ADSI Zoom Magazin 2016 by ADSI

U N T E R N E H M E N

I M

P O R T R ÄT

AUSTRIAN DRUG SCREENING INSTITUTE Die Schätze der Natur nutzen – Innovative Suche nach neuen Medikamenten

Vizekanzler Dr. Reinhold Mitterlehner Bundesminister für Wissenschaft und Forschung „Die Umwandlung wissenschaftlicher Erkenntnisse in konkrete Anwendungen ist ein wichtiges Ziel von Universitäten. Als Kooperationsprojekt der Universität Innsbruck und der Medizinischen Universität Innsbruck ist das ADSI ein gelungenes Beispiel gelebter interdisziplinärer Zusammenarbeit. Im Verbund aus Medizin und Chemie sowie Bioinformatik und Zellbiologie werden Analysen zu Krankheitsbildern und neue Wirkstoffe zum Wohle von Patientinnen und Patienten entwickelt. Die enge Zusammenarbeit mit der Wirtschaft ist Garant dafür, dass die verbesserten Arzneimittel sowohl wissenschaftlichen Qualitätsansprüchen als auch „ den Anforderungen des Marktes entsprechen.

as Austrian Drug Screening Institute, kurz ADSI, ist ein besonders schönes Beispiel dafür, wie Universitäten und Industrie erfolgreich zusammenarbeiten. Die Leopold-Franzens-Universität ist Gesellschafter dieses jungen Forschungsunternehmens in Innsbruck, das sich der Medikamenten-Forschung widmet. Im ADSI geht es um die berühmte Suche nach der Nadel im Heuhaufen – dem Drug Screening. Die Forscher ver-

suchen, aus der riesigen Auswahl von möglichen Wirkstoffen die wenigen herauszufiltern, die für eine klinische Erprobung geeignet sind und die besten Chancen haben, als Arzneimittel den Markt zu erreichen. Damit dieses akribische Durchforsten effizient abläuft, werden ganz neue Methoden gebraucht. Diese entstehen am ADSI in enger Zusammenarbeit zwischen universitärer Forschung, Biotechnologie und Pharma-Unternehmen. Im ADSI vereinen sich hierbei die Kompe-

tenzen der beiden Innsbrucker Universitäten in den Bereichen analytischer Chemie und Zellbiologie. Auf dieser Basis entwickelt das ADSI die wissenschaftliche Grundlage für neue Medikamente, um künftig komplexe Erkrankungen wie Entzündungen oder Stoffwechselstörungen wirksam und schonend behandeln zu können. UNIV.-PROF. DR. DR. H. C. MULT. TILMANN MÄRK REKTOR DER LEOPOLD-FRANZENSUNIVERSITÄT INNSBRUCK

IMPRESSUM Gründungsherausgeber: Komm.-Rat Joseph S. Moser Herausgeber: Gesellschafterversammlung der Moser Holding AG Medieninhaber und Verleger: TARGET GROUP Publishing GmbH, Brunecker Straße 3, 6020 Innsbruck, office@target-group.at, Tel. +43 (0)512 / 58 60 20, Fax +43 (0)512 / 58 60 20-2820 Für den Inhalt verantwortlich: ADSI – Austrian Drug Screening Institute GmbH, Innrain 66a, 6020 Innsbruck, Tel. +43 (0)512/507-36307, office@adsi.ac.at, www.adsi.ac.at Fotos: ADSI Produktion: TARGET GROUP Publishing GmbH Druck: Niederösterreichisches Pressehaus, St. Pölten

ERFOLGREICHE KOOPERATION WAS IST ADSI? Das Austrian Drug Screening Institute (ADSI) wurde im Jahr 2012 von den beiden Innsbrucker Universitätsprofessoren Günther Bonn (Institut für Analytische Chemie und Radiochemie der Universität Innsbruck) und Lukas A. Huber (Zellbiologie, Biozentrum der Medizin Universität Innsbruck) gegründet. Das Institut mit aktuell 22 Mitarbeitern ist eine 100-%-Tochter der Leopold Franzens-Universität Innsbruck. Es wird vom Bundesministerium für Wissenschaft, Forschung und Wirtschaft (BMWFW), dem Land Tirol und dem Pharmaunternehmen Bionorica sowie zahlreichen weiteren Industriepartnern finanziert. Das ADSI ist eine Non-Profit-GmbH. Alle Erlöse aus Forschungsaufträgen werden in die Forschung reinvestiert.

Heute ist das ADSI ein Forschungsinstitut für Screening-Verfahren zur Identifizierung von Wirkstoffen in Pflanzen, vornehmlich für die Anwendungen in der Pharmazie, Medizin und im Lebensmittelbereich. Das ADSI ist inzwischen als fester Bestandteil der Österreichischen Forschungslandschaft verankert und arbeitet mit zahlreichen Universitäten und Fachhochschulen, sowie mit der Industrie in Inland und Ausland eng zusammen. Die Forschungslabors des ADSI befinden sich in unmittelbarer Nachbarschaft zu den relevanten Instituten der Universität Innsbruck, der Medizinischen Universität Innsbruck sowie zum Forschungszentrum des Partnerunternehmens Bionorica.

„Das Besondere am ADSI ist der Zusammenschluss zellbiologischer, analytischer und pharmakologischer Forschung in enger Zusammenarbeit mit der pharmazeutischen Industrie.“ O. UNIV. PROF. MAG. DR. DR. H.C. GÜNTHER BONN, CHEMIKER, UNIVERSITÄT INNSBRUCK, WISSENSCHAFTLICHER LEITER DES ADSI

GETROCKNETE PFLANZEN SIND DER AUSGANGSPUNKT FÜR DIE HERSTELLUNG DER NATURSTOFFE FÜR DIE MEDIZIN

DER NATUR

AUF DER SPUR Am Austrian Drug Screening Institute (ADSI) in Innsbruck wird seit dem Jahr 2012 erforscht, wie pflanzliche Wirkstoffgemische auf bestimmte Krankheiten wirken. Durch moderne wissenschaftliche Methoden werden Heilpflanzen ihre Geheimnisse entlockt.

oderne Medikamente sind eine Errungenschaft der synthetischen Chemie. Diese Ansicht ist nicht falsch, aber dabei wird etwas übersehen: Sehr viele Medikamente stammen eigentlich aus der Natur. Rund ein Drittel aller heute in der Medizin verwendeten Substanzen sind pflanzlichen Ursprungs – die Pharmazie hat sich deren Wirkung abgeschaut und die Moleküle künstlich im Labor hergestellt.

Ein bekanntes Beispiel dafür ist Salicylsäure, die auf natürliche Weise in Weidenrinde vorkommt und, synthetisch als Acetylsalicylsäure hergestellt, unter verschiedenen Markennamen (wie z. B. Aspirin oder Aspro) seit mehr als 100 Jahren als Mittel gegen Schmerzen und Entzündungen eingesetzt wird. Ein anderes Beispiel sind sogenannte Spindelgifte, die in der Natur in die Zellteilung eingreifen und heute in der Krebstherapie verwen-

det werden. Jüngst entdeckte man zum Beispiel auch in Olivenöl etliche Substanzen, die pharmakologisch interessant sind – etwa Oleocanthal, das ähnlich wie das Schmerzmittel Ibuprofen wirkt, oder Polyphenole, die entzündungshemmende Wirkung haben. KOMPLEXE VIELSTOFFGEMISCHE Zwischen den synthetischen Medikamenten und ihren natürlichen Vorbildern gibt

es einen wichtigen Unterschied: In der klassischen Pharmazie werden Reinstoffe eingesetzt – in der Natur treten die Wirkstoffe hingegen in Form von Vielstoffgemischen auf. Jede Pflanze enthält tausende verschiedene Substanzen, von denen viele auch pharmakologische Wirkungen haben. Diese Moleküle beeinflussen einander: Manche Substanzen verstärken sich in ihrer Wirkung gegenseitig, andere wieder sorgen dafür, dass Nebenwirkungen geringer ausfallen und das Arzneimittel besser verträglich ist. Die pflanzlichen Wirkstoffgemische, die in der Evolution optimiert wurden, bieten ein breiteres Wirkungsspektrum, weil sie gleichzeitig an mehreren „Rädchen“ drehen können, und eröffnen damit auch einen vielversprechenden Ansatz zur Behandlung von komplexen Krankheitsbildern. Dazu zählen etwa das „metabolische Syndrom“ oder Krebs und Entzündungen, bei denen jeweils mehrere Zelltypen und Organsysteme eine Rolle spielen. Diese Einsicht, die für Anhänger der Naturmedizin sonnenklar ist, ist mit herkömmlichen Methoden aber nur schwer greifbar. Denn es ist extrem schwierig, die tausenden Inhaltsstoffe von Heilpflanzen und deren Wechselwirkungen zu überblicken. Für die Entwicklung neuer Medikamente müssen aber die Zusammensetzung, die Wirkungen und Nebenwirkungen bekannt und beweisbar sein – andernfalls bekommt ein Medikament

keine Zulassung. Daher ging man bisher den einfacheren Weg und konzentrierte sich bei der Medikamentenentwicklung auf Reinsubstanzen, die man aus ihrer natürlichen Matrix herausgelöst bzw. im Labor chemisch nachgebaut hatte. SYSTEMATISCHES DURCHSUCHEN Einen anderen Zugang verfolgt das Austrian Drug Screening Institute (ADSI), das im Jahr 2012 in Innsbruck gegründet wurde: An dieser Forschungseinrichtung werden Methoden entwickelt, mit denen die Zusammensetzung von Vielstoffgemischen analysiert und deren Wirkung auf lebende Zellen überprüft werden. Das Ziel ist es, möglichst viele pflanzliche Wirkstoffgemische systematisch zu untersuchen. Diese Vorgangsweise versteckt sich hinter dem Wort „Screening“, das ein Bestandteil des Namens des ADSI ist. Das Ergebnis dieser Tätigkeit sollen aussichtsreiche Kandidaten, sogenannte „LeadSubstanzen“, für die Entwicklung von marktreifen Medikamenten sein. In den ersten Jahren wurden am ADSI bereits einige interessante Substanzen ermittelt. Die Aktivitäten des ADSI liegen damit zwischen der Grundlagenforschung, die an Universitäten durchgeführt wird, und der Medikamenten-Entwicklung bei PharmaUnternehmen. Durch die optimale Ausgestaltung und Kombination der Methoden soll die Entwicklungsdauer für ein neues Medikament möglichst minimiert werden.

Das ADSI will durch die geschickte Wahl von Partnern in Wissenschaft und Wirtschaft möglichst viel Know-how bündeln und in den Dienst der Suche nach neuen Wirkstoffen stellen. Als Firmenpartner ist insbesondere das deutsche PharmaUnternehmen Bionorica involviert, das bereits sehr erfolgreich einige PflanzenArzneimittel auf den Markt gebracht hat (und zudem in Innsbruck eine eigene Forschungsabteilung unterhält).

NATURSTOFFE IN DER MEDIZIN Die Verwendung von pflanzlichen Vielstoffgemischen als moderne Medikamente darf nicht mit Homöopathie verwechselt werden. Moderne pflanzliche Medikamente verwenden die natürlichen Wirkstoffe in ihrer ganzen Breite und in einer möglichst konzentrierten Form. Solche Pflanzenarzneimittel werden von standardisierten Heilpflanzen mit den modernsten Methoden hergestellt. Nach der Beweisführung deren Wirkung und Sicherheit in den klinischen Studien werden pflanzliche Vielstoffgemische als Medikamente zugelassen.

KNOTENPUNKT

FÜR KNOW-HOW

KOMBINATION VON METHODEN In einem ersten Schritt werden am ADSI Extrakte von vielversprechenden Heilpflanzen hergestellt: Dabei werden die möglichen Wirkstoffe schonend und automatisiert aus der Pflanzenmatrix herausgelöst und anschließend getrocknet. Im zweiten Schritt werden die Vielkomponenten-Mischungen mit modernen chemischen Methoden analysiert. Erstellt

Das ADSI kooperiert mit zahlreichen Institutionen am Standort Innsbruck – und weit darüber hinaus.

Günther Platter Landeshauptmann von Tirol

„ Das Screening von natürlichen Wirkstoffen ist ein weltweites Alleinstellungsmerkmal des ADSI.“

wird eine Art „Fingerprint“, aus dem aktive Inhaltsstoffe identifiziert werden können. Die Analyseergebnisse können außerdem dazu dienen, die Ausbeute dieser Substanzen bei der Extraktion zu erhöhen. Im nächsten Schritt wird die biologische Wirkung der Pflanzenextrakte auf Zellen überprüft, indem sie in sogenannte „ZellKokultur-Systeme“ eingebracht werden – das sind Mischungen verschiedener Typen von Zellen, mit denen bestimmte Organe bzw. Krankheitsbilder im Labor nachgebildet werden. Zum einen wird mit leistungsfähigen Mikroskopen beobachtet, wie diese Zellen auf die Pflanzenextrakte reagieren; zum anderen werden die Stoffwechselprodukte der Zellen analysiert, um etwas über die Wirkung der Substanzen zu erfahren. Dabei fallen extrem viele Analysedaten an, die in speziellen Bioinformatik-Systemen ausgewertet werden. (Details zu diesen einzelnen Schritten lesen Sie auf den folgenden Seiten.) Je mehr hochqualitative Daten man aus diesen einzelnen Schritten erhält, umso genauer kann man die Wirkung der Pflanzenextrakte verstehen. Das ist wesentlich, um später die Chancen eines neuen Medikaments bei den klinischen Prüfungen, die für eine Zulassung erfor-

GÜNTHER BONN

derlich sind, zu verbessern. Und je rascher dieser Prozess vonstattengeht, umso besser ist das für Patienten, die in vielen Bereichen auf wirksamere Medikamente warten. Ein aktueller Schwerpunkt am ADSI sind Medikamente gegen das sogenannte „metabolische Syndrom“ und gegen entzündliche Krankheiten. Weitere Forschungsarbeiten beziehen sich auf onkologische Fragestellungen. In Zukunft soll das Spektrum der untersuchten Krankheitsbilder gemeinsam mit Partnern noch erweitert werden. ÖSTERREICHWEIT GROSSES PARTNERNETZWERK Um das jeweils beste Know-how aus den nötigen Wissenschaftsdisziplinen zu bündeln, unterhält das ADSI ein großes Netzwerk an Kooperationspartnern. Neben den Instituten für analytische Chemie und für Zellbiologie, die von den beiden Grün-

dern des ADSI, Günther Bonn und Lukas A. Huber, geleitet werden, wird auch mit Toxikologen, mit Entzündungsbiologen, mit Onkologen, Herzchirurgen oder mit Mikrobiologen intensiv zusammengearbeitet. Das Kooperationsnetzwerk wird ständig ausgeweitet. Ebenso ist geplant, die Anwendungsbereiche des Screenings zu verbreitern. Neben der Untersuchung von Pflanzen für die Pharmaindustrie ist auch das Screening von biologischen Materialien (etwa Blut, Harn oder Liquor) bei bestimmten Krankheiten geplant. Ein weiteres Tätigkeitsfeld sind Lebensmittel: Entwickelt werden beispielsweise Methoden für die systematische Untersuchung von Pflanzen für die Produktion von Aromen oder Zusatzstoffen, für die Qualitätskontrolle von Getränken und Spirituosen oder für das Screening bestimmter Lebensmittel wie etwa Olivenöl.

as Austrian Drug Screening Institute (ADSI) ist an der Schnittstelle zwischen Grundlagenforschung und industrieller Entwicklung tätig: Grundlegende Erkenntnisse z. B. über Krankheiten, die an Universitäten gemacht werden, und wissenschaftliche Methoden werden vom ADSI weiterentwickelt bzw. angewandt, um die Basis für die Entwicklung neuer Medikamente durch die Industrie zu legen. Unmittelbares Ziel des ADSI ist, sogenannte „Lead-Substanzen“ in Pflanzen zu entdecken und deren Wirkung aufzuklären. Aber auch die Screening-Methoden selbst sind für viele Bereiche sehr interessant – sowohl für Universitäten als auch für die Wirtschaft. Das Institut stärkt damit den Schwerpunkt „Naturstoffe“ in Tirol („Phyto-Valley“) maßgeblich. Entsprechend vielfältig sind die Kooperationen, die das ADSI betreibt. So wird intensiv mit einer Reihe von Instituten der Leopold-Franzens-Universität und der Medizinischen Universität in Innsbruck zu-

„Wir leben in Zeiten des Umbruchs, da ist Mut zur Innovation angesagt. Mit einer engeren Verbindung zwischen Wissenschaft und Wirtschaft müssen die ProduzentInnen und AnwenderInnen von Wissen näher zusammenrücken. Das vom Land Tirol mitfinanzierte ADSI, das Austrian Drug Screening Institute, ist ein Vorzeigebeispiel für , diese vernetzte Spitzenforschung ,made in Tyrol . So werden neue Wirkstoffe für Erkrankungen wie Krebs oder Diabetes möglich. Das ADSI stiftet damit konkreten Nutzen für die Patienten, darüber hinaus ist es ein Glücksfall, dass diese innovative Einrichtung in Tirol angesiedelt ist.“

sammengearbeitet. Neben den Instituten der beiden Gründer und wissenschaftlichen Leiter, Günther Bonn (Institut für Analytische Chemie und Radiochemie) und Lukas Huber (Division für Zellbiologie), ist zum Beispiel das Know-how der Abteilung für Pharmakognosie und des Instituts für Pharmazie extrem wichtig. Weiters bestehen enge Bande mit Forschungsgruppen für Entzündung, Toxikologie oder Herzchirurgie. Eine enge Zusammenarbeit gibt es zudem mit Biotechnologen an der Unternehmerischen Hochschule MCI (Management Center Innsbruck). Das ADSI ist damit ein Knotenpunkt für viele Kompetenzen am Standort Innsbruck – und weit darüber hinaus. Durch die Zusammenarbeit mit ausgewiesenen, österreichweit vertretenen Experten, baut ADSI seine Zellbiologie- und Analytik-Plattformen aus, um ein breites Angebot an Leistungen für die Pharma-Industrie sowie für neue Anwendungsbereiche in der Nahrungsmittel-,Nahrungsergänzungmittelund Kosmetikindustrie anbieten zu

können. Auch in Wien wurde eine Kooperation mit dem Institut der Pharmakognosie der Universität Wien im Bereich der zellbiologischen Testsysteme für Phytoscreening kürzlich besiegelt. Denn auch international ist das Institut bestens vernetzt. In der Pharmakognosie, etwa im Bereich Traditionelle Chinesische Medizin (TCM), bestehen intensive Kontakte mit dem Sino-Austrian Center for Biomarker Research in Peking oder mit der Rangsit University Thailand in Bangkok. Die wissenschaftlichen Methoden des ADSI sind für viele Unternehmen interessant – allen voran für den deutschen Naturarznei-Hersteller Bionorica, der in Innsbruck eine eigene Forschungsabteilung betreibt und im ADSI auch finanziell engagiert ist. Anfragen bzw. Aufträge gab es aber auch bereits von vielen anderen Branchen – etwa von Produzenten von e-Liquids für E-Zigaretten oder von österreichischen und internationalen Getränkeherstellern.

MODERNE LABORGERÄTE UND AUTOMATISIERUNG BESCHLEUNIGEN DIE DURCHFÜHRUNG BIOLOGISCHER EXPERIMENTE

KRANKHEITEN

IM LABOR NACHBAUEN In sogenannten „Zell-Kokulturen“ wird im Reagenzglas möglichst realitätsnah simuliert, ob und wie Pflanzenextrakte im menschlichen Körper wirken.

ill man etwas über die biologische Wirkung von chemischen Substanzen wissen, so müssen diese an lebenden Zellen untersucht werden. Bevor man Tests an Tieren oder gar am Menschen durchführt, werden im Normalfall Versuche in Zellkulturen gemacht. In den meisten Labors werden dazu standardisierte Zelllinien verwendet, an denen in kurzer Zeit sehr viele Substanzen durchgetestet werden können – man nennt das auch „High Throughput Screening“. Dieses Verfahren hat allerdings ein Problem: Man erfährt dabei ausschließlich etwas über die Wirkung auf einen bestimmten Zelltyp – und das außerdem nur unter den Bedingungen, die im Labor herrschen. Im menschlichen Körper kann die Wirkung aber eine ganz andere sein – denn dort leben die Zellen mit vielen anderen Zelltypen zusammen, die sich gegenseitig beeinflussen. In vielen Organen gibt es zudem ganz andere Bedingungen

als im Labor – so ist zum Beispiel in vielen Teilen des Körpers weniger Sauerstoff und mehr CO2 vorhanden als in der Luft. ZELLEN GEMEINSAM KULTIVIEREN Am ADSI gibt man sich daher nicht mit der Standardmethode zufrieden. Vielmehr wird ein anderer Ansatz verfolgt, der sich „Zell-Kokulturen“ nennt: Dabei werden unterschiedlichste Zelltypen, die in einem Gewebe vorkommen, gemeinsam in einer dreidimensionalen Matrix kultiviert. Durch eine geschickte Wahl der Zelltypen kann man in Kokulturen Erkrankungen im Reagenzglas nachbauen. Der Clou dabei: Die verschiedenen Zelltypen beeinflussen sich gegenseitig durch unterschiedlichste Mechanismen – sie geben zum Beispiel Signalmoleküle an ihre Nachbarn ab oder locken Immunzellen an. So lässt sich beispielsweise in einer Mischung aus Fettzellen, Muskelzellen und weißen Blutkörperchen durch Zugabe von bestimmten Botenstoffen eine

Entzündungsreaktion auslösen. Das ist für die Behandlung des sogenannten „metabolischen Syndroms“ sehr lehrreich: Die Kombination aus Übergewicht, erhöhtem Blutdruck und Cholesterinspiegel sowie beginnender Diabetes gilt als die Hauptursache für Herzinfarkt und Schlaganfall. Das Syndrom ist gekennzeichnet durch eine chronische Entzündung, die die Gefäße schädigt und zu Insulinresistenz (also zu einer Form von Diabetes) führen kann. Wird nun ein entzündungshemmender Wirkstoff zu einer derartigen Zell-Kokultur zugefügt, kann man durch Beobachtung der einzelnen Zellen und durch die Analyse der Stoffwechselprodukte sehr realitätsnahe Aussagen über die tatsäch-

liche Wirkung einer Substanz im menschlichen Körper erhalten. SCHÜTZENDE NISCHEN Ein anderes Beispiel ist die Nachbildung des menschlichen Knochenmarks durch eine gemeinsame Kultivierung von Fettzellen, Bindegewebszellen und Immunzellen. Fügt man dann noch Tumorzellen hinzu, kann unter sehr lebensnahen Bedingungen die Wirksamkeit eines Krebsmedikaments getestet werden. In Innsbruck wurde beispielsweise in Zusammenarbeit mit dem COMET Zentrum für personalisierte Krebsmedizin Oncotyrol und der pharmazeutischen Firma VICHEM aus Ungarn ein Testsystem für die Medika-

menten-Entwicklung gegen das Multiple Myelom konstruiert. Daran kann unter anderem überprüft werden, ob das umliegende Gewebe durch ein Chemotherapeutikum geschädigt wird oder nicht. Durch Zell-Kokulturen können zudem sogenannte „schützende Nischen“ nachgeahmt werden – also Mikroumgebungen im Körper, die mitverantwortlich dafür sind, ob ein Medikament in den Zielzellen wirkt oder nicht. Gemeinsam mit akademischen Partnern und der pharmazeutischen Industrie werden derzeit sukzessive weitere Zell-Kokultur-Systeme für andere Krankheitsbilder aufgebaut. VOLLAUTOMATISCHE ZELLKULTUREN Analysen in Zell-Kokulturen dauern zwar um einiges länger als das herkömmliche Screening an Zelllinien, dafür liefern sie wesentlich aussagekräftigere Resultate („High Content Screening“). Damit man dennoch eine große Anzahl mög-

„ Wichtig ist es, die molekularen Details einer Erkrankung zuerst zu verstehen, um dann Wirkstoffe in geeigneten menschlichen Zellsystemen einer exakten Prüfung unterziehen zu können.“ LUKAS HUBER

licher Wirkstoffe screenen kann, wurde am ADSI ASAP entwickelt. Dieses Kürzel steht für „Automated Screening Assay Platform“. Es handelt sich dabei um einen mehrere Meter großen Kasten mit einer Glaswand, der vollautomatisch zellbiolo-

„Drug Screening ist wie Casting: Eine große Zahl von Wirkstoffkandidaten stehen zur Auswahl. Wir unterziehen sie einer umfassenden Prüfung, wobei sie all ihre Talente beweisen müssen.“ O. UNIV. PROF. DR. LUKAS HUBER, ZELLBIOLOGE, MEDIZINISCHE UNIVERSITÄT INNSBRUCK, WISSENSCHAFTLICHER LEITER DES ADSI

gische Untersuchungen durchführt – 7 Tage, 24 Stunden. Auf der rechten Seite gibt es eine Schleuse, durch die Proben eingebracht werden. Das Innere ist steril, dort befindet sich ein Roboter, der die Testplatten mit den Zellen bewegt und Flüssigkeiten pipettiert (also zum Beispiel Pflanzenextrakte zufügt oder die Überstände für eine spätere chemische Analyse entnimmt). In Kooperation mit dem Züricher Unternehmen ECTICA Technologies wurden spezielle Kulturplatten für das Medikamentenscreening in 3D-Zellkulturen entwickelt. In diesen Platten können die Zellen in einem Gel in einer dreidimensionalen Struktur wachsen – so wie sie auch im menschlichen Körper angeordnet sind. Genau eingestellt werden können weiters die Temperatur sowie der Sauerstoffund CO2-Gehalt der Luft. An der linken Seite von ASAP befindet sich eine echte Spezialität: ein sogenanntes Konfokalmikroskop, mit dem die Zellen laufend in drei Dimensionen betrachtet werden können. So kann man jederzeit beurteilen, wie bestimmte Zellen auf die Wirkstoffe reagieren, wie sie sich verändern. Alle Daten inklusive der Videobilder werden in Datenbanken abgelegt, um sie später auswerten zu können.

BIOLOGISCH RELEVANTES WISSEN Die Veränderungen der Zellen werden durch eine Vielzahl moderner Methoden gemessen – etwa durch Durchflusszytometer oder Multiplexing. Mit solchen Verfahren wird der Zeitablauf der Veränderung einer Zelle dargestellt. Dadurch weiß man beispielsweise, welche Botenstoffe oder Wachstumsfaktoren zu welchem Zeitpunkt ausgeschüttet werden. Mit diesen High-tech-Apparaten soll vor allem eines gewährleistet sein: Es sollen biologisch relevante Dinge gemessen werden. Dabei ist nicht nur interessant, wie eine Zelle auf einen Wirkstoff reagiert, sondern auch warum sie das tut – warum zum Beispiel manche Zellen absterben oder warum ein Wirkstoff nur für kurze Zeit wirkt. Dieses Wissen ist für die spätere Medikamentenentwicklung extrem wertvoll. Denn im Laufe dieser Entwicklung gibt es unzählige Fallstricke, dass eine hoffnungsvoll scheinende Substanz ausscheidet, etwa weil sie auf andere Zelltypen toxisch wirkt oder weil die Wirkung nicht auf Dauer anhält. Je früher man solche Dinge weiß, umso effizienter kann die Entwicklung eines Arzneimittels erfolgen. Und umso rascher können daher auch Patienten auf ein neues Medikament hoffen.

BIOINFORMATIK Bei der Analyse von chemischen Substanzen und deren Wirkung auf den menschlichen Körper fallen ungeheuer viele Daten an. Die menschliche DNA beispielsweise enthält rund 25.000 Gene, von denen es ihrerseits wieder viele individuell unterschiedliche Varianten gibt. Die Suche nach der relevanten Information gleicht daher der Suche nach der sprichwörtlichen Nadel im Heuhaufen. Um sie tatsächlich in den Myriaden von Messdaten zu finden, werden Methoden der Bioinformatik und der Biostatistik eingesetzt. Dabei werden zum Beispiel Analysedaten mit bestehenden Datensätzen verglichen – dadurch kann etwa eine charakteristische DNA- oder Aminosäuresequenz gefunden werden, die etwas über einen bestimmten Stoffwechselweg aussagt oder eine für eine Krebsform spezifische Mutation darstellt. Andere Verfahren gleichen gigantischen Suchmaschinen, mit denen charakteristische Abfolgen von RNA-Bausteinen gefunden werden können. Aufgabe der Bioinformatik ist es weiters, die Daten aus verschiedenen Quellen – etwa aus der chemischen Analytik und aus den Zellkulturen – zu verknüpfen. Schließlich sollen die wesentlichen Ergebnisse in einer leicht erfassbaren Form dargestellt werden.

BIONORICA SUCHT

NEUE NATURARZNEIEN Bionorica ist ein deutsches Familienunternehmen, das sich seit seiner Gründung im Jahr 1933 mit pflanzlichen Arzneimitteln, sogenannten Phytopharmaka, beschäftigt.

SUCHE NACH DER LEIT-SUBSTANZ Prof. Dr. Michael A. Popp, Inhaber und Vorstands-Vorsitzender Bionorica SE „Bionorica wird gemeinsam mit dem ADSI ihrer Vorreiterrolle in der Phytomedizin gerecht. In Innsbruck, dem Silicon Valley der Phytopharmaka, entschlüsseln wir wirksame Naturwirkstoffe mit dem Ziel der pharmakolo-

einen Sitz hat das Unternehmen, das sich im Eigentum von Michael Popp, dem Enkel des Firmengründers befindet, in Neumarkt in der Oberpfalz. Das Unternehmen hat derzeit zwölf Pflanzenarzneimittel aus den Bereichen Atemwegserkrankungen, Frauenheilkunde und Urologie auf dem Markt, das bekannteste ist Sinupret gegen Nasennebenhöhlenentzündung. In den letzten zehn Jahren hat sich der Umsatz von Bionorica auf 232,4 Mio. Euro fast vervierfacht und der Mitarbeiterstand auf rund 1500 verdreifacht. Rund 15 Prozent des Umsatzes werden in Forschung und Entwicklung investiert.

gischen sowie analytischen Identifizierung und Charakterisierung von Heilpflanzenextrakten. Die Erkenntnisse dieser Forschung geben weltweit entscheidende Impulse für die Weiterentwicklung pflanzlicher Arzneimittel.“

Seit einiger Zeit setzt Bionorica auf das Konzept des „Phytoneering“, das Michael Popp geprägt hat. Darunter versteht man die Entschlüsselung des Wirkstoffpotenzials von Pflanzen (Phytos) unter dem Einsatz modernster Forschung und innovativer Technologien (Engineering). Die Schwerpunkte von Bionorica sind die Züchtung von qualitativ standardisierten Heilpflanzen, die Herstellung von Arzneimitteln mit patentierten High-TechMethoden und die Beweisführung von Wirkung und Sicherheit der Präparate durch pharmakologische und klinische Studien. 2005 wurde in Innsbruck die Bionorica Research gegründet, seither

wurden am Standort rund 30 Millionen Euro investiert. 29 Mitarbeiter führen in Innsbruck gemeinsam mit Partnern aus Wirtschaft und Wissenschaft rund 30 Forschungsprojekte durch. Bionorica ist derzeit finanziell der größte Firmenpartner von ADSI. Ziel der Kooperation ist es, in möglichst kurzer Zeit aktive Wirkstoffe in Heilpflanzen zu finden, die die Grundlage für weitere pflanzliche Arzneimittel sein können. Im Fokus stehen dabei unter anderem Leber- und Magen-Darm-Erkrankungen oder das „metabolische Syndrom“ (Übergewicht, Bluthochdruck, erhöhter Cholesterinund Glukosespiegel).

IN NATÜRLICHEN VIELSTOFF-GEMISCHEN An der analytischen Abteilung des ADSI werden Methoden entwickelt, mit denen die komplexe Zusammensetzung von Pflanzen und Lebensmitteln erfasst werden kann.

iologische Proben bestehen aus unzähligen verschiedenen Molekülen – sie enthalten rund 25.000 Gene, 100.000 RNA-Moleküle, mehr als eine Million verschiedene Proteine und Peptide und unzählige andere Stoffwechselprodukte, von Kohlenhydraten über Vitamine und Lipide bis hin zu Abwehrstoffen gegen Krankheitserreger oder Geschmacks- und Aromastoffen. Erst dieser komplexe Cocktail aus Chemikalien ermöglicht die Lebensprozesse. Die immense Vielfalt zu überblicken und daraus medizinisch relevante Informationen zu ziehen, ist eine der wesentlichsten Aufgabenbereiche des Austrian Drug

Screening Institutes (ADSI) in Innsbruck. Im Endeffekt sollen daraus neue Ansätze für die Bekämpfung bestimmter Krankheiten entwickelt werden. Dafür ist es notwendig, den Gehalt von ganz bestimmten Molekülen in biologischen Proben zu messen. In der Medizin ist man derzeit beispielsweise auf der Suche nach sogenannten „Biomarkern“ – das sind Moleküle, die frühzeitig bestimmte Krankheiten oder das Ansprechen auf eine mögliche Therapie anzeigen. Bei Pflanzenarzneimitteln will man bestimmen, in welcher Konzentration die Wirksubstanzen vorhanden sind. Dieses Wissen ist nicht nur die Basis dafür,

um die Wirkungsweise einer Substanz zu verstehen, sondern liefert auch wertvolle Informationen, wann der optimale Erntezeitpunkt einer Heilpflanze ist oder wie bei der Extraktion möglichst hohe Ausbeuten erzielt werden. IN DIE NATUR HINEINSCHAUEN Die Lösungen für diese Probleme liefert die analytische Chemie. Mit ihr kann man quasi in die Natur hineinschauen, um zu verstehen, wie lebende Systeme funktionieren. Die Analytik muss dabei mit vielen Fachbereichen zusammenspielen, von der Proteomik und Metabolomik bis hin zur Biostatistik und Chemometrik.

„ADSI will nicht nur herausfinden, ob Naturstoffe wirken, sondern auch, wie sie es tun.“ O. UNIV. PROF. MAG. DR. DR. H.C. GÜNTHER BONN, CHEMIKER, UNIVERSITÄT INNSBRUCK, WISSENSCHAFTLICHER LEITER DES ADSI

Das Institut für analytische Chemie der Universität Innsbruck, wo zahlreiche moderne Verfahren entwickelt werden, die dann am ADSI angewandt werden, unterhält ein großes Netzwerk an Kooperationspartnern im In- und Ausland – im Bereich der Pharmakognosie etwa mit Forschern an der Universität Innsbruck, an der Universität Wien aber auch in China oder Thailand. Die Analysemethoden müssen drei grundlegende Anforderungen erfüllen: Erstens muss eine Methode selektiv sein – man muss also aus der Vielzahl von Substanzen in einer biologischen Probe genau jene finden, die eine Wirkung versprechen könnten. Zweitens muss die Methode sensitiv sein, also empfindlich genug, um auch kleinste Spuren der Zielsubstanzen zu finden. Und drittens – ein praktischer Aspekt: Die Methode muss möglichst rasch und reproduzierbar funktionieren. KOMBINATION VON METHODEN Die schlechte Nachricht lautet nun: Es gibt derzeit keine Analysemethode, die all diese Anforderungen in Vielstoffgemischen im Spurenbereich in einer Standardanwendung erfüllt. Die gute Nachricht ist aber, dass man rasante Fortschritte macht. Das beginnt bei Methoden zur Anreicherung der Testsubstanzen, wodurch man

die Konzentration der Zielsubstanzen zum Beispiel in einem Pflanzenextrakt erhöht. Nach dieser Vorbehandlung werden die Stoffgemische in ihre einzelnen Bestandteile aufgetrennt. Das geschieht häufig mit sogenannten HPLC-Systemen („High Perfomance Liquid Chromatography“): Dabei wird die Flüssigkeit durch eine Trennsäule geleitet, in der manche Substanzen besser anhaften als andere; die einzelnen Substanzen kommen daher erst nacheinander aus der Säule. Anschließend werden diese mit sogenannten Massenspektrometern (MS) detektiert. Dabei wird die Substanz ionisiert (elektrisch aufgeladen) und in ein elektrisches Spannungsfeld geschickt: Aus der Zeit, die das Molekül braucht, um bis zum Detektor zu fliegen, kann auf seine Masse geschlossen werden – je leichter, desto schneller. Zudem können die Moleküle gezielt zerbrochen werden, woraus man Rückschlüsse auf ihre Struktur ziehen kann. EIN INFRAROTSTRAHL ENTHÜLLT DIE ZUSAMMENSETZUNG Eine andere moderne Methode bedient sich infraroten Lichts: Wenn Nah-InfrarotStrahlung auf eine Probe geschickt wird, dann strahlt diese Licht in anderen Wellenlängen zurück. Anhand dieses Spektrums kann man bestimmen, welche Substanzen

ANALYTISCHES LABOR AM STAND DER TECHNIK

die Probe enthält und wie hoch deren Konzentration ist. Infrarot-Systeme lassen sich miniaturisieren, sodass man auch direkt in der Natur den Wirkstoffgehalt einer Pflanze bestimmen kann. Mit Infrarot-Analytik kann man heute die Qualität pharmazeutischer Produkte genau analysieren und den Reinheitsgrad bestimmen – um nur ein Beispiel von Analysemethoden zu nennen, die in Innsbruck entwickelt wurden. Ein ganze Reihe solcher topmodernen Methoden werden am ADSI eingesetzt. In der Analytik-Abteilung des Instituts stehen hochspezialisierte HPLC- und MSTOF-Geräte, die dafür optimiert sind, biologische Proben sehr schnell zu screenen

(systematisch zu durchsuchen). Das sind zum Beispiel Nano-HPLC-Systeme, deren Trennsäulen äußerst dünne Kapillaren (die haben Durchmesser von millionstel Metern) sind. Zur Analyse sind folglich nur sehr kleine Probenmengen notwendig. Nach der Auftrennung können die Moleküle unmittelbar in Massenspektrometern analysiert werden. Ein MALDI-MS genanntes Gerät kann sogar die räumliche Zusammensetzung von Gewebedünnschnitten analysieren. Dabei wird die Gewebeprobe mit einem Laserstrahl abgerastert: Wo das Licht auftritt, werden Moleküle herausgeschleudert, die dann in einem Mas-

senspektrometer bestimmt werden. Das wird an unzähligen Punkten der Probe durchgeführt, sodass man Aussagen über die Verteilung von Molekülen im Gewebe machen kann. So kann zum Beispiel bestimmt werden, ob in einer Tumorzelle andere Substanzen vorkommen als im Gewebe rundherum. MEDIZIN UND LEBENSMITTELANALYTIK All diese Messgeräte stehen in erster Linie im Dienst der Suche nach Ziel-Molekülen in Naturstoffen, die für die Medikamenten-Entwicklung interessant sein könnten. Daneben rückt am ADSI in jüngster Zeit

ein weiterer Bereich in den Fokus: die Analyse von Lebensmitteln bzw. die Untersuchung von Naturstoffen in Lebensmitteln. Ein schönes Beispiel dafür ist Olivenöl: Natives (kalt gepresstes) Öl enthält eine Vielzahl von Substanzen – von Carotinoiden über Flavonoide bis hin zu Polyphenolen –, von denen einige gesundheitliche Wirkungen haben. Die Europäische Lebensmittelsicherheitsbehörde EFSA erlaubt es, mit gesundheitlichen Argumenten für Olivenöl zu werben, sofern ein Mindestgehalt an solchen Substanzen nachgewiesen wird. Das ADSI hat gemeinsam mit Partnern eine analytische Methode entwickelt, die das kann.

ADSI – AUSTRIAN DRUG SCREENING INSTITUTE GMBH • INNRAIN 66A • A-6020 INNSBRUCK Tel.: +43 512 507-36307 • E-Mail: office@adsi.ac.at • Web: www.adsi.ac.at Eigentümer: Leopold Franzens-Universität Innsbruck Geschäftsführung: Dr. Laco Kacani Wissenschaftlicher Direktor Analytik: o. Univ. Prof. Mag. Dr. Dr. h.c. Günther Bonn Wissenschaftlicher Direktor Zellbiologie: o. Univ. Prof. Dr. Lukas Huber Firmenbuchnummer: FN 375923 d Firmenbuchgericht: Landesgericht Innsbruck Umsatzsteuer-Identifikationsnummer (UID): ATU67065445

MITGLIEDER DES INTERNATIONALEN BEIRATES: Prof. Friedrich Lottspeich – Max Planck Institute of Biochemistry, Martinsried, Deutschland Prof. David Mirelman – Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel Prof. Danilo Corradini – National Research Council, Institute of Chemical Methodologies, Rom, Italien Prof. Theodor Dingermann – Goethe-Universität, Frankfurt a. M., Deutschland Prof. Siqi Liu – Beijing Institute of Genomics, Chinese Academy of Sciences, Beijing, China Mag. Markus Pasterk – BBMRI-ERIC, Graz, Österreich Prof. Pat Sandra – Research Institute for Chromatography, Kortrijk, Belgien