Dvě čerstvé analýzy ze studie IMbrave150

buněk vyjádřený snížením exprese proteinu Ki-67 dosažený po krátkodobé neoadjuvantní endokrinní terapii byl již v minulosti spojen s dlouhodobými lepšími výsledky ve velkých adjuvantních studiích.“

V prezentované interim analýze krátkodobé studie časné fáze byly představeny výsledky 46 ze 75 zařazených žen, jež měly hodnotitelné biomarkery a které byly mezi červencem 2019 a říjnem 2020 rozděleny do tří kohort k podávání giredestrantu v dávce 10 mg (n = 15), 30 mg (n = 18), nebo 100 mg (n = 13) denně p.o. Demografické charakteristiky pacientek i charakteristiky nádorů byly ve všech kohortách podobné. Nádory byly analýzou PAM50 klasifikovány jako subtyp luminal A (77 %), nebo luminal B (23 %).

Účinek giredestrantu na deregulaci ER a buněčnou proliferaci byl hodnocen pomocí páru bioptických vzorků fixovaných formalinem a zalitých v parafínových bločcích odebraných před léčbou a po 14 dnech léčby. Imunohistochemicky byla hodnocena míra exprese proteinu Ki-67 (primární cíl), estrogenních (ER) a progesteronových (PR) receptorů. Genová analýza byla prováděna metodou Illumina TruSeq RNA Access.

Giredestrant ukázal robustní a konzistentní farmakodynamiku a biologickou aktivitu ve všech dávkách. Geometrický průměr proporcionálního snížení Ki-67 po cca 14denní léčbě činil 79 % (80 % pro 10 mg, 76 % pro 30 mg a 80 % pro 100 mg) a 51 % nádorů vykazovalo úplné zastavení buněčného cyklu definované jako skóre Ki-67 ≤ 2,7 %. Průměrné proporcionální snížení míry exprese ER, resp. PR podle H-skóre po léčbě dosáhlo 71 %, resp. 60 % pacientů.

Součástí byla i analýza předem definované, experimentálně vybrané sady 38 cílových genů ER (signatura aktivity ER) u 42 párovaných vzorků tkáně – u 41 z nich (98 %) bylo po léčbě prokázáno snížení aktivity signální dráhy ER s průměrným proporcionálním poklesem o 79 % nezávislým na dávce.

V čase operace vykazovalo deset resekátů změnu klasifikace PAM50, z toho sedm nádorů přešlo z výchozího subtypu luminal B do luminal A. Příčinou byla převážně změna v expresi proliferačních genů.

Léčba giredestrantem byla obecně dobře snášena, v každé z kohort byl hlášen jeden závažný nežádoucí účinek stupně 3, žádný z nich nesouvisel přímo s medikací. Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky stupně 4 nebo 5 a nedošlo k žádnému přerušení léčby kvůli nežádoucím účinkům.

Užití ve vyšších liniích potvrzuje účinnost a etabluje dávku

„Navzdory získané rezistenci vůči hormonální terapii zůstává většina hormonálně dependentních karcinomů prsu závislá na signalizaci prostřednictvím ER i ve vyšších stadiích, a pacientky by tak měly mít šanci profitovat z hormonální léčby i ve druhé či třetí linii po progresi onemocnění,“ konstatovala úvodem svého vystoupení v programu ASCO Virtual Congress 2021 Dr. Komal L. Jhaveriová z Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, která je hlavní řešitelkou klinické studie časné fáze 1a/b GO39932 (NCT03332797). Zkoumá bezpečnost, farmakokinetiku, farmakodynamiku a aktivitu giredestrantu v monoterapii i v kombinaci s inhibitorem CDK4/6 palbociklibem anebo agonistou hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) u pacientek s lokálně pokročilým nebo metastatickým ER+/HER2– karcinomem prsu. Primární cíle zahrnují maximální tolerovanou dávku giredestrantu a také bezpečnostní výsledky. Sekundární cílové parametry tvoří plazmatické koncentrace giredestrantu a palbociklibu v čase, míra objektivních odpovědí, míra dosažení klinického prospěchu a doba trvání odpovědi.

Dr. Jhaveriová prezentovala interim analýzu kohorty postmenopauzálních žen užívajících giredestrant v monoterapii s eskalací a expanzí dávky. Zařazeny byly pacientky s lokálně pokročilým/metastatickým ER+/ HER2– karcinomem prsu po ≤ 2 předchozích terapiích anebo s recidivou/progresí onemocnění po adjuvantní hormonální léčbě trvající ≥ 24 měsíců, u kterých byl prokázán klinický prospěch z předchozí léčby (kompletní nebo částečná odpověď nebo stabilní onemocnění) trvající ≥ 6 měsíců. Byly nasazovány k léčbě giredestrantem v dávkách 10, 30, 90/100 mg (od této dávky byla v celé studii léčba povolena i u pre- a perimenopauzálních žen s arteficiální menopauzou navozenou agonisty LHRH) nebo 250 mg denně od prvního dne každého 28denního cyklu. „Pokud jde o základní demografické údaje, v kohortě s monoterapií giredestrantem bylo 65 % pacientek se vstupními viscerálními metastázami, 21 % pacientek bylo v minulosti léčeno fulvestrantem a 64 % inhibitorem CDK4/6. Při vstupu do studie mělo 47 % pacientek v této kohortě detekovánu mutaci ESR1,“ uvedla některé důležité údaje Dr. Jhaveriová.

Giredestrant byl dobře snášen ve všech dávkách (10–250 mg), v kohortě s monoterapií nebylo dosaženo žádné toxicity vyžadující redukci dávky. „Nejběžnějšími nežádoucími účinky u všech dávek byly únava, bolesti kloubů, bolesti zad, nevolnost a průjem,“ zrekapitulovala Dr. Jhaveriová.

Celková míra odpovědí (kompletní + částečné) dosáhla při dávce 30 mg 15 % a při 90/100 mg 9 %, přičemž nejlepší dosažená odpověď byla částečná. V ukazateli klinického prospěchu z léčby giredestrantem (kompletní nebo částečná odpověď nebo stabilní onemocněn trvající ≥ 6 měsíců) bylo dosaženo míry 55 % (30 mg), resp. 52 % (90/100 mg). Aktivita giredestrantu byla prokázána i v podskupině s mutací ESR1. „To je obzvláště pozoruhodný výsledek, který ukazuje, že mechanizmus rezistence vůči endokrinní terapii je s giredestrantem překonán,“ konstatovala závěrem Dr. Jhaveriová a dodala, že na základě měření farmakokinetiky byla pro další studie vybrána standardizovaná dávka 30 mg giredestrantu jednou denně, a to jak v monoterapii, tak v kombinacích.

… a cesta vede stále dál

Klinický výzkum giredestrantu pokračuje dalšími klinickými studiemi, které aktuálně nabírají pacientky: ► CoopERA – klinická studie fáze 2, neoadjuvantní užití u pacientek s časným ER+ karcinomem prsu; ► AcelERA – klinická studie fáze 2, u dříve léčeného lokálně pokročilého nebo metastatického ER+ karcinomu prsu; ► PersevERA – head-to-head klinická studie fáze 3, giredestrant + palbociklib vs. letrozol + palbociklib u lokálně pokročilého/metastatického ER+/HER2– karcinomu prsu.

Pro úplnost dodejme, že giredestrant obdržel v prosinci loňského roku od Amerického úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v rámci zrychleného řízení (tzv. fast track designation – FTD) povolení pro druhou a třetí linii léčby metastatického ER+/HER2– karcinomu prsu. Proces FTD se užívá k usnadnění vývoje a urychlení přezkumu molekul k léčbě závažných stavů a k překlenutí dosud nenaplněných medicínských potřeb.

Redakce kongresového zpravodajství

HEPATOCELULÁRNÍ KARCINOM

Kombinace atezolizumabu s bevacizumabem ve studii IMbrave150 jako první po více než deseti letech přinesla signifikantní prodloužení přežití (OS) pacientů s neresekabilním hepatocelulárním karcinomem (HCC) bez předchozí systémové léčby.

Studie IMbrave150 zahrnula 501 pacientů, kteří byli náhodně rozděleni v poměru 2 : 1 k podávání buď inhibitoru kontrolních bodů imunitní odpovědi anti-PD-L1 atezolizumabu 1200 mg i.v. každé tři týdny spolu s antiangiogenní monoklonální protilátkou bevacizumabem 15 mg/kg každé tři týdny (n = 336), nebo sorafenibu 400 mg 2× denně (n = 165), a to až do nepřijatelné toxicity nebo ztráty klinického prospěchu z léčby.

V primární analýze prezentované v loňském roce snížily atezolizumab + bevacizumab riziko úmrtí o 42 % a riziko progrese onemocnění o 41 % oproti sorafenibu v celé studované populaci pacientů s HCC bez předchozí systémové léčby. Na základě těchto výsledků byla kombinace atezolizumabu s bevacizumabem schválena již ve více než šedesáti zemích světa k léčbě pacientů v dané indikaci. Podle dat prezentovaných letos v lednu v průběhu kongresu ASCO GI přetrval pro-