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FarmacologĂ­a y Farmacovigilancia en Obstetricia MĂłdulo VI


Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia

INDICE

FARMACOLOGÍA Y GESTACIÓN .................................................................................................................... 2 INTRODUCCIÓN ............................................................................................................................................. 3 USO DE FÁRMACOS EN LA LACTANCIA...................................................................................................................... 5 BIBLIOGRAFÍA .................................................................................................................................................... 5 CAMBIOS FISIOLÓGICOS Y FARMACOCINÉTICOS ........................................................................................... 6 RIESGOS POTENCIALES Y CLASIFICACIÓN DEL RIESGO ................................................................................... 8 NORMAS GENERALES ......................................................................................................................................... 14 TRASTORNOS HABITUALES DURANTE EL EMBARAZO. ................................................................................. 18 ANTIINFECCIOSOS EN EL EMBARAZO ......................................................................................................... 39 1. INTRODUCCIÓN............................................................................................................................................. 39 BIBLIOGRAFÍA .............................................................................................................................................. 48 FÁRMACOS ANTIRETROVIRALES Y EMBARAZO .......................................................................................... 51 QUE DESARROLLAN DIABETES MELLITUS GESTACIONAL ............................................................................ 56 INTRODUCCIÓN ................................................................................................................................................ 56 FARMACOLOGIA Y FARMACOVIGILANCIA EN OBSTETRICIA ....................................................................... 62 PROGRAMA DE ACTUALIZACIÓN PROFESIONAL .......................................................................................... 62 CUESTIONARIO VI ........................................................................................................................................ 62

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FARMACOLOGÍA Y GESTACIÓN INTRODUCCIÓN Un elevado porcentaje de embarazadas (hasta un 80%) están expuestas a algún medicamento durante la gestación, aunque se estima que sólo un 2-3% de los neonatos presentan anomalías congénitas, y sólo un 2-5% de éstas se atribuyen al consumo de fármacos, aunque muchas de ellas pueden prevenirse (1-3).Es necesario considerar que los cambios fisiológicos propios de la gestación (aumento de volumen plasmático, incremento del aclaramiento renal, etc.) pueden afectar los parámetros fármaco cinéticos de los medicamentos, alterando su eficacia y su toxicidad, tanto para la madre como para el feto. Por otro lado, aparecen otros compartimentos (placenta y órganos fetales) que también pueden modificar la respuesta farmacológica (1,4).

La teratogénesis, o dismorfogénesis, puede definirse como aquella alteración morfológica, bioquímica o funcional inducida durante el embarazo que es detectada durante la gestación, en el nacimiento, o con posterioridad. Estas alteraciones pueden clasificarse en mayores (focomelia) o menores (retraso en el desarrollo del comportamiento). Puede ser teratógeno cualquier agente(radiaciones, medicamentos) o factor (enfermedad genética) que causa anormalidades del desarrollo físico y/o mental, en el feto o el embrión (2,4).

Los medicamentos pueden dañar al feto en cualquier momento del embarazo, aunque el período de mayor riesgo es el primer trimestre, ya que durante la fase embrionaria (desde el día 20hasta el 55) tiene lugar la formación de la mayoría de los órganos, por lo que existe más posibilidad de que un medicamento induzca anomalías estructurales sobre el feto, que son las mal formaciones morfológicas más importantes. Durante la etapa fetal, desde la 8ª semana hasta el parto, los fármacos pueden afectar el crecimiento y desarrollo funcional del feto, originar anomalías morfológicas de menor gravedad, e inducir complicaciones en el parto (3,4). Hay que tener en cuenta que los distintos órganos o sistemas en formación poseen distinta sensibilidad a sufrir teratogénesis (4).

Para disminuir la aparición de efectos teratógenos el prescriptor ha de decidir si es imprescindible tratar la enfermedad, conocer en profundidad los medicamentos más seguros, su dosis eficaz y la mejor vía de administración, teniendo en cuenta además la edad gestacional. Es importante advertir a la paciente sobre los riesgos de la automedicación, por muy inocua que pueda parecer (2-4).

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La gestación es un período relativamente largo y en ocasiones puede ser necesario instaurar un tratamiento con medicamentos. Si bien es cierto que la administración de algunos fármacos pueden comportar riesgos, tanto para la madre como para el feto, también puede ser igualmente lesivo dejar sin tratamiento algunas enfermedades. En cualquier caso, conviene evitar la administración indiscriminada de medicamentos para situaciones banales y la automedicación. Por todo ello, durante la gestación se aconseja:

valorar la relación beneficio/riesgo estableciendo claramente la necesidad de tratar la enfermedad, ya que algunas enfermedades no tratadas (p. ej., diabetes) pueden ser tan peligrosas para el feto como la administración de ciertos medicamentos.

utilizar preferentemente aquellos medicamentos sobre los que se disponga de mayor experiencia clínica, evitando los teratógenos e intentando evitar en lo posible los fármacos de reciente comercialización.

prescribir la mínima dosis terapéutica eficaz y durante el menor tiempo posible, teniendo en cuenta las variaciones farmacocinéticas y fármaco dinámicas inherentes a la gestación, a la hora de ajustar la dosis.

evitar la prescripción de preparados con múltiples principios activos en su composición, ya que es difícil valorar la posible potenciación de efectos teratógenos.

considerar que en principio ningún medicamento es totalmente inocuo, ni siquiera los preparados tópicos.

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USO DE FÁRMACOS EN LA LACTANCIA La exposición a fármacos durante el embarazo es muy frecuente. Los medicamentos pueden dañar al feto en cualquier momento del embarazo, aunque el período de mayor riesgo es el primer trimestre, ya que durante la fase embrionaria (desde el día 20 al 55) tiene lugar la formación de la mayoría de los órganos ,por lo que existe más probabilidad de que un medicamento induzca anomalías estructurales sobre el feto ,que son mal formaciones morfológicas más importantes .

Durante la etapa fetal, desde la octava semana hasta el parto , los fármacos pueden afectar el crecimiento y desarrollo funcional del feto, originar anomalías morfológicas de menor gravedad, e inducir a complicaciones en el parto .Sólo se deben recetar medicamentos durante el embarazo cuando exista una indicación médica seria que lo justifique. En la mayoría de los fármacos, el riesgo potencial para el feto, no se conoce con exactitud .Evitar en lo posible el uso de fármacos en la lactancia, ya que prácticamente todos se excretan en la leche materna, aunque la mayoría en cantidades muy pequeñas.

Normas Generales 1. Los medicamentos seguros en la infancia, suelen ser para uso materno en la lactancia. 2. Utilizar siempre, que sea posible, fármaco de acción corta 3. Evitar las tomas a las horas pico de concentración del fármaco en la leche (generalmente de las 3 horas tras la dosis oral del fármaco).

BIBLIOGRAFÍA Rubio Barbón S et al. Utilización de fármacos durante el embarazo y la lactancia. Farm Hosp 1993; 17:3-24. Hays DP et al. Human Teratogens. In: Pagliaro LA et al. Problems in Pediatric Drug Therapy. 2nd ed.Hamilton: DrugIntelligence, 1987:51-69. Aizpuru K et al. Medicamentos y Embarazo. InfFarmacoter Vasca 1989; 2:49-51. Estivill i Palleja E. Tratamiento farmacológico en la mujer gestante. FarmClin 1993; 10:206-14.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia CAMBIOS FISIOLÓGICOS Y FARMACOCINÉTICOS Durante la etapa gestacional en la mujer se producen una serie de cambios fisiológicos adaptativos importantes (aumento del volumen plasmático, disminución de unión a proteínas, aumento del filtrado glomerular,…) que, además de influir en el curso y evolución de los procesos padecidos en dicho período, interfieren y modifican la farmacocinética de los medicamentos empleados, pudiendo influir tanto en su eficacia como en su seguridad .Estos cambios fisiológicos pueden modificar la farmacocinética en las distintas fases de la misma, desde la absorción del fármaco hasta la eliminación del mismo. La tabla I recoge los cambios fisiológicos principales acontecidos en esta etapa y su repercusión. Los cambios tienden a producirse de forma gradual a lo largo del embarazo, siendo más intensos en el último trimestre del mismo y desapareciendo pocas semanas después del parto.

La barrera placentaria es atravesada por la mayoría de fármacos utilizando un mecanismo de difusión simple, aunque también pueden utilizar o verse influida por otros mecanismos como el arrastre de solventes, el trasporte activo o la pinocitosis. La barrera placentaria es especialmente permeable a sustancias liposolubles, de bajo peso molecular, de escasa ionización a pH fisiológico y con escasa unión a proteínas plasmáticas. El paso del fármaco a través de la placenta también se ve influenciado por las características de la misma y por el flujo MODULO VI

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia sanguíneo placentario. Además, el feto puede ingerir el fármaco o sus metabolitos a través de la deglución de las sustancias existentes en el líquido amniótico. Abad FJ, Pons J, Micó M, Casterá DE, Bellés MD, Sánchez A. Categorías de riesgo de los medicamentos utilizados durante elembarazo: Guía rápida de consulta. FAP. 2005; 3: 49-61. Australian Drug Evaluation Committee. Medicines in pregnancy.An australian categorization of risk of drug use in pregnancy. 3º ed. Government Publishing Service. Australian. 1996. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in Pregnancy andLactation. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005 Buhismschi C, Weiner C. Medications in pregnancy and lactation.Part 1. Teratology. Obstet Gynecol. 2009; 113: 166-188. Buhismschi C, Weiner C. Medications in pregnancy and lactation. Part 2. Drugs with minimal or unknown human teratogenic effect.Obstet Gynecol. 2009; 113: 417-432. Doering PL, BooThby LA, Cheok M. Review of pregnancy labelling of prescription drug: Is the current system adequate toinform of risk?.Am J Obstet Gynecol. 2002; 187: 333-339. Food and Frug Administration. Pregnancy categories for prescription drugs. Food and Drugs Administration. Bulletin.September.1979. Madridejos R, Tomás R. Medicamentos y embarazo. FMC. 2004;11: 651-661 Orueta R. Empleo de fármacos en embarazo y lactancia. Revistaelectrónica c@p. 2007. (disponible en http://www.cap-semfyc.com) Pérez JA. Fármacos en el embarazo y la lactancia. En: Espinas E. Guía de Actuación en Atención Primaria. Ed. semFYC. 3ª edición.Barcelona. 2006, pg 1343-1356 Puig-Barbera J. Vacunas y embarazo (I): vacunas indicadas enmujeres embarazadas. AtenPrimaria. 2004; 33: 38-43 Sturpe D, Alperovitz K. Pregnancy and lactation: Therapic considerations. Chisholm-Burns M et al. Pharmacotherapy:principles & practice. Ed. McGraw Hill. 2008, pg. 721-736 Vilaseca J, Espinas J. Guía Terapéutica en Atención Primariabasada en la evidencia. Ed. semFYC. 3ª edición. Barcelona. 2007 Yankowitz J. Drugs in pregnancy. Gibbs R et al. Danforth’s Obstetrics and Gynecology. 10 Th. Edition. Lippincott Williams &Wilkins. 2008, pg 122-136.

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RIESGOS POTENCIALES Y CLASIFICACIÓN DEL RIESGO Según los distintos datos publicados, la incidencia de malformaciones congénitas de importancia acontece en el 2-5% de los embarazos siendo el origen genético el principal factor causal y estando relacionadas con la toma de fármacos algo menos del 5% de las mismas. Aunque este porcentaje de relación causal entre toma de medicamentos y malformación es relativamente bajo, no por ello deja de ser importante ya que se trata de una causa evitable en un alto porcentaje de los casos.

Se entiende como fármaco teratógeno aquel que administrado durante el periodo embrionario o fetal es capaz de producir, directa o indirectamente, una alteración morfológica o funcional (alteraciones bioquímicas, metabólicas, hormonales, inmunológicas, del crecimiento y del comportamiento) en el embrión, el feto o, incluso, en el niño después del nacimiento.

Para que la alteración se produzca es necesaria la confluencia de varias circunstancias: toma de un fármaco potencialmente teratogénico, administración del mismo a una dosis y durante un tiempo suficientes, existencia de un feto susceptible y que dicha interacción se produzca en un periodo determinado del embarazo. Las posibles consecuencias teratogénicas van a depender del momento de la gestación en que se produzca la toma del medicamento:

2 semanas iniciales (periodo de implantación): Conocido por periodo “de todo o nada” porque se cree que el embrión no es susceptible al efecto teratogénico del fármaco y, o bien no se produce nada, o se produce la muerte del mismo y el aborto consiguiente. Periodo de la 2ª a la 10ª semana (periodo de organogénesis): Es la fase de mayor riesgo, ya que el efecto teratogénico en esta fase puede ocasionar anomalías estructurales que se traducen en malformaciones importantes que en muchos casos son incompatibles con el desarrollo fetal dando lugar a abortos o malformaciones fetales incompatibles con la vida una vez producido el nacimiento. Periodo ulterior a la 10ª semana (periodo de desarrollo): Los fármacos consumidos en esta etapa pueden producir alteraciones en el crecimiento y desarrollo funcional del feto o alteraciones morfológicas que generalmente son de menor gravedad que las ocasionadas en la fase de organogénesis.

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Por cuestiones éticas y legales evidentes, la mayor parte de la información disponible sobre el riesgo o/y la seguridad del uso de los distintos fármacos durante el embarazo no procede de estudios diseñados con esta finalidad, sino que proceden de estudios epidemiológicos o de estudios realizados con animales de experimentación, por ello, la información disponible es limitada, y existen medicamentos comercializados sobre los que no se dispone de información completa para recomendar o contraindicar su uso durante el embarazo. Es por ello, por lo que la valoración de su beneficio-riesgo se deberá realizar de forma individualizada por el médico, atendiendo a los beneficios esperados en cada caso concreto.

Con el objetivo de orientar al médico en su decisión terapéutica, todas las fichas técnicas de los medicamentos comercializados incluyen un apartado específico con las recomendaciones que las agencias reguladoras de medicamentos (la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS, en España) establecen tras evaluar toda la información disponible.

Las agencias reguladoras siguen determinadas directrices para realizar esta evaluación y emitir las correspondientes recomendaciones. Si bien las directrices aplicables en nuestro caso son las europeas, son también muy conocidas las directrices de la Food and DrugAdministration norteamericana (FDA) o de la AustralianDrugsEvaluationCommittee (ADEC).

– Sistema europeo. La red de agencias europeas de medicamentos, coordinadas en la llamada Agencia Europea de Medicamentos (EMA) publicó en 2008 las pautas para la evaluación de medicamentos en la reproducción humana y el riesgo, garantizando un marco científico y legal para la clasificación de los riesgos en el embarazo y lactancia. En estas pautas se describen los procesos de integración de datos clínicos y no clínicos y se esquematiza la forma de recoger en las fichas técnicas autorizadas la información disponible y las recomendaciones sobre cómo usar los medicamentos. En la Tabla II se recogen los ejemplos de enunciados que se incluyen en el apartado 4.6 de la ficha técnica (“Fertilidad, Embarazo y Lactancia”), enumerados de mayor a menor riesgo.

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– Sistema americano. La Food and DrugsAdministration (FDA) utiliza una clasificación desarrollada en 1979 como respuesta a la tragedia producida por el uso de talidomida en embarazadas. Esta clasificación es, quizás por su simplicidad, la más conocida y aplicada a nivel mundial. En la tabla III se recoge esta clasificación de riesgos.

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Sin embargo, la utilización de estas categorías es poco útil en la práctica clínica para realizar recomendaciones sobre el uso de medicamentos en las pacientes embarazadas puesto que cada letra engloba una gama amplia de posibilidades y es fácil caer en el error de atribuir un riesgo creciente a las letras. Por ejemplo, se asume que un medicamento clasificado dentro de la categoría X tiene más riesgo que los clasificados dentro de la categoría A. Sin embargo, la categoría X (al igual que las categorías C y D) refleja una evaluación de la relación beneficio/ riesgo, mientras la categoría A refleja la falta de evidencia de riesgo, lo que no implica que no deba realizarse una valoración del beneficio riesgo por parte del médico. Por otro lado, las categorías no siempre distinguen entre los riesgos basados en los

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia resultados y datos referidos a humanos, de los referidos a animales o entre la frecuencia, severidad y el tipo de toxicidad fetal. Por ello, en el año 2008 la propia FDA propuso modificar las categorías actuales de letras por descripciones más detalladas que incluyan apartados sobre el embarazo y la lactancia, similar a lo vigente en la UE. La nueva propuesta eliminaría las categorías en el etiquetado de todos los medicamentos en EEUU, que ha sido obligatoria desde la década de los años 70.

– Sistema australiano. La clasificación propuesta por la agencia australiana, AustralianDrugsEvaluationCommitte (ADEC) es similar a la americana de la FDA, y fue adoptada en 1989. Incluye 7 categorías (A, B1, B2, B3, C, D, X) que presentan limitaciones similares a las de la FDA a la hora de aplicarlas en la práctica clínica.

Fuentes de información En la práctica clínica diaria, no es fácil conocer la seguridad o el riesgo del empleo de todos los medicamentos. Por este motivo es útil conocer fuentes de información que permitan obtener dicha información de forma rápida y con garantías de veracidad.

La fuente de información oficial en este sentido es la página web de la Agencia Española de Medicamentos, que da acceso a la ficha técnica de los medicamentos autorizados y la mantiene permanentemente actualizada. http://www.aemps.gob.es

Otras fuentes útiles de información son:

Guía Terapéutica en Atención Primaria: guía editada por semFYC que recoge los fármacos recomendados en las patologías más frecuentes en Atención Primaria, y la información más relevante de cada uno de los principios activos recomendados que incluye la seguridad de los mismos según la clasificación de la FDA (disponible en formato papel y en http://www. guiaterapeutica.net)

Guía de Prescripción Terapéutica: adaptación española de la 51ª edición de la British NationalFormulary (BNF), que aporta información en el apartado específico

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia de cada fármaco, y que recoge en su anexo 4 los principios activos con potenciales efectos adversos durante el embarazo (disponible en formato papel y en http://www.imedicinas.com/ GPTage/)

Base de datos Fisterrae: apartado de la web Fisterra que recoge la categoría de riesgo de los fármacos según la clasificación de la FDA, existiendo la posibilidad de búsqueda por principio activo y una tabla que recoge por grupos terapéuticos los fármacos seguros y los evitables (disponible en http://www.fisterra.com/ fisterrae/)

Drug in Pregnancy and BreastFeeding: pagina web elaborada por el San Gabriel Valley Perinatal Medical Group que, entre otros aspectos, permite acceder a diversa información sobre el empleo de medicamentos en el embarazo y la lactancia y el acceso a bibliografía que aborda dichos temas (disponible en: http://www.perinatology.com/ exposures/druglist.htm)

Servicio de Información Telefónica sobre Teratógenos Español (SITTE): servicio de consulta telefónica de apoyo a los profesionales atendido por profesionales del grupo ECEMC (Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas) de la Universidad Complutense de Madrid que, entre otros aspectos, facilita información sobre el empleo de fármacos durante la gestación (disponible en el teléfono 918222435). También permite la información telefónica directa a la embarazada: Servicio de Información Telefónica para la embarazada (teléfono 918222436).

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NORMAS GENERALES Toda decisión de inicio de un tratamiento farmacológico durante la gestación, al igual que fuera de la misma, debe realizarse teniendo en cuenta una valoración individualizada del caso que pondere los beneficios esperables, los riesgos potenciales de dicho tratamiento, las posibles alternativas terapéuticas (farmacológicas o no) y las consecuencias de no prescribir dicho tratamiento en el caso específico valorado.

No obstante, existen una serie de normas generales sobre la utilización de fármacos durante el embarazo (tabla III) que siempre resulta de interés recordar.

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A continuación se presenta una tabla con fármacos utilizados durante el embarazo y su clasificación teratógena.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia TRASTORNOS HABITUALES DURANTE EL EMBARAZO.

En este apartado se incluyen las situaciones clínicas más frecuentes durante la gestación, que en muchos casos derivan de los cambios fisiológicos que conlleva el embarazo. Se aporta un breve comentario sobre medidas preventivas, y tratamiento con medicamentos, teniendo en cuenta las repercusiones para la madre y para el feto.

* Náuseas, vómitos e hiperemesis gravídica Los trastornos gastrointestinales son los más frecuentes durante los embarazos normales ,siendo las náuseas y vómitos los síntomas más comunes (50-90%). Suelen iniciarse a las 8semanas de gestación o muy poco después de la primera falta, alcanzando su máxima gravedad durante el 3º mes y desapareciendo sobre el 4º mes. Aunque son auto limitados, y exentos de riesgo para la madre y el feto, en casos graves puede ser necesario instaurar un tratamiento con antieméticos, si bien esto no implica que se deban utilizar rutinariamente (6-8).

La hiperemesis gravídica es la variante más grave de las náuseas y vómitos gestacionales. Los síntomas suelen iniciarse entre la 4-10ª semana de gestación y suelen cesar en la 20ª semana en la mayoría de los casos; aunque esta situación puede recurrir o persistir. Su frecuencia es mucho menor (0,35%), pero si no se trata adecuadamente puede provocar pérdidas considerables de peso y deshidratación, retraso del crecimiento intrauterino y/o parto prematuro. A menudo requiere hospitalización, para sustituir y monitorizar la pérdida de fluidos y electrolitos e instaurar nutrición parenteral (6,8). También pueden administrarse antieméticos por vía intravenosa (7,8).

En general, los antieméticos de primera elección durante la gestación tienen categoría B, dela FDA y han sido muy utilizados durante años. Aunque en ocasiones se les han atribuido efectos teratógenos, estudios posteriores han demostrado que las diferencias en la incidencia de las posibles malformaciones, no eran estadísticamente significativas.

Entre los fármacos más seguros podemos citar la meclozina (o meclizina) y la ciclizina, ambos son antihistamínicos piperazínicosque han sido ampliamente utilizados durante la gestación y que aparentemente no han demostrado ser teratógenos en humanos, a pesar de que en un principio se le atribuyeron efectos teratógenos (labio y paladar hendidos) (5-7,9,10). Eldimenhidrinato(derivado de la MODULO VI

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia difenhidramina) parece una alternativa bastante segura, aunque nodebe utilizarse al final de la gestación ya que puede producir un efecto oxitócico y originarhiperestimulación fetal (bradicardia) y posible ruptura uterina (5,8,10).

La doxilaminay dicicloverinase han utilizado en asociación triple junto a piridoxina(Bendectin®, Debendox®) durante mucho tiempo como antiemético en embarazadas. Algunos años más tarde se retiró, en algunos países, la dicicloverina (también llamada diciclomina) por no aumentar la eficacia de la combinación antiemética. Posteriormente, en 1983, esta asociación se retiró del mercado al atribuírsele malformaciones congénitas de extremidades y estenosis pilórica.

Estudios posteriores demostraron que la frecuencia de defectos congénitos en niños expuestos alBendectin® es igual o quizá algo superior, a la observada en no expuestos. Aunque la asociación de estos tres principios activos no se comercializa en la actualidad, siguen disponibles por separado. La asociación doxilamina + piridoxinaes considerada una alternativa relativamente segura durante la gestación (5,8,10), y algunos autores incluso proponen la doxilamina como antiemético de elección (1).

Los antihistamínicos con estructura fenotiazínica poseen categoría C, y usualmente constituyen la alternativa a los citados con anterioridad. Entre ellos, la prometazinaes considerada la más segura, e incluso algunos autores la proponen como de primera elección, ya que las evidencias de que pueda inducir efectos teratógenos parecen mínimas (7,9,10). La proclorperazina, y también la tietilperazina, se suelen reservar para casos resistentes a la prometazina, ya que queda por dilucidar su posible asociación con alteraciones cardiovasculares (58,10).

La metoclopramida, aun siendo considerado un medicamento seguro para utilizar durante la gestación (categoría B), constituye la última alternativa de tratamiento, porque se ha empleado menos que los antieméticos antihistamínicos, y no existe evidencia de su seguridad basada en estudios controlados. Además, debido al riesgo de que provoque reacciones extra piramidales en mujeres jóvenes, debería reservarse sólo para casos refractarios al tratamiento con los fármacos anteriormente mencionados (5,7-9).

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia Se ha propuesto el uso de piridoxinao vitamina B6, a dosis de 50-200 mg/día. Aunque existe escasa evidencia sobre su utilidad (7,10), se ha publicado que parece ser más eficaz para el tratamiento de las nauseas graves que en las moderadas (8).

* Pirosis o ardor epigástrico La mayoría de las embarazadas (66-70%) sufren de ardores epigástricos. Los síntomas suelen iniciarse entre el 1º y 2º trimestre de gestación, y se agudizan durante el 2º y 3º. Aunque son muchos los factores que pueden influir en su etiología, parece que como consecuencia de los cambios hormonales disminuye la presión del esfinter esofágico produciendo un reflujo gastroesofágico de ácido; aunque también puede ocurrir un reflujo de contenido alcalino duodenal (incluso bilis) durante la gestación (6,11,12).

El tratamiento de la pirosis es sintomático. Como primera medida se recomienda excluir alimentos y hábitos que empeoren los síntomas (grasas, chocolate, alcohol, café, té y cigarrillos),realizar comidas ligeras y frecuentes, y no comer 4 horas antes de acostarse (6,8,9,11,12).En los casos de sintomatología aguda la mayoría de los médicos prescriben antiácidos.

Aunque existen muy pocos ensayos clínicos en gestantes, y los datos sobre su seguridad son escasos, los antiacidos no parecen peligrosos para el feto, pero se recomienda iniciar el tratamiento después del primer trimestre. El ácido algínicono se absorbe y el hidróxido de aluminio y eltrisilicato de magnesio también pueden emplearse ya que se absorben muy poco. En pacientes con tendencia al estreñimiento se suele preferir la administración de preparados con magnesio(1,6,8,11,12). Se desaconseja el uso de bicarbonato sódico por la posibilidad de que induzca alcalosis metabólica y retención de líquido, tanto en la madre como en el feto (8).

El sucralfato(categoría B) es igualmente seguro, ya que por su elevada solubilidad en ácidos fuertes, se absorbe escasamente en el tracto gastrointestinal (5,6,8). Aunque la toxicidad por aluminio está bien documentada, no existen evidencias de que el aluminio contenido en los medicamentos (p. ej., sucralfato) origine efectos teratógenos cuando se administran a dosis habituales; además, el aluminio no se absorbe activamente en el tracto gastrointestinal (5).

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia En general, los antiulcerososse consideran menos seguros que los antiácidos y el sucralfato; y dentro de ellos el omeprazol(categoría C) parece menos seguro que los antihistamínicos H2 para su uso durante el embarazo (5,8,11).

* Estreñimiento El estreñimiento es muy común entre las embarazadas, especialmente al final de la gestación, como consecuencia de la reducida motilidad gastrointestinal y del retraso de vaciado intestinal que produce la presión del útero. Se aconseja a estas pacientes que aumenten la ingesta de líquidos, fruta fresca, vegetales y alimentos ricos en fibra. También es de gran ayuda eliminar medicamentos que pueden causar estreñimiento (p. ej., antiácidos con aluminio) (9,12).

Los laxantes se administrarán solamente si las medidas dietéticas son insuficientes, y su uso ha de ser consultado ya que algunos de estos fármacos están contraindicados durante el embarazo(6,9).

Los formadores de bolo ( psyllium o ispagula o Plantagoovata, salvado, esterculiaymetilcelulosa) son los laxantes de primera elección durante la gestación, ya que prácticamente no se absorben (1,8,9,12-16). Durante su administración ha de ingerirse suficiente cantidad de líquido para evitar una posible obstrucción (14).

Algunos laxantes estimulantes pueden ser más eficaces cuando el estreñimiento está causado por los efectos relajantes de los altos niveles de progesterona sobre el músculo liso intestinal (14,16). Por ello, en casos refractarios a otros tratamientos más inocuos, se utilizan seno senósidos ya que su absorción gastrointestinal es mínima, y no se han observado efectos teratógenos ni en animales ni en humanos (a pesar de tener categoría C). No obstante han de utilizarse en períodos limitados y bajo supervisión médica, ya que su uso continuado puede causar desequilibrios electrolíticos (8,12,14-16). El bisacodiloy los supositorios de glicerina también se absorben en escasa proporción (13), y aunque no han demostrado ser teratógenos en animales los datos de su utilización en gestantes son limitados (8). El aceite de ricino está absolutamente contraindicado ya que puede inducir contracciones prematuras y causar rotura de los tejidos uterinos distendidos provocando la muerte materna y fetal (6,8).

Se desaconseja el uso de agentes lubricantes (parafina líquida o aceite mineral) ya que su uso prolongado puede disminuir la absorción materna de vitaminas

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia liposolubles provocando (6,8,13,14,16).

hipoprotrombinemia

y

hemorragia

neonatal

Los osmóticos salinos (sales de magnesio o sodio) se citan como tratamiento alternativo por algunos autores (1) pero, aunque no existen evidencias de que causen toxicidad fetal, pueden inducir trastornos electrolíticos, ya que si el tránsito intestinal se prolonga se pueden absorber pequeñas cantidades provocando hipernatremia e hipermagnasemia y depresión del SNC (8,12-16).Debido a esto, se aconseja que se administren con una adecuada ingesta de líquidos y en tratamientos cortos (16).

El docusato sódico, laxante emoliente y estimulante, y la lactulosase han utilizado durante el embarazo sin evidencia de teratogenia, aunque los datos sobre su seguridad parecen insuficientes para recomendar su utilización de manera rutinaria (8,12,14-16).

* Hemorroides Aproximadamente un tercio de las embarazadas sufren hemorroides, debido a la compresión de los vasos mayores en el área ano rectal durante la gestación (6). El tratamiento inicial consiste en establecer una serie de medidas dietéticas (similares a las descritas para el estreñimiento)e higiénicas (baños de asiento en agua tibia 2 ó 3 veces al día, lavarse con agua fría y jabón después de cada defecación). La prevención y tratamiento del estreñimiento con laxantes formadores de bolo suele mejorar también las hemorroides (17-19).

Los agentes antihemorroidales constituyen un grupo heterogéneo de medicamentos(protectores de la mucosa anal, vasoconstrictores, anestésicos locales, etc.) que suelen contener varios principios activos asociados. Usualmente se administran por vía tópica o intra rectal, y se encuentran disponibles como especialidades publicitarias (17,19,20).

Los antihemorroidales tópicos se consideran medicamentos seguros, ya que sólo pasan al torrente circulatorio en pequeñas cantidades, por absorción en el área perianal; pero han de elegirse con precaución ya que la absorción de algunos principios activos puede ser perjudicial para el feto(6,21). A la mayoría de estos principios activos (p. ej., calamina) no se les ha asignado categoría dela FDA; y si la tienen, se ha otorgado en función de su administración sistémica (p. ej., aceite mineral, epinefrina) (5). Adicionalmente es difícil establecer el riesgo teratógeno potencial de principios activos asociados. MODULO VI

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Los anestésicos locales alivian temporalmente los síntomas de las hemorroides (dolor, quemazón, irritación y picor). Estos agentes deben administrarse sobre la piel del área perianal, que es donde se localizan las terminaciones nerviosas sensoriales, ya que son ineficaces sobre los síntomas que se originan en áreas rectales, y además pueden absorberse rápidamente en la mucosa rectal provocando efectos tóxicos sistémicos y locales, de tipo alérgico, que pueden ocasionar picor y sensación de quemazón no distinguibles de los síntomas de las hemorroides que están siendo tratadas (17,19). Su uso prolongado puede dañar la mucosa anal, por lo que se aconseja utilizarlos solamente si son estrictamente necesarios y durante el menor tiempo posible (22).

Los vasoconstrictores para uso externo (p. ej., sulfato de efedrina, clorhidrato deepinefrina) se administran en forma de solución acuosa, y pueden absorberse a través de las membranas mucosas originando efectos tales como nerviosismo, nauseas, pérdida de apetito ,hipertensión, etc., por lo que no se aconseja utilizarlos durante el embarazo (17).

Los protectores(calamina, aceite de hígado de bacalao, glicerina en solución acuosa, aceite mineral, oxido dezinc, etc.) forman una fina capa que evita la pérdida de agua del estrato córneo y previene la irritación y el picor que causan las heces. Muchos de ellos son excipientes (manteca de cacao, caolin, etc.) y se consideran seguros porque apenas se absorben, a excepción de las sales de bismuto que pueden inducir reacciones adversas, y además su eficacia no está demostrada (17,19).

Los cortico esteroides tópicos pueden absorberse y causar daño fetal, especialmente los más potentes, por lo que se aconseja no utilizarlos de forma continuada en embarazadas (13).También se desaconseja el ácido tánico ya que se absorbe en el área ano rectal y puede ocasionar hepatotoxicidad. Ni los compuestos con boro, ni la atropina, se consideran seguros por la posibilidad de toxicidad, especialmente en administraciones intrarectales (17).El resorcinol, que actúa como antiprurítico y posee propiedades antisépticas, exfoliativas y queratolíticas, puede absorberse a través de la piel lesionada y su uso prolongado puede ocasionar mixedema por su efecto antitiroideo (18).

En embarazadas, no deberían administrarse ni supositorios ni otros preparados intrarectales, considerándose más segura la administración de cremas o pomadas de aplicación externa. Los medicamentos de elección, por su eficacia y seguridad, son los agentes protectores, tanto para uso externo como interno (6,21). Según

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia otros autores, también puede emplearse una crema suavizante que contenga un astringente moderado (p. ej., extracto de Hammamelis), pero que no contenga anestésico local (12). Si existen tumoraciones dolorosas, se recomienda reposo en posición horizontal y aplicar compresas frías o hielo para aliviar la zona afectada (12,17).

* Anemia y otros estados carenciales. Se considera que una gestante presenta anemia cuando, pasado el primer trimestre de embarazo, la hemoglobina es inferior a 11 g/100 ml, con un hematocrito inferior al 35% (23).Normalmente la anemia es ferropénica (90% de los casos), ya que los requerimientos diarios de hierro aumentan desde 2 mg (mujeres no embarazadas) hasta 6 mg, en el tercer trimestre (24). Sólo las concentraciones inferiores a 6 g/100 ml de hemoglobina se asocian a una mayor morbimortalidad fetal; y únicamente está indicado su estudio si no responden al tratamiento (23).

Al detectarse la anemia se administrarán suplementos de hierro a partir del segundo trimestre. Existen muchos preparados de hierro disponibles, entre los que el sulfato ferroso se considera de elección por su eficacia y bajo coste; pero puede elegirse otro producto atendiendo al perfil de efectos adversos. Las distintas sales de hierro difieren en el contenido de hierro elemental, por ello las dosis recomendadas por la OMS se expresan en términos de hierro elemental (30120mg/día) (25). Los productos de liberación sostenida no ofrecen ninguna ventaja, ya que pueden transportar el hierro más allá de la zona intestinal donde mejor se absorbe, y por tanto no deberían utilizarse (23,24,26).

Existe el hábito de prescribir suplementos de hierro rutinariamente a todas las embarazadas. Si bien es cierto que dichos suplementos no son necesarios en pacientes adecuadamente nutridas ,tampoco existe evidencia de que sean perjudiciales ni para la madre ni para el feto. Se aconseja no administrar suplementos de hierro durante el primer trimestre del embarazo, porque se desconoce su seguridad durante este período (24).

Los suplementos de hierro pueden originar pirosis, náuseas, estreñimiento o diarrea. Ocasionalmente pueden dar lugar a macrocitosis, aunque la causa más probable de que aparezca es debida a una deficiencia de folato no diagnosticada (26).Rutinariamente también se suele prescribir ácido fólico (0.8-1 mg/día) a partir del segundo trimestre (23). La deficiencia de ácido fólico provoca defectos medulares fetales, por ello las mujeres con antecedentes de este problema deberían recibir 4-5 mg/día, incluso antes de la concepción (27). No debe

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia administrarse ácido fólico para tratar la anemia megaloblástica por deficiencia de vitamina B12, ya que produce remisión hematológica, pero no impide el desarrollo de manifestaciones neurológicas (13,28).

Respecto a la utilización del ácido folínico (leucovorin) en el tratamiento de la anemia megaloblástica asociada al embarazo, la FDA lo recomienda como alternativa al ácido fólico cuando éste no pueda utilizarse (p. ej., déficit de tetrahidrofolatoreductasa); en el resto de los casos el ácido folínico no aporta ventajas sobre el ácido fólico, ya que en este tipo de anemias no se ha perdido la capacidad de conversión de ácido fólico a tetrahidrofolato (13,28).

Si bien es cierto que la gestación incrementa el metabolismo y los requerimientos de vitaminas y minerales se elevan, parece que una dieta equilibrada puede suplir estas necesidades. Algunas autoridades sanitarias de EEUU sugieren que varios grupos de mujeres de alto riesgo pueden beneficiarse de los suplementos polivitamínicos con minerales durante el embarazo: adolescentes, vegetarianas estrictas, intolerantes a la lactosa, fumadoras, consumidoras desustancias de abuso y en casos de embarazos múltiples (29).

En cuanto a la necesidad de la administración rutinaria de estos suplementos a todas las embarazadas, en la actualidad no se ha demostrado que su utilización reduzca el riesgo de las complicaciones del embarazo; y en todo caso, tampoco se ha establecido que grupos de mujeres podrían beneficiarse de su empleo. Aunque algunos estudios indican que los polivitamínicos podrían proteger contra la posible aparición de labio y paladar hendidos, y que los suplementos de ciertos minerales (zinc, magnesio, calcio, etc.) pueden reducir las complicaciones durante la gestación (sobre la madre y/o el feto); también es cierto que pueden ocasionar problemas, ya que la ingesta excesiva de algunas vitaminas (vitamina A y D) puede inducir anomalías fetales graves, y muchos de los preparados disponibles en el mercado sobrepasan las dosis diarias recomendadas para algunos de sus componentes (29,30). La FDA, en 1976, estableció que la cantidad dietética diaria recomendada o RDA ("RecommendedDailyAllowance) de vitamina A durante el embarazo es de 8000 UI (1 UI de vitamina A = 0,3 mcg de transretinoló 0,6 mcg de transbetacaroteno).

Posteriormente (en 1980) esta cifra se redujo a 3300 UI (si proviene de un suplemento de retinol) óa 5000 UI (si se obtiene de la dieta). Actualmente, y a la vista de los graves efectos teratógenos que poseen las dosis elevadas de vitamina A, algunos autores, basándose en estudios más recientes, proponen suplementos de 2000 UI o menores para embarazadas sanas (5).De momento, el único derivado vitamínico que ha demostrado prevenir la aparición de malformaciones MODULO VI

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia teratógenas es el ácido fólico, aunque algunos autores opinan que la administración de otros suplementos como la vitamina B6, B12, C, y zinc están muy interrelacionados en numerosos procesos metabólicos y que pueden contribuir a la prevención de defectos de la médula espinal y otras anormalidades congénitas (malformaciones cardiovasculares y urinarias), que hasta ahora solamente se han atribuido a la deficiencia de ácido fólico durante la gestación (31).

* Melasma El melasma o cloasma es una hiperpigmentación muy común en las embarazadas, que aparece por lo general en cara, cuello y antebrazos (6).

El tratamiento actual del melasma consiste en la administración de cremas de hidroquinona(al 2-4%), y de tretinoina (0.025-0.1%) asociadas a foto protectores opacos o de elevado factor de protección (>30). La mayoría de los autores no aconsejan tratar esta situación durante el embarazo(32), quizás porque normalmente desaparece pocos meses después del parto, y es una situación benigna, y no una señal de una patología subyacente (6).

Otros autores consideran que esta situación clínica puede ser tratada durante la gestación con hidroquinona al 2%, y si al cabo de tres meses no mejora, interrumpir el tratamiento (6). Sin embargo, se desconoce si este medicamento pude causar daño fetal cuando se administra tópicamente a embarazadas, y no se han realizado estudios en animales a este respecto (28).La tretinoina(ácido trans retinoico) es un potente teratógeno por vía sistémica, aunque como sólo se emplea en administración tópica posee categoría B. No debe confundirse con laisotretinoina (ácido 13-cis retinoico) que posee categoría X (5).

* Calambres nocturnos Los calambres nocturnos de las extremidades inferiores son muy comunes en embarazadas ,especialmente durante el tercer trimestre de gestación. La causa es desconocida y, como prevención, se recomienda dar una masaje en la zona afectada (12),o realizar ejercicios de estiramiento varias veces al día (13).

El medicamento habitualmente utilizado para tratar esta situación ha sido el sulfato dequinina, actualmente en desuso por las reacciones adversas que puede ocasionar (33,34). Además, en embarazadas puede inducir aborto espontáneo o

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia parto prematuro debido a sus efectos estimulantes sobre el útero, por lo que está contraindicado (5,12).

También se ha estudiado la eficacia en el tratamiento de esta situación de otros fármacos, la mayoría de los cuales tienen categoría C de la FDA (p. ej. cloroquina y difenhidramina) ya que no se ha podido establecer su seguridad en embarazos humanos (5); siendo dichos estudios aislados y metodológicamente discutibles en algunos casos (p. ej. verapamilo, vitamina E) (34), mientras que en otros, conviene considerar las reacciones adversas asociadas a su uso en la población general (p.ej., vértigo, ataxia, insomio por carisoprodol; o trastornos visuales y retención urinaria pororfenadrina) (33,34). Además, en líneas generales no existen evidencias de que los tratamientos farmacológicos sean eficaces, por lo que se aconseja no utilizarlos durante la gestación (12).

* Tos y resfriado Es muy común que durante un embarazo se presenten episodios de tos y/o resfriado, y quela paciente solicite alguna medicación para aliviar los síntomas. La mayoría de los preparados destinados a mejorar los síntomas de los resfriados contienen un simpático mimético descongestionante (p. ej., fenilefrina, fenilpropanolamina) y/o un antihistamínico (p. ej.,clorfenamina) asociados a un analgésico (p. ej., ácido acetilsalicílico) u otras sustancias: expectorantes (mentol), mucolíticos(bromhexina), etc. (12,20).

Aunque no existen evidencias de que estos preparados sean teratógenos, tampoco se ha demostrado claramente su seguridad (la mayoría tienen categoría C). Además, hay que tener en cuenta las reacciones adversas que pueden originar (p. ej., xerostomía y estreñimiento porantihistamínicos). Ya que son de dudosa eficacia, y a la vista de lo anteriormente expuesto, se recomienda evitar su uso durante la gestación (5,12,35).

En general, para el tratamiento de esta situación clínica durante el embarazo, se recomienda no administrar asociaciones de medicamentos, tomar paracetamol si es necesario aliviar los síntomas, y utilizar preferentemente preparados tópicos en vez de sistémicos, especialmente durante el inicio de la gestación (12). El uso tópico de descongestionantes nasales produce escasos efectos sistémicos ya que la vasoconstricción local reduce la absorción del medicamento en el lugar de aplicación; sin embargo, no deben utilizarse durante períodos prolongados (más de 3-4 días)porque pueden provocar rinitis medicamentosa como efecto rebote (35), y además su abuso puede provocar la absorción sistémica y la aparición de reacciones adversas cardiovasculares (p. ej.,hipertensión), razón por la cual se

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia aconseja utilizarlos con precaución en pacientes con alteraciones del sistema cardiovascular (28).

Análogamente existe escasa información sobre la seguridad de los antitusígenos durante el embarazo (la mayoría tienen categoría C o no se les ha asignado). Los derivados opiáceos pueden ,potencialmente, afectar al feto en desarrollo, y la mayoría de los expectorantes se consideran ineficaces (12). Adicionalmente la mayoría de los preparados comerciales presentan varios principios asociados, y en ocasiones estas combinaciones son irracionales (p. ej., antihistamínico +antitusígeno de acción central + expectorante) (36). Por la naturaleza auto limitante de la tos y la controvertida eficacia de los medicamentos empleados para paliar esta situación, en embarazadas se aconseja administrar un jarabe simple (64 partes de azúcar + 36 de agua) o miel. Es poco probable que las pastillas para la tos tengan efectos sistémicos, por lo que se puede recomendar su uso(12,36); usualmente producen un efecto suavizante porque estimulan el flujo de saliva, la cual actúa como demulcente y alivia la garganta (35).

* Dolor y fiebre La mayoría de las molestias y dolores que surgen durante el embarazo no justifican instaurar un tratamiento medicamentoso. Sin embargo, algunas situaciones, como la migraña, la cefalea tensional o los dolores odontológicos pueden necesitar tratamiento (12). Hay que tener en cuenta que el potencial teratógeno de un medicamento está relacionado con la dosis y el tiempo de administración (37), por lo que la utilización de los analgésicos, durante períodos no prolongados ya dosis terapéuticas, no suele causar complicaciones, si bien es necesario informar a la gestante sobre los riesgos de la automedicación.

El analgésico y antipirético de elección durante el embarazo es el paracetamol, del que se dispone de una amplia experiencia de uso en gestantes sin que se hayan observado efectos teratógenos (5,9,12,37). Sin embargo, el paracetamol está exento de propiedades antiinflamatorias ,ya que ejerce su acción suprimiendo la síntesis de prostaglandinas preferentemente en el sistema nervioso central, mientras que el ácido acetil salicílico (y demás antiinflamatorios) inhibe la síntesis de prostaglandinas en la misma proporción en todas la áreas corporales (37).

El ácido acetilsalicílico (AAS o aspirina) ha sido ampliamente utilizado durante su el embarazo y, aunque no se han observado malformaciones fetales a dosis terapéuticas, se desaconseja utilización por los efectos adversos que puede inducir sobre la función plaquetaria y la hemostasis, lo cual puede aumentar el riesgo de hemorragias, tanto en la madre como en el feto(9,12). La administración

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia de AAS, especialmente en las últimas semanas de la gestación disminuye la contractibilidad uterina, de modo que puede prolongar la gestación, aumentar la duración del parto y originar cierre prematuro del ductus arterioso. A dosis elevadas puede aumentar el riesgo de mortalidad perinatal, producir retraso del crecimiento intrauterino y efectos teratogénicos(5,9,12). La administración de AAS a bajas dosis (40-150 mg/día) puede ser beneficiosa en embarazadas con riesgo de desarrollar hipertensión y preeclampsia durante la gestación y en fetos con retraso del crecimiento intrauterino, aunque son necesarios más estudios que establezcan la relación beneficio/riesgo en esta indicación (5).

Con respecto a los restantes analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos (AINES) existe menor experiencia clínica. Se conoce que pueden causar cierre prematuro del ductus arterioso, y los riesgos aumentan al elevar la dosis, si son medicamentos potentes (p. ej., indometacina,naproxeno), especialmente si se administran al final del embarazo (después de la 32ª semana de gestación), por lo que durante esta etapa del embarazo la categoría de la FDA pasa de B a D(5,12,15).

No se han notificado efectos teratógenos asociados al uso de ibuprofeno durante el primer y segundo trimestres (categoría B), pero tampoco se dispone de suficiente evidencia sobre su seguridad como para recomendarlo rutinariamente durante la gestación (5,12). Aunque para algunos autores constituye una alternativa al paracetamol para el tratamiento del dolor agudo (1),hay que tener en cuenta que durante el último trimestre su categoría pasa a ser D (5).Las pirazolonas, que tienen actividad antipirética, analgésica y antiinflamatoria, fueron muy utilizadas en el pasado, sin que se notificasen efectos teratógenos. La retirada de la amino fenazona(o antipirina) y del metamizol en numerosos países desde hace años, debido a la posibilidad de producir agranulocitosis, en ocasiones fatal, ha hecho que su utilización disminuya considerablemente (37), y en consecuencia, la información disponible sobre estos medicamentos en la actualidad es prácticamente anecdótica.

El metamizol sódico es la denominación más reciente de una pirazolona que ha tenidomúltiples nombres: dipirona, noramidopirinametansulfonato sódico, sulpirina, etc. Ya que está retirado en numerosos países, existe escasa información sobre sus efectos adversos, terapéuticos y teratógenos; aunque se siguen detectando casos mortales de agranulocitosis y efectos adversos perinatales (38). En España, además de la sal sódica, también está disponible la sal magnésica (20),y no existe bibliografía comparativa relevante que aborde las diferencias o similitudes de ambassales en cuanto a eficacia, indicaciones, etc.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia Actualmente sólo la oxifenbutazonay la fenilbutazonatienen otorgada categoría de la FDA(C/D). La fenilbutazona no ha demostrado ser teratógena en animales; y en embarazos humanos se han notificado muy pocos casos de malformaciones, en ninguno de los cuales se ha podido establecer una relación causal (5).

En general, las pirazolonas presentan los mismos riesgos teóricos que el resto de los antiinflamatorios inhibidores de la síntesis de prostaglandinas: cierre prematuro del ductus arterioso ,retraso del parto, etc. (5). Además, pueden causar reacciones alérgicas y choque anafiláctico en mayor proporción que el paracetamol o el AAS, por lo tanto no suponen ninguna ventaja sobre estos medicamentos, y se desaconseja su utilización en el embarazo (37).Aunque es probable que los AINES tópicos originen menos efectos sistémicos que la medicación oral, éstos también pueden manifestarse, por lo que se desaconseja la auto medicación con estos preparados (12). * Insomnio, ansiedad y depresión El insomnio puede ser una situación usual en un embarazo normal, aunque en ocasiones también puede ser un síntoma de ansiedad o depresión, por lo que la necesidad de tratamiento deberá ser evaluada por el médico Se estima que más del 10% de las embarazadas sufren ansiedad, siendo más frecuente en mujeres con antecedentes de trastornos psicológicos o de abortos (39).

Las benzodiazepinashan sido los medicamentos más utilizados, tanto para tratar el insomnio como la ansiedad, siendo el diazepam del que más experiencia clínica se tiene. Aunque las evaluaciones posteriores no pudieron establecer claramente una asociación causal, su seguridad durante la gestación ha sido un tema controvertido, ya que a las benzodiazepinas en general, y aldiazepam en particular, se les atribuyeron diversos efectos teratógenos, especialmente cuando se administraban durante el primer y segundo trimestres del embarazo (labio y paladar hendidos ,hernia inguinal y alteraciones cardiovasculares) (5,15,39-41).

Sin embargo, la administración regular de benzodiazepinas durante la gestación(especialmente en el último trimestre) puede desencadenar un síndrome de abstinencia neonatal. También puede manifestarse el síndrome del "bebé fláccido" cuando se utilizan benzodiazepinas adosis elevadas poco antes del parto (5,15,39-41).Se ha propuesto el empleo de benzodiazepinas de acción corta para tratar el insomnio (p.ej., oxazepam, temazepam) (39,42), como alternativas más seguras que el diazepam, pero tampoco están exentas de posibles efectos adversos perinatales y teratógenos (5,42).

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia Se desconocen los efectos de los nuevos hipnóticos (p. ej., zopiclona, zolpidem) sobre el feto humano (39) y por ello está contraindicada su utilización en embarazadas (20). La FDA ha otorgado categoría B al zolpidem, quizás basándose en que se ha demostrado un cierto potencial teratógeno en animales, pero que no se ha confirmado en mujeres (5,13). La buspirona, agente ansiolítico no benzodiazepínico, también tiene categoría B, y aunque los estudios en animales no han demostrado teratogenicidad, no existen estudios bien controlados en humanos, por lo que también se desaconseja su administración durante la gestación (13,15,39).

La depresión es la enfermedad psiquiátrica más frecuente durante el embarazo y puerperio. Muchos episodios pueden ser satisfactoriamente tratados con psicoterapia, pero cuando los síntomas son tan graves que pueden comprometer el bienestar de la madre y la salud del feto, se instaurará un tratamiento antidepresivo (39).

Los antidepresivos tricíclicos son fármacos muy utilizados para tratar la depresión durante el embarazo, debido a su seguridad y amplia experiencia clínica. En líneas generales, muchos de los efectos teratógenos que se le han atribuido no se han corroborado en estudios epidemiológicos posteriores, aunque si pueden manifestarse síntomas de abstinencia cuando el feto ha estado expuesto a estos medicamentos, especialmente al final de la gestación (39,41).

La amitriptilinay la imipraminahan sido los tricíclicos más usados durante el embarazo. Algunos autores recomiendan el uso de nortriptilina, monitorizando los niveles plasmáticos para así minimizar la aparición de efectos anticolinérgicos dosis-dependientes; lo que no implica que estos antidepresivos sean menos lesivos para el feto que los anteriores (39). Se ha notificado retención urinaria neonatal asociada al uso de nortriptilina durante el embarazo (5,39). Lalofepraminaestá contraindicada, ya que existen escasos datos sobre sus efectos durante la gestación (20,39).

Aunque los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina cuentan con una escasa experiencia clínica, se han realizado diversos estudios sobre los efectos de la fluoxetinadurante el embarazo. A excepción de algunos casos, en los que se han observado síntomas de abstinencia neonatal, la fluoxetina no se ha asociado a efectos teratógenos graves, ni en embarazos humanos ni en animales. Si bien estos datos se consideran aun insuficientes para asumir su total seguridad, supone una alternativa frente a los antidepresivos tricíclicos para el tratamiento de embarazadas con tendencias suicidas (5,39).

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia

Se aconseja no utilizar inhibidores de la mono amino oxidasa (IMAO) por varias razones. En primer lugar han demostrado ser teratógenos en animales, y la información sobre sus posibles efectos durante el embarazo humano es extremadamente limitada. Además, los IMAO pueden originar una reacción hipertensiva que desemboque en alteraciones vasculares graves, tanto para la madre como para el feto (5,39,41). La moclobemidaes un IMAO reversible que posee mucho menor riesgo de originar crisis hipertensivas que los IMAO convencionales (43), sin embargo no existe información de su utilización durante la gestación, por lo que habitualmente se contra indica en embarazadas (20).

En líneas generales no está indicado el uso rutinario de hipnóticos, ansiolíticos o antidepresivos, pero si es absolutamente necesario se instaurará un tratamiento con fármacos de los que se disponga de una mayor experiencia, a las dosis terapéuticas más bajas y durante el menor tiempo posible; sopesando cuidadosamente los beneficios que se esperan obtener frente a los posibles riesgos para la madre y el feto (39).

Algunas enfermedades a tratar durante la Gestación. Aunque son numerosas las situaciones clínicas que pueden manifestarse durante el transcurso de la gestación y suelen necesitar tratamiento farmacológico, como ya hemos comentado en la introducción solamente consideraremos dos situaciones clínicas ,fundamentalmente por la demanda de información generada desde el ámbito de la atención primaria.

* Hipertensión La hipertensión arterial (HTA) es una de las principales causas de morbimortalidad materna y fetal. Se considera que una HTA preexistente o que se manifiesta antes de la vigésima semana de embarazo es una HTA crónica. Sin embargo la HTA inducida por el embarazo (HIPE) suele manifestarse después de la 20ª semana, y puede cursar sin proteinuria (HTA transitoria ogestacional) o con edema y proteinuria superior a 300 mg/24 horas (pre-eclampsia).

Adicionalmente también existen cuadros mixtos como la HTA crónica con HIPE sobreañadida ,de frecuencia muy baja aunque de carácter grave (23,44-48).La HTA moderada (140/90 - 159/109 mm Hg), sea crónica o HIPE sin proteinuria, entraña poco riesgo tanto para la madre como para el feto; su importancia radica en que puede progresar a hipertensión grave (>160/110 mm Hg) con el

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia consiguiente riesgo de accidente cerebrovascular para la madre, o ser el primer signo de una pre-eclampsia grave.

La pre-eclampsia conlleva riesgos para la madre tales como: hemorragia cerebral ,convulsiones eclámpsicas, edema pulmonar, insuficiencia renal y hepática, coagulación intravascular diseminada y muerte. Los riesgos para el feto son aquellos derivados de la insuficiencia placentaria (retraso del crecimiento intrauterino, asfixia y desprendimiento de la placenta) (44-46,48).

El tratamiento de la HTA durante la gestación (tabla 1) tiene como finalidad mantener controlada la presión arterial, protegiendo a la madre y al feto de los efectos perjudiciales de una HTA grave, de la pre eclampsia y de la eclampsia (44,46). Aunque ninguno de los antihipertensivos comúnmente utilizados son teratógenos probados, si que pueden comportar algún riesgo durante el embarazo, por lo que algunos autores recomiendan evitar su uso durante el primer trimestre, manteniendo a la paciente con HTA moderada bajo estrecha supervisión médica (45). Los antihipertensivos disminuyen la tensión arterial, pero no protegen ni a la madre ni al feto de la pre-eclampsia ni de sus crisis resultantes (44).

La metildopa (a dosis de 0,5-2 g/día) se considera el medicamento de elección para tratar la HTA moderada durante el embarazo, no habiéndose detectado teratogenia tras su administración (23,44-47,49). Se han citado casos de neonatos con un perímetro craneal menor de lo normal, pero no se ha podido establecer una relación causal con la administración de metildopa durante la gestación, y además se demostró que el intelecto y el desarrollo cerebral no fueron afectados (45). Aunque puede ser un medicamento eficaz para el tratamiento de las crisis hipertensivas graves, presenta el inconveniente de que el comienzo de su acción es lento (4 horas) (44,45).

Los betabloqueantes se consideran los fármacos de segunda elección (especialmente atenolol y metoprolol) para tratar la HTA crónica moderada durante la gestación (23,44,45,49). Aunque no existen evidencias de que sean teratógenos cuando se administran durante el primer trimestre, se dispone de datos limitados sobre su seguridad (45), por lo que algunos autores recomiendan que se administren sólo durante el tercer trimestre (23,44,48).

Su uso durante el último trimestre del embarazo se ha asociado con hipoglucemia y bradicardia neonatales y retraso del crecimiento intrauterino. Aunque estos efectos pueden deberse a la propia HTA, la hipoglucemia y la bradicardia pueden

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia ser el resultado del bloqueo beta, si bien ambos síntomas desaparecen pocos días después del nacimiento. Siempre que sea posible, se recomienda interrumpir la administración de betabloqueantes unos días antes del parto, para reducir la incidencia de bradicardia fetal y los posibles efectos adversos sobre la contracción uterina debidos al bloqueo adrenérgico b2 (45-47,50). Se ha citado en la literatura que el labetalol(antagonista de los receptores a y ß adrenérgicos) ofrece ventajas teóricas sobre los agentes betabloqueantes en el tratamiento de la HTA pre-eclámpsica, ya que al poseer también actividad abloqueante produce vasodilatación placentaria; sin embargo, en la práctica, no se ha puesto de manifiesto tal superioridad (44,45). Todos los betabloqueantes, al igual que la metildopa, reducen el riesgo de desarrollo de una HTA grave, pero no de la aparición de pre-eclampsia (44,45). Adicionalmente el labetalol por vía intravenosa se ha empleado como tratamiento de la HTA grave, notificándose casos de hipotensión, oliguria y bradicardia neonatales cuando se ha administrado el medicamento en presencia de hipoxia o sufrimiento fetal (44).

La experiencia disponible en relación con el uso de los antagonistas del calcio durante el primer trimestre es extremadamente limitada; durante el tercer trimestre pueden inhibir o retrasar el parto, por reducir las contracciones uterinas (45). Como norma general se desaconseja utilizarlos rutinariamente. El nifedipinoestá contraindicado en embarazo (V,e) ya que, aunque se ha administrado a embarazadas que no respondían a la metildopa ni a los betabloqueantes, no debe emplearse para el tratamiento de la HTA moderada, porque puede inducir una disminución demasiado rápida de la presión sanguínea (44-45).

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia El nifedipino si está indicado en las emergencias hipertensivas graves (superior a 178/110 mm Hg) ya quecomportan un gran riesgo en estos casos, por lo que se recomienda su administración vía sublingual (a dosis de10-20 mg) y derivar a la enferma a un centro hospitalario (23,49,50). Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) (captopril, enalapril) están totalmente contraindicados durante el embarazo ya que pueden causar graves daños renales sobre el feto(oligohidramnios, anuria neonatal y muerte fetal por insuficiencia renal), deformaciones cráneo faciales, retraso del crecimiento intrauterino, hipotensión neonatal grave e hipoplasia pulmonar (5,4450). Los diuréticos no han demostrado claramente ser beneficiosos ni disminuir la mortalidad perinatal por lo que, en general, también están contraindicados, tanto en la prevención como en el tratamiento de la HTA en el embarazo, especialmente en casos de pre-eclampsia y de retraso del crecimiento intrauterino. Su uso agrava la disminución del volumen plasmático, lo cual puede comprometer aún más la ya reducida perfusión útero placentaria(23,44-50). Según algunos autores, sólo estarían indicados para tratar la hipertensión en las que se asocia una insuficiencia ventricular izquierda o a un edema pulmonar (44,47); y además pueden ser útiles instaurados antes del embarazo como tratamiento complementario de una HTA crónica (44,45,48). La hidralazinapor vía parenteral ha sido el medicamento más empleado en el tratamiento de las crisis hipertensivas graves y la pre-eclampsia, sin que se hayan detectado efectos teratógenos, aunque no debería utilizarse antes del tercer trimestre (44,45,47,48). Su uso durante el embarazo presenta dos inconvenientes: en primer lugar, sus efectos adversos pueden confundirse con una eclampsia inminente; y, en segundo lugar, puede acumularse causando hipotensión (44,46). El diazóxido constituye la última alternativa en el tratamiento de las crisis hipertensivas graves y la preeclampsia, después de la metildopa, la hidralazina, los betabloqueantes o el nifedipino (44,45). Se usa con mucha menos frecuencia dado que puede causar un descenso muy brusco de la tensión arterial, con el consiguiente riesgo fetal, por lo que habrá de administrarse incrementando la dosis poco a poco hasta conseguir disminuir la tensión diastólica en torno a los 90 mm Hg (47,49). Ya que las mujeres con pre-eclampsia grave tienen el volumen plasmático circulante reducido, se ha sugerido que los expansores del plasma podrían ser útiles. Sin embargo, la expansión del volumen intravascular puede entrañar graves riesgos de sobrecarga de líquido, desencadenando edema pulmonar y cerebral, por lo que son necesarios más estudios que establezcan la utilidad de estos compuestos en esta situación. Adicionalmente eldextrano puede originar reacciones alérgicas en la madre (45,47).

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia Para la prevención de la pre-eclampsia, además de los diuréticos, (cuya problemática se ha comentado al hablar del tratamiento de la HTA) se han propuesto numerosas alternativas. Así la administración de suplementos de calcio parece reducir la incidencia de pre-eclampsia, pero de momento no existen datos suficientes para recomendar rutinariamente la administración de estos suplementos. Si bien es cierto que el ácido acetilsalicílico (AAS) a dosis bajas (60100 mg/día) puede prevenir la aparición de pre-eclampsia, no parece tener efecto sobre otros aspectos (p. ej., la mortalidad perinatal), por lo que actualmente no parece razonable recomendar el uso preventivo rutinario de AAS (23,44,45,49); aunque para algunos autores podría estar justificada su administración a partir del 2º trimestre, sólo en mujeres con riesgo inmediato de sufrir preeclampsia(45). Los estudios realizados con anticoagulantes (warfarina, heparina) no han demostrado ningún beneficio, y además se ha asociado a efectos adversos fetales graves (44,45). La prevención y tratamiento de las convulsiones eclámpsicas es un tema controvertido, no forma parte del tratamiento rutinario de la HTA durante el embarazo, y ha de realizarse en unidades especializadas. La prevención (en EEUU) se realiza habitualmente con sulfato magnésico; y con diazepamo fenitoínaen Europa(45,47,49). El tratamiento deberá mantenerse durante las siguientes 12-24 horas postparto, siendo el diazepamel medicamento de elección (45). * Diabetes mellitus La incidencia de diabetes, estimada por distintos autores, es de un 0,5-4% de todos los embarazos. La gestación dificulta el control de los niveles de glucosa en sangre (p. ej., enzimas placentarias que destruyen insulina) que una gestante sana compensa segregando mayor cantidad de insulina. Sin embargo, la diabetes no tratada durante el embarazo comporta riesgos, tanto para la madre, como para el neonato (23,46).Las gestantes diabéticas tienen un índice de mortalidad 20 veces superior a la media general, mayor riesgo de abortos, mayor riesgo en el parto si existe macrosomía (tamaño corporal exagerado), mayor frecuencia de infecciones urinarias y mayor riesgo de sufrir pre-eclampsia y cetoacidosis (23,46,51). La mortalidad perinatal en hijos de madres diabéticas convenientemente tratadas es comparable a la de la población general, mientras que si el control de la gestación ha sido inadecuado puede llegar a ser de un 30 40%superior a la del embarazo normal. Los riesgos que, la diabetes materna inadecuadamente controlada, puede comportar para el neonato son: hiperinsilunismo fetal con tendencia a la hipoglucemia, hipocalcemia, hiperbilirubinemia, macrosomía, aumento de la hemoglobina glucosilada que puede disminuir el transporte de oxígeno, retraso en la maduración pulmonar, riesgo de distrés respiratorio, muerte fetal tardía, hipertensión y malformaciones fetales: sobre todo cardíacas, óseas, y del sistema nervioso (23,46,51).

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia Pueden distinguirse dos tipos de diabetes durante el embarazo: la diagnosticada con anterioridad al embarazo, y la diabetes gestacional, que suele manifestarse a partir del 2º trimestre y desaparece una vez finalizada la gestación. Es importante diagnosticar la diabetes mellitus (tipo I o II) antes de la trigésima semana de gestación; y una vez instaurado el tratamiento deberán realizarse controles mensuales de glucemia y hemoglobina glucosilada (23).

Durante el embarazo sólo está indicado el uso de insulina (categoría B de la FDA) (5,23,46), por lo que si la paciente padece una diabetes diagnosticada antes del embarazo caben varias posibilidades:*) Si la paciente estaba siendo controlada sólo con dieta, y si las medidas dietéticas son insuficientes, se iniciará la administración de insulina (en un principio de acción prolongada) a dosis de 10-12 UI/día, realizando un ajuste de la dosis cada semana en función de la glucémia.

La dieta aconsejada a una diabética debe contener un 40-45% de hidratos de carbono, 20% de proteínas y elresto de grasas (de las cuales menos del 10% serán saturadas); y aportar 30-40 Kcal/Kg/día (23,51).*) Si estaba siendo controlada con antidiabéticos orales (ADO) antes del embarazo, se iniciará la administración de insulina a dosis de 0,3-0,5 UI/Kg/día (23).

Los ADO (tanto biguanidas como sulfonilureas) han mostrado ser teratógenos en animales, y además ya que se administran de forma crónica pueden afectar la embriogénesis (52). Las sulfonilureas están contraindicadas enel embarazo ya que pueden acentuar el efecto de la hiperinsulinemia fetal e incrementar el riesgo dehipoglucemia prolongada tras el nacimiento. Dicha hipoglucemia prolongada supone una complicación fetal y neonatal grave, ya que el desarrollo del sistema nervioso central del niño es muy sensible a las concentraciones sanguíneas de glucosa. Además, algunos recién nacidos han requerido transfusiones después del nacimiento para eliminar la clorpropamida acumulada. En cualquier caso, no se ha establecido una relación causal entre la aparición de embriopatía fetal y las anormalidades metabólicas neonatales inducidas por ADO, y aunque es posible que exista un efecto sinérgico entre la exposición al medicamento y las anormalidades metabólicas maternas existentes, su uso está contraindicado durante el embarazo (46,52,53).*) Si la paciente estaba en tratamiento con insulina, se mantendrá, teniendo en cuenta que en el primer trimestre los requerimientos de insulina pueden disminuir por el consumo fetal de glucosa. Durante los trimestres posteriores las necesidades de insulina aumentarán progresivamente (tabla II). Se aconseja utilizar insulina humana para evitar la formación de anticuerpos, que pueden causar morbilidad en el niño (46,53).

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia Existen varios regímenes de administración de insulina durante el embarazo. Una sola inyección al día de insulina puede ser suficiente para embarazadas con diabetes gestacional moderada, ya que estas pacientes producen suficiente cantidad de insulina para mantener las concentraciones normales de glucosa en sangre durante el ayuno, y por tanto sólo requieren insulina durante 15 horas al día. Usualmente esta inyección, que se administra antes del desayuno, es de una insulina de duración intermedia que a veces puede ir asociada a una insulina rápida (23,46).

En la mayoría de los casos la administración de insulina ha de dividirse en dos o más dosis con distintos tipos de insulina igual que se realiza para pacientes no embarazadas (23,46). Por ejemplo, la dosis matinal será 2/3 dela dosis diaria total, y el 1/3 restante se administrará por la tarde. De la dosis matinal un 70% será una insulina de duración intermedia (NPH o lenta) y el 30% restante sería una de corta duración (regular o semi lenta)(20,46,53).

A veces es más útil la administración de una dosis diaria de insulina de acción prolongada y varias inyecciones al día de insulina rápida, en función de la ingesta de alimentos. Este método es más fácil de entender por la paciente, sobre todo si se utilizan plumas inyectoras; y permite variar la dosis de un día a otro dependiendo de la actividad física y la dieta (20,53).

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ANTIINFECCIOSOS EN EL EMBARAZO

1. INTRODUCCIÓN Durante el embarazo la mayoría de las madres deben tomar algún medicamento y el médico debe en forma simultánea manejar dos pacientes: madre y feto. En las últimas décadas, diversos estudios informan que un alto porcentaje de las embarazadas toman uno o más fármacos y suplementos durante su embarazo1,2.Estos medicamentos son utilizados para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades crónicas pre-existentes, enfermedades nuevas que aparecen durante la gestación, anormalidades de la gestación, enfermedad fetal y cirugía de la madre o el feto. Los anti infecciosos son fármacos usualmente utilizados en el embarazo, ya que las infecciones ,especialmente la infección urinaria, ocurren muy frecuentemente en esa situación biológica3,4Durante el embarazo hay grandes cambios en la fisiología materna que modifican la fármaco cinética y la farmacodinamia de muchos medicamentos, haciendo necesario realizar ajustes en la posología ante la nueva situación clínica para lograr que el fármaco pueda ser eficaz 3, 4,5,6 Por otra parte los medicamentos pueden afectar la salud del embrión o feto por diversos mecanismos :un efecto letal, tóxico o teratogénico; constricción de los vasos placentarios, afectando el intercambio de gases y nutrientes entre el feto y la madre; causando hipertonía uterina severa con la consecuente lesión anóxicao indirectamente al producirá alteración del medio interno dela madre. Teniendo en cuenta esta realidad, se hace imprescindible profundizar más sobre el uso durante la gestación de medicamentos en general y antinfecciosos en particular, para lograr prevenir y/o controlar la infección de la madre y/ feto, minimizando los riesgos para ambos. El objetivo del presente artículo es analizar los factores de Absorción, Distribución, Metabolización y Eliminación (ADME) para los principales antiinfecciosos, su repercusión farmacocinética y las características de seguridad para la mayoría de ellos.

2. Factores que modifican el ADME durante el embarazo En el embarazo ocurren cambios fisiológicos que modifican la farmacocinética de los fármacos. Hay factores que dependen de la madre y otros independientes de ella como son los derivados de la existencia de la placenta, del feto y el propio medicamento3.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia 2.1 Factores dependientes de la madre que modifican la absorción, distribución, metabolismo y excreción de los medicamentos Durante el embarazo se producen cambios en el organismo dela mujer que alteran los parámetros farmacocineticos de los medicamentos, modificando su eficacia y su toxicidad tanto para la madre como para el feto y pueden obligar a un ajuste en la dosificación 3.

Absorción Con respecto a la absorción de fármacos por vía oral hay en forma general un enlentecimiento de la motilidad gastrointestinal aumentando el tiempo de contacto del medicamento con la mucosa digestiva. La secreción ácida disminuye un 40% y aumenta la secreción de moco, incrementándose el pH gástrico ,lo que determina que los medicamentos ácidos están más ionizados y se absorben menos. La absorción por vía intramuscular aumenta por vasodilatación y aumento del gasto cardíaco. Del mismo modo la absorción pulmonar también se ve incrementada por el estado de hiperventilación y por un mayor flujo sanguíneo pulmonar 3. Distribución En el embarazo disminuyen la concentración de las proteínas plasmáticas y cambian las proporciones de la albúmina y alfa–1- glicoproteína ácida (AAG),siendo éstas menores en comparación a la no embarazada. Los niveles de albúmina sérica materna disminuyen de 20% a 63% en el momento del parto. Hay que tener en cuenta que estados patológico como infecciones e inflamación pueden incrementarlos niveles de AAG.

El agua corporal aumenta por acción de la aldosterona reteniéndose aproximadamente 2 litros y conjuntamente 290 m Eq de sodio y 155 m Eq de potasio .Por este motivo el volumen de distribución de los fármacos es mayor y existe una menor concentración de estos por unidad de volumen 3, 4, 5,6. Metabolismo La producción hepática de ciertas proteínas y esteroides se encuentra alterada por los cambios hormonales durante el embarazo, especialmente la actividad deCYP1A2. Por otro lado el metabolismo hepático se modifica por efecto de la progesterona. Los niveles de colesterol y otros lípidos séricos están elevados incrementándosela lipo solubilidad o el transporte del fármaco a través e las membranas tisulares. La colestasis subclínica observada durante la gestación puede tener un efecto depresor sobre el metabolismo de los fármacos3, 4, 5,6.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia Excreción Hay un aumento del flujo sanguíneo renal, de la depuración de la creatinina, y del Índice de filtración glomerular, por lo quela eliminación de los fármacos por esta vía se incrementa. La tasa de filtración glomerular(TFG) se incrementan en un50 % - 60 %, la reabsorción de agua y electrólitos también están elevados, consecuentemente el balance hídrico y electrólitos se mantienen normales3.

2.2 Factores no dependientes de la madre: placenta ,medicamento y farmacocinética del feto. La sangre materna está separada de la fetal por una compleja membrana celular transitoria denominada placenta. Para que un medicamento alcance al feto debe atravesar la misma. Existen algunos elementos dela placenta que condicionan el pasaje de fármacos: el espesor(el grosor es mayor al comienzo del embarazo, afinándose al final), la superficie (aumenta a medida que avanza el embarazo, modificándose también el flujo sanguíneo y su integridad) y la presencia de proteínas de transporte (se expresan proteínas que expulsan xenobióticos en general y antitinfecciosos en particular).Casi todos los fármacos son transferidos a través de barrera placentaria .La difusión de cualquier fármaco hacia los tejidos fetales depende de factores intrínsecosal fármaco como la liposolubilidad (a mayor liposolubilidad, mayor pasaje por placenta), el peso molecular(los medicamentos con pesos moleculares inferiores a 500 D atraviesan la placenta muy fácilmente), el grado deionización(solamente atraviesan la placenta los medicamentos no ionizados) y la tasa de unión a proteínas(solo atraviesa la placenta la fracción libre de fármaco).

La concentración máxima delos fármacos en el plasma delos fetos de término en general se produce dentro de 0,5 a 2horas después de la inyección materna por medio de un bolo intravenoso. Una única dosis de un fármaco en bolo rápido I/V puede tener poco o ningún efecto farmacológico sobre el feto, ya que las concentraciones efectivas que se alcanzan en el mismo son muy bajas. En tratamientos crónicos y en estado estacionario es probable quela relación entre la concentración fetal y la materna del fármaco libre se aproxime a 1. Para que esto suceda el pasaje transplacentario del fármaco debe ser por difusión pasiva y la velocidad de difusión más rápida que la eliminación del mismo.

Es importante tener en cuenta que los medicamentos que se administren a la madre previo al parto, se depurarán mucho más lentamente en el neonato, como consecuencia de la inmadurez del metabolismo hepático y la excreción urinaria .El feto tiene menos proteínas que la madre (durante el primer y segundo trimestre), por lo tanto hay una mayor concentración de fármaco libre en el mismo.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia Las proteínas fetales tienen menor afinidad por los medicamentos, por lo que también contribuye a aumentar la concentración libre de fármaco en el feto.

3. Acción de los medicamentos en las distintas fases del desarrollo embrionario y fetal Es importante tener en cuenta el momento de la gestación en la que se administra un medicamento. En el período comprendido desde la fecundación hasta la implantación, aproximadamente dos semanas, no existe circulación madre – feto. Durante el mismo el embrión es poco accesible a los fármacos. Sin embargo esto no excluye que la vitalidad del embrión se afecte por alteraciones en la conducción por la trompa de Falopio, por efecto de fármacos. En esta etapa se dice que rige la “ley de todo o nada ”,se puede producir la muerte del embrión pero no causaría malformaciones.

Durante el primer trimestre que comprende desde la 2ª-3ª semana a la 9ª-10ª semana, se forman la mayoría de los órganos y el riesgo de que un medicamento produzca malformaciones estructurales es mayor. Para que esto suceda el fármaco no solo debe administrarse en una dosis suficiente, sino que debe actuar sobre un embrión genéticamente susceptible y en un momento muy preciso de su

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia desarrollo .En la etapa comprendida entre el segundo y tercer trimestre del embarazo, desde la 10ª semana hasta el parto, los medicamentos pueden afectar al crecimiento y desarrollo funcional del feto ,originando alteraciones de menor gravedad y/o complicaciones en el parto. Hay que tener en cuenta que la afinidad por órganos y tejidos es diferente para cada grupo de antibióticos.

5. Principales antiinfecciosos y su uso en el embarazo.

5.1. Penicilinas. Grupo de fármacos con un amplio margen de seguridad en el embarazo, tanto para la madre como para el feto. El riesgo mayor viene dado por la posible existencia de alergia materna y/o fetal.

La farmacocinética de las penicilinas ha sido estudiada principalmente al final del embarazo, debido al uso de estas drogas en la profilaxis de la infección por estreptococo Beta hemolítico. En un estudio reciente, se describe la farmacocinética de la amoxicilina durante la gestación con un modelo de 5 compartimientos que establecen equilibrio rápidamente7. Los resultados muestran que la amoxicilina en la posología habitual de uso alcanza niveles mayores a la concentración mínima inhibitoria (MIC).

Con respecto a la seguridad un estudio poblacional de más de10.000 mujeres primíparas indicó que el uso de amoxicilinano aumentaba el riesgo de bajo peso al nacer, parto prematuro, malformaciones fetales, muerte perinatal o aborto8.Por otra parte los datos derivados del NationalBirthDefectsPreventionStudy ha ratificado la seguridad de las penicilinas en un estudio sobre 13155 casos5.

5.2. Cefalosporinas.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia Grupo de fármacos con un margen de seguridad similar al de las penicilinas y alcanzan concentraciones fetales significativas. Durante el embarazo el aclaramiento de la cefazolina es de 7,44L / h, lo que representa el doble que en adultos jóvenes sanos 3,6L / h y similares a los 7.3 L / h estimada por Philipson9 en un estudio con 6 mujeres gestantes.

Existe evidencia de un aumento del volumen de distribución de cefazolina (12.04 L), en comparación con adultas no embarazadas(6,94 L). La relación de concentraciones entre el plasma de la madre y el líquido fetal amniótico se modifica con la edad gestacional. Estas observaciones tienen una relevancia tanto para la profilaxis quirúrgica como para el tratamiento de las infecciones como las corioamnionitis, que son causa frecuente de partos prematuros y abortos. El mayor volumen de distribución se traducirá en una Cmax menor y las posologías deben adaptarse a este cambio farmacocinético9, teniendo en cuenta que las cefalosporinas para ser efectivas deben mantener su concentración por encima de la MIC. La ceftriaxona que pertenece a este grupo, mantiene durante el embarazo sus principales parámetros fármaco cineticos, demostrando efectividad y seguridad en el tercer trimestre10.

5.3. Carbapenémicos El imipenem que pertenece a este grupo, es seguro, pero requiere de ajustes posológicos por los cambios farmacocineticos vinculados a la gestación11

.5.4. Macrólidos. Se consideran relativamente seguros durante el embarazo, pese a su difusión placentaria. Hay mayor ahepatotoxicidad con estolato de eritromicina en la madre ,por lo que debe evitarse su uso bajo esta forma. Los datos de azitromicina y claritromicina son todavía limitados. La primera ha demostrado ser efectiva y segura en el tratamiento preventivo intermitente de la malaria en mujeres embarazadas12.

5.5. Metronidazol Se considera un fármaco seguro incluso administrado en el primer trimestre. De acuerdo a los estudios farmacocineticos en mujeres embarazadas con vaginosis bacteriana, no se observaron modificaciones relevantes en los parámetros farmacocinéticas que ameriten ajustes posológicos13.Con respecto a la seguridad, un estudio israelí con 228 mujeres embarazadas expuestas a metronidazol, fundamentalmente en el primer trimestre, no arrojó datos de mayor probabilidad demalformaciones14. MODULO VI

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5.6. Lincosamidas Se considera que tienen un margen de seguridad aceptable aunque algunos autores recomiendan restringir su uso exclusivamente para procesos graves, debido al riesgo materno de colitis pseudomembranosa. Lafarmacocinética de la clindamicina se altera y deben realizarse ajustes posológicos para lograr concentraciones efectivas15.

5.7. Isoniacida-Etambutol La tuberculosis (TB) fue declarada por la OMS en el año 2005una emergencia de salud pública16.La prevalencia de esta enfermedades igual en embarazadas que en la población general .El diagnóstico de la tuberculosis en el embarazo puede ser un reto, ya que los síntomas pueden ser inicialmente atribuidos al embarazo y el aumento normal de peso durante el embarazo puede enmascarar la pérdida de peso16.

Las complicaciones obstétricas de la tuberculosis incluyen el aborto espontáneo, útero pequeño para la edad gestacional, trabajo de parto prematuro, bajo peso al nacer y aumento de la mortalidad neonatal. La TB congénita aunque rara, se asocia con alta mortalidad perinatal16.

La mujer embarazada con diagnóstico de tuberculosis debe ser tratada. Isoniazida (INH) yetambutol son los fármacos de primera línea, aunque actualmente el uso de Pirazinamida está ganando popularidad16.La terapia preventiva con INH es una recomendación de la OMS destinada a reducir la infección en mujeres embarazadas VIH positivas. Los bebés que nacen de estas madres deben comenzarla profilaxis de INH durante seis meses, luego de la inmunización con BCG si la prueba dela tuberculina es negativa16.

La asociación INH + etambutol está considerada como de primera elección en el tratamiento de la tuberculosis en embarazadas16. La RIFAMPICINA está clasificada como C por la FDA al comprobarse su actividad teratogénica en roedores. Sólo está justificada como agente antituberculoso en caso de resistencia a INH + etambutol16.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia 5.8. Nitrofurantoína La nitrofurantoína es un antiséptico urinario, clasificado como B por la FDA por no tener actividad mutagénica demostrada en modelos animales. Si bien esta clasificación la sitúa como un fármaco seguro, debemos realizar algunas consideraciones.

En primer lugar la nitrofurantoína y otros compuestos químicamente relacionados pueden interferir con la actividad de la glutatión reductasa. Los neonatos tienen un sistema enzimático inmaduro y la nitrofurantoína puede ocasionar un déficit de la glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa (G-6-PD) pudiendo provocar anemia hemolítica en el recién nacido. Dado este hecho se desaconseja su uso durante el tercer trimestre17.Por otra parte los datos sobre seguridad relativa a teratogénesisno son concluyentes. En un meta- análisis donde se evaluaron22 estudios que utilizaron nitrofurantoína en mujeres gestantes, los 4 (18%) que cumplieron estrictamente los criterios de inclusión establecidos en el diseño del estudio, no evidencian una relación estadísticamente significativa para establecer una relación entre el uso de este fármaco en fases iniciales del embarazo y la presencia de malformación escongénitas (OR: 1,29;IC 95%: 0,25–6,57)18.

En un estudio caso-control realizado en 22.865neonatos con malformaciones congénitas y controlado con 38. 151 mujeres cuyos hijos nacieron sin malformaciones, no se pudo demostrar el riesgo de la nitrofurantoína asociado a teratogénesis15. Por otra parte en un estudio poblacional, caso control sobre malformaciones neonatales efectuado en EE.UU. que incluyó a niños que presentaron al nacer, como mínimo, 1 de las30 categorías de alteraciones consideradas como mayores en el NationalBirthDefectsPreventionStudy mostró resultados discordantes con el estudio mencionado anteriormente.

La nitrofurantoína se asoció a 4 malformaciones consideradas como mayores. Concretamente y de acuerdo a este estudio el uso de nitrofurantoína aumenta el riesgo de anoftalmia (ORajustado: 3,7; IC 95%: 1,1–12,2, síndrome del corazón izquierdo hipoplásico (OR ajustado:4,2;IC 95%: 1,9–9,1), comunicación interauricular (OR ajustado:1,9; IC 95%: 1,1–3,4), fisura labial y palatina (OR ajustado: 2,1; IC 95%)19 Dado este nivel de evidencia es deseable un uso prudente y restringido al segundo trimestre.

6. La categoría C Los aminoglucosidos son fármacos que se acumulan en el feto, con mayor riesgo de oto y nefrotoxicidad sobre todo para estreptomicina y en tratamientos largos

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia (uso poco frecuente).Amikacina y gentamicina, que son usualmente utilizados, tienen menor riesgo, aunque a altas dosis pueden producir ototoxicidad3,6.El cloranfenicol (uso poco frecuente)difunde bien a través dela placenta. Se debe evitar al final del embarazo, por el riego de “sindrome de niño gris” que se presenta en el recién nacido como consecuencia de la intoxicación por este fármaco. Las fluorquinolonas se desaconsejan porque su uso está asociado a la aparición de artropatías en animales .La griseofulvina y el trimetropim están contraindicados en Antiinfecciosos en el embarazo por su acción embriogénica y el ketoconazol hay que utilizarlo con precaución3,6.

7. La categoría D En esta categoría están las tetraciclinas contraindicadas durante el embarazo porque determinan retraso de crecimiento óseo e hipoplasia de extremidades. Las sulfamidas están contraindicadas en el tercer trimestre debido al riesgo de kernicterusen el neonato3,6 .

8. La categoría X Se encuentran en esta categoría la quinina, cloroquina y losantivirales ribavirina y amantadita, contraindicados en forma absoluta durante el embarazo3,6.

Conclusiones Los antiinfecciosos son fármacos utilizados con frecuencia durante el embarazo y son pocos los que podemos considerar seguros dentro de esta categoría terapéutica, debiendo administrase cuando son estrictamente necesarios, a las mínimas dosis efectivas y durante el menor tiempo posible. Las penicilinas son los fármacos que tiene mayor perfil de seguridad. La nitrofurantoína es un antiséptico históricamente catalogado como seguro e indexado como categoría B, que a la luz de los últimos estudios debería manejarse con mayor precaución.

Los cambios durante el embarazo afectan la farmacocinética de algunos antiinfecciosos y eso determina necesarios ajustes posológicos para lograr dosis efectivas.

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FÁRMACOS ANTIRETROVIRALES Y EMBARAZO En los EEUU nacen cada año más de 6.000 niños hijos de madre infectadas por el VIH. En todo el mundo esta cifra asciende a 2.3 millones. España es el país europeo con mayor número de casos de SIDA (53.094 hasta diciembre de 1998) y también es el país europeo con mayor número de casos por transmisión madrehijo, habiéndose comunicado 699 casos desde1984 hasta el 31 de diciembre de 1996. España es un país con una elevada prevalencia de infección por el VIH en gestantes.

La transmisión materno fetal por el VIH se produce en ausencia de tratamiento en el 15-25% de los hijos de madres infectadas. Esta transmisión se puede producir durante la gestación, durante el parto o durante la lactancia materna. Se han ensayado distintas estrategias para disminuir esta transmisión. La más estudiada y eficaz es el uso de tratamientos antiretrovirales. El primer paso se produjo en 1994 cuando el ensayo clínico randomizado doble ciego zidovudina versus placebo (tabla 1) demostró una reducción de la transmisión madre hijo del VIH del 25.5% al 8.3% (Connor et al 1994) (tabla 1).Basado en estos estudios distintas sociedades científicas (NIH; SEGO/AEP etc...) recomendaron el cribaje sistemático de la gestante para el VIH así como el uso dezidovudina en la profilaxis de la infección del recién nacido (SEGO 1994, Coll O yOmeñaca F)

Importancia de la duración de la pauta El estudio ACTG 076 evaluó la utilidad de una pauta larga de tratamiento de la madre durante varias semanas de la gestación, intraparto y al recién nacidos. Esta pauta aunque muy eficaz es muy compleja en su administración. No todas las mujeres acuden precozmente a los controles clínicos durante la gestación y incrementa mucho el costo de la pauta sobre todo en los países del tercer mundo donde los recursos sanitarios son muy limitados. Otros ensayos clínicos posteriores han evaluado pautas más cortas en distintos lugares del mundo algunos de los cuales son con lactancia materna lo que dificulta la interpretación de los resultados pero es mucho más real dada la dificultad en administrar lactancia artificial por su coste y por las condiciones sanitarias. Los resultados obtenidos se resumen en la tabla 2.

Los resultados favorables obtenidos en estudio Tailandés obligaron a la interrupción prematura de los otros 2 estudios. Los resultados de los 3 estudios con pauta corta son muy similares. Es posible que en los 2 últimos trabajos cuya MODULO VI

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia evaluación final de la transmisión vertical se realizó a los 3 y 6 meses respectivamente, esta se incrementara debido a la lactancia materna. En el último estudio se administró a la madre zidovudina durante una semana postparto sin que apreciase una disminución de la eficacia de la pauta. Por otra parte como era de esperar, la pauta corta parece más eficaz en las madres que no lactaron a sus hijos (50% de reducción frente al 37%y 38%). Aunque las pautas cortas sean mucho más baratas que la del PACTG 076 (50 dólares vs 800 dólares), este coste sigue siendo prohibitivo para los países subdesarrollados

Importancia del momento del inicio de la zidovudina Posteriormente otros estudios han demostrado que la tasa de transmisión vertical depende del momento de inicio de la pauta de zidovudina. Varios estudios han sugerido su utilidad incluso cuando su inicio se produce hasta 48 horas postparto.(Wade N et al). La eficacia es superior cuanto antes se administre la zidovudina. En las tablas siguientes se presentan resultados similares obtenidos de registros de niños expuestos al VIH en los estados de Nueva York (tabla 3) y de Carolina del Norte (tabla4) en los EEUU y en la provincia canadiense de British Columbia (Burdge et al 1998).

Zidovudina y cesárea La eficacia de las pautas con zidovudina se incrementa de forma muy significativa cuando se asocia con al realización de una cesárea electiva (Mofenson AIDS in press)(transmisión del 2%)La cesárea per sé parece tener un importante efecto tanto en mujeres no tratadas como en mujeres tratadas con zidovudinaLas demás estrategias terapéuticas de momento no han demostrado su utilidad. Un estudio randomizado realizado en Malawi evaluó el papel del lavado del canal del parto con clorexidina sin que en el grupo tratado se observara una menor tasa de transmisión vertical del VIH aunque en el subgrupo de pacientes con rotura prolongada de membranas si se observara un efecto. El ACTG 185 en el que se valoraba el valor de la gammaglobulina hiperinmune tampoco se observó ningún efecto beneficioso El estudio ANRS 075 realizado en Francia de brazo único valoró la tasa de transmisión vertical usando la pauta ACTG + 3TC a partir de la 32 semana y al recién nacido. Los resultados preliminares (datos no publicados, Mandelbrot comunicación personal) hallaron una transmisión vertical global del 2.3% con ningún caso de transmisión en los casos en los que se realizó cesárea electiva.

Se están ensayando otras medidas para disminuir de forma más importante la transmisión madre-hijo del VIH. En el momento actual se está realizando un estudio randomizado doble ciego para evaluar el posible efecto de la nevirapina (ACTG 316)en EEUU y desde 1999 también en Europa (España inclusive). El MODULO VI

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia ensayo consiste en la administración de nevirapina en forma d dosis única intraparto 200mg. VO y posteriormente al recién nacido en las primeras 48-72 horas En 1987 solo se disponía un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido (ITIN)(AZT o zidovudina) como tratamiento antiretroviral. Este fármaco de forma aislada nomejoraba el pronóstico vital de los pacientes. Al principio de los años 90 aparecieron otros medicamentos del mismo grupo como el ddI (didanosina), el ddC (zalcitabina), el3TC (lamivudina) o el D4T (stavudina) que fueron usados de forma aislada o combinada.

Desde 1996, la aparición de los inhibidores de las proteasas (IP) (indinavir, saquinavir, nelfinavir, ritonavir) y el concepto de HAART (highlysuppressive antiretroviraltherapy) se ha logrado disminuir de forma considerable la morbilidad y la mortalidad asociada a la infección VIH. También han aparecido fármacos dentro de la familia delos inhibidores de la transcriptas inversa pero no nucleósidos (ITINN) cuyo producto más significativo es la nevirapina. Con la combinación de al menos 3 fármacos se consigue en un lato porcentaje de casos la supresión de la carga viril en sangre periférica (RNA indetectable por PCR) con un incremento de los CD4 y la desaparición del riesgo de infecciones oportunistas. Aunque las indicaciones de inicio de terapia se han modificado muy a menudo así como las pautas antiretrovirales, en el momento actual la mayoría de los pacientes infectados reciben al menos 3 medicamentos. Las pautas más usadas son 2 ITIN + 1 IP o ITINN aunque existen otras pautas así como tratamientos con más de 3 fármacos. Por desgracia la aparición de fallo terapéutico, de toxicidad o de efectos indeseables es muy frecuente por lo que los cambios de pauta son muy frecuentes.

En el momento actual las pautas en forma de monoterapia no son aceptables desde el punto de vista infectológico. Así en el momento actual, debe ofrecerse a las mujeres tratamiento antiviral efectivo por 2 motivos: 1- Tratar la infección materna y retrasar la posible aparición del deterioro inmunológico, 2- prevenir la transmisión vertical. La mayoría de los estudios sobre transmisión vertical encuentran una asociación entre carga viral, CD4 y transmisión vertical. En el momento actual se sospecha que estas pautas supresoras disminuirán la transmisión vertical a menos del 1% pero no se dispone todavía de datos concluyentes.

Aunque el tratamiento idóneo sea el HAART, aparecen varias preguntas:

Cuál es el riesgo teratogénico y mutagénico de los distintos antoretrovirales solos o en combinación

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Existen dudas sobre la inocuidad de estos medicamentos sobre todo durante el primer trimestre. Según la clasificación de los CDC, solo 4 de ellos están en el grupo B (ddI,ritonavir, saquinavir y nelfinavir). Todos los demás están en a clase C (su seguridad en el embarazo no ha sido establecida en humanos y los estudios animales o bien no han sido realizados o tienen un riesgo fetal)

Existe cierta controversia sobre el riesgo real de estos fármacos. Mientras que el registro prospectivo sobre antiretrovirales, y los ensayos clínicos en los que se administró zidovudina (seguimiento medio de 4 años) no se ha observado un incremento de las malformaciones ni de otra toxicidad, otros estudios como los Colaborativos Francés y Suizo hallan un incremento de los problemas neonatales.

En ambos casos el número de niños expuestos es demasiado reducido para definir conclusiones más definitivas y el tiempo de seguimiento es demasiado corto en los casos de niños expuestos a terapias que contienen inhibidores de las proteasas Según la información actual el único fármaco que debe ser proscrito durante la gestación es el efavirenz.

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Manejo farmacológico en embarazadas

QUE DESARROLLAN DIABETES MELLITUS GESTACIONAL INTRODUCCIÓN La Diabetes Mellitus Gestacional (DMG) se define como cualquier grado de intolerancia a la glucosa que es reconocido o identificado por primera vez en el embarazo, especialmente en el tercer trimes-tre de gestación.(1, 3). Afecta aproximadamente un 7% de los embarazos cada año en los EEUU y su prevalencia va de un 2 a 5%; convirtiéndola así en una de las patologías más comunes del embarazo. (17, 9). Por esto, es que el manejo de la DMG se ha estudiado ampliamente; con el fin de establecer cuál o cuáles son las medidas terapéuticas farmacológicas más eficaces para su control y prevención de complicaciones maternas y/o fetales.

La Diabetes Mellitus Gestacional (DMG) es una de las complicaciones más comunes del embarazo, anualmente afecta, aproximadamente, un 7% de las mujeres embarazadas. Su incidencia puede llegar a ser mucho mayor en aquellas poblaciones con alta predisposición a la diabetes mellitus. Esta patología se caracteriza por ser un estado de intolerancia a los carbohidratos que es reconocido por primera vez en el embarazo. El fin primordial de diagnosticar tempranamente y ofrecer un tratamiento apropiado y oportuno a aquellas mujeres que desarrollan DMG es reducir la aparición concomitante de complicaciones maternas y/o fetales, las cuales pueden ser letales... A lo largo del tiempo, se han realizado grandes estudios para determinar cuál es el mejor tratamiento para controlar los niveles glicémicos en estas pacientes, y en su mayoría han concluido que es el tratamiento farmacológico en conjunto a un plan nutricional y ejercicio el que ha marcado la diferencia. (17).

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia Análisis de estudios Se debe de iniciar el manejo farmacológico, cuando la paciente después de dos semanas con dieta y ejercicio no logre controlar su estado metabólico y mantenerse euglicemica, esta situación se presenta aproximadamente entre un 30-40% de las pacientes. En el pasado, el control farmacológico fue únicamente con insulina, debido a que beneficia a la madre a controlar su estado metabólico de una forma muy fisiológica y a la vez segura para el niño en desarrollo, ya que no cruza la barrera placentaria. Además se ha demostrado que reduce importantemente la aparición de complicaciones obstétricas como se demostró por medio del estudio Effect of Treatment of Gestational Diabetes Mellitus onPregnancyOutcomesde Crowther et al., en donde se estudiaron 1000 pacientes diabéticas gestacionales entre los años 1993 y el 2003. En dicho estudio se detalla que en las pacientes tratadas con insulina no se reporto ninguna muerte fetal perinatal o neonatal, mientras que en las pacientes que no se sometieron a esquema insulìnico, se reportaron tres óbitos y dos muertes neonatales, estas últimas se asociaron a la presencia concomitante de preeclamsia y restricción del crecimiento intrauterino.

En los neonatos de las madres con insulina no se presentaron fracturas ni trauma de nervio, mientras que en los neonatos de las madres sin insulina hubo un niño con ambos problemas y dos con parálisis de Erb. Por otro lado, en relación al peso de los niños al nacer, los hijos de las madres del grupo con intervención especializada tuvieron pesos significativamente inferiores.

No se encontraron diferencias importantes en cuanto a la incidencia de distocia de hombro, 1% para el grupo de las madres con tratamiento farmacológico y 1 - 3% para las que no lo tuvieron.(7). En los últimos años se ha introducido como alternativa a la insulina el uso de glibenclamida en el manejo de la paciente con diabetes gestacional; esta última ha demostrado lograr en la paciente un adecuado control glicemico y que ella tenga una mejor aceptación y adherencia al tratamiento.

La glibenclamida, es una sulfonilurea, que tiene como principal acción inducir – estimular la secreción de insulina en el páncreas; bloquear la gluconeogénesis hepática e indirectamente favorece la sensibilización periférica a la insulina a nivel tisular. Logra también que se disminuya en un 20% la circulación de glucosa sanguínea y se ha demostrado, por varios estudios realizados, que no traspasa la barrera placentaria, siendo segura para el desarrollo fetal. (16). En cuanto a su farmacocinética, su absorción no se altera con los alimentos, es metabolizado por el hígado y su excreción es tanto biliar como renal. Su pico de acción se da a las cuatro horas y su tiempo de vida media es de aproximada-mente diez horas.

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Los resultados obtenidos como tratamiento para la DMG han sido muy positivos; esto se demuestra en el estudio realizado por Langer et al., para el American Journal of Obstetrics and Ginecology en el 2005, en el cual se llega a la conclusión de que la insulina y la glibenclamida son igual de eficaces para manejar a mujeres con DMG, especialmente en aquellas que se encontraron con glicemias en ayunas entre 95-139mg/dl a la hora de hacer el diagnóstico (14).

Es por esto que ha venido ganando gran aceptación entre la mayoría de ginecoobstetras-perinatologos, principalmente por su similitud con la insulina en cuanto a resultados obstétricos y favorables controles metabólicos; pero también porque se ha demostrado que las pacientes tienen una mayor adherencia al tratamiento (ya que prefieren tomar medicamento V.O a inyectarse hasta más dos veces al día) sumado a que es menos costoso para ellas y para el sistema de salud.

Por otro lado, en el estudio de Jacobson et al “Comparison of glyburide and insulinforthemanagement of gestational diabetes in a large manager careorganization”, también publicado en el 2005 por The American Journal of Obstetrics and Ginecology, se maneja-ron con insulina 268 pacientes con DMG (grupo 1), y 236 pacientes con DMG fueron manejadas con gliburide (grupo 2).

Se sustentan los siguientes resultados: entre ambos grupos no hubo diferencias en cuanto al peso del niño al nacer o cesáreas realizadas; pero se hace la anotación de que las mujeres tratadas con gliburide tuvieron una incidencia de preeclampsia más alta en comparación a las que usaron insulina y un 9% de los neonatos nacidos de las madres del grupo manejado con gliburide recibieron fototerapia en contraste con los del otro grupo que fue de un 5%. (13).

Para explicarse las fallas en el tratamiento inicial con glibenclamida en ciertas pacientes con DMG, se comenzaron a hacer investigaciones y publicaciones que determinan cuales son las probables causas del fallo, un ejemplo de ello fue el estudio hecho por Rochon et al, en el cual se estudiaron 101 mujeres diagnosticadas con DMG y manejadas inicialmente con gliburide; el 79% de las pacientes tuvieron un tratamiento exitoso, mientras que el 21% fallaron en el tratamiento y fueron cambiadas a manejo con insulina. De estas, una se cambió por presentar cuadros severos de hipoglucemia, en cambio las otras fueron por presentar malos controles glicémicos, utilizando la máxima dosis de gliburide (20mg por día).Después de analizarlas, para ver porque

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia razón no se llegó a la meta (estado euglicémico), la única característica estadística y significativamente predictiva del fallo fue que cuando se les realizo la prueba1 hora pos-50 gr glucosa V.O., presentaron un valor glicémico mayor a 200mg/dl; la sensibilidad y el valor predictivo positivo para este factor determinante respectivamente es de 45% y 35%. También se ha descrito que en mujeres, ya diagnosticadas e iniciadas con dieta especial, con glicemias en ayunas menores a 110mg/dl o una hora posprandial< 140mg/dl el éxito con glibenclamida es casi definitivo. (18).

En relación al manejo con metformina, perteneciente al grupo de las biguanidas, se han realizado pocos estudios comparativos y descriptivos que sustenten claramente los beneficios y la seguridad de manejar mujeres con Diabetes Gestacional. Uno de los más importantes es el hecho por Rowan et al para la revista Diabetes Care. En el cual se explica la realización del estudio MiG en Australia, en el cual compara el manejo insulínico vs manejo con metformina, con el fin de determinar si se obtienen o no resultados similares, como los ya descritos por los estudios con gliburide. En este se trata de hacer ver que la metformina es una alternativa más lógica para manejar la resistencia insulínica de estas pacientes, con la ventaja de que no sobre estimula la acción pancreática como lo hacen las sulfonilureas ni excede el riesgo de que las pacientes sufran hipoglicemias como con la insulina y o sulfonilureas.(19).

A pesar de que este fármaco cruza la barrera placentaria, según la publicación de Briggs et al Drugs in Pregnancy and Lactationno hay evidencia sustancial de que produzca efectos adversos en el desarrollo del feto, sin embargo se mantiene etiquetado como “medicamento de riesgo B”. (2).Entre algunos antecedentes, de estudios relacionados al manejo con metformina, se encuentra uno realizado en Sudáfrica en el cual se demostró cierta similitud en cuanto a morbimortalidad en mujeres manejadas con insulina y con esta biguanida. (5,6)En uno más reciente, hecho en Australia, se estudiaron a 30 pacientes, unas fueron manejadas con metformina y las otras con insulina; dentro de los resultados obtenidos, uno de los que mas trascendencia tuvo fue que a la hora de medir los niveles de péptido-C en el cordón umbilical fueron muy similares en ambos grupos. (10).

En un estudio uní centro hecho en Nueva Zelanda, se investigó con 214 mujeres embarazadas, entre 1998 y el 2003; en aquellas que usaron metformina (93 pacientes) tenían más factores de riesgo para desarrollar eventos adversos que las otras pacientes, sin embargo las complicaciones obstétricas que se presentaron no fueron tan diferentes en relación a las pacientes que no utilizaron metformina sin tener estas esas condiciones de fondo.(12). Sin embargo, en un estudio retrospectivo en Dinamarca, se reportó que dentro de un grupo de mujeres valoradas entre 1966 y 1991, las que utilizaron metformina tuvieron una mayor

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia incidencia de preeclamsia y pérdidas perinatales que las que fueron manejadas con insulina, teniendo en cuenta que las que utilizaron metformina eran pacientes obesas, pudiendo atribuirse esta condición como agravante a dichas complicaciones y no tanto el medicamento. (11).

En reportes más recientes relacionados a mujeres con Síndrome de Ovario Poliquístico, se ha demostrado que la metformina, además de favorecer la ovulación y fertilidad, tiende a reducir la presencia de complicaciones durante el embarazo (como abortos espontáneos), principalmente se ha asociado con prevenir la aparición de DMG en estas mujeres. (4,15,8).

Conclusiones Como médicos generales principalmente, o como especialistas, que formamos parte de la nueva era de atención integral a la salud; debemos comprometernos a brin-darles una atención continua a estas pacientes y optimizar el tratamiento farmacológico, esto por todas las complicaciones perinatales-neonatales que pueda carrear; y por el riesgo de desarrollo de DM tipo 2 – evento cardiovascular temprano en las madres, y obesidad - debut diabético (DM tipo 2) temprano en los hijos. Todo con el fin de velar por una vida saludable para nues-tras pacientes y tratar de disminuir la incidencia de estas patologías que tanto están afectando la salud de los costarricenses.

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FARMACOLOGIA Y FARMACOVIGILANCIA EN OBSTETRICIA PROGRAMA DE ACTUALIZACIÓN PROFESIONAL Desarrolle el siguiente cuestionario y entréguelo a nuestras coordinadoras académicas o envíelo a nuestras oficinas de enlace académico a nivel nacional.

CUESTIONARIO Nº VI El periodo de mayor riesgo de daño al feto será:

a) Primer trimestre b) segundo trimestre c) Tercer trimestre d) b y c son correctas e) a y c son correctas

2- Las anomalías estructurales que un medicamento puede ocasionar sobre el feto será durante:

a) 20-45 día b) 22-35 día MODULO VI

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia c) 35-55 día d) 20-55 día e) 25-55 día

3- Desde la 0ctava semana hasta el parto los fármacos administrados a una paciente embarazada , provocarán :

a) Alteración en el crecimiento y desarrollo b) Originar anomalías morfológicas de menor gravedad c) Inducir complicaciones en el parto d) No está demostrado que se produzcan alteraciones e) A,b,c son correctas.

4- Señale qué antihipertensivos son de aceptable riesgo materno en la embarazada:

5- Que antidiarreico son de bajo riesgo en la embarazada:

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