Tempo Medical 416 by B Feber

N° 416 AVRIL 2019

Les patients diabétiques de type 2 peuvent espérer plus après la metformine

NOUVEAU

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Hommes de Bessines, Fabrice Hyber Fondation Maeght

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Ozempic® 0,25 mg, solution injectable en stylo prérempli. Ozempic® 0,5 mg, solution injectable en stylo prérempli. Ozempic® 1 mg, solution injectable en stylo prérempli. Composition : 1 ml de solution contient 1,34 mg de sémaglutide (peptide analogue au glucagon-1 humain (GLP-1), ADNr). Ozempic 0,25 mg : Un stylo prérempli contient 2 mg de sémaglutide dans 1,5 ml de solution. Chaque dose contient 0,25 mg de sémaglutide dans 0,19 ml de solution. Ozempic 0,5 mg : Un stylo prérempli contient 2 mg de sémaglutide dans 1,5 ml de solution. Chaque dose contient 0,5 mg de sémaglutide dans 0,37 ml de solution. Ozempic 1 mg : Un stylo prérempli contient 4 mg de sémaglutide dans 3 ml de solution. Chaque dose contient 1 mg de sémaglutide dans 0,74 ml de solution. Forme pharmaceutique : Solution injectable (injection). Solution isotonique, incolore ou presque incolore et limpide ; pH = 7,4. Indications : Ozempic est indiqué chez les adultes pour le traitement du diabète de type 2 insuffisamment contrôlé en complément d’un régime alimentaire et d’une activité physique en monothérapie, quand l’utilisation de la metformine est considérée comme inappropriée en raison d’une intolérance ou de contre-indications ; ou en association avec d’autres médicaments destinés au traitement du diabète. Pour les résultats des études concernant les associations, les effets sur le contrôle glycémique et les événements cardiovasculaires, ainsi que sur les populations étudiées, voir les rubriques 4.4, 4.5 et 5.1 du RCP. Posologie et mode d’administration : Posologie : La dose initiale est de 0,25 mg de sémaglutide une fois par semaine. Après 4 semaines de traitement, la dose devra être augmentée à 0,5 mg une fois par semaine. Après au moins 4 semaines à une dose de 0,5 mg une fois par semaine, la dose peut être augmentée à 1 mg une fois par semaine pour améliorer davantage le contrôle glycémique. La dose de 0,25 mg de sémaglutide n’est pas une dose d’entretien. Des doses hebdomadaires supérieures à 1 mg ne sont pas recommandées. Lorsqu’Ozempic est ajouté à un traitement existant par metformine et/ou thiazolidinedione, le traitement par metformine et/ou thiazolidinedione peut être poursuivi à la même dose. Lorsqu’Ozempic est ajouté à un traitement existant par sulfamide hypoglycémiant ou par insuline, une diminution de la dose du sulfamide hypoglycémiant ou de l’insuline devra être envisagée afin de réduire le risque d’hypoglycémie. Une autosurveillance glycémique n’est pas nécessaire pour ajuster la dose d’Ozempic. Toutefois, lors de l’initiation d’un traitement par Ozempic en association à un sulfamide hypoglycémiant ou à une insuline, une autosurveillance glycémique pourra s’avérer nécessaire afin d’ajuster la dose du sulfamide hypoglycémiant ou de l’insuline en vue de réduire le risque d’hypoglycémie. Oubli de dose : Si une dose est oubliée, elle doit être administrée dès que possible et dans les 5 jours suivant l’oubli. Si plus de 5 jours se sont écoulés, la dose oubliée ne doit pas être prise, et la dose suivante doit être administrée le jour normalement prévu. Dans chacun des cas, les patients peuvent ensuite reprendre leur schéma posologique hebdomadaire habituel. Populations particulières : Sujets âgés : Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire en fonction de l’âge. L’expérience clinique de ce traitement chez les patients ≥ 75 ans est limitée. Insuffisance rénale : Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. L’expérience relative à l’utilisation du sémaglutide chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère est limitée. Le sémaglutide n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal. Insuffisance hépatique : Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique. L’expérience relative à l’utilisation du sémaglutide chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère est limitée. Il convient d’être prudent lors du traitement de ces patients avec le sémaglutide. Population pédiatrique : La sécurité et l’efficacité du sémaglutide chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration : Ozempic doit être administré une fois par semaine, quel que soit le moment de la journée, au cours ou en dehors des repas. Ozempic doit être injecté par voie sous-cutanée dans l’abdomen, la cuisse ou le haut du bras. Le site d’injection peut être modifié sans ajustement de la dose. Ozempic ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire. Le jour de l’administration hebdomadaire peut être changé si nécessaire, à condition que le délai entre deux doses soit d’au moins 3 jours (> 72 heures). Après avoir choisi un nouveau jour d’administration, il faut continuer d’administrer la dose une fois par semaine. Contre-indications : Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. Effets indésirables : Résumé du profil de sécurité : Lors de 8 essais de phase 3a, 4 792 patients ont été exposés au sémaglutide. Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées pendant les essais cliniques étaient les affections gastro-intestinales, incluant les nausées (très fréquentes), les diarrhées (très fréquentes) et les vomissements (fréquents). En général, ces réactions étaient d’intensité légère ou modérée et de courte durée. Liste des réactions indésirables rapportées lors des essais de phase 3a contrôlés à long terme chez les patients diabétiques de type 2, incluant l’essai d’évaluation des résultats cardiovasculaires : La fréquence des réactions indésirables repose sur un ensemble d’essais de phase 3a, excluant l’essai d’évaluation des résultats cardiovasculaires. Très fréquent : Hypoglycémie [définie comme sévère (nécessitant l’aide d’une autre personne) ou symptomatique combinée à une glycémie < 3,1 mmol/l] en cas d’utilisation avec de l’insuline ou un sulfamide hypoglycémiant, nausées, diarrhées. Fréquent : hypoglycémie en cas d’utilisation avec d’autres ADO, diminution de l’appétit, vertiges, complications de la rétinopathie diabétique [englobent : photocoagulation rétinienne, traitement par des agents intravitreux, hémorragie vitreuse, cécité diabétique (peu fréquent). Fréquence basée sur l’essai d’évaluation des résultats cardiovasculaires], vomissements, douleur abdominale, distension abdominale, constipation, dyspepsie, gastrite, reflux gastro-oesophagien, éructation, flatulences, lithiase biliaire, fatigue, lipase augmentée, amylase augmentée, perte de poids. Peu fréquent : dysgueusie, augmentation de la fréquence cardiaque, réactions au site d’injection. Rare : réaction anaphylactique. Essai de sécurité et d’évaluation des résultats cardiovasculaires sur 2 ans : Dans une population à haut risque cardiovasculaire, le profil des réactions indésirables était similaire à celui observé dans les autres essais de phase 3a. Description de certaines réactions indésirables : Hypoglycémie : Aucun épisode d’hypoglycémie sévère n’a été observé lorsque le sémaglutide était utilisé en monothérapie. Les hypoglycémies sévères ont principalement été observées lorsque le sémaglutide était associé à un sulfamide hypoglycémiant (1,2 % des patients, 0,03 événement/patient-année) ou à de l’insuline (1,5 % des patients, 0,02 événement/patient-année). Peu d’épisodes d’hypoglycémie (0,1 % des patients, 0,001 événement/patient-année) ont été observés lors de l’administration du sémaglutide en association à des antidiabétiques oraux autres que les sulfamides hypoglycémiants. Réactions indésirables gastro-intestinales : Des nausées sont survenues chez 17,0 % et 19,9 % des patients lorsqu’ils étaient traités avec respectivement 0,5 mg et 1 mg de sémaglutide; des diarrhées sont apparues chez respectivement 12,2 % et 13,3 % des patients et des vomissements chez respectivement 6,4 % et 8,4 % des patients. La plupart de ces événements étaient d’intensité légère à modérée et de courte durée. Les événements ont entraîné un arrêt du traitement chez respectivement 3,9 % et 5 % des patients. Les événements étaient plus fréquemment rapportés pendant les premiers mois de traitement. Les patients de faible poids corporel peuvent être davantage sujets aux effets indésirables gastro-intestinaux lorsqu’ils sont traités par sémaglutide. Complications liées à la rétinopathie diabétique : Un essai clinique sur 2 ans a étudié 3 297 patients diabétiques de type 2, avec un risque cardiovasculaire élevé, un diabète ancien et un contrôle glycémique insatisfaisant. Lors de cet essai, des événements de complications liées à la rétinopathie diabétique confirmés par adjudication sont survenus chez plus de patients traités par sémaglutide (3,0 %) comparé à ceux sous placebo (1,8 %). Cela a été observé chez des patients insulino-traités avec une rétinopathie diabétique connue. La différence de traitement est apparue rapidement et a persisté tout au long de l’essai. L’évaluation systématique des complications liées à la rétinopathie diabétique n’a été réalisée que dans l’essai d’évaluation des résultats cardiovasculaires. Lors d’essais cliniques d’une durée allant jusqu’à un an et portant sur 4 807 patients diabétiques de type 2, les événements indésirables liés à la rétinopathie diabétique ont été rapportés dans des proportions similaires chez des patients traités par sémaglutide (1,7 %) et par les comparateurs (2,0 %). Arrêt dû à un événement indésirable : L’incidence de l’arrêt du traitement dû à des événements indésirables était de 6,1 % et 8,7 % chez les patients recevant respectivement 0,5 mg et 1 mg de sémaglutide, versus 1,5 % dans le groupe placebo. Les événements indésirables entraînant le plus fréquemment un arrêt du traitement étaient de nature gastro-intestinale. Réactions au site d’injection : Des réactions au site d’injection (par exemple rash au site d’injection, érythème) ont été rapportées par 0,6 % et 0,5 % des patients sous 0,5 mg et 1 mg de sémaglutide respectivement. Ces réactions étaient généralement de faible intensité. Immunogénicité : Compte tenu des propriétés potentiellement immunogènes des médicaments contenant des protéines ou des peptides, les patients traités par sémaglutide peuvent développer des anticorps. La proportion de patients testés positifs aux anticorps anti-sémaglutide à tout moment après l’inclusion était faible (1-2 %) et aucun patient ne présentait d’anticorps neutralisants anti-sémaglutide ni d’anticorps anti-sémaglutide avec un effet neutralisant du GLP-1 endogène à la fin de l’essai. Augmentation de la fréquence cardiaque : Une augmentation de la fréquence cardiaque a été observée avec les agonistes des récepteurs du GLP-1. Dans les essais de phase 3a, des augmentations moyennes de 1 à 6 battements par minute (bpm) par rapport à une valeur initiale de 72 à 76 bpm ont été observées chez les patients traités par Ozempic. Dans un essai à long terme sur des patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaires, 16 % des patients traités par Ozempic ont présenté une augmentation de la fréquence cardiaque supérieure à 10 bpm, contre 11 % des patients sous placebo après 2 ans de traitement. Déclaration des effets indésirables suspectés : La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration (voir ci-dessous). Mode de délivrance : Prescription médicale. Titulaire des Autorisations de Mise sur le Marché (AMM) : Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Danemark. Numéro d’AMM : Ozempic 0,25 mg: EU/1/17/1251/002 (1 stylo + 4 aiguilles), Ozempic 0.5 mg (1 stylo + 4 aiguilles): EU/1/17/1251/003, Ozempic 1 mg : EU/1/17/1251/005 (1 stylo + 4 aiguilles). Date de mise à jour du texte : 10/2018. Ozempic® est une marque déposée appartenant à Novo Nordisk A/S, Danemark Système national de déclaration des effets indésirables Belgique : Agence fédérale des médicaments et des produits de santé www.afmps.be. Luxembourg : Direction de la Santé - www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html. BE19OZM00034 - AVR 2019

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A la vie

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09/05/2019 15:52

EDITO

Génération paradoxe Elle a 32 ans, a une belle situation grâce à

Certes, cet embryon n’est pas le sien, ni celui

de brillantes études universitaires et vient

de son compagnon… « mais c’est merveilleux

nité de notre espèce » explique-

d’accoucher de son premier enfant. Après 48

ce que peut faire la science de nos jours. »

t-elle à son père. Celui-ci, dans un

heures, retour à la maison comme prévu, elle

la biodiversité et la péren-

J + 10 : Bébé ne tète toujours pas et ce qu’elle

depuis des siècles, les petits d’homme sont

suivie durant sa grossesse et qui continuera

parvient à tirer avec son tire-lait n’est pas

ainsi couverts. Préfèrerait-elle une peau de

encore quelques jours.

suffisant… La sage-femme, puis la pédiatre

bête ? Elle se fâche, lui reproche de toujours

lui expliquent qu’il faudrait envisager de

vouloir avoir le dernier mot, de ne pas ouvrir

J + 3 : Bébé ne tète pas bien, il chipote. Elle

passer au biberon. Elle pleure, dit qu’elle va

son esprit borné à de nouveaux concepts.

est fatiguée, on lui a appris à tirer son lait à

encore essayer… Les soignants la rassurent :

la maternité, c’est donc à la pipette qu’elle

aujourd’hui les laits maternisés sont tout à

J + 13 : Premier biberon de lait maternisé. Sa

le nourrit. « C’est tellement important, je veux

fait adaptés, de nombreuses jeunes mères

mère lui dit que c’est dommage qu’il n’y ait

absolument tout faire pour l’allaiter durant au

doivent se résoudre à abandonner l’allaite-

plus de nourrices, cela aurait permis à son

moins 6 mois » répète-t-elle.

ment maternel… Son compagnon ne sait

petit de bénéficier d’un lait humain. « C’était

que faire, il appelle sa mère au secours. Sa

une habitude barbare, et puis ce n’est pas

J + 4 : Il fait extrêmement beau pour la saison.

maman à qui elle peut enfin confier son dé-

naturel de nourrir des enfants qui ne sont

Elle décide de faire une petite promenade :

sespoir de contribuer à la fortune de grands

pas les siens » répond-elle.

« c’est important pour la vitamine D ! » Mais

groupes industriels qui vendent des aliments

lorsque sa maman lui demande où est le lan-

issus d’animaux. « Ce sont eux qui font passer

J + 14 : Elle raccroche violemment son smart-

dau, elle rétorque qu’elle n’en veut pas, qu’elle

ces messages par les pédiatres, mais le lait de

phone, rouge de colère. C’était son père qui

a appris le portage à l’africaine et qu’elle por-

vache, c’est fait pour le veau ! »

lui faisait remarquer que, elle aussi, était

tera son bébé plutôt contre elle « puisque nos ancêtres n’avaient pas de landau non plus… »

un animal, un mammifère. Et qu’il ne comJ + 11 : Sa maman a passé la nuit à chercher

prenait pas pourquoi elle refusait de don-

des publications sur la nécessité de don-

ner du lait de vache à son enfant, dont on

J + 7 : Fête de famille pour honorer dignement

ner du lait de mammifère plutôt que du jus

sait depuis des siècles qu’il ne leur est pas

la venue au monde de la petite merveille. Pas

végétal aux nourrissons. Le père s’en mêle :

néfaste. « Cela fait peut-être aussi des siècles

question néanmoins de manger quelque ali-

depuis des siècles, les humains sont omni-

que les humains sont trop cons pour penser

ment d’origine animale : elle est vegan depuis

vores et consomment des produits laitiers. Si

autrement » a-t-elle répondu.

quelques années et se sent tellement en meil-

c’était mauvais pour la santé, cela se saurait !

leure forme et en adéquation avec ses idées.

Elle rétorque qu’il n’y connaît rien sur la

J +15 : Elle téléphone à son père, lui, le prof

Elle se bat pour le bien-être animal et refuse

santé, lui, le prof d’histoire.

d’histoire. Elle pleure et hoquète en racontant

neveu rétorque que « les végétaux, c’est aussi

J + 12 : Elle fait le tri parmi les cadeaux qu’elle

l’incendie de la cathédrale Notre-Dame de

vivant », tout le monde rit, elle pas !

a reçus, et jette aux ordures les petits vête-

Paris. Ce patrimoine culturel et sociétal, ce

ments tricotés avec amour mais avec de la

savoir-faire qui existe depuis des siècles qui

J + 9 : Elle est heureuse pour sa meilleure amie

laine animale… « Celles qui ont fait cela ne se

part en fumée,…

qui est enfin enceinte, après une sixième FIV.

rendent pas compte de ce qu’elles font contre

tout aliment issu d’être vivants. Quand le petit

E D I TO

accès d’incompréhension, lui rappelle que

fait entière confiance à la sage-femme qui l’a

ce qu’elle est en train de voir à la télévision :

D. Léotard ■

Edition, rédaction, administration : MEDISQUARE SA – Avenue Gustave Demey 57 – 1160 AUDERGHEM Tél : (02) 352.07.80 Fax : (02) 354.59.17 – redaction@medisquare.be Administrateur délégué - Editeur responsable : Stéphane Schor Rédactrice en chef : Dominique Léotard Secrétaire de rédaction : Marie-Chantal Struelens Contacts commerciaux : Marie-Kristin de Rochelée, Anne-Gaëlle Mahaux, Jessica Schor Creative director : Pascale Audergon Photos : Fotolia, Gettyimages Impression : Graphius Ont collaboré à ce numéro : Dr S. Kerre, Dr E. Morlant, Corina Schmidt, Sam Audali

TEMPO MÉDICAL – AVRIL 2019 – WWW.MEDISQUARE.BE

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SOMMAIRE

6 ARTISTE La Femme de ma Vie Dominique Léotard

8 CONGRESS REPORT BWGE BWGE 2019 : trois jours autour de l’abdomen Dominique Léotard

10 CONGRESS REPORT BWGE Rôle du microbiome intestinal dans les maladies inflammatoires de l'intestin Corina Schmidt

15 CONGRESS REPORT BWGE Les biosimilaires, carburant de l'innovation Rédaction Tempo Médical

2 I TEMPO MÉDICAL – AVRIL 2019 – WWW.MEDISQUARE.BE

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SOMMAIRE

20 ARRÊT SUR IMAGE

23 CONGRESS REPORT BWGE Expérience pratique avec Xeljanz® dans la colite ulcéreuse Rédaction Tempo Médical

bisoprolol fumarate / perindopril arginine

perindopril arginine / amlodipine

perindopril arginine / indapamide

perindopril arginine / indapamide / amlodipine

atorvastatine / perindopril arginine / amlodipine

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SOMMAIRE

25 CONGRESS REPORT BWGE Allergies alimentaires sous la loupe Corina Schmidt

30 NUTRITHÉRAPIE Sommeil au naturel Rédaction Tempo Médical

BELGISCHE VERENIGING VOOR KINDERGENEESKUNDE SOCIETE BELGE DE PEDIATRIE BELGISCHE VERENIGING VOOR KINDERGENEESKUNDE

ième ste

Jaarlijks congres - Congrès annuel Belgische Vereniging voor Kindergeneeskunde Société Belge de Pédiatrie

DYNAMICS IN PEDIATRICS THE EGG, Brussels 21 & 22.03.2019

SOCIETE BELGE DE PEDIATRIE

J’ADHÈRE, JE GAGNE

BELGISCHE VERENIGING VOOR KINDERGENEESKUNDE

SOCIETE BELGE DE PEDIATRIE BELGISCHE VERENIGING VOOR KINDERGENEESKUNDE

Voir pages 38 et 39

SOCIETE BELGE DE PEDIATRIE

CONGRESS REPORT SBP-BVK 47e congrès de la SBP-BVK Caroline Vrancken

36 DERMATO PRATIQUE Quel est votre diagnostic ? Dr S. Kerre, dermatologue, Aarschot

40 ERREURS EN URGENCES Un problème sous la ceinture Dr E. Morlant (Bruxelles)

4 I TEMPO MÉDICAL – AVRIL 2019 – WWW.MEDISQUARE.BE

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Tr in Cl Po is ex un co be vid of 10 20 je Tr st Fo di st tw th Tr of st is un Lu 2– st m vid 10 pr sh re do do tie bi si th no fo in m je su pe do dr tie ad er us sc w Th st lo ad ty Tr da an vid Tr m gl m an Do re in co tre ad di w on pr th in un vio lo ad tio pr ly 1 in in th Tr ad an pa cl le be

Tresiba® 100 units/mL solution for injection in pre-filled pen. Composition: One pre-filled pen contains 300 units of insulin degludec in 3 mL solution. 1 mL solution contains 100 units insulin degludec (rDNA). Pharmaceutical form: Solution for injection (FlexTouch®). Clear, colourless, neutral solution. Indications: Treatment of diabetes mellitus in adults, adolescents and children from the age of 1 year. Posology and method of administration: POSOLOGY: This medicinal product is a basal insulin for once-daily subcutaneous administration at any time of the day, preferably at the same time every day. The potency of insulin analogues, including insulin degludec, is expressed in units. One (1) unit of insulin degludec corresponds to 1 international unit of human insulin, 1 unit of insulin glargine (100 units/mL), or 1 unit of insulin detemir. In patients with type 2 diabetes mellitus, this medicinal product can be administered alone or in any combination with oral antidiabetic medicinal products, GLP-1 receptor agonists and bolus insulin. In type 1 diabetes mellitus, Tresiba must be combined with short-/rapid-acting insulin to cover mealtime insulin requirements. Tresiba is to be dosed in accordance with the individual patient’s needs. It is recommended to optimise glycaemic control via dose adjustment based on fasting plasma glucose. Adjustment of dose may be necessary if patients undertake increased physical activity, change their usual diet or during concomitant illness. Tresiba 100 units/mL and Tresiba 200 units/mL solution for injection in a pre-filled pen: Tresiba is available in two strengths (in some countries). For both, the needed dose is dialled in units. The dose steps, however, differ between the two strengths of the medicinal product. With Tresiba 100 units/mL a dose of 1–80 units per injection, in steps of 1 unit, can be administered. With Tresiba 200 units/mL (not available in Luxembourg) a dose of 2–160 units per injection, in steps of 2 units, can be administered. The dose is provided in half the volume of 100 units/mL basal insulin products. The dose counter shows the number of units regardless of strength and no dose conversion should be done when transferring a patient to a new strength. Flexibility in dosing time: On occasions when administration at the same time of the day is not possible, Tresiba allows for flexibility in the timing of insulin administration. A minimum of 8 hours between injections should always be ensured. There is no clinical experience with flexibility in dosing time of Tresiba in children and adolescents. Patients who forget a dose are advised to take it upon discovery and then resume their usual once-daily dosing schedule. Initiation: Patients with type 2 diabetes mellitus: The recommended daily starting dose is 10 units followed by individual dosage adjustments. Patients with type 1 diabetes mellitus: Tresiba is to be used once daily with mealtime insulin and requires subsequent individual dosage adjustments. Transfer from other insulin medicinal products: Close glucose monitoring is recommended during the transfer and in the following weeks. Doses and timing of concurrent rapid-acting or short-acting insulin products or other concomitant antidiabetic treatment may need to be adjusted. Patients with type 2 diabetes mellitus: For patients with type 2 diabetes taking once-daily basal, basal-bolus, premix or self-mixed insulin therapy, changing the basal insulin to Tresiba can be done unit-to-unit based on the previous basal insulin dose followed by individual dosage adjustments. A dose reduction of 20% based on the previous basal insulin dose followed by individual dosage adjustments should be considered when: transferring to Tresiba from twice-daily basal insulin, transferring to Tresiba from insulin glargine (300 units/mL). Patients with type 1 diabetes mellitus: For patients with type 1 diabetes a dose reduction of 20% based on the previous basal insulin dose or basal component of a continuous subcutaneous insulin infusion regimen should be considered with subsequent individual dosage adjustments based on the glycaemic response. Use of Tresiba in combination with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes mellitus: When adding Tresiba to GLP-1 receptor agonists, the recommended daily starting dose is 10 units followed by individual dosage adjustments. When adding GLP-1 receptor agonists to Tresiba, it is recommended to reduce the dose of Tresiba by 20% to minimise the risk of hypoglycaemia. Subsequently, dosage should be adjusted individually. SPECIAL POPULATIONS: Elderly (≥65 years old): old) Tresiba can be used in elderly. Glucose monitoring is to be intensified and the insulin dose adjusted on an individual basis. Renal and hepatic impairment: Tresiba can be used in renal and hepatic impaired patients. Glucose monitoring is to be intensified and the insulin dose adjusted on an individual basis. Paediatric population: There is no clinical experience with the use of this medicinal product in children below the age of 1 year. This medicinal product can be used in adolescents and children from the age of 1 year. When changing basal insulin to Tresiba, dose reduction of basal and bolus insulin needs to be considered on an individual basis in order to minimise the risk of hypoglycaemia. METHOD OF ADMINISTRATION: Subcutaneous use

only. Tresiba must not be administered intravenously as it may result in severe hypoglycaemia. This medicinal product must not be administered intramuscularly as it may change the absorption. This medicinal product must not be used in insulin infusion pumps. Tresiba must not be drawn from the cartridge of the pre-filled pen into a syringe. Tresiba is administered subcutaneously by injection in the thigh, the upper arm or the abdominal wall. Injection sites are always to be rotated within the same region in order to reduce the risk of lipodystrophy. Patients should be instructed to always use a new needle. The re-use of insulin pen needles increases the risk of blocked needles, which may cause under- or overdosing. In the event of blocked needles, patients must follow the instructions described in the instructions for use accompanying the package leaflet. Tresiba 100 units/mL solution for injection in a pre-filled pen: Tresiba comes in a pre-filled pen (FlexTouch) designed to be used with NovoFine® or NovoTwist® injection needles. The 100 units/mL pre-filled pen delivers 1–80 units in steps of 1 unit. Contraindications: Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients. Undesirable effects: Summary of the safety profile: The most frequently reported adverse reaction during treatment is hypoglycaemia. List of adverse reactions: Adverse reactions listed below are based on clinical trial data. Very common: hypoglycaemia (may occur if the insulin dose is too high in relation to the insulin requirement. Severe hypoglycaemia may lead to unconsciousness and/ or convulsions and may result in temporary or permanent impairment of brain function or even death). Common: injection site reactions (including injection site haematoma, pain, haemorrhage, erythema, nodules, swelling, discolouration, pruritus, warmth and injection site mass. These reactions are usually mild and transitory and they normally disappear during continued treatment). Uncommon: lipodystrophy (including lipohypertrophy, lipoatrophy. Continuous rotation of the injection site within the particular injection area may help to reduce the risk of developing these reactions), peripheral oedema. Rare: hypersensitivity, urticaria. With insulin preparations, allergic reactions may occur. Immediate-type allergic reactions to either insulin itself or the excipients may potentially be life-threatening. With Tresiba, hypersensitivity (manifested with swelling of tongue and lips, diarrhoea, nausea, tiredness and itching) and urticaria were reported rarely. Paediatric population: Tresiba has been administered to children and adolescents up to 18 years of age for the investigation of pharmacokinetic properties. Safety and efficacy have been demonstrated in a long term trial in children aged 1 to less than 18 years. The frequency, type and severity of adverse reactions in the paediatric population do not indicate differences to the experience in the general diabetes population. Other special populations: Based on results from clinical trials, the frequency, type and severity of adverse reactions observed in elderly and in patients with renal or hepatic impairment do not indicate any differences to the broader experience in the general population. Reporting of suspected adverse reactions: Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the Direction de la Santé - www.ms.public.lu/ * Insuline glargine U100 fr/activites/pharmacie-medicament/index.html. Way of delivery: medical prescription. Marketing Authorisation (MA) holder: Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denmark. MA numbers: EU/1/12/807/004 (5 prefilled pen). Date of revision of the text: 11/2018.

Soon available in Belgium

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Tresiba®, FlexTouch®, NovoFine® and NovoTwist® are registered trademark owned by Novo Nordisk A/S, Denmark 1. Tresiba® (summary of product characteristics). 2. Rodbard HW et al. Comparison of insulin degludec with insulin glargine in insulin-naive subjects with Type 2 diabetes: a 2-year randomized, treat-to-target trial. Diabet Med. 2013; 30:1298-1304. 3. Bode BW et al. Insulin degludec improves glycaemic control with lower nocturnal hypoglycaemia risk than insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in Type 1 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 1): 2-year results of a randomized clinical trial. Diabet Med. 2013; 30:1293-1297. 4. Marso SP, McGuire DK et al. Efficacy and Safety of Degludec versus Glargine in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017; 377:723-732. DEVOTE is a head-to-head, phase 3b, multicenter, international, randomised, double-blind, event-driven, cardiovascular outcomes trial (CVOT) to evaluate the CV safety of Tresiba® vs glargine U100 as well as risk of severe hypoglycaemia in 7637 patients with type 2 diabetes at high risk of CV events BE19TSM00004 – 01 April 2019

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ARTISTE DU MOIS

La Femme de ma Vie Fabrice Hyber, réalise en 2019 une œuvre intitulée « La Femme de ma Vie », pour être placée dans le jardin de la Villa Carmignac face à la plage de la Courtade sur l’île de Porquerolles (France). L’exposition « La Source » qui marquera cette saison sur le merveilleux site de la Villa Carmignac, ouverte au public depuis 2018, propose le contact avec des dizaines d’œuvres qui célèbrent la puissance créatrice de la Femme. Ainsi, dans la prairie dominée par l’œuvre du sétois Jean Denant sur la façade de la Villa, se retrouve-t-on face à cette résine peinte en vert, entourée de cannes de Provence. A l’image des Hommes de Bessines de l’artiste (voir couverture), petits hommes fontaines verts qui ont peu à peu envahi la France, elle est la première femme sculptée par Fabrice Hyber (né en 1961 à Luçon). La mélodie de l’eau qui jaillit de son corps nous attire dans ce bosquet et enchante la promenade parmi les yuccas, dragonniers, aloès et autres agaves.

Fabrice Hyber

Victoz pharm régime au trait et mod répons à 1,8 m Victoza insuline Victoza âgés (> d’expé les pat les ado que so la dose Effets à un su et les traitem très fré indésir La fréq céphal réactio prurit, le taux les infe liraglut année) d’hypo par rap d’hypo un épis épisod du trait effets i long te contrôl le lirag (26 sem des ess par adj cas de rappor continu l’Auto Victoza Systèm Référe IC : inte

Dans une autre partie du jardin, baptisée le maquis, on découvre parmi les pins méditerranéens des espèces indigènes tels que l’arbousier, le ciste de Montpellier ou le sérapia mais aussi des sculptures dont on peut s’approcher au plus près. C’est le cas du très charnel bronze de Wang Keping, baptisé Lolo ou de la monumentale Mother Nature d’Olaf Breuning, qui nous annonce qu’elle veut nous manger…

Une villa provençale face à la mer pour écrin En 2018, le site de la Villa Carmignac ouvrait au public. Le visiteur découvrait son architecture, ses jardins, son esprit et une partie de la collection de la Fondation Carmignac. La Fondation, présidée par Edouard Carmignac, a fait le choix d’exposer dans un cadre architectural et naturel de toute beauté, des œuvres avec peu de protection, afin de privilégier un rapport direct avec l’art contemporain. Dès l’entrée dans le bâtiment, c’est un univers côtier qui nous accueille. On est invité à visiter l’exposition pieds nus pour ressentir l’effet sablé des grandes dalles de pierre et, comme si l’on pénétrait dans la mer, on descend le long d’une corde, inspirée de l’amarrage des bateaux au port et surmontée d’un lacis de chemins organiques qui, comme des synapses, définissent des mouvements et des flux.

La traversée sur façade, inox poli-miroir, Jean Denant

Un peu plus loin, c’est un plafond d’eau, point de lumière et d’immersion qui se révèle à la lumière ondulante du soleil, et que contemplent les visiteurs assis et couchés sur des coussins de tailles variées, placés entre les œuvres exposées. Opération réussie pour Edouard Carmignac qui désirait « un lieu qui nous relie à nos racines, qui nous rallie à la nature, à notre propre nature. » ■ Exposition La Source Porquerolles 13.04 >09.11.19 www.fondationcarmignac.com

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VICTOZA® - prévention cardiovasculaire prouvée1,2 Chez des patients diabétiques de type 2 à haut risque CV, diminution significative de : 3-MACE2*

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Vous pouvez faire la différence pour vos patients diabétiques de type 2 Victoza® 6 mg/ml, solution injectable en stylo prérempli. Composition˜: 1 ml de solution contient 6 mg de liraglutide (peptide analogue au glucagon-1 humain (GLP-1) ADNr). Un stylo prérempli contient 18 mg de liraglutide dans 3 ml. Forme pharmaceutique˜: Solution injectable. Solution isotonique, incolore ou presque incolore et limpide ; pH=8,15. Indications : Victoza est indiqué chez les adultes pour le traitement du diabète de type 2 insuffisamment contrôlé en complément d’un régime alimentaire et d’une activité physique : en monothérapie, quand l’utilisation de la metformine est considérée comme inappropriée en raison d’une intolérance ou d’une contre-indication ; en association avec d’autres médicaments destinés au traitement du diabète. Pour les résultats des études concernant les associations, les effets sur le contrôle glycémique et les évènements cardiovasculaires, ainsi que sur les populations étudiées, voir les rubriques 4.4, 4.5 et 5.1 du RCP. Posologie et mode d’administration˜: Posologie : Afin d’améliorer la tolérance gastro-intestinale, le liraglutide sera initié à la dose de 0,6 mg par jour. Après au moins une semaine de traitement, la dose devra être augmentée à 1,2 mg. En fonction de la réponse clinique, après au moins une semaine de traitement, certains patients pourront être amenés à bénéficier d’une augmentation de la dose de 1,2 mg à 1,8 mg afin d’obtenir un meilleur contrôle glycémique. Une dose quotidienne supérieure à 1,8 mg n’est pas recommandée. Victoza peut être ajouté à un traitement existant par metformine ou à un traitement par metformine et thiazolidinedione. Le traitement par metformine et thiazolidinedione peut alors être poursuivi à la même dose. Victoza peut être ajouté à un traitement existant par sulfamide hypoglycémiant, à un traitement par metformine et sulfamide hypoglycémiant ou à une insuline. Lorsque Victoza est ajouté à un traitement par sulfamide hypoglycémiant ou à une insuline, une diminution de la dose du sulfamide hypoglycémiant ou de l’insuline devra être envisagée afin de réduire le risque d’hypoglycémie. Une autosurveillance glycémique n’est pas nécessaire pour ajuster la dose de Victoza. Toutefois, lorsque Victoza est associé initialement à un sulfamide hypoglycémiant ou à une insuline, une autosurveillance glycémique pourra s’avérer nécessaire afin d’ajuster la dose du sulfamide hypoglycémiant ou de l’insuline. Populations particulières : Patients âgés (> 65 ans) : aucun ajustement de la dose n’est nécessaire en fonction de l’âge. Insuffisance rénale : Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Il n’y a pas d’expérience clinique de ce traitement chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal. Victoza n’est donc pas recommandé chez ces patients. Insuffisance hépatique : aucun ajustement de la dose n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Victoza n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Population pédiatrique : la sécurité et l’efficacité de Victoza chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration : Victoza ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire. Victoza doit être administré une fois par jour, quel que soit le moment de la journée, indépendamment des repas. Victoza peut être injecté par voie sous-cutanée dans l’abdomen, la cuisse ou le haut du bras. Le site d’injection et le moment de l’injection peuvent être modifiés sans ajustement de la dose. Toutefois, il est préférable d’effectuer les injections de Victoza à peu près au même moment de la journée, après avoir choisi l’heure la plus adaptée. Contre-indications˜: Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. Effets indésirables˜: Résumé du profil de sécurité : Dans 5 essais cliniques de phase 3a de grande envergure et menés sur le long terme, plus de 2 500 patients ont été traités, soit par Victoza seul, soit par Victoza en association à la metformine, à un sulfamide hypoglycémiant (avec ou sans metformine) ou à la metformine associée à la rosiglitazone. Les réactions indésirables les plus fréquemment observées pendant les essais cliniques étaient les affections gastro-intestinales : les nausées et les diarrhées étaient très fréquentes, alors que les vomissements, la constipation, les douleurs abdominales et la dyspepsie étaient fréquents. Ces réactions indésirables gastro-intestinales peuvent survenir plus fréquemment en début de traitement. Ces réactions s’atténuent généralement en quelques jours ou quelques semaines avec la poursuite du traitement. Les céphalées et les rhinopharyngites étaient fréquentes également. De plus, les hypoglycémies étaient fréquentes, voire très fréquentes lorsque le liraglutide était associé à un sulfamide hypoglycémiant. Les cas d’hypoglycémie sévère ont principalement été observés en cas d’association à un sulfamide hypoglycémiant. Liste des réactions indésirables : Les réactions indésirables reportées lors des essais de phase 3a contrôlés à long terme, de l’essai LEADER (un essai cardiovasculaire à long terme) et les réactions indésirables rapportées spontanément (après commercialisation) sont répertoriées ci-dessous. La fréquence de tous les évènements a été calculée sur la base de leur incidence lors des essais cliniques de phase 3a. Très fréquent : nausées, diarrhées. Fréquent : rhinopharyngite, bronchite, hypoglycémie, anorexie, diminution de l’appétit, céphalées, vertiges, augmentation de la fréquence cardiaque, vomissements, dyspepsie, douleur abdominale haute, constipation, gastrite, flatulences, distension abdominale, reflux gastro-œsophagien, gêne abdominale, mal de dents, rash, fatigue, réactions au site d’injection, lipase augmentée*, amylase augmentée* [* issu des essais cliniques contrôlés de phases 3b et 4, uniquement lorsque ces taux ont été mesurés]. Peu fréquent : déshydratation, lithiase biliaire, cholécystite, urticaire, prurit, insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, malaise. Rare : réactions anaphylactiques, obstruction intestinale. Très rare : pancréatite (y compris pancréatite nécrosante). Lors d’un essai clinique réalisé avec le liraglutide en monothérapie, le taux d’hypoglycémies observées avec le liraglutide était inférieur à celui rapporté pour les patients traités par le comparateur actif (glimépiride). Les réactions indésirables les plus fréquemment observées étaient les affections gastro-intestinales, les infections et les infestations. Hypoglycémie : La plupart des épisodes d’hypoglycémie confirmée observés au cours des essais cliniques étaient mineurs. Aucun épisode d’hypoglycémie sévère n’a été observé durant l’essai réalisé avec le liraglutide utilisé en monothérapie. Les hypoglycémies sévères peuvent survenir peu fréquemment avec le liraglutide et ont principalement été observées lorsque le liraglutide était associé à un sulfamide hypoglycémiant (0,02 événement/patientannée). Quelques rares épisodes d’hypoglycémie (0,001 événement/patient-année) ont été observés lors de l’administration du liraglutide en association à des antidiabétiques oraux autres que les sulfamides hypoglycémiants. Le risque d’hypoglycémie est faible lorsque le liraglutide est utilisé en association à l’insuline basale (1,0 événement/patient-année). Au cours de l’essai LEADER, les épisodes d’hypoglycémie sévère ont été rapportés à un taux plus faible avec le liraglutide par rapport au placebo (1,0 vs 1,5 évènements pour 100 patients-années ; taux estimé de ratio à 0,69 [0,51 à 0,93]). Pour les patients traités par insuline prémélangée à l’inclusion et pendant au moins les 26 semaines suivantes, le taux d’hypoglycémie sévère pour le liraglutide et le placebo était de 2,2 évènements pour 100 patients-années. Réactions indésirables gastro-intestinales : Lorsque le liraglutide était associé à la metformine, 20,7 % des patients ont rapporté au moins un épisode nauséeux et 12,6 % des patients au moins un épisode diarrhéique. Lorsque le liraglutide était associé à un sulfamide hypoglycémiant, 9,1 % des patients ont rapporté au moins un épisode nauséeux et 7,9 % des patients au moins un épisode diarrhéique. La plupart de ces épisodes étaient d’intensité légère à modérée et dose-dépendants. Chez la plupart des patients ayant initialement présenté des nausées, la fréquence et l’intensité de celles-ci ont diminué avec la poursuite du traitement. Les patients > 70 ans peuvent être davantage sujets aux effets indésirables gastro-intestinaux lorsqu’ils sont traités par le liraglutide. Les patients présentant une insuffisance rénale légère et modérée peuvent être plus sujets aux effets indésirables gastro-intestinaux lorsqu’ils sont traités par le liraglutide. Lithiase biliaire et cholécystite : Peu de cas de lithiase biliaire (0,4 %) et de cholécystite (0,1 %) ont été rapportés au cours des essais cliniques de phase 3a, contrôlés, à long terme réalisés avec le liraglutide. Dans l’essai LEADER, la fréquence de lithiase biliaire et de cholécystite était respectivement de 1,5 % et de 1,1 % pour le liraglutide et de 1,1 % et 0,7 % pour le placebo. Sorties d’essai : Dans les essais contrôlés à long terme (26 semaines ou plus), l’incidence des sorties d’essai dues aux effets indésirables était de 7,8 % chez les patients traités par le liraglutide et de 3,4 % chez les patients traités par le comparateur. Chez les patients traités par le liraglutide, les réactions indésirables ayant le plus fréquemment conduit à une sortie d’essai étaient les nausées (2,8 % des patients) et les vomissements (1,5 %). Réactions au site d’injection : Lors des essais cliniques contrôlés à long terme (26 semaines ou plus), environ 2 % des patients traités par Victoza ont rapporté une réaction au site d’injection. Ces réactions étaient généralement de faible intensité. Pancréatite : Peu de cas de pancréatite aiguë (< 0,2 %) ont été rapportés lors des essais cliniques de phase 3, contrôlés, à long terme réalisés avec Victoza. Des pancréatites ont également été rapportées après la commercialisation du médicament. Au cours de l’essai LEADER, la fréquence des pancréatites aigües confirmées par adjudication était respectivement de 0,4 % pour le liraglutide et 0,5 % pour le placebo. Réactions allergiques : Des réactions allergiques, notamment urticaire, rash et prurit, ont été rapportées lors de la commercialisation de Victoza. Quelques cas de réactions anaphylactiques associées à d’autres symptômes tels qu’une hypotension, des palpitations, une dyspnée et des œdèmes ont été rapportés lors de la commercialisation de Victoza. Quelques cas (0,05 %) d’angiœdème ont été rapportés au cours des essais cliniques à long terme menés avec Victoza. Déclaration des effets indésirables suspectés : La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration (voir ci-dessous). Mode de délivrance˜: prescription médicale. Titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) : Novo Nordisk A/S, Danemark. Numéro d’AMM : EU/1/09/529/002 (2 stylos préremplis). Date de mise à jour du texte : 07/2017. Victoza® est une marque déposée appartenant à Novo Nordisk A/S, Danemark Système national de déclaration des effets indésirables Belgique : Agence fédérale des médicaments et des produits de santé - www.afmps.be. Luxembourg : Direction de la Santé - www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html. Références: 1. SPC Victoza® Jul 2017. 2. Marso et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. New England Journal of Medicine.2016;375:311-322. GLP-1 RA: glucagon-like peptide-1 receptor agonist; HR : Hazard ratio; IC : interval de confiance; CV : cardiovasculaire. * Critère d’évaluation principal: 3-MACE (Major Adverse Cardiovascular Events) including: cardiovascular death, non fatal myocardial infarction, non fatal stroke.

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CONGRES REPORT

BWGE 2019 : Trois jours autour de l’abdomen Pour la 31ème fois, les spécialistes et les chercheurs qui s’intéressent à la gastro-entérologie se sont retrouvés pour leur classique « Belgian week ». Elle avait lieu cette année au centre d’Anvers, du 20 au 22 février et proposait un large panel de sessions consacrées aux nombreuses sous-spécialités de la gastro-entérologie, des satellite-sympos mais aussi un cours post-graduate, une formation en ultrasons et une session live consacrée à l’endoscopie.

Modernité et techniques actuelles

Drainage des

jusque sur les stands

pseudokystes pancréatiques

La NASH, nouveau fléau hépatique Plutôt qu’un classique symposium-satellite, c’est un débat multidisciplinaire réunissant hépatologues et diabétologue que le laboratoire Gilead a organisé autour du thème actuel de la NASH. Cette stéatose hépatique non alcoolique dont la fréquence a doublé en quelques décennies partout dans le monde – parallèlement à la malbouffe – est une forme agressive du « foie gras humain » qui peut évoluer vers la cirrhose et le cancer dans 20 % des cas. Le syndrome métabolique (obésité abdominale, diabète de type 2, hypercholestérolémie et hypertension artérielle) est présent chez 80 % des patients avec une NASH ; il s’agit véritablement d’une maladie de civilisation, nous expliquaient les protagonistes de la réunion. C’est pourquoi l’incitation à l’adoption d’un style de vie plus sain est primordial, que ce soit en prévention primaire ou secondaire. Le dépistage est lui aussi essentiel : les médecins généralistes sont en première ligne, face à la présence de facteurs de risque, pour se demander comment se porte le foie. Le diagnostic repose sur une échographie qui montre un gros foie, très brillant. Une IRM le confirmera si nécessaire. Et un Fibroscan permettra d’évaluer l’importance de la fibrose. La prise en charge repose sur le régime, une activité physique régulière et la prise en charge des facteurs de risque. La chirurgie bariatrique chez ces patients particuliers n’a pas montré de résultats probants. Nous attendons des nouvelles molécules anti-inflammatoires, ou anti-fibrose mais à l’heure actuelle, dans les formes graves (cirrhose décompensée, cancer), la seule issue est la transplantation hépatique. En conclusion : le médecin généraliste est le chef d’orchestre de la santé générale mais aussi hépatique de ses patients : on néglige trop souvent le foie ! Source : BWGE 2019- NASH, next challenge in your plate- Gilead Satellite symposium, Thursday 21/02/2019

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Les pseudokystes compliquent une pancréatite chronique dans 20 à 40 % des cas. L’âge moyen d’apparition est de 44 à 50 ans avec un délai moyen de 5 ans après l’apparition des premiers symptômes. Sur le plan clinique, ces pseudokystes se manifestent par des douleurs dans 80 % des cas, des vomissements dans 50 % des cas, une masse abdominale dans 25 % des cas et un ictère dans 10 % des cas. L’évolution spontanée peut conduire vers une disparition spontanée qui est rare (10 % des cas) mais qui peut se produire même en cas de communication avec les canaux pancréatiques si les kystes sont de petite taille (< 3 cm). Les complications, quand elles surviennent, sont à type de compression, d’hémorragie, de rupture, d’extension notamment pleurale ou d’infection.

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L’espace d’exposition était lui aussi au goût du jour, proposant aux participants des activités et outils dans l’air du temps. Ainsi, des sessions de débats télévisés côtoyaient un stand baptisé « less is more » sur lequel on pouvait se poser sans se faire interpeller. La bande dessinée « Jean - la vie, un combat qui en vaut la peine », conçue par le gastro-entérologue Luc Colemont pour sensibiliser la population au cancer colo-rectal, était distribuée aux participants intéressés sur le stand des Laboratoires Norgine, tandis qu’une cinquantaine de congressistes participaient à un jogging matinal de santé en faveur des associations de patients.

Le drainage de ces kystes pancréatiques peut être réalisé par voie percutanée, chirurgicale ou endoscopique. Les techniques chirurgicales et laparoscopiques

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BELGIAN WEEK OF GASTROENTEROLOGY

Le drainage percutané est lui réalisé sous anesthésie locale ou générale, sous contrôle échographique ou tomodensitométrique. La ponction simple percutanée a une efficacité immédiate supérieure à 50 % mais avec un taux de récidive rédhibitoire de 50 à 78 % des cas qui a conduit à l’abandon de cette technique. Le drainage endoscopique et en particulier guidé par échoendoscopie (EE) s’est imposé progressivement en raison de son haut

pouvoir de résolution et de localisation des collections et pour éviter l’interposition de vaisseaux sanguins. Les résultats des traitements endoscopiques et chirurgicaux sont comparables en termes d’efficacité, mais avec un coût moindre, une plus courte durée d’hospitalisation et une meilleure qualité de vie après le drainage endoscopique. La mortalité liée au traitement est légèrement moindre avec le traitement endoscopique (0.2 % vs 2.5 %). Le succès du drainage endoscopique des pseudokystes pancréatiques (PKP) dépasse les 91 % pour atteindre 100 % dans certaines études. La morbidité était de 15,5 %, comprenant par ordre de fréquence hémorragie, perforation, infection, pancréatite et pneumopéritoine ou péritonite. En cas d’hémorragie, il est important de faire le diagnostic différentiel entre un pseudo-anévrysme, un saignement sur le site de la kystogastrostomie ou celui lié à l’hypertension portale. Les indications de drainage se sont affinées ces dernières années, réservant le traitement aux PKP symptomatiques et compliqués plutôt que de tenir compte de la taille et de la durée de présence du PKP.

L’é cho endo s c opie est devenue essentielle dans la prise en charge de ces collections, depuis le diagnostic différentiel avec d’autres kystes, la détection de complications potentielles et le drainage transmural des PKP. Le choix du site et de l’abord transpapillaire et/ou transmural dépend de la pancréatopathie sous-jacente, des lésions canalaires associées, de la localisation de la collection dans la tête, corps ou queue, et de sa taille supérieure ou non à 5 cm. La durée de drainage doit être aussi individualisée en fonction des lésions pancréatiques résiduelles. Enfin si le geste de drainage est devenu aisé, la gestion des complications potentielles et de la pathologie associée nécessite de l’expertise dans le choix du geste correcteur. La prise en charge des PKP doit donc rester multidisciplinaire, en y associant chirurgiens et radiologues interventionnels.

Source : BWGE 2019 - Belgian Pancreatic Club – Wedn 20/02/2019

Traumatismes chez l’enfant : un suivi est nécessaire nd

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L’équipe des Cliniques St Luc (UCL, Bruxelles) y présentait une étude à propos des traumas pancréatiques chez l’enfant ; ils représentent la quatrième cause de traumatismes abdominaux en pédiatrie mais peu d’études existent sur leur devenir à moyen et long terme après leur prise en charge. Leur étude a analysé les cas de 29 enfants, âgés de moins de 18 ans et admis entre 2007 et 2017 avec un traumatisme abdominal touchant le pancréas. La plupart (62 %) présentait une lésion légère (AAST grade I-II) et les autres plus sévères. Dans 76 % des cas, un autre organe était touché, dont principalement le foie. Les plaintes (douleur, nausées

et vomissements n’étaient pas spécifiques et c’est l’imagerie par CT-Scan qui a permis le

diagnostic. Seuls 5 enfants ont été pris en charge par endoscopie, 3 par chirurgie, les autres de manière conservatrice.

CONGRES REPORT

incluent les kystogastrostomies, kystoduodénostomies, kystojéjunostomies, les résections pancréatiques, les nécrosectomies et la pose de drains après lavage de la cavité péritonéale. L’avantage réside en d’excellents résultats à court et à long terme. Elle reste ce jour principalement indiquée en cas de contenu en grande partie solide au sein de la cavité kystique (au mieux apprécié en échographie ou en IRM et non en TDM) ou en cas d’échec du traitement percutané ou endoscopique du fait d’une morbidité avoisinant les 30 %, une mortalité de 1-5 % et une durée d’hospitalisation longue. L’abord chirurgical est donc le plus souvent remplacé par des techniques moins invasives associées à une moindre morbidité et mortalité.

L’analyse à terme a montré que les enfants avec des traumatismes pancréatiques contondants de grade III à V, comparativement aux grades I et II, présentaient un taux plus élevé de pseudokystes, une plus longue durée d’hospitalisation et plus de ré-hospitalisations. De plus, ils présentent une augmentation du risque de dysfonction pancréatique exocrine à terme. Le suivi de ces patients est donc primordial afin d’éviter les complications à moyen et long terme.

Retrouvez le compte-rendu complet de la BWGE 2019 et toutes les vidéos interviews sur www.medisquare.be/index.php/rapport-de-congres-belgian-week-of-gastroenterology-2019/

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Rôle du microbiome intestinal dans les maladies inflammatoires de l'intestin Lors de la 31e BWGE organisée en février 2019, le rôle du microbiome dans les maladies inflammatoires de l'intestin (MICI) se devait de figurer au programme. Le Professeur Georgina Hold du Centre de recherche sur le microbiome de l'Université de South Wales, en Australie, en a dressé l'état des lieux et a présenté différentes approches thérapeutiques(1). Les premiers résultats du projet « Vlaams Darm Project », le plus vaste du genre au monde, ont été présentés par le professeur Jeroen Raes, microbiologiste à la KU Leuven(2). Corina Schmidt

Le Prof. Hold a commencé par rappeler que les MICI concernent tous les âges. Elles surviennent chez les très jeunes enfants autant que chez les personnes âgées, et la raison précise en demeure inconnue. À l’origine, les MICI sévissaient principalement dans les pays occidentaux, mais aujourd’hui, elles se propagent plus globalement et on assiste notamment à une augmentation significative dans les pays nouvellement industrialisés. Chez les enfants aussi, l’incidence des MICI a considérablement augmenté au cours des dernières années. On cherche depuis longtemps à comprendre la génétique des IBD. Depuis quelques années déjà, grâce aux recherches de la Genome Wide Association (GWA), on sait qu’il existe plus de 200 loci génétiques associés aux IBD. La plupart d'entre eux se chevauchent pour la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn, mais certaines associations semblent également être spécifiques à l'une de ces deux maladies. Des associations sont entre autres observées pour les gènes impliqués dans la différenciation des lymphocytes T et dans la transduction du signal du récepteur de l'IL-23. Mais de nombreux gènes ont également été associés à l'identification et à l’élimination microbiennes. Cela n’était peut-être pas tout à fait inattendu, car on savait depuis longtemps que l’état de patients souffrant de MICI s’améliorait parfois après un traitement antibiotique. Mais ce sont ces découvertes qui ont initié les recherches à grande échelle sur la relation entre le microbiome et les MICI. Il faut souligner que la MICI est une maladie multifactorielle. Outre le microbiome, la génétique, les caractéristiques de l'hôte et l'immunité innée jouent également un rôle. Et le microbiome lui-même est également influencé par toute une série de facteurs environnementaux tels que le régime alimentaire, la situation géographique, les médicaments, le stress ou le mode de vie.

L’incidence des MICI

a considérablement augmenté au cours des dernières années.

Le microbiome en mouvement La recherche sur l’influence du microbiome sur les MICI en est encore à ses balbutiements. Néanmoins, de nombreuses données ont été rendues accessibles au cours des 10 dernières années. On y constate que les MICI sont systématiquement associées à des modifications de la composition et du métabolisme du microbiome intestinal. En général, on observe une réduction du nombre de types de bactéries dans l'intestin. Le nombre total de bactéries n'est pas tellement réduit, mais les proportions sont différentes. Aucune relation de cause à effet directe n'a été démontrée entre une certaine bactérie et une MICI, comme par exemple entre Helicobacter pylori et les ulcères d'estomac et le cancer de l'estomac. Il semble peu probable qu'une seule bactérie soit impliquée et on pense que c'est plutôt la fonction collective de plusieurs bactéries qui joue un rôle.

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atteints de la maladie de Crohn par rapport à la colite ulcéreuse. Cette étude a également permis de confirmer la découverte antérieure selon laquelle un nombre accru d'entérobactéries est associé à une évolution plus grave de la maladie. L'étude suisse a également mis en évidence un lien entre le réseau microbien et la réponse au traitement par anti-TNF. Par exemple, l'abondance relative de Bifidobacterium, Roseburia et Dialister était associée à une réponse plus favorable au traitement, tandis qu'une abondance de Phascolarctoberium avait un impact négatif sur la réponse au traitement. Il s’agit là d’une piste de recherche intéressante, car si l’on reconnaissait un modèle de réponse au traitement, on pourrait compléter le microbiome des patients avec certaines bactéries bénéfiques.

Très récemment, les données d'une étude portant sur deux cohortes suisses ont confirmé que différentes bactéries sont effectivement associées à la maladie de Crohn et à la colite ulcéreuse(3). En particulier, il a été observé que le nombre de firmicutes était réduit chez les patients

Enfin, selon le professeur Hold, une étape cruciale à franchir pour pouvoir interpréter et comparer correctement les résultats de recherche, est la standardisation des protocoles de collecte, les techniques d’extraction et les tests analytiques utilisés par les différents laboratoires.

Current microbial therapeutic options

Indirect modulation

Bien que les bactéries soient majoritaires, le microbiome comprend également un virome et un mycobiome. Le nombre d'études portant sur le rôle possible de ces deux facteurs est limité. Les bactéries présentes dans l'intestin sont pour la plupart des bactériophages. On a déjà constaté dans la maladie de Crohn qu'une réduction de la diversité bactérienne était accompagnée d'une expansion de Caudovirus. En ce qui concerne les agents fungiques, certaines études indiquent que la composition du mycobiome a changé chez les patients atteints de MICI et que certains loci génétiques associés aux MICI jouent un rôle dans la réponse immunitaire aux champignons. Cependant, des approches expérimentales et analytiques améliorées sont nécessaires pour approfondir le rôle du virome et du mycobiome.

Future perspectives

Personalised dietary manipulation

Dietary modulation

Tous les microbes ne sont pas des bactéries

Genetically Manipulated strains Delivery or targeted microbiome modulators eg SCFAs, cytokines, phage

CONGRESS REPORT

Le Prof. Hold a brièvement commenté certaines découvertes les plus récentes concernant la composition du microbiome chez les patients atteints de MICI. Ainsi, on assiste à une expansion des bactéries potentiellement pathogènes, en particulier des protéobactéries dans la maladie de Crohn et des fusobactéries dans la colite ulcéreuse. En outre, il semble y avoir une réduction des espèces potentiellement bénéfiques, telles que la bactérie Faecalibacterium prausnitzii, impliquée dans la production de butyrate anti-inflammatoire. Une autre conclusion importante est que la composition du microbiome semble également évoluer au cours de la progression de la maladie et que des études longitudinales seront nécessaires pour bien comprendre le rôle du microbiome dans le décours de la MICI.

EEN

Prebiotics/ Assession

Small molecules eg oligosaccharides

Prebiotics Uncharacterised community transplant eg FMT

Reduction Antibiotics

Next generation FMT Standardised protocols, optimal methods of processing and administration, stratification of patients

Live biotherapeutics Single strain or consortia of microbes rationally selected based on evidence

The future of microbiome-modulating therapeutics. Existing therapeutic approaches to modulate the gut microbiome are relatively unrefined and primitive, broadly falling into 3 categories, namely : accession (faecal microbiota transplantation and probiotics), reduction (antibiotics) or indirect modulation (exclusive enteral nutrition and probiotics). Future therapeutic approaches will be more targeted and personalised to treat the underlying disease pathophysiology. Strategies that are currently being investigated include live biotherapeutics containing single strains or consortia of bacteria that have been rationally selected and bacteria that have been engineered to produce therapeutic proteins. Alongside this, developing personalised dietary manipulation strategies and small molecule delivery will also likely feature. Figure 1 : Trois pistes pour le microbiome en tant que cible dans le traitement des MICI (1)

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de Crohn. Des recherches supplémentaires ainsi que la standardisation des protocoles de transplantation et d'administration sont nécessaires pour utiliser pleinement cette technique en pratique clinique. Dans la maladie de Crohn, la nutrition entérale exclusive (NEE) donne de très bons résultats, en particulier chez les enfants. Bien que son mécanisme d’action ne soit pas clair, la NEE est recommandée comme traitement de première intention pour le traitement des crises épileptiques chez les enfants. La recherche d'alternatives à la NEE basées sur les aliments solides est en cours. Cela signifie qu’une thérapie basée sur la nutrition peut également devenir intéressante pour les adultes.

Trois voies pour le microbiome en tant que cible dans le traitement des MICI Le Prof. Hold a expliqué que pour le traitement des MICI, afin de moduler le microbiome, trois voies différentes sont possibles. Premièrement, les bactéries peuvent être transférées comme lors d'une transplantation intestinale ou par l'administration de

probiotiques. Une deuxième piste est la réduction des bactéries via les antibiotiques. Et une troisième possibilité est une modulation indirecte par les prébiotiques ou le régime alimentaire. À l'heure actuelle, la transplantation intestinale semble être la piste la plus prometteuse pour la colite ulcéreuse, alors qu'elle semble moins appropriée pour la maladie

Aujourd'hui, pour l'utilisation des antibiotiques, les gens s'appuient principalement sur des preuves historiques, mais dans certains cas, ils ont certainement leur place. Il existe actuellement très peu de preuves de l'utilisation de probiotiques et de prébiotiques, mais cela semble être une piste intéressante pour des recherches ultérieures et des thérapies futures.

Flemish Gut Flora Project

N=3400 population microbiome survey • Collection of faecal, blood (GP) and saliva samples • Questionnaires: - Self-reported health - Detailed health (GP) - Diet (incl probiotics, drugs) - Wellbeing/QoL - Hygiene - Bowel habit/Bristol scale - Travel, Stress etc • Blood analysis: metabolic (e.g. glucose, HDL/LDL, triglicerides, insulin,…) and immunological/inflammatory readouts (cell counts, interleukins, CRP,…) • Secured database, patient encoding • 2018: host genotyping, metabolon data added Logistics tricks & tips: Vandeputte et al FEMS Micr Rev 2017

Figure 2 : Projet flamand relatif à la flore intestinale (Vlaams Darmflora Project) (2)

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PUBLIREPORTAGE

HÉPAR

PARTICULIÈREMENT EFFICACE EN CAS DE CONSTIPATION LA CONSTIPATION, UN PROBLÈME FRÉQUENT En Europe, 17,1% de la population souffre de constipation. Un trouble bénin du système digestif qui impacte fortement la qualité de vie et survient surtout chez les femmes. Celles-ci sont deux fois plus nombreuses que les hommes à en souffrir, de même que les femmes enceintes et les personnes âgées.1

UN TRAITEMENT EFFICACE Quelques exemples simples d’habitudes prises au quotidien contribuent à améliorer le transit intestinal : une absorption suffisante de fibres alimentaires, de l’exercice physique et une bonne hydratation.

Hépar, la solution naturelle Hépar est une eau minérale naturelle combinant de grandes quantités de sulfates (1530 mg/l) et de magnésium (119 mg/l). La part non absorbée de ces deux minéraux exerce une action osmotique qui liquéfie le contenu intestinal. La consommation d’1 litre d’Hépar par jour constitue une solution particulièrement efficace, qui a d’ailleurs été prouvée par une étude clinique menée auprès de 244 femmes souffrant de constipation fonctionnelle selon les critères de Rome III.2 Âgées de 18 à 60 ans, les femmes ont été divisées arbitrairement en trois groupes. Chaque groupe a consommé 1,5 litre d’eau par jour, mais une eau de type différent pour chaque groupe. Au bout de quatre semaines, il s’est avéré que la consommation d’1 litre d’Hépar entraînait une amélioration significative du transit intestinal à partir de la 2e semaine chez 37,5% des femmes, contre 21,1% des femmes qui buvaient de l’eau légèrement minéralisée. La consommation quotidienne d’un litre d’Hépar est donc une solution naturelle, efficace et simple en cas de constipation et une première étape facile avant de passer aux traitements médicamenteux.

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Zeitoun JD, de Parades V. Constipation chronique de l’adulte. Presse Med 2013;42:1176-85. (1) minimum 4 selles par semaine ou augmentationd’au moins 2 selles par semaine, (2) moins de 25% de selles dures ou grumeleuses.

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fet du génome de l'hôte soit relativement faible comparé à d'autres paramètres tels que le régime alimentaire et les facteurs environnementaux.

À l'heure actuelle, la transplantation intestinale semble être la piste la plus prometteuse pour la colite ulcéreuse.

À un stade ultérieur, on pourrait également commencer à réfléchir à des thérapies vivantes contenant un mélange sophistiqué de souches bactériennes ou de bactéries génétiquement modifiées produisant des protéines thérapeutiques. Mais c'est pour le futur.

Le projet « Vlaams Darmflora Project » Des recherches actives sont également menées en Belgique sur le microbiome intestinal. Le professeur Jeroen Raes, microbiologiste à la Katholieke Universiteit Leuven, a présenté les résultats récents du « Vlaams Darmflora Project ». Ce projet a été lancé en 2012 dans le but de cartographier la flore intestinale d'environ 5 000 volontaires flamands en bonne santé et d'en apprendre ainsi davantage sur la nature, la fonction et le fonctionnement des milliards de bactéries qui vivent dans le tractus intestinal. Ce projet relatif à la flore intestinale est le plus important du genre et peut servir de référence pour la recherche clinique future. La grande échelle, par exemple, offre la possibilité de fournir des « best practices » pour la collecte et le traitement d’échantillons de selles.

Des résultats fascinants Les premiers résultats de ce projet ont été publiés en 2016 dans la revue Science(4). Les facteurs associés à la variation naturelle

du microbiome dans la population en bonne santé y étaient présentés. Un total de 69 facteurs d’influence ont été trouvés, qui ont également été trouvés dans une deuxième cohorte indépendante d'une étude similaire aux Pays-Bas. Deux d'entre eux se sont clairement démarqués, en particulier la vitesse du transit intestinal (liée à la teneur en eau des selles) et des médicaments. Par exemple, les antibiotiques, les laxatifs, les antihistaminiques et la metformine ont eu une influence sur le microbiome. Comme mentionné précédemment, la composition du microbiome peut influer sur l'effet des médicaments, mais inversement, il semble également que les médicaments peuvent influer sur la composition du microbiome. Ces données indiquent qu’il est important d’examiner la prise concomitante de médicaments dans la recherche clinique future sur le microbiome, car cela peut constituer un facteur de perturbation important ou un facteur de confusion dans la recherche. Le Prof. Raes a également parlé des résultats d’une étude portant sur l’ensemble du génome (Genome Wide Association-studie, GWAS) qui sera publiée prochainement. La recherche portait sur des loci génétiques susceptibles d'influencer la composition du microbiome. Environ 300 loci ont été identifiés et, ici aussi, ces résultats pourraient être répliqués dans une deuxième cohorte indépendante du projet de recherche néerlandais. Il semble que l'ef-

Référence importante pour des recherches et des directives ultérieures Le Vlaams Darmflora Project est intéressant à utiliser comme référence dans d'autres études cliniques. Par exemple, dans une étude d'innocuité sur l'utilisation de probiotiques produisant du butyrate, l'ensemble des données du projet relatif au Vlaams Darmflora Project a été utilisé comme référence pour ce qui peut être considéré comme une variation normale de la composition du microbiome (5). En outre, le projet sur la flore intestinale peut également fournir des informations intéressantes pour les guidelines concernant la transplantation intestinale. Jusqu'à présent, les porteurs du parasite Blastocystis, ont par exemple été exclus en tant que donneurs. Cependant, les résultats du projet montrent que 30 % de la population est porteuse de Blastocystis, un seul sous-type étant pathogène. Les autres sous-types sont des commensaux et sont associés à la bonne santé. Il semble donc approprié de procéder à une analyse plus approfondie des sous-types parmi les donneurs potentiels (6). Les modifications de la composition du microbiome intestinal jouent clairement un rôle dans les maladies inflammatoires de l'intestin. Les approches thérapeutiques actuelles sont encore très limitées et le chemin à parcourir est encore long. Cependant, on s'attend à ce que le microbiome intestinal prenne une place de plus en plus claire à l'avenir, à la fois dans les approches diagnostiques et thérapeutiques des MICI. ■ Références : (1) Mcllroy J, Ianiro G, Mukopadhya I et al ; Aliment Pharmacol Ther. 2018:47:26-42. (2) http://www.vib.be/nl/mens-en-gezondheid/darmflora-project (3) Yilmaz B, Juillerat P, Øyås O et al. 2019. Nat Med. 2019:25:323-336 (4) Falony G, Joossens M, Vieira-Silva S et al. Science. 2016:560-564 (5) Boesmans L, Valles-Colomer M, Wang J, et al. mSystems. 2018:3:00094-18 (6) Tito R, Chaffron S, Caenepeel C et al. Gut. 2018:0:1-10

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Les biosimilaires, carburant de l’innovation Lors du 31e congrès de la BWGE (Semaine belge de la gastro-entérologie), un bilan de l’expérience édifiée par les gastro-entérologues et les rhumatologues en matière de biosimilaires a été présenté. Ces expériences sont principalement positives et la différence de formulation entre les différents produits ne semble pas avoir d’effet sur l’efficacité et la sécurité. Donc, il ne semble y avoir aucun inconvénient, mais quels sont leurs avantages ? Le Professeur Ferrante, gastro-entérologue à l'UZ Leuven, a partagé son expérience en matière d'initiation de biosimilaires pour l'inflammation chronique de l'intestin (maladie inflammatoire chronique de l'intestin ou MICI). Au début, les gastro-entérologues hésitaient beaucoup à utiliser les biosimilaires pour traiter les MICI puisque les données cliniques provenaient de recherches en rhumatologie. Ces doutes ont également été exprimés dans les positions initiales d'ECCO (European Chron's and Colitis Organization) et du BIRD

(Belgian Intestinal Research and Development). Ils ont ensuite déclaré que des données cliniques étaient nécessaires dans une population de patients atteints de MICI avant d'utiliser des biosimilaires. Mais aujourd'hui, il est généralement admis que si l'efficacité et l'innocuité d'un biosimilaire sont étudiées pour une indication, il est possible d'extrapoler le mécanisme d’action à d'autres indications. L’ECCO et le BIRD ont depuis ajusté leurs positions et acceptent l'extrapolation des données cliniques issues de la recherche sur les

La liberté thérapeutique lors de la prescription de biosimilaires reste importante

Pouvez-vous résumer votre expérience du passage de Remicade® au CT-P13 ? À Louvain, nous utilisons déjà l'infliximab depuis quelque temps, initialement uniquement avec de nouveaux patients. Cela s'est passé sans problème. En mars 2017, l'hôpital a décidé de switcher tous les patients vers CT-P13. Cela s'est très bien passé. Selon vous, quelle est la principale barrière empêchant les gastro-entérologues d’utiliser des biosimilaires ? La question de l’utilité, car nous ne voyons aucun avantage direct. Le gouvernement a pris l’initiative de nous apporter des avantages financiers si nous prescrivions plus de biosimilaires. Mais nous préférerions voir l'argent que l'État récupèrera revenir aux patients atteints de MICI sous forme d'amélioration de la qualité des soins. Vous attendez-vous à des difficultés avec le futur passage d'Humira® à un biosimilaire ? Pour l’infliximab, la décision a été prise au niveau de l'hôpital, par le biais d'un appel d'offres. Pour Humira, la thérapie sous-cutanée est différente. Nous prenons la décision en tant que médecin. Et il n'y a pas d'arguments objectifs pour choisir un produit donné, les arguments sont plus subjectifs. Par exemple, il y a beaucoup à faire concernant la présence

de citrate directement en relation avec la douleur lors de l'injection. Il reste donc peut-être encore quelques défis à relever pour convaincre les patients à switcher. Nous ne devrions certainement pas imposer de changement, car cela pourrait réduire la compliance.

Prof. Marc Ferrante

Quelle est l’importance en tant que clinicien d’une stabilité plus longue d’un biologique, même lorsqu’il est conservé à température ambiante ? Avec les données dont nous disposons aujourd’hui, il n’y a pas beaucoup de différence de stabilité entre les différents biosimilaires. Sur cette base, je ne choisirais certainement pas un produit plutôt qu'un autre. Quelle est votre opinion sur le rapport du NHS de décembre 2018 concernant les différents médicaments sur le marché contenant de l'adalimumab ? Dans certains pays, le gouvernement fournit des directives sur le produit à utiliser. Il est logique que le gouvernement réfléchisse à la manière de réduire le coût des soins de santé, mais les patients devraient également être pris en compte. Je suis heureux qu’en Belgique nous ayons toujours la liberté thérapeutique et de pouvoir décider avec le patient du produit que nous prescrivons.

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CONGRESS REPORT

Pendant la BWGE, nous avons interrogé le professeur Marc Ferrante, gastro-entérologue à l'UZ Leuven, sur son expérience concernant l'utilisation de biosimilaires dans le traitement des MICI.

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CONGRESS REPORT

rhumatismes aux MICI. Il y a également plus de confiance dans le switch ou le passage d'un original à un biosimilaire.

L’expérience de l’UZ Leuven avec l'infliximab Pour l'infliximab, les biosimilaires ont été adoptés à l’UZ Leuven dès qu'ils ont été mis à disposition. Initialement, ceux-ci n'étaient utilisés que chez les nouveaux patients atteints de MICI, mais en mars 2017, l'hôpital a décidé, dans le cadre d'un « tender » (appel d'offres public), de faire passer tous les patients au biosimilaire CT-P13. Au cours des six mois de suivi, aucun problème spécifique n’a été identifié parmi les 361 patients suivis. En cas de problème, il s’agissait de problèmes – perte de réponse ou arrêt de traitement en raison de certains effets indésirables par exemple – déjà observés chez des patients ayant débuté avec l’original ou le biosimilaire. En outre, aucune différence significative n'a été observée dans les concentrations sériques d'infliximab dans les différents groupes de patients. Cette expérience avec l'infliximab met en confiance pour le switch de l'original à un biosimilaire de l'adalimumab

Prêt à passer à l'adalimumab L’une des raisons de l’hésitation à utiliser des biosimilaires réside dans le fait que les données cliniques disponibles au moment de leur mise sur le marché sont limitées par rapport aux données originales. Mais il existe des données cliniques et le Pr Ferrante a examiné les données disponibles sur le biosimilaire de l'adalimumab SB5 (connu sous le nom commercial Imraldi®). Les données de l'étude de phase 1 montrent que la pharmacocinétique de SB5 et de l'original ne diffère pas après une seule injection et qu'il n'y a pas non plus de différence en ce qui concerne les effets secondaires. Il existe également des données de phase 3 avec SB5 dans la polyarthrite rhumatoïde chez de nouveaux patients ayant examiné la réponse de l'ACR. La réponse de l'ACR (American College of Rheumatology) est un critère d'évaluation composite des symptômes cliniques et des marqueurs sérologiques objectifs. L'étude a montré qu'il n'y avait pas de différence

de taux de réponse ACR chez les patients ayant reçu le biosimilaire ou l'original. Il n'y avait également aucune différence en ce qui concerne les effets secondaires. Même si une firme qui introduit un biosimilaire n'est pas obligée de fournir des données sur le switch, ces informations sont disponibles pour le biosimilaire SB5. Dans une autre étude, une partie des patients ayant participé à l’étude de phase 3 ont vu leur traitement remplacé par le biosimilaire. Là encore, aucune différence n’a été observée entre le taux de réponse ACR et les effets indésirables entre le groupe qui a switché et le groupe qui a continué à prendre l’original. Pour le professeur Ferrante, ces données cliniques fournissent suffisamment de preuves et de confiance pour utiliser l'adalimumab dans les MICI, à la fois chez les nouveaux patients et chez ceux qui prennent déjà l'original. Pour lui, les exceptions sont les patients qui rencontraient déjà des problèmes avec l'original, tels qu'une réponse réduite ou certains effets secondaires.

Plus d'expérience en rhumatologie Le Dr Luc Declercq, chef du service rhumatologie, GasthuisZusters Antwerp, a expliqué qu'en rhumatologie, plusieurs produits biologiques étaient disponibles depuis un certain temps, dont cinq médicaments anti-

TNF. Des biosimilaires sont désormais disponibles pour trois des médicaments antiTNF, à savoir l'étanercept, l'infliximab et l'adalimumab. À l'exception de l'étanercept, ceux-ci ont également des indications pour le traitement des MICI. Lors de l’introduction de biosimilaires pour l’infliximab et l’étanercept, les rhumatologues étaient au départ quelque peu prudents. Les données cliniques et l'expérience étaient limitées et il existait aussi un manque de consensus scientifique sur leur utilisation. Les rhumatologues ont également ressenti un soutien insuffisant de la part du gouvernement et ont posé des questions sur les conséquences médicolégales possibles de l'utilisation de biosimilaires. Mais il a été aussi réalisé que les données de la vie réelle étaient finalement nécessaires pour acquérir de l'expérience. Dans le service du Dr De Clercq, la prescription systématique de biosimilaires pour l'infliximab et l'étanercept a pris cours chez les nouveaux patients. Dans ce contexte clinique de « real life », aucune différence n'a été observée dans l'efficacité et la sécurité entre l'original et le biosimilaire. Par la suite, l'utilisation de biosimilaires pour l'infliximab a été imposée dans la plupart des centres en raison du résultat d'un appel d'offres public, également appelé « tender ». Ici non plus, aucun problème spécifique n'a été détecté chez les nouveaux patients, ni chez ceux qui ont été switchés.

SWITCHING TO BIOSIMILAR THERAPY Conclusions for you daily clinical practice CURRENTLY : In patients naïve for the originator* In patients responding to the originator* MOST PROBABLY NEVER: In patients loosing response to the originator* In patients developing infusion reactions or delayed hypersensitivity Certainly not a risk But is it also an opportunity ? Biogen-07572-FEB2019

* or another biosimilar of the same agent

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Impliquer le patient dans le switch Un projet pilote pour acquérir une expérience clinique dans le switch à des biosimilaires sous-cutanés a vu le jour dans le service du dr De Clercq. Un switch est proposé à tous les patients traités par l'étanercept ou l'adalimumab depuis au moins un an. À cette fin, un entretien a lieu avec chaque patient pour expliquer ce qu'est un biosimilaire et quelles études sont disponibles démontrant l'efficacité et la sécurité. Il est clairement expliqué qu’il n’y aurait pas de problèmes de remboursement, mais aussi que ces économies sont importantes pour la poursuite de l’innovation dans le secteur de la santé. Jusqu'à présent, les patients ont réagi avec confiance et ont également été sensibles à l'importance d'utiliser des biosimilaires pour les soins de santé en général et pour stimuler l'innovation.

Les résultats de ce projet seront présentés au congrès belge de rhumatologie en 2019.

Qu'en est-il de l'effet de la formulation sur l'efficacité et la sécurité ? Les originaux et les différents biosimilaires se différencient en termes de formulation, et les cliniciens se demandent parfois si cela affecte l'efficacité ou la sécurité. Le professeur Joäo Gonçalvez, pharmacologue à l'université de Lisbonne, a longuement discuté de l'importance des études pharmacologiques. Si la formulation est différente pour les produits biologiques pour lesquels le principe

Peur de l’eau froide lors de l’utilisation de biosimilaires

Quelle est votre expérience avec l'utilisation de biosimilaires chez les nouveaux patients ou chez ceux qui effectuent un switch ? Au départ, nous avions hésité à les utiliser, mais vous avez toujours besoin de données « réelles » pour acquérir de l'expérience. Une fois que les biosimilaires étaient disponibles pour l'infliximab, nous avons commencé à les prescrire systématiquement aux nouveaux patients. Dans ce contexte clinique, nous avons établi qu'il n'y avait pas de différence entre un biosimilaire et son original. Pour l'infliximab, un changement complet a maintenant été fait vers un biosimilaire. Et très récemment, nous avons mis en place dans notre centre clinique un projet pilote visant à passer systématiquement les patients dont l'initiation au traitement par l'adalimumab date d’au moins un an à un traitement biosimilaire. Jusqu'à présent, nous n'avons rencontré aucun problème avec cela. Comment communiquez-vous avec les patients à ce sujet ? Il est important d'expliquer en toute franchise ce qu'est un biosimilaire, qu'il est aussi efficace et sûr que son original. Nous leur expliquons également l’importance de ces économies pour promouvoir l’innovation et d’autres traitements. Et nous voyons que les patients sont très positifs à ce sujet. Pensez-vous que le gouvernement belge devrait prendre des décisions plus strictes pour encourager l'utilisation de biosimilaires ? Il est logique qu'avec des produits innovants, le gouvernement se pose des questions sur la meilleure manière

possible d'optimiser leur utilisation. Cela peut être fait en incitant les médecins à utiliser des biosimilaires, mais surtout, le gouvernement sensibilise les gens et leur indique clairement qu'ils soutiennent les médecins lorsqu'ils changent de traitement. Il n'y a pas de consensus académique sur le switch.

Dr Luc De Clercq

Pouvez-vous donner un bref aperçu des incitations à la prescription de biosimilaires ? Le principe de « partage des gains » a récemment été proposé. Cela signifie qu'un montant est ajouté au forfait d'accréditation des médecins en fonction du pourcentage de biosimilaires qu'ils prescrivent. C'est un signal positif, mais nous aurions en fait préféré que ces ressources soient utilisées de manière structurelle pour améliorer les soins cliniques dispensés aux patients atteints de rhumatisme. D'après votre expérience en tant que rhumatologue, pouvez-vous transmettre des messages clés aux gastro-entérologues qui utilisent également des biosimilaires ? Tout d’abord, l’utilisation doit être discutée avec le patient dans la plus grande transparence, afin qu’il soit activement impliqué. Deuxièmement, il est important de voir l'utilisation de ces produits dans le contexte de l'innovation et de la qualité des soins de santé. Et troisièmement, à un moment donné, il faut se débarrasser de sa peur de l’eau froide et décider de tenter sa chance pour acquérir de l’expérience avec les biosimilaires.

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CONGRESS REPORT

Pendant la BWGE, le Dr Luc De Clercq, chef de service de rhumatologie (UZA, Antwerpen), a partagé son expérience de l’utilisation de biosimilaires dans le traitement du rhumatisme. Nous l’avons interviewé à ce sujet.

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CONGRESS REPORT

Immunogenicity : the high degree of similarity between SB5 and Humira reflected in cross-reactivity of antidrug antibodies

70 60 ATA tirer (mcg/ml)

Biosimilar Anti-Biosimilar

Ref Product

Biosimilar

Plate

Biotin Avidin

Plate

ATA posotives P>0.5

50 40 30 20 10 0

aSB 5 Lo at0 aSB U 30 S 5 G1 H um Lot a5 U 02 ira S 9G H L um ot 15 10 ira 55 Lo 41 t1 7 a00 SB 42 5 00 Lo 0 a t a-S U B5 030 S G1 H L o u a5 t0 m U ira 29 S H G1 um Lot 5 1 ira 05 Lo 54 t1 17 00 42 00 0

Biotin Avidin

Ref Product Anti-Biosimilar

Control ATA negatives P<0.001

Anti-SB5 Lot 029G15 (mcg/ml) Anti-US Humira Lot 1055417 (mcg/ml)

Serum from patient treeted with reference product1,4

60 50 40 30 rho=0.999, 95% CI 0.998-0.999, p<0.001 (Spearman’s correlation)

20 10 0 0

Goncalves J et al. 2019 (Manuscrit submitted) Biogen-07567-FEB2019

actif est équivalent, il faut en particulier examiner les caractéristiques du produit qui pourraient éventuellement influer sur l'efficacité ou la sécurité. En ce qui concerne l'efficacité, de nombreuses données et expériences montrent déjà que la formulation n'a pas d'impact significatif. Il reste important d'examiner la sécurité et l'immunogénicité. Sur ce point particulier, c’est la stabilité qui est très importante car l’instabilité ou la formation d’agrégats peut stimuler le système immunitaire, ce qui peut éventuellement conduire à une réponse immunologique contre le médicament. Les agrégats peuvent se former à différents moments, par exemple lors du stockage, du transport ou de la préparation du médicament en vue de son administration.

Réactions locales au site d'injection Les différences de formulation peuvent influencer la douleur au site d'injection. Pour l'étanercept, par exemple, il a été montré que l'élimination du latex et de la L-arginine de la protection de l'aiguille entraînait une réduction des réactions au site d'injection. On sait que les biosimilaires de l'adalimumab diffèrent également par la quantité de latex dans le capuchon de protection de l'aiguille. Il existe également de nombreuses discussions sur le rôle possible du citrate de sodium, mais aussi du polysorbate, sur la douleur au site d’injection. Les deux composants sont présents en quantités distinctes dans les différents biosimilaires. Cependant, il n'y a actuellement aucun lien clair entre la présence de citrate de sodium ou de polysorbate et la douleur ressentie, et les résultats ne sont pas toujours cohérents. Par exemple, avec le Humira® original, à un moment donné, le volume a été réduit et le citrate de sodium éliminé. Une étude a montré une réduction de la douleur au site d'injection pour la nouvelle formulation, mais dans une seconde étude, cela n'a pas été confirmé.

Aucune influence sur l'immunogénicité Le plus important, c’est qu’il n’y a pas de différence d’immunogénicité entre les différentes formulations, explique le Pr Gonçalves. Ce n'était pas le cas pour les formulations initiales et nouvelles d'Humira®. Les données d'une étude clinique comparative entre Humira® et SB5 ont montré qu'il n'y avait pas de différence dans la quantité d'anticorps dirigés contre le médicament et que, dans le même temps, la réactivité croisée des anticorps était la même. De plus, aucune différence de pharmacocinétique n’a été observée dans cette étude. Une étude récente a également confirmé que, pour toutes les différentes formulations d’adalimumab actuellement sur le marché, l’immunogénicité est très similaire. La stabilité du produit à température ambiante est une bonne indication de l'absence d'immunogénicité. Des données récentes ont été présentées où l'évaluation physicochimique et la mesure de l'activité de liaison anti-TNF ont démontré que SB5 est très stable lorsqu'il est conservé pendant quatre semaines à température ambiante. Le professeur Gonçalves a déclaré qu'il était actuellement difficile de déterminer dans quelle mesure les différences de formulation pouvaient affecter la douleur au site d'injection. En plus des propriétés liées au produit, des facteurs liés à l'application, tels que les techniques d'injection, peuvent également jouer un rôle à cet égard. Mais surtout, les différences de formulation pour les produits biologiques et les biosimilaires d’origine sur le marché ne modifient pas l’immunogénicité, ce qui peut être crucial pour la sécurité et l’efficacité du produit.

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A Commitment to Innovation

A 40-year history of making history. Biogen-11113 Version 04/2019

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Une avancée mais insuffisante Le Dr Denis Mukwege, Prix Nobel de la paix 2018 et médecin directeur de l’hôpital de Panzi à Bukavu (Congo) participait récemment à New York à un débat du Conseil de sécurité sur les violences sexuelles en temps de conflit. Lors de ce débat, de hauts responsables des Nations Unies et des militants pour les droits humains ont appelé à davantage d’efforts pour prévenir et mettre fin à ces crimes. Denis Mukwege a plaidé en faveur de l’établissement d’un fonds mondial d’aide aux victimes de violence sexuelle, initiative saluée par António Guterres qui appelé tous les États Membres à y contribuer.

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ARRÊT SUR image TEMPO MÉDICAL – AVRIL 2019 – WWW.MEDISQUARE.BE

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CONGRESS REPORT

Avantages de l'utilisation de biosimilaires Les données cliniques et les données réelles montrent donc qu’il n’y a aucun risque associé à l’utilisation de biosimilaires, mais on peut se demander s’il y a un avantage. C'est certainement le cas pour le gouvernement car l’utilisation de biosimilaires permet d'économiser un gros budget en soins de santé. En 2016, par exemple, l'introduction de biosimilaires d'adalimumab a permis d'économiser 20 millions d'euros. Le gouvernement veut maintenant stimuler leur usage en accordant un bonus personnel aux médecins s'ils prescrivent des biosimilaires. Plus spécifiquement, un

projet pilote est en cours pour les prescripteurs d'étanercept et d'adalimumab. Cela signifie qu'un montant est ajouté à l'accréditation des médecins en fonction du pourcentage de biosimilaires qu'ils prescrivent. Cela représente environ 750, 1000 ou 1500 euros si 5, 10 ou 20 % de la quantité biologique prescrite est un biosimilaire. C’est un signe positif, mais les gastroentérologues et les rhumatologues s’accordent à dire qu’il serait préférable de transférer cet argent dans de nouvelles recherches ou dans des soins de meilleure qualité pour les patients atteints de rhumatisme et de MICI. Le Pr Ferrante pense notamment à l'amélioration des soins en

mettant à disposition plus d'infirmièresMICI, un meilleur remboursement du test de calprotectine fécale ou des investissements dans le « suivi thérapeutique des médicaments ». De plus, les concentrations de médicament dans le sang sont mesurées afin de pouvoir optimiser individuellement la dose pour le patient. Le Professeur De Clercq déclare qu’en plus d’investir dans des soins de meilleure qualité, il est également important de soutenir un projet pilote clinique afin d’acquérir et de partager plus d’expérience sur le switch de l’original au biosimilaire. Cela contribuera à renforcer davantage la confiance des médecins et conduira à un consensus sur l'utilisation de biosimilaires. ■

La stabilité, un paramètre important pour la sécurité des biosimilaires Pendant la BWGE, le Prof. Joäo Gonçalves, pharmacologue à l’Université de Lisbonne, a expliqué l’importance de la formulation des biosimilaires. Nous lui avons posé quelques questions à ce sujet. Selon vous, quels sont les paramètres les plus importants à étudier lors du développement d’un biosimilaire? Ce sont clairement la qualité, la pharmacocinétique et l'immunogénicité. La qualité est très importante car elle garantit que la stabilité, la pureté et les propriétés physico-chimiques du biosimilaire sont comparables à celles du Prof. Joäo Gonçalves produit original. Les données de pharmacocinétique sont tout aussi critiques parce que la dose correcte doit être disponible pour assurer l'efficacité du produit. Et l'immunogénicité doit être étudiée pour des raisons de sécurité. Chaque anticorps biologique peut induire des anticorps. Dans le cas d'un biosimilaire, vous devez vous assurer que le nombre d'anticorps générés n'est pas supérieur à celui de l'original. Pouvez-vous expliquer brièvement quels facteurs peuvent avoir un impact sur la douleur au site d'injection pour les médicaments biologiques injectés par voie sous-cutanée? La douleur au site d'injection peut être influencée par divers facteurs. Il n’y a pas une seule raison qui peut l’expliquer. Cela peut être dû à la formulation du produit, par exemple à l'acidité ou à la présence ou encore à la quantité de polysorbate ou de citrate de sodium. Mais

cela dépend aussi du patient et du mode d'administration, par exemple la vitesse d'injection, peut jouer un rôle. Cependant, il est très important de souligner que si la douleur survient, elle disparaît généralement après moins de cinq minutes et elle n'a aucune influence sur l'innocuité ou l'efficacité. Même si nous constatons parfois de petites différences de douleur au site d’injection entre les biosimilaires, l’immunogénicité ou l’efficacité ne sont pas différentes. D'un point de vue pharmacologique, quels sont les avantages d'une durée de conservation plus longue ou de la stabilité d'un médicament biologique stocké à température ambiante? La stabilité à température ambiante est très importante pour garantir la stabilité globale du produit. Et cela est important car lorsqu'un médicament est administré par voie sous-cutanée, une réponse immunitaire se produit à partir de cellules dendritiques ou d'autres cellules présentant l'antigène. Ces cellules détecteront les différences de stabilité, par exemple l'agrégation de protéines. Lorsque cela se produit, une réponse immunitaire est déclenchée et peut induire une immunogénicité. Une stabilité consistante est donc importante. Les cliniciens devraient non seulement considérer la stabilité comme un élément d’importance logistique, mais aussi la lier à la sécurité.

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Expérience pratique avec Xeljanz® dans la colite ulcéreuse Le Prof. Séverine Vermeire, gastro-entérologue à l'UZ Leuven, a évoqué l'expérience qu'elle a pu édifier à ce jour avec le tofacitinib. Le tofacitinib est enregistré sous le nom commercial Xeljanz® et est indiqué, depuis août 2018, dans le traitement de la colite ulcéreuse modérée à sévère chez les patients qui ne répondent plus – ou moins bien –, ou qui ne tolèrent pas un traitement conventionnel ou un médicament biologique. Le Prof. Vermeire a commencé par le mécanisme d’action du médicament. Le tofacitinib appartient à la famille des inhibiteurs Janus Kinase ou JAK. Cette famille de kinases joue un rôle important dans la transduction du signal des cytokines. Ils peuvent être considérés comme une sorte de portier. Il y a 4 JAK Prof. Séverine Vermeire, UZ Leuven (JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2) et ils agissent ensemble par paires ou par triplets. Lorsqu'une cytokine se lie à son récepteur, cela entraîne une dimérisation qui induit l'activation des JAK. Cette activation conduira à la phosphorylation de la partie interne du récepteur de la cytokine, ce qui conduira ensuite à l'activation des dénommés STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription). Ils forment ensuite des dimères et se dirigent vers le noyau de la cellule pour commencer la transcription.

Expérience à UZ Leuven

En inhibant les JAK, on peut bloquer la transduction du signal de diverses cytokines. Ce n’est pas un principe marche/arrêt, mais plutôt une sorte de variateur (gradateur). Plus la dose d'inhibiteur de JAK est élevée, plus vous pouvez l’atténuer et au plus différentes cytokines peuvent être atténuées. De cette façon, vous pouvez réguler les réponses immunitaires et inflammatoires. Le tofacitinib est un inhibiteur pan-JAK et inhibe principalement JAK1 et JAK3, et dans une certaine mesure JAK2, ce qui n’est pas souhaitable car celui-ci joue un rôle dans la transduction du signal du facteur de croissance de l'érythropoïétine.

Le Prof. Vermeire a présenté divers cas de patients ayant participé à l'étude OCTAVE ou qui ont été pris en charge dans son service dans le cadre du programme d'urgence médicale. Cela a toujours impliqué des patients qui avaient déjà un lourd passé médical. Souvent, ils avaient déjà essayé différents types de traitements, ces traitements avaient été adaptés, mais ils avaient quand même eu des poussées ou avaient dû cesser en raison d'effets secondaires. L'examen endoscopique a également montré la présence d'ulcères importants. Dans tous les cas, les symptômes cliniques se sont améliorés après 8 semaines de traitement par le tofacitinib et l'examen endoscopique a également montré une cicatrisation de la muqueuse. Les valeurs de calprotectine fécale ont également été améliorées. Pour un suivi ultérieur après 8 semaines, on peut également utiliser la mesure des valeurs de calprotectine fécale en plus de la sigmoïdoscopie.

Essai clinique de phase 3 Le tofacitinib a été approuvé par l'EMA sur base d'un vaste programme clinique de phase 3, OCTAVE, auquel le service du Pr Vermeire a participé. Il s'agissait de deux études d'induction différentes, OCTAVE 1 et OCTAVE 2, dans lesquelles les patients recevaient 10 mg de tofacitinib ou un placebo par voie orale deux fois par jour pendant 8 semaines. Les répondants ont ensuite été inclus dans une étude de maintenance, OCTAVE Sustain, dans laquelle ils ont été randomisés pour recevoir 10 mg de tofacitinib, 5 mg de tofacitinib ou un placebo deux fois par jour pendant 52 semaines. Les non-répondants ont pu poursuivre l'étude OCTAVE Open, dans laquelle l'effet d'une induction plus longue avec 5 ou 10 mg de tofacitinib a été évalué.

Le tofacitinib appartient à la famille des inhibiteurs Janus Kinase ou JAK.

La semaine 8 est le moment de la réévaluation et du passage à une dose d'entretien pour les répondants. L’étude OCTAVE Sustain a montré qu’une dose de 5 mg de tofacitinib administrée deux fois par jour constituait la dose d’entretien. La rémission clinique après 52 semaines avec 10 et 5 mg de tofacitinib était significativement meilleure que dans le groupe placebo, dans lequel 5 mg a aussi bien fonctionné que 10 mg. L'administration deux fois par jour reste importante car le tofacitinib est une petite molécule dont la demi-vie est courte, d'environ 3 heures.

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CONGRES REPORT

L’expérience acquise dans le service du Prof. Vermeire est en partie le résultat de la participation au programme de phase 3. Soixante-trois patients ont été inclus dans l'étude OCTAVE et ceux-ci sont toujours en cours de traitement dans le cadre de cette étude. En outre, l'expérience a été acquise chez 20 patients grâce au programme d'urgence médicale lancé en Belgique fin 2018. Ce programme permet de traiter les patients en attente de remboursement du tofacitinib pour la colite ulcéreuse.

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BELGIAN WEEK OF GASTROENTEROLOGY

ouverte dans laquelle ils ont reçu 5 ou 10 mg de tofacitinib deux fois par jour. Après 8 semaines, 50 % des patients recevant 10 mg de tofacitinib ont présenté une réponse clinique, 23 % une guérison muqueuse et 14 % une rémission complète. Cela suggère qu'une induction plus longue pourrait être utile chez certains patients.

Jusqu'ici, le prof. Vermeire n'a vu aucune perte de réponse. Les données à long terme d'OCTAVE, où les patients ont été suivis pendant plus de 2 ans, ne montrent pas non plus de perte de réponse.

Le passage aux corticostéroïdes n'est pas nécessaire

Le Prof. Vermeire indique que pour la grande majorité des patients, il y aura une réponse après 8 semaines. Dans le cas contraire, il est probablement logique de continuer pendant 8 semaines supplémentaires avant de prendre la décision d'arrêter ou non. Il reste à voir dans quelle mesure le remboursement belge prévoira cette possibilité.

Lorsque les patients commencent à prendre le tofacitinib, ils prennent souvent déjà des corticostéroïdes tels que le budénoside. Doivent-ils continuer ou peuvent-ils arrêter immédiatement ? Pour cela, on peut recourir à l'analyse post-hoc des données journalières des patients de l'étude OCTAVE. Ils ont montré que la fréquence des selles diminuait déjà la première semaine et que les pertes de sang rectales diminuaient déjà les premiers jours. Il ne semble donc pas vraiment nécessaire de transiter par les corticostéroïdes en attendant l’efficacité du tofacitinib.

Augmentation du zona Les directives de vaccination pour les patients prenant des immunomodulateurs devront peut-être être ajustées. Dans les études d'induction OCTAVE, l’infection par l’herpès zoster a été multipliée par 3 ou 4. Cela n’est pas surprenant en soi, car l’augmentation de l’incidence du zona est un effet de classe des inhibiteurs JAK. Lorsque le nouveau vaccin contre l’herpès zoster nouvellement enregistré, Shingrix, sera dispo-

Que se passe-t-il s'il n'y a pas d'amélioration clinique après 8 semaines ? Dans une sous-analyse d'OCTAVE, les nonrépondants ont été inclus dans une étude

Type I cytokine receptors Inter eukins (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 and IL-21)

gp130

JAK1 P STAT

STAT1 STAT3

JAK3 P STAT

• Lymphocyte proliferation and homoostasis

TYK2 JAK2 JAK1 P P STAT STAT

STAT3

• I-cell differentiation • Inflammation

Une thérapie alternative bienvenue Sur base de son expérience, le Prof. Vermeire estime que le tofacitinib est un nouveau traitement bienvenu dans le traitement de la colite ulcéreuse. Étant donné que plusieurs cytokines sont impliquées dans la pathogenèse de l’IBD via la voie JAK / STAT, les JAK sont une cible prometteuse pour la colite ulcéreuse. Les petites molécules telles que les inhibiteurs de JAK offrent également certains avantages par rapport aux médicaments biologiques. Par exemple, il existe une courte demi-vie qui permet d’arrêter le médicament rapidement si nécessaire. Il n'y a pas non plus d'immunogénicité et l'avantage de l'administration par voie orale. Le tofacitinib est actuellement le seul inhibiteur de JAK approuvé pour le traitement de la colite ulcéreuse, avec une dose d'induction de 10 mg deux fois par jour pendant 8 semaines, suivie d'une dose d'entretien de 5 mg deux fois par jour. Dans l’ensemble, le profil d’innocuité est bon, mais une surveillance supplémentaire, comme pour les médicaments biologiques, s’applique. ■

Type II cytokine receptors • GM-CSF • Erythropoietin

IL-6

nible en Belgique, les recommandations en matière de vaccination vont probablement changer.

JAK2 JAK2 P P STAT STAT

STAT5

• Type I interferons (e.g. IFNα, IFNβ) • Interleukins (IL-10, IL-20, IL-22 and IL-28)

TYK2

P STAT

• Erythropoiesis • Myelopciesis • Platelet production

STAT1 STAT2

JAK1 STAT

JAK2 P STAT

IFNγ

JAK1 STAT

STAT1 • Innate antiviral defense

STAT5

P STAT STAT

Transcription

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Allergies alimentaires sous la loupe Lors de la 31e BWGE qui s'est tenue en février 2019, un certain nombre d'aspects liés au diagnostic et au traitement des allergies alimentaires IgE-médiées ou non-IgE induites ont été mis en lumière. Les différents tests d'allergies disponibles ont eux aussi été placés sous la loupe. Corina Schmidt

Normalement, il se produit une tolérance naturelle vis-à-vis de ces allergènes qui sont ignorés par le système immunitaire. Par ailleurs, la plupart des enfants développent avec le temps une tolérance aux protéines qui avaient provoqué une réaction allergique antérieure. Si ce n'est pas le cas, ils restent allergiques et de nouveaux médicaments, y compris l'immunothérapie, peuvent être administrés. Il est important de mentionner que l'induction de la tolérance est un processus dynamique dans lequel plusieurs mécanismes sont actifs, notamment l'induction de lymphocytes T régulateurs et les anticorps bloquants. De plus, il n’y a pas toujours de diminution du taux d’anticorps IgE et le prick-test cutané peut également rester positif. Lorsqu’on veut vraiment savoir si une personne n'est plus allergique, le test de provocation alimentaire est le gold standard.

Le lait En ce qui concerne le lait, l'induction de la tolérance naturelle au lait de vache a généralement lieu avant l'âge de 48 mois. Si ce n'est pas le cas, il y a 60 % de chances que l'allergie persiste. Tant que l'enfant est allergique, le lait doit être exclu de l'alimentation. Ensuite, à certains moments précis, on pourra évaluer si une réintroduction du lait est possible.

Le Prof. Bullens a évoqué l'exemple d'un garçon de quatre ans pouvant se soumettre à un test de provocation alimentaire sur base des résultats d'un test cutané. Sur la base de ce test cutané, ses chances de réussir le test étaient estimées à 50 %. Cependant, cela n’a pas été le cas et une administration d’adrénaline a finalement été nécessaire. Cela souligne l'importance de toujours effectuer ce test dans un environnement hospitalier où tous les moyens de réagir de manière appropriée sont disponibles.

Top 3 des aliments allergènes : le lait de vache, les œufs de poule et les cacahuètes. Le garçonnet a à nouveau été soumis à un régime sans lait de vache pendant plusieurs années, jusqu'à l'âge de 12 ans. Depuis, on a découvert que certains allergènes étaient détruits par le chauffage du lait. Après une ébullition de 20 minutes, la bêtalactoglobuline et l'alpha-lactalbumine thermostables disparaissent tandis que la caséine thermostable reste présente. Les enfants qui ne sont allergiques qu’à la bêta-lactoglobuline et à l'alphalactalbumine peuvent donc manger des préparations alimentaires avec du lait bouilli sans aucun problème. En cas d'allergie à la caséine, il semble utile de commencer à introduire du lait chauffé à un moment donné pour induire une tolérance. En particulier, si la détermination de la valeur des anticorps IgE pour la caséine tombe en dessous de 2 KU/L, il y a 95 % de chances que l'enfant puisse tolérer le lait chauffé et un test de provocation orale avec du lait chauffé peut être envisagé. Dans le cas du petit garçon, le test de provocation alimentaire a pu être effectué à l'âge de 12 ans avec du lait bouilli pendant 20 minutes. Il a réussi le test et une augmentation progressive du volume de lait bouilli a ensuite été poursuivie à la maison. Au bout de 3 mois, le temps d'ébullition du lait a été progressivement réduit et à 14 ans, l'enfant était complètement tolérant au lait de vache. Le test de provocation alimentaire au lait chauffé, appelé « baked milk provocation test », est utilisé dans le monde entier. Il existe

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CONGRESS REPORT

Le professeur Dominique Bullens du groupe de recherche sur les allergies et l'immunologie clinique (Onderzoeksgroep Allergie en Klinische Immunologie) de la KUL a examiné l'induction, avec le temps, de la tolérance chez les enfants présentant des allergies alimentaires IgE-médiées. Elle s'est notamment concentrée sur le top 3 des aliments allergènes : le lait de vache, les œufs de poule et les cacahuètes. Dans ce type d'allergie, l'allergène est absorbé par les cellules présentatrices d'antigènes, ce qui conduit à une expansion des cellules T de type Th2. Celles-ci stimulent ensuite les cellules B pour qu'elles produisent des anticorps IgE, qui se lient ensuite aux mastocytes. Lors d’un contact renouvelé avec l'allergène, il se produit une dégranulation de ces mastocytes, libérant des médiateurs de l'inflammation aiguë et chronique.

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de nombreux protocoles contenant des recettes telles que des muffins, du fromage, des pizzas et des biscuits. Il existe également des études dans lesquelles des produits à base de lait fermenté, tels que le yaourt et le fromage, ont été introduits et dans lesquels une tolérance au lait de vache a finalement été observée.

Œufs de poule Même en cas d'allergie aux œufs de poule, la plupart des enfants deviennent spontanément tolérants s'ils attendent assez longtemps. Pourtant, 15 % des enfants allergiques aux œufs le resteront. Il est à remarquer que les enfants qui peuvent tolérer les œufs cuits (bouillis/frits) ont les meilleures chances de devenir complètement tolérants. Les allergies aux œufs cuits sont des allergies à la protéine ovomucoïde thermostable. Ici aussi, si la valeur des anticorps IgE anti-ovomucoïde est suffisamment faible, il y a de fortes chances pour que l'enfant réussisse un test de provocation alimentaire avec un œuf à la coque/en omelette. Le Dr Bullens a donné l'exemple d'un enfant qui a eu une réaction allergique aux œufs de poule à l'âge de 1 an et qui a subi son

premier test de provocation alimentaire à l'âge de 7 ans. Dans ce cas précis, le jaune d'œuf dur et le blanc avaient été consommés séparément. Cependant, après ingestion du blanc, une réaction allergique avait été immédiatement observée. Le garçon avait dès lors à nouveau été soumis à un régime sans œufs de poule jusqu'à l'âge de 14 ans, quand il a été constaté que les valeurs d'anticorps IgE pour l'ovomucoïde avaient chuté de manière spectaculaire. Dans un test de provocation avec un gâteau contenant des œufs cuits, le garçon a encore présenté une légère réaction allergique. Par immunothérapie orale, il a été soumis à un régime contenant du cake aux œufs 2 à 3 fois par semaine. À 16 ans, ce régime a augmenté et il a consommé un nombre de crêpes contenant de plus en plus d'œufs (jusqu'à 3 par litre de lait). Un test de provocation alimentaire par voie orale sur œuf dur à 18 ans a montré une tolérance complète. On pense que le temps nécessaire pour atteindre la tolérance complète peut être réduit en introduisant progressivement des œufs de poule plus ou moins cuits. De cette manière, le temps nécessaire pour devenir tolérant, en moyenne 70 mois, pourrait être réduit à 56 mois.

L’équipe du Dr Bullens participe actuellement à l’étude TETI (Trapsgewijze Ei-Tolerantie-Inductiestudie), qui vise à déterminer si le temps requis pour devenir totalement tolérant peut encore être réduit à 30 ou 18 mois par l’introduction progressive d’œufs cuits.

Arachides Concernant les arachides, seule 1 personne sur 5 guérit de son allergie. C'est pourquoi, dans ce cas précis, il semble plus intéressant d'examiner l'immunothérapie orale. Mais les résultats de 3 grandes études récentes n'étaient pas bons ; seuls 40 % des patients ont pu terminer l'étude. Généralement, ils devaient arrêter en raison de l'aggravation des symptômes ou des effets secondaires. Une autre piste de recherche consiste à déterminer si l'introduction de certains aliments peut prévenir les allergies à un très jeune âge. Par exemple, il y a eu une étude LEAP (Learning Early About Peanut allergy) pour les arachides. Cette étude a en effet montré que l’introduction précoce des arachides chez les enfants présentant un risque élevé d’allergie pouvait réduire le

Participating centers & protocol TETI NCT02487420; inclusion stopped Dec 2018, N=86

• • • • •

UZ Leuven Jessa ZH AZ Bonheiden Maria Middelares ZH AZ St-Jan Brugge 6m

Step 1: low specific IgE to Gal d 1 & Open baked egg challenge passed

Step 2

Step 3

hard-boiled 9m

omelet

9m Step 2

Step 4

Step 5 soft-boiled

18 m raw

6m Step 3

Step 4

Step 5

30 m

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Enfin, le Dr Bullens, affirme que, plutôt que d'éviter strictement, on opte plus souvent pour une réintroduction précoce d'allergènes chauffés pour les produits laitiers et les œufs (1). Cela peut raccourcir le temps nécessaire pour développer une tolérance totale et permettre le choix d’un régime plus vaste qui améliore la qualité de vie.

Qu'en est-il des allergies alimentaires non liées aux IgE ? La professeure Françoise Smets, pédiatre-gastro-entérologue à l'UCL, a expliqué le principe de l'allergie alimentaire non médiée par les IgE, les « FPIES » pour Food Protein-Induced Enterocolitis Syndrome ou entérocolite induite par une protéine alimentaire (2). Le syndrome FPIES est une forme d'allergie qui est connu depuis peu. Contrairement à une allergie médiée par les IgE, où la réaction se produit très rapidement, cela peut prendre quelques heures avec le FPIES. Il survient chez les nourrissons et les jeunes enfants et passe généralement après quelques années. Il existe une forme chronique et aiguë de FPIES et également une forme atypique dans laquelle se trouve un mélange de FPIES et d’une allergie médiée par les IgE. Dans ce dernier cas, il faudra plus de temps aux enfants pour se débarrasser de leur allergie ou pour ne pas s'en débarrasser du tout.

CLASSIC ACUTE FPIES Symptoms

Exams

Acute vomiting ++ (1-4h)

High WBC - neutrophils

Diarrhea (5-10h, max 24h)

Thrombocytosis

Pallor

Metabolic acidosis

Hypothermia

Methemoglobinemia

Dehydration

Stool WBC - eosinophils

Shock

Stool carbohydrate - blood

Lethargy

Negative IgE

Normal growth

CSF neutrophilia

Agyeman & Nowak-Wegrzyn, Clin Rev Allergy Immunol 2019

Vomissements violents Le symptôme principal associé au FPIES est un vomissement violent et abondant, 1 à 4 heures après la prise de la nourriture responsable. L'enfant est également malade, pâle, léthargique et faible. La diarrhée peut survenir dans les 5 à 24 heures. Une déshydratation peut survenir et provoquer un choc dans les cas

graves. Le FPIES est très difficile à diagnostiquer et on pense souvent au sepsis ou à la gastro-entérite lors du premier épisode. Un point important, cependant, est que l'enfant va plus vite mieux qu’en cas de sepsis ou de gastro-entérite. Des analyses de sang sont fréquemment effectuées car ces enfants sont souvent conduits au service des urgences, on peut y voir une leucocytose (neutrophiles), une thrombocytose et une acidose métabolique. On trouve des globules blancs, des éosinophiles et parfois du sang dans les selles. Les déterminations d'IgE sont négatives, sauf quand il s’agit d’une forme atypique avec un mécanisme mixte. S'il n'y a eu qu'un seul épisode antérieur, le FPIES aigu devrait être confirmé par un test de provocation alimentaire positif. Le déroulement du FPIES chronique est différent, les vomissements sont moins intenses et intermittents, il y a plus souvent une diarrhée aqueuse, parfois accompagnée de déshydratation. Puisqu'il s'agit d'une maladie chronique pour laquelle le diagnostic est souvent posé tardivement, on observe aussi souvent un retard de croissance. Dans le cas du FPIES chronique, une analyse de sang révèle fréquemment une anémie et une hypoalbuminémie. Une fois le diagnostic établi, l’amélioration des symptômes peut être constatée quelques jours après l’élimination de l’aliment responsable. Lorsque l'aliment est ensuite réintroduit au moyen d'un test de provocation alimentaire, il se produit souvent un FPIES aigu. Lors du diagnostic du syndrome de FPIES, d'autres diagnostics doivent également être exclus, y compris une allergie médiée par les IgE. Cependant, il convient de garder à l'esprit que des anticorps IgE peuvent être présents contre des protéines alimentaires autres que celles qui causent le FPIES.

Les coupables Il n’existe pas de données précises sur l’incidence des FPIES, mais elle est nettement inférieure à celle des allergies médiées par les IgE. Une étude australienne a montré une incidence de 15,4 / 100 000 / an chez les enfants de moins de 24 mois. En ce qui concerne les facteurs de risque, il existe souvent un contexte atopique au sein de la famille ou chez l’enfant lui-même. La maladie survient généralement avant l'âge de 9 mois et la plupart des enfants ont développé une allergie évolutive avant l'âge de 2 ans. Les FPIES peuvent être causés par des aliments liquides ou solides. La maladie provoquée par des aliments solides commence en moyenne à l'âge de 12 mois et, à l'âge de 4 ou 5 ans, les enfants ont développé une allergie. Dans 65 % des cas, le FPIES est causé par des aliments liquides, notamment le lait de vache et le lait de soja. Les FPIES causés par le lait de vache et de soja se produisent souvent simultanément.

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CONGRESS REPORT

risque de réactions allergiques graves à l’arachide. De nombreuses questions demeurent quant à savoir si cela peut désormais également être appliqué dans la pratique. Par exemple, l'étude exclut les enfants soumis à un test cutané au-dessus de certaines valeurs. S'ils avaient moins de 1 an, un test de provocation alimentaire négatif était aussi une condition de participation.

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BELGIAN WEEK OF GASTROENTEROLOGY

En ce qui concerne les aliments solides, les principaux déclencheurs sont le riz, l'avoine, l'orge, le poisson, les noix, les pommes de terre, les légumes, les fruits et le poulet. La réaction par les œufs n'est pas si commune. Si le FPIES est causé par des aliments solides, il y a généralement plus d'un déclencheur. Une fois que le déclencheur de FPIES a été déterminé, l'aliment responsable doit être exclu du régime. Un plan d'action doit également être élaboré pour les parents et les personnes prenant soin de l'enfant pour les cas où il serait malgré tout exposé à l’aliment. La réintroduction doit se faire par un test de provocation alimentaire à l'hôpital et peut être envisagée 12-18 mois après la dernière réaction. Si le test se passe bien, les aliments peuvent ensuite être réintroduits progressivement à la maison.

Réfléchir à deux fois avant d'effectuer des tests d'allergie alimentaire « Tout ce qui brille n’est pas or » disait d’entrée de jeu le Dr Athina Van Gasse du département d'immunologie et d'allergologie de l'université d'Anvers. Il y a clairement une augmentation du nombre d'allergies alimentaires, mais en même temps, il existe un certain « battage publicitaire » autour de ces dernières et certains symptômes sont rapidement interprétés comme un signe d'allergie. Avant de passer aux tests de dépistage de certaines allergies alimentaires, il est important de comprendre au mieux l'historique, car cela permet souvent d'éliminer une allergie. Les tests d'allergies alimentaires risquent de donner des résultats faussement positifs, ce qui peut conduire à imposer des mesures diététiques qui ne sont pas réellement nécessaires. Les questions importantes sont de savoir quel est l'aliment suspect, comment il a été préparé et combien de temps après la prise de nourriture les symptômes sont apparus. Ensuite, il faut demander de décrire au mieux les symptômes, leur

gravité et leur durée de persistance. Une bonne anamnèse peut parfois exclure une allergie ou donner des indications sur la pathogenèse sous-jacente et quels tests peuvent être utiles. Le Dr Van Gasse a souligné qu'il existe, par exemple, des preuves très limitées que les allergènes alimentaires sont impliqués dans la constipation, le reflux, le syndrome du côlon irritable et les coliques.

Quel test et quand ? Si une allergie est suspectée, il est souvent possible d'estimer sur base des symptômes s'il s'agit d'une allergie médiée par les IgE ou non. Si on soupçonne qu'il s'agit d'une allergie non médiée par les IgE, le service du Dr Van Gasse conseille généralement de ne pas poursuivre les tests. Il est suggéré d'examiner l'effet d'un régime d'élimination pendant 4 à 8 semaines. S'il y a une amélioration satisfaisante, après quelques mois, lorsque l'enfant aura environ 1 an, l'aliment pourra être réintroduit pour voir si une tolérance s'est développée. En fonction de la gravité des symptômes précédents, ceci peut être effectué ou non par un test de provocation alimentaire. S'il n'y a pas d'amélioration après quelques semaines, il est important de réintroduire les aliments éliminés et de ne pas imposer à l'enfant de suivre un régime. En cas de suspicion d'allergie liée aux IgE (lorsque les symptômes apparaissent une à deux heures après l'exposition à l'aliment par ingestion, par contact cutané ou d'une odeur), des tests supplémentaires sont nécessaires. Ceux-ci consistent en un test cutané et un test IgE pour l'extrait d'allergène ou ses composants individuels. Le test des composants peut être utile pour estimer la gravité et le pronostic. Un test de provocation alimentaire par voie orale est principalement effectué si tous les tests sont négatifs, mais que des antécédents clairs indiquent une allergie médiée par les IgE. C’est ce même test de provocation alimentaire qui est utilisé pour vérifier si la tolérance s'est produite.

Attention aux faux positifs Lors de l'analyse des résultats des tests IgE, il faut savoir qu'il peut y avoir des résultats faussement positifs. Le Dr Van Gasse citait l'exemple d'un garçon de cinq ans reçu en visite au centre après qu'un test d'allergie alimentaire avait été effectué chez le généraliste à la suite de douleurs abdominales fréquentes et de diarrhées sur une période de deux ans. Ce test a montré une positivité des IgE pour le lait de vache, les pommes, les noisettes, les arachides, le blé et le soja. L'enfant a été soumis à un régime de lait de riz, sans gluten, sans arachides ni pommes. Après 6 mois, il y avait encore des plaintes et l'enfant a été référé pour voir s'il y avait plus d'allergies. Des enquêtes ultérieures sur le passé ont révélé une rhinite persistante au printemps et en été, et les allergies au pollen de bouleau et de graminées ont été évaluées à l'aide de tests IgE. On sait qu'il existe une réactivité croisée entre les anticorps IgE contre certains pollens et certains aliments tels que les pommes, les noisettes, les arachides, le blé et le soja. Le garçon pouvait donc inclure tous ces aliments dans son alimentation, à l'exception des pommes crues, où, après l'ingestion, des symptômes cliniques tels que des lèvres gonflées se sont manifestés.

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Enfin, le Dr Van Gasse a attiré l’attention sur l’existence de toutes sortes de tests non scientifiques que les parents ont parfois effectués et qui sont souvent proposés en ligne via Internet. Il existe un test IgG, un test qui analyse des échantillons de cheveux et un test d'électro-acupuncture. Sur cette base, des listes entières de nutriments à éviter sont souvent dressées et les enfants soumis à des régimes inutiles ! Le message est donc qu'une bonne anamnèse occupe la première place, suivie ou non de tests d'allergie scientifiquement justifiés, en tenant compte du risque de résultats faussement positifs. ■

Xultop (1) Anagnostou K, Stiefel G, Brough H et al. Active managment of food allergy : an emerging concept. Arch Dis Child. 2015 : 100 (4) : 386-390 (2) A gyemang A, Nowak-Wegrzyn A. Food ProteinInduced Enterocolitis Syndrome : a Comprehensive Review. Clin Rev Allergy Immunol. 2019 : https://doi.org/10.1007/s12016-018-8722-z

Référ on gly U100

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Xultophy® 1 fois par jour1

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avec supériorité confirmée vs insuline glargine U1001,2*: Poids

1.8% vs 1.1% de réduction d’HbA1c1,2 Hypoglycémie

perte de poids avec Xultophy® et différence de 3,2 kg1,2 57% de taux d’hypoglycémie en moins1,2 chez les patients diabétiques de type 2 non contrôlés sous insuline basale1,2

Une intensification simple combinant insuline dégludec et liraglutide dans 1 stylo1 Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir ci-dessous pour les modalités de déclaration des effets indésirables. Xultophy® 100˜unités/ml + 3,6 mg/ml, solution injectable. Composition˜: 1 ml de solution contient 100 unités d’insuline dégludec (ADNr) et 3,6 mg de liraglutide (ADNr). Un stylo prérempli contient 3 ml, équivalent à 300 unités d’insuline dégludec et 10,8 mg de liraglutide. Une dose unitaire contient 1 unité d’insuline dégludec et 0,036 mg de liraglutide. Forme pharmaceutique : solution injectable. Solution isotonique, incolore et limpide. Indications : Xultophy est indiqué chez les adultes pour le traitement du diabète de type 2 insuffisamment contrôlé pour améliorer le contrôle glycémique en complément d’un régime alimentaire et d’une activité physique en association avec d’autres médicaments par voie orale destinés au traitement du diabète. Pour les résultats des études concernant les associations, les effets sur le contrôle glycémique ainsi que sur les populations étudiées, voir les rubriques 4.4, 4.5 et 5.1 du RCP. Posologie et mode d’administration : Posologie : Xultophy est administré une fois par jour en injection sous-cutanée. Xultophy peut être administré à n’importe quel moment de la journée, de préférence au même moment chaque jour. La dose de Xultophy doit être ajustée en fonction des besoins individuels du patient. Il est recommandé d’optimiser le contrôle glycémique par l’ajustement de la dose en fonction de la glycémie à jeun. Un ajustement de la dose peut être nécessaire si le patient augmente son activité physique, modifie son régime alimentaire habituel ou en cas de maladie concomitante. Il est conseillé aux patients qui oublient une dose de la prendre dès qu’ils s’en rendent compte, puis de reprendre leur schéma posologique habituel en une fois par jour. Un intervalle minimum de 8 heures entre deux injections devra toujours être respecté. Ceci vaut également lorsque l’administration ne peut avoir lieu au même moment chaque jour. L’administration de Xultophy s’effectue par doses unitaires. Une dose unitaire contient 1 unité d’insuline dégludec et 0,036 mg de liraglutide. Le stylo prérempli peut délivrer de 1 à 50 doses unitaires en une injection par paliers d’une dose unitaire. La dose quotidienne maximale de Xultophy est de 50 doses unitaires (50 unités d’insuline dégludec et 1,8 mg de liraglutide). Le compteur de dose sur le stylo affiche le nombre de doses unitaires. En ajout aux antidiabétiques oraux : La dose initiale recommandée de Xultophy est de 10 doses unitaires (10 unités d’insuline dégludec et 0,36 mg de liraglutide). Xultophy peut être ajouté à un traitement par antidiabétique oral existant. Lorsque Xultophy est ajouté à un traitement par sulfamide hypoglycémiant, une diminution de la dose du sulfamide hypoglycémiant devra être envisagée. En remplacement d’un agoniste des récepteurs du GLP-1 : Avant de commencer Xultophy, le traitement par agonistes des récepteurs du GLP-1 devra être arrêté. Lors du remplacement d’un agoniste des récepteurs du GLP-1, la dose initiale recommandée de Xultophy est de 16 doses unitaires (16 unités d’insuline dégludec et 0,6 mg de liraglutide) . La dose initiale recommandée ne devra pas être dépassée. En cas d’un remplacement d’un agoniste des récepteurs du GLP-1 à longue durée d’action (par exemple administré une fois par semaine), la durée d’action prolongée devra être prise en considération. Le traitement par Xultophy devra être initié au moment où la dose suivante de l’agoniste des récepteurs du GLP-1 à longue durée d’action aurait dû être administrée. Il est recommandé de surveiller attentivement la glycémie lors du changement de traitement et durant les semaines suivantes. En remplacement de l’insuline basale : Avant de commencer Xultophy, le traitement par insuline basale devra être arrêté. Lors du remplacement de l’insuline basale, la dose initiale recommandée de Xultophy est de 16 doses unitaires (16 unités d’insuline dégludec et 0,6 mg de liraglutide). La dose initiale recommandée ne devra pas être dépassée. Il est recommandé de surveiller attentivement la glycémie lors du changement de traitement et durant les semaines suivantes. Populations particulières : Patients âgés (≥ 65 ans) : Xultophy peut être utilisé chez les patients âgés. Il est nécessaire d’intensifier la surveillance glycémique et d’ajuster la dose de façon individuelle. Insuffisance rénale : L’utilisation de Xultophy chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère nécessite d’intensifier la surveillance glycémique et d’ajuster la dose de façon individuelle. Xultophy ne peut pas être recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal. Insuffisance hépatique : Xultophy peut être utilisé chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. La surveillance glycémique doit être intensifiée et la dose doit être ajustée de façon individuelle. En raison de la présence de liraglutide, Xultophy n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Population pédiatrique : Il n’y a pas d’utilisation justifiée de Xultophy dans la population pédiatrique. Mode d’administration : Xultophy doit être administré par voie sous-cutanée uniquement. Xultophy ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire. Xultophy est administré par voie sous-cutanée par injection dans la cuisse, le haut du bras ou l’abdomen. Une rotation des sites d’injection devra toujours être effectuée au sein d’une même région afin de diminuer le risque de développer une lipodystrophie. Xultophy ne doit pas être prélevé de la cartouche du stylo prérempli dans une seringue. Les patients doivent être informés qu’ils doivent toujours utiliser une aiguille neuve. La réutilisation des aiguilles du stylo à insuline augmente le risque d’obstruction des aiguilles pouvant conduire à un sous ou à un surdosage. En cas d’obstruction des aiguilles, les patients doivent suivre les instructions décrites dans les instructions d’utilisation accompagnant la notice. Contre-indications : hypersensibilité à l’une des deux substances actives, aux deux substances actives ou à l’un des excipients. Effets indésirables : Résumé du profil de sécurité : Le programme de développement clinique de Xultophy a inclus approximativement 1 900 patients traités par Xultophy. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitement avec Xultophy étaient l’hypoglycémie et les effets indésirables gastrointestinaux. Liste des effets indésirables rapportés lors d’études contrôlées de phase 3 : Très fréquent : hypoglycémie. Fréquent : diminution de l’appétit, nausées, diarrhées, vomissements, constipation, dyspepsie, gastrite, douleurs abdominales, reflux gastro-œsophagien, distension abdominale, réactions au site d’injection, lipase augmentée, amylase augmentée. Peu fréquent : urticaire, hypersensibilité, déshydratation, éructations, flatulences, lithiase biliaire, cholécystite, rash, prurit, lipodystrophie acquise, fréquence cardiaque augmentée. Fréquence indéterminée : réaction anaphylactique, pancréatite (y compris pancréatite nécrosante), oedèmes périphériques. Description de certains effets indésirables : Hypoglycémie : L’hypoglycémie peut survenir lorsque la dose de Xultophy est trop élevée par rapport aux besoins. L’hypoglycémie sévère peut entraîner une perte de connaissance et/ou des convulsions et peut causer une altération transitoire ou définitive des fonctions cérébrales, voire le décès. Les symptômes de l’hypoglycémie surviennent habituellement de manière soudaine. Ils peuvent inclure : sueurs froides, pâleur et froideur cutanées, fatigue, nervosité ou tremblement, anxiété, asthénie ou faiblesse inhabituelles, confusion, difficulté de concentration, somnolence, sensation de faim excessive, troubles visuels, céphalées, nausées et palpitations. Réactions allergiques : Des réactions allergiques (se manifestant par des signes et symptômes tels qu’un urticaire (0,3 % des patients traités avec Xultophy), un rash (0,7 %), un prurit (0,5 %) et/ou un gonflement du visage (0,2 %)) ont été rapportées avec Xultophy. Quelques cas de réactions anaphylactiques associées à d’autres symptômes, tels qu’une hypotension, des palpitations, une dyspnée et des œdèmes, ont été rapportés lors de la commercialisation du liraglutide. Les réactions anaphylactiques peuvent potentiellement menacer le pronostic vital. Effets indésirables gastro-intestinaux : Les effets indésirables gastro-intestinaux peuvent survenir plus fréquemment en début de traitement avec Xultophy et s’atténuent généralement en quelques jours ou quelques semaines avec la poursuite du traitement. Des nausées ont été rapportées chez 7,8 % des patients et étaient transitoires chez la plupart d’entre eux. La proportion de patients rapportant, par semaine, des nausées à n’importe quel moment durant le traitement a été inférieure à 4 %. Des diarrhées et des vomissements ont été rapportés chez respectivement 7,5 % et 3,9 % des patients. Les nausées et les diarrhées étaient fréquentes avec Xultophy et très fréquentes avec le liraglutide. De plus, une constipation, une dyspepsie, une gastrite, des douleurs abdominales, un reflux gastro-œsophagien, une distension abdominale, une éructation, des flatulences et une diminution de l’appétit ont été rapportés jusqu’à 3,6 % des patients traités avec Xultophy. Réactions au site d’injection : Des réactions au site d’injection (notamment hématome au site d’injection, douleur, hémorragie, érythème, nodules, gonflement, décoloration, prurit, chaleur et masse au site d’injection) ont été rapportées chez 2,6 % des patients traités avec Xultophy. Ces réactions étaient habituellement légères et transitoires et disparaissaient généralement lors de la poursuite du traitement. Lipodystrophie : La lipodystrophie (notamment la lipohypertrophie, la lipoatrophie) peut survenir au niveau du site d’injection. Une rotation continue des sites d’injection au sein d’une même région peut aider à diminuer le risque de développer ces réactions. Fréquence cardiaque augmentée : Une augmentation de la fréquence cardiaque par rapport au début de l’essai, en moyenne de 2 à 3 battements par minute, a été observée dans les essais cliniques avec Xultophy. Dans l’essai LEADER, il n’a pas été observé d’impact clinique à long terme de l’augmentation de la fréquence cardiaque sur le risque d’évènements cardiovasculaires avec le liraglutide (un composant de Xultophy). Déclaration des effets indésirables suspectés : La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via l’Agence fédérale des médicaments et des produits de santé : www.afmps.be. Mode de délivrance : prescription médicale. Titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché˜(AMM)˜: Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Danemark. Numéros d’AMM : EU/1/14/947/003. Date de mise à jour˜du texte˜: 06/2018. Xultophy® est une marque déposée appartenant à Novo Nordisk A/S, Danemark Références : 1. Xultophy® résumé des caractéristiques du produit. juin 2018. 2. Lingvay I, Manghi F, Garcia-Hernández P, et al. Effect of insulin glargine up-titration vs insulin degludec/liraglutide on glycated hemoglobin levels in patients with uncontrolled type 2 diabetes: the DUAL V randomized clinical trial. JAMA. 2016; 315(9):898-907. doi:10.1001/jama.2016.1252. U100 = 100 unités/ml * Etude de phase 3, multinationale et multicentrique de 26 semaines, randomisée, en 2 groupes parallèles, de conception «treat-to-target» , effectuée dans 10 pays chez des sujets atteints de diabète de type 2 contrôlés de manière inadequate sous insuline glargine U100 (20 - 50 U) et metformine (≥ 1500 mg/dl) avec une HbA1c comprise entre 7% et 10% et un indice de masse corporel de 40 ou moins. Randomisation 1 :1 insuline dégludec/liraglutide (n=278) ou insuline glargine (n=279) avec une titration 2 fois par semaines jusqu’a un objectif de glucose de 72 a 90 mg/dl.

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NUTRITHÉRAPIE

Sommeil au naturel On le sait, les Belges consomment trop de benzodiazépines et de Z-drugs prescrites pour les aider à retrouver le sommeil. Et même si l’on connaît l’efficacité d’une bonne hygiène de sommeil, des méthodes d’apprentissage du sommeil proposées par les cliniques du sommeil ou autres approches de relaxation, il est très souvent indispensable de proposer à nos patients une solution plus rapide et plus facile. Dans ce cadre, le recours à la phytothérapie est particulièrement intéressant. Rédaction Tempo Médical

L’enquête de Santé belge de 2013 révélait que pas moins de 30 % de la population âgée de plus de 15 ans fait face à des problèmes de sommeil, soit 33 % des femmes et 26 % des hommes. Les problèmes de sommeil augmentent avec l’âge, avec une prévalence de 24 % entre 15 et 24 ans, et 37 % chez les personnes âgées. On observe la plus forte augmentation de la prévalence de problèmes de sommeil avant l’âge de 55 ans. En 2017, une enquête menée auprès de 2.300 concitoyens révélait que plus d’un Belge sur deux (54 %) pense ne pas dormir assez… et que 35 % estiment que leur temps de repos est plus ou moins satisfaisant en fonction des nuits. Pour ce qui est de ceux qui pensent dormir un nombre d’heures suffisant, la moyenne chute à 10 %. C’est dire l’ampleur du problème auquel les médecins généralistes sont confrontés.

Dans la mythologie grecque, Hypnos est le dieu du sommeil, connu chez les Romains sous le nom de Somnus. Il est le père de Morphée, dieu des rêves.

Back to the basics Avant d’envisager une prise en charge thérapeutique, il convient de déterminer la cause, l’origine sous-jacente des troubles du sommeil. C’est malheureusement trop peu souvent le cas, déplorent les spécialistes du sommeil. Ainsi, le questionnaire poussé du patient et la tenue d’un journal de sommeil permettront de différencier les problèmes d’endormissement de l’insom-

nie de milieu de nuit et l’insomnie du petit matin, révélatrices d’un problème lié au rythme circadien ou au stress chronique par exemple. Certaines pathologies pourront être révélées : jambes sans repos, apnées du sommeil, diabète, maladie mentale, hyperthyroïdie, etc. ainsi qu’une origine médicamenteuse : corticoïdes, B2 mimétiques, nicotine, etc. ou encore liée à l’environnement (conjoint ronfleur, pollution sonore, travail posté).

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Ensuite, il conviendra de toujours rappeler les principes de base d’une bonne hygiène de sommeil : pas d’écrans avant le coucher, température fraîche de la chambre, respect de l’horloge biologique, pas d’excitants le soir, petit cahier de décharge des soucis sur la table de nuit, literie adaptée,…

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Différentes voies d’action par la nutri-phytothérapie L’idéal est de combiner un effet relaxant avant le coucher avec une induction du sommeil et de favoriser un sommeil de qualité. L’induction du sommeil sera favorisée par la production de mélatonine, l’hormone de l’endormissement si souvent inhibée par les lumières bleues. La

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NUTRITHÉRAPIE

pour la passiflore et l’aubépine par exemple, ou la mélisse, traditionnellement utilisée pour calmer la nervosité et ainsi favoriser le sommeil. La théanine est un acide aminé communément présent dans le thé (Camellia sinensis) dont l’activité permet une réduction du stress mental et physique et produit un effet relaxant, tout comme la glutamine et le tryptophane. Elle augmente également la production du rythme alpha dans le cerveau.

Melissa officinalis

Crataegus

Passiflora

vitamine B6 ou le magnésium contribuent également à l’équilibre dopamine-sérotonie-mélatonine. Les insomnies liées au stress ou à l’anxiété seront soulagées par les agents qui

En conclusion, une prise en charge des troubles du sommeil par le médecin généraliste pourra, afin de répondre aux quêtes d’un grand nombre de patients, associer des conseils d’hygiène du sommeil et la prescription de compléments alimentaires aux propriétés intéressantes sur l’induction et la qualité du sommeil. ■

agissent sur le GABA. Ainsi, l’Agence européenne du médicament considère-t-elle comme « scientifiquement bien établi » l’usage de la valériane pour « soulager la tension nerveuse légère et les troubles du sommeil associés ». C’est aussi le cas

Approche multifactorielle du sommeil

Se réveiller en étant reposé1 •Endormissement1 et sommeil continu1 •Formule complète: - Extraits de plantes dans des dosages élevés actifs: valériane1, mélisse officinale1 et passiflore - Acide aminé essentiel L-théanine - Mg sous 2 formes organiques pour une absorption étalée: glycérophosphate et bisglycinate de Mg - Vitamines B actives: B6, folate et B12: directement disponibles pour agir dans le corps - Mélatonine

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CONGRESS REPORT

BELGISCHE VERENIGING VOOR KINDERGENEESKUNDE SOCIETE BELGE DE PEDIATRIE

ième ste

Jaarlijks congres - Congrès annuel Belgische Vereniging voor Kindergeneeskunde Société Belge de Pédiatrie

DYNAMICS IN PEDIATRICS

BELGISCHE VERENIGING VOOR KINDERGENEESKUNDE

THE EGG, Brussels 21 & 22.03.2019

SOCIETE BELGE DE PEDIATRIE

BELGISCHE VERENIGING

Les 21 et 22 mars 2019, le département de pédiatrie deKINDERGENEESKUNDE l’UZ Leuven/KU Leuven a organisé la 47ème réunion annuelle de la Société VOOR belge de pédiatrie, portée sur le thème « Dynamics inSOCIETE Pediatrics ». Articulées autour d’un programme scientifique de pointe avec des BELGE DE PEDIATRIE BELGISCHE VERENIGING conférenciers nationaux et internationaux renommés qui ont abordé des sujets pertinents pour la pratique clinique, ces deux journées VOOR KINDERGENEESKUNDE ont été une nouvelle fois couronnéesSOCIETE de succès. BELGE DE PEDIATRIE Caroline Vrancken

Le point sur la

vaccination contre le RSV

A l’échelle mondiale, on estime que le RSV est responsable de 33,1 millions d’infections respiratoires graves. Il en résulte 3,2 millions d’hospitalisations et 118.200 décès, dont 27.300 avant l’âge de 3 ans. Chez les nourrissons, le RSV est la principale cause de bronchiolite.

l’espoir d’une prévention efficace se profile à l’horizon. Un vaccin à base de nanoparticules recombinantes de la protéine de fusion (F) fusionnée avec le virus respiratoire syncytial avec adjuvant en aluminium a été développé

Au milieu des années 1960, les premiers essais de vaccination se sont soldés par un échec. Le vaccin développé à l’époque avait en effet entraîné une augmentation des maladies respiratoires chez les enfants de moins de 2 ans lors d’une infection ultérieure par le RSV. Ce phénomène accru de maladies respiratoires a freiné pendant de nombreuses années l’enthousiasme à l’égard de la mise au point de vaccins contre le RSV chez le nourrisson. Depuis, de nombreux progrès ont été réalisé et

pour protéger les nourrissons par l’immunisation maternelle contre le RSV. Dans l’essai de phase III PREPARE, ce vaccin n’a pas atteint son objectif primaire de prévention des infections aiguës des voies respiratoires inférieures mais a démontré son efficacité à réduire le nombre d’hospitalisations pour des infections par le RSV. La vaccination par anticorps monoclonaux ouvre de nouvelles perspectives. Néanmoins, les premiers résultats obtenus avec le paluvizumab sont limités. Le Professeur Steven Cunningham de l’Université d’Edimbourg, souligne que le manque d’efficacité pourrait être liée l’instabilité génomique du RSV. Référence : d’après une presentation du Pr. Steve Cunningham, Royal Hospital for Sick Children, NHS Lothian, Edinburgh, UK.

Saisonnalité du RSV en Belgique En l’absence de vaccin ou de traitement curatif, l’immunisation passive par des injections mensuelles de palivizumab constitue un mode-clé de prévention de la bronchiolite chez les enfants les plus vulnérables.

données, enregistrées pendant 13 ans, ont permis au Professeur Marc Raes de déterminer la saisonnalité du RSV en Belgique.

En Belgique, le nombre de conditionnements remboursés est limité à cinq. Dès lors, il est impératif de pouvoir délimiter la saison du RSV. Le Professeur Marc Raes (Hasselt) a demandé à neuf hôpitaux belges d’indiquer quand ils recevaient des échantillons positifs pour le RSV dans leurs laboratoires. Les

Elle commence en général au cours de la deuxième semaine d’octobre, perdure pendant 20,9 semaines et se termine généralement vers la mi-janvier avec toutefois une vigilance requise jusqu’à fin avril. Compte tenu du fait que le début de la saison est relativement constant, les cinq conditionnements remboursés permettent effectivement de couvrir la période durant laquelle le virus est présent dans notre pays.

Référence : d’après une présentation du Pr. Marc Raes, Jessa Ziekenhuis (Abbvie Symposium Satellite).

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SOCIÉTÉ BELGE DE PÉDIATRIE

vacciner les garçons ? BELGISCHE VERENIGING VOOR KINDERGENEESKUNDE

La question serait plutôt « pourquoi avoir attendu si longtemps ? » Le papillomavirus humain (HPV) est l’infection virale la plus courante de l’appareil reproducteur. La plupart des hommes et des femmes seront infectés à un moment de leur vie.

SOCIETE BELGE DE PEDIATRIE

Le taux d’infection par HPV est élevé chez les hommes et est associé au cancer de l’anus, du pénis, de la bouche et de la gorge. En outre, seulement 20 à 30 % des hommes produisent une réponse immunitaire face à l’infection (contre 70 à 90 % des femmes). Cette réponse n’est pas bonne en raison du fait qu’ils ne sont pas bien protégés par les anticorps produits en cas d’infection naturelle. Tous les hommes ne sont pas protégés par l’immunité collective, en particulier ceux ayant des rapports sexuels avec d’autres hommes. Malheureusement, il n’existe aucun dépistage des cancers associés au HPV chez les hommes. La prévention avec un vaccin, qui a démontré son efficacité et qui est d’autant plus efficace chez les hommes n’ayant jamais été infectés par le HPV, est donc essentielle.

Selon un rapport BELGISCHE VERENIGING du KCE (2019), VOOR KINDERGENEESKUNDE SOCIETE BELGE DE PEDIATRIE l’extension de la vaccination des filles seules aux filles et aux garçons présenterait un rapport coût-efficacité favorable, et ce rapport serait d’autant plus favorable que la couverture initiale des filles par le vaccin HPV est faible (comme en Fédération Wallonie-Bruxelles, estimé aux alentours de 36-50 %). Prochainement, cette vaccination pourrait donc également être étendue aux jeunes garçons en Belgique.

Référence : d’après une présentation du Dr Béatrice Swennen, School of Public Health, ULB.

Dyspnée à l’effort, ce n’est pas nécessairement de l’asthme !

CONGRESS REPORT

HPV : pourquoi

La dyspnée à l’effort se caractérise par un essoufflement jugé anormal lors d’un effort physique. Symptôme classique de l’asthme, la dyspnée d’effort fait partie de diverses autres conditions. L’anamnèse est déterminante pour orienter le diagnostic. 80 % des patients asthmatiques ont des symptômes à l’effort mais on estime que 15 à 20 % de la population non asthmatique peuvent également présenter une bronchoconstriction à l’effort. Le déconditionnement constitue probablement la cause la plus fréquente de dyspnée à l’effort chez les adolescents. Télévision, smartphones et autres écrans favorisent la sédentarité, qui n’est malheureusement pas compensée par le programme scolaire d’éducation physique en Belgique. L’hyperventilation est également une cause fréquente de dyspnée à l’effort, surtout dans les contextes scolaires ou des contextes de compétition. Parmi les autres

diagnostics, notons la dyskinésie laryngée, les pathologies respiratoires restrictives, l’anaphylaxie induite par l’exercice et les problèmes cardiaques. Poser les bonnes questions est essentiel. S’agit-il d’une dyspnée à l’inspiration ou à l’expiration ? La dyspnée survient-elle pendant ou après l’effort ? Le patient présentet-il de la toux, des sifflements ? Associées à l’examen clinique, les réponses à ces questions permettront de déterminer quels examens sont nécessaires pour confirmer le diagnostic.

Référence : d’après une interview du Dr Frédéric Piérart, CHC Liège.

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CONGRESS REPORT

Prévention des infections invasives à

Vacciner pour prévenir

méningocoque de groupe B

la papillomatose respiratoire récurrente du larynx

Les nourrissons, les enfants et les adolescents constituent la population la plus vulnérables aux infections invasives à méningocoque (IMD). Maladie aiguë, d’évolution rapide, l’IMD requiert des soins médicaux urgents. Étant donné les conséquences délétères et la nature sporadique de la maladie, l’utilisation de stratégies de vaccination optimales est cruciale pour la prévention. Le vaccin 4CMenB a été évalué en milieu universitaire et dans le cadre de programmes d’immunisation notamment au Québec où l’incidence de l’IMD a augmenté à partir de 2003. Cette épidémie a été causée par un clone de sérogroupe B. La région du Saguenay-LacSaint-Jean (SLSJ) a été particulièrement touchée. Une campagne de vaccination, ciblant 57.038 résidents âgés de 2 mois à 20 ans, a été lancée dans cette région, en utilisant le vaccin 4CMenB.

La papillomatose laryngée récurrente est une manifestation rare du HPV chez les nouveau-nés. Elle se caractérise par l’apparition de condylomes dans les voies respiratoires pouvant entraîner une obstruction complète et une insuffisance respiratoire grave. La prise en charge se fait chirurgicalement par débridement des lésions par techniques laser et cryothérapie. La variabilité de l’efficacité d’un traitement adjuvant s’explique par l’hétérogénéité interindividuelle des lésions papillomateuses et par leur réponse sélective à différents traitements.

A la fin de la campagne, environs 83 % de la population ciblée avaient été vaccinés. Après le début de la campagne, aucun cas d’IMD de sérogroupe B n’est survenu chez les personnes vaccinées.

30 à 50 % des mères d’enfants atteints de papillomatose laryngée ont des antécédents de verrues génitales dues au virus HPV. En outre, la présence de l’ADN du HPV a été démontrée dans le liquide amniotique.

Ces résultats suggèrent un niveau élevé de protection fourni par 4CMenB après une vaccination de masse au niveau régional.

La vaccination systématique contre le HPV est probablement le meilleur moyen de prévenir cette maladie.

Référence : d’après une présentation du Pr. Mark Doherty, Senior Manager, Above Brands, Global Medical Affairs, GSK (GSK Symposium Satellite).

Référence : Rebia I. et al., Recurrent laryngeal papillomatosis. A rare congenital infection.

Troubles potassiques

aux urgences pédiatriques

Des chercheurs de l’Hôpital Universitaire Reine Fabiola et du CHU Brugmann ont mené une étude dont l’objectif était de déterminer l’épidémiologie et le pronostic des troubles potassiques chez les enfants admis aux urgences pédiatriques. Sur une période de 30 mois, 108.209 patients ont été admis et 9.342 échantillons de sang ont été prélevés. 60 hypokaliémies (0,64 %), 55 hyperkaliémies (0,58 %) et 200 patients ne présentant pas de troubles potassiques (groupe témoin) ont été recrutés. Comparativement aux témoins, les patients atteints d’hyperkaliémie présentaient une créatinine plus élevée et une HCO3plus faible. Les patients atteints d’hypokaliémie présentaient une créatinine plus élevée et étaient significativement plus jeunes.

La dyskaliémie est une entité de pronostic favorable chez les patients admis aux urgences et se résout spontanément soit par l’alimentation soit par une perfusion. Elle est, chez l’enfant, un témoin de la faible homéostasie physiologique par rapport aux adultes. L’absence d’effet tampon chez l’enfant explique le caractère favorable de ces dyskaliémies. Référence : Barbance O. et al., Potassium disorders in pediatric emergency department : clinical spectrum and management.

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DERMATO PRATIQUE

Quel est votre diagnostic ? Auteur : Dr Stefan Kerre, dermatologue, Aarschot

Une femme âgée de 28 ans vient consulter en raison d’une tache squameuse persistante sur le cuir chevelu. La lésion existe depuis plusieurs mois. Le diagnostic de psoriasis ayant été envisagé, la tache a déjà été traitée de manière intensive avec des lotions et des crèmes contenant des stéroïdes et de l'acide salicylique mais sans grande amélioration. Le patient ni aucun membre de sa famille n’a d’antécédents de psoriasis. L’examen clinique montre une lésion érigée de manière irrégulière et mal définie avec des zones érythémateuses et plus croûteuses et quelques zones érosives. Globalement, une image quelque peu étrange pour correspondre à un psoriasis ou un eczéma séborrhéique. Il a donc été décidé de faire une biopsie.

La présentation d'une maladie dermatologique n’est pas toujours classique…

Il convient de noter la localisation un peu inhabituelle et la jeunesse du patient. Ce cas nous enseigne que lorsqu'une affection ne répond pas à son traitement, il faut toujours être sur ses gardes et que la présentation d'une maladie dermatologique n’est pas toujours classique. Diagnostic : épithéliome basocellulaire

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CONGRÈS 20ÈME ÉDITION

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IS DEPU

Dans le cadre du 50ème anniversaire de la Ligue Cardiologique Belge et pour la 20ème édition du congrès Cardio ‘019, le Comité scientifique vous prépare un programme d’exception. Fidèle aux éditions précédentes, il s’axera autour de l’approche pratique et multidisciplinaire de la prévention primaire et secondaire du risque cardiovasculaire et de l’évolution thérapeutique. Les sessions seront toujours présentées de manière très pratique et interactive ce qui fait de ce congrès LA référence en cardiologie pour les médecins et les pharmaciens. « Top 5 ‘Take Home Messages’ des nouveaux guidelines ESC 2018 » | « Actualités sur les antiplaquettaires » | « Flashes d’actualité en cardiologie » | « Ethique et économie »

Dr Luc Missault

(AZ Sint-Jan Brugge), Président du Comité Scientifique de la Ligue Cardiologique Belge

Pr Jean-Luc Vandenbossche (CHU Saint-Pierre Bruxelles) Comité Scientifique de la Ligue Cardiologique Belge

Pr Patrick Chenu

(UCL Saint-Luc, Bruxelles) Comité Scientifique de la Ligue Cardiologique Belge

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ERREURS EN URGENCES

Un problème sous la ceinture Des milliers de kilomètres dans les jambes, avant la frontière. Dr E. Morlant (Bruxelles) Originaire de Somalie, Youssef est le frère jumeau d’Ahmed. Ahmed est né le premier il y a 23 ans, suivi peu de temps après par Youssef, dont l’accouchement s’est malheureusement mal passé. Il en conserve des séquelles motrices, avec une hémiparésie droite, mais surtout un déficit intellectuel sévère. Youssef peut marcher seul, mais il boîte de manière importante et s’aide d’un bâton. Malgré cela, depuis leur naissance, les deux frères son inséparables. Même lorsqu’ils étaient au pays, Ahmed s’est toujours occupé de Youssef. Ils n’ont jamais connu leur père. Ils ont trois sœurs, nées plusieurs années plus tard, qui vivent avec leur maman. Ahmed a été scolarisé jusqu’à l’âge de 12 ans. Youssef n’a jamais été scolarisé. L’aîné parle le somali et un petit peu l’Arabe. Quant à Youssef, seul son frère arrive à le comprendre et à échanger avec lui.

Le grand départ Ahmed fait partie d’un groupe de 6 de garçons qui ont fait le choix de tenter leur chance en Europe. Ils ont donc traversé, ensemble, toute une partie de l’Afrique et de l’Europe, pour se retrouver en France avec l’espoir de passer au Royaume Uni. Tout au long du périple qui a duré près de 18 mois, Ahmed est resté indissociable de Youssef, dont il a pris le plus grand soin.

Plusieurs infirmières et un médecin, qui font partie d’une ONG, assurent une présence dans le camp et tentent de répondre aux

principaux problèmes de santé. Il y a un attachement étonnant entre ces deux frères, unis depuis leur naissance, l’un suppléant aux déficiences de l’autre. C’est dans ce contexte que ce groupe de jeunes hommes se retrouvent à camper dans un terrain vague, au milieu de plusieurs dizaines d’autres migrants. Au cours de leur périple, ils ont présenté toute une série de problèmes de santé : plusieurs épisodes de diarrhée, des infections respiratoires et surtout des problèmes cutanés avec des plaies mal soignées. Dans le camp où ils survivent maintenant, l’hiver favorise les infections respiratoires. Plusieurs infirmières et un médecin, qui font partie d’une ONG, assurent une présence dans le camp et tentent de répondre aux principaux problèmes de santé.

Epidémie de grippe Au cours de l’hiver, une épidémie de grippe envahit le camp. Youssef et Ahmed

font partie des malades, ils présentent tous les deux une symptomatologie de grippe typique. Ils sont soignés par l’équipe médicale et reçoivent les médicaments nécessaires. Après une semaine, Ahmed se remet lentement, mais Youssef ne guérit pas, il continue de frissonner et de s’affaiblir. Il présente des frissons très impressionnants, avec une fièvre qui dépasse les 40°. Ahmed fait tout pour aider son frère, qui devient de plus en plus faible. Il sollicite une des infirmières qui vient voir Youssef. La communication est cependant très difficile et l’interrogatoire très limité en raison des difficultés linguistiques. Elle promet de revenir plus tard avec un interprète. Via cet interprète, Ahmed explique que son frère n’est pas comme d’habitude. L’infirmière finit par comprendre qu’il est confus. Le médecin appelé en renfort ausculte attentivement Youssef. Il ne semble pas y avoir d’infection pulmonaire. Cela fait une semaine que la situation empire et la situation devient vraiment inquiétante. Il décide donc d’adresser Youssef à un service d’urgence pour prise en charge. Assez rapidement, l’origine du problème est trouvée. Youssef présent un érysipèle de tout le mollet droit, avec de très grosses adénopathies inguinales. Jusqu’à présent, en raison de sa situation et des conditions très difficiles dans ce camp, Youssef n’avait été examiné qu’au-dessus de la ceinture et n’avait jamais attiré l’attention sur sa jambe. ■

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Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir ci-dessous pour les modalités de déclaration des effets indésirables. Ozempic® 0,25 mg, solution injectable en stylo prérempli. Ozempic® 0,5 mg, solution injectable en stylo prérempli. Ozempic® 1 mg, solution injectable en stylo prérempli. Composition : 1 ml de solution contient 1,34 mg de sémaglutide (peptide analogue au glucagon-1 humain (GLP-1), ADNr). Ozempic 0,25 mg : Un stylo prérempli contient 2 mg de sémaglutide dans 1,5 ml de solution. Chaque dose contient 0,25 mg de sémaglutide dans 0,19 ml de solution. Ozempic 0,5 mg : Un stylo prérempli contient 2 mg de sémaglutide dans 1,5 ml de solution. Chaque dose contient 0,5 mg de sémaglutide dans 0,37 ml de solution. Ozempic 1 mg : Un stylo prérempli contient 4 mg de sémaglutide dans 3 ml de solution. Chaque dose contient 1 mg de sémaglutide dans 0,74 ml de solution. Forme pharmaceutique : Solution injectable (injection). Solution isotonique, incolore ou presque incolore et limpide ; pH = 7,4. Indications : Ozempic est indiqué chez les adultes pour le traitement du diabète de type 2 insuffisamment contrôlé en complément d’un régime alimentaire et d’une activité physique en monothérapie, quand l’utilisation de la metformine est considérée comme inappropriée en raison d’une intolérance ou de contre-indications ; ou en association avec d’autres médicaments destinés au traitement du diabète. Pour les résultats des études concernant les associations, les effets sur le contrôle glycémique et les événements cardiovasculaires, ainsi que sur les populations étudiées, voir les rubriques 4.4, 4.5 et 5.1 du RCP. Posologie et mode d’administration : Posologie : La dose initiale est de 0,25 mg de sémaglutide une fois par semaine. Après 4 semaines de traitement, la dose devra être augmentée à 0,5 mg une fois par semaine. Après au moins 4 semaines à une dose de 0,5 mg une fois par semaine, la dose peut être augmentée à 1 mg une fois par semaine pour améliorer davantage le contrôle glycémique. La dose de 0,25 mg de sémaglutide n’est pas une dose d’entretien. Des doses hebdomadaires supérieures à 1 mg ne sont pas recommandées. Lorsqu’Ozempic est ajouté à un traitement existant par metformine et/ou thiazolidinedione, le traitement par metformine et/ou thiazolidinedione peut être poursuivi à la même dose. Lorsqu’Ozempic est ajouté à un traitement existant par sulfamide hypoglycémiant ou par insuline, une diminution de la dose du sulfamide hypoglycémiant ou de l’insuline devra être envisagée afin de réduire le risque d’hypoglycémie. Une autosurveillance glycémique n’est pas nécessaire pour ajuster la dose d’Ozempic. Toutefois, lors de l’initiation d’un traitement par Ozempic en association à un sulfamide hypoglycémiant ou à une insuline, une autosurveillance glycémique pourra s’avérer nécessaire afin d’ajuster la dose du sulfamide hypoglycémiant ou de l’insuline en vue de réduire le risque d’hypoglycémie. Oubli de dose : Si une dose est oubliée, elle doit être administrée dès que possible et dans les 5 jours suivant l’oubli. Si plus de 5 jours se sont écoulés, la dose oubliée ne doit pas être prise, et la dose suivante doit être administrée le jour normalement prévu. Dans chacun des cas, les patients peuvent ensuite reprendre leur schéma posologique hebdomadaire habituel. Populations particulières : Sujets âgés : Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire en fonction de l’âge. L’expérience clinique de ce traitement chez les patients ≥ 75 ans est limitée. Insuffisance rénale : Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. L’expérience relative à l’utilisation du sémaglutide chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère est limitée. Le sémaglutide n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal. Insuffisance hépatique : Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique. L’expérience relative à l’utilisation du sémaglutide chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère est limitée. Il convient d’être prudent lors du traitement de ces patients avec le sémaglutide. Population pédiatrique : La sécurité et l’efficacité du sémaglutide chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration : Ozempic doit être administré une fois par semaine, quel que soit le moment de la journée, au cours ou en dehors des repas. Ozempic doit être injecté par voie sous-cutanée dans l’abdomen, la cuisse ou le haut du bras. Le site d’injection peut être modifié sans ajustement de la dose. Ozempic ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire. Le jour de l’administration hebdomadaire peut être changé si nécessaire, à condition que le délai entre deux doses soit d’au moins 3 jours (> 72 heures). Après avoir choisi un nouveau jour d’administration, il faut continuer d’administrer la dose une fois par semaine. Contre-indications : Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. Effets indésirables : Résumé du profil de sécurité : Lors de 8 essais de phase 3a, 4 792 patients ont été exposés au sémaglutide. Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées pendant les essais cliniques étaient les affections gastro-intestinales, incluant les nausées (très fréquentes), les diarrhées (très fréquentes) et les vomissements (fréquents). En général, ces réactions étaient d’intensité légère ou modérée et de courte durée. Liste des réactions indésirables rapportées lors des essais de phase 3a contrôlés à long terme chez les patients diabétiques de type 2, incluant l’essai d’évaluation des résultats cardiovasculaires : La fréquence des réactions indésirables repose sur un ensemble d’essais de phase 3a, excluant l’essai d’évaluation des résultats cardiovasculaires. Très fréquent : Hypoglycémie [définie comme sévère (nécessitant l’aide d’une autre personne) ou symptomatique combinée à une glycémie < 3,1 mmol/l] en cas d’utilisation avec de l’insuline ou un sulfamide hypoglycémiant, nausées, diarrhées. Fréquent : hypoglycémie en cas d’utilisation avec d’autres ADO, diminution de l’appétit, vertiges, complications de la rétinopathie diabétique [englobent : photocoagulation rétinienne, traitement par des agents intravitreux, hémorragie vitreuse, cécité diabétique (peu fréquent). Fréquence basée sur l’essai d’évaluation des résultats cardiovasculaires], vomissements, douleur abdominale, distension abdominale, constipation, dyspepsie, gastrite, reflux gastro-oesophagien, éructation, flatulences, lithiase biliaire, fatigue, lipase augmentée, amylase augmentée, perte de poids. Peu fréquent : dysgueusie, augmentation de la fréquence cardiaque, réactions au site d’injection. Rare : réaction anaphylactique. Essai de sécurité et d’évaluation des résultats cardiovasculaires sur 2 ans : Dans une population à haut risque cardiovasculaire, le profil des réactions indésirables était similaire à celui observé dans les autres essais de phase 3a. Description de certaines réactions indésirables : Hypoglycémie : Aucun épisode d’hypoglycémie sévère n’a été observé lorsque le sémaglutide était utilisé en monothérapie. Les hypoglycémies sévères ont principalement été observées lorsque le sémaglutide était associé à un sulfamide hypoglycémiant (1,2 % des patients, 0,03 événement/patient-année) ou à de l’insuline (1,5 % des patients, 0,02 événement/patient-année). Peu d’épisodes d’hypoglycémie (0,1 % des patients, 0,001 événement/patient-année) ont été observés lors de l’administration du sémaglutide en association à des antidiabétiques oraux autres que les sulfamides hypoglycémiants. Réactions indésirables gastrointestinales : Des nausées sont survenues chez 17,0 % et 19,9 % des patients lorsqu’ils étaient traités avec respectivement 0,5 mg et 1 mg de sémaglutide; des diarrhées sont apparues chez respectivement 12,2 % et 13,3 % des patients et des vomissements chez respectivement 6,4 % et 8,4 % des patients. La plupart de ces événements étaient d’intensité légère à modérée et de courte durée. Les événements ont entraîné un arrêt du traitement chez respectivement 3,9 % et 5 % des patients. Les événements étaient plus fréquemment rapportés pendant les premiers mois de traitement. Les patients de faible poids corporel peuvent être davantage sujets aux effets indésirables gastro-intestinaux lorsqu’ils sont traités par sémaglutide. Complications liées à la rétinopathie diabétique : Un essai clinique sur 2 ans a étudié 3 297 patients diabétiques de type 2, avec un risque cardiovasculaire élevé, un diabète ancien et un contrôle glycémique insatisfaisant. Lors de cet essai, des événements de complications liées à la rétinopathie diabétique confirmés par adjudication sont survenus chez plus de patients traités par sémaglutide (3,0 %) comparé à ceux sous placebo (1,8 %). Cela a été observé chez des patients insulino-traités avec une rétinopathie diabétique connue. La différence de traitement est apparue rapidement et a persisté tout au long de l’essai. L’évaluation systématique des complications liées à la rétinopathie diabétique n’a été réalisée que dans l’essai d’évaluation des résultats cardiovasculaires. Lors d’essais cliniques d’une durée allant jusqu’à un an et portant sur 4 807 patients diabétiques de type 2, les événements indésirables liés à la rétinopathie diabétique ont été rapportés dans des proportions similaires chez des patients traités par sémaglutide (1,7 %) et par les comparateurs (2,0 %). Arrêt dû à un événement indésirable : L’incidence de l’arrêt du traitement dû à des événements indésirables était de 6,1 % et 8,7 % chez les patients recevant respectivement 0,5 mg et 1 mg de sémaglutide, versus 1,5 % dans le groupe placebo. Les événements indésirables entraînant le plus fréquemment un arrêt du traitement étaient de nature gastro-intestinale. Réactions au site d’injection : Des réactions au site d’injection (par exemple rash au site d’injection, érythème) ont été rapportées par 0,6 % et 0,5 % des patients sous 0,5 mg et 1 mg de sémaglutide respectivement. Ces réactions étaient généralement de faible intensité. Immunogénicité : Compte tenu des propriétés potentiellement immunogènes des médicaments contenant des protéines ou des peptides, les patients traités par sémaglutide peuvent développer des anticorps. La proportion de patients testés positifs aux anticorps anti-sémaglutide à tout moment après l’inclusion était faible (1-2 %) et aucun patient ne présentait d’anticorps neutralisants anti-sémaglutide ni d’anticorps anti-sémaglutide avec un effet neutralisant du GLP-1 endogène à la fin de l’essai. Augmentation de la fréquence cardiaque : Une augmentation de la fréquence cardiaque a été observée avec les agonistes des récepteurs du GLP-1. Dans les essais de phase 3a, des augmentations moyennes de 1 à 6 battements par minute (bpm) par rapport à une valeur initiale de 72 à 76 bpm ont été observées chez les patients traités par Ozempic. Dans un essai à long terme sur des patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaires, 16 % des patients traités par Ozempic ont présenté une augmentation de la fréquence cardiaque supérieure à 10 bpm, contre 11 % des patients sous placebo après 2 ans de traitement. Déclaration des effets indésirables suspectés : La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration (voir ci-dessous). Mode de délivrance : Prescription médicale. Titulaire des Autorisations de Mise sur le Marché (AMM) : Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Danemark. Numéro d’AMM : Ozempic 0,25 mg: EU/1/17/1251/002 (1 stylo + 4 aiguilles), Ozempic 0.5 mg (1 stylo + 4 aiguilles): EU/1/17/1251/003, Ozempic 1 mg : EU/1/17/1251/005 (1 stylo + 4 aiguilles). Date de mise à jour du texte : 10/2018. Ozempic® est une marque déposée appartenant à Novo Nordisk A/S, Danemark Système national de déclaration des effets indésirables Belgique : Agence fédérale des médicaments et des produits de santé - www.afmps.be. Luxembourg : Direction de la Santé - www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html. Références: 1. Ozempic® Résumé des Caractéristiques du Produit, Octobre 2018. 2. Pratley RE, Aroda VR, Lingvay I, et al. Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(4):275-286. 3. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375:1834-1844. 4. Ahmann AJ, Capehorn M, Charpentier G, et al. Efficacy and Safety of Once-Weekly Semaglutide Versus Exenatide ER in Subjects With Type 2 Diabetes (SUSTAIN 3): A 56-Week, Open-Label, Randomized Clinical Trial. Diabetes Care. 2018;41:258-266. AVC = accident vasculaire cérébral; CV = cardiovasculaire; IM = infarctus du myocarde; GLP-1 RA = glucagon-like peptide-1 receptor agonist. † Les resultats s’appliquent à tous les essais SUSTAIN portant sur Ozempic® et qui comprenaient un placebo, Januvia®, Trulicity®, Bydureon® et Lantus®.1 ‡ Ozempic® n’est pas indiqué pour la perte de poids. * Dans SUSTAIN 6, Ozempic® a réduit le risque CV (mortalité CV, IM non fatal ou AVC non fatal) par rapport au placebo chez des patients atteints d’un diabète de type 2 à haut risque CV traités par traitement standard. ** Lorsqu’il était ajouté à un traitement standard qui comprenait antidiabétiques oraux, insuline, antihypertenseurs, diurétiques et traitements hypolipémiants.

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Les patients diabétiques de type 2 peuvent espérer plus après la metformine

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CONTRÔLE GLYCÉMIQUE SUPÉRIEUR1,2,4† Réduction d’HbA1c : -1,8% avec Ozempic® 1 mg vs -1,4% avec Trulicity® 1,5 mg2

-6,5 kg

UNE PERTE DE POIDS SUPÉRIEURE ET DURABLE1-4†,‡ Plus du double de perte de poids vs Trulicity®2

-26%

BÉNÉFICES CV PROUVÉS1,3* Réduction du risque CV de 26 %1,3** (Critère composite primaire : mortalité CV, IM non fatal ou AVC non fatal)

Pour plus d’informations contactez Novo Nordisk à l’adresse suivante : info.nnbelux@novonordisk.com

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