review: nature and origin of males with XX sex chromosomes". Am J Hum Genet 24. 1º Volume. pp. 71–105. Ferrás C. et al.(2004). ” Importância do Estudo das Microdeleções do Cromossoma Y na Infertilidade Masculina”. Acta Urológica 21; 4º Volume. pp. 17-26 Lisker R, Flores F, Cobo A, Rojas FG (December 1970). "A case of XX male syndrome". J. Med. Genet.7. 4ºVolume. pp. 394–398. Barros A. (2004),Genetica Medica, Determinação Genetica do Sexo, acedido em:07-10-2011: http://zonaqueer.no.sapo.pt/explic_medicina.htm

Sites consultados: http://www.indmedica.com/journals.php?journalid=13&issueid=138&articleid=1829&action=article http://www.google.pt/imgres?q=crossing+over&um=1&hl=ptPT&sa=N&biw=1058&bih=498&tbm=isch&tbnid=X6fyDiqnMva0M:&imgrefurl=http://biofblog.blogspot.com/&docid=4ld2khDvs2Q2TM&imgurl http://www.youtube.com/watch?v=pW_oPLTufAg&feature=related http://www.google.pt/imgres?q=hiposp%C3%A1dia&um=1&hl=ptPT&sa=N&biw=1058&bih=498&tb m=isch&tbnid=ab7VXDJGY9LsdM:&imgrefurl http://www.google.pt/imgres?q=hiposp%C3%A1dia&um=1&hl=ptPT&sa=N&biw=1058&bih=498&tbm=isch&tbnid=-jbhjoXcSqzVyM:&imgrefurl

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http://www.google.pt/imgres?q=hiposp%C3%A1dia+repair&um=1&hl=ptPT&biw=1058&bih=498&tbm=isch&tbnid=bkLYVO4otcHs_M:&imgrefurl http://omim.org/entry/278850 http://www.anatomiaonline.com/anatomia-materiais-de-anatomia-humana/embriologia/sexo-doembriao.html http://www.scielo.br/pdf/abem/v49n1/a10v49n1.pdf http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0004-27302005000100010&script=sci_arttext http://www.infopedia.pt/$esterilidade http://genetica.ufcspa.edu.br/seminarios%20textos/Klinefelter.pdf http://www.manualmerck.net/?id=28&cn=0

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Glossário: 1. Azoospermia ( fig.6) : Ausência de espermatozóides no sémen.

2. Crista genital: (fig.5) Estádio indiferenciado da gónada embrionária onde se formam pequenas protuberâncias por volta das 5 semanas de gestação, que originarão mais tarde, por volta das 12 semanas os caracteres sexuais primarios e secundarios do individuo. (Alberto Barros,2004)

3. Dominio de proiteina : Segmento da sequencia de proteinas que pode evoluir, tem a funçao de ligar a proteina ao DNA. É uma extrutura independente do resto da proteina.

4. Fenótipo: É o conjunto de características observáveis de um individuo, como a morfologia, o desenvolvimento, as propriedades bioquímicas ou fisiológicas e até mesmo o comportamento. O fenótipo resulta da expressão dos genes do individuo, do meio onde este se desenvolve, e da possível interacção entre os dois.

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Anexo 1:

fig.1- Cariótipo do “macho xx”.

fig.2- Representação esquemática de fenómeno de crossing-over (meiose I)

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fig.3- Representação esquemática da posição do gene SRY no cromossoma Y. (Acta Urológica, 2004)

fig.4- Indivíduos com a “síndrome do macho XX” (Journal of Medical Genetics,1970. e Amer J Hum Genet,1972)

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fig.5- Crista genital Células germinativas

Células de Sertoli

Lúmen

Células de Leydig

fig.6- Corte transversal nos tubos seminíferos onde não ocorre espermatogénese, apesar das células de Sertoli e das células de Leydig estarem presentes -Azoospermia (x303) (Amer J Hum Genet, 1972)

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fig.7- Criptorquidia

fig.8-Ginecomastia

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Uretra

fig.9- Hipospádia no exterior do pénis

Bexiga

fig.10-Representação esquemática da hipospádia na planta do pénis. (os algarismos 1,2,3 e 4, da figura representam os diferentes locais de terminação da uretra na planta no pénis)

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Pénis

Uretra

Abertura da uretra

Corpo carvenoso

Corpo esponjoso Canal anormal da uretra

Canal da normal uretra Testículo Escroto

Canal artificial de prolongamento da uretra

fig.11-Representação esquemática da reparação da hipospadia no interior do pénis. (A-visão frontal do exterior do pénis; B- corte transversal no pénis; c- reparação da hipospádia)

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fig.12- Representação esquemática de síntese da anomalia ocorrida durante a meiose paterna.

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Sindrome do macho XX  

infertilidade masculina associada à “síndrome do macho XX” ou síndrome “de La Chapelle”

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