UNIVERSIDAD CENTROCCIDENTAL “LISANDRO ALVARADO” DECANATO DE CIENCIAS DE LA SALUD PROGRAMA DE MEDICINA SECCIÓN BIOQUÍMICA
Bases Bioquímicas de la Señalización Celular
Profesor Luis Labrador
IMPORTANCIA DE LA COMUNICACIÓN INTERCELULAR
“Ninguna célula vive aislada. Su supervivencia, su integración en tejidos y órganos, así como sus funciones dependen directamente de una compleja red de comunicación que coordina, controla y modula su crecimiento, diferenciación y su metabolismo”.
BIOQUÍMICA DE LA COMUNICACIÓN INTERCELULAR: OBJETIVOS:
1.-Examinar los medios mediante los cuales las células se comunican entre si. 2.-Analizar como las células procesan e interpretan las señales que reciben.
Organismos unicelulares: Responden a cambios en la composición del medio (nutrientes) o a sustancias liberados por otras células……..OBJETIVO: Adaptación. Organismos multicelulares: Integración funcional de millones de células a diferentes escalas.
CÉLULAS
TEJIDOS
ÓRGANOS O ESTRUCTURAS
APARATOS Y SISTEMAS
Mayor grado de Complejidad
En ambos casos la comunicación intercelular comparte los mismos principios
ELEMENTOS BÁSICOS
Células receptoras de la información
Célula productora de la información Información
R E S P U E S T A
PRINCIPIOS GENERALES DE LA COMUNICACIÓN INTERCELULAR Tipo de comunicación entre las células animales 1.-SEÑAL SOLUBE: Síntesis y secreción de sustancias químicas que actúan como señales sobre las células dianas ubicadas a una distancia determinada.
PRINCIPIOS GENERALES DE LA COMUNICACIÓN INTERCELULAR Tipo de comunicación entre las células animales 2.-SEÑALIZACIÓN POR CONTACTO: Las moléculas señalizadoras se expresan en la membrana plasmática que influyen sobre las células con las cuales entra en contacto directo.
PRINCIPIOS GENERALES DE LA COMUNICACIÓN INTERCELULAR Tipo de comunicación entre las células animales 3.-SEÑALIZACIÓN POR CONTINUIDAD DEL CITOPLASMA: Mediante uniones tipo GAP (hendiduras) que permiten el paso de pequeñas moléculas señalizadoras de una célula a otra.
CASOS ANTERIORES: SEÑALIZACIÓN QUÍMICA Se clasifican según la distancia a la que se transmite la señal
-AUTOCRINA -PARACRINA -ENDOCRINA Difieren además en la velocidad y en la selectividad con la que la señal es transportada hasta la célula diana
AUTOCRINA
La señalización autocrina puede coordinar decisiones entre grupos de células idénticas: “Efecto comunitario”
PARACRINA
ENDOCRINA
CONTRASTE ENTRE SEÑALIZACIÓN ENDOCRINA Y SINÁPTICA
Velocidad
Precisión Concentración Efectiva Afinidad Duración de la señal
Células receptoras de la información
Célula productora de la información Información
R E S P U E S T A
Es fundamental que la célula que recibe la señal informativa dispone de los elementos específicos para captar (“escuchar”) la información de forma específica, es decir: POSEE PROTEINAS RECEPTORAS PARA DETECTAR ESPECIFICAMENTE LA SEÑAL
“RECEPTORES”
CARACTERÍSTICAS DE LA RESPUESTA CELULAR A LA INFORMACIÓN RECIBIDA
El cuerpo humano sintetiza miles de sustancias señalizadoras, sin embargo, no todas las células responden todas las señales. EMISIÓN
TRANSMISIÓN DE LA SEÑAL
Sustancia Reguladora
RECEPCIÓN
Receptor
Una célula está expuesta o sometida a múltiples estímulos Cada célula responde de forma selectiva a un grupo en particular de señales….Sólo las necesarias para su funcionamiento y desarrollo
LAS CÉLULAS PRESENTAN SELECTIVIDAD LA SELECTVIDAD ESTÁ FUNDAMENTADA EN LOS RECEPTORES
Señales
Receptores SUSTANCIAS QUIMICAS NO QUE PUEDEN UNIRSE
Respuestas
SUSTANCIAS QUIMICAS QUE PUEDEN UNIRSE
CELULA
RECEPTOR
Mediante la regulación los RECEPTORES expresados la célula limita y modula las señales y la información que pueden afectarla
Dependencia de las células animales a múltiples señales extracelulares
La complejidad del comportamiento que experimenta una célula por la información recibida está determinada por sus receptores
SEÑALIZACIÓN CELULAR: RECEPTORES DE SUPERFICIE Y RECPETORES INTRACELULARES
RECEPTOR DE SUPERFICIE
PEQUEÑA MOLÉCULA SEÑAL HIDROFÓBICA
MEBRANA PLASMATICA
PROTEINA TRANSPORTADORA
MOLECULA SEÑAL HIDROFILICA
RECEPTOR INTRACELULAR
INTERNALIZACIÓN DE LA SEÑAL
NUCLEO
RECEPTOR INACTIVO
La interacción de la molécula señalizadora con el receptor permite la transformación de la señalización extracelular en información intracelular:
RECEPTOR ACTIVO
TRANSDUCCIÓN 2° MENSAJEROS
ENZIMAS BLANCO
ENZIMAS BLANCO
ELEMENTOS BÁSICOS 1. Union de la Molecula señalizadora al Receptor. 2. Transdución de la señal por proteínas.
1
3
2
3. Activación de otras Proteínas Efectoras.
4
5
4. Producción de Segundos mensajeros. 5. Cascadas de señalización. 6. RESPUESTA CELULAR
LA INTERACCIÓN DEL LIGANDO CON EL RECEPTOR ES ESPECÍFICA
Ligando (hormona, Neurotransmisor, Fact. Crecimiento)
+
Receptor
Complejo Ligando-Receptor
Cambio conformacional
Cambio conformacional
INTERNALIZACIÓN DE LA SEÑAL (formación de la sustancia señalizadora interna)
ACTIVACIÓN DE PROCESOS DE TRANSDUCCIÓN DE LA SUST. SEÑALIZADORA INTERNA
RESPUESTA BIOLÓGICA
Características del proceso de internalización de la señal A) Los receptores presentan especificidad de unión. B) El complejo Ligando-Receptor presenta especificidad de respuesta
EJEMPLOS:
1.- Las Células que presentan los mismos receptores pueden producir respuestas diferentes. 2.- Células que presentan diferentes receptores pueden producir la misma respuesta.
1.- Las CĂŠlulas que presentan los mismos receptores pueden producir respuestas diferentes (Acetilcolina).
2.- Células que presentan diferentes receptores pueden producir la misma respuesta.
G
E
EJEMPLO:
Glucogenólisis hepática inducida por la activación de los receptores de Glucagón y Epinefrina
AMPc
Glucógeno
Glucosa
Cascadas de se帽alizaci贸n
Proteína G (traductor)
AMPLIFICACIÓN DE LA SEÑAL
FUNCIONES DE LA CASCADA DE SEÑALIZACIÓN 1.- La cascada de señalización TRANSFIERE la información desde el exterior hacia el interior.
2.- La cascada TRANSFORMA la señal en una forma molecular capaz de estimular la respuesta biológica. 3.- La cascada DISTRIBUYE la señal de modo que pueda divergir hacia diferentes aspectos o estructuras celulares. 4.- La cascada puede ser interferida (modulada o regulada) por otros factores (otras cascadas).
Tomando en cuenta las propiedades físico-químicas de las sustancias señalizadoras
Clasificación
Hidrofílicas
Gases
Hidrofóbicas
Hidrofóbicas A) Hormonas Esteroideas: Glucocorticoides, Mineralocorticoides, Tetosterona, Estradiol, Progesterona. B) Hormonas No esteroideas: Hormona tiroidea, Vitamina D3, Ácido retinoico. C) Derivados del Ac. Araquidónico: Prostaglandinas, Tromboxanos, Leucotrienos
Su carácter lipofílico les permite atravesar la membrana plasmática……poseen receptores citoplasmáticos o nucleares. Excepto los eicosanoides
Hidrof贸bicas Se帽al extracelular Hidrof贸bica
Receptor Citoplasm谩tico
Receptor Nuclear
Gaseosas Tales cómo: Óxido Nítrico (NO), Monoxido de Carbono (CO)... Síntesis:
Arginina
Citrulina
NO-sisntetasa
NO
Ca++ Difusión muy rápida Vida biológica muy corta ( 5 seg) Ideal para comunicación paracrina (mediador químico)
Hidrofílicas A) Naturaleza Peptídica y de alto peso molecular: Hormonas hipofisiarias, Factores de Crecimiento, Factores liberadores de hormonas, Insulina, Glucagón. B) Naturaleza orgánica diversa (Aminas, ésteres, amioácidos) y de pequeño peso molecular: Catecolaminas (Dopamina, Noradrenalina, Adrenalina), Serotonina, Acetilcolina, GABA, Glutamato, Glicina, Purinas, ATP.
Hidrofílicas Señal extracelular Hidrofílica
Receptor de superficie
CLASIFICACIÓN ”FUNCIONAL” DE LAS SUSTANCIAS SEÑALIZADORAS: PRIMEROS MENSAJEROS HORMONAS
NEUROTRANSMISORES CITOQUINAS FACTORES DE CRECIMIENTO
HORMONA: Molécula de señalización, producida por células endocrinas, que transporta información a distancia y es capaz de producir una respuesta o alteración celular. Actúan a muy bajas concentraciones Receptores de alta afinidad Velocidad de acción vs Respuesta duradera
HORMONA
Peptídicas: Desde pocos aminoácidos (Hormona liberadora de la TSH)…..Hasta hormonas herterodiméricas (TSH). Ejemplos: Insulina, Glucagón, Gastrina, Factor Nartiurético Atrial, ACTH; FSH, LH, H. Paratiroidea. Naturaleza química
Derivadas de aminoácidos: Tiroxina, Adrenalina, Noradrenalina, Histamina. Esteroideas: Derivados del Colesterol. Corticoides, Progestágenos, Andrógenos, Estrógenos.
CITOQUINAS Sustancia de señalización celular sintetizada por los diferentes componentes del sistema inmunológico…Linfocitos, Macrófagos, Polimorfonucleares, etc. Su síntesis responde a la activación o al mantenimiento del sistema inmunológico. Modulan la respuesta del sistema inmunológico en procesos de inmunidad inmediata y adaptativa o en el mantenimiento de la hematopoyesis. Ejemplos: Factor de Necrosis Tumoral, Interleuquinas, Interferones, factores estimulante de colonias (Células madre, Granulocitos, Monocitos, etc.)
Acción rápida y localizada…..autocrina, paracrina. Actuan a concentracions bajas
FACTORES DE CRECIMIENTO Prote铆nas con capacidad de estimular o promover la proliferaci贸n, la supervivencia y/o la diferenciaci贸n celular.
FACTORES DE CRECIMIENTO EJEMPLO: Factor de crecimiento Nervioso (NGF)
Rita Levi-Montalcini Premio Nobel, 1986
NEUROTRANSMISORES
NEUROTRANSMISORES Tipo Éster de colina Derivados de la Tirosina o el triptófano (Aminas)
Aminoácidos
Neurotransmisor AcetilColina Adrenalina Noradrenalina Dopamina
Serotonina Glutamato Glicina
GABA Purinérgicos
Peptidérgicos
Adenosina ATP Péptidos opioides, Hipofisarios, Gastrointestinales, Neurokininas
PRIMEROS MENSAJEROS
Hormonas
Neurotransmisores
Factores de Crecimiento
Adrenalina
Adrenalina
Noradrenalina
Noradrenalina
NT-3
Insulina
Glutamato
Insulina
ATP
BDNF
Citoquinas Interleuquinas (IL)
Factor de Necrosis tumoral (TNF) BDNF NT-3
¿De que manera repercute la naturaleza o las propiedades físico-químicas de las sustancias señalizadoras sobre la maquinaria de señalización celular?
¿De que manera repercute la naturaleza o las propiedades físico-químicas de las sustancias señalizadoras sobre la maquinaria de señalización celular?
La manera en la cual la sustancia se transmite o transporta
Localización y las características de la maquinaria bioquímica (RECEPTORES) que presentan las células para recibirla
RECEPTORES CELULARES
A)Canales i贸nicos activados por ligandos B)Receptores acoplados a Prote铆nas G De Superficie C)Receptores unidos a Enzimas (TirosinaQuinasas y otros)
RECEPTORES
Intracelulares
RECEPTORES CELULARES (DE SUPERFICIE)
RECEPTORES EXTRACELULARES A)Canales iónicos activados por ligandos
De Superficie
B)Receptores acoplados a Proteínas G C)Receptores unidos a Enzimas (TirosinaQuinasas y otros)
RECEPTORES
Intracelulares Receptores Ionotrópicos. Se ubican en el sistema nervioso y en las células excitables eléctricamente
RECEPTORES EXTRACELULARES A)Canales iónicos activados por ligandos
De Superficie
B)Receptores acoplados a Proteínas G C)Receptores unidos a Enzimas (TirosinaQuinasas y otros)
RECEPTORES
Intracelulares Receptores Metabotrópicos. Usados prácticamente por todas las células
RECEPTORES UNIDOS A CANALES IÓNICOS
➢Receptores
Ionotrópicos
➢Canales
iónicos activados por ligandos (Neurotransmisores). MULTIMÉRICO (45) ➢Especializados
en recibir y procesar las señales que se transmiten en las SINÁPSIS QUÍMICAS ……MUY RÁPIDAMENTE ➢Transforman
(modifican) una información que llega bajo forma de molécula de neurotransmisor en una señal eléctrica…….. ➢CAMBIO
DEL POTENCIAL DE MEMBRANA
Molécula señal
Receptor
RECEPTORES UNIDOS A CANALES IÓNICOS Conformación Cerrada
+ NT
La interconversión entre ambas conformaciones es dependiente de la PRESENCIA Y UNIÓN del neurotransmisor.
Conformación Abierta
CANAL IÓNICO TRANSMEMBRANA ACTIVADO POR NEUROTRANSMISOR
RECEPTORES EXTRACELULARES
A)Canales iónicos activados por ligandos
De Superficie
B)Receptores acoplados a Proteínas G C)Receptores unidos a Enzimas (TirosinaQuinasas y otros)
RECEPTORES
Intracelulares Receptores Metabotrópicos. Usados prácticamente por todas las células
RECEPTORES METABOTRÓPICOS En este esquema algunos elementos se comportan como transductores, otros como efectores y otros como mensajeros intracelulares. Señal extracelular Hidrofílica Efector
Segundos mensajeros
Receptor de superficie
Transductor
En líneas generales las proteínas transductoras de la cascada se comportan como INTERRUPTORES MOLECULARES: Cuando reciben una señal pasan de un estado INACTIVO A OTRO ACTIVO hasta que otro proceso las devuelve a su estado inicial
RECEPTORES METABOTRÓPICOS
Activación de CASCADAS o RUTAS DE SEÑALIZACIÓN BIOQUÍMICAS-METABÓLICAS.
SE DEBEN ACTIVAR LOS COMPONENTES DE LA RUTA DE SEÑALIZACIÓN
¿Cómo se produce la activación de estos interruptores moleculares? FOSFORILACIÓN-DESFOSFORILACIÓN ACTIVACIÓN DE PROTEÍNAS G
SEÑAL
Proteína Inactiva
Proteína Activa
Proceso inactivador específico
Kinasas ATP
ADP
Proteína Inactiva
P
Proteína Activa
Pi
Fosfatasas Proteínas G GDP
Señal
GTP
GTP
GDP
Proteína G Activa
Proteína G inactiva Pi
GTP-asa
ProteĂnas G Monomerica (Ejm: RAS)
GTP
GDP
GTP
GDP Ras inactiva
Ras Activa Pi
GTP-asa