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La Malattia La Malattia di Huntington (MH) è una malattia genetica che colpisce il sistema nervoso causando il progressivo deterioramento delle capacità fisiche e mentali dell’individuo che ne è affetto. La MH deve il suo nome a George Huntington, il medico americano che per primo descrisse i sintomi e il decorso della malattia in un articolo scritto nel 1872. La malattia è ereditaria ed ogni figlio di una persona colpita può avere a sua volta ereditato il gene mutato che ne è responsabile. Chi ha ereditato quel gene inevitabilmente svilupperà la malattia nel corso della sua vita a meno che non muoia per altre cause prima di manifestarne i sintomi. L’età media di insorgenza della malattia è intorno ai 40 anni ma esiste una grande variabilità per cui essa può manifestarsi durante l’arco di vita dell’individuo, da prima dei 10 anni ad oltre i 70. I primi sintomi sono ambigui: possono apparire a livello neurologico sotto forma di movimenti involontari e incoercibili (da cui il termine Còrea, dal greco antico: “danza”), o a livello psichico come nette alterazioni della personalità (stati depressivi, aggressività). Man mano che la malattia progredisce l’articolazione delle parole diventa lenta e impacciata, deglutire difficile, l’andatura appare incerta e oscillante. Le capacità di ragionamento e giudizio mostrano un netto deterioramento. Non ci sono farmaci in grado di prevenire, curare o arrestare la malattia il cui decorso si snoda per lunghi anni. Molto è stato scoperto sulla patogenesi della MH ma molto rimane ancora da scoprire ed è per questo motivo che è essenziale sostenere la ricerca scientifica. L’Associazione italiana Còrea di Huntington - Roma OdV L’A.I.C.H.-Roma OdV è una associazione nata per iniziativa di un gruppo di malati e loro familiari, di medici, di ricercatori e di persone interessate a questo problema. È iscritta nel Registro Regionale delle Organizzazioni di Volontariato del Lazio con decreto del Presidente della Giunta Regionale n° 984 del 7/7/1999. Ciò, oltre a rappresentare un riconoscimento ufficiale delle attività fin qui realizzate, conferisce alla Associazione personalità giuridica, vale a dire che l’A.I.C.H.- Roma OdV potrà proteggere meglio gli interessi delle persone ammalate di Còrea di Huntington. Le donazioni a favore delle OdV, usufruiscono di particolari benefici fiscali. Si possono dedurre dal proprio reddito le donazioni a favore di A.I.C.H.-Roma OdV per un importo non superiore al 10% del reddito complessivo dichiarato e nella misura massima di 70.000,00 euro annui (art. 14 Comma 1 del Decreto Legge 35/05). Per le aziende è possibile dedurre le donazioni a favore di A.I.C.H-Roma OdV per un importo non superiore a 2065,83 euro o pari al 2% del reddito d’impresa dichiarato (art. 100 comma 2 del Dpr 917/86). L’A.I.C.H. - Roma OdV lavora per: 1) diffondere una migliore informazione, 2) coinvolgere le strutture pubbliche, 3) potenziare l’attività di prevenzione e ricerca. Ha realizzato: – bollettini ed opuscoli informativi, – organizzazione di gruppi di sostegno, – iniziative sociali, – progetti di ricerca/intervento nell’ambito della medicina riabilitativa, – numerosi congressi a carattere nazionale. Ha inoltre in programma di: • sviluppare attività in campo socio-sanitario, • potenziare le ricerche nel settore della terapia e dell’assistenza.

ASSOCIAZIONE ITALIANA COREADI HUNTINGTON ROMA ODV

Anno 29 - 2022 - n. 2

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Dott. Paolo Zappata

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sintomi di malattia (senza o con test genetico), soggetti asintomatici ma con test genetico predittivo positivo per Malattia di Huntington (genotipo positivo), familiari di soggetti affetti, con test genetico negativo per Malattia di Huntington (genotipo negativo), familiari di soggetti affetti che non abbiano eseguito il test genetico (genotipo sconosciuto) e soggetti di controllo che non condividono patrimonio genetico con paziente affetto da malattia (es. coniuge). Chi partecipa allo studio sarà sottoposto annualmente ad una visita di controllo della durata di circa 11,5 ore durante la quale sarà sottoposto ad una visita neurologica cognitiva e verrà richiesta la compilazione di alcuni questionari relativi a depressione, qualità della vita e attività lavorativa. Lo studio prevede anche la raccolta facoltativa di un campione di sangue.

Questi studi osservazionali sono fondamentali non solo per conoscere meglio quali fenomeni e quali variazioni avvengono nella Malattia di Huntington ma anche come misurarli, identificando quelli che vengono definiti biomarcatori.

Un biomarcatore è una sottocategoria di segni medici (non i sintomi percepiti dai pazienti), ovvero indicazioni oggettive di stato clinico, che possono essere misurate con precisione e in modo affidabile e possono essere identificativi di processi biologici fisiologici o patologici o di risposte farmacologiche a un intervento terapeutico.

I biomarcatori si possono classificare in base alle finalità in:

Dott.ssa Simona Petrucci

• Diagnostici: favoriscono una migliore definizione di «esordio di malattia». • Di monitoraggio: misurati in modo seriato, identificano in maniera più accurata lo stadio della malattia. • Farmacodinamici/di risposta: permettono di capire se c’è stata una risposta biologica al trattamento somministrato a un individuo.

Sono generalmente utilizzati come endpoint surrogati e vengono ora sempre più considerati come potenziali endpoint primari negli studi clinici.

Per quanto riguarda le patologie del sistema nervoso, molti biomarcatori utilizzano le neuroimmagini (risonanza magnetica nucleare semplice e funzionale, PET con traccianti particolari quali il 18FDG, la spettroscopia). Si tratta di biomarcatori non invasivi ai quali si aggiungono quelli minimamente invasivi che comportano la raccolta di campioni come il sangue, la saliva, le urine e il liquido cefalorachidiano (o liquor, che avvolge tutto il sistema nervoso centrale (biomarcatori umidi).

Dagli anni Settata numerose molecole sono state proposte come possibili biomarcatori della Malattia di Huntington. Tra queste, la proteina huntingtina mutata (mHTT) è tra le più promettenti. La mHTT si trova accumulata nei tessuti dei pazienti affetti ed è diventata il bersaglio delle moderne terapie a base di RNA antisenso (ASO). È quindi fondamentate quantificare la mHTT con metodi semplici, accurati e riproducibili. È possibile dosare la mHTT nelle cellule del sangue (globuli rossi e globuli bianchi) ma anche nel liquor. Il dosaggio della mHTT nel liquor correla con la presenza della malattia, la gravità della sintomatologia e, nei modelli animali, si riduce durante la somministrazione della terapia con ASO.

Tra le proteine di danno neuronale, solo i neurofilamenti a catena leggera (NfL) sono considerati altri possibili biomarcatori da ricercare sul liquor. Sono aumentati nei pazienti portatori di espansione patologica, nei pazienti sintomatici e correlano con la gravità della malattia e con i valori di mHTT.

Oggi sono disponibili metodiche più sensibili e specifiche che possono misurare le variazioni dei biomarcatori prima impossibili da determinare.

La mHTT è una proteina candidata a diventare un biomarcatore farmacodinamico. La NfL nel sangue e nel liquor è stata proposta come biomarcatore di monitoraggio.

Proprio il liquor è diventato il vettore nuove terapie sperimentali (es. ASO). Il liquor inoltre è l’attore principale dello studio senza farmaco CLARITY-HD, il

cui obiettivo primario è quello di creare una collezione di campioni di liquor per ricercare biomarcatori o vie per favorire lo sviluppo di nuove terapie per la Malattia di Huntington. Possono partecipare a questo studio tutti i soggetti con test genetico positivo per Malattia di Huntington (CAG ≥40), sia sintomatici sia presintomatici, e soggetti sani come gruppo di controllo. Lo studio prevede 2 visite (1 visita di screening e 1 visita principale) + 1 visita facoltativa di followup. Durante la visita saranno effettuati un prelievo ematico per la raccolta di campioni di sangue (circa 50 ml) e un prelievo di liquor (circa 20 ml). È possibile partecipare allo studio più volte (facendo passare un intervallo di tempo di almeno undici mesi tra le visite). È proprio grazie ai risultati di studi senza farmaco come quelli descritti che sono state identificate le valutazioni da eseguire negli studi sperimentali con i farmaci che sono attualmente in corso.

Ad esempio, il punteggio del Total Motor Score (TMS) della scala Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS), comunemente utilizzato per valutare gli effetti delle terapie sui disturbi motori della Malattia di Huntington, sarà utilizzato nel nuovo studio SOM335 che dovrebbe iniziare nei prossimi mesi. Si tratta di una sperimentazione che valuterà l'efficacia di due dosi di SOM3355 (400 mg/die e 600 mg/die due volte al giorno per almeno 8 settimane alla dose di mantenimento) rispetto al placebo nel ridurre la corea nei pazienti con Malattia di Huntington.

SOM3355 è betabloccante utilizzato come farmaco antiipertensivo. La sua struttura molecolare è molto simile a quella della tetrabenazina (TBZ, farmaco approvato per il trattamento dei movimenti coreici) e studi in vitro e su modelli animali hanno dimostrato che sarebbe in grado di inibire VMAT2 (trasportatore delle vescicole monoaminergiche di tipo 2), riducendo la dopamina (e altre monoamine) con un'azione simile a quella della TBZ.

Sono molte quindi le sperimentazioni in corso e per ciascuna, con o senza farmaco, è fondamentale la collaborazione dei pazienti e delle loro famiglie. Insieme sarà possibile raggiungere piccoli e grandi traguardi.

*Neurologa - Dipartimento NESMOS

Università di Roma La Sapienza e ASL

Roma2 UOS Disabili Adulti D6 **Genetista - Dipartimento di Medicina

Clinica e Molecolare Università "La Sapienza", Roma - UOC Genetica Medica e Diagnostica Cellulare Avanzata

Azienda Ospedaliera Sant'Andrea