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FarmacologĂa y Farmacovigilancia en Obstetricia MĂłdulo VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia

INDICE MECANISMOS DEL TRABAJO DE PARTO ....................................... 3 MECANISMOS DEL TRABAJO DE PARTO .................................................................................................................... 4 FISIOLOGÍA DEL TRABAJO DE PARTO ........................................................................................................................ 7

CARACTERÍSTICAS DE LAS CONTRACCIONES UTERINAS ............... 12 CARACTERÍSTICAS DE LAS CONTRACCIONES UTERINAS EN EL TRABAJO DE PARTO ............................................................. 13 CONTRACTILIDAD UTERINA DURANTE EL EMBARAZO Y EL TRABAJO DE PARTO................................................................. 16 VALORACIÓN Y CUIDADOS DURANTE EL TRABAJO DE PARTO ....................................................................................... 16 EXAMEN ABDOMINAL ........................................................................................................................................ 17 EXAMEN VAGINAL ............................................................................................................................................. 18 CURVA DE FRIEDMAN ........................................................................................................................................ 18 ATENCIÓN DEL PARTO NORMAL ........................................................................................................................... 20

EPISIOTOMÍA ............................................................................. 22 INDUCCIÓN DEL TRABAJO DE PARTO ...................................................................................................................... 23 REQUISITOS PARA INDUCCIÓN ............................................................................................................................. 24 OXITOCINA ................................................................................................................................................... 25 SÍNTESIS.......................................................................................................................................................... 25 VÍAS DE ADMINISTRACIÓN .................................................................................................................................. 26 EFECTOS COLATERALES....................................................................................................................................... 27 PROSTAGLANDINAS ..................................................................................................................................... 27 HISTORIA ........................................................................................................................................................ 27 SÍNTESIS.......................................................................................................................................................... 28 METABOLISMO ................................................................................................................................................ 29 MONITORIZACIÓN CARDIOTOCOGRÁFICA FETAL ...................................................................................................... 32 BOSQUEJO HISTÓRICO........................................................................................................................................ 33 FACTORES QUE MODIFICAN LA FRECUENCIA CARDIACA FETAL ..................................................................................... 36 PRUEBA DE TOLERANCIA FETAL A LAS CONTRACCIONES UTERINAS (PTO-PTC)............................................................... 40 ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE OXITOCINA ................................................................................................. 45 AGONISTAS DE LOS RECEPTORES BETAADRENERGICOS............................................................................................... 46 BLOQUEADORES DE LOS CANALES DE CALCIO .......................................................................................................... 48 DONANTES DE ÓXIDO NÍTRICO ............................................................................................................................. 49 INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE PROSTAGLANDINAS ................................................................................................. 50 SULFATO DE MAGNESIO ..................................................................................................................................... 51 FARMACOLOGÍA EN PARTO NORMAL .................................................................................................................... 53 RESUMEN DE LA EVIDENCIA................................................................................................................................. 57 RECOMENDACIONES .......................................................................................................................................... 57 ALIVIO DEL DOLOR DURANTE EL PARTO .................................................................................................................. 59 RECOMENDACIONES .......................................................................................................................................... 64 EVIDENCIA CIENTÍFICA........................................................................................................................................ 65 RESUMEN DE LA EVIDENCIA................................................................................................................................. 66 RECOMENDACIONES .......................................................................................................................................... 66 EVIDENCIA CIENTÍFICA........................................................................................................................................ 67

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MECANISMOS DEL TRABAJO DE PARTO

Alrededor de 300 millones de mujeres en el mundo padecen de alguna alteración a corto o largo plazo relacionada al embarazo o al nacimiento. La morbimortalidad materna ocurre en forma general en 18.5% de las mujeres en etapa reproductiva de nuestros países en vías de desarrollo. Las complicaciones a largo plazo del embarazo y el parto incluyen prolapso uterino, fístulas, incontinencia, dispareunia y alteraciones de la fertilidad. Se estima que más de 80 000 mujeres tienen fístulas del canal del parto, ya sean urinaria o rectal; entre 500 000 y un millón de mujeres en la actualidad viven con alguna fístula y con todas las alteraciones psicosociales además de las anatómicas que acarrea esto. Hay que hacer énfasis en que muchas muertes maternas se pueden prevenir si la mujer tiene acceso a los cuidados básicos durante el embarazo, el parto y el puerperio. Esto implica que los sistemas de salud deben acercarse a las comunidades y que estos centros de hospitales deben estar prestos para proveer los cuidados necesarios cuando la mujer lo necesite y la meta que debemos tener es por lo menos la de reducir la mortalidad materna a la mitad de la actual para el año 2000; para lo cual se necesitan políticas adecuadas y decididas para lograr este fin.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia MECANISMOS DEL TRABAJO DE PARTO

El mecanismo del trabajo de parto es la serie de movimientos que realiza la presentación durante su tránsito por el canal del parto. Las etapas de que consta este mecanismo, en una presentación cefálica de vértice, son las siguientes: Encajamiento. Flexión. Orientación. Asinclitismo. Descenso. Rotación interna. Expulsión o desprendimiento. Extensión. Restitución. Rotación externa. Desprendimiento de los hombros. Nacimiento del resto del producto.

Encajamiento. Es el proceso dinámico mediante el cual el polo cefálico del producto, que se encuentra por arriba del estrecho superior de la pelvis, desciende y penetra en la excavación pélvica. Para que ocurra el encajamiento, se requiere flexión, orientación y asinclitismo. Este fenómeno puede ocurrir durante las últimas semanas de la gestación o presentarse ya una vez establecido el trabajo de parto; generalmente el encajamiento ocurre con la sutura sagital transversa con relación a la pelvis materna.

Flexión. Para que el feto descienda en la excavación pélvica necesita flexionar el polo cefálico, para ofrecer sus diámetros menores; esto ocurre cuando la cabeza fetal encuentra una resistencia, que puede estar dada por las paredes de la pelvis, el suelo de la misma o por el cérvix. La presión de la contracción MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia uterina se transmite a través de la columna vertebral, y hace que se flexione la cabeza a nivel de la articulación occipitoatloidea, la cual actúa como palanca de primer grado. Es por este mecanismo que el mentón del feto es comprimido contra su tórax y el diámetro suboccipitobregmático es sustituido por el diámetro occipitofrontal.

Figura 2

Orientación. En el estrecho superior de la pelvis, la cabeza fetal tiende a orientar su diámetro mayor (occipito-frontal) con uno de los diámetros mayores de la pelvis (oblícuos); este movimiento obedece a la Ley de Selheim, que refiere que “dos óvalos desiguales únicamente pueden quedar orientados conjugando sus ejes mayores”. Asinclitismo. La sutura sagital del feto frecuentemente se encuentra desviada hacia el promontorio o hacia la sínfisis púbica; esta desviación hacia la parte posterior o anterior de la pelvis recibe el nombre de asinclitismo; si esta sutura sagital se encuentra más cerca del promontorio, el parietal anterior se presenta hacia los dedos del explorador y este proceso es conocido como asinclitismo anterior; si por el contrario, la sutura sagital se aproxima hacia la sínfisis del pubis, lo que se presenta a los dedos del explorador sería el parietal posterior, por lo que estaríamos hablando de un asinclitismo posterior; durante el trabajo de parto siempre debe existir un ligero asinclitismo para que de esta manera se aproveche al máximo la cavidad pelviana.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia Para entender con claridad el mecanismo del asinclitismo observemos lo siguiente: si queremos introducir un libro en una caja de tamaño justo, es más fácil meterlo si se inclina, es decir introducirlo asinclíticamente. Descenso. Este movimiento se debe a diferentes fuerzas como son: la presión ejercida por el líquido aminiótico, la presión ocasionada por la dinámica uterina sobre el feto, la contracción que ejercen los músculos abdominales maternos y por último la extensión y alineamiento del cuerpo fetal. Cuando se produce el descenso del feto hacia la pelvis, al llegar el vértice de la presentación cefálica al piso muscular del periné, tiende a orientar su diámetro mayor (occipitofrontal) en ese ángulo quedando conjugado con el diámetro anteroposterior de la pelvis. Es ese momento el diámetro biparietal del producto coincide con el diámetro biciático. Rotación interna. Este evento ocurre al girar la cabeza fetal en el interior de la pelvis, el occipucio se va moviendo hacia la sínfisis del pubis o hacia la cavidad el sacro tratando de regresar a su posición original. Este giro es de 45º en las variedades anteriores, de 90º en las transversas y de 135º en las variedades posteriores. Expulsión o desprendimiento. Se trata de la salida del feto, para lo cual se necesitan los siguientes movimientos: Extensión. Este movimiento ocurre cuando la presentación fetal alcanza la vulva y el occipucio entra en contacto directo con el borde inferior de la sínfisis del pubis; al ser empujada la cabeza hacia el suelo pelviano, la fuerza ejercida por la contracción uterina actúa dirigiendo la presentación hacia atrás; pero la resistencia del piso pélvico hace que ésta se vaya hacia adelante, la conjunción de estas fuerzas hace que se provoque la extensión la cual sigue la curva de Carus. Restitución. Es el movimiento que realiza la cabeza fetal una vez que se encuentra en el exterior, y de esta manera puede guardar su relación anatómica con los hombros. Este movimiento es inverso al que realizó durante la rotación interna. Rotación externa. Este movimiento ocurre inmediatamente después de la restitución, haciendo que la sutura sagital vaya a una posición transversa; este movimiento corresponde al movimiento del cuerpo fetal y ocasiona que el diámetro biacromial se relacione con el diámetro anteroposterior del orificio de salida y así facilitar la salida de los hombros. Expulsión de los hombros. Al terminar la rotación externa el hombro anterior desciende y se apoya en el arco sub púbico de la pelvis, lo cual permite que MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia con facilidad el hombro posterior se deslice por la concavidad sacra; esto básicamente ocurre por la tracción que ejerce el obstetra, ayudado por las contracciones uterinas y la fuerza de contracción de los músculos abdominales. El hombro posterior es el primero que sale, y a continuación sale el anterior. Expulsión del resto del cuerpo fetal. Al salir los hombros prácticamente cesa el obstáculo para la salida del producto, ya que, en condiciones normales, el abdomen, la pelvis y los miembros inferiores, gracias al tamaño de sus diámetros ya que son susceptibles de reducción, no ofrecen dificultad alguna para su nacimiento.

FISIOLOGÍA DEL TRABAJO DE PARTO

El trabajo de parto se inicia cuando la actividad uterina es suficiente en frecuencia, intensidad y duración, lo cual lleva al borramiento y dilatación cervical; para que esto ocurra se necesita que la miofibrilla se contraiga; para que esto ocurra deben interactuar múltiples factores. En el miometrio el calcio es el segundo mensajero más importante; un aumento en las concentraciones de este ion intracelular es necesario para que exista interacción de los miofilamentos y se produzca la contracción; la elevación de los valores citoplásmicos de los segundos mensajeros (AMPc e IP3), indirectamente afecta la contracción al oponerse a las vías de regulación del calcio intracelular. Un aumento en las concentraciones intracitoplásmicas del adenosinmonofosfato cíclico (AMPc) favorece la relajación de las fibras musculares y por el otro lado el aumento del inositoltrifosfato (IP3) favorece la contracción de estas fibras; por lo tanto el AMPc y sus agonistas inhibirán la contracción muscular. Por otro lado la interacción entre actina, miosina y calcio, mediada por fosforilación de la cadena ligera de miosina favorecerán la contracción. El calcio no sólo puede ser un primer mensajero para la activación de la contracción muscular, sino también es muy importante en otros eventos celulares que incluyen actividad enzimática, regulación del ciclo celular, y actúa como un segundo mensajero al unirse a diferentes proteínas (calcio - proteína). La regulación de las concentraciones del calcio, requiere de mecanismos muy precisos de control. En el miometrio, el fluido extracelular es el mayor depósito del calcio intracelular durante la contracción; asimismo el retículo sarcoplásmico (SR) también sirve como lugar de almacenamiento del calcio intracelular.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia Durante la contracción muscular, las concentraciones de calcio intracitoplásmico aumentan, alcanzando concentraciones mayores de un micromol, lo cual ocurre principalmente por un mecanismo de difusión pasiva a través de los canales de calcio de la membrana celular y por los receptores que operan dichos canales, los cuales se abren por voltaje y paso de potenciales de acción. La concentración de calcio intracitoplásmico es vital para que ocurra la contracción la cual se da por una interacción agonista receptor y como resultado de la producción de un segundo mensajero (inositoltrifosfato) seguido de liberación de calcio a partir de su almacenamiento intracelular (retículo sarcoplásmico). Por el contrario para que pueda ocurrir relajación de las miofibrillas, la concentración de calcio intracelular debe de caer por abajo de 0.1 micromol; esta disminución de ion calcio es un paso vital en el ciclo de contracción relajación de la miofibrilla; la disminución en las concentraciones de ion calcio es favorecida por el movimiento de éste a través de la membrana citoplásmica o el secuestro hacia el interior del retículo sarcoplásmico. Este mecanismo de intercambio transmembrana del calcio es auspiciado esencialmente por un mecanismo “de bomba” y el intercambio con iones de sodio; cabe recordar que existen dos bombas de calcio, una a nivel de la membrana plasmática (bomba externa) y la otra a nivel de la membrana del retículo sarcoplásmico (bomba interna); estas bombas están reguladas por genes, los cuales para la bomba interna se denominan “SERCA 1, 2 y 3” (SER: retículo sarcoplásmico. CA: calcio); los genes que regulan la bomba externa se denominan “PMCA” (bomba de membrana): PMCA1 que tiene cuatro isoformas PMCA1a, PMCA1b, PMCA1c, PMCA1d. El adenosinmonofosfato cíclico puede influenciar la relajación del músculo liso uterino a través de varios mecanismos, como es por intermedio de las proteincinasas (PKA), las cuales favorecen la unión o el transporte de ion calcio por ciertas proteínas y además puede cerrar los puentes de unión existentes entre las células y de esta manera inhibir la propagación de los potenciales de acción entre las células. Al ocupar receptores (ej. beta-adrenérgicos) se estimula a la adenilciclasa (mediado por proteína G) y ésta favorece la conversión de adenosintrifosfato (ATP) en adenosin-monofosfato (AMPc) aumentando de esta manera este segundo mensajero y éste favorece el secuestro del ion calcio hacia el retículo sarcoplásmico con la consiguiente disminución intracitoplásmica. Al activar la enzima fosfolipasa C se favorece la conversión de fosfatidil-inositol bifosfato en inositol trifosfato y 1,2 diacil-glicerol, que como ya vimos el primero aumenta las concentraciones del calcio intracitoplásmico probablemente favoreciendo la liberación de éste del retículo sarcoplásmico; y el segundo (diacil-glicerol) se puede convertir en eicosanoide o per se aunado al calcio activar a la proteincinasa. Esta proteincinasa a nivel MÓDULO VII 8

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia del miometrio puede ser estimulada también por varias hormonas como la oxitocina, prostaglandinas, factor activador de plaquetas, estrógenos, etc. La excitación - contracción del músculo liso depende de varios eventos, como la propagación de los potenciales de acción entre las células a partir de los marcapasos para de esta manera propagarse; estas uniones facilitan no sólo la propagación eléctrica entre las células sino también el movimiento de metabolitos específicos. Las células de músculo liso uterino tienen uniones entre si de baja resistencia eléctrica y este proceso de unión es mediado por proteínas denominadas “conexinas” las cuales al organizarse en placas se denominan “puentes de unión” (gap juntions). Estas uniones eléctricas y metabólicas aumentan durante el parto y son reguladas por concentraciones hormonales; lo que controla a los puentes de unión no se conoce con exactitud a pesar de que son piedra angular en la contracción celular ya que el potencial de acción no podría propagarse de célula a célula. Eventos que aumenten la concentración de AMPc producirán, como ya dijimos, una disminución del calcio intracelular, pero además hiperpolarizarán las membranas celulares, cerrando los puentes de uniones y así evitando la propagación del potencial de acción y por lo tanto inhibiendo la contracción muscular. Antes de que se inicie el trabajo de parto, existen cambios en las concentraciones plasmáticas y tisulares de varias hormonas (estrógenos, progesterona) que se consideran originadas por la activación de la síntesis de los puentes de unión miometriales, lo cual estaría mediado por mecanismos genómicos ya descritos; asimismo se sabe que la progesterona inhibe la formación de estos puentes de unión y por su parte que los estrógenos estimulan un completo desarrollo de estos puentes a través del aumento en la síntesis de conexinas. La habilidad que pueden tener los puentes de uniones de cerrarse rápidamente tiene varias funciones, entre las cuales están la de preservar la salud de la célula, prevenir la caída de los pequeños componentes citoplásmicos y las vías eléctricas; la unión celular puede ocurrir en segundos o minutos, siguiendo diferentes mecanismos aparentemente independientes unos de otros, como son: interrelación del calcio intracelular y el pH, el adenosinmonofosfato y la fosforilación, y por último el voltaje existente transuniones. Algunos agentes farmacológicos pueden modular estos mecanismos y de esta manera alterar la permeabilidad de los puentes de unión, lo cual afectaría en forma importante la contractilidad muscular. Al cambiar la permeabilidad de los puentes de unión se puede alterar en forma importante la contractilidad del miometrio; es así que cuando estos puentes están abiertos, los potenciales de acción se propagan fácilmente produciendo MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia de esta manera contracción. Por el contrario, cuando estos puentes se encuentran cerrados se promueve la relajación e inactividad del músculo uterino; la relajación predomina en ausencia de propagación de los potenciales de acción. En suma, la disminución de la actividad del marcapaso y de la excitabilidad de las células musculares contribuyen a la relajación, por lo tanto todos los agentes que disminuyan el número de los puentes de unión u originen cierre de estos canales, producirán relajación miometrial. Los puentes de unión, también actúan como filtro, permitiendo de esta manera solo el flujo entre células de pequeñas moléculas; el límite del diámetro molecular oscila entre 1.6 nanomolas y 2.0 nanomolas, lo cual permite el paso de moléculas de aproximadamente 1000 daltons de peso; asimismo los iones mono y bivalentes así como péptidos pequeños, fosfatos de inositol (incluyendo al inositoltrifosfato) y nucleótidos cíclicos pueden pasar a través de estos canales; por el contrario moléculas grandes como las proteínas se ven imposibilitadas de fluir a través de estos canales. Algunos sistemas pueden alterar la comunicación entre los puentes de unión, como por ejemplo el AMPc dependiente de proteincinasa, la proteincinasa C, la calmodulina - calcio y algunas tirosincinasas. Los cambios intracelulares de proteincinasa específica pueden alterar la comunicación entre los puentes de unión y también afectar las fosforilación de proteínas preexistentes. Al realizar mapeo genético de las proteínas de los puentes de unión, se ha visto que algunas conexinas como la 43 se localiza en el autosoma 6 y que un pseudo gen 43 se observó en el cromosoma 5; asimismo otras conexinas como la 32 residen en el cromosoma sexual X y las 26 y 46 se localizaron en el autosoma 13. Ya que las conexinas juegan un importantísimo papel en muchos procesos fisiológicos críticos, cualquier defecto en estos genes probablemente pudiese ser letal. Tampoco se conoce si diferentes formas de puentes de unión poseen funciones similares o diferentes.

Al realizar las consideraciones clínicas de los procesos celulares, se puede observar que los mecanismos que controlan la activación de complejos agonistas - receptor, así como el control de transcripción y traslación de proteínas uterinas específicas, serían los mecanismos que controlarían el inicio del trabajo de parto; por lo tanto el poder modular todos estos procesos, nos permitiría poder regular el inicio del parto y por consecuencia el poder prevenir el advenimiento de un parto pretérmino. La importancia de entender las bases celulares de la contractilidad uterina y la interrelación existente entre los diferentes sistemas, nos permitirá el poder MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia utilizar el agente farmacológico idóneo para influir en la actividad uterina, ya sea inhibiendo un trabajo de parto pretérmino o en su defecto induciendo la actividad uterina. También hay que recordar, que en cuanto a la contracción uterina, el cuerpo y el cérvix del útero deben ser considerados como dos entidades diferentes. Estructuralmente el cérvix está compuesto predominantemente de colágena y el cuerpo uterino es esencialmente músculo liso. El borramiento cervical se asocia con disminución en la concentración del contenido de colágena; estos cambios tisulares son afectados por controles endocrinológicos así como por la contractilidad miometrial. Algunas substancias parecen poder influir a nivel cervical y en el cuerpo simultáneamente; esto quizá se pueda ejemplificar con estrógenos y prostaglandinas, los cuales favorecen el inicio del trabajo de parto; y en contraposición la progesterona como inhibidor de la actividad uterina y en consecuencia sería un favorecedor en la continuación del embarazo. Con respecto a poder inhibir el trabajo de parto pretérmino, se deben tomar en cuenta dos puntos diferentes, primero el de inhibir el inicio del trabajo de parto y segundo el inhibir el trabajo de parto ya establecido. Esto se puede realizar por medio de la utilización de diferentes agentes farmacológicos como los betasimpaticomiméticos, los cuales están muy bien respaldados sobre su mecanismo a nivel celular, pero no son los idóneos debido a sus efectos colaterales; por otro lado el utilizar inhibidores de prostaglandinas, tambien sería teóricamente apropiado, pero se han asociado con riesgos fetales (cierre prematuro del conducto arterioso e hipertensión pulmonar fetal); por lo tanto se deben realizar investigaciones de fármacos que nos pudiesen dar mejores resultados como inhibidores del trabajo de parto. En el arsenal farmacológico existente para inducir o acelerar el trabajo de parto, dos agentes son los más utilizados: las prostaglandinas, especialmente la PGE2 y la oxitocina; la primera es utilizada principalmente para mejorar las condiciones cervicales y la segunda como estimulante de la contracción miometrial, aunque cabe hacer notar que la oxitocina sólo es efectiva en úteros que se encuentran prestos a responder; como en el caso de los inhibidores estas substancias aún están distantes de ser las óptimas. La actividad uterina probablemente envuelva a substancias esteroideas y prostaglandinas endógenas; se cree que el acoplamiento existente entre célula a célula, es el que regula la estimulación o inhibición uterina, lo cual se ve afectado por la síntesis y la degradación de los puentes de unión, lo que conllevará a modular la permeabilidad entre las células, lo que teóricamente podría demostrar la eficacia de algún agente farmacológico; adicionalmente se deben de realizar mayores estudios de los procesos biomoleculares de la MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia contractilidad uterina, lo cual nos llevaría a tener una mayor información al respecto para futuras intervenciones terapéuticas.

CARACTERÍSTICAS DE LAS CONTRACCIONES UTERINAS Para poder hablar de un trabajo de parto normal, las cuatro fuerzas que intervienen en éste deben de interactuar sincrónica y adecuadamente; estos factores son: el conducto (pasaje), dado por partes blandas y óseas de la pelvis materna; el feto (pasajero), la placenta y las fuerzas que expulsan el contenido uterino (contracciones). El trabajo de parto ha sido dividido en diferentes etapas, a las cuales se les han denominado fases y de las que nos ocuparemos a continuación. Fases del trabajo de parto El trabajo de parto se divide en tres fases: Fase 1 ó latente Es llamado así al periodo que sirve para la preparación uterina del parto, ocurre al final del embarazo y va hasta el inicio de las contracciones del trabajo de parto. Los aspectos a destacar en este lapso es el reblandecimiento cervical, el aumento importante en el número de receptores para oxitocina a nivel de las células endometriales, un aumento sustancial en los puentes de unión y el número de conexinas a nivel miometrial y por consiguiente una mayor sensibilidad a los agentes uterotónicos.

Fase 2 ó activa Es el lapso que representa el trabajo de parto activo, y se acepta que se inicie cuando existen 3 cm de dilatación y las contracciones uterinas son aptas para producir un avance en el trabajo de parto; se divide en tres periodos:

Primer periodo. Se inicia cuando las contracciones uterinas alcanzan la frecuencia, intensidad y duración suficientes para causar borramiento y dilatación del cuello uterino, y finaliza cuando éste se encuentra en completa dilatación. El lapso de tiempo que dura es variable, pero se acepta como normal hasta diez horas en primigrávidas y ocho horas en multigrávidas; pero MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia independientemente de esto, se debe considerar como adecuado si el borramiento y la dilatación cervical son progresivos e ininterrumpidos. Segundo periodo. Se inicia con una dilatación cervical completa y termina con la expulsión del feto; tiene una duración variable, pero se acepta como normal una hora en pacientes primíparas y 30 minutos en multíparas; y tiene como característica que debe de ser progresivo e ininterrumpido. Tercer periodo. Este comienza inmediatamente finalizada la expulsión fetal y termina con la expulsión total de la placenta y las membranas corioamnióticas; a este periodo se le conoce también como de “alumbramiento” y es el más corto de los periodos del parto; como norma general se acepta que no debe de extenderse más allá de 10 minutos. Existen algunos autores que incluyen un “cuarto periodo” dentro del trabajo de parto, el cual abarca aproximadamente la hora posterior al alumbramiento, y comprende el lapso de tiempo cuando ocurre la contracción y retracción de las fibras miometriales, así como la trombosis de los vasos adyacentes, lo cual es un efectivo control de la hemorragia del sitio de implantación de la placenta. Fase 3 Este periodo es el que representa el regreso de la mujer a su estado previo al embarazo, y se caracteriza por la involución uterina, la eyección láctea y por último la restauración de la fertilidad; existen estudios que involucran en esta fase a la endotelina-1 y a la oxitocina como substancias responsables de estos cambios postparto.

CARACTERÍSTICAS DE LAS CONTRACCIONES UTERINAS EN EL TRABAJO DE PARTO Cuando se habla de la contractilidad uterina tenemos que observar a la miofibrilla desde su estado de reposo, lo cual nos está hablando del tono basal uterino, hasta cuando estas fibras musculares se encuentran excitadas, lo cual originaría la contracción uterina; por lo tanto, los componentes de la contracción uterina serían: tono basal, intensidad, frecuencia, duración y forma de onda. Así pues cuando se habla de tono basal uterino, se entiende como la presión más baja que existe entre dos contracciones; se acepta que oscila entre 6 y 16 mm de mercurio, reportándose como normal de 8 a 12 mm de mercurio y por lo tanto abajo de esta cifra se hablaría de hipotonía, que durante el embarazo carece de significado; si esta presión está por arriba del límite superior, estaríamos hablando de hipertonía uterina la cual puede ser leve,

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia moderada o severa, dependiendo si esta presión basal se encuentra hasta 20 mm de mercurio, de 20 a 30 ó mayor de 30 respectivamente. La intensidad de la contracción uterina, está dada por la capacidad del útero de aumentar la fuerza de contracción de cada una de las miofibrillas que componen el músculo uterino y por lo tanto ésta dependería de la masa miometrial total, así como del número de células excitadas; esta intensidad durante la contracción varía a lo largo del embarazo hasta el periodo expulsivo, durante el cual es alrededor de 50 mm de mercurio, a lo que se le sumaría la presión que pudiese ejercer la madre por medio de una maniobra de Valsalva. Por su parte la frecuencia de las contracciones uterinas, es aquel intervalo existente entre dos contracciones consecutivas; para uniformar criterios este intervalo se debe medir tomando en cuenta el tiempo transcurrido entre dos puntos máximos de presión contráctil en un lapso de 10 minutos. La duración de la contracción uterina, se mide desde el inicio hasta el término de la elevación de la onda contráctil por arriba de la línea basal; en ocasiones el poder medir adecuadamente esto resulta muy dificil y más si dicha medición se realiza clinicamente ya que el inicio y el final de la contracción generalmente no se pueden percibir adecuadamente; por lo anteriormente citado la duración de la contracción así registrada es menor que el tiempo real de duración de la misma; así se acepta que la duración de la contracción durante el trabajo de parto en su fase activa es alrededor de un minuto, cuya variación se encuentra entre 30 a 90 segundos siendo independiente de la amplitud de la onda contráctil. La forma de la onda contráctil está dada por la línea originada por la intensidad de la contracción durante un lapso de tiempo, y la pendiente observada tanto de ascenso como de descenso nos hablará de la latencia real de cada contracción; asimismo una distorsión de esta forma de onda nos podría hablar de la presencia de un foco ectópico de excitación uterina. Cuando se habla de trabajo de parto, el útero no funciona como una unidad, sino más bien debe de ser considerado como dos entidades aparte; ya que el segmento y el cérvix uterino son relativamente pasivos en cuanto a contracción se refiere, comparado con el cuerpo el cual es la porción activa del útero durante el trabajo de parto; estas dos porciones son diferentes tanto fisiológica como anatómicamente y es precisamente esta diferencia lo que le provee la característica de poder expulsar al feto y sus anexos sin problemas, ya que la parte activa se contrae y en respuesta a esto, la parte inferior del útero y el cérvix se van dilatando gradualmente y permiten el paso fetal.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia Todas estas diferencias a nivel uterino, es lo que nos lleva a la existencia del denominado “triple gradiente descendente” como característica propia de la contracción, el cual consta de: La contracción es de mayor intensidad en el fondo uterino y va descendiendo en fuerza conforme se aleja de éste. La duración de la contracción es mayor en la parte superior del útero que en la inferior. La contracción se inicia en el fondo (cuerno uterino) y se propaga desde allí hacia el segmento. Desde siempre ha sido importante el que se pueda modificar la actividad uterina, la cual está dada por el conjunto de medir la intensidad, frecuencia y duración de la contracción. Es así que al conjunto de estos parámetros en 1957 la escuela Uruguaya de Ginecobstetricia encabezada por Caldeyro - Barcia denominó “Unidad Montevideo”, tomando estos parámetros en un periodo de diez minutos de vigilancia y se expresa en milímetros de mercurio durante diez minutos; esto queda como sigue:

Actividad uterina = frecuencia + intensidad = Unidad Montevideo (mmHg/10 min) Existen otras mediciones, las cuales tratan de precisar mejorar la actividad uterina; algunas de éstas son las siguientes: Unidad Alejandría. Esta medición es igual a multiplicar la unidad Montevideo por la duración promedio de las contracciones en diez minutos. Esta unidad nació por la necesidad de evaluar en una forma más certera el trabajo uterino durante el trabajo de parto. Unidad de Actividad Uterina. Quienes propusieron la utilización de este método para medir el trabajo uterino durante el trabajo de parto, refieren que el cuantificar esta unidad es superior a otros métodos de medición, ya que incorpora en su fórmula la presión basal del útero y la superficie bajo la curva de contracción, en un lapso de diez minutos; esta unidad se expresa en torrmin. Integral de la Actividad Uterina. Se conoce así a la medición de la presión uterina de la contracción, o sea aquella que se encuentra por arriba de la línea basal durante un periodo de tiempo de 15 minutos, y expresada en kilopascales-seg; cabe señalar que un kilopascal equivale a 7.52 mm Hg. Se dice que este tipo de medición tiene la ventaja de que sólo cuantifica la MÓDULO VII 15

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia superficie activa de la contracción, ya que hay mayor dificultad para poder cuantificar la presión basal real; aunque también como las otras mediciones tendría la dificultad de definir con exactitud el momento de inicio y terminación de la onda contráctil.

CONTRACTILIDAD UTERINA DURANTE EL EMBARAZO Y EL TRABAJO DE PARTO Durante la gestación, el útero tiene diferentes movimientos contráctiles, en distintas etapas de la misma, las cuales en ocasiones se deben diferenciar de un trabajo de parto inicial. Dentro de estas contracciones tenemos: Ondas de Alvarez. Son pequeñas contracciones miometriales que oscilan entre 2-4 mm Hg y una frecuencia de 1 a 3 por minuto; y se dice que pueden ser registradas a partir de la novena semana de gestación, las cuales debido a sus características no pueden ser percibidas clínicamente. Contracciones de Braxton-Hicks. Estas son contracciones miometriales uterinas irregulares, arrítmicas e indoloras, con una intensidad de 10 a 15 mm Hg y alrededor de 30 segundos de duración; tienen una frecuencia antes de las 30 semanas de gestación de una cada hora y posteriormente se van haciendo más frecuentes hasta producirse una cada diez minutos aproximadamente; al aumentar este tipo de contracciones en frecuencia, hace que disminuyan las pequeñas ondas de Alvarez. Las contracciones de Braxton-Hicks pueden aparecer desde las 13 semanas de gestación; por la intensidad que llegan a tener pueden ser detectadas clínicamente por la paciente y el médico.

VALORACIÓN Y CUIDADOS DURANTE EL TRABAJO DE PARTO Lo primero que debe hacer un médico, es saber identificar el inicio del verdadero trabajo de parto, del denominado falso trabajo de parto; para esto debe hechar mano de la clínica y de ser necesario de la tocografía externa. Existen algunos signos que nos ayudan a reconocer un trabajo de parto bien establecido como son: contracciones uterinas regulares, a intervalos cada vez menores y con una intensidad cada vez mayor; éstas pueden ser dolorosas y primordialmente son capaces de producir modificaciones cervicales (borramiento y dilatación), además no se inhiben al realizar sedación de la paciente. Una vez que comprobamos que la paciente se encuentra en fase activa de trabajo de parto, se debe valorar en forma integral a la misma y al feto; para lo cual es importante realizar una historia clinica completa así como una MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia adecuada exploración física, que obviamente debe incluir al feto y su frecuencia cardiaca, la que idealmente se debe escuchar inmediatamente después de la contracción uterina.

EXAMEN ABDOMINAL Se debe valorar clínicamente la situación y presentación fetal, así como auscultar la frecuencia cardiaca del mismo; este examen se complementará con la revisión vaginal que describiremos posteriormente; asimismo de ser necesario esta revisión se puede complementar con estudios de gabinete como la ultrasonografía y de radio-diagnóstico. Para realizar un buen examen abdominal, es menester conocer las maniobras de Leopold. Maniobras de Leopold

Estas maniobras de palpación abdominal fueron descritas en 1894 por Leopold y Sporling, son cuatro y siempre deben de ser realizadas en forma ordenada (Fig. 3).

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Primera maniobra. Con ésta, el examinador podrá identificar que polo fetal se encuentra ocupando el fondo uterino. Segunda maniobra. Al deslizar las manos a los lados del abdomen materno, el observador podrá con esta maniobra identificar hacia donde se encuentra el dorso fetal y así poder conocer la situación del mismo. Tercera maniobra. Se trata de saber que parte del feto está ocupando la parte inferior del abdomen; se dice que si es la cabeza, ésta “peloteará” entre los dedos del explorador y de esta manera se podrá inferir la presentación fetal. Cuarta maniobra. Es la única en la cual el explorador está viendo hacia los pies de la paciente, y al deslizar las manos a los lados del abdomen hacia el pubis materno, éste será capaz de percibir si la presentación fetal se encuentra encajada dentro de la pelvis materna o aún está fuera de la misma.

EXAMEN VAGINAL La exploración vaginal proporciona importante información durante el trabajo de parto; nos provee datos en cuanto a las características del cérvix en dilatación y borramiento así como características de la pelvis materna (pelvimetría clínica), y por último nos permite valorar la presentación y posición fetal así como la altura de las mismas con respecto a la pelvis; y con todos estos datos se puede valorar la evolución del trabajo de parto; este proceso dinámico debe ser reportado gráficamente, valorando la dilatación cervical y el descenso de la presentación fetal, con respecto al tiempo que lleva este evento; a esto se le denomina graficación de la curva de Friedman. CURVA DE FRIEDMAN Como ya se citó, la curva de Friedman es la gráfica del trabajo de parto en cuanto a dilatación cervical y descenso de la presentación fetal; ésta fue reportada por primera vez en 1954 y continúa siendo de apreciable valor en la actualidad (Fig. 4 y 5). Figura 4 Dilatación cervical

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Auscultación de la frecuencia cardiaca fetal durante el trabajo de parto Desde que Marsac describió por vez primera la frecuencia cardiaca fetal, se han utilizado diferentes instrumentos para escuchar los latidos cardiacos fetales y asi poder valorar el estado del mismo durante el trabajo de parto. De estos instrumentos se pueden citar el ya antiguo y aún útil estetoscopio de Pinard y los diversos aparatos tipo Doppler, los cuales son de excelente ayuda para el control de los embarazos denominados de bajo riesgo, ya que en un embarazo de alto riesgo se deben utilizar otros instrumentos, como son los de monitorización cardiaca fetal. Sea cual fuere el método de vigilancia de la frecuencia cardiaca fetal, ésta se debe auscultar inmediatamente posterior a la contracción uterina y se deben observar ciertas características a saber: Frecuencia. Es el número de latidos cardiacos fetales que se presentan en un minuto; se ha tomado como normal el valor de 120 a 160 latidos/minuto. Ritmo. Es la periodicidad con que se producen los latidos cardiacos fetales, los cuales deben de ser rítmicos. Intensidad. Esta es la claridad con que se perciben los latidos cardiacos fetales, los cuales deben de ser nítidos. El cuidado que se tenga en permanecer siempre cerca de la paciente durante el trabajo de parto, vigilando estrechamente la frecuencia cardiaca fetal, nos evitará complicaciones.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia ATENCIÓN DEL PARTO NORMAL

Cuando una paciente desencadena trabajo de parto, es primordial realizar un examen físico general completo, y una vez el médico concluya que se trata de un embarazo y trabajo de parto normales, se debe proceder a vigilar la evolución del trabajo de parto, al feto y a la madre; y registrar en forma escrita todos los hallazgos y la evolución del parto observando el ritmo cardiaco fetal ya sea en forma clínica o por medio de ayuda ultrasónica, así como las contracciones uterinas y las características de las mismas que deben cumplir con requisitos del triple gradiente descendente. La madre no necesita encontrarse en cama al iniciar el trabajo de parto; se le puede permitir la deambulación y sólo debe permanecer acostada si ya cuenta con método de analgesia; y se debe preferir el decúbito lateral izquierdo. Se debe estar valorando en forma continua la dilatación cervical, así como el descenso de la presentación según la curva de Friedman. Para realizar anmiorrexis artificial se debe esperar que exista una dilatación de 4 cm o más y se debe administrar anestesia o analgesia cuando el parto esté bien establecido y de preferencia ésta debe ser anestesia regional (bloqueo peridural). En los casos en que lo amerite, se debe realizar conducción del trabajo de parto, idealmente a base de oxitocina y bajo estricta vigilancia del feto y de la madre. La administración de líquidos intravenosos, es una práctica habitual desde el inicio del trabajo de parto; aunque ha sido motivo de controversias en algunas ocasiones, nosotros creemos que es importante el mantener una vía venosa permeable por si ocurriese una urgencia; además por medio de ella se pueden administrar medicamentos diversos de ser necesario, así como durante un trabajo de parto prolongado, la administración de soluciones puede evitar la deshidratación y la acidosis o en su defecto estados de hipotensión. Cuando termina el primer periodo del trabajo de parto e ingresamos en el periodo expulsivo, la paciente se debe encontrar en una posición lo más cómoda posible y que permita la expulsión fetal sin obstáculos; la más utilizada es la postura en decúbito supino sobre una mesa de parto con puntos de apoyo para las piernas (posición de litotomía); se debe asear la región vulvoperineal, púbica, suprapúbica, inguinocrural y glúteas; se debe tener vejiga y ámpula rectal vacías y estar tanto la paciente como el médico con ropa quirúrgica adecuada. A medida que se observa la presentación fetal y se alcanza la coronación se debe valorar la realización de episiotomía; generalmente se recomienda la realización de ésta en pacientes nulíparas y en el resto valorar cada caso individualmente. Luego es indispensable controlar el desprendimiento de la cabeza fetal, y para esto nos podemos auxiliar de la MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia maniobra de Ritgen modificada con lo cual protegemos el periné y nos permite controlar la expulsión de la cabeza y favorecer la extensión. A continuación se debe proceder a aspirar la cavidad oral y las fosas nasales, se facilita o efectúa la restitución y rotación externa así como el desprendimiento de los hombros y el nacimiento del feto; al terminar la expulsión se coloca al recién nacido en posición horizontal o levemente inclinado, con el polo cefálico hacia abajo; se espera que deje de latir el cordón y se pinza y secciona. Posteriormente se entrega al neonato al personal encargado y capacitado para tal fin.

Figura 5 Descenso de la presentación fetal

Inmediatamente después del nacimiento fetal, se valora la altura del fondo uterino y se inicia el despegamiento placentario, el cual nunca se debe forzar para evitar una posible inversión uterina, lo que ocasionaría un evento muy grave; para favorecer el alumbramiento con una mano a nivel del abdomen materno se levanta cranealmente al útero y con la otra se tira suavemente al cordón umbilical (técnica de Brandt-Andrews); si con esta maniobra no es posible obtener la placenta se debe realizar una extracción manual de la misma. El alumbramiento puede ocurrir siguiendo dos mecanismos, uno, si el hematoma de desprendimiento es retroplacentario y la sangre queda retenida sin aparecer al exterior, denominado mecanismo de Baudelocque Schultze; o puede ocurrir desprendimiento del borde placentario y la sangre escurre por la vagina, denominándose a este mecanismo de Baudelocque-Duncan. Una vez extraída la placenta ésta se debe revisar cuidadosamente tanto en su cara materna como en la fetal; posteriormente se debe administrar soluciones oxitócicas para de esta manera favorecer la contracción del útero y se revisa MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia cavidad del útero, cérvix, canal vaginal y de haber realizado episiotomía se procede a su reparación.

EPISIOTOMÍA Se define como la incisión quirúrgica que se realiza en periné y vagina, cuyo objetivo es ampliar el canal del parto y facilitar la expulsión fetal. La incisión se puede realizar en la línea media o iniciarse en ésta y dirigirse lateralmente hacia abajo y afuera en dirección al isquión, y puede efectuarse tanto en el lado derecho como en el izquierdo. El momento adecuado para realizar una episiotomía debe de ser cuando la presentación es observada en un diámetro de 3 a 4 cm durante la contracción uterina; ya que si se realiza antes el sangrado podría ser importante y de realizarse posteriormente el suelo perineal ya se habrá distendido excesivamente, y no se habrá logrado uno de los objetivos del procedimiento. La episiotomía media y medio lateral tienen ventajas y desventajas una sobre la otra, las cuales son: Episiotomía media No se seccionan fibras musculares. Fácil reparación. Pérdida sanguínea menor. Escasas dificultades de cicatrización. No ocasiona dispareunia. Poco dolor en el puerperio. Se puede prolongar a esfínter anal y recto. Episiotomía media lateral Se seccionan fibras musculares. Más difícil de reparar. Mayor pérdida sanguínea. MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia Dificultad en la cicatrización. En ocasiones produce dispareunia.

Presentan dolor hasta 30% de los casos en el puerperio. La extensión hacia el esfínter anal es rara. Creemos que si se selecciona adecuadamente a la paciente, la episiotomía a realizar debe de ser lamedia por las ventajas que tiene sobre la media lateral y sólo utilizar esta última en casos excepcionales.

INDUCCIÓN DEL TRABAJO DE PARTO La inducción consiste en estimular las contracciones uterinas antes que se inicie un trabajo de parto espontáneo con el propósito de provocar el nacimiento del feto, cuando los beneficios del nacimiento sobrepasen a permitir que el embarazo continúe; y esto es independiente de la integridad de las membranas ovulares. En la actualidad el fármaco de elección es la oxitocina sintética, la cual se administra por vía endovenosa diluida en solución y la dosis debe ser vigilada estrechamente. Las indicaciones para realizar una inducción incluyen las siguientes condiciones materno-fetales (pero no están limitadas únicamente a éstas): Enfermedad hipertensiva inducida por el embarazo. Ruptura prematura de membranas. Coriamnioítis. Sospecha de daño fetal (isoinmunización, retardo en el crecimiento intrauterino, etc.) Alteraciones médicas (diabetes, enfermedades renales, etc.) Embarazo prolongado. Factores logísticos psicosociales, etc.)

(antecedente

parto

precipitado,

indicaciones

Muerte fetal. MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia Las contraindicaciones para inducir un trabajo de parto no son diferentes a las de un trabajo de parto espontáneo con un nacimiento vaginal, y éstas se dividen en absolutas y relativas.

Contraindicaciones absolutas Placenta o vasa previa. Situación transversa fetal. Prolapso de cordón. Antecedente de incisión uterina clásica. Infección activa por herpes virus. Sufrimiento fetal agudo. Desproporción feto-pélvica. Contraindicaciones relativas Gestación múltiple. Polihidramnios. Enfermedad cardiaca materna. Alteraciones en la frecuencia cardiaca fetal que no requieren nacimiento urgente. Gran multiparidad. Hipertensión severa. Presentación pélvica. Cirugía reconstructiva del canal del parto. Cicatriz uterina previa (transversal).

REQUISITOS PARA INDUCCIÓN El trabajo de parto sólo puede inducirse después de que se ha revisado en forma acuciosa a la madre y el feto, y que la paciente se encuentre informada y dé su consentimiento. Durante el trabajo de parto es esencial que la actividad uterina se esté monitorizando para evitar hiperestimulación; asimismo la MÓDULO VII 24

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia frecuencia cardiaca fetal se debe vigilar como si se tratase de un embarazo de alto riesgo. El vigilar las características del cérvix y el descenso de la presentación es básico para corroborar el progreso del trabajo de parto. En la actualidad se utiliza el índice de Bishop para tratar de determinar las posibilidades de un parto vaginal al iniciar una inducción; y es así que se habla de un adecuado índice cuando éste excede de 8; y cuando es un inadecuado índice se ha asociado a falla de la inducción, a tiempos prolongados de trabajo de parto y un alto índice de operación cesárea. Para indicar una inducción es necesario contar con condiciones cervicales adecuadas, lo cual generalmente ocurre con un embarazo a término y que precede a un trabajo de parto espontáneo.

OXITOCINA El término oxitocina proviene de las raíces griegas “oxys” que significa rápido y “tokos” que quiere decir parto. Historia A finales del siglo pasado no se contaba con ninguna substancia que pudiese intervenir fisiológicamente en el inicio del trabajo de parto; y fue en 1906 que Sir Henry Dale observó el efecto útero-tónico de la porción posterior de la hipófisis de la gata. Fue en mano de Blair Bell que se le dió aplicación clínica en el manejo de la hemorragia puerperal, en casos de parto diferido y por último como inductor del trabajo de parto. Fue hasta 1953 que se conoció que la oxitocina era un péptido corto que contenía 9 residuos de aminoácidos, con un puente disulfuro entre dos mitades de cistina en posición 1 y 6; fue por la síntesis de esta hormona que Du Vigneaud en 1955 recibió el premio Nobel y desde entonces es que en obstetricia se puede contar con oxitocina sintética altamente purificada. SÍNTESIS In vivo la hormona es sintetizada por el núcleo paraventricular del hipotálamo, de donde es transportada por los axones de las neuronas hipotalámicas hasta sus terminaciones en la porción posterior de la hipófisis (neurohipófisis), donde se almacena. Los principales estímulos que hacen que se libere la oxitocina hacia la corriente sanguínea son la succión, estimulación de genitales y distensión del cuello uterino, a este último se le conoce como reflejo de Ferguson.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia La oxitocina circula en forma de péptido libre y es metabolizada por hígado y riñones; a nivel plasmático existen diversas peptidasas que se encargan de degradar la hormona, como son la llamada oxitocinasa (aminopeptidasa de cistina), la cual rompe el enlace entre la hemicistina de posición 1 y la tirosina en posición 2, con lo cual se destruye la estructura cíclica y la actividad biológica de la hormona. Esta oxitocinasa es elaborada a nivel placentario por el sincitio trofoblasto, y quizás contribuya a que la oxitocina tenga una vida media corta (tres a cinco minutos). Es importante recordar que durante la gestación cambia la sensibilidad miometrial a la oxitocina, y es así que el útero es relativamente insensible a esta hormona en la primera parte del embarazo y va aumentando poco a poco al transcurrir la gestación; se piensa que la sensibilidad del útero a la oxitocina se debe a un incremento notable del número de receptores intracitoplásmicos a la misma y un aumento en las uniones tipo ocludens entre las células (puentes de unión).

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN La oxitocina tradicionalmente se había administrado por varias vías como son: la nasal, intramuscular, sublingual y por goteo intravenoso continuo. En la actualidad sólo se utiliza la vía intravenosa ya que permite el ajuste preciso de la dosis a administrarse y por lo tanto es la vía más segura y con menos complicaciones obstétricas. Para esta administración se han utilizado múltiples esquemas, lo cual ha suscitado gran controversia en si deben ser bajas dosis o altas dosis de la hormona; lo que sí recomendamos es iniciar con dos miliunidades por minuto e ir ajustando la dosis según la respuesta uterina que se tenga cada 15 a 20 minutos, vigilando estrechamente la frecuencia cardiaca fetal y las características de la contracción uterina. En la actualidad se utiliza el índice de Bishop para tratar de determinar las posibilidades de un parto vaginal al iniciar una inducción. Fue hasta 1953 que se conoció que la oxitocina era un péptido corto que contenía 9 residuos de aminoácidos, con un puente disulfuro entre dos mitades de cistina en posición 1 y 6. Es importante recordar que durante la gestación cambia la sensibilidad miometrial a la oxitocina, y es así que el útero es relativamente insensible a esta hormona en la primera parte del embarazo.

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EFECTOS COLATERALES El uso de oxitocina puede ocasionar principalmente hiperestimulación o ruptura uterina; en forma secundaria puede favorecer una hipoperfusión úteroplacentaria con el consiguiente compromiso fetal por hipoxia. Hay que recordar que esta hormona no tiene efectos directos sobre el feto ya que no cruza la placenta. Ya que la oxitocina natural así como la sintética son similares a la hormona antidiurética, en algunos casos puede ocasionar intoxicación hídrica, sobre todo si la administración de la hormona se auna a grandes cantidades de soluciones hipotónicas; este efecto generalmente sólo se observa con dosis mayores de 40 miliunidades por minuto y por periodos de tiempo prolongados.

PROSTAGLANDINAS Las prostaglandinas son ácidos carboxílicos insaturados de 20 carbonos con un anillo de ciclopentano; detectadas en casi todos los tejidos y líquidos orgánicos y con una producción que aumenta en respuesta a diversos estímulos, provocan un amplio espectro de efectos biológicos, siendo algunos de ellos de relevancia original y continuada para la reproducción.

HISTORIA Las prostaglandinas fueron descubiertas en 1930 por dos ginecólogos norteamericanos (Kurgrok y Lieb), quienes observaron que tiras de útero humano se contraían cuando eran expuestas al líquido seminal. Posteriormente en 1934, Von Euler señaló que esta actividad biológica obedecía a un lípido acídico al que denominó prostaglandina. Debido a la Segunda Guerra Mundial, no hubo más avance en este campo, y en 1960 Bergstrom (discípulo de Von Euler), logró la síntesis de las prostaglandinas E2 y F2alfa. En 1970, Sultán Karim fue el primero en utilizar las prostaglandinas para la inducción satisfactoria del parto y los abortos. Desde entonces, numerosos informes han confirmado sus excelentes resultados en la inducción del parto en pacientes con cérvix inmaduro.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia SÍNTESIS Las prostaglandinas derivan de los ácidos grasos esenciales de 20 carbonos, y en el hombre el ácido araquidónico es el precursor más abundante; puede obtenerse de dos fuentes: directamente de la dieta (carnes) o por la formación a partir de su precursor, el ácido linoleico. Dado que las concentraciones de ácido araquidónico libre celular son muy bajas, su disponibilidad resulta de su liberación de los depósitos celulares de lípidos mediante numerosas hidrolasas (fosfolipasa A2, fosfolipasa C y la lipasa diacilglicerol). Estas fosfolipasas son activadas por diferentes estímulos físicos, químicos y hormonales, como son: trauma, infección, infusión con solución hipertónica, trombos, endotoxinas, estiramiento mecánico, esteroides sexuales y catecolaminas. La fosfolipasa A2 (LA2) hidroliza la unión ester Sc-2 de los fosfolípidos de membrana, particularmente a la fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina con la liberación de ácido araquidónico. En contraposición la fosfolipasa C separa el puente fosfodiéster, provocando una liberación de fosfatidil-inositol, que libera ácido araquidónico a través de la desintegración de la lipasa diacilglicerol. Una vez liberado el ácido araquidónico, la vía de síntesis puede tomar dos direcciones: la vía de la lipooxigenasa o la vía de la ciclooxigenasa. La vía de la lipooxigenasa da lugar a varios productos denominados leucotrienos (LT); éstos son sintetizados como resultado de una reacción anafiláctica y se consideran los principales agonistas en la producción del broncoespasmo durante el ataque de asma.

La vía de la lipooxigenasa, conduce al HETE (epoxihidroxieicosatrienoico); poco es lo que se conoce acerca de este compuesto, aparte de sus funciones como agente leucostático.

La vía de la ciclooxigenasa conduce a las prostaglandinas. Los primeros compuestos verdaderos de prostaglandinas formados son la PGG2 y la PGH2 (endoperóxidos cíclicos). Estos endoperóxidos son químicamente inestables, pero pueden sufrir una transformación enzimática, convirtiéndose en una variedad de productos, incluyendo PGI2 (prostaciclina), TXA (tromboxano), PGE2 y PGF2alfa. MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia La prostaciclina es un potente vasodilatador y antiagregante plaquetario y el tromboxano A2 es vasoconstrictor y agregante plaquetario. De éstas la PGE2 y PGF2alfa son las que tienen importancia en el sistema reproductor. METABOLISMO El metabolismo de las prostaglandinas tiene lugar principalmente en los pulmones, riñón e hígado. Los pulmones son importantes en el metabolismo de la PGE2 y PGF2alfa. Existe un mecanismo de transporte activo que específicamente traslada a las prostaglandinas desde la circulación a los pulmones. Por lo tanto tienen una vida media corta (3-5 minutos), y muchas veces ejercen su acción en el lugar de su síntesis. Las prostaglandinas son ácidos carboxílicos insaturados de 20 carbonos con un anillo de ciclopentano detectadas en casi todos los tejidos y líquidos orgánicos. Las prostaglandinas derivan de los ácidos grasos esenciales de 20 carbonos, y en el hombre el ácido araquidónico es el precursor más abundante. La prostaciclina es un potente vasodilatador y antiagregante plaquetario y el tromboxano A2 es vasoconstrictor y agregante plaquetario.

Modulación de la síntesis de prostaglandinas (PGE2 PGF2a) en el embarazo Durante el embarazo, las membranas fetales y la decidua desempeñan un papel importante en la síntesis de prostaglandinas, ya que contienen grandes cantidades de ciclooxigenasa y fosfolípidos que contienen ácido araquidónico. En el amnios se forma la mayor cantidad de PGE ya que aquí hay poca actividad de la I5-hidroxiprostaglandina deshidrogenasa (15 PGDH), enzima que cataliza el primer paso en la inactivación de las prostaglandinas. El corion y la decidua producen prostaglandinas, pero en menor cantidad, ya que aquí si hay 15 PGDH. La orina fetal también es una fuente de producción de PGE2 por la presencia de una sustancia estimuladora de la síntesis de prostaglandinas.

Mecanismo de acción Útero Contracción del músculo liso. Aumento en la liberación de calcio. El calcio es un elemento importante en la interacción de las moléculas de actina y miosina. MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia Promueve la formación de puentes de unión. Los puentes intercelulares son estructuras que se forman en el útero gestante y con contactos entre células yuxtapuestas. Mediante estas estructuras se realiza la comunicación intercelular y la propagación de la actividad contráctil. Promueve la formación de receptores oxitócicos. Por esto es que observamos que posterior al tratamiento con PGE2 y F2alfa hay mayor sensibilidad a la oxitocina. Cérvix. Maduración El cérvix está constituido por colágeno tipo I (85%), músculo liso (25-6%) y por la sustancia fundamental (glucosaminoglicanos). La maduración cervical está dada por una disminución en la cantidad de colágena y por cambios en la sustancia fundamental. Está bien establecido que las PGE2 y PGF2alfa están envueltas en el proceso de maduración cervical. Exámenes microscópicos demuestran que posterior al tratamiento con PGE2, hay cambios en el tejido cervical, disminución en la concentración de colágena debido a un aumento en la actividad de la enzima colagenasa y disminución del dermatán-sulfato. Indicaciones Inducción del trabajo de parto en cualquier etapa de la gestación (aborto, parto pretérmino y de término). Hemorragia post-parto. Cirugías ginecológicas.

Vías de administración Las PGE2 y PGF2alfa se han administrado por distintas vías y a diferentes dosis. Vía intravenosa Tanto la PGE como la F2alfa tienen efectos similares en la inducción del parto con eficacia, pero la PGE2 tiene un efecto uterotónico diez veces mayor. PGE: 0.5-2.5 mg/min. PGF2a 5-10 mg/min. Una desventaja de esta vía de administración son los efectos colaterales, y en la clínica no son utilizadas. Vía intramuscular

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia Con igual eficacia que la vía intravenosa. PGF2alfa: 250 mg cada dos horas. Sin embargo debido al dolor en el lugar de aplicación y a los efectos colaterales no es muy aceptada. Vía oral PGE: 1 tableta de 0.5 mg cada dos horas y 5 mg de F2alfa hasta lograr una dilatación de 5-6 cm. Vía intracervical y vaginal Son las formas de administración más aceptadas, tanto por el médico como por las pacientes, debido a los pocos efectos colaterales. Se puede utilizar en varias presentaciones (supositorios, óvulos, gel y tabletas). Extra-amniótica Tiene la ventaja de que de esta manera se utilizan menores dosis, sin embargo provoca hipertonía uterina. Intra-amniótica Tiene poco efecto colateral gastrointestinal, sin embargo puede provocar hipertonía uterina y ruptura. Indicada en casos especiales (óbitos). En el amnios se forma la mayor cantidad de PGE ya que aquí hay poca actividad de la I5-hidroxiprostaglandina deshidrogenasa (15 PGDH), enzima que cataliza el primer paso en la inactivación de las prostaglandinas. Posterior al tratamiento con PGE2, hay cambios en el tejido cervical, disminución en la concentración de colágena debido a un aumento en la actividad de la enzima colagenasa y disminución del dermatán-sulfato. Efectos colaterales Maternos Gastrointestinales (por aumento en la contracción gastrointestinal), naúseas, vómitos y diarrea.

del

músculo

liso

Fiebre de origen central por alteración en el centro termorregulador. Broncoconstricción. Aumento de la presión intraocular. Cefalea. Hipertonía uterina, relacionada con dosis altas y de acuerdo a la vía de administración. Por vía intracervical se ha observado en menos de 1%. Taquicardia. MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia Utilizando dosis bajas no se han observado cambios en los datos de laboratorio. Fetales Alteración en la frecuencia cardiaca fetal. Desequilibrio ácido-base. Por hiperestimulación uterina, disminuye el flujo sanguíneo útero-placentario. Broncoconstricción materna, influye en la saturación de oxígeno. Utilizando la vía intracervical sólo se ha observado Apgar bajo al minuto y a los cinco minutos en 1 y 2% respectivamente. Contraindicaciones Hipersensibilidad a las prostaglandinas. Cualquier contraindicación de inducción. Asma y glaucoma.

MONITORIZACIÓN CARDIOTOCOGRÁFICA FETAL Desde siempre ha inquietado la condición del estado de salud fetal; en un principio el cuidado sólo se encaminaba a la madre y se consideraba al feto como un órgano más de ésta, aunque pasajero, se comportaba como tal, ya que si la madre se encontraba bien, por consecuencia el producto se debía encontrar igualmente en buen estado y viceversa; ésto quizá estaba propiciado por la incapacidad del médico de poder asomarse hacia el feto y sus condiciones. No obstante, en el último cuarto de siglo y en especial durante los últimos años, se ha acumulado un conocimiento íntimo notable del feto humano y de su hábitat inmediato. Al igual que ocurrió con la salud materna a principios de este siglo, la salud fetal o fetología se considera ahora no solo como un campo excitante de investigación, sino como una disciplina clínica con gran capacidad para influir favorablemente en la calidad de la descendencia humana. Realmente, el feto puede considerarse ahora como el “segundo paciente”. Desde que la frecuencia cardiaca fetal fue el principal parámetro para valorar el estado fetal ha sido ésta la más recorrida para asomarnos a ver las condiciones fetales, aunque en un principio fue analizada en forma rudimentaria, actualmente con la incorporación de equipos y el desarrollo tecnológico, se han implementado MÓDULO VII 32

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia diversas variables de estudio, todas encaminadas a proporcionar una mejor evaluación de la salud fetal ante e intraparto con el objetivo específico de disminuir la morbimortalidad en el periodo fetal tardío o neonatal inmediato. Dentro del cuadro de cuidados del feto en el curso del embarazo, se encuentran los indicadores biofísicos, que van desde los más simples (cuantificación de los movimientos fetales en forma clínica) hasta los más complejos (monitoreo fetal anteparto y análisis ecográfico seriado). En la actualidad las pruebas cardiotocográficas parecen ser el recurso más accesible y difundido en todos los centros perinatales, para el cuidado fetal anteparto. La introducción del registro continuo durante el trabajo de parto de la frecuencia cardiaca fetal (FCF) y la actividad uterina, fue un aporte a la obstetricia realizado por la denominada “Escuela de Montevideo” en 1958, encabezado por Roberto Caldeyro-Barcia, aunado a distinguidos investigadores como Pose, Poseiro, Méndez Bauer, etc., y posterior a esto los procedimientos de monitorización se fueron extendiendo, y es así que a partir de 1970 esta técnica se hizo universal. A pesar que ya ha alcanzado su justo medio y que se utiliza, se quiera o no, en todos los hospitales obstétricos, es impresionante la diferente interpretación que se puede dar a un mismo trazo por diferentes médicos y por lo tanto la diferente conducta que se adoptará; es por esto que trataremos de dar los puntos básicos de la monitorización fetal. BOSQUEJO HISTÓRICO La historia de la frecuencia cardiaca fetal se inicia en el año de 1750 en que se describió por primera vez el sonido producido por el corazón del feto. Posteriormente en 1818, el año en que Laennec describió el estetoscopio, los obstetras comenzaron a utilizar este instrumento para la auscultación de la frecuencia cardiaca fetal (FCF).

En 1821, Dekergaradec, un noble francés que nunca practicó obstetricia, propuso la auscultación de la FCF, como un indicador para evaluar el bienestar fetal. Diez años más tarde, Kennedy y Dublin publicaron, independientemente uno del otro, monografías sobre la auscultación obstétrica y definieron por primera vez, una FCF normal, la comprendida entre 120 y 150 latidos por minuto, sentando así las bases para que al finalizar el siglo XIX fuesen reconocidos dos cambios en la FCF, indicativos del mal pronóstico en la salud fetal, como pueden ser la taquicardia (FCF mayor de 160 lat/min) y bradicardia (FCF menor de 120 lat/min); desde entonces han sido muchos los investigadores que han estudiado los diferentes parámetros de bienestar fetal y muchas las controversias en cuanto a la interpretación de los diferentes hallazgos encontrados con los diversos métodos utilizados para estudiar al feto. MÓDULO VII 33

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia Llegando a la década de los 60, en que la mortalidad materna dejó de constituir un problema de salud pública en los países desarrollados, y aumentó el interés por los obstetras en el estudio del medio ambiente fetal, Caldeyro-Barcia y E. Hon, fueron los pioneros en la observación electrónica del feto antes y durante el trabajo de parto. Fue así que surgen las pruebas denominadas sin estrés y con estrés; las primeras observaciones sobre una posible correlación entre cambios en la FCF basal y el estado de salud fetal, fueron publicadas en Europa por Hammacher en 1968; este investigador observó cómo un patrón de FCF basal fijo (silente) se correspondía con fetos que morían más tarde en útero y mencionó cómo los movimientos fetales inducen aceleración en la FCF y cómo la ausencia de estas aceleraciones podrían servir para indicar compromiso en el bienestar fetal. En 1975 Lee y col. hicieron la primera publicación correlacionando aceleraciones en la FCF basal con los movimientos fetales; a partir de este año, se han producido casi un centenar de trabajos confirmando esta asociación pasando la prueba de no estrés de vigilancia fetal en los embarazos normales o de alto riesgo perinatal. Por su parte, la prueba de tolerancia fetal a las contracciones uterinas, recibe también otros nombres como “test de oxitocina”, “Prueba de estrés” o “Prueba de Pose”, que fue descrita originalmente por Pose en 1969; tres años después, fueron descritas en Estados Unidos por Ray y col.; por este mismo año, Freeman comenzó su utilización en embarazos de alto riesgo, publicando sus resultados en 1977. Desde su advenimiento, ambas pruebas son muy utilizadas en la actualidad y son un recurso indispensable en la obstetricia moderna, y que tal y como las conocemos hoy, quizás permanezcan, ya que se cree que ambas pruebas ya han agotado prácticamente todas sus posibilidades de diagnóstico; sin embargo, tampoco puede dudarse de su utilidad y los beneficios que han aportado ambos procedimientos. Fisiopatología de la unidad fetoplacentaria. Conceptos de reserva respiratoria La placenta posee diferentes funciones: metabólicas, de transporte de gases, endocrinas, enzimáticas, de almacenamiento regulador de nutrientes, de hígado transitorio fetal, etc. Diversos autores han sugerido que desde el punto de vista práctico reporta notables ventajas considerar que la mayor parte de las funciones placentarias pueden agruparse en dos: Función nutritiva, cuyo deterioro da lugar a una insuficiencia placentaria metabólica, que conduce a retardo en el crecimiento fetal. Función respiratoria, cuya alteración da una insuficiencia respiratoria, que causa hipoxia y sufrimiento fetal. MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia La insuficiencia placentaria, desde el punto de vista fisiopatológico, debe ser similar al de una insuficiencia de otros órganos o sistemas y debe poder determinarse por la evaluación de la capacidad funcional total y en especial de su reserva funcional. Se denomina capacidad funcional total de la placenta, a la suma de la capacidad vital más la reserva funcional. Se considera capacidad vital, a la funcionalidad placentaria mínima necesaria para el aporte de los requerimientos mínimos de nutrientes de oxígeno que permitan la supervivencia fetal. La reserva funcional, o mecanismo de compensación, se da por el cierre de las derivaciones fetales y maternas que son capaces de aportar el 50% de la capacidad de reserva para cubrir las necesidades fetales. Cuando estos mecanismos compensatorios no funcionan adecuadamente o son insuficientes, se crea una insuficiencia placentaria o útero-placentaria. Al disminuir la función útero-placentaria por un fallo en la línea de aporte, si bien el feto puede adaptarse a una situación de insuficiencia metabólica (pues tiene almacenada fuentes de energía en forma de glucógeno y proteínas), se deteriora y puede sucumbir intraútero ante una insuficiencia de tipo respiratorio, y aunque ésta es más frecuente durante el parto, al exigírsele al feto un sobreesfuerzo, puede tener lugar también en los casos nada raros de insuficiencia placentaria crónica. Mientras la insuficiencia metabólica o nutritiva se investiga mediante el estudio de diversas hormonas (estriol, lactógeno placentario), enzimas y ecografía, la reserva respiratoria feto-placentaria se analiza con preferencia mediante la monitorización biofísica antenatal. Cuando el intercambio útero-placentario es normal, aunque el feto esté sometido a periodos intermitentes de disminución de oxígeno (contracción uterina), tolera bien tales sobrecargas, ya que recupera el gasto de oxígeno en las fases de relajación uterina. Sin embargo, la presión parcial de oxígeno (PO2) puede descender en determinadas condiciones (insuficiencia placentaria) por debajo del nivel crítico de 18-20 mm Hg y entra en juego entonces un mecanismo de estimulación vagal que condiciona la aparición de desaceleraciones tardías en la FCF. Antes de hablar de prueba de tolerancia a las contracciones es menester dejar en claro algunos puntos básicos como los que se describen a continuación. Ritmo cardiaco fetal Frecuencia cardiaca fetal basal. Esta representa el nivel al que se mantiene el ritmo cardiaco fetal entre las aceleraciones y los retardos.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia Frecuencia cardiaca normal. Los límites de normalidad, al final de la gestación se sitúan entre 120 y 160 latidos por minuto. La frecuencia basal debe ser valorada entre las contracciones uterinas.

Taquicardia. Es cuando la FCF basal se encuentra por encima de 160 latidos por minuto durante más de diez minutos, y se puede clasificar como leve, a aquella que alcanza hasta 180 latidos por minuto y marcada o severa por arriba de 180 latidos por minuto. Comúnmente este tipo de aceleración en la FCF basal se asocia con aumento de la temperatura materna o corioamnioítis; existen otras causas de taquicardia fetal como son las ocasionadas por la administración de substancias que aumentan el tono simpático, tales como los betamiméticos, o por substancias que realizan una auténtica sección química del vago, como los atropínicos, así como otros estados. Muchos consideran a la taquicardia fetal como un signo potencial de hipoxia fetal, pero no un signo constante y necesario de sufrimiento fetal.

Bradicardia. Se habla de bradicardia cuando la FCF basal se sitúa por abajo de 120 latidos por minuto, durante más de diez minutos, y también se puede subclasificar en leve, cuando la FCF se encuentra entre 100 y 120 latidos por minuto. La causa más común de bradicardia súbita es la hipoxia fetal. En pacientes obstétricas con hipertensión, preeclampsia, o traumatismos, una causa común de hipoxia fetal aguda es el desprendimiento de la placenta. Durante el trabajo de parto una bradicardia súbita puede asociarse también con alteración en la condición fetal, causada por compresión del cordón, debido a un prolapso del mismo, un nudo verdadero, oligohidramnios, o hipertonía uterina. También se ha reportado bradicardia debido a una súbita o prolongada hipotensión materna. Menos comúnmente una bradicardia fetal persistente, puede estar asociada con anormalidades fetales o bloqueos cardiacos fetales. Se dice que no todas las bradicardias son patológicas, sobre todo las leves, pero en ausencia de bloqueo cardiaco fetal, una bradicardia persistente menor a 100 latidos por minuto usualmente es una emergencia obstétrica y requiere una pronta corrección de la causa precipitante o interrumpir este embarazo.

FACTORES QUE MODIFICAN LA FRECUENCIA CARDIACA FETAL Aumento. MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia Movimientos fetales. Aumento del tono simpático. Hipoxia. Fármacos betaadrenérgicos. Atropina. Tirotoxicosis.

Disminución. Hipotensión materna. Aumento del tono parasimpático. Hipoxia. Fármacos bloqueadore betaadrenérgicos. Bloqueo cardiaco congénito. Anestésicos locales. Hipopotasemia. Factores que modifican la variabilidad Aumento. Hipoxia. Actividad fetal. Segundo periodo de trabajo de parto. Disminución. Sueño fetal. Prematurez. Insuficiencia placentaria coriónica. Acidosis. Barbitúricos. MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia Narcóticos. Atropina. Tranquilizantes. Cambios periódicos o transitorios de la frecuencia cardiaca fetal. Estas son modificaciones de corta duración de la FCF que se insertan en la línea de base. Aceleraciones. Se define como un aumento en la FCF por encima de la linea basal, provocado por actividad uterina y/o movimientos fetales; el criterio de aceleración incluye un aumento en la FCF de más de 15 latidos por minuto de la línea basal, y que dura 15 segundos (más frecuentemente 20-30 segundos), antes de retornar a la línea basal. La observación de estas aceleraciones durante la PSS, es básico para valorar el bienestar fetal. En pacientes sin trabajo de parto, la presencia de aceleraciones es un signo de bienestar fetal, con una baja probabilidad de compromiso fetal o muerte. Esta observación es independiente del método utilizado para generar aceleración, la cual puede ser mecánica o estimulación sonora. b) Desaceleraciones. Son aquellas alteraciones de la FCF denominadas también retardo o dips, que se presentan generalmente secundarias a las contracciones uterinas. Existen diversas clasificaciones de estas desaceleraciones; efectuando una síntesis se pueden englobar en: DIP 0. Se considera a una desaceleración de amplitud moderada y corta duración, precedida generalmente de una pequeña aceleración del ritmo cardiaco, que coincide habitualmente con una contracción. DIP I. Denominada también desaceleración temprana y precoz. Se trata de una caída transitoria de la FCF sincrónica con la contracción uterina de forma que parece la imagen en espejo de ésta. Este patrón de desaceleración puede deberse a compresión desigual de la cabeza fetal que desencadena un reflejo vagal que disminuye la FCF al romperse el balance entre las acciones del sistema nervioso simpático y parasimpático del feto. El desfase generalmente se encuentra entre 12 a 18 segundos. Estas alteraciones se han encontrado más frecuentemente en aquellos casos en que se realiza amniotomía en fases tempranas del trabajo de parto o por cabezas muy encajadas al final de la gestación. DIP II. Es una caída transitoria de la FCF que comienza tardíamente con respecto de la contracción uterina, por lo que se le denomina Dip tardío o desaceleración tardía. Su desfase se encuentra generalmente entre 18 y 64 MÓDULO VII 38

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia segundos. Estos Dips son debidos a una hipoxia fetal causada por la reducción en el flujo de sangre materna en el espacio intervelloso, producida por la contracción uterina. Esta hipoxia fetal desencadena la desaceleración tardía por depresión hipóxica del marcapaso cadiaco y aumento transitorio del tono vagal; para que aparezca esta imagen es preciso que exista insuficiencia placentaria o hipotensión arterial materna. La presencia de este tipo de desaceleraciones cuando son consecutivas, se acompañan de acidosis metabólica fetal. DIP III. Denominada también desaceleración variable. En este caso los sucesivos Dips muestran cambios en su duración, amplitud y forma, más frecuentemente atribuidos a una oclusión transitoria de los vasos umbilicales por el útero en contracción. Cuando la oclusión es menor de 30 a 40 segundos, esta desaceleración se debe a estimulación vagal, y si la oclusión es de mayor duración, se desarrolla hipoxia fetal. Este tipo de desaceleraciones produce un modelo variable de la FCF en virtud de no existir una relación predecible entre la magnitud de la desaceleración y la intensidad de la contracción, así también hay una gran variabilidad con respecto al tiempo de su inicio y de su recuperación. 3. Oscilaciones de la frecuencia cardiaca fetal. Son fluctuaciones rápidas de la línea de base que en condiciones normales tiene una amplitud de 5 a 25 latidos por minuto y con ciclos de 2 a 6 por minuto. La ausencia de oscilaciones se considera anormal y frecuentemente se observa en casos de sufrimiento fetal crónico extremadamente severo. Las características de las oscilaciones constan de: Amplitud. Se trata de la altura de las oscilaciones, y se expresa en latidos por minuto, pues corresponde a la diferencia entre el nivel superior e inferior, entre los que evolucionan estas oscilaciones.

Frecuencia. Las oscilaciones se producen a una frecuencia del orden de tres a cinco ciclos por minuto, pero pueden llegar hasta diez ciclos por minuto, o por el contrario, limitarse a una oscilación por minuto.

Aspecto. Al analizar detalladamente una oscilación, se observará que la línea que la constituye presenta normalmente irregularidades muy pequeñas en peldaño de escalera, que corresponden a variaciones mínimas de la frecuencia cardiaca fetal. Esta microfluctuación se reconoce claramente en un registro desarrollado a gran velocidad. MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia Las oscilaciones de la FCF, Hammacher las clasificó tomando en cuenta la amplitud en: Oscilaciones de tipo 0: Amplitud inferior a 5 latidos por minuto. Oscilaciones de tipo I: Amplitud entre 5 y 10 latidos por minuto. Oscilaciones de tipo II: Amplitud entre 10 y 25 latidos por minuto. Oscilaciones de tipo III: Amplitud superior a 25 latidos por minuto. Estos diferentes tipos de oscilaciones pueden interpretarse clínicamente de la siguiente manera: Tipo 0. Pueden estar dadas por sueño fetal, por acción de drogas administradas a la madre y que atraviesan la barrera placentaria, como la atropina, demerol, etc., o debido a depleción de las reservas fetales, lo cual sería una indicación de extracción del feto por la vía más adecuada. Es llamado también FCF silente. Tipo I. Pueden encontrarse hasta en 25% del trazo y ser consideradas normales, sobre todo si se acompañan de oscilaciones tipo II. Son llamadas también como FCF ondulatoria reducida. Tipo II. Las cuales representan a un buen estado fetal, llamada FCF ondulatoria. Tipo III. Llamado también ritmo saltatorio, podría estar dado por factores hemodinámicos relacionados con una compresión o una elongación del cordón umbilical; es indicativo de monitorización continua y de la utilización de otros métodos de diagnóstico.

PRUEBA DE TOLERANCIA FETAL A LAS CONTRACCIONES UTERINAS (PTO-PTC) Esta prueba fue descrita originalmente por Pose, recibe también otros nombres como “Test de oxitocina”, “Prueba de estrés”, o “Prueba de Pose”. Posteriormente fue descrita en los Estados Unidos por Ray y col., así como por Freeman. La PTC es una prueba excelente para evaluar la reserva funcional fetal (sufrimiento fetal crónico). Está basada en el conocimiento de que cada contracción uterina produce una disminución del gasto sanguíneo en el espacio intervelloso de la placenta con un descenso transitorio en la presión parcial de oxígeno fetal. Cuando éste desciende por debajo de 18 mm Hg, el cual se considera el límite crítico, se produce una estimulación del nervio vago que va a producir una desaceleración en el músculo cardiaco fetal, segundos después MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia del pico de la contracción uterina, son los llamados Dips II, Dips tardíos o desaceleraciones tardías. Durante el parto, en condiciones normales, la PO2 fetal está alrededor de 24 mm Hg, y las caídas de oxígeno producidas por las contracciones uterinas no alcanzan a sobrepasar el nivel crítico necesario para estimular al nervio vago y producir dips tardíos; es decir, que hay una buena “reserva fetal” de oxígeno. Si por el contrario existe una hipoxemia fetal crónica, una contracción uterina similar a la de un trabajo de parto normal, producirá una caída transitoria de la PO2 fetal por debajo del límite crítico, produciéndose un dip tardío; es decir, la “reserva fetal” de oxígeno es menor que la normal. Por lo anteriormente citado, es lógico suponer entonces que cualquier patología causante de disminución crónica en los intercambios feto-maternos produzca consecuentemente una disminución en la reserva fetal de oxígeno con la consiguiente aparición de dips tardíos, al producirse contracciones uterinas espontáneas o inducidas con oxitocina exógena o endógena. Indicaciones Se dice que la prueba está indicada en todos los trastornos en los que existe una probabilidad de que la función placentaria esté alterada, como sería diabetes gestacional, toxemia, hipertensión crónica, amenorrea prolongada, sospecha clínica o ecográfica de retardo en el crecimiento intrauterino, etc. Contraindicaciones Se les puede clasificar en: Absolutas Placenta previa. Gestaciones menores de 28 semanas. Riesgo de parto pretérmino. Cerclaje. Otras. Relativas Cicatrices uterinas. Polihidramnios. Situaciones y presentaciones anómalas. MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia Embarazos entre 28-32 semanas de gestación. Otras. Por lo referido anteriormente, se puede apreciar que frecuentemente el clínico está imposibilitado para realizar la PTO rutinariamente en la vigilancia fetal, lo cual ha conducido a la búsqueda de otras pruebas no invasivas y sin contraindicaciones. También al realizar la prueba siempre se debe hacer bajo estricta vigilancia, y se debe tener en cuenta la probabilidad de provocar un parto pretérmino, dehiscencia de cicatrices previas, accidentes del cordón, ruptura prematura de membranas, intolerancia de la gestante a la oxitocina y la aparición de un síndrome supino-hipotensor. Interpretación En cuanto a la interpretación de la prueba, también ha sufrido modificaciones hasta nuestros días; quizás los más importantes sean los concernientes a los criterios para clasificar la positividad del estudio, para mejorar la sensibilidad de la PTO. Prueba negativa o normal. La prueba contráctil negativa es la que no presenta desaceleraciones tardías con una frecuencia de contracción de tres veces por diez minutos. La reactividad puede existir, pero no es necesaria para una interpretación como prueba negativa. En caso de no haber desaceleraciones tardías, la falta de reactividad no es consecuencia de la depresión del sistema nervioso central mediada por hipoxia. Una prueba es considerada negativa, cuando cumple los siguientes requisitos: Línea de base de la FCF entre 120-160 latidos por minuto. Variabilidad o amplitud de 5 a 25 latidos por minuto. Ausencia o menos de 20% de desaceleraciones de tipo tardío. Una PTO negativa indica una buena reserva fetal de oxígeno y por lo tanto un feto probablemente en buenas condiciones, y nos da un buen margen de seguridad, mínimo de una semana. Prueba positiva o anormal. La positividad de la prueba contráctil denota que cuando menos en su práctica, la oxigenación basal del feto era subóptima; aún más, que la oxigenación era lo bastante baja, al grado que el decremento en el riego uterino inherente en cada contracción ocasionó hipoxemia fetal suficiente para reducir de forma periódica la frecuencia cardiaca del feto. MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia Existen criterios diferentes para clasificar a una PTO como positiva. Se cataloga como positiva una PTO cuando cumple cualquiera de estos parámetros en el registro cardiotocográfico: Más de 20% de desaceleraciones de tipo tardío. Línea basal silente, lo cual se caracteriza por presentar una variabilidad o amplitud menor de cinco latidos por minuto. Taquicardia persistente durante los 30 minutos de la prueba. Bradicardia persistente. Otros autores refieren la positividad de la prueba, cuando están presentes en más de 30% de las contracciones Dip II o desaceleraciones variables graves; y otros incluso sólo la consideran positiva cuando la presencia de las desaceleraciones tardías son persistentes. En suma, la prueba positiva nos advierte en la fase anteparto, que cuando éste se desencadene, la placenta no podrá proporcionar adecuadamente los requerimientos del feto, y por consiguiente en la mayoría de los casos se presentará un sufrimiento fetal agudo. Prueba sospechosa. En estos casos, se dice que existe por lo menos una desaceleración tardía, pero el patrón no es repetitivo; en estos casos es importante precisar si existe actividad uterina adecuada, porque alguna desaceleración tardía ocasional puede presagiar positividad de la prueba cuando las contracciones son adecuadas y el estrés se vuelve suficiente. A menudo los resultados sospechosos se vuelven negativos cuando la prueba se repite, y sólo 10-15% se vuelven positivos en una ocasión. En estos casos se dice que se puede repetir la prueba después de 24 horas. Algunos autores no aceptan la clasificación de prueba sospechosa, pues dicen que sólo denota mala técnica en la realización de la prueba y que además no aportan datos clínicos satisfactorios y crean gran confusión en la interpretación y beneficio de la prueba. Una PTO negativa indica una buena reserva fetal de oxígeno y por lo tanto un feto probablemente en buenas condiciones, y nos da un margen de seguridad mínimo de una semana.

Uteroinhibidores actuales para el manejo de parto pretérmino Introducción MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia La Organización Mundial de la Salud define el parto pretérmino (PP) como el nacimiento antes de la semana 37 de gestación.1 Esta condición complica de 10 a 12% de los embarazos y es causa del 80% de la morbilidad y mortalidad fetal.2 A pesar de que una gran proporción de los partos pretérmino son debido a una indicación materno-fetal, el 45% se desarrollan espontáneamente. Los agentes uteroinhibidores son la piedra angular para el manejo del parto pretérmino. El objetivo principal de los uteroinhibidores es retrasar el nacimiento de dos a siete días, lo cual permite administrar un esquema completo de maduración pulmonar,4 con la finalidad de disminuir la incidencia y severidad del síndrome de dificultad respiratoria en el recién nacido, así como la oportunidad para trasladar a la paciente a un centro que cuente con Unidad de Terapia Intensiva Neonatal. El objetivo secundario de estos agentes es disminuir la mortalidad y morbilidad perinatal asociada con la prematurez. Se recomienda no dar terapia con uteroinhibidores entre la semana 34 y 36 de gestación, ya que se ha demostrado que el beneficio del efecto de los esteroides es mínimo y, por lo general, el pronóstico neonatal es bueno. Existe una gran variedad de agentes uteroinhibidores, dentro de los de uso actual se incluyen, los beta-adrenérgicos, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, donadores de óxido nitroso, antagonistas de receptores de oxitocina y sulfato de magnesio. El tratamiento con uteroinhibidores a corto plazo se utiliza para inhibir o retrasar el parto prematuro. No deben usarse por un periodo prolongado debido a que aumenta el riesgo materno-fetal sin ofrecer un beneficio claro. Se ha demostrado que el tratamiento de mantenimiento, utilizado para prevenir la recurrencia del trabajo de parto prematuro después de un ciclo inicial de tratamiento exitoso, no mejora los resultados perinatales ni prolonga de forma efectiva el embarazo. Los uteroinhibidores utilizados con mayor frecuencia para este tipo de tratamiento son algunos betaadrenérgicos y el nifedipino. No se recomienda combinar más de dos uteroinhibidores, ya que no ha sido demostrada su eficacia y seguridad; contrario a esto, existen estudios donde se ha visto que incrementan la morbilidad materna. En un metaanálisis, Guyetvai y colaboradores demostraron que los uteroinhibidores disminuyen el riesgo de parto dentro de las primeras 24 horas (OR = 0.47), 48 horas (OR = 0.57) y siete días (OR = 0.6), en los tres casos con un intervalo de confianza del 95% (IC95%).9 Antes de describir cada uno de estos agentes, es necesario saber MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia cuáles son las indicaciones y contraindicaciones para la inhibición de trabajo de parto pretérmino (cuadro I).

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE OXITOCINA

A diferencia de otros agentes uteroinhibidores, estos son los únicos diseñados para este propósito. El unico antagonista de la oxitocina comercialmente disponible es el atosiban; un nonapeptido que bloquea los receptores de oxitocina del miometrio y decidua, impide la señal de la oxitocina a mensajeros intracelulares y la actividad de las prostaglandinas E y F,10 disminuyendo la liberación de calcio libre intracelular, con la consecuente disminucion de la contractilidad miometrial. Los receptores de oxitocina aumentan en el miometrio con la edad gestacional y son relativamente muy pocos a una edad gestacional menor de 28 semanas. El uso de atosiban está aprobado por las agencias de la Union Europa, pero no por la Administracion de Alimentos y Drogas (FDA) de los Estados Unidos de América. Este agente está disponible en México y Europa. Dosis y administración: El esquema que se ha utilizado para la administracion de atosiban, se lleva a cabo en tres etapas sucesivas: Se administra en forma de bolo intravenoso de 6.75 mg en un minuto, seguido inmediatamente de 18 mg/h (300ƒÝg/min) en infusión intravenosa por tres horas y, finalmente, 6 mg/h (100 ƒÝg/min) hasta por 45 horas. La dosis total no debe exceder 330 mg. La infusion se continuara por lo menos seis horas despues del cese de las contracciones uterinas hasta un maximo de 12 horas. La vida media plasmática en la mujer embarazada es de 18 minutos.

Se ha demostrado que este agente se transfiere en mínimas cantidades a través de la placenta. Contraindicaciones: No existen contraindicaciones absolutas maternas. MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia Efectos adversos fetales y/o neontales: A pesar de los pocos estudios que se tienen del atosiban, no se ha observado efecto que altere los gases en cordon umbilical ni efectos antidiureticos en el recién nacido.Por lo que su uso en una edad gestacional temprana puede prolongarse por días sin tener efectos fetales colaterales importantes. Efectos maternos: Se han descrito reacciones en el sitio de la inyeccion, cefalea, nausea, dolor toracico e hipotension. Varios estudios aleatorizados han mostrado que el atosiban es tan efectivo como los agonistas betaadrenergicos, pero con menos efectos colaterales maternos.

AGONISTAS DE LOS RECEPTORES BETAADRENERGICOS Los agonistas betaadrenergicos usados como uteroinhibidores incluyen: isoxuprina, hexoprenalina, fenoterol, orciprenalina, ritodrina, salbutamol y terbutalina. La ritodrina es el unico uteroinhibidor aprobado por la FDA para el manejo de pacientes con diagnóstico de parto pretermino. Su acción es mediada por el incremento inducido de la adenilato ciclasa en el ciclo de la adenosin monofosfato, la cual inhibe a la cadena ligera de miosina-cinasa, disminuyendo así la contractilidad uterina. Existen tres tipos de receptores betaadrenergicos. Los receptores ƒÒ1 (corazón, intestino delgado y tejido adiposo) y ƒÒ2 (útero, vasos sanguíneos y bronquiolos) son los responsables de su actividad y efectos adversos. Además de tener efectos metabólicos como lipolisis (ƒÒ1) y glucogenolisis (ƒÒ2). Los receptores ƒÒ3 se han asociado con la relajación del musculo liso gastrointestinal, tracto urinario y tracto respiratorio. La taquifilaxia es una de las características del manejo con estos uteroinhibidores, ya que las pacientes pueden desarrollar tolerancia a estos medicamentos. Se ha demostrado en experimentación animal, que una infusión continua con estos medicamentos se asocia con regulación supresora de los receptores betaadrenergicos y con disminución de la actividad del adenilato ciclasa, lo cual reduce la actividad del uteroinhibidor. Dosis y administración: La ritodrina se administra de forma intravenosa a una dosis de infusión de 50 ƒÝg/min y se incrementan cada 20 minutos; la dosis máxima de este uteroinhibidor es de 350 ƒÝg/ min. Una vez que se inhibe el trabajo de parto, la infusión se debe mantener por una hora, y posteriormente disminuir 50 ƒÝg/min la dosis cada 30 minutos hasta llegar a la mínima dosis efectiva (50 ƒÝg/min), la cual debe mantenerse por 12 horas. Se puede administrar vía intramuscular a una dosis de 5 a 10 mg cada dos a cuatro horas. MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia La terbutalina se administra a una dosis terapéutica de 250 ƒÝg (0.25 mg) de forma subcutánea cada una a seis horas; si se administra por vía intravenosa, se debe empezar con 2.5 a 5 ƒÝg/min e incrementarse cada 20 minutos. Si la administración es vía oral (VO), debe administrarse 5 mg cada cuatro horas. Estos medicamentos tienen una vida media de dos horas. La ritodrina y la terbutalina no estan disponibles en nuestro país. En Mexico se utiliza la orciprenalina, la cual se aplica a una dosis terapeutica inicial de 5 ƒÝg/min, con incrementos cada 30 minutos de 5 ƒÝg/min hasta un maximo de 25 ƒÝg. Una vez que se inhibe el trabajo de parto, se debe mantener la misma dosis por 60 minutos, posteriormente ir disminuyendo 2.5 ƒÝg/min cada 30 minutos, hasta llegar a la mínima dosis efectiva. Se debe mantener esta dosis por 12 horas. No debe incrementarse la dosis cuando la frecuencia cardiaca materna sea mayor a 120 latidos por minuto,12 o si la presión sistólica esta por debajo de 80-90 mm Hg. Antes de administrar el tratamiento endovenoso, la paciente debe colocarse en decúbito lateral izquierdo para prevenir la hipotensión supina. Se debe llevar un control de líquidos, se recomienda un ingreso no mayor a 1,500 y 2,000 mL, se debe auscultar campos pulmonares cada cuatro a ocho horas, monitorizar el pulso y presión arterial materna cada 15 minutos. Contraindicaciones: No debe utilizarse en mujeres con enfermedad cardiaca y con extrema precaución en embarazadas con diabetes mellitus o patología tiroidea mal controladas. En las mujeres con diabetes controlada, se requieren evaluaciones seriadas de glucosa, potasio y cetonas urinarias. Efectos adversos fetales y/o neontales: Este grupo de medicamentos atraviesan inmediatamente la placenta, por lo que podemos encontrar cualquiera de los siguientes efectos: Taquicardia fetal, hiperinsulinemia, hiperglucemia fetal, hipoglucemia neonatal, hipocalcemia, hiperbilirrubinemia, hemorragia intraventricular, hipotensión, hipertrofia septal y miocárdica, isquemia miocárdica e íleo. Efectos maternos: Destacan: Arritmias cardiacas, insuficiencia pulmonar, edema pulmonar, isquemia miocárdica, hipotensión, taquicardia, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipocalemia, tremor, nerviosismo, náusea, vómito, alteración de la función tiroidea. Las pacientes expuestas a estos medicamentos presentan taquicardia y aumento del gasto cardiaco, con lo que se incrementa la demanda de oxígeno, produciendo isquemia miocárdica. Se ha reportado angina de pecho relacionada con la dosis del betaadrenérgico.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia BLOQUEADORES DE LOS CANALES DE CALCIO Estos agentes bloquean el flujo transmembrana de los iones de calcio a través de los canales de calcio tipo L. Este tipo de canales se encuentran en el músculo liso vascular (arteriolar y venoso), músculo liso no vascular (bronquios, tracto gastrointestinal, útero y tracto urinario) y otros tejidos como páncreas, hipófisis, glándulas adrenales, glándulas salivales, mucosa gástrica, células blancas, plaquetas y tejido lagrimal. El nifedipino y la nicardipina son los antagonistas de calcio más comúnmente utilizados y aún no están aprobados por la FDA ni por la Agencia de Drogas de la Unión Europea. El nifedipino es un antagonista de los canales de calcio tipo 2 y pertenece a la familia de las hidropiridinas. Una revisión de Cochrane concluyó que los bloqueadores de los canales de calcio comparados con cualquier otro agente uteroinhibidor (principalmente los betamiméticos), disminuyeron el número de mujeres con parto pretérmino, dentro de los siete días después de iniciar el tratamiento (riesgo relativo [RR] 0.76; intervalo de confianza IC95%: 0.60 a 0.97) y antes de las 34 semanas de gestación (RR 0.83; IC95%: 0.69 a 0.99).19 Dosis y administración: Existen tres esquemas: Iniciar con 10 mg por vía sublingual (SL) cada 20 minutos no más de cuatro dosis, seguido de 20 mg por vía oral (VO) cada cuatro a ocho horas,16 o bien una dosis inicial de 30 mg VO y continuar con 10 a 20 mg cada cuatro a seis horas.6,17 También se puede administrar 10 mg por vía sublingual con 20 mg por vía oral.13 Se debe utilizar máximo 120 mg/día. Actúa en 20 minutos, su pico máximo se alcanza en 30 a 60 min y su vida media es de dos a tres horas. Debe administrarse una carga de 500 mL previa a su administración con la finalidad de evitar hipotensión.20 El 70% se elimina por riñón y el 30% por heces. Contraindicaciones: Está contraindicado en pacientes con defectos de la conducción cardiaca, con enfermedad hepática e hipotensión (< 90/50 mm Hg). No debe usarse en combinación con sulfato de magnesio, ya que se han reportado casos en los que produce hipocalcemia, bloqueo neuromuscular y toxicidad cardiaca, incluyendo muerte materna. Efectos adversos fetales y/o neonatales: Los bloqueadores de calcio pueden cruzar la placenta, aun así no existe evidencia de que el uso de nifedipino afecte al feto y no se ha demostrado que tenga efectos teratogénicos.Efectos maternos: Una de las ventajas de la nifedipina es que es bien tolerada por la paciente; los efectos colaterales que provoca son leves y transitorios, siendo los más comunes rubor, cefalea, náusea y mareo.17 Las pacientes presentan MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia hipotensión leve transitoria 10 minutos después de la administración sublingual de nifedipino y luego de 20 minutos si se administra por vía oral. Se han reportado algunos casos serios de pacientes que presentaron isquemia miocárdica y hepatitis.

DONANTES DE ÓXIDO NÍTRICO El óxido nítrico (ON) activa la guanilatociclasa, aumenta el GMP cíclico, activa la proteincinasa e inhibe el flujo de calcio desde el espacio extracelular. Los donantes de óxido nítrico, como la nitroglicerina y nitropusiato sódico y la Larginina causan una rápida y reversible supresión de la contracción uterina.

El óxido nítrico se sintetiza en endotelio, hepatocitos, macrófagos, plaquetas, placenta y vasos umbilicales. Es un vasodilatador, neurotransmisor y agente citotóxico y citostático. Se utilizan con mayor frecuencia para relajación uterina en la presentación pélvica, inversión uterina, versión intraparto y retención de placenta.En una revisión de Cochrane se concluyó que actualmente no existen evidencias suficientes para apoyar la administración regular de donantes de óxido nítrico en el tratamiento por amenaza de trabajo de parto prematuro. Dosis y administración: El manejo agudo con nitroglicerina se hace aplicando un parche transdérmico con 10 mg cada 12 horas y posteriormente cada seis horas hasta inhibir las contracciones uterinas. En el manejo conservador se utiliza un parche con 5 mg cada 12 horas. Actualmente ya no se utiliza la nitroglicerina intravenosa debido a la alta frecuencia de fallas e hipotensión materna, que obligan la suspensión de este agente. Contraindicaciones: En pacientes con hipotensión, pacientes con isuficiencia miocárdica, presión intracraneal aumentada e hipersensibilidad a estos agentes. Efectos adversos fetales y/o neonatales: No existe evidencia clara que indique que los donadores de óxido nítrico afecten al infante. Sin embargo, puede producir hipotensión en el neonato, aunque no hay alteraciones significativas en el puntaje Apgar y gases del cordón umbilical. Efectos maternos: El principal efecto materno es la hipotensión, también se pueden presentar cefalea, náuseas, mareo, erupción cutánea y vómito.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE PROSTAGLANDINAS El antiinflamtorio no esteroideo más comúnmente utilizado es la indometacina; otros agentes de esta familia menos utilizados son ketorolaco, ibuprofeno, sulindaco y nimesulida. Su mecanismo de acción se basa en el hecho de que al disminuir la producción de prostaglandinas se bloquea el flujo de calcio dentro de las células miometriales, la interacción del complejo actina-miosina y el estímulo a la formación de uniones espaciadas (gap junction) que coordinan la actividad muscular uterina. Se ha visto disminución del parto pretérmino con el uso de la indometacina, aunque no ha mostrado que se reduzca la tasa de morbilidad neonatal. En múltiples ensayos clínicos, la indometacina ha demostrado que tiene la misma eficacia que los betaadrenérgicos para retrasar el parto pretérmino. Dosis y administración: La indometacina se metaboliza en el hígado y el 10% se excreta sin cambios en la orina. Su vida media es de aproximadamente 4.5 horas en la madre; pero en el feto las concentraciones sanguíneas son la mitad de los valores en la sangre materna, además su vida media en el neonato es más lenta (14.7 horas). El esquema se inicia con 50-100 mg por vía oral (VO) o 100 a 200 mg por vía rectal, y se continúa con 25 a 50 mg cada cuatro a seis horas por 48 horas.12 En el esquema vía vaginal se administra un supositorio de 100 mg en fondo de saco posterior cada 12 horas (dos dosis). El ketorolaco se administra por vía intramuscular con una dosis inicial de 60 mg, seguido de 30 mg cada seis horas hasta la inhibición de la actividad uterina hasta 48 horas. El sulindac se administra por vía oral 200 mg cada 12 horas por 48 horas. La terapia con estos agentes se limita a un máximo de 48 horas y/o embarazos menores a 32 semanas de gestación. Contraindicaciones: Las contraindicaciones maternas incluyen hipersensibilidad a agentes no esteroideos, alteraciones de la coagulación, función hepática, función renal, enfermedad ulcerativa gastrointestinal y asma en las pacientes sensibles a la aspirina. Efectos adversos fetales y/o neonatales: Incluyen cierre prematuro del conducto arterioso, oligohidramnios, hipertensión pulmonar, hiperbilirrubinemia, 6 enterocolitis necrotizante, síndrome de dificultad respiratoria, leucomalacia periventricular y displasia broncopulmonar. Efectos maternos: Náusea, epigastralgia, proctitis, compromiso de la función renal, efecto antiagregante plaquetario, alteraciones inmunológicas y reacciones alérgicas.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia SULFATO DE MAGNESIO Este agente inhibe la actividad miometrial, compitiendo con el calcio para entrar a través de los canales de calcio al miocito, lo que reduce la frecuencia de la despolarización del músculo liso a través de la modulación de la captación, fijación y distribución del calcio en las células del músculo liso. No hay evidencia en la literatura de que el sulfato de magnesio inhiba el trabajo de parto pretérmino o disminuya la morbilidad fetal; de hecho en una revisión de Cochrane se concluyó que el sulfato de magnesio no es efectivo para retardar o prevenir el nacimiento prematuro y que su uso se asocia con un aumento de la mortalidad neonatal. Dosis y administración: Se administra un bolo de 4-6 g en 20 minutos, seguido de 2-3 g/h. Su concentración terapéutica es de 5-8 mg/dL, y su toxicidad es dosis dependiente. Se debe monitorizar continuamente el gasto urinario, los reflejos osteotendinosos, el pulso, la frecuencia respiratoria y auscultar campos pulmonares. Existe disminución del reflejo patelar con niveles séricos de 8 a 12 mg/dL, y dificultad respiratoria con niveles séricos mayores de 15 mg/dL. Cambio en la densidad ósea con el uso prolongado. En caso de toxicidad por sulfato de magnesio, se debe administrar 1 g de gluconato de calcio en bolo intravenoso. Contraindicaciones: Pacientes con miastenia gravis, con alteraciones renales o compromiso miocárdico. Efectos adversos fetales y/o neonatales: Sólo 18% de los fetos presentan movimientos respiratorios en el perfil biofísico y 50% de las pruebas sin estrés se reportan como no reactivas. Los neonatos pueden presentar letargia e hipotonía. Se ha reportado que 50% de los neonatos que estuvieron expuestos por más de siete días al sulfato de magnesio presentan desmineralización. Efectos maternos: Diaforesis, bochornos, náusea, vómito, cefalea, letargia, nistagmus, visión borrosa, diplopía, palpitaciones y edema pulmonar. Inhibidores de la Ciclooxigenasa-2 La inhibición selectiva de la ciclooxigenasa-2 (COX2) es más efectiva que la inhibición no selectiva de la indometacina, además de reducir los efectos colaterales maternos y fetales. Algunos de los agentes que se han descrito son el celecoxib y rofecoxib.20 Aún no hay información suficiente sobre la que se puedan basar las decisiones con respecto al papel de la inhibición de la COX-2 en mujeres en trabajo de parto prematuro. Conclusión MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia Los uteroinhibidores son efectivos para prolongar el embarazo, pero no deben utilizarse cuando el estado materno y/o fetal indiquen la finalización del embarazo, o bien cuando el pronóstico neonatal no va a mejorar ni con la prolongación del embarazo. La ritodrina es el único agente aprobado por la FDA como uteroinhibidor. Los antagonistas de los receptores de oxitocina son agentes que se han desarrollado específicamente como tocolíticos. Los agentes betaadrenérgicos, el sulfato de magnesio y los bloqueadores de canales de calcio se asocian con aumento en el riesgo de desarrollar edema pulmonar. Los agonistas betaadrenérgicos son estimuladores cardiovasculares y pueden causar complicaciones tan serias como isquemia subendocárdica, alteraciones metabólicas y efectos cardiacos fetales. El sulfato de magnesio, que no es considerado un uteroinhibidor, puede causar letargia, alteraciones visuales, náusea y vómito. Los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas tienen menores efectos maternos, pero los efectos fetales incluyen oligohidramnios y cierre prematuro del conducto arterioso. Los antagonistas de receptores de oxitocina y bloqueadores de canales de calcio parecen tener un perfil materno y fetal seguro que otros uteroinhibidores. Los donantes de óxido nítrico tienen menos efectos secundarios, pero carecen de efectos beneficiosos sobre la morbimortalidad perinatal, por lo que no es posible recomendar su administración en forma regular. Como se indicó en esta revisión, algunos de estos medicamentos tienen efectos adversos importantes, por lo que se debe monitorizar el estado materno y fetal. Como no se ha identificado aún el uteroinhibidor ideal, el obstetra debe hacer un juicio clínico basándose en el riesgo/beneficio; debe ser experto en el mecanismo de acción, dosis, contraindicaciones, beneficios, costos, disponibilidad y efectos adversos específicos de cada uno de estos fármacos para determinar el uteroinhibidor más adecuado para cada paciente.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia FARMACOLOGÍA EN PARTO NORMAL

Utilización de uterotónicos ¿Qué uterotónico es el más adecuado para el alumbramiento dirigido? (oxitocina, ergotínicos, prostaglandinas y carbetocina) Los uterotónicos se introdujeron originalmente para el tratamiento de la HPP. La administración profiláctica de rutina de un agente oxitócico forma parte del manejo activo del alumbramiento. Los agentes uterotónicos se dividen en tres grupos: alcaloides del cornezuelo de centeno, oxitocina y prostaglandinas y últimamente se ha introducido también la carbetocina, un análogo de la oxitocina. Sus mecanismos para prevenir la HPP son diferentes, así como su efectividad y efectos colaterales. Es necesario conocer la efectividad y la seguridad del uso profiláctico de los diferentes uterotónicos. Evidencia científica La guía NICE (10) para responder a esta pregunta cuenta con varias RS de alta calidad que abordan diferentes comparaciones entre uterotónicos: Por un lado las RS de Elbourne y McDonal (187;188) y seis estudios, (189-194) de suficientemente buena calidad y diseño similar que evaluaban la inyección umbilical de oxitocina. Dos de estos estudios eran ECAs (191;192). La RS de Elbourne de 2005 (187) incluía siete estudios y evaluaba la rutina de empleo de oxitocina en la tercera etapa comparada con la no utilización de uterotónicos y alcaloides ergotínicos. Otra RS (188) publicada en 2004 incluía 6 estudios y 9.332 mujeres [NE=1+]. En ésta última se realizaron subgrupos de análisis por dosis de oxitocina. Se realizó un metaanálisis de acuerdo a dos comparaciones: oxitocina umbilical frente a oxitocina intravenosa y oxitocina umbilical frente a placebo. NICE (10) también identificó dos revisiones sistemáticas de 2005 y 2006 (195;196) y cuatro estudios (197-200) en los que se comparaba la administración rutinaria de prostaglandinas con otros uterotónicos (ergometrina y/o oxitocina) en la tercera etapa del parto. Las revisiones sistemáticas eran de buena calidad y todos los estudios tenían una buena calidad y nivel de homogeneidad, lo que permitió realizar un nuevo metaanálisis incluyendo todos los estudios [NE=1+]. Cuando se compara el uso de oxitocina con el no uso y se analizan todos los estudios, los resultados muestran que con la oxitocina se produce menor HPP>500 ml: RR 0,50 [IC 95% 0,43 a 0,59]) en 6 estudios con 3.193 mujeres; menor HPP > 1000 ml: RR 0,61 [IC 95% 0,44 a 0,87] en 4 estudios con 2.243 MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia mujeres y menor uso terapéutico de uterotónicos: RR 0,50 [IC 95% 0,39 a 0,64] en 5 estudios con 2.327 mujeres. Cuando se incluyen los estudios aleatorizados con la oxitocina se produce menor HPP (pérdida > 500ml: RR 0,61 [IC 95% 0,51 a 0,72]) en 4 estudios con 2.213 mujeres pero no hubo diferencias en la disminución de las pérdidas por HPP severa (>1000 ml). Los estudios que compararon el uso exclusivo de oxitocina (sin ningún otro componente del manejo activo del alumbramiento) mostraron que se produce menor HPP>500 ml: RR 0,50 [IC 95% 0,42 a 0,58] en 5 estudios con 2.253 mujeres y menor HPP severa (>1000 ml): RR 0,61 [IC 95% 0,44 a 0,87] en 4 estudios con 2.243 mujeres, así como, menor necesidad terapéutica de uterotónicos: RR 0,64 [IC 95% 0,47 a 0,87] en 3 estudios con 1.273 mujeres. Cuando se compara el uso de oxitocina versus ergotínicos NICE (10) analiza todos los estudios y no observa diferentes resultados en cuanto a la disminución de la HPP>500ml: RR 0,90 [IC 95% 0,70 a 1,16] en 5 estudios con 2.719 mujeres ni de la disminución de la HPP>1000 ml: RR 0,99 [IC 95% 0,56 a 1,74] en 3 estudios con 1.746 mujeres. Se observó una disminución significativa de la extracción manual de la placenta en el grupo de oxitocina: RR 0,57 [IC 95% 0,41 a 0,79] en 3 estudios con 1.746 mujeres. Cuando se incluyen todos los estudios y se compara el uso de oxitocina+ergotínicos vs ergotínicos no se encuentran diferencias en la disminución de la HPP, en la duración de la tercera etapa del parto (>20 min) ni en la tasa de extracción manual de la placenta. Cuando se analizan sólo los estudios aleatorizados se encuentran diferencias en la disminución de la HPP > 500ml a favor del uso de oxitocina+ergotínicos: RR 0,44 [IC 95% 0,20 a 0,94] en 2 estudios con 1.161 mujeres, pero no hay evidencia de diferencias en la duración de la tercera etapa (>20 min). El siguiente análisis compara oxitocina+ergotínicos/oxitócicos. Cuando se incluyen todos los estudios se observan diferencias a favor de la combinación oxitocina+ergotínicos para la disminución de la HPP > 500ml: RR 0,82 [IC 95% 0,71 a 0,95] en 6 estudios con 9.332 y para la necesidad de uso terapéutico de uterotónicos: RR 0,83 [IC 95% 0,72 a 0,96]) en 3 estudios con 5.465 mujeres. No se observan otras diferencias. Cuando se realiza el análisis de subgrupos por dosis de oxitocina (5 ó 10 UI), para la HPP definida como pérdida > 500 ml ambas dosis mostraron una reducción significativa al usar ergometrina-oxitocina comparado con el uso de oxitocina, aunque el efecto era mayor al comparar con una dosis de 5 UI o lo que es lo mismo: el uso de 10 UI de oxitocina sola muestra un efecto más MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia próximo a los alcaloides ergotínicos+oxitocina en la reducción de la HPP que el empleo de 5 UI de oxitocina sola. En cuanto a la HPP severa (pérdidas >1000 ml) ninguna dosis mostró diferencias significativa. Sin embargo, se encuentra evidencia de mayores complicaciones maternas en el grupo combinado ergometrina+oxitocina, como la elevación de presión diastólica: RR 2,40 [IC 95% 1,58 a 3,64] en 4 estudios con 7.486, vómitos: RR 4,92 [IC 95% 4,03 a 6,00]) en 3 estudios con 5.458 mujeres, náuseas; RR 4,07 [IC 95% 3,43 a 4,84] en 3 estudios con 5.458 mujeres y vómitos y/o náuseas): RR 5,71 [IC 95% 4,97 a 6,57]) en 4 estudios con 7.486 mujeres. La comparación entre el uso de prostaglandinas frente a otros uterotónicos muestra que el uso de prostaglandinas fue menos efectivo en la reducción de la hemorragia posparto: HPP (pérdida > 500 ml) (21 estudios): OR 1,49 [IC 95% 1,39 a 1,59], y HPP severa (pérdida > 1000 ml, 16 estudios) OR 1,31 [IC 95% 1,14 a 1,50]. Además, el grupo con prostaglandinas presentó más efectos adversos: vómitos (19 estudios): OR 1,27 [IC 95% 1,04 a 1,55], diarrea (15 estudios): OR 1,97 [IC 95% 1,44 a 2,70], fiebre (12 estudios); OR 6,67 [IC 95% 5,57 a 7,99], temblores (19 estudios); OR 3,51 [IC 95% 3,25 a 3,80]. Actualización (2005 a mayo de 2008) En la búsqueda realizada para la actualización de esta pregunta se preseleccionaron 35 referencias Tras la lectura de los abstracts se extrajeron cinco para leer a texto completo. Se incluyeron cuatro revisiones Cochrane (201-204) con un NE=1+ que cumplian los criterios de inclusión y se extrajeron datos de tres RS ya que una de ellas (202) presenta resultados de ergotinicos obtenidos frente a placebo en lugar de frente a oxitocina que es la intervencion de comparación de esta pregunta. La Revisión Cochrane de 2008 (201); (46 estudios con 42.621 mujeres) evalúa el efecto del uso de las prostaglandinas en el alumbramiento. Cuando se compara misoprostol versus uterotonicos se analizan 25 estudios (16 oral, 5 rectal y 4 sublingual). El uso de misoprostol oral aumenta el riesgo de HPP severa (16 estudios; n=29.042; RR 1,31; IC 95% 1,16 a 1.59) El misoprostol rectal fue similar a los uterotonicos en cuanto a la HPP grave El misoprostol combinado con oxitocina fue mas efectivo que el placebo y la oxitocina en la reduccion de la HPP y la HPP grave. El misoprostol oral (600 ƒÊg) se asocio con altas tasas de nauseas, vomitos, diarrea, temblores y pirexia en comparacion con placebo y uterotonicos MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia convencionales. Los efectos 2o fueron menores con dosis de 400 ƒÊg y con misoprostol rectal. Cuando se compara el uso de prostaglandinas con uterotonicos (10 estudios) se muestra que las prostaglandinas tuvieron menores perdidas de sangre y menor duracion en el alumbramiento que con uterotonicos pero tambien presentaron mas efectos secundarios como vomitos, dolor abdominal y diarrea. La RS de Mousa, 2008 (203) con 3 estudios y 462 mujeres evalua la efectividad y seguridad de las intervenciones radiologicas, quirurgicas y farmacológicas utilizadas para la HPP. Entre estas ultimas analiza la comparación entre misoprostol vs oxitocina/ergometrina (1 estudio): El misoprostol rectal frente a combinación de sintometrina (I.M.)+infusión de oxitocina fue ligeramente superior en el cese de la hemorragia a los 20 minutos: RR 0,18 [IC 95% 0,04 a 0,76], n=64 así como en reducción uso de uterotónicos adicionales: RR 0,1 [IC 95% 0,04 a 0,76], n=64. En cuanto a los efectos secundarios se observó un aumento significativo en la pirexia materna y temblor. La RS de Su, 2008, (204) incluye 4 estudios y 1.037 mujeres. Evalúa si la carbetocina es tan eficaz como los agentes uterotónicos convencionales para la reducción de la HPP. Tres estudios eran sobre partos con cesárea y un estudio sobre mujeres con parto vaginal (n=152) Los resultados muestran que la carbetocina redujo la necesidad de masaje uterino: RR 0,70 [IC 95% 0,51 a 0,94] y no se observaron diferencias significativas en la HPP, la pérdida de sangre, la hemoglobina o el uso de uterotónicos terapéuticos. En cuanto a efectos adversos, las mujeres que recibieron carbetocina presentaron un riesgo inferior de cefalea, náuseas y vómitos, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa. En resumen, el nivel de la evidencia es alto y consistente, ya que los estudios y las revisiones sistemáticas incluidas tanto en NICE (10) como en la actualización presentan un NE=1+ y resultados en la misma dirección ya que todas las intervenciones analizadas consiguen menores pérdidas de sangre que el placebo. Con respecto a la oxitocina, el resto de agentes uterotónicos consiguieron igual o mejor resultado en cuanto a la pérdida de sangre pero todos ellos tuvieron un mayor índice de efectos adversos, salvo la carbetocina según (204), fármaco cuyo uso está únicamente aprobado para las cesáreas. La variabilidad en los estudios incluidos en relación con el manejo de la tercera etapa del parto hace que al elaborar las recomendaciones se hayan valorado cuidadosamente los MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia posibles beneficios y efectos adversos de las prostaglandinas frente al uso de oxitócicos a la hora de establecer las recomendaciones.

RESUMEN DE LA EVIDENCIA

RECOMENDACIONES

Dosis de oxitocina (I.V.) para el alumbramiento dirigido

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia ¿Cuál sería la dosis de oxitoxina (IV) más adecuada para el alumbramiento dirigido? La oxitocina se emplea como uterotónico en el manejo activo de la tercera etapa del parto. Sin embargo, existe controversia en cuál es la dosis óptima a emplear, existiendo una gran variabilidad en la práctica clínica. Evidencia científica La guía NICE (10) no responde a la pregunta sobre cuál es la dosis de oxitocina intravenosa más adecuada en el alumbramiento dirigido. Es importante señalar también que en la guía se comenta que en el momento de la publicación (Septiembre de 2007), la oxitocina no tenía autorización para esta indicación, por lo que se debía pedir y documentar el consentimiento informado. Actualización (hasta mayo de 2008) De las 23 referencias bibliograficas encontradas en la búsqueda se decidió no incluir ninguna. En una búsqueda de literatura gris tampoco se seleccionó ninguna. Se seleccionaron cuatro ECAs ya que evaluaban la oxitocina IV frente a otros tratamientos o placebo, aunque ninguno de ellos estudiaba el efecto de dosis 2-3 UI frente a 5-10 UI. Los cuatro estudios eran ECAs de buena calidad [NE=1+] realizados en Japón (205), Nigeria (206), EEUU (207) y México (208). En todos ellos se realizó una comparación de la oxitocina intravenosa (a diferentes concentraciones) con otros oxitócicos (ergometrina, metilergometrina) o placebo, para ver su efecto sobre la reducción de la hemorragia posparto y otras variables como la duración de la tercera etapa del parto, la presión sanguínea o las concentraciones de hemoglobina. Cuando se compara la utilización de 5 UI de oxitocina IV (n=229) vs 0,2 mg de metilergometrina IV o mediante gotero (n=209), tras la 3ª etapa o al final de la 2ª, (205), los resultados indican que la oxitocina IV inmediatamente después de la salida del hombro anterior del RN produjo reducciones en la pérdida de sangre posparto más acusadas que la metilergometrina. Y no hubo diferencias significativas en las concentraciones de hemoglobina ni en la presión sanguínea. Cuando se compara el uso de 10 UI de oxitocina IV (n=256) vs 0,5 mg de ergometrina IM (n=254) (206) los resultados muestran presión sanguínea elevada en un 52,6% en el grupo de la ergometrina y en un 11,3% en el de la oxitocina, p=0,001. La pérdida sanguínea es menor en el grupo con ergometrina. El estudio concluye que en la práctica obstétrica de rutina es

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia preferible el uso de oxitocina, reservando la ergometrina para mujeres con riesgo de HPP por sus mejores resultados para la pérdida sanguínea. El uso de 20 UI de oxitocina IV (n=39) vs placebo (solución salina) (n=40) (207) produce una duración de la 3ª etapa 2 minutos menor (ns) en el grupo con oxitocina y descensos de los niveles de hemoglobina menores en el grupo con oxitocina (p=0,02). Se produjeron tres casos de HPP en el grupo con suero salino y uno en el de oxitocina. La retención placentaria >15 minutos fue significativamente menor en el grupo con oxitocina. El estudio que compara 10 UI de oxitocina IV (n=32) vs solución salina (n=32) (208) encuentra resultados no significativos en relación con las variables de resultado estudiadas: la pérdida sanguínea es inferior en el grupo de oxitocina: 263,7±220,9 ml y placebo: 286,7±230,4 ml (p=0,64). El tiempo de alumbramiento fue superior usando oxitocina 265,3±383,9 segundos que con placebo 197,1±314,3 segundos (p=0,44) y la retención placentaria se produce en un caso en el grupo de oxitocina y en 2 casos en el grupo de placebo (RR 0,5 IC 95% 0,04 a 5,24). En resumen, el volumen de la evidencia viene dado por cuatro ECAs publicados entre 2006 y 2008 y con un NE=1+ con bajo riesgo de sesgos. Aunque existe heterogeneidad en las dosis, la evidencia es consistente con respecto a la reducción de las hemorragias posparto de la oxitocina IV. En ningún estudio se encontraron dosis inferiores a 5 UI, por lo que no se pudieron evaluar los resultados de oxitocina IV 2-3 UI frente a oxitocina IV 5-10 UI. Resumen de la evidencia

Recomendaciones

ALIVIO DEL DOLOR DURANTE EL PARTO

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia En los últimos años se ha prestado una gran atención a la importancia del alivio del dolor en el parto. Se ha extendido el uso de la analgesia neuroaxial, una técnica muy eficaz, aunque invasiva y no exenta de riesgos, que obliga a una mayor vigilancia y dificulta la movilidad y la percepción de la sensación de pujo, por lo que relega a las mujeres a un papel más pasivo. Sin embargo, la implementación de otros métodos de alivio del dolor de reconocida eficacia y seguridad y que interfieren menos con la fisiología del parto y el protagonismo de las mujeres, ha sido escasa. Tal y como la GPC NICE (10) afirma: «El deseo de analgesia y la elección del método se ven influenciados por muchos factores, entre ellos las expectativas de la mujer, la complejidad del parto y la intensidad del dolor. Para muchas mujeres el dolor del parto es severo, y la mayoría requiere algún tipo de alivio del dolor. El dolor extremo puede dar lugar a traumas psicológicos para algunas mujeres, mientras que para otras, los efectos secundarios indeseables de la analgesia pueden ser perjudiciales para la experiencia del nacimiento. Las formas eficaces de alivio del dolor no están necesariamente asociadas a una mayor satisfacción con la experiencia del parto y, a la inversa, el fracaso del método elegido puede conducir a la insatisfacción». Por ello, una adecuada preparación prenatal sobre lo que ocurrirá durante el parto puede influir favorablemente en la satisfacción de las mujeres al evitar expectativas no realistas sobre su desarrollo, así como disponer de información veraz sobre los diferentes métodos de alivio del dolor y poder acceder al abanico más amplio posible de ellos. Dolor, analgesia y satisfacción materna ¿Cómo influye el dolor durante el parto y su alivio en la satisfacción de la mujer? El dolor del parto supone una preocupación para muchas mujeres y la mayoría requiere algún tipo de alivio del dolor. Por eso es importante conocer la relación que pudiera haber entre el dolor y las formas eficaces de alivio del mismo y estudiar si el fracaso del método elegido para el alivio de dolor puede conducir a insatisfacción materna con la experiencia del parto. Evidencia científica La guía NICE (10) analiza las perspectivas y experiencias de la mujer con el dolor y con el alivio del dolor durante el parto basándose en 4 estudios: una RS (11) que incluye 137 artículos, un ECA (274) y otros dos estudios (275;276) que se realizaron mediante entrevistas y/o encuestas a las mujeres.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia La RS (11) incluyó 137 informes de diferentes tipos de estudios (estudios descriptivos, ECAs y RSs) que evaluaban el dolor y la satisfacción materna. En la revisión se encontró que son cuatro los factores que más influyen en las experiencias de las mujeres con el nacimiento: sus expectativas personales, el apoyo recibido por las personas que les atienden, la calidad de la relación entre éstas y las mujeres y su implicación en la toma de decisiones. También se observó que estos factores son tan importantes que anulan la influencia del resto de los factores como la edad, etnia, preparación al parto, dolor, inmovilidad, intervenciones médicas y seguimiento en el cuidado. Por lo que se concluye que en la satisfacción de la mujer, el dolor, su alivio y las intervenciones durante el parto son factores menos importantes que la actitud y el comportamiento de quienes las cuidan. También se observa que el impacto del dolor y de su alivio en la satisfacción es mucho mayor cuando las expectativas de las mujeres no se cumplieron. El ECA australiano (274), evaluó mediante la realización de encuestas, la satisfacción con el parto y con el alivio del dolor en mujeres nulíparas aleatorizadas a un grupo con tratamiento de analgesia intradural-epidural con analgesia controlada por la paciente (PCEA), frente a mujeres del grupo con atención continua por la matrona más otras formas de analgesia (petidina intamuscular (IM), Entonox® y métodos no farmacológicos). El ensayo encontró que a pesar de que las mujeres aleatorizadas al grupo epidural estuvieron significativamente más satisfechas con el alivio del dolor durante el parto, la satisfacción global con la experiencia del parto y nacimiento fue alta y similar en ambos grupos. Este hecho reflejaba la existencia de otros factores, diferentes al alivio del dolor, que están implicados en los resultados de satisfacción materna. Los dos últimos estudios observacionales se basaban en entrevistas o encuestas. Una se llevo a cabo en Finlandia (275), la otra era un estudio europeo multicéntrico (276), y se incluyeron 1.091 y 611 mujeres, respectivamente. Su objetivo fue evaluar las expectativas de la mujer sobre el dolor durante el parto y su experiencia con el manejo del mismo. Estos estudios encontraron que la satisfacción global no se relacionaba con la paridad, nivel de dolor o alivio del dolor experimentado. Las mujeres más satisfechas fueron las que esperaban un parto más doloroso y las que tuvieron una experiencia menos dolorosa. Además, la insatisfacción con la experiencia global del parto se relacionaba con el parto instrumental, no así con el uso o necesidad de analgesia. Actualización (2006 a agosto 2008) MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia En la búsqueda bibliográfica se encontraron 17 estudios de los que se seleccionaron cuatro que cumplían los criterios de inclusión establecidos: dos revisiones sistemáticas (277;278), un ECA (279) y un estudio observacional de cohortes (280). La primera de las RSs (277) tenía como objetivo examinar los efectos de las terapias complementarias para el tratamiento del dolor sobre la morbilidad materna y perinatal. Varios ensayos clínicos incluidos en esta revisión valoraban la satisfacción materna o la experiencia emocional de la mujer con el tratamiento del dolor durante el trabajo de parto. Sin embargo, la mayor parte de los tratamientos utilizados en los mismos eran terapias no utilizadas en nuestro ámbito (acupuntura, audioanalgesia, hipnosis y algunas técnicas de masaje), por lo que los resultados no se podrían generalizar a nuestro entorno hospitalario. La otra RS (278) llevada a cabo en el Reino Unido, incluía 32 estudios cuantitativos y cualitativos, realizados mediante encuestas y entrevistas. En ella se evaluaron las expectativas y experiencias de la mujer con el dolor durante el parto y con su alivio, así como su implicación en la toma de decisiones. La revisión reveló cuatro aspectos claves: el grado y tipo de dolor, el alivio del dolor, la participación en la toma de decisiones y el control. Se observó que la experiencia de las mujeres en muchas ocasiones resultó muy diferente a sus expectativas respecto al alivio del dolor, control y toma de decisiones. Las mujeres esperan partos sin alivio del dolor, pero muchas lo necesitaron, ya que el grado de dolor experimentado fue mayor al esperado. Finalmente, el estudio concluye que la preparación preparto tendría que asegurar una adecuada aproximación a lo que ocurrirá durante el parto, para limitar el desajuste entre las expectativas y experiencias y para potenciar una mayor satisfacción global. El ECA canadiense (279), que incluyó a 5.002 mujeres nulíparas sin complicaciones, evaluaba la influencia de dos tipos diferentes de cuidados durante el trabajo de parto sobre resultados obstétricos, fetales y maternos, entre los que se incluía la satisfacción materna (analizada en 4.131 mujeres). Las mujeres fueron aleatorizadas a un grupo con cuidados habituales y a otro grupo en las que se les proporcionó un cuidado estructurado «una a una», de al menos una hora, enfocado a evaluar el estado emocional de la mujer, dolor y posición fetal entre otras. En lo que a resultados de satisfacción se refiere, se observó que el número de mujeres que consideraban la ayuda recibida como «no muy útil» fue menor en MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia el grupo de cuidado estructurado frente al grupo con cuidados habituales, OR 0,67 [IC 98,75% 0,50 a 0,85]. Lo mismo sucedió con el número de mujeres «decepcionadas» con los cuidados recibidos, OR 0,51 [IC 98,75% 0,32 a 0,70]. El estudio concluye que el cuidado estructurado de atención a mujeres durante el parto incrementa su satisfacción y sugiere un modesto aumento de partos espontáneos vaginales: OR 1,12 [IC 95% 0,96 a 1,27]. El último de los estudios, seleccionado en la actualización, es un estudio observacional de cohortes (280) que incluía a 605 mujeres belgas y holandesas con partos hospitalarios y en casas de parto. El estudio pretendía valorar, en dos ámbitos de práctica diferentes, la asociación entre diversos factores (la experiencia con el dolor del parto, el control personal y habilidades propias y el cumplimiento de las expectativas) con la satisfacción materna durante el parto. El estudio encontró que es el cumplimiento de las expectativas es el factor que más se relaciona con la satisfacción. La nueva evidencia encontrada en la actualización es consistente con la evidencia resumida en la guía NICE (10), concluyendo que las expectativas de las mujeres, junto al control personal, son los factores más importantes relacionados con la satisfacción de las mujeres durante el parto. Teniendo en cuenta lo anteriormente mencionado, el GEG considera que durante los cuidados prenatales debe ofrecerse una adecuada información del proceso del parto, que permita a las mujeres clarificar conceptos y definir preferencias para que sus expectativas sean más realistas y de este modo, conseguir una mayor satisfacción materna durante el parto. Resumen de la evidencia

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RECOMENDACIONES

Métodos farmacológicos de alivio del dolor ¿Cuál es la efectividad de los siguientes métodos para el alivio del dolor durante el parto? Óxido Nitroso La utilización de óxido nitroso (N2O) en mezcla al 50% con Oxígeno es una alternativa en la analgesia del trabajo de parto. En países como Canadá, Inglaterra, Finlandia, Suecia y Australia, se utiliza esta técnica analgésica en el 40 al 60% de los nacimientos. El N2O se inhala por la propia mujer a través de una mascarilla o boquilla. Tiene la ventaja de ser de acción rápida (rápido inicio y rápido cese de acción),no acumularse y no deprimir la contractilidad uterina. En concentraciones de hasta un 50%, la auto-administración materna se considera segura bajo vigilancia, y habitualmente no se asocia a inconsciencia, MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia como ocurre con concentraciones mayores. El uso asociado de opioides parenterales para aumentar la eficacia analgésica aumenta este riesgo. La administración de óxido nitroso para el dolor del trabajo de parto puede hacerse mediante inhalación de forma continua o de manera intermitente sólo durante las contracciones. La administración continua proporciona mejor analgesia pero más disforia e inconsciencia. Al contrario, la intermitente disminuye el riesgo de sobredosificación pero a costa de un retraso en el inicio de acción por lo que para aumentar su eficacia la inhalación debe efectuarse antes de aparecer el dolor de la contracción. Para su uso adecuado se debe informar sobre la capacidad analgésica, la técnica y sobre la posibilidad de efectos secundarios como mareos y/o náuseas. EVIDENCIA CIENTÍFICA La guía NICE (10) aborda este punto dentro de la sección analgesia inhalada. La evidencia proviene de una RS (296) americana publicada en el año 2002, que incluía once ECAs para valorar la efectividad, mientras que para valorar los efectos adversos se evaluaron 19 estudios, de los cuales ocho fueron ECAs, ya incluidos en la evaluación de la efectividad, y once, estudios observacionales. La mayoría de los estudios incluidos utilizaba concentraciones del 50% de óxido nitroso, nueve estudios hacían comparaciones entre concentraciones del rango de 30% a 80%. Debido a la inconsistencia en la metodología de los estudios incluidos los resultados se resumieron narrativamente: La eficacia analgésica se notificó debidamente en once estudios. Éstos no proporcionaron pruebas claras, cuantitativas y objetivas de dicha eficacia, pero en siete de los estudios se observó una analgesia significativa con el óxido nitroso, aunque en 5 de ellos se había administrado concomitantemente opioides y en otro no queda aclarado este punto. Otros dos estudios notificaron que las mujeres eligieron seguir utilizando óxido nitroso, incluso después de que terminase el periodo de estudio. En relación a otros resultados obstétricos, no se encontraron diferencias en la dinámica uterina, ni alteraciones de la misma, ni tampoco en el progreso del parto. En relación con los efectos adversos, siete ensayos con controles no adecuados notificaron náuseas y vómitos en un rango del 5% al 36%. Otros efectos descritos fueron somnolencia, mareo, boca seca, zumbidos, alteraciones del recuerdo y parestesias. Dos ECAs notificaron pérdida de conciencia, pero sin diferencias estadísticamente significativas entre diferentes dosis. MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia Tampoco se encontraron diferencias en el test de Apgar y en la evaluación neuroconductal del (RN).

RESUMEN DE LA EVIDENCIA

RECOMENDACIONES

Opioides: Petidina, Pentazocina y Remifentanilo La meperidina o petidina es un derivado sintético de la fenilpiperidina. A pesar de su amplio uso, se ha cuestionado su eficacia y se ha sugerido que su efecto es principalmente sedativo más que analgésico. La meperidina, como otros opioides, retrasa el vaciamiento gástrico, por lo que incrementa el volumen gástrico durante el parto. También produce sedación, depresión respiratoria dosis-dependiente y su metabolito, la normeperidina, tiene efectos convulsivantes. La meperidina atraviesa la barrera placentaria y sus efectos sobre el feto dependen de la dosis y del momento de la administración. Las concentraciones más altas en el plasma fetal ocurren 2-3 horas después de la administración intramuscular a la madre. Los efectos neonatales se ven agravados por la normeperidina que causa más sedación y depresión respiratoria. A pesar de tales desventajas, la meperidina sigue siendo popular en muchas unidades obstétricas ya que es fácil de administrar y, por lo tanto, constituye una modalidad útil de analgesia cuando otros métodos están contraindicados o no disponibles. Cuando la analgesia regional está contraindicada o no disponible, la administración controlada por la paciente (PCA) de opioides es un método útil de control del dolor, siempre y cuando haya disponibilidad de equipo y personal. La PCA proporciona un cierto control a la mujer, y esto en sí mismo está asociado con una mayor satisfacción; sin embargo, es importante que las mujeres sean instruidas sobre cómo utilizar el dispositivo de manera eficaz.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia Se han usado muchos opioides en los dispositivos de PCA y más recientemente el remifentanilo. La pentazocina es un agente analgésico con propiedades sedativas. Este fármaco inhibe ligeramente el efecto analgésico de la morfina y meperidina y revierte parcialmente la depresión cardiovascular, respiratoria y conductual causada por la morfina y meperidina. También posee un muy pequeño efecto como antagonista de la nalorfina. El remifentanilo, un opiáceo de acción ultracorta, es rápidamente hidrolizado por las esterasas de la sangre y los tejidos y no se acumula, incluso después de infusiones prolongadas. Cada vez hay más informes de su uso mediante PCA, aunque, como con el fentanilo, el régimen de dosificación ideal esta poco claro. La dosis más utilizada con éxito es de 0,2 – 0,8 μg/Kg con un tiempo de cierre de dos minutos. Sin embargo, se precisa una vigilancia estrecha, monitorización de la SaO2 y puede que sea necesario también oxígeno suplementario.

EVIDENCIA CIENTÍFICA La guía NICE (10) clasifica la evidencia encontrada sobre el uso de opioides en la analgesia, según la modo de administración: intravenoso (IV), intramuscular (IM) y administración controlada por la paciente (PCA).

Administración IM de opioides La guía NICE (10) basa sus recomendaciones sobre la administración IM en la evidencia procedente de dos RS con metaanálisis (297;298) y un ECA (299). En una de las RS (297) se comparó la administración de petidina frente a placebo, recogiendo los resultados del ECA (299) incluido también en la guía NICE (10) y que evaluó dichas intervenciones en 244 mujeres. Éstos encontraron que en el grupo petidina había menos mujeres insatisfechas con el alivio del dolor una hora después del tratamiento que en el grupo placebo: RR 0,86 [IC 95% 0,74 a 0,99], así como a las dos horas tras el tratamiento: RR 0,47 [IC 95% 0,32 a 0,67]. También se observó menor grado de dolor a la media hora: DM -17 [IC 95% 30 a -4], p<0,05 y mayor grado de sedación a los 15 y 30 minutos: DM 24 [IC 95% 8 a 43], p<0,05 y DM 26 [IC 95% 8 a 41], p<0,05 respectivamente. En esta comparación no se evaluó el efecto de la administración de opioides IM sobre resultados en el RN. MÓDULO VII

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia En relación a los estudios que compararon la administración IM de petidina frente a otros opioides incluidos en nuestra pregunta, cabe mencionar que entre los resultados evaluados tan solo se observaron pequeñas diferencias en la incidencia de náuseas de petidina frente a pentazocina (10% vs 4%, p= 0,01). Los dos metaanálisis incluidos (297;298), en la guía NICE (10) fueron consistentes en que la administración de pentazocina mostraba una menor incidencia de vómitos y somnolencia, aunque las diferencias no fueron significativas. Sin embargo, la efectividad también parecía menor, ya que la necesidad de analgesia adicional fue significativamente mayor en el grupo de pentazocina frente a petidina: OR 1,95 [IC 95% 1,31 a 2,8]. Los estudios que realizaron la comparación entre diferentes opioides IM tampoco notificaron resultados neonatales. Otros dos ensayos realizados en 1970 e incluidos en las revisiones mencionadas anteriormente, compararon la administración de dosis altas de petidina IM (80-100 mg) frente a dosis bajas (40-50 mg) en un total de 173 mujeres entre los dos estudios. En ellas se encontró que la necesidad de analgesia adicional fue significativamente mayor en el grupo con bajas dosis: OR 3,74 [IC 95% 1,75 a 8,00]. El grupo con dosis altas presentó una mayor tendencia de vómitos y grado de somnolencia, a pesar de que las diferencias no fueron estadísticamente significativas. Tampoco se encontraron diferencia en cuanto a: insatisfacción con el alivio del dolor, puntuaciones de la escala de dolor y náuseas. Hubo ausencia de datos sobre resultados neonatales. Administración IV de opioides Un ECA tailandés (300) evaluó la eficacia y los efectos adversos de la administración IV de petidina frente a placebo en 84 mujeres. En él se observó una mayor satisfacción materna con el alivio del dolor en el grupo de petidina frente al grupo placebo: 23,8% frente a 7,10%, p=0,0347, así como mayores tasas de efectos adversos, náuseas y vómitos: 36% frente a 4,8%, p=0,001 y mareos 26,4% frente a 0%, p<0,001. No se informó de resultados neonatales. Un ECA canadiense (301) comparó en 39 mujeres la utilización de petidina IM (50-100 mg/2h hasta un máximo de 200 mg) frente a petidina IV (bolo de 25 mg más infusión de 60 mg/h y bolo adicional de 25 mg/h, si era necesario, hasta un máximo de 200 mg). En el ensayo se observó una menor intensidad de dolor desde la hora y media tras la administración del tratamiento hasta la cuarta hora, en el grupo que recibió petidina IV, aunque el grupo aleatorizado a petidina IM recibió una dosis menor: media 121 mg vs 82 mg, p=0,0007.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetricia Cuando se compararon las puntuaciones de dolor en un grupo más pequeño de participantes (n=18) que recibieron dosis similares de la meperidina (100150 mg), las mujeres en el grupo IV seguían con puntuaciones de dolor más bajas: p=0,0092. No se encontraron diferencias significativas en el resto de resultados como en la duración del parto, en los signos vitales de la madre, en la frecuencia cardíaca fetal, las puntuaciones de Apgar, el nivel de sedación materna, o en efectos secundarios informados por el paciente. Dos pequeños ECAs (302;303) llevados a cabo en el Reino Unido analizaron la eficacia analgésica de la PCA IV de remifentanilo comparado con la PCA de petidina. El primero de los estudios (302), con tan sólo 9 mujeres incluidas, fue suspendido precozmente debido a la preocupación por los resultados preliminares neonatales del grupo de petidina. El más reciente de los ensayos (303) incluyó a 40 mujeres con PCA IV de remifentanilo (40 μg con cierre de 2 min) comparado con la PCA IV de petidina (15 mg con cierre de 10 min) ambos grupos con acceso a Entonox®. En ella se informó que las mujeres que recibieron remifentanilo alcanzaron un grado mayor de satisfacción frente a las que recibieron petidina y una capacidad neurológica adaptativa (NACS) del RN a los 30 minutos menor en aquellas que recibieron petidina. Sin embargo la intensidad del dolor percibido, las náuseas, la sedación, la frecuencia cardiaca fetal (FCF), el test de Apgar y otros resultados maternos y neonatales no mostraron diferencias entre los dos grupos. Un pequeño ECA (n=36) abierto y con alto riesgo de sesgos (304), comparó en mujeres nulíparas en trabajo de parto la PCA IV de remifentanilo (20 μg con cierre de 3 min) frente a administración IM de petidina (100 mg) junto con un antiemético. Se observó una menor intensidad de dolor en las dos primeras horas en el grupo que recibió remifentanilo y se sugirió una menor tasa de partos espontáneos en las mujeres de este grupo.

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FARMACOLOGÍA Y FARMACOVIGILANCIAEN OBSTETRICIA PROGRAMA DE ACTUALIZACIÓN BASADAS EN CONPETENCIAS

Resuelva el siguiente cuestionario y entréguelo a nuestras coordinadoras académicas o envíelo a nuestras oficinas de enlace académico a nivel nacional. .

Cuestionario N° 7 1.- ¿Cuáles son los requisitos para la inducción del trabajo de parto? 2.-¿Cuáles son las contraindicaciones absolutas y relativas en el uso de la oxitocina sintética en la inducción del trabajo de parto? 3.-¿Que función cumplen los agentes uteroinhibidores en el manejo del parto pretérmino? 4.-¿Comente respecto a los métodos farmacológicos de alivio del dolor en el parto normal?

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