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UNIVERSIDAD CENTROCCIDENTAL “LISANDRO ALVARADO” DECANATO DE CIENCIAS DE LA SALUD PROGRAMA DE MEDICINA SECCIÓN BIOQUÍMICA

Bases Bioquímicas de la Señalización Celular

Profesor Luis Labrador


IMPORTANCIA DE LA COMUNICACIÓN INTERCELULAR

“Ninguna célula vive aislada. Su supervivencia, su integración en tejidos y órganos, así como sus funciones dependen directamente de una compleja red de comunicación que coordina, controla y modula su crecimiento, diferenciación y su metabolismo”.


BIOQUÍMICA DE LA COMUNICACIÓN INTERCELULAR: OBJETIVOS:

1.-Examinar los medios mediante los cuales las células se comunican entre si. 2.-Analizar como las células procesan e interpretan las señales que reciben.


Organismos unicelulares: Responden a cambios en la composición del medio (nutrientes) o a sustancias liberados por otras células……..OBJETIVO: Adaptación. Organismos multicelulares: Integración funcional de millones de células a diferentes escalas.

CÉLULAS

TEJIDOS

ÓRGANOS O ESTRUCTURAS

APARATOS Y SISTEMAS

Mayor grado de Complejidad

En ambos casos la comunicación intercelular comparte los mismos principios


ELEMENTOS BÁSICOS

Células receptoras de la información

Célula productora de la información Información

R E S P U E S T A


PRINCIPIOS GENERALES DE LA COMUNICACIÓN INTERCELULAR Tipo de comunicación entre las células animales 1.-SEÑAL SOLUBE: Síntesis y secreción de sustancias químicas que actúan como señales sobre las células dianas ubicadas a una distancia determinada.


PRINCIPIOS GENERALES DE LA COMUNICACIÓN INTERCELULAR Tipo de comunicación entre las células animales 2.-SEÑALIZACIÓN POR CONTACTO: Las moléculas señalizadoras se expresan en la membrana plasmática que influyen sobre las células con las cuales entra en contacto directo.


PRINCIPIOS GENERALES DE LA COMUNICACIÓN INTERCELULAR Tipo de comunicación entre las células animales 3.-SEÑALIZACIÓN POR CONTINUIDAD DEL CITOPLASMA: Mediante uniones tipo GAP (hendiduras) que permiten el paso de pequeñas moléculas señalizadoras de una célula a otra.


CASOS ANTERIORES: SEÑALIZACIÓN QUÍMICA Se clasifican según la distancia a la que se transmite la señal

-AUTOCRINA -PARACRINA -ENDOCRINA Difieren además en la velocidad y en la selectividad con la que la señal es transportada hasta la célula diana


AUTOCRINA

La señalización autocrina puede coordinar decisiones entre grupos de células idénticas: “Efecto comunitario”


PARACRINA


ENDOCRINA


CONTRASTE ENTRE SEÑALIZACIÓN ENDOCRINA Y SINÁPTICA

Velocidad

Precisión Concentración Efectiva Afinidad Duración de la señal


Células receptoras de la información

Célula productora de la información Información

R E S P U E S T A

Es fundamental que la célula que recibe la señal informativa dispone de los elementos específicos para captar (“escuchar”) la información de forma específica, es decir: POSEE PROTEINAS RECEPTORAS PARA DETECTAR ESPECIFICAMENTE LA SEÑAL

“RECEPTORES”


CARACTERÍSTICAS DE LA RESPUESTA CELULAR A LA INFORMACIÓN RECIBIDA

El cuerpo humano sintetiza miles de sustancias señalizadoras, sin embargo, no todas las células responden todas las señales. EMISIÓN

TRANSMISIÓN DE LA SEÑAL

Sustancia Reguladora

RECEPCIÓN

Receptor

Una célula está expuesta o sometida a múltiples estímulos Cada célula responde de forma selectiva a un grupo en particular de señales….Sólo las necesarias para su funcionamiento y desarrollo


LAS CÉLULAS PRESENTAN SELECTIVIDAD LA SELECTVIDAD ESTÁ FUNDAMENTADA EN LOS RECEPTORES

Señales

Receptores SUSTANCIAS QUIMICAS NO QUE PUEDEN UNIRSE

Respuestas

SUSTANCIAS QUIMICAS QUE PUEDEN UNIRSE

CELULA

RECEPTOR

Mediante la regulación los RECEPTORES expresados la célula limita y modula las señales y la información que pueden afectarla


Dependencia de las células animales a múltiples señales extracelulares

La complejidad del comportamiento que experimenta una célula por la información recibida está determinada por sus receptores


SEÑALIZACIÓN CELULAR: RECEPTORES DE SUPERFICIE Y RECPETORES INTRACELULARES

RECEPTOR DE SUPERFICIE

PEQUEÑA MOLÉCULA SEÑAL HIDROFÓBICA

MEBRANA PLASMATICA

PROTEINA TRANSPORTADORA

MOLECULA SEÑAL HIDROFILICA

RECEPTOR INTRACELULAR

INTERNALIZACIÓN DE LA SEÑAL

NUCLEO


RECEPTOR INACTIVO

La interacción de la molécula señalizadora con el receptor permite la transformación de la señalización extracelular en información intracelular:

RECEPTOR ACTIVO

TRANSDUCCIÓN 2° MENSAJEROS

ENZIMAS BLANCO

ENZIMAS BLANCO


ELEMENTOS BÁSICOS 1. Union de la Molecula señalizadora al Receptor. 2. Transdución de la señal por proteínas.

1

3

2

3. Activación de otras Proteínas Efectoras.

4

5

4. Producción de Segundos mensajeros. 5. Cascadas de señalización. 6. RESPUESTA CELULAR


LA INTERACCIÓN DEL LIGANDO CON EL RECEPTOR ES ESPECÍFICA

Ligando (hormona, Neurotransmisor, Fact. Crecimiento)

+

Receptor

Complejo Ligando-Receptor

Cambio conformacional


Cambio conformacional

INTERNALIZACIÓN DE LA SEÑAL (formación de la sustancia señalizadora interna)

ACTIVACIÓN DE PROCESOS DE TRANSDUCCIÓN DE LA SUST. SEÑALIZADORA INTERNA

RESPUESTA BIOLÓGICA


Características del proceso de internalización de la señal A) Los receptores presentan especificidad de unión. B) El complejo Ligando-Receptor presenta especificidad de respuesta

EJEMPLOS:

1.- Las Células que presentan los mismos receptores pueden producir respuestas diferentes. 2.- Células que presentan diferentes receptores pueden producir la misma respuesta.


1.- Las CĂŠlulas que presentan los mismos receptores pueden producir respuestas diferentes (Acetilcolina).


2.- Células que presentan diferentes receptores pueden producir la misma respuesta.

G

E

EJEMPLO:

Glucogenólisis hepática inducida por la activación de los receptores de Glucagón y Epinefrina

AMPc

Glucógeno

Glucosa


Cascadas de se帽alizaci贸n


Proteína G (traductor)

AMPLIFICACIÓN DE LA SEÑAL


FUNCIONES DE LA CASCADA DE SEÑALIZACIÓN 1.- La cascada de señalización TRANSFIERE la información desde el exterior hacia el interior.

2.- La cascada TRANSFORMA la señal en una forma molecular capaz de estimular la respuesta biológica. 3.- La cascada DISTRIBUYE la señal de modo que pueda divergir hacia diferentes aspectos o estructuras celulares. 4.- La cascada puede ser interferida (modulada o regulada) por otros factores (otras cascadas).


Tomando en cuenta las propiedades físico-químicas de las sustancias señalizadoras

Clasificación

Hidrofílicas

Gases

Hidrofóbicas


Hidrofóbicas A) Hormonas Esteroideas: Glucocorticoides, Mineralocorticoides, Tetosterona, Estradiol, Progesterona. B) Hormonas No esteroideas: Hormona tiroidea, Vitamina D3, Ácido retinoico. C) Derivados del Ac. Araquidónico: Prostaglandinas, Tromboxanos, Leucotrienos

Su carácter lipofílico les permite atravesar la membrana plasmática……poseen receptores citoplasmáticos o nucleares. Excepto los eicosanoides


Hidrof贸bicas Se帽al extracelular Hidrof贸bica

Receptor Citoplasm谩tico

Receptor Nuclear


Gaseosas Tales cómo: Óxido Nítrico (NO), Monoxido de Carbono (CO)... Síntesis:

Arginina

Citrulina

NO-sisntetasa

NO

Ca++ Difusión muy rápida Vida biológica muy corta ( 5 seg) Ideal para comunicación paracrina (mediador químico)


Hidrofílicas A) Naturaleza Peptídica y de alto peso molecular: Hormonas hipofisiarias, Factores de Crecimiento, Factores liberadores de hormonas, Insulina, Glucagón. B) Naturaleza orgánica diversa (Aminas, ésteres, amioácidos) y de pequeño peso molecular: Catecolaminas (Dopamina, Noradrenalina, Adrenalina), Serotonina, Acetilcolina, GABA, Glutamato, Glicina, Purinas, ATP.


Hidrofílicas Señal extracelular Hidrofílica

Receptor de superficie


CLASIFICACIÓN ”FUNCIONAL” DE LAS SUSTANCIAS SEÑALIZADORAS: PRIMEROS MENSAJEROS HORMONAS

NEUROTRANSMISORES CITOQUINAS FACTORES DE CRECIMIENTO

HORMONA: Molécula de señalización, producida por células endocrinas, que transporta información a distancia y es capaz de producir una respuesta o alteración celular. Actúan a muy bajas concentraciones Receptores de alta afinidad Velocidad de acción vs Respuesta duradera


HORMONA

Peptídicas: Desde pocos aminoácidos (Hormona liberadora de la TSH)…..Hasta hormonas herterodiméricas (TSH). Ejemplos: Insulina, Glucagón, Gastrina, Factor Nartiurético Atrial, ACTH; FSH, LH, H. Paratiroidea. Naturaleza química

Derivadas de aminoácidos: Tiroxina, Adrenalina, Noradrenalina, Histamina. Esteroideas: Derivados del Colesterol. Corticoides, Progestágenos, Andrógenos, Estrógenos.


CITOQUINAS Sustancia de señalización celular sintetizada por los diferentes componentes del sistema inmunológico…Linfocitos, Macrófagos, Polimorfonucleares, etc. Su síntesis responde a la activación o al mantenimiento del sistema inmunológico. Modulan la respuesta del sistema inmunológico en procesos de inmunidad inmediata y adaptativa o en el mantenimiento de la hematopoyesis. Ejemplos: Factor de Necrosis Tumoral, Interleuquinas, Interferones, factores estimulante de colonias (Células madre, Granulocitos, Monocitos, etc.)

Acción rápida y localizada…..autocrina, paracrina. Actuan a concentracions bajas


FACTORES DE CRECIMIENTO Prote铆nas con capacidad de estimular o promover la proliferaci贸n, la supervivencia y/o la diferenciaci贸n celular.


FACTORES DE CRECIMIENTO EJEMPLO: Factor de crecimiento Nervioso (NGF)

Rita Levi-Montalcini Premio Nobel, 1986


NEUROTRANSMISORES


NEUROTRANSMISORES Tipo Éster de colina Derivados de la Tirosina o el triptófano (Aminas)

Aminoácidos

Neurotransmisor AcetilColina Adrenalina Noradrenalina Dopamina

Serotonina Glutamato Glicina

GABA Purinérgicos

Peptidérgicos

Adenosina ATP Péptidos opioides, Hipofisarios, Gastrointestinales, Neurokininas


PRIMEROS MENSAJEROS

Hormonas

Neurotransmisores

Factores de Crecimiento

Adrenalina

Adrenalina

Noradrenalina

Noradrenalina

NT-3

Insulina

Glutamato

Insulina

ATP

BDNF

Citoquinas Interleuquinas (IL)

Factor de Necrosis tumoral (TNF) BDNF NT-3


¿De que manera repercute la naturaleza o las propiedades físico-químicas de las sustancias señalizadoras sobre la maquinaria de señalización celular?


¿De que manera repercute la naturaleza o las propiedades físico-químicas de las sustancias señalizadoras sobre la maquinaria de señalización celular?

La manera en la cual la sustancia se transmite o transporta

Localización y las características de la maquinaria bioquímica (RECEPTORES) que presentan las células para recibirla


RECEPTORES CELULARES

A)Canales i贸nicos activados por ligandos B)Receptores acoplados a Prote铆nas G De Superficie C)Receptores unidos a Enzimas (TirosinaQuinasas y otros)

RECEPTORES

Intracelulares


RECEPTORES CELULARES (DE SUPERFICIE)


RECEPTORES EXTRACELULARES A)Canales iónicos activados por ligandos

De Superficie

B)Receptores acoplados a Proteínas G C)Receptores unidos a Enzimas (TirosinaQuinasas y otros)

RECEPTORES

Intracelulares Receptores Ionotrópicos. Se ubican en el sistema nervioso y en las células excitables eléctricamente


RECEPTORES EXTRACELULARES A)Canales iónicos activados por ligandos

De Superficie

B)Receptores acoplados a Proteínas G C)Receptores unidos a Enzimas (TirosinaQuinasas y otros)

RECEPTORES

Intracelulares Receptores Metabotrópicos. Usados prácticamente por todas las células


RECEPTORES UNIDOS A CANALES IÓNICOS

➢Receptores

Ionotrópicos

➢Canales

iónicos activados por ligandos (Neurotransmisores). MULTIMÉRICO (45) ➢Especializados

en recibir y procesar las señales que se transmiten en las SINÁPSIS QUÍMICAS ……MUY RÁPIDAMENTE ➢Transforman

(modifican) una información que llega bajo forma de molécula de neurotransmisor en una señal eléctrica…….. ➢CAMBIO

DEL POTENCIAL DE MEMBRANA

Molécula señal

Receptor


RECEPTORES UNIDOS A CANALES IÓNICOS Conformación Cerrada

+ NT

La interconversión entre ambas conformaciones es dependiente de la PRESENCIA Y UNIÓN del neurotransmisor.

Conformación Abierta

CANAL IÓNICO TRANSMEMBRANA ACTIVADO POR NEUROTRANSMISOR


RECEPTORES EXTRACELULARES

A)Canales iónicos activados por ligandos

De Superficie

B)Receptores acoplados a Proteínas G C)Receptores unidos a Enzimas (TirosinaQuinasas y otros)

RECEPTORES

Intracelulares Receptores Metabotrópicos. Usados prácticamente por todas las células


RECEPTORES METABOTRÓPICOS En este esquema algunos elementos se comportan como transductores, otros como efectores y otros como mensajeros intracelulares. Señal extracelular Hidrofílica Efector

Segundos mensajeros

Receptor de superficie

Transductor

En líneas generales las proteínas transductoras de la cascada se comportan como INTERRUPTORES MOLECULARES: Cuando reciben una señal pasan de un estado INACTIVO A OTRO ACTIVO hasta que otro proceso las devuelve a su estado inicial


RECEPTORES METABOTRÓPICOS

Activación de CASCADAS o RUTAS DE SEÑALIZACIÓN BIOQUÍMICAS-METABÓLICAS.

SE DEBEN ACTIVAR LOS COMPONENTES DE LA RUTA DE SEÑALIZACIÓN


¿Cómo se produce la activación de estos interruptores moleculares? FOSFORILACIÓN-DESFOSFORILACIÓN ACTIVACIÓN DE PROTEÍNAS G

SEÑAL

Proteína Inactiva

Proteína Activa

Proceso inactivador específico


Kinasas ATP

ADP

Proteína Inactiva

P

Proteína Activa

Pi

Fosfatasas Proteínas G GDP

Señal

GTP

GTP

GDP

Proteína G Activa

Proteína G inactiva Pi

GTP-asa


ProteĂ­nas G Monomerica (Ejm: RAS)

GTP

GDP

GTP

GDP Ras inactiva

Ras Activa Pi

GTP-asa


Unidad I semana I