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VOLUMEN XXII • AÑO IV • 2010

Las Causas del

enanismo Gigantismo

en Puerto Rico

Desórdenes del Espectro Autista: Prevalencia, historia y entendimiento contemporáneo del síndrome.

Síndromes Teratogénicos Evaluación y Manejo Pediátrico

Cinco Nuevas Mutaciones en el FBN1 que causan Síndrome de Marfan en la población Puertorriqueña

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»CONTENIDO«

»17.

Presidente Editorial Mundo: P. Carlos Lugo III Vicepresidenta Editorial Mundo: Laila Paloma Lugo Directora Comercial: Alana Isabel Hernández Presidenta Mundo RP: Ileana Santiago Álvarez Periodistas: Alex David Rosa E. Rivera Maria Pérez Borrero

»35.

Arte y Diseño: César Álvarez Fotógrafo: Miguel Fernández Especial para Medicina y Salud Pública

»49. Editores: Dra. Vivian Green, Editora fundadora (Puerto Rico), Alberto Santiago, MD, PhD, José Cordero, MD, MPH (Puerto Rico), Ángeles Rodríguez, MD, MPH (Puerto Rico), Simón Carlo, MD (Puerto Rico), Pedro Amador, MD, MPH (Puerto Rico), Luisa Alvarado MD (Puerto Rico), Olga Rodríguez, MD (Puerto Rico), Bárbara Rosado, MD (Puerto Rico), Rafael Bredy, MD,LicMTo, MBE, MS (Puerto Rico), David Caseida, MD, FACOG, (Puerto Rico), Jesús Cruz – Correa, MD, FACOG (Puerto Rico), José Capriles , MD, MHSA (Puerto Rico) Joaquín Laboy, MD, FACOG (Puerto Rico), David Caseida, MD, FACOG, (Puerto Rico), Luis A. Rivera Pomales, MD, MBA, MPH (Puerto Rico), Juan Fernández, MS, PhD (Puerto Rico), Nuria Sabate, MD (Puerto Rico), Pedro Amador, MD, MPH (Puerto Rico), Nydia Cappa, PsyD (Puerto Rico), León Ferder , MD, PhD (Puerto Rico), Idhaliz Flores PhD (Puerto Rico), Luis Franco, MD (Puerto Rico), Vivian Green, LND, MS, PhD (Puerto Rico), R. Iván Iriarte, MD, MSc (Puerto Rico), Federico Montealegre, DVM, PhD, MSc (Puerto Rico), Nydia Ortiz, PsyD (Puerto Rico), José Pons, PhD, FPPR (Puerto Rico), Esdras Vélez, JD, MPH (Puerto Rico), Diego Zavala, MSc, PhD, (Puerto Rico), Ana Torres – Martín, MD (Puerto Rico), Julio Cádiz, MD, MPH (Puerto Rico), Rafael Gómez- Cuevas (Colombia), José Javier Orengo, PhD(c) (España), Cesar A. Del Rey, MD (Panamá), Pedro Serrano, MD, PhD (España), Luis Serra – Majem, MD PhD (España), José Ramón Calvo, MD, PhD (España)

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Circulación Torres Médicas: Ricardo A. Lugo Martínez Circulación Servicio Postal: Comunicación Inteligente Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública - issn 1937-8521

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública, es una publicación bimensual, Copyright® 2010. Material y anuncios publicitarios compilado de fuentes de las cuales se presume veracidad, pero la Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública no asume responsabilidad por errores u omisiones. Se reserva todos los derechos, incluyendo la traducción de todo escrito y fotografía. La Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública permite la reproducción del material publicado en esta edición para fines educativos y no lucrativos. Casos Clínicos, Artículos Médicos, Artículos de Revisión, Cartas al Editor deben tener el permiso expreso del publicador.


»59.

09. » Estado de la investigación del enanismo y gigantismo en Puerto Rico. 16. » Las causas del enanismo y gigantismo en Puerto Rico. 20. » Sexualidad en el paciente con acondroplasia. 25. » Problemas de crecimiento. 28. » 5 Nuevas mutaciones en el gen FBN1 que causan síndrome de marfan en la población Puertorriqueña. 33. » Pura Ciencia. 34. » El drama de las personas con enanismo.

»09.

41. » El hombre más alto de Puerto Rico. 42. » Gigantismo; un crecimiento imparable. 47. » Adiós a dos vidas y una realidad; mueren los más pequeños del mundo. 49. » Evaluación y manejo pediátrico de los síndromes teratógenicos. 59. » Desórdenes del espectro autista: Prevalencia, historia y entendimiento contempo ráneo del síndrome.

»11.

»25.

66. » Usted lo vio.

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»EDITORIAL«

Alberto Santiago Cornier, MD, PhD Director Centro Investigaciones Clínicas Hospital San Jorge P.R., Director Departamento de Medicina Molecular San Germán P.R., Práctica Privada Torre Médica Hospital San Jorge y Ser de Puerto Rico.

En esta edición de Medicina y Salud Pública abordamos los extremos de las variaciones del crecimiento. En una sociedad donde se le presta demasiada atención al componente físico y los cánones de belleza están tan estrictamente relacionados a la norma, nos parece importante desarrollar este tema médico con tantas implicaciones de salud pública, sicológicas, sociales y culturales. Las anomalías del crecimiento pueden tener varias etiologías; las más comunes son las endocrinológicas, genéticas y nutricionales. La deficiencia o exceso de producción de hormona de crecimiento es la causa endocrinológica más común de anomalías de la estatura. Hay múltiples variantes genéticas que producen síndromes que presentan estatura corta como uno de sus principales componentes. Individualmente estas anomalías probablemente no alcancen una prevalencia mayor en nuestra población. No obstante, colectivamente podrían alcanzar una prevalencia tan alta y significativa como uno en cada 4,000 a 5,000 nacidos vivos. Para que tengan una idea más concreta solamente la acondroplasia tiene una incidencia de uno en 15,000 a 1 en 30,000 nacidos vivos siendo la causa genética más frecuente de estatura corta asimétrica (presentan acortamiento proximal de las extremidades). Adicionalmente, Puerto Rico tiene la incidencia más alta en el mundo del síndrome de Jarcho-Levin (Dysostosis Espondilo torácica) cuyas múltiples anomalías vertebrales se traducen en estatura corta catalogándose dentro de los síndromes de estatura baja asimétrica. Russel Silver es otra de las patologías genéticas más frecuentes encontradas como causal del fallo del crecimiento. Si nos vamos al otro extremo nos encontramos con el gigantismo o el crecimiento excesivo. Aquí también las causas endocrinológicas son las más frecuente siendo los tumores pituitarios usualmente los responsables de la sobre excreción de hormona de crecimiento. Al igual que en la estatura corta existen entidades genéticas responsables del sobre crecimiento, entre las más frecuentes están el síndrome de Sotos y el de McCunne Albright cuyas prevalencias se estiman en el orden de uno en 12,000 y uno en 50,000 nacidos vivos respectivamente y ambas pueden presentar gigantismo. El problema de variación marcada en la estatura representa un reto social y sicológico para estas personas y sus familiares, que tienen que lidiar con unos segmentos de nuestra población insensible y mordaz ante este tema . Así que encontraremos en esta edición un repaso científico, médico, periodístico y psicológico de las variaciones de la estatura, tema que a pesar de ser tan prevalente como entidad médica, rara vez se toca en las revistas médicas locales. Pretendemos de esta manera aportar al crecimiento intelectual de nuestros lectores que al fin y al cabo es probablemente el único tipo de crecimiento con el cual deberíamos ser enfáticos y exigentes. Disfruten de esta nueva edición de Medicina y Salud Pública.

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»Artículo de Revisión«

Estado de la Investigación del ENANISMO y GIGANTISMO

Alberto Santiago Cornier MD , PhD

Director Centro Investigaciones Clínicas Hospital San Jorge P.R. Director Departamento de Medicina Molecular San Germán P.R. Práctica Privada Torre Médica Hospital San Jorge y Ser de Puerto Rico.

Abstract

en Puerto Rico

The investigation on dwarfism and gigantism has advanced much in recent years due to the genetic and molecular characterization of both clinical disorders. The level of investigation in both cases depends on the etiology or causes, which can be very heterogenous from patient to patient. Due to the broad and complex characteristics of the subject in this revision article we will concentrate in several concrete pathologies within the spectrum of dwarfism and gigantism, and will present the state of the investigation. Tumors of the pituitary that produce growth hormone are the most frequent cause of gigantism in the population. Gigantism also can be caused by genetic anomalies that alter to the expression and/or production of one or several proteins altering the growth pattern of an organism. Among these genetic causes includes Wiedemann, Proteus,Grove and Weaver syndromes and dysplasia fibrous poliostótica (MAS syndrome). In these the genes are altered due to mutations that predispose to gigantism. Genotype-phenotype correlations offer one of the greatest windows of investigation for these patients. Specific mutations could serve as specific genetic markers of tumors development and may provide therapeutic alternatives. Specific genetic mutations on the PTEN gene are currently under investigation as triggers for tumoral activity in genetic syndrome with gigantism. Other studies focus on the investigation in patients with gigantism include the patients with vascular anomalies particularly those that cause deformity, pain and increase in the morbidity and mortality of the patients. Data exists that supports the regulatory function of the mechanism (pathway) PI3K/Akt/mTOR in the growth and vascular organization. Dawrfism or osteocondrodysplasias are a heterogeneous group or more than 350 disorders frequently associated to orthopedics complications. Acondroplasia the most frequent of the dwarfisms can be diagnosed clinically and by radiological findings in the majority of the affected ones. Mutations in the FGFR3 gene are responsible for 99% of the case. Two mutations in gene FGFR3, a change of G-a-A causing a transition to the nucleotide 1138 and one transversión of G-a-C in the same nucleotide both being in G380R a substitution from amino acids, cause on 99% of the cases of acondroplasia. We hope that this brief but intense review of the state of the research in dwarfism and gigantism has stimulated you to look for more information on these topics so that we as health care providers can offer s state of the art medical care to our patients.

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»Artículo de Revisión« La investigación sobre el enanismo y el gigantismo a avanzado mucho en años recientes debido a la caracterización genética y molecular de ambas entidades clínicas. El nivel de investigación en ambos casos depende de cual es la etiología o causa de los mismos, la cual puede ser muy heterogénea de paciente en paciente. Debido a lo complejo y abarcador del tema en este artículo de revisión nos concentraremos en varias patologías concretas dentro del espectro de enanismo y gigantismo, y presentaremos el estado de la investigación en ellas. El gigantismo en humanos se produce por el exceso de secreción de hormonas de crecimiento por la celular acidófilas en el lóbulo anterior de la pituitaria, causando crecimiento excesivo de los tejidos del cuerpo. Por lo tanto los tumores de la pituitaria que producen hormona de crecimiento es la causa más frecuente de gigantismo en la población. El gigantismo también puede ser causado por anomalías genéticas que alteran la expresión y/o producción de una o varias proteínas alterando el patrón de crecimiento del organismo y produciendo gigantismo. Entre estas causas genéticas se encuentran el síndrome de Wiedemann, Síndrome de Proteus, síndrome de Soto, síndrome de Weaver y la displasía fibrosa poliostótica (síndrome MAS). En estos los genes que se alteran debido a mutaciones y predisponen al gigantismo. El gen PTEN del síndrome del tumor de hamartomas (PHTS) es responsable del síndrome de Cowden (CS), el síndrome de Riley-Bannayan-Ruvalcaba (BRRS), el síndrome de Proteus (PS). Mutaciones en este gene no solo se traducen en gigantismo sino que el sobre-crecimiento también predispone al desarrollo de tumores benignos y malignos de la tiroides, mama y endometrio. Las personas afectadas suelen tener macrocefalia, tricolemomas, y pápulas

papilomatosas. El riesgo de por vida de desarrollar cáncer de mama es del 25% -50%, con una edad media de diagnóstico entre los 38 y 46 años. El riesgo de por vida para el cáncer de la tiroides (por lo general folicular, rara vez papilar, pero nunca cáncer de tiroides medular) es de alrededor de 10%. El riesgo de cáncer endometrial, aunque no esta bien definido, puede acercarse a un 5% -10%. PS es un trastorno complejo altamente variable, con malformaciones congénitas y el crecimiento excesivo de los tejidos hamartomatosos múltiples, así como nevus del tejido conectivo, nevus epidérmicos, y hiperostosis. El diagnóstico se realiza sólo cuando una mutación en el gen PTEN se identifica. Aproximadamente el 85% de las personas que cumplen los criterios diagnósticos del síndrome se les identifica una mutación. Las correlaciones genotipo-fenotipo probablemente ofrezcan una de las mass grandes ventanas de investigación para estos pacientes. Mutaciones específicas podrían servir como marcadores genéticos específicos de desarrollo de tumores y de respuesta terapéutica. A saber, en CS el análisis de asociación reveló que las familias con el CS y la línea germinal mutaciones de PTEN son más propensas a desarrollar enfermedades malignas de mama que son familias que no tienen una mutación PTEN [Marsh et al 1998]. Además, las mutaciones sin sentido y mutaciones 5 'o en el motivo central de la fosfatasa parece estar relacionada con la participación de cinco o más órganos, un fenotipo sustituto de la gravedad de la enfermedad] [Marsh et al 1998. El espectro mutacional de BRRS y CS se ha demostrado que se superponen, dando así prueba formal de que BRRS CS y son alélicos. Marsh et al [1999]. No se observaron diferencias en las frecuencias de mutación se observó entre BRRS que ocurren en un

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solo individuo en una familia y BRRS que ocurren en varios miembros de la familia. Más del 90% de las familias con el CS-BRRS solapamiento tenían mutaciones de línea germinal PTEN. Además, la presencia de mutaciones de PTEN en BRRS se encuentra asociado con el desarrollo de lipomas y tumores de la mama [Marsh et al, 1999]. Por lo tanto, los individuos con mutaciones de PTEN BRRS y puede haber aumentado los riesgos de cáncer (a pesar del hecho de que este síndrome no se creía que


»Artículo de Revisión« se asocia con malignidad). Un individuo que se presenta como un caso simple (es decir, un sin antecedentes familiares conocidos) del síndrome de Proteus, que incluye como hemihipertrofia, macrocefalia, lipomas, nevus del tejido conectivo, y múltiples malformaciones arterio-venosas se encontró que tenía una mutación germinal PTEN p.Arg335X y el misma mutación somática (p.Arg130X) en tres tejidos separados, que posiblemente representa la línea germinal mosaicismo [Zhou et al 2000]. Ambas

mutaciones han sido descritas previamente en el clásico de CS y BRRS. Dos de los nueve individuos (22%) con síndrome de Proteus y tres de los seis (50%) los individuos con el síndrome de Proteus-como se constató que la línea germinal PTEN mutaciones [Zhou et al] 2001a. Desde entonces varios casos aislados de la línea germinal PTEN mutaciones en Proteus y el síndrome de Proteus-como se ha informado [Smith et al 2002, Loffeld et al de 2006]. Al momento se encuentran bajo in-

vestigación terapias relacionadas a los inhibidores de mTOR en los tumores de estos pacientes. Aunque son prometedoras para el tratamiento de tumores malignos en personas que tienen una mutación germinal PTEN, el uso esta limitado a los ensayos clínicos. En este momento, un ensayo clínico se refiere específicamente a PHTS ( Clinical trials .gov) También hay un estudio de investigación clínica que actualmente esta reclutando pacientes cuyo propósito es que examinará raros trastornos

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»Artículo de Revisión« congénitos que involucran malformaciones y crecimiento anormal. Se centrará en los pacientes con el síndrome de Proteus, cuyas características físicas se caracterizan por el crecimiento excesivo, los tumores benignos de tejido adiposo o los vasos sanguíneos, los brazos asimétricos o piernas, y pies grandes con suelas muy gruesas. El estudio explorará la genética y la causa bioquímica y el curso de la enfermedad, los cambios en los síntomas con el tiempo, y los efectos de la enfermedad en los pacientes. Los pacientes con el síndrome de Proteus y sus padres pueden ser elegibles para este estudio. Los padres serán estudiados, cuando sea posible, para la comparación de los resultados moleculares. Los candidatos para el estudio deberán tener una historia clínica y examen físico, incluyendo rayos X y posiblemente otros exámenes imagenológicos como la tomografía computarizada (TC), resonancia magnética (MRI) y ultrasonido. Otras pruebas y exámenes se puede hacer si es necesario (Clinialtrials.gov identifier # NCT00001403 auspiciado por el “ National Human Genome Research Institute” . Otro estudios de investigación en pacientes con sobre crecimiento (gigantismo) incluyen los pacientes con anomalías vasculares particularmente las que causan deformidad, dolor y aumento en la morbilidad y mortalidad de los pacientes. Existe data que apoya la función regulatoria del mecanismo (“pathway”) PI3K/ Akt/mTOR en el crecimiento y organización vascular. En este estudio de investigación pretende determinar la efectividad y la seguridad del inhibidor de mTOR Rapamycin en el tratamiento de niños y adultos jóvenes con estas complicaciones vasculares como parte de los síndromes de sobrecrecimiento (ClinicalTrials.gov). Otro de los sín-

dromes de sobrecrecimiento (gigantismo) se conoce como síndrome de Sotos. Se caracteriza por apariencia facial típica, sobrecrecimiento (mas de dos desviaciones estándar de la media) y problemas de aprendizaje que pueden ser desde leves hasta severos. También pueden presentar problemas cardiacos congénitos, anomalías renales, escoliosis y convulsiones. El diagnostico se establece mediante la determinación clínica y la presencia de mutaciones en el gen NSD1 (aprox. 80%-90% de los pacientes tienen mutaciones en el gen). Sin embargo se esta estudiando otros polimorfismos en diferentes áreas del genoma en estos pacientes asociadas a características especificas dentro del síndrome como lo son el grado de problemas de aprendizaje, escoliosis y otras anomalías relacionadas. Entre los que se han encontrado están: cuatro posibles variantes patogénicas incluyendo las deleciones del 10p12.32-p12.31, 14q13.1, Xq21.1q21.31 y la duplicación del 15q11.2q13.1. La deleción del 10p12.32p12.31 deleción revelo el gene candidato (PLXDC2) asociado a sobrecrecimiento. La deleción 14q13.1 afecto solo el gen NPAS3 el paciente que tenia esta deleción presentaba retraso mental prominente. En las regiones de la deleción Xq21.1-q21.31 y la duplicación 15q11.2-q13.1 hay múltiples genes que podrían tener que ver con la expresión del fenotipo (Visser, R et al. 2009). Enanismo-osteocondrodisplasias - El enanismo u osteocondrodisplasias son un grupo heterogéneo de mas de 350 desordenes frecuentemente asociados a complicaciones ortopédicas y a un grado variado de enanismo estatura corta. Estos se diagnostican basados en los hallazgos radiográficos, clínicos y criterios moleculares. Los mecanismos moleculares de muchos de estos desordenes se han elucidado

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proveyendo mucha información fisiopatologíca de estas enfermedades y la vez alternativas reproductivas para los pacientes y sus familias. Un aumento en las alternativas terapéuticas que se ofrecen a estos pacientes mejorando la calidad y el largo de vida de los mismos. Escogimos dos tipos de enanismo para repasar el estado de la investigación en esas entidades. La acondroplasia, probablemente la forma mas común de estatura corta y el síndrome de Russel-Silver que es probablemente la etiología genética mas frecuente en Puerto Rico responsable del llamado “Small for Getational Age” o pequeño para la edad gestacional. Acondroplasia: La acondroplasia se caracteriza por un crecimiento óseo anormal que resulta en estatura corta con desproporción de las extremidades siendo esta mas cortas en su porción proximal (rhizomelia), cabeza grande, brazos y piernas cortas y las características faciales típicas incluyendo frente abombada y ancha e hipoplasia de la parte media de la cara. Mas tarde en la infancia, la hypotonia es típica con el consecuente atraso en su desarrollo motor. La inteligencia y la expectativa de vida son usualmente normales, aunque la compresión del cordón espinal y / o obstrucción de la vías respiratorias podrían aumentar el riesgo de muerte en la infancia. La Acondroplasia en la mas común de los desordenes heredados de estatura baja desproporcionada y ocurre en uno en 15,000 a uno en 40,000 nacidos vivos. La acondroplasia se puede diagnosticar clínicamente y por hallazgos radiológicos en la mayoría de los afectados. Si se desea hacer un diagnostico muy temprano en individuos que todavía no tienen todo el criterio clínico para el diagnostico, se puede hacer análisis de las mutaciones en el gene FGFR3. Este gene es el responsable del 99%


»Artículo de Revisión« de los afectados con acondroplasia. en los individuos con acondroplasia, craneocervical mostraron una marDos mutaciones en el gen FGFR3, un pero la inteligencia es normal a me- cada mejoría de la función neurológicambio de G-a-A causando una tran- nos que la hidrocefalia y otras com- ca. La obesidad es un problema imsición al nucleótido 1138 y una trans- plicaciones del sistema nervioso cen- portante en la acondroplasia. versión de G-a-C en el mismo nu- tral se produzcan. La macrocefalia Aumento excesivo de peso se manificleótido ambos resultando en G380R del recién nacido con acondroplasia esta en la primera infancia. En los una substitución de amino ácidos, crea un mayor riesgo de hemorragia adultos, las complicaciones relaciocausan sobre el 99% de los casos de intracraneal durante el parto vaginal nadas a la obesidad pueden agravar acondroplasia. La mutación G380R [Hall et al 1982]. La hidrocefalia pu- la morbilidad asociada con estenosis resulta en una activación constituti- ede ser causada por el aumento de la lumbar inespecífica y contribuir a va del receptor de los FGF( fibroblast presión venosa intracraneal debido a problemas en las articulaciones y, pogrowth factor) Algunas disrupciones estenosis del seno sigmoideo a nivel siblemente, a la mortalidad tempradel gen FGFR3 causan aumento el del foramen yugular estrechado. na de complicaciones cardiovasculacrecimiento de los huesos largos y las [Pierre-Kahn et al 1980]. La acanto- res [Hecht et al] de 1988. Antes de vertebras en el ratón, supasar a la revisión de los giriendo esto que el reestudios de investigación ceptor 3 de factor de creme parece importante cimiento de los enfatizar la perspectiva fibroblastos regulan negde la estatura corta en la ativamente el crecimienacondroplasia. La terato óseo [Colvin et al 1996, pia de hormona de creciDeng et al 1996]. Por lo miento se ha propuesto tanto, mutaciones en el como un posible trataFGFR3 se deben interpmiento para la estatura retar como una ganancia corta en la acondroplade función que activa sia. Aunque existía esnegativa en el control del cepticismo inicialmente crecimiento ejercido por debido a la preocupación el mecanismo del medel crecimiento desprocanismo del FGFR3 porcionado de los huesos [Deng et al 1996, Thompy que la placa de crecison et al 1996]. Los indimiento del cartílago no viduos con acondroplasia iba a responder a hormotienen talla baja debido na de crecimiento, datos El enanismo tanatofórico es una displasia esquelética letal que se engloba dentro del grupo de las condrodisplasias con transparencia ósea normal al acortamiento de las mas recientes parecen extremidades de manera indicar lo contrario. rizomélica, facies característica con sis nigricans se puede observar en Varios estudios de investigación han prominencia frontal e hipoplasia me- personas con acondroplasia clásica demostrado que la velocidad del credia de la cara, lordosis lumbar exag- [Van Esch y Fryns de 2004]. Hasta el cimiento en esto pacientes aumenta erada, limitación de la extensión del 7,5% de los niños con acondroplasia en la terapia con hormona de crecicodo y la rotación, genu varo, y el as- mueren en el primer año de vida de- miento especialmente durante el pecto tridente de las manos. Presen- bido a apnea obstructiva o central primer año de tratamiento. [Shohat tan hiperextensibilidad de las rodil- [Hecht et al 1987]. La apnea obstruc- et al 1996, Weber et al 1996, Key & las y las articulaciones. La estatura tiva puede ser consecuencia de hipo- Gross 1996, Stamoyannou et al 1997, promedio para los hombres adultos plasia media de la cara. La compre- Tanaka et al 1998]. La utilidad del con acondroplasia es de 131 ± 5,6 cm; sión del tronco cerebral es común y tratamiento con hormona de crecipara las mujeres, 124 ± 5,9 cm. En la puede causar la función respiratoria miento la sabremos cuando los indiinfancia los bebés tienen dificultades anormal, incluyendo la apnea central viduos que actualmente están recibipara apoyar la cabeza, tanto por la del [Nelson et al 1988, Gordon 2000]. endo el mismo alcancen su estatura hipotonía y tamaño de la cabeza Todos los niños que son sometidos a adulta. La poca experiencia con el grande. La macrocefalia se produce descompresión quirúrgica de la unión alargamiento quirúrgico de las ex-

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»Artículo de Revisión« tremidades parece indicar una alta incidencia de complicaciones como lo son el dolor, infecciones y compromiso vascular y neurológico como resultado del alargamiento rápido. No obstante estudios reciente han tenido una experiencia mas favorable con un crecimiento de entre 12 a 14 pulgadas en un periodo de 18 a 24 meses [Peretti et al 1995, Ganel & Horoszowski 1996, Yasui et al 1997]. La mayoría de los pediatras, geneticistas y eticistas han abogado por que este tipo de tratamiento no se lleve a cabo hasta que el individuo sea mas joven y pueda tomar una decisión informada. Dada la caracterización precisa y homogénea de la causa molecular de la acondroplasia, la mayoría de los estudios de investigación en esta área se han concentrado en respuesta clínica a tratamientos para hacer crecer a los pacientes y los aspectos psicológicos y éticos relacionados a la enfermedad. Síndrome de Russel Silver: El síndrome de Russell-Silver (RSS) se caracteriza por retraso del crecimiento intrauterino acompañado de retraso del crecimiento postnatal. El peso y la talla al nacer de los individuos afectados es de dos o más desviaciones estándares debajo de la media, y después del parto el crecimiento se establece dos o más deviaciones estándar por debajo de la media de la longitud o altura para la edad.. Las personas afectadas suelen tener proporcionalmente baja estatura, la circunferencia de la cabeza normal, el quinto dedo de la mano con clinodactilia ( curveado), rasgos faciales típicos, y la asimetría de las extremidades de longitud que pueden resultar de hemihipotrofia o hemi-hipertrofia dependiendo de la extremidad que se utilice como mas adecuada en tamaño, con un crecimiento menor del lado afectado. La velocidad de crecimiento es normal en niños con RSS. La altura promedio de los adultos varones es de

151,2 cm y el de las mujeres de 139,9 cm. Existen pruebas de que los niños con RSS tienen un riesgo significativo de retraso en el desarrollo (tanto motor y cognitivo) y problemas de aprendizaje. El diagnóstico se basa principalmente en la identificación de las características clínicas consistentes, sobre todo el retraso en el crecimiento del perímetro cefálico normal prenatal y postnatal. Alrededor del 10% de los individuos con RSS tendrá disomía uniparental materna del cromosoma 7, las pruebas de confirmación de que está disponible clínicamente. Mutaciones epigenéticas de la región del cromosoma 11p15.5, parece estar implicado en algunos individuos con RSS, pruebas de estos cambios es la clínica. Mutaciones genéticas o epigenéticas en la región “imprinted” del cromosoma 11p15.5 puede causar RSS [Gicquel et al 2005]. La importancia de los genes “imprinted” en el cromosoma 11p15.5 para el crecimiento fetal se ha documentado [Dichiara et al 1990, Fitzpatrick et al 2002]. El crecimiento excesivo del síndrome de Beckwith-Wiedemann síndrome se debe a las alteraciones epigenéticas en la región “imprinted” 11p15 (Gaston et al] de 2001). Los genes de este grupo son IGF2 y KCNQ1OT1, que se expresa e impresa paternalmente la madre, y CDKNIC y H19, que son la madre expresa e impresa paternalmente. Un estudio demostró que la pérdida parcial de la metilación paterna en tres loci en el 11p15 [región telomérica impresa la impronta región central 1 (ICR1)], el promotor de H19 y IGF2 la región diferencialmente metilada (DMR2) [Gicquel et al 2005]. Sin embargo, en otro estudio de 40 individuos con el RSS, ninguna mutación patogénica en la región 11p15 fue identificada en cualquiera de IGF2 o CDKN1C [Obermann et al 2004]. Más recientemente, en 51 individuos con RSS, que fueron

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estudiados por epimutaciones en ICR1 (impresión región centro 1) y KCNQ1OT1, el 31% tenían desmetilación en ICR1 y sin cambios de metilación se señala en el KCNQ1OT1 [Eggermann et al 2006]. Por lo tanto, los autores calculan que el 35% de los individuos con RSS tendrá defectos de “imprinting” en 11p15, como resultado de la duplicación de epimutation ICR1 materna de 11p15 [Eggermann et al 2006]. Por lo tanto, parece que la pérdida de metilación paterna en el H19-IGF2 (ICR1) sitio de “imprinting” puede ser la causa subyacente en un número importante de casos de RSS. Más recientemente, una duplicación de la herencia materna ICR2 centromérica se ha identificado en un individuo con RSS [Schonherr et al 2007]. Las implicaciones de este hallazgo y su contribución al número de casos con RSS no están claras, espera de nuevos estudios. Finalmente, se están llevando a cabo numerosos estudios de investigación en el área del enanismo. La mayoría de los cuales abarca el mecanismo molecular como los son la hipo-metilación, re arreglos constitucionales, disrupciones de los dedos (“fingers”) de zinc, y marcadores bioquímicos. Actualmente hay un estudio de investigación clínico que consiste de un brazo abierto, prospectivo, de intervención para evaluar los marcadores bioquímicos de respuesta de crecimiento a tratamiento con hormona de crecimiento en 20 niños, con edades entre 3-9 años de edad, con talla baja idiopática. Todos los participantes serán tratados con GH durante el primer año del estudio y luego le seguirá para los próximos 3 años. El impacto de la hormona de crecimiento sobre los parámetros clínicos de laboratorio que son indicativos de la respuesta de crecimiento se evaluará mediante la recopilación de muestras de sangre y orina durante el período de estudio de 4 años. Las


»Artículo de Revisión« muestras se utilizaran para medir: fosfatasa alcalina ósea, osteocalcina, propéptido tipo I pro-colágeno (PICP), hidroxiprolina, piridinolina, desoxipiridinolina, ICTP, TRACP, GHL, NTX-I, BSP, todos factores bioquímicos de crecimiento óseo. Los objetivos principales son mediciones de la altura y la velocidad de crecimiento du-

rante el año de tratamiento con GH, la altura al comienzo de la pubertad y la estatura final. Los objetivos secundarios son parámetros psicológicos, evaluadas por los cuestionarios. parámetros de seguridad son IGF1 y HbA1c, medido en el momento basal, a los 3 meses y una vez cada 6 meses. Deseamos que este repaso del estado

Se desarrolla un estudio de investigación clínica para examinar raros trastornos congénitos que involucran malformaciones y crecimiento anormal. El mismo se concentra en los pacientes con el síndrome de Proteus, cuyas características físicas se caracterizan por el crecimiento excesivo, los tumores benignos de tejido adiposo o los vasos sanguíneos, los brazos asimétricos o piernas, y pies grandes con suelas muy gruesas.

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de la investigación en enanismo y gigantismo les haya estimulado a buscar mas información relacionada al tema para que cada día hagamos una medicina mas actualizada que redunde en un mejor manejo para nuestros pacientes.

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»Artículo Médico«

Enanismo

Las

causas de

GIGANTI Abstract The term dwarf is defined as a person of small stature less than 4 feet 10 inches for men and four feet six inches for the female. More than 200 different causes can cause dwarfism and its origin may be genetic, hereditary, acquired or caused by poorly controlled chronic diseases. In evaluating a child with poor growth is essential to obtain the following information: Height, weight, measurement of arm outstretched arm (arm spam) measures from previous years if available, past illnesses. Birth weight is extremely important and months of gestation. The height of both parents and first and second degree relatives is useful. Routine laboratories should include growth hormone levels, analysis of chromosomes when chromosome abnormalities are suspected. Radiological evaluation to establish bone age is essential to assess the possibility of additional space to grow and radiographs of the skeleton in cases of suspected skeletal dysplasia. Gigantism is much rarer than dwarfism in the general population. It is caused by tumors in the area of the pituitary causing excessive secretion of growth hormone and if the epiphyses are still open while the patient will continue to grow. In this article we include the classification and clinical endocrinological approach to dwarfism and gigantism.

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Dra. Carmen a. Sáenz de Rodríguez Endocrinóloga Pediátrica

El término enano se define a una persona de baja estatura menos de 4 pies 10 pulgadas para el varón y 4 pies 6 pulgadas para la hembra. Estos parámetros pueden variar en diferentes países y regiones. Más de 200 causas diferentes pueden causar enanismo y su origen puede ser genético, hereditario, adquirido o causado por enfermedades crónicas pobremente controladas. Problemas metabólicos, deficiencias hormonales, enfermedades renales severas forman parte de este extenso cuadro de estatura corta extrema. En la evaluación del niño con pobre crecimiento que podría resultar en enanismo, tenemos que considerar las diferentes fases de crecimiento, infancia, niñez y adolescencia. La velocidad de crecimiento es dife-


SMO en Puerto Rico

rente en estas tres etapas de la vida del ser humano pero muchas de las causas de enanismo son evidentes al momento de nacer como lo es la acondroplasia que es la forma mas frecuente de enanismo genético. Sucedió en el lanzamiento de la nueva edición del Libro de los Récords Guinness en Estambul, Turquía. Sultan Kösen, el hombre más alto del mundo, se encontró con He Pingping, el hombre más pequeño del mundo.

»

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»Artículo Médico« En la evaluación de un niño con pobre crecimiento es indispensable obtener la siguiente información: Estatura, peso, medida de brazo a brazo extendidos (arm spam) medidas de anos anteriores si están disponibles, enfermedades pasadas. El peso al nacer es sumamente importante y los meses de gestación. La estatura de ambos padres, abuelos, hermanos y tíos., historial familiar, social y económico así como el aprovechamiento académico del paciente. En el examen físico debe observarse la presencia de rasgos dimórficos y estadios de Tanner. La persona que mide al paciente debe estar adecuadamente entrenada en las técnicas de medir acostado en el caso de infantes o de pie en niños mayores de un año. Los laboratorios de rutina, pruebas hormonales si indicadas, análisis de cromosomas si se sospecha condiciones genéticas con anomalías cromosómicas. La edad ósea es indispensable para evaluar la posibilidad de espacio adicional para crecer y radiografías del esqueleto en los casos de displasia esqueletal. Intentaremos clasificar las diferentes causas de enanismo y los diferentes subgrupos incluidos pero la limitación de espacio y tiempo no nos permite enumerarlos todos: Estatura corta genética extrema: algunas familias pueden presentar esta condición y ser considerados enanos en su región. Son personas saludables sin ninguna enfermedad endocrina detectable, edad ósea normal para su edad cronológica y capacidad reproductiva normal. Los estudios de genética molecular avanzados permitirán detectar defectos genéticos en el eje de hormona de crecimiento y somatomedina C que puedan ofrecer solución a estas personas en el futuro.

Los niños pequeños para su edad gestacional (SGA) que pueden surgir de defectos placentarios del feto o de la madre si a los 2 años no han alcanzado el promedio de estatura de los niños de su edad pueden manifestar un retraso severo en el crecimiento terminando algunos de ellos en enanismo. Estos pacientes presentan resistencia a su propia hormona de crecimiento y responden muy bien a hormona de crecimiento exógena sintética. Consideramos esta condición como una forma de enanismo prevenible. Síndromes dimórficos: El reconocer en el examen físico rasgos dimórficos que nos den una clave en el diagnostico del paciente depende mucho de la experiencia que tenga el examinador. Algunos de ellos están asociados a anomalías cromosómicas como el síndrome de Turner, síndrome de Noonans y síndrome de Pradder Willi. Los síndromes de Russell-Silver, Williams y Aarskog son raros. El primero (Russell-Silver) es de herencia dominante, ligado al cromosoma X pero puede ser de herencia esporádica. Presentan facies triangular con frente prominente, extremidades asimétricas y aumento de lunares. El síndrome de Williams es autosomal dominante, cara de duende, estenosis aortica, hipercalcemia y retraso mental.

la causa mas frecuente de enanismo endocrino. Las causas de esta deficiencia o insuficiencia endocrina son: •Genéticas: Mutación del gen de HC Mutación en los receptores Mutación en el gen Pit-1Prop-1 •Congénitas: Deficiencia de GHRH (Growth Hormone Releasing Hormone) Defectos estructurales: Septo-Optic displasia Agenesia del cuerpo calloso Holoprosencefalia Infecciones intrauterinas •Condiciones adquiridas Tumores del CNS : craneofaringioma, germinoma, glioma óptico, Histiocitosis, irradiación craneal, trauma severo a la cabeza, y enfermedades inflamatorias y granulo matosas. Puede haber condiciones transitorias de deficiencia de HC como la depravación psicosocial y el hipotiroidismo. Estas deficiencias endocrinas de HC pueden ir acompañadas de deficiencias múltiples de otras hormonas pituitaricas y requieren pruebas especiales para su diagnostico que se realizan por el endocrinólogo en su oficina o en el hospital.

Otras causas endocrinas de enanismo:

El síndrome de Aarskog es dominante ligado al cromosoma X y presentan hipertelorismo, nariz corta y ptosis palpebral. Tienen braquidactilia, manos cortas y anchas.

Hipotiroidismo no tratado: hoy día esto es muy raro ya que la mayoría de los países desarrollados tienen pruebas de cernimiento neonatal para esta condición.

Causas endocrinas de enanismo:

•Síndrome de Cushing: El exceso de cortisona suprime el crecimiento linear y si no es diagnosticado y tratado el paciente puede terminar en enanismo.

Deficiencia o insuficiencia de hormona de crecimiento: Se presenta en uno de cada 3,500 a 4,000 niños. Es

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»Artículo Médico« •Síndrome de Laron: Es un desorden autosomal recesivo debido a una mutación en el receptor de hormona de crecimiento. Responden a tratamiento con IGF1. •Displasias esquelétales: Es un grupo de desorden esquelétales, genéticos, dimórficos, ortopédicos, radiológicos y a veces endocrinos. •Acondroplasia: Autosomal dominante, mutación en el receptor FGF 3. Presentan un acortamiento extremo de los huesos largos, macrocefalia, lordosis lumbar y su estatura final es aproximadamente de 132 cm en el varón y 125 cm la hembra. (FGF- Fibroblast Growth Factor). •Hipocondroplasia: Autosomal dominante con mutaciones variables del receptor FGF. La variación en severidad es marcada cabeza y facies normal con extremidades cortas. La estatura final para el varón es de 155 cm y la hembra 142. •Hipoplasia de cartílago y pelo: Defecto autosomal recesivo, extremidades cortas, pelo fino y escaso, hipertelorismo. Presentan inmunidad celular defectuosa. La estatura final del varón adulto es de 131 cm y la hembra 123. •Enfermedades Crónica Pediátricas: El pobre control de estas condiciones puede causar un enanismo al llegar a la edad adulta. Entre estas condiciones tenemos asma con uso excesivo de esteroides, sickle cell diseases severo, artritis reumatoidea juvenil, enfermedad de Chrons y enfermedad cianótica del corazón. Disturbios metabólicos como glycogen storage diseases y malnutrición extrema enfermedades gastrointestinales como enfermedad Celiaca, Protein losing enteropathy y reflujo

gastroesofagico severo pueden causar un fallo en el crecimiento y terminar en enanismo el paciente. Los desordenes hematológicos severos como leucemia, talasemia y sickle cell pueden producir retraso severo en crecimiento en la edad pediátrica. El tratamiento para cada condición varia según su etiología y algunas son curables o prevenibles pero otras como acondroplasia y otros grupos de condiciones esquelétales, no se vislumbra tratamiento prevenible al presente.

Gigantismo: El gigantismo es mucho más raro que el enanismo en la población mundial. Es causado por tumores en el área de la pituitaria causando secreción excesiva de hormona de crecimiento y si las epífisis están aun abiertas el paciente sigue creciendo mientras tenga espacio. En P. R. fue muy conocido en el gigante de Carolina y en el mundo entero el gigante de Alton que llego sobre 8 pies de estatura. Los casos de gigantismo hay que diferenciarlos de estatura alta genética y en estos se incluye: •Estatura Alta Familiar •Defectos cromosomicos •Síndrome de Klinefelter •Anomalías de cromosomas X y Y •Síndrome de Soto •Síndrome de Weaver •Síndrome de Marfan •Homocistinuria En los casos de gigantismo estos deben ser tratados con cirugía de la pituitaria, radioterapia, análogos de somatostatina o antagonistas del receptor de HC.

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»Artículo Médico«

Sexualidad

en el paciente con ACONDROPLASIA Wanda Smith, MD, MPH

Otros nombres utilizados son Acondroplasia, hipopituitarismo o enanismo. Debido a que ocuparse de la sexualidad de las personas con problemas físicos fue tema tabú cuidadosamente evitado a lo largo de la historia, es necesario sensibilizar y concientizar a los profesionales de la salud y de cualquier campo para que sean capaces de aceptar que éstos, son seres sexuados, con derecho a vivir, expresar y disfrutar de una parte importante de su personalidad. Los conocimientos deben extenderse a la familia y a la sociedad en general. Sólo así se terminará aceptando, que si bien estas personas son diferentes y tienen algunas limitaciones físicas, no por ello deben, obligatoriamente, tener limitaciones sexuales.

Lamentablemente la ignorancia sobre esta situación ha sido de tal magnitud que a estas personas se les ha utilizado, hostilizado, marginado e ignorado. La Organización Mundial de la Salud (OMS) afirma que la ignorancia y la falta de conocimiento son las responsables de la mayoría de los problemas sexuales. En la antigua Roma no era de extrañar que personas adineradas utilizaran a las personas con algún tipo de impedimento para su propio entretenimiento a cambio de hacerse cargo de ellos. Esta práctica convirtió en costumbre la utilización de un “bufón” en las cortes reales. Según Luis M. Parodi en el caso de las personas con enanismo a veces eran objetos de superstición de quienes se creía que su compañía atraía “fortunas y aciertos” en los negocios. Simultáneamente se les veía como personas poseídas por el demonio y por lo tanto se

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justificaba su tortura y ejecución. Por ejemplo, en la cultura judía del mundo antiguo se entendían estas y otras “insuficiencias” como algo impío y como consecuencia de haber obrado mal. Con el ascenso del cristianismo se ha dado paso a una era más humanitaria y un trato más afable. Sin embargo, estas costumbres trascendieron hasta hace muy poco con la exhibición de personas con impedimentos en los circos. Al presente podemos ver en el cine, la televisión y hasta en material pornográfico como se continúa perpetuando esta situación creando historias y fantasías sexuales utilizándolos para lucrarse. Según Litlle People Of America (LPA) cada año nacen 400 personas con displasia ósea en EU y existen 651,600 personas con displasia ósea en todo el mundo. Además existen más de 200 tipos de enanismos, cada tipo es dis-


»Artículo Médico« gramo. La hipófisis anterior segrega seis hormonas que incluyen la hormona del crecimiento.

tinto con diferentes características médicas y según refieren muy poco se conoce sobre los diferentes tipos y como tratarlos. Cuando hablamos de gente de talla pequeña, en términos generales podemos mencionar la Acondroplasia que es un defecto genético que afecta el crecimiento y desarrollo de los huesos del esqueleto especialmente en los huesos más largos (como los de los brazos y los muslos). El término Acondroplasia, lo propuso Parrot en 1878, palabra que proviene del griego (chondros= cartílago y plasis= formación), por el escaso crecimiento cartilaginoso que se produce en esta displasia. Las células cartilaginosas de las placas de crecimiento de estos huesos se convierten en tejido óseo de forma demasiado lenta, lo que resulta en huesos cortos y en baja estatura. Por otro lado la Hipófisis tal vez sea la glándula endocrina más importante que regula la mayor parte de los procesos biológicos del organismo, es el centro alrededor del cual gira buena parte del metabolismo a pesar de que no es más que un pequeño órgano que pesa poco más de medio

Sobre la sexualidad de estos durante la niñez y la pubertad se debe conocer que sin tratamiento la deficiencia de la hormona del crecimiento provocará estatura baja con retraso en la pubertad y sus consecuencias. Muchas personas de talla pequeña a pesar de su condición han llevado una vida “normal”, han salido con parejas, tenido relaciones “normales” como cualquier otra persona y tienen pareja hijos e hijas de diferentes tallas. Sin embargo, a veces un mal funcionamiento de la hipófisis conduce a un desequilibrio grave y total de todo el sistema endocrino que afecta además de la hormona del crecimiento a otras hormonas que se producen en la adenohipofisis. Este desequilibrio puede provocar una serie de signos, síntomas y deformaciones adicionales que van desde una manifestación muy simple hasta complicaciones más severa que incluyen variaciones en todos los aspectos de la sexualidad según sea el caso de la persona. En las personas con enanismo sin disfunciones sexuales orgánicas la educación en el manejo de su sexualidad es simple y por lo general se limita a enseñarles lo a cualquier otra persona, a conocerse, comunicarse y buscar las posiciones sexuales adecuadas y técnicas placenteras de acuerdo a su tamaño y la de su pareja. Si la persona presenta otros desequilibrios hormonales que pueden provocar variación en el deseo sexual, alteración en cualquiera de las cuatro fases de la respuesta sexual, trastornos sicoemocionales, de la personalidad, fobias o tabúes sociales que les marquen dolorosamente, entonces lo primero que se debe es establecer el diagnóstico adecuado para poder diseñar el plan médico y de cuidado integrado con los profesionales de la

salud que se requieran según cada situación. A veces se necesita un poco de ayuda con medicamentos, lociones y artefactos especialmente diseñados para que ellos disfruten de su sexualidad por lo tanto es imprescindible que los profesionales de la salud estén totalmente educados sobre el asunto. Esto le ayudará a estos pacientes a sentirse más cómodos con nuestras intervenciones clínicas. También es importante hacer el diagnóstico de relación de pareja si la tiene y siempre acompañarlo de consejería profesional de pareja. Es común encontrar que las personas de talla pequeña a menudo rehúsan hablar sobre el tema de la sexualidad ya que los componentes físicos, emocionales, sociales y hasta espirituales de ellos han sido lastimados. La imagen corporal y la autoimagen que tienen estas personas de sí mismas, muchas veces coincide con la que posee la sociedad misma. Se sienten desfavorablemente diferentes en un mundo donde se subraya que lo bueno, es bello, es ser joven, fuerte, apuesto, educado, limpio, contar con capacidades para tener un buen empleo, estar casado y tener hijos sanos. Quienes carecen de estos requisitos, corren el riesgo de ser marginados. La opinión que posee la gente, influye en forma decisiva en la auto percepción de la persona afectada y muchas veces se resiente no solo a través del lenguaje hablado, sino también por las actitudes, las normas y los servicios que se ofrecen. No son pocos los discursos que hablan sobre la igualdad de las oportunidades, del respeto, de la normalización y la integración, sin embargo la realidad, es muy diferente. Otra dificultad que pueden encontrar es que muchas veces se les trata como niños independientemente de su edad cronológica. Se les observa como seres asexuados, dependientes e incapaces de tomar de-

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»Artículo Médico« cisiones. La gente común y corriente, se resiste a creer y a aceptar que estas personas puedan y deban ejercer su potencial erótico sexual y muchas veces resienten que se auto complazcan sexualmente. Cuando son jóvenes algunos padres a veces adoptan medidas supuestamente para garantizar “su protección” y no les permiten o facilitan encuentros con personas iguales o que les atraigan para evitar que establezcan relaciones sentimentales. Algunos padres o amistades llevan a los varones (no a las mujeres) a sostener relaciones con prostitutas para que “aprendan a tener relaciones sexuales”. La sexualidad de las mujeres con enanismo tienden a hacerla invisible o a tronchársela debido a la existencia de miedo a que queden embarazadas. Little People of America (LPA) es una organización sin fines de lucro dedicado a mejorar la calidad de vida de las personas de talla baja y a enaltecer los aportes que estas han hecho a la diversidad social. También desean buscar soluciones y educar sobre los temas que afectan la vida de ellos y sus familias. Entienden que el lenguaje apropiado para referirse a su condición debe ser persona pequeña o de talla baja, displasia ósea o enanismo. Las Naciones Unidas en la Declaración Universal de Derechos Humanos ha formulado en 1947, en su artículo 1: “Todos los seres humanos nacen libres e iguales en dignidad y derechos”. Y en el artículo 2 dice: “todo individuo es merecedor de los derechos y libertades establecidos en esta Declaración, sin distinción de ningún tipo, tales como raza, color, sexo, lengua, religión, opiniones políticas u otras...” Finalmente en el artículo 7 se afirma: “Todos son iguales ante la ley y merecedores de igual protección contra la discriminación y contra

todo incentivo a tales discriminación” Es importante que los profesionales de la salud ayudemos a disipar los mitos relacionados al enanismo.

isfacción sexual. Cada ser humano es diferente por lo tanto la forma de expresar su sexualidad también lo es.

Algunas recomendaciones para ayudar a que las personas logremos vivir en armonía con nuestra sexualidad.

Todos somos seres humanos especiales y únicos no importa que no estemos en los estándares de lo más común.

Todos somos seres sexuales desde el vientre hasta que morimos. No nos avergonzamos de lo que Dios y nuestra naturaleza no se avergüenzan en crear. Todos los profesionales de la salud deben incluir el historial sexual de las personas con problemas del crecimiento de la talla. Un buen examen médico para estas personas incluye pruebas de todas las hormonas relacionadas a la respuesta sexual. Todos los programas de rehabilitación integral deberían incorporar y facilitar el ejercicio erótico sexual. La sexualidad humana es la integración de los cuatro aspectos básicos que conforman su raza, esto es, física, emocional, social y espiritual para aquellos que así lo creen. La presencia de deformidades no significa ausencia de deseo. La dificultad de moverse no representa imposibilidad de sentir. La dificultad para realizar el coito no significa incapacidad de disfrutarlo. Solo el 30 por ciento de nuestra sexualidad responde a los aspectos físicos. Si bien es cierto que el coito con penetración garantiza la reproducción, no por ello debe ser considerado el “ideal” o “único” para obtener la sat-

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Respetemos la diversidad. Por último he visto en mis 23 años de práctica en la medicina sexual que muchas de las personas que llegan angustiadas a mi oficina luego de haber pasado por una serie de profesionales de la salud en diversos campos reciben tranquilidad y muchas veces ni siquiera requieren de terapias intensas con tan solo ayudarles a conocer sus cuerpos y los de sus parejas.

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»Artículo Médico«

Problemas de

Crecimiento Resumen Problemas de crecimiento se refieren a un desarrollo de estatura menor o mayor de lo esperado con respecto a la talla media de la raza, sexo y edad a la que el individuo pertenece. Hay causas genéticas, hormonales y nutricionales. Estos se clasifican: baja estatura familiar, retraso en el crecimiento constitutivo, enfermedades sistémicas, enfermedades endocrinas, problemas congénitos, desordenes cromosomales, displasias esqueléticas. El diagnóstico debe realizarlo un pediatra, un endocrinólogo o un genetista. Además del examen físico la evaluación debe incluir el historial familiar y exámenes de diagnóstico. El tratamiento de los problemas de crecimiento dependerá del tipo de trastorno. Acromegalia: es un trastorno metabólico en el cual se produce hormona del crecimiento en exceso después de haberse completado el crecimiento normal del esqueleto. Se conoce una mutación asociada a la acromegalia, en el gen AIP que se encuentra en el cromosoma 11. Síndrome de Cushing: también conocido como hipercortisolismo, es una enfermedad provocada por el aumento de la hormona cortisol. Una mutación genética que desencadena la forma primaria del Síndrome de Cushing se localizó en el gen PRKAR1A del cromosoma 17.El enanismo es una anomalía por la que una persona tiene una talla considerablemente inferior a lo considerado normal. Acondroplasia es la más común de las displasias esqueléticas en los seres humanos. La mutacion que causa acondroplasia(FGFR3) se encuentra en el cromosoma 4.

Simón Carlo, MD Associate Director Molecular Medicine Department Hospital de La Concepcion San German, PR Assistant Professor Ponce School of Medicine Ponce, PR

Abstract Growth disorders relate to a development of greater or lesser stature than expected with respect to the mean length of the race, gender and age at which the individual belongs. There are genetic, hormonal and nutritional causes including: family stature, constitutional growth delay, systemic diseases, endocrine diseases, birth defects, chromosomal disorders and skeletal dysplasias. Diagnosis must be performed by a pediatrician, an endocrinologist or geneticist. Evaluation should include physical examination, family history and diagnostic testing. Treatment of growth problems depend on the type of disorder. Acromegaly is a metabolic disorder with excess production of growth hormone after completion of normal skeletal growth. A mutation associated with acromegaly, was found in AIP gene on chromosome 11. Cushing Syndrome: Also known as hypercortisolism, is a disease caused by the increase of the hormone cortisol. A genetic mutation that triggers the primary form of Cushing's syndrome was localized in the PRKAR1A gene on chromosome 17.The dwarfism is an anomaly by which a person has a size substantially below what is considered normal. Achondroplasia is the most common skeletal dysplasia in humans. The mutation that causes achondroplasia (FGFR3) is located on chromosome 4.

Enfermedades Sistémicas: Se entiende que un niño tiene problemas de cre- La malnutrición constante, las enfermedades del sistema cimiento cuando el desarrollo de su estatura es digestivo, la enfermedad renal, cardíaca, pulmonar y el menor o mayor que lo esperado con respecto a la estrés grave pueden causar problemas de crecimiento. talla media de la raza, sexo y edad a la que el individuo pertenece. Las causas de los problemas Enfermedades endocrinas (hormonales). de crecimiento dependen del tipo de trastornos. La producción adecuada de la hormona de la tiroides es para el crecimiento normal de los huesos. Hay causas genéticas, hormonales y nutriciona- necesaria El síndrome de Cushing puede ser causado por numeroles. Estos se clasifican: sas anomalías que son resultado de la hipersecreción de Baja estatura familiar: corticosteroides por parte de las glándulas suprarrenales. La baja estatura familiar tiene una tendencia hereditaria (baja estatura).

Retraso en el crecimiento constitutivo:

Un niño que tiende a ser más bajo que lo normal y que ingresa en la pubertad más tarde que lo normal, pero que crece a nivel normal puede tener un crecimiento retrasa. La mayoría de estos niños tienen una tendencia a alcanzar gradualmente casi la misma altura que sus padres.

La deficiencia de la hormona del crecimiento implica un problema en la glándula pituitaria (una pequeña glándula ubicada en la base del cerebro) que segrega varias hormonas, incluida la hormona del crecimiento.

Problemas congénitos Desórdenes cromosomales Displasias Esqueléticas La estatura baja

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»Artículo Médico« No tiene ninguna causa médica (talla baja idiopática) puede deberse a: Antecedentes familiares de estatura baja (los niños son bajos pero se espera que alcancen la estatura de uno o ambos padres) Retraso general del crecimiento (crecimiento normal hasta casi el año de edad que se retrasa después, la pubertad se demora, la estatura adulta estará finalmente en el rango esperado, calculado a partir de la estatura de los padres) Existen más de 50 enfermedades óseas que afectan la estatura y el crecimiento, muchas de las cuales son genéticas. La más común es la acondroplasia, un tipo de enanismo por el cual los brazos y las piernas del niño son más cortos en proporción con el largo del cuerpo. Además, con frecuencia la cabeza es grande y el tronco tiene un tamaño norma.

Estatura alta Algunos niños pueden tener una estatura alta anormal para su edad si los padres son altos. Existen unas pocas afecciones genéticas que producen una estatura alta y en las que también hay problemas de salud. Entre estas se encuentra la acromegalia, desorden hormonal que tiene origen genético en algunas personas.

Síntomas de los problemas de crecimiento

Algunos problemas de crecimiento pueden ser diagnosticados in utero o desde el momento del nacimiento. Pero la mayoría de ellos diagnostican más tarde, cuando el crecimiento del niño es menor que sus compañeros de clase o cuando el pediatra sigue su desarrollo. El síntoma principal puede ser un crecimiento menor a los cinco centímetros (dos pulgadas) por año luego de dos años de vida.

Cómo se diagnostica un problema de crecimiento?

El diagnóstico de un problema de crecimiento debe realizarlo un médico pediatra, un endocrinólogo o un genetista. Además del examen físico, la historia médica completa y el historial familiar, los exámenes de diagnóstico pueden incluir lo siguiente: Seguimiento de la salud y el crecimiento del niño durante un período de tiempo. Análisis de sangre para cromosomas u otros desordenes geneticos Radiografía de los huesos Análisis de las funciones hormonales.

Tratamiento de los problemas de crecimiento:

El tratamiento de los problemas de crecimiento dependerá del tipo de trastorno de crecimiento que se presenta.

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Si una condición médica causa el problema de crecimiento, el tratamiento de esa condición aliviará el problema.

Acromegalia Es un trastorno metabólico crónico en el cual se produce hormona del crecimiento en exceso después de haberse completado el crecimiento normal del esqueleto y otros órganos, se presenta en aproximadamente 6 de cada 100.000 adultos. La glándula hipófisis (pituitaria) se localiza justo debajo del cerebro, controla la producción y liberación de varias hormonas diferentes, incluyendo la hormona del crecimiento. Recientemente en la Isla de Borneo en Malasia se identifico una familia con varios miembros afectados por la condición que ayudo a obtener nuevos datos sobre ciertas mutaciones genéticas asociadas con la acromegalia, una forma de gigantismo que provoca con frecuencia manos, pies y rasgos faciales agrandados. Esta información obtenida va a ayudar a diagnosticar mejor la enfermedad, la cual con frecuencia es resultado de un tumor benigno de la glándula pituitaria que puede ser fatal si no es tratado, pero es difícil de detectar hasta que alcanza fases avanzadas, cuando los síntomas se vuelven pronunciados. Los investigadores localizaron a 31 miembros de la familia aborigen, incluyendo individuos con acromegalia, que viven en una región montañosa de Borneo, Malasia, cuando los efectos del crecimiento del tumor de la pituitaria en el patriarca de la familia requirieron de tratamiento médico. Gracias a las evaluaciones realizadas en esta familia se descubrió una mutación asociada a la acromegalia, en el gen AIP que se encuentra en el cromosoma 11q13.3. Las fases avanzadas de la acromegalia con frecuencia producen manos y pies agrandados, frente y maxilar inferior prominente, voz gruesa y hablar lento a causa de la hinchazón de las cuerdas vocales, entre otros síntomas. Después del diagnóstico, el tumor y la glándula pituitaria completa son usualmente extirpados, que le garantiza una terapia hormonal de por vida. Sin embargo, debido a que la progresión de la enfermedad es tan gradual, ésta es difícil de detectar. Si se deja sin tratar, los pacientes pueden morir debido a complicaciones como fallo cardíaco o renal. El saber que un paciente porta una mutación que lo predisponga para sufrir una enfermedad va a dar una ventaja preventiva a este individuo que puede comenzar un seguimiento y un tratamiento temprano.

Síndrome de Cushing

El síndrome de Cushing, también conocido como hipercortisolismo, es una enfermedad provocada por el aumento de la hormona cortisol. Este exceso de cortisol puede estar provocado por diversas causas pero la más común, que


»Artículo Médico« afecta a un 60-70% de los pacientes, es un adenoma (tumor) en la hipófisis (pituitaria). Otras causas del síndrome de Cushing son los tumores o anomalías en las glándulas suprarrenales, el uso crónico de esteroides o la producción de ACTH por parte de tumores que normalmente no la producen. La ACTH es la hormona, producida por la hipófisis, que estimula las glándulas suprarrenales para que produzcan cortisol. Este trastorno fue descrito por el médico neurocirujano norteamericano Harvey Cushing (1869-1939), quien lo reportó en el año 1932. Recientemente se ha descubierto una mutación genética que desencadena la forma primaria del Síndrome de Cushing. Esto permitirá a partir de ahora a los especialistas que diagnostiquen un síndrome de Cushing conocer si dicha patología tiene relación con otras enfermedades de base genética que se puedan asociar a este síndrome al tiempo que podrán determinar si también afecta a los familiares del enfermo. Los científicos evaluaron genéticamente el caso de una paciente de 18 años --que previamente fue diagnosticada y operada por este síndrome-- así como a nueve miembros de su familia a riesgo al objeto de demostrar la mutación del gen de la ´PRKAR1A´ localizado en el cromosoma 17q23-q24. Cuatro familiares de la paciente también portaban la mutación pero solo dos de ellos sufrieron de la enfermedad lo que muestra la variabilidad de expresión de la mutación. Este hallazgo permitirá diagnosticar esta enfermedad antes de que se manifieste clínicamente al igual que se hace en otras enfermedades de base genética. El enanismo es una anomalía por la que una persona tiene una talla considerablemente inferior a lo considerado normal, puede tener múltiples causas por lo que existen diversos tipos de enanismo. La acondroplasia, la forma más común de enanismo congénito, es una patología caracterizada por una mutación en el gen que codifica el receptor para el factor de crecimiento de fibroblastos de tipo 3 (FGFR3) en las células del cartílago, los condrocitos. La sobreactivación del receptor FGFR3 conlleva la alteración del proceso de maduración de los condrocitos, favoreciendo una rápida osificación lo que impide el crecimiento correcto del hueso. Sobre la existencia de este defecto congénito, existen datos tanto en la literatura como en la pintura y demás artes plásticas. El hallazgo en Inglaterra, por Brinton, de un esqueleto bien conservado correspondiente, al parecer, a un acondroplásico, data de la época neolítica (más de 7.000 años). La acondroplasia no se considera una discapacidad. Más que discapacidad, el enanismo es una condición física especial que trae consigo quizás algunas limitaciones puesto que vivimos en un mundo adaptado todo para personas que alcanzan por lo menos 1,60 de estatura.

Acondroplasia (OMIM 100800) es la más común de las displasias esqueléticas en los seres humanos con una prevalencia estimada a ser uno de 15 000 a 40 000 nacidos vivos. Es el prototipo de enanismo con miembros cortos y el arquetipo de un grupo de trastornos que van desde la mucho más grave displasia tanatofórica (TD) a la menos grave hipocondroplasia. Estos trastornos comparten un mismo fenotipo clínico cualitativo dominado por las extremidades a corto, largo tronco, cabeza grande con abombamiento frontal, e hipoplasia semifacial. La Displasia tanatofórica (TD) es mucho más grave en general. Normalmente es letal en el período perinatal, pero en raras ocasiones los niños sobreviven con un mal pronóstico. Anomalías craneofaciales son mucho más dramática. El tórax parece largo pero estrecho y se asocia con distrés respiratorio grave. Displasia SADDAN se refiere a un fenotipo clínico de gravedad intermedia entre DT y la acondroplasia acompañada de retraso en el desarrollo y acantosis nigricans. Pacientes con Hipocondroplasia (OMIM 146000) suelen presentar a mediados de la infancia con una leve baja estatura; las manifestaciones craneofaciales pueden ser mínimas. Los pacientes con hipocondroplasia, mezcla en el margen inferior de estatura normal, y muchos de ir o no diagnosticados pueden considerarse de baja estatura idiopática o ser confundida con otra displasia ósea. La acondroplasia se hereda mediante un gen autosómico dominante que causa una formación anormal de los cartílagos. Dominante significa que un solo gen es necesario para tener el rasgo. Cuando uno de los padres tiene la característica dominante, hay un 50 por ciento de posibilidades en cada embarazo de que cualquiera de sus hijos también herede ese rasgo. Por lo tanto, en algunos casos, el niño hereda la acondroplasia de un padre con acondroplasia. La mayoría de los casos de acondroplasia (80 por ciento), sin embargo, son consecuencia de una nueva mutación en la familia, los padres tienen una estatura promedio y no poseen el gen anormal. El gen de acondroplasia se encuentra en el cromosoma 4p16.3 este codifica para el factor de crecimiento fibroblástico tipo3 (FGFR3). Bibliografia LLoyd H. Smith, Samuel O. Thier, Ubaldo Patrone. Fisiopatología: Principios biológicos de la enfermedad. 3ra edición Pfreundshuh, Michael Pfreundschuh, Jürgen Schölmerich, Martin Aepfelbacher. Fisiopatologia y Bioquímica. Gunther S., Richard Calendar. Genética molecular. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases (OMMBID). Part 22. Chapter 210. www.amazings.com/ciencia/noticias/250909a.html www.salud.medicinatv.com/noticias/default.asp?codigo=348338 www.monografias.com/trabajos61/acondroplasia-causas-enanismos-congenito/ www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/003271.htm

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»Artículo de Investigación«

5 Nuevas Mutaciones en el gen FBN1 que causan Síndrome de Marfan en la población Puertorriqueña.

Este síntoma lleva el nombre de su descubridor, Dr. Antoine Marfan, el cuál, en 1896, apreció en una niña de 5 años que sus dedos y extremidades eran extraordinariamente largos y delgados, y que también presentaba otras alteraciones en su esqueleto.

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»Artículo de Investigación« Norman Ramírez, MD1; John M. Flynn, MD1, Norma J. Arciniegas MD3; Simón E. Carlo, MD4,5; Alberto S. Cornier, MD PhD4,5

1) Pediatric Orthopaedics Department, Hospital de La Concepción, San Germán, PR. . 3) Pediatrics Department, Hospital de La Concepción, San Germán, PR. 4-5) Molecular Medicine Department, Hospital de La Concepción San Germán PR- San Jorge Children's Hospital, Clinical Research Department 4-5) Ponce School of Medicine, Ponce, PR El Síndrome de Marfan es una enfermedad sistémica del tejido conectivo con un alto grado de variabilidad clínica. Manifestaciones clínicas envuelven los sistemas ocular, esquelético y cardiovascular. Mutaciones en el gen FBN1 se asocian con un amplio continuo fenotípico, que va desde las características aisladas hasta síndrome de Marfan de presentación neonatal severa con enfermedad progresiva en múltiples órganos y sistemas. Miopía es la característica ocular más común. Desplazamiento del lente desde el centro de la pupila se ve en un 60% de los individuos afectados. Los pacientes con síndrome de Marfan tienen un mayor riesgo de desprendimiento de retina, glaucoma y formación de cataratas. La participación del sistema esquelético se caracteriza por el sobre crecimiento de hueso y laxitud de las articulaciones. Las extremidades son desproporcionadamente largas para el tamaño del tronco (dolicostenomelia). Sobre el crecimiento de las costillas puede empujar el esternón hacia dentro (pectus excavatum) o hacia fuera (pectus carinatum), la escoliosis es frecuente y puede ser leve o severa y progresiva. Las principales fuentes de morbilidad y mortalidad temprana en el síndrome de Marfan se relacionan con la investigación del sistema cardiovascular. Manifestaciones cardiovasculares incluyen la dilatación de la aorta a nivel de los senos de Valsalva, una predisposición para la ruptura y el desgarro de la aorta, prolapso de la válvula mitral con o sin regurgitación, prolapso de la válvula tricúspide, y ampliación proximal de la arteria pulmonar. Con una gestión adecuada, la esperanza de vida de los pacientes con síndrome de Marfan se aproxima al de la población en general.

El esqueleto, pulmones, ojos, corazón y vasos sanguíneos de este niño se han afectado debido al Síndrome Marfan el cual le aumentó de manera inusual la longitud extremidades.

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»Artículo de Investigación« El Síndrome de Marfan es causado por mutaciones en el gen FBN1 situado en el cromosoma 15q21.1 y, ocasionalmente, por una mutación en los genes TGFβR1 o TGFβR2 situados en el cromosoma 9 y en el cromosoma 3p24.2-P25, respectivamente. Se han identificado más de 600 mutaciones genéticas en el gen de Fibrilina. Casi todas estas mutaciones son exclusivas de una persona afectada o familiar. Estas diferentes mutaciones son responsables de la heterogeneidad genética. Variabilidad fenotípica en la presencia de la misma mutación en el gen sugiere la importancia de otros factores que pudieran influir en el fenotipo.

Método Genetistas evaluaron a 10 pacientes en las clínicas genéticas ubicadas en la isla de Puerto Rico. La evaluación genética incluyó un exhaustivo examen físico, historial familiar y evaluación de laboratorios efectuados con las más recientes técnicas disponibles Entre los trastornos genéticos más comunes es el síndrome de Marfan, cuyo diagnóstico clínico se basa en la historia familiar y la observación de los criterios de diagnóstico. Paciente con cuatro componentes mayores, dos mayores o uno mayor y dos o más componentes menores tienen un diagnóstico clínico de Marfan. Aná lisis de la secuenciación del gen FBN1 se hizo en estos pacientes. La codificación de toda la región y los sitios de empalme FBN1 se amplifican utilizando PCR. Los productos del PCR fue ron secuenciados utilizando un secuenciador de ADN ABI. Esta técnica ofrece más de un 99% de precisión en la detección de mutaciones en la secuencia analizada. Secuenciación se llevó a cabo por el Laboratorio de Medicina Molecular en la Universidad de Harvard Partners Center for Genetics and Genomics.

Resultados

Discusión

Diez pacientes con diagnóstico de sospecha de Marfan se refirieron a la clínica de genética y fueron evaluados con detenimiento por los genetistas clínicos. El diagnóstico de síndro me de Marfan se estableció clínicamente y confirmados por los estudios moleculares. La secuenciación del gen FBN1 se ha hecho e informó a los pacientes. La consejería genética también se da como parte de la evaluación genética. De los 10 pacientes cuya secuencia de ADN se evaluó, se determinó que cinco de los diez pacientes presentaron mutaciones nuevas que nunca se habían informado antes, en asociación con el síndrome de Marfan. Estas mutaciones incluyen: 1) 4505 G> A la variante en el exón 36 que afectan a residuos de cis teína, 2) c.2809 T> G Mutación altera el codón de cisteína al codón de glicina en la posición c.2809 en el exón 23, 3) 6515_6516 T comple mentos del G en el exón 53 que resulta en un codón de detención prematuro de secuencia, 4) 1561_1562 del AG en el exón 12 crea un frameshift que introduce un codón prematuro de detención de secuencia, y 5) C.4750 G> Una mutación altera el codón de ácido glutámico al codón de la lisina en la posición c.4750 en el exón 38. Los otros cinco pacientes presentaron mutaciones comunes que ya se habían reportado en la litratura: dos pacientes tuvieron 3509 G> A (R117OH) exón 28, dos pacientes 4270 C> G (P1424A) exón 24 y un paciente no mostró ninguna variante. Este último paciente fue la prueba de mutaciones en el gen TGFβR2 pero no se encontraron mutaciones en este gen. Tres de los cinco paciente tenía síndrome de Marfan padres con los criterios de diagnóstico y, de hecho, la misma mutación de su hijo se ha identificado en ellos.

Síndrome de Marfan se hereda en las familias de forma autosómica dominante. Aproximadamente el setenta y cinco por ciento de las personas que tienen síndrome de Marfan tienen un padre que también tiene la condición (heredado). Aproximadamente el 25 por ciento de las personas que tienen síndrome de Marfan, tienen la condición como resultado de una nueva (de novo) mutación. Presentamos 5 casos en los que una mutación desconocida anteriormente se informó, en asociación con el síndrome de Marfan. Aunque es bien sabido que la heterogeneidad genética es muy común en Marfan, debido a la longitud del gen estas mutaciones sólo se presentan en la población de Puerto Rico. Si bien cuando se trata de una pequeña cohorte de pacientes donde sólo el 30 por ciento de los pacientes tenían padres con una mutación que indica un 50% de tasa de mutación nueva que es superior a lo previsto en otros estudios de síndrome de Marfan. Estos datos sugieren que las diferentes mutaciones de lo que se ha descrito en la literatura pueden ser responsables de hasta un 30 a un 50 por ciento de los casos de síndrome de Marfan en población puertorriqueña. Estos datos pueden ser útiles para diseñar una forma sencilla y rentable en la identificación de mutaciones de FBN1 que pueden confirmar hasta un 80% de las mutaciones en pacientes con Marfan en nuestra población. Una vez identifiquemos los pacientes con estas mutaciones, estudios de relación de Genotipo con fenotipo podrán ser posibles.

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Mientras los científicos se afanan en la búsqueda del gen mutante que desencadena el enanismo primordial para poder delinear la cadena de acontecimientos biológicos que dan origen a esta asombrosa anatomía, estas diminutas personas experimentan con diversos tratamientos con la esperanza de impulsar su crecimiento. Medicina y Salud Pública ⁄ Vol. XXII � 2010 | [ 33 ]


»Periodismo Científico«

El drama de las personas con

ENANISMO

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»Periodismo Científico«

Pedro Antonio Duarte Periodista

La familia de Heriberto Laracuente nunca quiso someterlo al alargamiento de extremidades ni a ninguna cirugía para corregir sus piernas. Simplemente prefirieron que el joven apreciara las características que lo hacen un ser humano especial. En el caso de Karla Michelle Sánchez, a raíz de su acondroplasia le practicaron una intervención que es conocida como Tibia Vara o enfermedad de Blount. Esta operación se le realizó para enderezar sus piernas y la recuperación le requirió más de dos años en una silla de ruedas. Sin embargo, más allá de las cirugías y los procesos clínicos la ciencia no ha tenido muchas respuestas para Heriberto y Karla Michelle, ya que no han podido descubrir la fuente de su peculiar síndrome. En las últimas dos décadas el estudio científico sobre el enanismo sigue alcanzando grandes logros y avances gracias al proyecto del genoma humano, que identificó los 25 mil genes que hay en el adn. Esto ayuda a los científicos a rastrear los genes que causan muchas de las 200 o más formas del enanismo. Pero todavía falta identificar un cierto número de genes que desencadenan estos síndromes. “El genoma humano ha sido algo maravilloso para el mundo de la medicina y va a permitir que se puedan realizar descubrimientos adicionales y más abarcadores”, dijo el médico-investigador boricua Alberto Santiago Cornier. “Las terapias genéticas efectivas para tratar el en-

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»Periodismo Científico« anismo tal vez tarden todavía varios años pero el proyecto del genoma humano ya ha comenzado una revolución en las pruebas genéticas”, agregó. A principios del siglo XX, el neurocirujano Harvey Cushing (EE. UU., 1869-1939) comenzó a estudiar la glándula pituitaria, observando los efectos de un mal funcionamiento. Descubrió que una excreción excesiva de adrenocorticotropina (ACTH) alteraba el metabolismo y el crecimiento, y le dio el nombre de síndrome de Cushing. Décadas después, en el año 1994 se consiguió identificar el gen que causa la acondroplasia. Gracias a este descubrimiento fue posible desarrollar pruebas de alta precisión que permiten diagnosticar la acondroplasia durante el embarazo. “Ahora que comprendemos las bases moleculares podemos encontrar una mutación en el gen fgfr3 practicando una sencilla prueba de sangre y remitiéndola al laboratorio para identificar este gen y también se usa para diagnósticos prenatales”, siguió diciendo Santiago Cornier. Karla Michelle de 3 pies y 9 pulgadas reconoce que su situación no ha sido fácil aunque se considera una mujer optimista, feliz y con grandes planes. Quiere convertirse en madre. Logró su aspiración de convertirse en bailarina ante el escepticismo de maestras y futuros compañeros de baile. Heriberto, que mide 4 pies y 5 pulgadas declara sin titubear “Soy tan normal como como cualquier otro ser humano”. A los doce años de edad comenzó a destacarse en los deportes. En el 1990 se le presentó la oportunidad de jugar baloncesto y representar a Puerto Rico. Así lo hizo y desde entonces forma parte de los The Half Wonders. “Me encantó la experiencia de jugar baloncesto porque pude demostrar que soy autosuficiente dentro de un mundo que nos pone muchas limitaciones”, confiesa. La condición de enanismo de Heriberto se conoce como síndrome de hipoplasia-cartílagocabello, una rara afección en la que las personas presentan cabellos finos y escasos, y estatura pequeña, entre otros rasgos.

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»Periodismo Científico«

Sultan Kosen es registrado como el más alto del mundo. A los 27 años mide 2 metros y 47 centímetros.

El gigante

de Carolina

el hombre más alto de Puerto Rico.

Su sistema pituitario liberó la hormona de crecimiento en cantidades excesivas. Una condición llamada gigantismo pituitario lo convirtió en el ser humanos más alto de Puerto Rico.

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»Periodismo Científico«

GIGANTISMO; Crecimiento Imparable

Robert Pershing Wadlow (primera foto abajo), es el varón más alto registrado en la historia de los Estados Unidos llegando a una estatura 8 pies con 11 pulgadas. Falleció a los 22 años de edad. (1918–1940). Por su parte, John William "Bud" Rogan (segundo en la secuencia de las fotos) ha sido reconocido como el más alto de la raza negra. Falleció a los 34 años de edad. (1871-1905).

Robert Pershing Wadlow

Bienvenu Letuni Baloncestista Africano de 15 años, Estatura: 7.3”

John William "Bud" Rogan

Yao Ming, Baloncelista más alto de la NBA Estatura: 7.6”

Sus cuerpo son una fascinante obra anatómica. Algunos gigantes seguirán creciendo hasta que sus cuerpos le digan que se detengan y una vez más la glándula pituitaria dará las ordenes. Hay casos extraordinarios como el de Robert Wadlow, el más alto de la historia, que no llegó al alcanzar su pubertad. Su cuerpo

Alexei Kazakov (Ruso) Volleyball, Estatura: 7.2”

Gogea Mitu Boxeador, Estatura: 7.4”

Sandy Allen Estatura: 7.7”

Joseph Schippers Militar más alto de la historia Estatura: 7 10''

Peter John Ramos Baloncestista Boricua Estatura: 7.3”

Malgorzata Dydek Estatura: 7.2”

no recibió la orden de detener su crecimiento y siguió creciendo hasta su muerte a los 22 años de edad. Estos cuerpos encierran contradicciones gigantescas. Su gigante anatomía y la hormona del crecimiento hacen que el corazón de un gigante pueda ser más grande y musculoso llegando a pesar el doble que el de una per-

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sona promedio. Y con cada latido puede bombear más de media tasa de sangre dos meses más que las de un corazón normal. Los pulmones de algunos gigantes deben inhalar unos 12 litros de aire por minuto comparados con los seis litros que inhalan los pulmones de un adulto de la misma edad y de estatura común.


»Periodismo Científico«

Adiós a dos vidas y una realidad;

mueren los más pequeños del mundo

Desde el 1990 hasta el 2006 , Nelson de la Rosa fue considerado el hombre más pequeño del mundo certificado por el Libro de Récord Guiness hasta el momento de su muerte a los 39 años. Con solo 52 centímetros de altura procreó un hijo de estatura normal en su natal Santo Domingo. El diminuto dominicano es levantado por su compatriota y famoso lanzador Pedro Martinez, durante la celebración del campeonato de las Medias Rojas de Boston en la Serie Mundial de las Grandes Ligas.

Su sucesor, He Pingping, que apenas en el 2008 había sido inscrito en el famoso libro de récords Guiness, por ser el más pequeño del mundo, con tan solo 73,66 centímetros murió el pasado mes de marzo del 2010. He Pingping falleció a los 21 años de edad de complicaciones cardíacas en Roma.

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ANUNCIO

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»Artículo de Investigación«

Evaluación y Manejo Pediátrico de los

Síndromes Teratogénicos

Norma J. Arciniegas, MD, FAAP Hospital La Concepción

Resumen Las causas de las malformaciones congénitas pueden dividirse en 3 categorías: desconocidas, genéticas, y ambientales. La Organización Mundial de la Salud calcula que el 15% de todos los embarazos clínicamente reconocibles terminan en un aborto espontáneo, el 60% de los cuales son atribuibles a anormalidades cromosómicas. Cuando hay agentes externos envueltos las malformaciones van a depender del momento y magnitud de la exposición del feto, al metabolismo de estos agentes y a la barrera placentaria. El pediatra debe ser consciente de que los pacientes creen que la mayoría de las malformaciones congénitas son causadas por una droga . El asesoramiento para los pacientes sobre los riesgos durante la reproducción requiere un grado de conocimiento. Además de la habitual historia y la evaluación física, el médico tiene que obtener información sobre la naturaleza, magnitud, y el momento de la exposición. El examen físico debe incluir información descriptiva acerca de las características físicas del niño. En conclusión el manejo directo de un niño afectado por problemas congénitos y su familia puede ser arduo y en muchos casos frustrante, aun así el medico debe hacer todo lo que este a su alcance para responder adecuadamente las preguntas y dudas de la familia.

Abstract The causes of congenital malformations can be divided into three categories: idiopathic, genetic, and environmental. The World Health Organization estimates that 15% of all clinically recognized pregnancies end in spontaneous abortion, 60% of which are attributable to chromosomal abnormalities. When external agents are involved, malformations will depend on the timing and magnitude of fetal exposure, the metabolism of these agents and the placental barrier. The pediatrician should be aware that patients believe that most birth defects are caused by a drug. The advice to patients about the risks during playback requires a certain degree of knowledge. In addition to the usual history and physical examination, the doctor has to obtain information on the nature, magnitude, and timing of exposure. The physical examination should include descriptive information about the physical characteristics of the child. In conclusion, the direct handling of a child affected by congenital problems and their family can be difficult and often frustrating, yet the physician must do everything he can to adequately answer questions and concerns of the family.

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»Artículo de Investigación« Las causas de las malformaciones congénitas pueden dividirse en 3 categorías: desconocidas, genéticas, y ambientales. La causa de la mayoría de las malformaciones en humanos es desconocida. Una proporción importante de las malformaciones congénitas de causa desconocida puede tener un importante componente genético. Malformaciones con un mayor riesgo, tales como labio leporino y fisura palatina, anencefalia, la espina bífida, ciertas enfermedades congénitas del corazón, estenosis pilórica, hipospadias, hernia inguinal, talipes equinovarus, y luxación congénita de la cadera, encajan en la categoría de enfermedad multifactorial. Así como en la categoría de enfermedades hereditarias las causas son poligénicas. La hipótesis multifactorial o de umbral postulan la modulación intrínseca y extrínseca de un continuo de características genéticas por factores ambientales. El desarrollo espontáneo de errores puede dar cuenta de algunas de las malformaciones que se producen sin aparentes anomalías del genoma o la influencia del medio ambiente. El desarrollo espontáneo de los errores puede indicar que nunca se podrán eliminar los defectos de nacimiento debido a que un porcentaje importante de defectos de nacimiento se debe a la probabilidad estadística de errores en el proceso de desarrollo, similar al concepto de mutación espontánea. Se estima que la mayoría de las concepciones se pierden antes de las 3 primeras semanas de desarrollo. La Organización Mundial de la Salud calcula que el 15% de todos los embarazos clínicamente reconocibles terminan en un aborto espontáneo, el 50% y el 60% de los cuales son atribuibles a anormalidades cromosómicas.

Etapa Embrionaria Los tipos y el riesgo de malformaciones causadas por agentes teratogénicos suelen dar lugar a un espectro de malformaciones que varían dependiendo de la etapa de la exposición y la dosis. El periodo de desarrollo en la que se produce una exposición determinará qué estructuras son más susceptibles a los efectos nocivos de la droga o de la química, y en qué medida el embrión puede reparar los daños. Este período de sensibilidad puede ser estrecho o amplio, dependiendo del agente, del medio ambiente y la malformación de que se trate.

Magnitud de la dosis o la exposición La correlación cuantitativa de la magnitud de los efectos embriopaticos a la dosis de una droga, químicos, u otros agentes se refiere a la relación dosis-respuesta. Esto es sumamente importante cuando se comparan los efectos entre distintas especies debido a que el uso de mg / kg dosis son, a lo sumo, aproximaciones ásperas. Dosis equivalentes entre las especies de las drogas y los productos químicos sólo se puede lograr mediante la realización de estudios farmacocinéticos, estudios metabólicos, y dosisrespuesta en la investigación humana y las especies objeto de estudio, mientras que la exposición a radia-

ciones ionizantes en rads o Sieverts (Sv) son comparables en la mayoría de mamíferos.

Umbral de dosis El límite de dosis es la dosis por debajo de la cual la incidencia de muerte, malformaciones, retraso del crecimiento, o déficit funcional no es estadísticamente mayor que la de los controles. El nivel de umbral de exposición por lo general es de <1 a 2 órdenes de magnitud por debajo de la dosis de drogas teratogénicas o embriopaticas y productos químicos que matan o malforman la mitad de los embriones. Un agente teratogénico exógeno, por lo tanto, no tiene un efecto dosis-frente a los agentes cancerígenos o mutágenos, que tienen una curva dosis-respuesta. La gravedad y la incidencia de malformaciones producidas por cada agente teratogénico exógenos que se ha estudiado adecuadamente han mostrado un umbral durante la organogénesis.

Farmacocinética y Metabolismo de las drogas Las alteraciones fisiológicas en el embarazo y la bioconversion de los compuestos puedan afectar significativamente a los efectos teratogénicos de las drogas y las sustancias químicas

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que afectan por absorción, la distribución corporal, forma activa (s), y la excreción del compuesto. Alteraciones fisiológicas en la madre durante el embarazo afecta a la farmacocinética de la droga: 1. Disminución de la motilidad gastrointestinal y aumento del tiempo de tránsito intestinal, lo que retrasó la absorción de la droga absorbe en el intestino delgado como resultado de una mayor retención de estómago y una mayor absorción de la droga absorbe lentamente 2. Disminución de la concentración plasmática de albúmina, que altera la cinética de los compuestos normalmente vinculados a la albúmina 3. El aumento de plasma y el líquido extracelular que afectan a los volúmenes de concentración dependen de la transferencia de compuestos 4. La eliminación renal, que es generalmente aumentado, pero está influenciado por la posición del cuerpo durante la última etapa del embarazo 5. La inhibición de la inactivación metabólica en el hígado materna 6. La variación en el flujo sanguíneo uterino, aunque poco se sabe acerca de cómo esto afecta a la transferencia a través de la placenta. El feto también sufre alteraciones fisiológicas que afectan a la


retinoides), y 3) la bioconversion de xenobióticos. Bioconversion de xenobióticos ha demostrado ser importante en la actividad de varios teratogénicos xenobióticos. Hay pruebas fehacientes de que los metabolitos reactivos de ciclofosfamida, 2-acetilaminofluorene, y nitroheterociclinas (niridazole) son los principales teratogenos. También hay evidencia experimental que sugiere que otros productos químicos sometidos a la conversión intermedias que tienen efectos nocivos sobre el desarrollo embrionario, incluyendo la fenitoína, procarbazine, rifampicina, dietiletilbestrol, benzhidrilpiperazina algunos antihistamínicos, adriamicina, testosterona, el benzo (a) pireno, metoxietanol, la cafeína, y Paraquat.

Los científicos buscan respuestas para esta condición que convierte a criaturas anormales e individuos naturales en una especie que no responden al patrón común.

farmacocinética de la droga: 1.La cantidad y la distribución de la grasa varía de acuerdo con el desarrollo y afecta a la distribución de medicamentos solubles en lípidos y las sustancias químicas 2. La circulación fetal contiene una mayor concentración de las drogas en gran parte debido a que la concentración de proteínas del plasma fetal son más bajos que en el adulto. 3. El desarrollo funcional de los receptores farmacológicos es probable que se produzca a ritmos diferentes en los distintos tejidos. 4. Los medicamentos que son ex-

cretados por el riñón fetal puede ser reciclado a través del tragar del líquido amniótico por el feto. El papel que desempeña la placenta en la farmacocinética de la droga ha sido examinado e implica 1) transporte, 2) la presencia de receptores para una serie de compuestos endógenos y xenobióticos (ß-adrenérgicos, glucocorticoides, el factor de crecimiento epidérmico, la inmunoglobulina G Fc, insulina, lipoproteínas de baja densidad, opiáceos, somatomedin, testosterona, transcobalamin II, transferrina, ácido fólico, y

El principal sitio de bioconversion en vivo de los productos químicos es probable que sea el hígado materno. La mono-oxigenación P450-dependiente de placenta de xenobióticos tendrá lugar en bajas tasas a menos que sea inducida por compuestos tales como las que se encuentran en el humo del tabaco. Sin embargo, en los embriones de roedores y en el saco de la yema de huevo se ha demostrado que poseen isoenzimas oxidativas tipo P450 funcional capaz de convertir teratogenos a favor de los metabolitos activos en los primeros meses de la organogénesis..

Transporte placentario El intercambio entre el embrión y el organismo materno es controlado por la placenta. La placenta y la estructura varían en función de las especies y para cada etapa de la gestación. Así pues, las diferencias en la estructura y función placentaria puede afectar nuestra capacidad de aplicar datos de teratogénia desarrollados en una especie directamente a otras especies, incluida la humana y, sin embargo, como las técnicas de farma-

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»Artículo de Investigación« cocinética y la medida real de los productos metabólicos en el embrión son más sofisticados, se pueden hacer ingerencias en cuanto a los efectos en embriones humanos. Aunque se ha alegado que la barrera placentaria era de protección y sustancias nocivas no alcanzan el embrión, ahora está claro que no existe una “barrera placentaria” per se, sin embargo, el paquete de inserciones en muchas drogas lee “este fármaco atraviesa la Barrera placentaria. Se deduce de esta declaración que esta característica de un fármaco es a la vez insólita y peligrosa. El hecho es que la mayoría de las drogas y los productos químicos atraviesan la placenta. Seria una rara química que si una droga atraviesa la barrera placentaria en una especie y pueda ser incapaz de llegar a un feto en otro. No existen tales químicos a excepción de las proteínas seleccionadas cuyas acciones son específicas en ciertas especies. Diferencias genéticas La constitución genética de un organismo es un factor importante en la susceptibilidad de una especie a un medicamento o un producto químico. Más de 30 trastornos de aumento de la sensibilidad a la toxicidad o los efectos en los humanos son atribuibles a un rasgo hereditario.

Papel del pediatra en el tratamiento de niños con malformaciones congénitas El médico debe ser consciente de que muchos pacientes creen que la mayoría de las malformaciones congénitas son causadas por una droga o medicamento tomado durante el embarazo. El asesoramiento para los pacientes sobre los riesgos de la reproducción requiere un importante grado de conocimiento y habilidad. Los médicos también deben darse cuenta que una orientación errónea

por profesionales de la salud puede ser un estímulo para litigación. Lamentablemente, algunas personas han asumido que si un fármaco o producto químico provoca defectos de nacimiento en un modelo animal o in vitro en un sistema a dosis alta, entonces se tiene el potencial para producir defectos de nacimiento a cualquier dosis. Esto puede ser reforzado por el hecho de que muchos estudios de teratología en la literatura utilizando varias dosis no determinan la dosis sin efecto. En la mayoría de los casos-, pero por supuesto no en todos los casos-la exposición de la población se muestra por órdenes de magnitud por debajo del umbral de la dosis que se utilizaron en estudios con animales o por exposición a sustancias tóxicas en la población. Esto ha ocurrido con el ácido 2,4,5-triclorofenoacético, bifenilos policlorados, plomo, cadmio, arsénico, pesticidas, herbicidas, hormonas veterinarias, industriales y de las exposiciones. Lamentablemente, tenemos ejemplos en los que los desastres ambientales han sido responsables de defectos de nacimiento o la pérdida de preñez en la población expuesta (el metil-mercurio en Japón, los bifenilos policlorados en Asia, el mercurio orgánico en el Oriente Medio, la intoxicación por plomo en el 19 y principios del 20); tenemos muchos ejemplos de la introducción de medicamentos teratogénicos. Por lo tanto, nunca podemos generalizar en cuanto a si un producto químico o una droga es segura o menos peligrosa por la magnitud de la exposición. Antes de que nazca el bebé, los padres pueden estar preocupados acerca de los riesgos de las diversas exposiciones ambientales. Si el niño ha nacido con malformaciones congénitas, entonces cabe preguntarse si existe una relación causal con una exposición ambiental

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1. El agente de medio ambiente ha demostrado aumentar el riesgo de malformaciones congénitas en poblaciones humanas expuesta? Es el agente teratógeno? 2. En caso de que una mujer en edad reproductiva o que esté embarazada, es lógica la preocupación por el aumento de exposición a un agente ambiental? 3. Si un niño nace con malformaciones congénitas y la madre ha estado expuesta durante su embarazo a un agente ambiental, fue el agente responsable de los defectos de nacimiento del niño? 4. Hay informes médicos o publicaciones de casos de pacientes que han nacido con malformaciones congénitas y cuya madre ha estado expuesta a un agente ambiental?

Evaluación académica Cuando un pediatra responde a la pregunta de uno de los padres, “¿Cuál es la causa del defecto de nacimiento de mi hijo?” El pediatra debe responder de la misma manera académica que se utilizarían en la realización de un diagnóstico diferencial para cualquier problema clínico. Los pediatras tienen un protocolo para la evaluación de problemas clínicos complejos. Si por un examen de diagnóstico radiológico o medicamentos, el médico no debe apoyar o sugerir la posibilidad de una relación causal antes de llevar a cabo una evaluación completa. Del mismo modo, en una mujer embarazada que todavía no ha dado a luz, y ha tenido algún tipo de exposición durante el embarazo, el médico no debe apoyar o sugerir la posibilidad de que en el feto se incrementa el riesgo antes de llevar a cabo una evaluación completa. Como se sabe, sólo un pequeño porcentaje de defectos de nacimiento se deben a fármacos, productos químicos y agentes físicos. Aun cuando las drogas se mencionen como teratogenos, esta


»Artículo de Investigación«

El rol del pediatra es clave en el tratamiento de las malformaciones congénitas o mutaciones. En la foto se puede apreciar una malformación o anomalía congénita desarrollada en etapa embrionaria.

debe haberse administrado durante el período sensible para el desarrollo fetal y por encima del umbral de dosis para la producción de teratogénesis. Además, las malformaciones en el niño deben ser las conocidas para esa droga. Cabe destacar que en un reciente análisis, se señaló que no existen fármacos con potencial teratogénico medibles en la lista de los 200 fármacos más prescritos en los Estados Unidos. Después de un examen físico, un historial completo del niño y un examen genético, se debe evaluar la literatura médica, y luego el clínico decidir si las malformaciones del niño se deben a una causa genética o una toxina o agente ambiental. Muchas veces, no podrá ser capaz de concluir definitivamente la causa de los defectos de nacimiento del niño. Esta información debe ser transmitida al paciente en una forma objetiva y compasiva. Una situación similar existe si una mujer embarazada ha estado ex-

puesta a un medicamento, químico, o físico, debido a que la madre querrá saber el riesgo de que la exposición a su hijo por nacer. Si desea una respuesta a la genérica pregunta: “¿Son las drogas, químicos, agentes físicos tóxicas para la reproducción?” Luego un planteamiento formal, que incluye una parte de evaluación Se recomienda que se resuma de la siguiente manera: 1. Consistencia de los estudios epidemiológicos 2. Análisis de las tendencias seculares 3. Estudios de reproducción animal 4. Las relaciones dosis-respuesta y la comparación de estudios de farmacocinética humana y animal metabolismo 5. Plausibilidad biológica Hay recursos que Pueden ayudar al médico con la evaluación de la literatura médica y la evaluación clínica de la paciente.

Evaluación Clínica Hay muchos artículos y libros que pueden ayudar al médico con la evaluación clínica, a pesar de los programas de formación pediátrica general no suelen preparar generalistas para realizar consejeria genética sofisticadas o consejeria de teratología. Además de la habitual historia y la evaluación física, el médico tiene que obtener información sobre la naturaleza, magnitud, y el momento de la exposición. El examen físico debe incluir información cuantitativa y descriptiva acerca de las características físicas del niño. Aunque algunas mediciones de crecimiento son de rutina, muchas medidas utilizadas por estos consejeros especializados no son parte de la habitual examen físico (por ejemplo, el tamaño de la fisura palpebral, oreja longitud, distancias intercantales, el total de altura y su relación con el tronco). Importantes variaciones en la física facial, de la mano, el pie y la estructura, así como otras estructuras anatómicas pueden

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»Artículo de Investigación« ser indicativos de los síndromes conocidos, ya sea teratológicos o genéticos.

Evaluación del riesgo reproductivo de una exposición ambiental que ocurrió durante el embarazo o la causa de una malformación del niño en una exposición qué ocurrió durante el embarazo La gran mayoría de las consultas durante el embarazo concluyen que la exposición no altera la reproducción ni los riesgos en ese embarazo. En muchos casos, la información disponible es tan vaga que el consejero no puede llegar a una conclusión definitiva acerca de la magnitud del riesgo. Información que es necesaria para esta evaluación es la siguiente: 1. ¿Cuál es la naturaleza de la exposición? 2. Es el agente de la exposición identificable? Si el agente es identificable, a continuación, ha sido definitivamente identificado como una toxina reproductiva con una reconocida constelación de malformaciones u otros efectos reproductivos? 3. ¿Cuándo fue la exposición durante el desarrollo embrionario y fetal? 4. Si el agente es conocido por producir efectos tóxicos reproductivos, fue la exposición por encima o por debajo del umbral para estos efectos? 5. ¿Existen otras importantes exposiciones ambientales o problemas médicos durante el embarazo? 6. ¿Este es un embarazo deseado, o la familia es ambivalente acerca de llevar este bebé a término? 7. ¿Cuál es el historial medico y reproductivo de esta madre con respecto a los embarazos anteriores y la historia reproductiva de la familia? En conclusión el manejo directo de un niño afectado por problemas congénitos y su familia puede ser arduo y en muchos casos frustrante, aun

así se debe hacer todo lo que este en nuestro alcance para responder adecuadamente las preguntas y dudas de la familia. Debemos como proveedores de salud hacer uso de todos los recursos disponibles incluyendo literatura, material audiovisual y consultas con médicos expertos en la materia.

Enfermedades que causan aflicción en el circulo familiar

y en las cuales el medico debe tomar acción directa en el tratamiento de toda la familia. Malformaciones Congénitas Abortos Natimuertos Retardación Mental Cáncer Enfermedades Genéticas Enfermedades Hereditarias

Referencias · Brent, R. L. Pediatrics 2004;113:957-968 • www.uspharmacist.com · Jones KL, Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation, 6th ed. Philadelphia,USA. Elsevier Saunders; 2006. · Speight TM, Holford NHG. Avery’s Drug Treatment. 4th ed. Auckland, New Zealand: Adis International Limited; 1997:76-126, 684-698. · Young LY, Koda-Kimble MA. Applied Therapeutics: The Clinical Use of Drugs. 8th ed. Vancouver, WA: Applied Therapeutics, Inc.; 2005. · Behrman RE. Nelson Textbook of Pediatrics. 18th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2007. · DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 6 th ed. Stamford, CT: Appleton & Lange; 2005. · Berkow R. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 18th ed. Rahway, NJ: Merck Research Laboratories; 2005 · Briggs GG, et al. Drugs in Pregnancy and Lactation. A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 4th ed. Baltimore, MD: Williams & Wilkins; 1994. · McKusick VA. Mendelian Inheritance in Man: Catalogs of Autosomal Dominant, Autosomal Recessive, and X-linked Phenotypes. 8th ed. Baltimore, MD: Johns Hopkins University Press; 1998 · OMIM, Online Mendelian Inheritance of Man. Available at: www3./ncbi.nlm.nih.gov/omim

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»Artículo Original«

Desórdenes del

EspectroAutista:

prevalencia, historia y entendimiento contemporáneo del síndrome Rafael Oliveras, Psy.D. Centro Ponceño de Autismo y Escuela de Medicina de Ponce

Laura Deliz Bauzá, Psy.D. Centro Ponceño de Autismo y Escuela de Medicina de Ponce

José Pons Madera, Ph.D. Director Programa de Psicología Escuela de Medicina de Ponce

Introducción El presente artículo está motivado por la creciente incidencia y prevalencia en los contextos clínicos y de enseñanza de los Trastornos del Espectro Autista y de otros trastornos neuroevolutivos. Nuestras actividades clínicas y de investigación revela el nivel de controversia aún existente sobre lo que comprende estas condiciones. Comenzamos esta presentación con una breve exposición de la prevalencia y del impacto de la condición. A continuación ofrecemos una perspectiva histórica de la identificación y categorización de los desórdenes del espectro autista. Concluimos este recorrido con una exposición del entendimiento contemporáneo de las características de los desórdenes del espectro autista. En una futura publicación, atenderemos los asuntos pertinentes al diagnóstico diferencial y al tratamiento.

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»Artículo Original«

Abstract This article is motivated by the increasing incidence and prevalence in the clinical and educational contexts of the disorders and phenotypes within the autistic spectrum and of other neuro-evolutive disorders. Our clinical and research activities reveal that the level of controversy still existing exceeds what comprehends these conditions. We begin this article with a brief exposition of the prevalence and the impact of the condition. Next we offer an historical perspective of the identification and categorization of these disorders within the autistic spectrum. We conclude this article with a exposition of the contemporary understanding of the characteristics of these disorders of the autistic spectrum. In a future publication, we will take care of the pertinent aspects of the differential diagnosis and the treatment.

Prevalencia e impacto El Autismo representa una creciente preocupación de salud pública en Puerto Rico y a través del mundo ya que su incidencia y prevalencia ha aumentado considerablemente durante las últimas décadas (Center for Disease Control, 2006). Las cifras recientes indican un aumento en la incidencia de hasta 10 veces más que la encontrada durante las décadas de los ochentas y los noventa (Yeargin-Allsopp, Rice, Karapurga, Doemberg, et al, 2003). El Centro de Control de Enfermedades (CDC) informó en el 2006 que cerca de uno de cada ciento diez niños en los EU obtienen un diagnostico relacionado con los Desórdenes del Espectro Autista (DEA) (MMWR, CDC, 2009). Se informa además que los DEA ocurren en toda raza, grupo étnico y clase socioeconómica y que afecta de 4 a 5 veces más a niños que a niñas. Se estima que la prevalencia del Autismo en Puerto Rico es similar

a la de los Estados Unidos. Usando como base la información del Censo de Puerto Rico del 2000, se estima que alrededor de 36,545 personas presentan DEA en la isla. Aproximadamente, 12,090 (35%) de estos son menores de 21 años y, entre estos, 2,694 (7.8%) tienen 5 años o menos. Alrededor de 1,695 viven en Ponce. Utilizando la razón de prevalencia de los Estados Unidos podríamos predecir que 305 de los 50,572 niños nacidos en Puerto Rico en el 2008, ya muestran signos y síntomas relacionados al Autismo. No existe cura identificada para los DEA. La mayoría de los niños con DEA conservan la condición durante la adultez y continúan teniendo prob-

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lemas con su funcionamiento adaptativo, con su capacidad para trabajar y con su salud mental durante el resto de su vida adulta. La mayoría de estas personas requieren servicios médicos, psicológicos y de apoyo a través de sus vidas. Ganz (2006) señala que los costos anuales de los DEA en los EU, incluyendo educación y tratamientos, son de alrededor de 35 billones de dólares. Los costos de una persona con DEA a través de la vida podría llegar a los 3.2 millones (Ganz, 2007). Los gastos médicos de una persona con DEA son 4 a 6 veces mayores que los de personas sin la condición (Shimabukuro, Grosse and Rice, 2008). Las investigaciones más recientes demuestran que la identificación e


»Artículo Original« intervención temprana ofrecida por un equipo interdisciplinario de profesionales adiestrados es la mejor opción para disminuir el impacto negativo que la condición tiene sobre el funcionamiento adaptativo. Una intervención óptima es esencial para lograr independencia máxima y para atenuar el impacto de estas condiciones en la familia y en la comunidad. Además, sabemos que la intervención temprana abarcadora y eficaz puede reducir significativamente los costos que estas condiciones acarrean para nuestras comunidades.

Desórdenes del Espectro de Autismo: Perspectiva Histórica A pesar de que diagnosticar a personas a base de documentos históricos es difícil y no del todo confiable, existe evidencia que permite substanciar la existencia de personas con DEA desde mucho antes del surgimiento de la psiquiatría y de la psicología moderna. El antropólogo Richard Grinker (2007) atribuye la más antigua de estas documentaciones al inglés William de Newburgh quien para el siglo doce describió a un niño y a una niña rescatados del bosque quienes eran incapaces de comunicarse o de entender instrucciones sociales. La leyenda del hermano Junípero, del siglo 13, es otro posible caso de DEA. Este es descrito como un pensador muy concreto que no entendía las situaciones sociales ni las reacciones de otros ante sus extraños comportamientos (Frith, 2003; Wing, 2005). Según Grinker (2007), muchos de los “locos benditos” que aparecen en la literatura Rusa del siglo 13 al 16 tienen características que hoy podrían identificarse como signos de DEA. Son estas: conductas repetitivas, convulsiones, mudez, ecolalia o habla en jerigonza.

La literatura científica documenta un interés en la misteriosa condición de niños con problemas de comunicación, aislamiento social y disfunciones conductuales mucho antes de que existiese el diagnóstico de Autismo. Uno de los primeros casos aparece en 1799 cuando un farmacéutico del hospital London Bethlem describe a un niño de 5 años que se mantenía aislado de los otros niños y jugaba solo con soldaditos de plomo (Firth, 2005). En 1801 el médico francés Jean-Marc- Gaspard Itard, presentó su trabajo con “el niño de Aveyron” encontrado en un bosque a la edad de doce años (Wing, 1998). Este niño no hablaba, presentaba conductas “extrañas” y se relacionaba con otros como si fueran objetos (Prater and Zylstra, 2002). En 1809, John Aslam describió la ecolalia y las conductas repetitivas, impulsivas y agresivas de un niño de doce meses de edad que había sufrido de sarampión. Por mucho tiempo las personas con autismo se diagnosticaron bajo categorías usadas para describir tipos de discapacidad cognoscitiva (anteriormente denominado Retardación Mental) tales como “débil de mente” o “idiota”. En el Manual de Deficiencia Mental de Alfred Tregold, publicado en el 1908, se describe un grupo de niños que se desarrollaron normalmente durante su primer año pero que posteriormente se aislaron, dejaron de responder a su ambiente, mostraron rituales y conductas obsesivas e intereses atípicos a objetos o a partes de objetos (Grinker, 2007). J. Langdon, al escribir sobre “idiots savants” en 1887 (en Wing, 2005), describió varios grupos de niños que hoy probablemente cumplirían con los criterios para un diagnóstico de Autismo. Similarmente, publicaciones como las de Lightner Witmer en 1920 y Ssucharewa en 1926 (en Wing, 2005), evidencian que signos y

síntomas que hoy se asocian con DEA eran vistos como indicios de una enfermedad mental semejante a la psicosis o a la esquizofrenia. El término Autismo se deriva del griego autos que significa el yo o ego. Es Eugen Bleuler (en Frith, 2003) quien lo usa por primera vez en 1911 para describir el aislamiento y las deficiencias relacionales de sus pacientes esquizofrénicos refiriéndose a un síntoma y no a un desorden. Sigmund Freud (citado por Grinker, 2007) también utilizó el término autista para describir la satisfacción parcial o completa de las pulsiones o instintos en ausencia de las relaciones con otras personas, reflejando según Freud, un impedimento en el involucramiento o funcionamiento social. Para principios de los años 1940, el estudio psicológico de la niñez había ganado reconocimiento como ciencia en los EU y Europa (Altwood, 2007). Fue en ese clima que el término Autismo fue asociado por primera vez por Leo Kanner (1943) al fenotipo conductual de niños descritos como “atrapados en extrema soledad”. En su histórica publicación este psiquiatra austriaco describió once pacientes que presentan “disturbios autistas de contacto afectivo”. Se le conoce al presente como el pionero de la clasificación del autismo como categoría diagnóstica. Estos niños sufrían de una profunda falta de socialización y relaciones afectuosas con otros. La mayoría también presentaba retrasos en la comunicación o habla atípica (ej. ecolalia, pronombre revertidos). Otras características incluían capacidad extraordinaria para la memorización de datos (“rote memory”), talentos especiales en una u dos tareas, problemas sensoriales, pensamiento concreto, robustas destrezas viso-espaciales y dificultades con el pensamiento abstracto. Siguiendo las enseñanzas de su mentor, Adolfo

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»Artículo Original« Meyer, Kanner reconocía en cada uno de estos niños su “persona completa” y única. Un año después de la publicación de Kanner, se publicó otro artículo describiendo la condición llamada “psicopatología autista infantil”. Su autor, el médico vienés, Hans Asperger, describe 4 niños con un desarrollo del lenguaje apropiado que, sin embargo, se expresaban de modo “pedante” y perseveran en temas específicos de su interés. Estos niños también presentaban problemas para entender las reglas de conducta social. Se les dificulta por lo tanto hacer amigos y desplazarse adecuadamente en el ámbito interpersonal. Su coordinación motora, sus destrezas de organización, su comunicación y el control de sus emociones son áreas que también se ven afectadas en personas con DEA. A pesar de las semejanzas entre los pacientes de Kanner y Asperger, Asperger no estaba de acuerdo con la idea de que sus pacientes padecían de una variante del autismo de Kanner. Esta controversia aún existe (Wing, 2005; Szatmari and McMaster, 2003). Desde que se describieron por primera vez las personas con DEA, se han realizado grandes esfuerzos por explicar las causas de la condición. Kanner argüía que el autismo de sus pacientes era congénito y consideraba que la condición es un desorden de naturaleza biológica. Asperger escribió que “una predisposición no es destino sino un posible destino” manteniendo que el Autismo era probablemente causado por factores genéticos o neurológicos en compleja interacción con factores psicológicos o ambientales (Grinker, 2007; Altwood, 2007). Desafortunadamente, pasaron décadas antes de que estas ideas fueran consideradas seriamente por profesionales de la salud mental.

En los años 40, bajo la influencia del pensamiento psicoanalítico, se concebía que muchas de las enfermedades mentales eran causadas por disturbios psicológicos. En 1945, influenciado por el trabajo de Freud, René Arpad Spitz introdujo una hipótesis psicogénica del autismo responsabilizando a los padres por la condición de sus hijos. Kanner fue influenciado también por esta posición por lo que consideró que la crianza inadecuada era uno de los factores que contribuía al desarrollo del autismo (Wolf, 2004). Otro punto de vista de la época mantenía que el autismo área una manifestación temprana de esquizofrenia. Comúnmente se refería al autismo como “síndrome esquizofrénico de la niñez” o “psicosis infantil” (Rinehart, Bradshaw, Breteron & Tonge, 2002). A pesar de que Kanner veía al autismo como una condición distinta, se cuestionaba si la condición era precursora de la esquizofrenia (Grinker, 2007). La conceptualización de Asperger sobre el autismo era considerablemente diferente. Concebía el desorden como un tipo de personalidad estable que perduraba a través de la vida. Por lo tanto, no conceptualizaba el autismo como una condición desintegradora y de fragmentación de personalidad como la esquizofrenia (Altwood, 2007). Consideraba el autismo como un espectro de condiciones con ciertas características medulares y con severidad variable. Se considera a Asperger como el padre del concepto del “Espectro de Autismo” (Grinker, 2007). Desafortunadamente, el estudio y tratamiento del autismo se mantuvo bajo el dominio psicoanalítico por décadas. Bruno Bettelheim (1967) fue quizás el más famoso e influyente psicoanalista que teorizó sobre el autismo. Su visión de la condición

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responsabilizaba en gran medida a las madres por la condición autista de sus hijos. Durante las décadas de los 40 y de los 50 se comenzaró a utilizar tratamientos biológicos experimentales para “tratar” el autismo. Entre estos tratamientos surgió la lobotomía frontal, la medicación con LSD, la terapia de choques eléctricos y la terapia de convulsiones químicamente inducidas. Estos métodos fueron descartados durante la década de los 60. La teoría psicogénica del autismo ha sido igualmente descartada ante la creciente evidencia de anormalidades neurobiológicas observadas en individuos con autismo que son consistentes con el perfil conductual de la condición. Los estudios realizados durante la década de los 60 (Baduell et al., 2005) proveyeron clara evidencia de los aspectos neurobiológicos del autismo: a) la relación entre el autismo y la epilepsia (Schain & Yannet, 1960); b) el alto riesgo al desarrollo de autismo de niños nacidos durante la epidemia de Rubeola del 1964 (Chess, 1977) ; c) el hecho de que las familias con niños con autismo no eran diferentes de las familias de niños con otras condiciones ni de las familias de niños saludables (Baduell et al., 2005). Durante la década de los sesenta, surgieron nuevos y más efectivos medicamentos y tratamientos para serias condiciones mentales dando paso al robustecimiento de la psiquiatría biológica. Basados en el trabajo de Luria, Stapfer y Buñuel (en Baduell et al., 2005) se combinó un programa educativo con un estudio etiológico del autismo. Como producto de sus observaciones, Stapfer y Buñuel describieron las funciones intelectuales asociadas a los lóbulos frontales y señalaron que la causa del autismo está vinculada a alteraciones en esta


»Artículo Original« región del cerebro. El trabajo de Leon Eisenberg (1957) sobre padres de niños con autismo también apoyó las bases biológicas y genéticas del autismo. El libro de Bernard Rimland publicado en 1964, Autismo: El Síndrome y sus implicaciones para una teoría neural de conducta, bosqueja los aspectos biológicos y neurológicos del desorden. Los estudios de Kolvin y sus colegas durante la década del 70 demostró las diferencias entre autismo y esquizofrenia (en Wing, 1998). En esos años,

Folstein y Rutter (1977, & 1988) publicaron el primer estudio de gemelos con autismo mostrando que la concordancia entre gemelos monocigóticos era mucho más alta que entre gemelos dicigóticos (en Szatmari & McMaster, 2003). Durante la década de los setenta se descubrieron nuevos neuroreceptores, otras neurohormonas endógenas y se descubrió la especificidad de los sitios de unión de neuropeptidos y neuronas, descalificando aún más la teoría psicodinámica del autismo (Prater & Zylstra, 2002).

Durante las últimas dos décadas el estudio del autismo ha sufrido cambios notables. En la tercera edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de Desórdenes Mentales (DSM-II), publicado en 1980, se separó al autismo de la esquizofrenia infantil y se le describió como un “Desorden Pervasivo del Desarrollo”. Desde entonces el autismo es certeramente reconocido como un desorden neuroevolutivo, una constelación de síntomas conductuales causados por un desorden en el desarrollo del cerebro (Karande, 2006). Conjuntamente, existe una

Conductas observadas comúnmente en niños con DEA Alteración en Interacción Social

Dificultades en el Lenguaje y la Comunicación

Intereses Restringidos y Conductas Repetitivas

Pobre contacto visual

Retrasos en el habla

Interés excesivo en ideas, temas u objetos específicos

Pocas o ninguna expresión facial y/o gestos

Dificultades en el uso de gestos no verbales para comunicarse

Problemas para socializar cooperativamente con pares

Anormalidad en el tono, velocidad, o ritmo del habla

Dificultades interactuando grupos o siguiendo reglas

Habla repetitiva o estereotipada

en

Disfruta de actividades solo, sin envolver a otros en sus intereses

Pobres habilidades para iniciar o sostener conversación recíproca

Pobre reciprocidad social Dificultad en atribuir estados mentales en otras personas

Insistencia en realizar actividades en un orden en particular Se molesta con las transiciones y los cambios en rutinas Movimientos motores repetitivos o estereotipados

Lenguaje ecolálico No muestra interés en los logros y emociones de otros

Apego o interés en objetos poco comunes

Uso de neologismos

Utiliza Objetos de forma inusual y no funcional

Lenguaje pedante o excesivamente formal

Coloca objetos en línea

Pobre desarrollo de juego imaginativo apropiado para la edad

Interés en las cualidades sensoriales de los objetos

No responde al llamado o elogios de otros

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»Artículo Original« mayor apreciación del posible rango de conductas observadas en diferentes edades y niveles de funcionamiento en el autismo. Otro cambio significativo es la apreciación del autismo no como una condición, sino como un conglomerado de desórdenes. Lorna Wing y Judith Gould desarrollaron durante la década del setenta, el concepto de dimensiones de desórdenes con una triada de impedimentos en interacción social, comunicación e imaginación. Sin embargo, es Allen quien oficialmente presenta el término de “Desórdenes del Espectro de Autismo” en 1988. Este concepto ha ganado mucha popularidad durante las últimas dos décadas al ser considerado la mejor manera de captar las relaciones entre estos desórdenes.

Características de los Desórdenes del Espectro Autista (DEA) La cuarta edición revisada del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV TR, por sus siglas en inglés), ubica los DEA en la categoría de Desórdenes Generalizados del Desarrollo (Pervasive Developmental Disorders, o PDD por sus siglas en inglés). Según DSM-IV TR, el síndrome consiste en un grupo de desórdenes que comienzan previo al tercer año de edad y que incluye a niños que presentan dificultades en tres áreas principales: interacción social, comunicación e intereses restringidos y conductas estereotipadas. Actualmente, al PDD se le llama Desórdenes del Espectro Autista, (DEA), ya que este cambio en el nombre refleja las grandes diferencias entre los individuos con estos desórdenes, y el hecho de que los síntomas y dificultades se manifiestan a lo largo de un continuo. Por ejemplo, en el mismo continuo puede haber en

un extremo un niño que no encuentra satisfacción en la interacción social, mientras que en el otro extremo puede haber otro niño que tiende a tener alta motivación social. El niño con DEA, dependiendo de la edad, puede presentar un número no específico de síntomas en las tres áreas descritas anteriormente: Interacción Social, Lenguaje y Comunicación y Conductas Repetitivas. La siguiente tabla resume las conductas que pudiesen observarse dentro de esas categorías. Ningún niño con autismo cumple con todos los síntomas mencionados. Asimismo, estas características pueden surgir a través de diversos patrones de desarrollo y a distintas edades. Existen otras características en niños con DEA. Por ejemplo, se ha documentado que la prevalencia de convulsiones epilépticas es mayor en la población con niños con DEA que en la población de niños típicos. Es también común observar que los niños con DEA presenten una amplia gama de condiciones comórbidas que requieren de atención médica. Entre estas se identifican como más sobresaliente los problemas gastrointestinales, problemas alimenticios, problemas de sueño y tics motores, entre otros. También se observan comúnmente signos y síntomas de DEA asociados a desórdenes genéticos y metabólicos como el Síndrome de X frágil, la Esclerosis Tuberosa, el Síndrome de Prader Willi y en síndrome de Angelman, entre otros (Johnson et al., 2007). Sobre el 60% de los niños con DEA cumplen también con los criterios diagnósticos del Déficit de Atención con Hiperactividad. Se ha documentado que existe una alta prevalencia de desórdenes afectivos y de ansiedad, particularmente en individuos con autismo de alto funcionamiento y con Asperger.

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La capacidad cognoscitiva e intelectual de los niños con DEA también varía ampliamente. Anteriormente se estimaba que 3 de cada 4 niños con DEA presentaba Impedimento Intelectual. Sin embargo, en estudios recientes con niños con DEA este número se ha reducido a cerca de un 50% (Center for Disease Control and Prevention, 2002). En muchas ocasiones, para diferenciar los distintos fenotipos utilizando como criterio la capacidad cognoscitiva, se utilizan conceptos como “Autismo de Alto Funcionamiento”. A pesar de que algunos niños con DEA presentan un potencial intelectual promedio y sobre el promedio, estos confrontan dificultades significativas en el desarrollo de las destrezas de vida independiente. Además, en la mayoría de las ocasiones requieren de instrucción especializada en la escuela, debido a múltiples dificultades en sus funciones ejecutivas que interfieren con el aprendizaje. La evolución de estos síntomas y características parecen tener diversos inicios en el curso del desarrollo, que, en conjunto con la amplia variabilidad del espectro, confirma las hipótesis de que los DEA son desórdenes multifactoriales. Muchos casos de DEA se presentan durante los primeros meses de vida como niños perfectamente normales. Posteriormente, los niños que van a desarrollar el síndrome, comienzan a disminuir su reactividad a la estimulación de los padres y de otras personas. El retraso en el lenguaje constituye usualmente la principal razón para que estos niños lleguen a la atención de profesionales de la salud, desde donde logran ser diagnosticados. A partir de las últimas décadas se identifican tres tipos o patrones de desarrollo de la sintomatología de los DEA (Ozonoff et al., 2008): (1) Niños que presentan aislamiento y pobre interacción con los padres


»Artículo Original« desde los primeros meses de vida. (2) Niños que presentan un desarrollo normal durante los primeros 18 meses, con un desarrollo subsiguiente mucho más lento (3) Niños que aparentan tener desarrollo normal durante los primeros 18 meses, pero que luego presentan pérdida de habilidades adaptativas previamente desarrolladas. A pesar de que se ha tratado de definir estos patrones, aún surgen interrogantes sobre la evolución de los síntomas de los DEA. De hecho, se piensa que pueden existir combinaciones de éstas tres categorías manifestándose mediante diversos niveles de regresión y progresión de las habilidades adaptativas que se desarrollan durante el continuo evolutivo.

Conclusión Hemos logrado identificar las características principales de los DEA. Este adelanto permite la formulación más certera del diagnóstico de estas condiciones. De hecho, la identificación de la triada de signos particulares de la condición ha permitido a profesionales y padres llegar a un mejor entendimiento de las limitaciones principales de la condición. Sin embargo, existen múltiples variaciones en la progresión, en la manifestación y en la constelación de signos y síntomas que se encuentran entre los diversos tipos de DEA. Por esto, el diagnóstico de los DEA continúa siendo un reto para quienes trabajan con niños o con personas con trastornos neuroevolutivos. Próximamente, analizaremos el estado actual y los retos que confrontamos con el proceso diagnóstico y de planificación de intervenciones para niños con DEA y otros trastornos neuroevolutivos.

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»Usted lo Vio«

Tal vez el mundo vio sus primeras imágenes en pinturas de época, representadas como bufones de las cortes europeas. A través de los siglos, su pequeño tamaño no pudo faltar en los espectáculos circenses. Todavía hoy, la humanidad es indiferente ante estos casos que son estudiados profundamente por su genética extraordinaria. Los testimonios de las personas con trastorno de crecimiento, claman por legislación para reivindicar sus derechos y eliminar la discriminación. Buscan que la Asamblea Legislativa nacional establezca los lineamientos sobre una política pública con el fin de poder llevar sus vidas en igualdad de condiciones que los demás ciudadanos. Y al igual que otros cientos de personas

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con limitaciones físicas claman para que la arquitectura, el mobiliario urbano y los medios de transporte los tengan en consideración y le permita el acceso y el disfrute del amueblamiento público, transporte, vías, parques, centros comerciales, teatros, teléfonos y centros educativos. La Revista Puertorriqueña de Medicina y Salud Pública hace un llamado a la concienciación sobre los derechos de estas personas que participan en el desarrollo educativo, económico, social y político del país. Es tiempo de pensar en estos sectores a la hora de construir y eliminar las barreras de acceso que les impide el libre desplazamiento por su propio país.



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