Blitzlicht Antikörperoptimierung
binder hinsichtlich ihrer Off-Target-Aktivität kategorisieren. Bereits mit Markteinführung der UNIchip® Protein Microarrays im Jahr 2005 hat Novartis diese eingesetzt, um die besten Antikörper-Kandidaten für die Präklinik auszuwählen. An diesem Punkt in der Antikörperentwicklung muss meist aus einer Gruppe von fünf bis zehn Antikörperkandidaten, die sich hinsichtlich ihrer Affinität zum Target und biologischen Aktivität kaum unterscheiden, eine zuverlässige Auswahl getroffen werden. Die Anzahl der gemessenen Off-Target-Aktivitäten ermöglicht nicht nur diese Selektion, sondern gibt auch einen wichtigen Hinweis auf die zu erwartende Pharmakokinetik des Moleküls. Die UNIchip® Technologie wird heute von insgesamt etwa 20 Firmen, davon drei der Top 20- Pharmafirmen, mit dem gleichen Ziel genutzt. Voraussetzung für die Entwicklung der UNIchip® Technologie war der direkte Zugang zu Protein-Expressionsbibliotheken und zu einem leistungsfähigen Produktionsprozess. Während für die Herstellung der 100 bis 200 Protein-Microarrays nur recht geringe Menge des jeweiligen Proteins – zwischen 50 und 100µg – gebraucht werden, sind die Anforderungen an die Reproduzierbarkeit des Prozesses und der Expressionsleistung beziehungsweise Proteinausbeute sehr hoch. Um die bereits im Jahr 2000 von der Max-Planck-Gesellschaft einlizenzierte und erfolgreich zur Protagen transferierte Technologie zur Herstellung und Nutzung von Protein-Expressionsbibliotheken bis zur Produktionsreife weiterzuentwickeln, war insbesondere die Optimierung und Standardisierung der Arbeitsabläufe sowie ein stringentes Qualitätsmanagement für den gesamten Prozess von I Library-Generation und Management I Optimierung der Kultivierungsbedingungen im Multititerplattenformat I Hochdurchsatzreinigung der His-TAG-Expressionsprodukte mit NiNTA-Beads I Reinheits-und Ausbeutebestimmung mit Kapillarelektrophorese I Protein-Druckprozess I Inkubation I Read-out I Auswertung & Dateninterpretation erforderlich. Durch die eigenständige Entwicklung des gesamten Produktionsprozesses und Know-hows hinsichtlich der Anwendung und bioinformatischen Auswertung hat sich die Protagen AG als Technologieführer im Marktsegment der Protein-Microarrays etabliert. Die potentiellen Anwendungen der Arrays sind dabei deutlich vielfältiger, als die bloße Betrachtung typischer Antikörper/high affinity scaffold protein binder-Antigen-Interaktionen vermuten lässt. Erscheinen Antikörper in der Theorie monospezifisch und stabil, so sieht die Realität doch anders aus. In der Praxis sind die meisten therapeutischen Antikörper eher „polyspezifisch“ – besonders die über rekombinante Technologien gefundenen Antikörper – und ihre jeweilige Spezifität verändert sich zudem unter Stressbedingungen (Temperatur, UV, Gefrier-Auftau-Zyklen, Lagerung etc.). Diese molekülspezifischen Veränderungen lassen sich durch den Einsatz von UNIchip® Protein Microarrays feststellen und quantifizieren. Wichtig für die Qualitätskontrolle bei der Antikörper-Produktion: Auch lassen sich durch Downstream Processing induzierte physikochemische Veränderungen am AntikörperMolekül durch eine quantitative Veränderung des Off-Target-Profils auf den Protein-Microarrays feststellen.
Korrespondenzadresse Dr. Stefan Müllner Vorstandsvorsitzender (CEO) Protagen AG Otto-Hahn-Straße 15 44227 Dortmund stefan.muellner@protagen.de www.protagen.de LABORWELT
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12. Jahrgang | Nr. 1/2011 | 31
10.02.2011 12:01:05 Uhr