Page 1


съдържание ТЮТЮНОПУШЕНЕ И ХОББ – РЕШЕНИЕТО ЗАВИСИ ОТ НАС

тема на броя

СКРИНИНГ НА РАКА НА БЕЛИЯ ДРОБ С НИСКОДОЗОВА КОМПЮТЪРНА ТОМОГРАФИЯ – КАКВО НИ НАУЧИХА ПОСЛЕДНИТЕ РАНДОМИЗИРАНИ ПРОУЧВАНИЯ? Г. Кирова, Б. Пенев, Ц. Минчев

обзори

БЕЛОДРОБНИ ПРОМЕНИ ПРИ ЗАХАРЕН ДИАБЕТ. ХОББ И ЗАХАРЕН ДИАБЕТ П. Титоренков

ЦИРКАДЕН РИТЪМ И ШИЗОФРЕНИЯ Р.Шишков, Д.Петкова, Й.Красналиев

оригинални статии

стр. 4

стр. 9

стр. 22 стр. 37

ИДИОПАТИЧНА ПУЛМОНАЛНА АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ: ДИАГНОЗА, КЛИНИЧНА ЕФЕКТИВНОСТ НА ТАРГЕТНОТО ЛЕЧЕНИЕ, ПРОБЛЕМИ Д. Петкова, Й. Йотов, Бр. Каназирев, В. Димитрова, Св. Георгиев стр. 43 ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ И ПРОСЛЕДЯВАНЕ НА САРКОИДОЗА – ТРУДНОСТИТЕ В ЕЖЕДНЕВНАТА КЛИНИЧНА ПРАКТИКА В. Костадинова, Й. Радков, М. Пенева стр. 49 РАЗПРОСТРАНЕНИЕ НА ТЮТЮНОПУШЕНЕТО ПРИ УЧЕНИЦИ НА ВЪЗРАСТ 18 ГОДИНИ ОТ ОБЛАСТ СТАРА ЗАГОРА Г. Пракова, Я. Желязкова, В. Илиева, Д. Димов, А. Койчев, П. Гидикова стр. 56

от архива

2

ЕТИОЛОГИЯ НА ВЪЗЛЕСТАТА ЕРИТЕМА Д-ръ Тр. Съртмаджиев

стр. 64


CONTENTS SMOKING AND COPD – DECISION DEPENDS ON US

p. 4

LOW-DOSE COMPUTED TOMOGRAPHY SCREENING OF THE LUNG TUMORS – WHAT WE HAVE LEARNED FROMRANDOMIZED STUDIES G. Kirova, B. Penev, Tz. Minchev  p. 9

editorials

LUNG CHANGES IN DIABETES MELLITUS. COPD AND DIABETES MELLITUS P. Titorenkov

reviews p. 22

CIRCADIAN RHYTHM AND SHIZOPHRENIA R. Schischkov, D.Petkova, Y. Krasnaliev

p. 37

IDIOPATHIC PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION: DIAGNOSIS, CLINICAL EFFICIENCY OF TARGET TREATMENT, PROBLEMS D. Petkova, Y. Yotov, Br. Kanazirev, V. Dimitrovа, Sv. Georgiev

original articles p. 43

DIAGNOSIS, TREATMENT AND FOLLOW UP OF SARCOIDOSIS – THE DIFFICULTIES IN DAILY CLINICAL PRACTICE V. Kostadinova, Y. Radkov, M. Peneva  p. 49 PREVALENCE OF SMOKING IN SCHOOLCHILDREN AGED 18 FROM AREA STARA ZAGORA G. Prakova, Y. Zhelyazkova, V. Ilieva D. Dimov, A. Koychev, P. Gidikova p. 56 ETIOLOGY OF ERYRHEMA NODOSUM Tr. Sartmagiev

p. 64

from the archive

3


ТЮТЮНОПУШЕНЕ И ХОББ – РЕШЕНИЕТО ЗАВИСИ ОТ НАС SMOKING AND COPD – DECISION DEPENDS ON US Торакална Медицина Том IV, декември 2012, бр.4

Д-р Венцислава Пенчева

Dr Ventsislava Penceva

Хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) е значимо заболяване, засягащо 5–10% от населението на Северна Америка и Европа (7, 9, 11). ХОББ е една от водещите причини за заболеваемост и смъртност сред възрастното население в световен мащаб (6, 8, 10, 12). През последните две години смъртността и инвалидизацията от това заболяване продължават да нарастват, като се счита, че през 2020 година ХОББ ще бъде една от трите водещи причини за смърт (6, 10). Цигареният дим е най-важния рисков фактор за развитие на ХОББ. Според Световната Здравна Организация приблизително 90% от всички здравни грижи при мъже с ХОББ и 80% от всички разходи при жени с ХОББ са в резултат на тютюнопушенето. Счита се, че между 1994-2015 година нарастването на тежестта на свързана с тютюнопушенето ХОББ ще бъде по-изразена при жените спрямо мъжете, особено в развиващите се страни, с 142% и с 43% увеличение на разпространението (5). Всяко дръпване от цигарата съдържа 1x1014-1016 свободни реактивни радикали, които се намират както в катрана, така и в газовата фаза на цигарения дим (3). Директният цигарен дим причинява неутрофилно и макрофагеално възпаление на белите дробове, което нарушава баланса протеази-антипротеази и оксиданти-антиоксиданти. Това води до циклично повтарящо се нараняване и непълно възстановяване на дихателните пътища и белодробния паренхим.

Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a common disease, affecting 5–10% of the population of North America and Europe (7, 9, 11). COPD is a leading cause of morbidity and mortality worldwide amongst the adult population (6, 8, 10, 12). During the past two decades, death and disability from this disease have continued to increase and will be the third most common cause of death by 2020 (6, 10). The tobacco smoke is the major risk factor for the development of COPD. According to the World Health Organisation, approximately 90% of all health care of COPD in men and 80% of all costs of COPD in women are attributable to smoking. It is estimated that between 1994-2015, the increase in the burden of smoking-related COPD will be greater in females than in males, notably in developing countries, with a 142% and 43% increase prevalence, respectively (5). Each puff of cigarette contains 1x1014-1016 of reactive free radicals present in both the tar and the gas phases of cigarette smoke (3). The direct cigarette smoking causes neutrophilic and macrophagic inflammation of the lung which disrupt the proteases-antiproteases and oxidants-antioxidants balance. This leads to repeated cycles of injury and incomplete recovery of the airways and parenchyma. Incomplete repair process could lead to tissue remodelling, the main component of irreversible airway obstruction. A lot of studies show that long-term cigarette smoking predisposes to COPD. It leads to higher prevalence of respiratory symptoms and decreases of FEV1 and

Катедра по пропедевтика на вътрешните болести Department of Propedeutic of Internal Diseases Медицински университет - София Medical University – Sofia

4


Процесът на непълно възстановяване може да причини ремоделиране на тъканите, който е основен компонент на необратимата обструкция на дихателните пътища. Голям брой клинични проучвания показват, че в дългосрочен план тютюнопушенето предразполага към ХОББ. То води до по-висока честота на респираторните симптоми, снижение на FEV1 и нарастване смъртността от ХОББ спрямо пациенти-непушачи. Освен това съществува силна дозо-зависима връзка между броя на изпушените цигари и темпа на снижение на FEV1 (2). Излагането на пасивно тютюнопушене се асоциира с повишено разпространение на ХОББ и респираторни симптоми (4). Тютюневият дим от околната среда или вторичният дим е качествено подобен на основния, вдишван при пушене. Той причинява възпалителни промени, подобни на тези предизвиквани при активно пушене. Съществува връзка между излагането на тютюнев дим в детството и развитието на емфизем в зряла възраст. Резултатите показват, че най-вероятно белите дробове не могат да се възстановят напълно от ефектите, които предизвиква излагането на тютюнев дим в ранна детска възраст (1). Отказа от тютюнопушенето помага по всяко време, колкото по-рано, толкова по-добре. “Спирането на тютюнопушенето е един ефективен и рентабилен начин за намаляване излагането на рисковите фактори за ХОББ (GOLD report, Evidence A). Отказването от цигарите може да предотврати или забави развитието на процеса на ограничаване на въздушния поток или да намали прогресията му” (6). Спирането на тютюнопушенето помага не само на здравето на пушачите, но и на това на всички околни, изложени на тютюневия дим.

greater COPD mortality rate than nonsmokers. There is also a strong dose-response relationship between the amount of cigarettes smoked and the rate of decline in FEV1 (2).

SMOKING AND COPD – DECISION DEPENDS ON US

Thoracic Medicine Volume IV, December 2012, Issue 4

Exposure to passive smoking is associated with an increased prevalence of COPD and respiratory symptoms (4). Environmental tobacco smoke (ETS), or secondhand smoke, is qualitatively similar to main stream smoke. It causes the similar inflammatory effects like active smoking. There is an association between ETS exposure in childhood and the development of emphysema in adulthood. The findings suggest that the lungs may not recover completely from the effects of early-life exposure to secondhand smoke (1).

Stopping smoking helps at any time, the sooner the better. “Smoking cessation is the single effective and cost effective way to reduce exposure to COPD risk factors (GOLD report, Evidence A). Quitting smoking can prevent or delay the development of airflow limitation, or reduce its progression” (6). Initiation of smoking cessation helps the health not only of the man who smoke but also to passive smokers exposed to.

Книгопис:

1. 2. 3. 4. 5.

ASH Research Report: Impact of Secondhand smoke on Children ASH Published : 30/06/2010. Bartal M. COPD and tobacco smoke Monaldi Arch Chest Dis 2005; 63: 4, 213-225. Behr J, Nowak D. Tobacco smoke and respiratory disease. ERS Monograph edited by G. D’Amato and S.T. Holgate: The Impact of Air Pollution on Respiratory Health 2002; 21,7: 161-799. Eisner MD et al. Lifetime environmental tobacco smoke exposure and the risk of chronic obstructive pulmonary disease Environmental Health: A Global Access Science Source 2005, 4:7. Feenstra TL, van Genugten MLL, Hoogenveen RT, Wouters EF, and Rutten-van Molken MPMH. The impact of aging and smoking on the future burden of chronic obstructive pulmonary disease. A model analysis in the Netherlands. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 590-6. 6. Global Initiative for Chronic Obstructive Disease. Global Strategy for The Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. GOLD web site www.goldcopd.com. 7. Halbert RJ, Isonaka S, George D, Iqbal A: Interpreting COPD prevalence estimates: what is the true burden of disease? Chest 2003, 123(5):1684-1692. 8. Hurd S. The impact of COPD on lung health world- wide: epidemiology and incidence. Chest 2000; 117(Suppl): 1S-4S. 9. Mannino DM, Homa DM, Akinbami LJ, Ford ES, Redd SC: Chronic obstructive pulmonary disease surveillance--United States, 1971-2000. MMWR Surveill Summ 2002, 51(6):1-16. 10. Murray CJL, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause, 1990-2020. Global Burden of Disease Study. Lancet 1997; 349: 1498-504. 11. Rennard S, Decramer M, Calverley PM, Pride NB, Soriano JB, Vermeire PA, Vestbo J: Impact of COPD in North America and Europe in 2000: subjects' perspective of Confronting COPD International Survey. Eur Respir J 2002, 20(4):799-805. 12. Sullivan SD, Ramsey SD, and Lee TA. The economic burden of COPD. Chest 2000; 117 (Suppl): 5S-9S.

5


8. Каква беше реакцията Ви към лекарите и/или сестрите разговарящи с Вас за тютюнопушенето? Моля маркирайте всички твърдения, с които сте съгласни. Изслушване вижданията на ☐ Почувствах, че въпросът трябва да се повдига по-често пушачи имащи белодробни заболявания ☐ Почувствах, че въпросът се повдига твърде често ☐ Бях доволен да обсъждам това ☐ Чувствах се неудобно да обсъждам това Торакална Медицина ☐ Не мисля, че те могат да направят много по Том IV, декември 2012, бр.4 въпроса ☐ Надявах се да могат да ми помогнат да спра да пуша ☐ Почувствах, че ме укоряват ☐ Почувствах, че са полезни ☐ Моля, споделете някакви други ваши мисли или реакции:

въпросник

☐ Телефонна линия за отказване от цигарите ☐ Акупунктура ☐ Хипнотерапия ☐ Книги на Алън Кар ☐ Електронни цигари ☐ Никое от посочените Моля, избройте други методи, които сте използвали: ........................................................................................................... ...........................................................................................................

14. От използваните от Вас методи, кой смятате за найполезен?

☐ Книги за самопомощ ☐ Онлайн възможности, например уеб страници за отказване от цигарите ........................................................................................................... ☐ Посещаване на клиники за отказване на цигарите ........................................................................................................... ☐ Никотинозаместващатерапия (като никотинови лепенки, дъвки, инхалатори) 9. Моля, кажете Вашето мнение относно това как лекарите/сестрите могат по-добре да обсъждат проблема с ☐ Чампикс ☐ Зибан тютюнопушенето или да съветват за отказването му. ☐ Телефонна линия за отказване от цигарите ........................................................................................................... ☐ Акупунктура ☐ Хипнотерапия ........................................................................................................... ☐ Книги на Алън Кар 10. Колко опита сте правили за отказване от цигарите ☐ Електронни цигари ☐ Никое от посочените през последните 12 месеца? Моля, избройте други методи, които смятате за ☐ Николко полезни: ☐ 1-5 ........................................................................................................... ☐ 6-10 ☐ 11-20 ........................................................................................................... ☐ Повече от 20 пъти ...........................................................................................................

11. Колко трудно според Вас е да спрете цигарите? ☐ Много трудно ☐ Трудно ☐ Лесно ☐ Много лесно 12. Повечето хора правят редица опити за отказване, понякога постепенно, а понякога изведнъж. Ако сте опитали и по двата начина, кой работи по-добре за Вас? ☐ Постепенното отказване (намаляването на цигарите във времето с цел пълно отказване накрая) ☐ Рязко отказване (определяне на дата за отказване и прекратяване на пушенето след нея) 13. Опитвали ли сте някакво лечение за отказване от тютюнопушенето и какво е то? Моля, отбележете ☐ Книги за самопомощ ☐ Онлайн възможности, например уеб страници за отказване от цигарите ☐ Посещаване на клиники за отказване на цигарите ☐ Никотинозаместваща терапия (като никотинови лепенки, дъвки, инхалатори) ☐ Чампикс ☐ Зибан 8

...........................................................................................................

15. Вие сте ☐ Мъж ☐ Жена 16. Възраст ☐ До 39 ☐ 40-55 ☐ 56-65 ☐ Над 65 17. В коя държава живеете? ...........................................................................................................

18. След като прегледаме въпросника е възможно да имаме няколко допълнителни въпроса към Вас. Ако с радост бихте отговорили, моля въведете вашата електронна поща за връзка. ........................................................................................................... ...........................................................................................................

Ако имате допълнителни коментари или въпроси по отношение на проучването моля пишете ни на адрес info@europeanlung.org


СКРИНИНГ НА РАКА НА БЕЛИЯ ДРОБ С НИСКОДОЗОВА КОМПЮТЪРНА ТОМОГРАФИЯ – КАКВО НИ НАУЧИХА ПОСЛЕДНИТЕ РАНДОМИЗИРАНИ ПРОУЧВАНИЯ? тема на броя

Торакална Медицина Том IV, декември 2012, бр.4

Г. Кирова1, Б. Пенев1, Ц. Минчев2 Клиника Образна Диагностика1 Клиника Гръдна Хирургия2 Токуда Болница – София Резюме: Ракът на белия дроб е едно от онкологичните заболявания, които независимо от напредъка на медицината и онкологията в частност, не показват значителна позитивна промяна в свързаната със заболяването смъртност. Скринингът като форма за ранно откриване на рака на белия дроб присъства в последните 50 години, като проведените до момента големи проучвания не дават оптимистични надежди. Въвеждането на ниско-дозовата компютърна томография (НДКТ) като метод за ранна диагностика на рака на белия дроб представлява последното предизвикателство и поставя редица въпроси, чиито отговори трябва да се търсят след внимателен анализ на получените до момента резултати. Масовото въвеждане на популационен скрининг е многолика тема за дискусия в световен мащаб. Доколко популационен скрининг е възможен при една недобре организирана и финансово неконтролирана здравна система е проблем, който допълнително усложнява отговора на поставените въпроси. Статията има за цел да припомни основните принципи на скрининга като метод за ранна диагностика на социално-значими заболявания, да направи преглед на резултатите от досега проведените скринингови трайлове, както и да постави редица въпроси, които трябва да се разрешат при обсъждане възможността за организиране на популационен скрининг за рак на белия дроб. Ключови думи: рак на белия дроб, скрининг, ниско-дозова компютърна томография

9


тема на броя СКРИНИНГ НА РАКА НА БЕЛИЯ ДРОБ С НИСКОДОЗОВА КОМПЮТЪРНА ТОМОГРАФИЯ – КАКВО НИ НАУЧИХА ПОСЛЕДНИТЕ РАНДОМИЗИРАНИ ПРОУЧВАНИЯ?

Торакална Медицина Том IV, декември 2012, бр.4

LOW-DOSE COMPUTED TOMOGRAPHY SCREENING OF THE LUNG TUMORS – WHAT WE HAVE LEARNED FROM RANDOMIZED STUDIES G. Kirova1, B. Penev1, Ts. Minchev2 Diagnostic radiology department1 Thoracic surgery department2 Tokuda hospital-Sofia Abstract: Lung cancer is one of the leading causes of death and despite medical advances does not show constructive progression in regard to life expectancy and patients survival. Screening as a form of early detection of lung cancer in large trials conducted in the last 50 years does not give optimistic hope. The introduction of low-dose computed tomography (LDCT) as a method for early diagnosis of lung cancer is the ultimate challenge and raises a number of questions that should be looked after for careful analysis of the results. The wide introduction of population screening is multifaceted topic of discussion in the worldwide and is under question for countries with weak and bad organized health insurance system. The goal of the article is to review the basic principles of screening as a method for early diagnosis of socially significant diseases, to review the results of previously conducted screening trials and to put several questions to be addressed when the possibility of organizing population screening for lung cancer is discussed. Key words: lung cancer, screening, low-dose computed tomography

10


Ракът на белия дроб е едно от онкологичните заболявания, които независимо от напредъка на медицината и онкологията в частност, не показват значителна позитивна промяна в свързаната със заболяването смъртност. Скринингът като форма за ранно откриване на рака на белия дроб присъства в последните 50 години, като проведените до момента големи проучвания не дават оптимистични надежди. Въвеждането на ниско-дозовата компютърна томография (НДКТ) като метод за ранна диагностика на рака на белия дроб представлява последното предизвикателство и поставя редица въпроси, чиито отговори трябва да се търсят след внимателен анализ на получените до момента резултати. Масовото въвеждане на популационен скрининг е многолика тема за дискусия в световен мащаб (2, 38, 40). Доколко популационен скрининг е възможен при една недобре организирана и финансово неконтролирана здравна система е проблем, който допълнително усложнява отговора на поставените въпроси. Статията има за цел да припомни основните принципи на скрининга като метод за ранна диагностика на социално-значими заболявания, да направи преглед на резултатите от досега проведените скринингови трайлове, както и да постави редица въпроси, които трябва да се разрешат при обсъждане възможността за организиране на популационен скрининг за рак на белия дроб.

Lung cancer is one of the leading causes of death and despite medical advances does not show constructive progression in regard to life LOW-DOSE COMPUTED TOMOGRAPHY expectancy and patients survival. Screening as a SCREENING OF THE LUNG TUMORS – form of early detection of lung cancer in large tri- WHAT WE HAVE LEARNED FROM als conducted in the last 50 years does not give RANDOMIZED STUDIES optimistic hope. The introduction of low-dose computed tomography (LDCT) as a method for early diagnosis of lung cancer is the ultimate challenge and raises a number of questions that Thoracic Medicine should be looked after for careful analysis of Volume IV, December 2012, Issue 4 the results. The wide introduction of population screening is multifaceted topic of discussion in the worldwide and is under question for countries with weak and bad organized health insurance system (2, 38, 40).

Що е скрининг? Скринингът е акт на организирано ранно откриване на широко разпространено заболяване, което може да бъде лекувано. Предполага се, че с помощта на един или серия от диагностични тестове, болестта може да бъде открита преди да предизвика клинични симптоми. Лечението в ранен стадий трябва да се отрази намаляване на болестно свързаната смъртност (8). За да бъде един тест приет като скринингов, той трябва да отговаря на редица стандарти, а именно: • Да бъде научно валидиран или да има приемливи стойности на специфичност и чувствителност; • Да открива заболяване в ранен стадий, преди настъпването на субективни оплаквания;

What is screening? Screening is an organized act for early detection of a widespread disease that can be treated. It is suggested that using one or a series of diagnostic tests, the disease can be detected before it causes clinical symptoms. Treatment at an early stage should result in a decrease of the diseaserelated mortality (8).

• Да бъде ниско рисков, т.е. да се насочи към рискови групи. Честотата на фалшиво-позитивните резултати трябва да е ниска, за да предотврати необходимостта от допълнително изследване на пациента и да намали до минумум психическия дискомфорт, особено при пациенти от ниско-рисковите групи; • Да бъде широко приложим, достатъчно евтин и лесно възпроизведим; • Крайната цел е винаги една – да намали смъртността и повиши качеството на живот.

editorials

The goal of the article is to review the basic principles of screening as a method for early diagnosis of socially significant diseases, to review the results of previously conducted screening trials and to put several questions to be addressed when the possibility of organizing population screening for lung cancer is discussed.

To be accepted as a screening test, it must meet a number of standards, namely: 1. To be scientifically validated and have acceptable levels of specificity and sensitivity; 2. To detect disease at an early stage, before the onset of subjective complaints and clinical symptoms; 3. To be non-invasive and to be able to be targeted to high risk groups of patients. The frequency of false-positive results must be low to prevent the need for further investigation of the patient and to reduce the psychological discomfort particularly in patients from low-risk groups; 4. To be widely applicable, cheap enough and easily reproducible. 5. The ultimate goal is always one – to reduce mortality and improve quality of life; 11


Пациенти, при които тестът покаже позитивен резултат, допълнително се подлагат на изследвания, които доказват наличието на заболяване или го отхвърлят, както и биват включени в добре организирани програми за лечение.

Patients with positive tests results, should undergo further diagnostic studies to demonstrate the presence or absence of the disease, moreover they should be included in well-organized treatment programs.

Скрининг на рака на белия дроб Ракът на белия дроб e един от най-злокачестТоракална Медицина вено протичащите тумори и показва по-висока Том IV, декември 2012, бр.4 смъртност от този на рака на гърдата, дебелото черво и простатата взети заедно. Тези факти са събудили интереса към въвеждане на програми за ранно откриване на рака на белия дроб още през 50-те години на миналия век. Целта е била откриване на заболяването в ранен, теоретично лечим стадий. Първоначално се е разчитало на цитологично изследване на храчка, конвенционална рентгенография на белите дробове или комбинация от двата метода. В този период проучванията са били неконтролирани и нерандомизирани, включвали са по няколко хиляди пациента, но не са показали обнадеждаващи резултати по отношение редукция на смъртността на популационно ниво (4, 17, 36, 52). През 70-те години стартират няколко рандомизирани, контролирани проучвания, отново базиращи се на конвенционалната рентгенография на белия дроб и цитологичното изследване на храчка и насочени към пациенти от високо рискови групи (14, 15, 25). Внимателен анализ на получените резултати oт тези изследвания показват повишена честота на откриваемост на рака на белия дроб, повишен брой резектабилни тумори и удължена преживяемост след диагностицирането. За съжаление нито една от тези скринингови програми не довежда до редукция на свързаната със заболяването смъртност, т.е. пациентите от скрининговите групи показват същата смъртност, както тези от контролните рамене на проучването. По-късно, с въвеждането на спиралната компютърна томография, тя става основен метод за ранно откриване на малки огнищни процеси в паренхима на белия дроб. Новият метод лежи в основата на по-новите скринингови проекти като двата Японски (23, 44) и Early Lung Cancer Action Project (18), които набират пациенти от рискови групи и се основават на конвенционалната рентгенография и спирална компютърна томография. Резултатите от тези проучвания показват недвусмислено, че KТ има по-висока чувствителност при откриване на малки огнищни сенки в белия дроб, в сравнение с конвенционалната рентгенография, и съответно КТ открива повече карциноми на белия дроб (27 на 1000 срещу 7.6 на 1000) и респективно, повече операбилни тумори. Същевременно се установява, че броят на авансиралите тумори в скрининговите рамена не е променен в сравнение с този при контрол-

Screening of lung cancer Lung cancer is one of the most malignant tumors that show higher mortality than that of breast, colon and prostate cancers together. These facts are awakened interest in the implementation of programs for early detection of lung cancer back in the 50’s of the last century. The aim was to detect the disease at an early, theoretically curable stage. Screening programs initially relied on cytological sputum, conventional radiography of the lungs or combination of the both methods. In that period the studies were uncontrolled and non-randomized and haven’t shown promising results in reduction of mortality rate (4, 17, 36, 52).

тема на броя СКРИНИНГ НА РАКА НА БЕЛИЯ ДРОБ С НИСКОДОЗОВА КОМПЮТЪРНА ТОМОГРАФИЯ – КАКВО НИ НАУЧИХА ПОСЛЕДНИТЕ РАНДОМИЗИРАНИ ПРОУЧВАНИЯ?

12

In the 70’s several randomized, controlled trials have been started, based again on conventional radiography and sputum cytology, targeted to high-risk patients (14, 15, 25). Careful analysis of the results from these studies showed an increased rate of detection of lung cancer, increased number of resectable tumors and prolonged survival after being diagnosed. Unfortunately, none of these screening programs lead to reduction of disease-related mortality, i.e. patients of the screening group showed the same mortality rate as those of the control-aimed arm.

Later, with the introduction of spiral CT, it became the primary method for early detection of small focal nodules in the lung parenchyma. The new technique was the basis for new screening projects as both Japanese (23, 44) and Early Lung Cancer Action Project (18), recruiting patients from risk groups based on conventional radiography and spiral CT. The results of these studies clearly show that CT has a higher sensitivity in the detection of small focal lung lesions compared with conventional radiography and CT respectively detects more lung cancers than conventional X-ray does (27 per 1,000 versus 7.6 per 1,000). In the final analysis, however, as in previous studies, there was no statistically significant difference in mortality attributable to lung cancer between the two groups. Patients with lung cancer in the screened groups had a higher likelihood of undergoing surgical resection and lived longer than those in the control groups, but equal


ните групи (3.0 на 1000 участника срещу 3.8 до 2.1 на 1000) (13). След множество анализи и критики на дизайна на проведените проучвания през последните години се предложиха нови проспективни, рандомизирани, контролирани проучвания, базирани на НДКТ като трайълът, спонсориран от National Cancer Institute, the American College of Radiology Imaging Network, нидерландско-белгийският (NELSON) и The National Lung Screening Trial (3, 20, 50). През ноември 2010 бяха публикувани резултатите от The National Lung Screening Trial, които недвусмислено показаха, че НДКТ намалява свързаната с болестта смъртност с 20% (95% CI, 6.8–26.7; P =.004) и общата смъртност със 7% (95% CI, 1.2– 13.6; P=.02). Aвторите съобщават също пет-годишна преживяемост за IA стадий - 78% и за IV стадий – 25% (47) и от ELCAP - 85% за IА стадий (20). Нискодозовата КТ открива своевременно лечим рак на белия дроб като базовото изследване установява ранния карцином на белия дроб, а ежегодното – агресивните му форми (48). Крайният анализ показва 20% редукция на смъртността, като за всяка избягната смърт от рак на белия дроб трябва да се изследват 320 човека (47). Краткият анализ на историята на скрининга на карцинома на белия дроб демонстрира недвусмислено, че се касае за късно диагностицируемо заболяване с висока социална цена, засягащо широк кръг от населението. Ранното установяване на тумора позволява по-нетравматично лечение с по-ниска степен на терапевтично-свързана смъртност (1% пулмонектомии в скрининговата с/у 40% в симптомтичната група) при общо повишаване на резултиращо качество на живот (47). При оценка на ефективността за пациента се регистрира редукция на болестно-свързана смъртност (брой починали от болестта срещу брой скринирани). При оценка на ефективността за цялата здравноосигурителна система се установява, че цената на процедурата нараства с нарастване на стадия на диагностиране на тумора.

numbers of patients in both groups ultimately died from their disease (13). After numerous analyzes and critiques of the LOW-DOSE COMPUTED TOMOGRAPHY design of the performed studies in recent years SCREENING OF THE LUNG TUMORS – some new prospective, randomized, controlled WHAT WE HAVE LEARNED FROM trials based on low dose computed tomography RANDOMIZED STUDIES (LDCT) have been proposed. Those are the trials sponsored by National Cancer Institute, the American College of Radiology Imaging Network, the Netherlands-Belgian (NELSON) Trial and The Thoracic Medicine Volume IV, December 2012, Issue 4 National Lung Screening Trial (3, 20, 50). In November 2010 the results by The National Lung Screening Trial were published and clearly showed that LDCT based screening is able to reduce disease-related mortality by 20% (95% CI, 6.8-26.7; P = .004) and the overall mortality by 7% (95% CI, 1.2-13.6; P = .02). Authors also reported five-year survival rate for stage IA - 78%, for stage IV - 25% (47) and from ELCAP study 85% for stage IA (48). Data from the ELCAP suggested that baseline CT scans find more indolent cancers, and subsequent annual scans find more rapidly growing cancers (48). The NLST results showed that to prevent one death from lung cancer, 320 high-risk individuals must be screened with LDCT (47).

Що е нодул? След въвеждане на спиралната компютърна томография за диагностика на заболяванията на белия дроб се преодоля недооценката на малки огнищни изменения, характерна за двуизмерния, суперпониран образ от конвенционалната рентгенография. С високата си пространствена разделителна способност КТ премина към другата крайност, а именно, визуализирането на малки, незначителни по своята същност промени в белодробния паренхим, с което повиши изключително много нивото на фалшиво-позитивните случаи. Високото ниво на фалшиво-позитивните случаи опорочава смисъла на провеждане на популационен скрининг поради нарушаване на третото от основните правила, а именно избягване фи-

What a “nodule” means? Helical multidetector low-dose CT of the chest has made it possible to detect very small lung nodules, both benign and malignant. The ability to acquire thinner slices, the use of maximum intensity projection or volume-rendered images, and computer-aided diagnosis software has increased the sensitivity of small-nodule detection. In addition to detecting an increased number of lung cancers, low-dose CT found at least one indeterminate nodule in 23 percent of all screened patients. The majority should be benign, but evaluation of all these nodules is not a trivial problem. The high level of false-positive cases distorts the meaning of conduct population screening for violating the third of the basic rules, namely avoiding physical and psychological trauma to the pa-

editorials

A brief analysis of the history of screening lung cancer demonstrates clearly that this is a disease with high social costs, affecting wide range of the population worldwide. Early detection of the tumor allows non-traumatic treatment with low treatment-related mortality (1% pulmonectomy in a screening against 40% in symptomatic group) with an improvement of the quality of life (47). In assessing the effectiveness of the screening at a patient level a reduction of disease-related mortality is recorded. In assessing the effectiveness for the entire health system, an increase of the cost of the procedure with the stage of the tumor increase is detected.

13


зическата и психическа травма на пациентите. Това наложи предефиниране на понятието Солитарно белодробно огнище, което според СКРИНИНГ НА РАКА НА БЕЛИЯ ДРОБ С НИСКОДОЗОВА определението на Fleischner Society предстаКОМПЮТЪРНА ТОМОГРАФИЯ – влява “окръглено или неправилно по форма КАКВО НИ НАУЧИХА ПОСЛЕДНИТЕ засенчване с хомогенна мекотъканна плътРАНДОМИЗИРАНИ ПРОУЧВАНИЯ? ност, добре или неясно отграничено с размери до 3cm в диаметър…” (31). При обсъждането на понятието микронодул Fleischner Society предТоракална Медицина лага размер под 3mm в диаметър, което вече Том IV, декември 2012, бр.4 включва множество случайно открити огнища, чиято прецизна характеристика понастоящем не може да се даде само на базата на рентгеновия образ (34). Същеврменно определението изключва нодули със смесена плътностна характеристика или такива с аспект на матово стъкло, които съгласно последните познания представляват по-големия процент от малигнени огнища.

tient. This could create a very expensive clinical quagmire. In 2005, the Fleischner Society published guidelines for the management of small pulmonary nodules detected on LDCT scans. Most radiologists in the United States are aware of these guidelines and/or work in a practice that uses them. However, these recommendations do not specifically address the management of partsolid or nonsolid pulmonary nodules. Although understanding of the histology and behavior of nonsolid and part-solid nodules has changed recently, interim guidelines for the assessment and management of subsolid nodules were recently proposed. The new possibilities for detection of small ground-glass opacities and semi-solid nodules determine the necessity for redefinition of the concept published by the Fleischner Society. It is defined as "a rounded opacity, well or poorly defined, measuring up to 3 cm in diameter..." (31). In discussing the concept of “micro-nodule”, Fleischner Society offers diameter smaller than 3mm in diameter, which already includes numerous accidentally discovered lesions which precise description is not possible to be made on the basis of its density characteristics (34). At the same time the Fleischner Society definition excludes nodules with mixed density or pure ground-glass appearance, which according to recent knowledge, constitutes the largest percentage of malignant focal lesions.

Малките тумори и какво знаем за тях? При провеждане на скринингови изследвания наличието на малки огнищни промени в паренхима на белите дробове е честа находка. Предходните анализи показват, че при скриниране на рискови пациенти за рак на белия дроб, 95% от диагностицираните нодули с размери под 10mm са бенигнени (11, 18). Други студии доказват, че по-малко от 1% от установените много малки (по-малки от 5mm, кореспондиращо на 65.4 mm3) огнища са малигнени (19, 45). На базата на тези заключения може да се приеме гранична стойност от 3mm, която да бъде заложена в алгоритмите за проследяване и в тези, на които са базирани системите за компютърно подпомагане на диагностиката. Анализът на данните, получени от последните рандомизирани проучвания показват, че само 19% от всички открити нодули са туморни, 37-70% изчезват спонтанно или след лечение, като 75% от персистиращите са аденокарциноми. Li и сътрудници в анализа си показват, че лезиите тип матово стъкло представляват 59% от всички белодробни огнища, тези със смесен характер – 48% и тези със солиден – само 11%. Сред тях лезиите тип матово стъкло са най-често малигнени, като 75% от персистиращите от тях са аденокарциноми (24, 30). В зависимост от нивото ни на познание за вида на тумора, размера, начина му на нара-

What do we know about small tumors? In conducting screening tests, the presence of small focal changes in the lung parenchyma is a common finding. The published results have shown that 95% of diagnosed nodules measuring less than 10mm in patients at risk, screened for lung cancer, are benign (11, 18). Other studies show that less than 1% of the very small (less than 5mm, corresponding to 65.4 mm3) were malignant focal lesions (19, 45). Based on these findings it can be assumed a limit of 3 mm, which is incorporated in the tracking algorithm and those that CAD systems are based. Data Analysis obtained from recent randomized trials show that only 19% of all detected nodules are cancerous, 37-70% of all nodules resolve spontaneously or after treatment, 75% of the persistent are adenocarcinomas. Li et al. found that the prevalence of malignancy was as follows: ground glass opacities (GGOs; 59%), mixed GGOs and solid (48%), and solid (11%). GGOs have the highest incidence of malignancy; 75% of persistent GGOs are cancer. However, the GGOs are mainly adenocarcinoma in situ (AIS) or minimally invasive adenocarcinoma (MIA), which have 100% 5-year disease-free survival if completely resected (24, 30).

тема на броя

14

Depending on the level of our knowledge about the tumor type, size, growth rate and his-


стване и корелацията с хистологичния образ, се променят и правилата за оценка на базата на рентгеновата находка. Тази промяна в познанието за молекулярната биология, патологията и рентгенологичния образ наложи и официалното преразглеждане и въвеждане на новата класификация на белодробния аденокарцином (21). Една от целите на широкото й въвеждане е да стандартизира терминологията и да премахне наименованието Бронхоалвеоларен карцином и смесените подтипове аденокарциноми. Съгласно новата класификация с термина Атипична аденоматозна хиперплазия (AAH) се обозначават преинвазивни лезии, прекурсори на аденокарцинома. Терминът аденокарцинома ин ситу (AIC) обозначава преинвазивен тумор с лепидичен растеж без стромална инвазия, докато с наименованието минимално инвазивен аденокарцином (MIA) се обозначава тумор със стромална инвазия до 5mm. Тези от туморите, които показват стромална реакция над 5mm носят наименованието инвазивен аденокарцином (IAC). Тази диференциация се основава не само на базата на хистологичния строеж на тумора, но и на прогнозата, която той носи. Така МIA има подобра прогноза с приблизително 100% свързана със заболяването преживяемост при своевременно лечение.

tological correlation the recommendations for radiological analysis have been changed. This change in the knowledge of molecular biology, LOW-DOSE COMPUTED TOMOGRAPHY pathology and radiology require formal review SCREENING OF THE LUNG TUMORS – and introduction of a new classification of lung WHAT WE HAVE LEARNED FROM adenocarcinoma (21). Some of the objectives of RANDOMIZED STUDIES the implementation of the new classification is to standardize terminology and to remove the term bronchoalveolar carcinoma and mixed subtype adenocarcinomas. Under the new classification Thoracic Medicine with Atypical adenomatous hyperplasia (AAH) Volume IV, December 2012, Issue 4 are indicated pre-invasive lesions; precursors of adenocarcinoma. The term adenocarcinoma in situ (AIC) indicates pre-invasive lipidious growth without stromal invasion, as the name minimally invasive adenocarcinoma (MIA) is indicated by tumor stromal invasion of 5mm. Those tumors that show more than 5 mm stromal reaction labeled invasive adenocarcinoma (IAC). This differentiation is based not only on the basis of the histology of the tumor, but the prognosis that it possesses. So MIA has a good prognosis with approximate 100% associated with disease survival with early treatment.

Начини на оценка След първата фаза на установяване на зона на патологична плътност в паренхима на белия дроб следва по-важният етап на характеризирането му. Този процес налага стандартизиране в зависимост от вида на нодула, степента на риск за пациента и начина му на промяна при последващо проследяване. Рентгеновата характеристика на огнищното засенчване и натрупаните с годините познания позволяват грубо категоризиране на нодулите на такива с висока степен на вероятност за бенигненост и други, с висока суспекция за малигненост и интермедиерни. Малигнените нодули се подлагат на биопсия, докато интермедиерните налагат проследяване и допълнително характеризиране. Освен плътностната характеристика, очертанията, вътрешния строеж, повечето автори съобщават за пряка връзка между големината на установения тумор и прогнозата, която той носи. Смята се, че размерите, темпът и начина на нарастване на един нодул корелират пряко с вероятността за малигненост. Създадените правила за oценка на размера и темпа на нарастване определят възпроизводим начин на проследяване, стратифицират началния риск, увеличават шанса за ранно откриване, намаляват фалшиво-позитивните резултати и намаляват “травмата” на пациента (34). Taка в последните години беше потвърдено, че периодичното измерване на обема на тумора е по-възпроизводимо и меродавно при оценка

Methods of assessment The ability of CT to identify smaller nodules than those routinely seen on chest radiographs has generated interest in this technique as a potential screening tool. After the first phase of establishing an area of abnormal lung parenchyma density, it is more important to characterize it. This process requires standardization of nodule type, the extent of risk to the patient and how it changes during follow-up. X-ray characterization of focal shadows and knowledge accumulated over the years allow rough categorization of such nodules with high probability of benignity and other high suspicious lesions, either intermediate or malignant. Malignant nodules undergo biopsy, while intermediate require monitoring and further characterization. Besides density, shape, internal structure, most authors reported a direct relationship between the size of a tumor and the prognosis that the tumor possess. It is believed that the size and growth rate directly correlated with the probability of malignancy. Established rules for assessment the size and growth rate determine reproducible way of stratifying the initial risk and increase the chance of early detection, reduce false-positive results and the patient’s psychological trauma (34). In recent years it has been confirmed that the periodic measurement of tumor volume is more reproducible and reliable that linear one (32, 56). It is still unclear which component of the semi-solid lesion should be measured. For example, when tumors expressed with lipidious growth presented by perinodular

editorials

15


на темпа на растеж, отколкото линейното оразмеряване (32, 56). В контекста на класификацията на нодулиСКРИНИНГ НА РАКА НА те на базата на рентгеновия образ, възниква БЕЛИЯ ДРОБ С НИСКОДОЗОВА КОМПЮТЪРНА ТОМОГРАФИЯ – въпросът и за значението на отделните комКАКВО НИ НАУЧИХА ПОСЛЕДНИТЕ поненти от туморната маса при нарастване РАНДОМИЗИРАНИ ПРОУЧВАНИЯ? на тумора и отношението им към далечната прогноза. Например, при тумори с изразен лепидичен растеж и перинодуларна компонента Торакална Медицина с аспекта на матово стъкло се съобщава за знаТом IV, декември 2012, бр.4 чително по-добра прогноза (42, 51) и обратно, тези с водеща солидна компонента и по-бърз растеж, носят по-лоша преживяемост за пациента (16). По тези причини редица автори предлагат измерването във времето да се извършва само на инвазивната, солидна компонента от тумора (41, 49).

ground-glass areas significantly better prognosis is reported (42, 51). Conversely, those with predominant solid component and faster growth have lower survival rate (16). For these reasons, many authors suggest that time-planned measurement should be done only on invasive or solid component of the tumor (41, 49).

Поведение при установяване на белодробен нодул Тhe National Comprehensive Cancer Network препоръчва редица алгоритми, които се различават за скринирани с нисък и висок риск за развитие на белодробен карцином, както и за тумори с различна плътностна характеристика. В повечето случаи се проследява темпът на нарастване за определени, предварително дефинирани периоди от време, основани на доказателства от патолого-рентгенолични корелации (54). Едновременно със схемите за проследяване на солитарните огнища в паренхима на белия дроб, възниква и дебат за поведението при наличие на повече от един нодул, което е факт при 31.8% (ELCAP) и 29.3% (ITALUNG) от скринираните болни. Първичната множественост е особено типична за аденокарцинома, като такава се регистрира при 18% при скринингово изследване на пациентите и в 22% от оперативно резецираните аденокарциноми (35, 59). Хистологично множествените аденокарциноми показват картината на AAH, AIS или инвазивен аденокарцином, като субсолидните нодули изключително рядко представляват метастатични лезии от друго първично огнище. Този факт дава основание да не се отказва оперативна интервенция на пациенти с множествени субсолидни нодули.

Comportment in establishing pulmonary nodule The National Comprehensive Cancer Network recommends a number of algorithms that vary for screening low and high-risk patients for developing lung cancer, as well as tumors with different characteristics, regarding their density. In most cases, the volume of the tumor lesion is measured during certain pre-defined periods of time, based on evidence according pathological – radiological correlations (54). Similar to recommendations for solitary subsolid lesions, an initial 3-month follow-up is recommended to confirm persistence of multiple pulmonary nodules. In general, long-term follow-up CT surveillance is to be preferred in cases in which multiple pure GGNs are identified.

Методи за оценка темпа на нарастване Компютър-подпомогнатата диагностика се основава на софтуерни продукти, чиято цел е да маркира характерни за съответното заболяване зони в рентгеновия образ. Тя позволява не само установяване на суспектни участъци в белодробния паренхим, но и обективно оразмеряване и сравнение на обемите във времето като служи едновременно и като асиситиращ метод, заместващ необходимостта от “двойно разчитане” от рентгенолог (27, 39). С въвеждането на компютър-подпомогнатата диагностика в практиката се регистрира и повишаване на чувствителността при устано-

Methods for assessing the growth rate Computer-aided diagnosis is confined to marking conspicuous structures based on pattern recognition. It allows not only identification of suspicious areas in the lung parenchyma and objective measurement and comparison of volumes over time as operating as assisted method, replacing the need for a second reading (27, 39). The introduction of computer-aided diagnosis in practice leads to an improvement in pulmonary nodule detection albeit at the disadvantage of a large increase in false-positive findings (7). The published sensitivity of the system varies between 38-100% (5, 6). With the introduction of thresh-

тема на броя

16


вяване на огнищни промени в белия дроб (7). Публикуваната чувствителност на системите варира между 38–100% (5, 6). С въвеждане на граничен минимален обем от 50 mm3, Zhao и съавтори избягват от недостатъка от увеличение на фалшиво-позитивните находки, като ги свеждат до половината (1.9 срещу 3.7) при едновременно увеличаване на позитивната предиктивна стойност на метода (58). Eдновременно с въвеждането на минимален граничен размер някои автори предлагат и оразмеряване поотделно на солидната и семисолидна компонента от тумора с идеята, че всяка от тях има различен темп на нарастване и носи различна прогноза (57).

old volume of 50mm3, Zhao et. al reduced falsepositive detections by CAD from 3.7 to 1.9 per examination (58). Likewise the introduction of a LOW-DOSE COMPUTED TOMOGRAPHY minimum borderline size some authors suggests SCREENING OF THE LUNG TUMORS – that this width was not significantly correlated WHAT WE HAVE LEARNED FROM with the real tumor size. These concern especially RANDOMIZED STUDIES so-called semisolid lesions, which contain solidappearing tumor and non-tumor containing lung parenchyma surrounding it and have a different growth rate and a different prognostic value (57). Thoracic Medicine

Проблеми Независимо от отбелязаните успехи при провеждане на пилотните проучвания за ранно откриване на рака на белия дроб, все още се дискутират потенциалните проблеми при въвеждане на скрининг на популационно ниво. Тези проблеми касаят отделни и различни аспекти на скрининга – от чисто организационни и финансови, до детайли по дефиниране на стандартите и алгоритмите на поведение в различни ситуации (1). • Оптимизиране на рисковите кохорти от паценти (критерии за рискови пациенти) Неизяснен остава проблемът с т.нар. рискови кохорти от пациенти, или коя част от популацията е реално застрашена да развие рак на белия дроб, и съответно към кого трябва да са насочени скрининговите програми. Tютюнопушенето е един от сигурните високорискови фактори за развитие на рак на белия дроб, като се смята, че е причина за около 85% от свързаната с рака на белия дроб смъртност (22). Пушачите имат 20 пъти по-голяма склонност да развият рак на белия дроб от тези, които никога не са пушили, като същевременно прекратяването на тютюнопушенето намалява вероятността от заболяване с времето. Това е мотивът в групата на високо-рисковите пациенти (определени като категория I във входящите критерии на NLST) да се включат тези на възраст 55-74г., пушещи повече от 30 пакета цигари годишно. Освен никотинът са познати още приблизително 150 агента с вероятен карциногенен ефект. Осемте от тях, които със сигурност са таргетирани към белия дроб са арсенът, хромът, азбестът, никелът, кадмият, берилият, силицият и изгорелите газове от дизелови двигатели, като лицата, изложение на въздействието им имат 1.59 пъти по-голям шанс да развият рак на белия дроб (37). Проследяването на онкологично болни пациенти показва интересен феномен – тези от тях, които са преживели един вид онкологично заболяване като недребноклетъчен рак на белия дроб, лимфом, рак на главата и шията, имат склонност да развият недребноклетъчен

Problems Despite the promising results from the leading trials for early detection of lung cancer, it is still not clear if the introduction of population based lung screening will be successful. These problems concern the separate and distinct aspects of screening - from a purely organizational and financial detail to defining the standards of behavior and algorithms in different situations (1).

editorials

Volume IV, December 2012, Issue 4

• Optimizing the risk groups (criteria for high risk patients) It remains unknown the so called risk cohorts from patients or more precisely which part of the population is actually at risk of developing lung cancer and therefore to whom should be targeted screening programs? Tobacco smoking is one of the high-risk factors for lung cancer; it is believed that it is responsible for about 85% of the associated lung cancer mortality (22). Smokers are 20 times more likely to develop lung cancer than those who never smoked while cessation reduces the likelihood of disease over time. This is the motive of the group of high-risk patients (defined as Category I in the input criteria NLST) to include those aged 55-74 y/o, smoked more than 30 packs of cigarettes per year. Besides nicotine approximately 150 different agents are known with their potential carcinogenic effect. Eight of them definitely targeted to the lung - arsenic, chromium, asbestos, nickel, cadmium, beryllium, silicon and exhaust emissions of diesel engines, such as those facing the impact they have 1.59 times more likely to develop lung cancer (37). Monitoring of cancer patients show an interesting phenomenon - those who have experienced a kind of cancer as non-small cell lung cancer, lymphoma, cancer of the head and neck tend to develop non-small cell lung cancer by 3.5 times higher frequency than the rest of population. Patients who have undergone radiotherapy, also developed lung cancer 13 times more often. Lung cancer patients with first-line relatives with such cancer are more prone, independent of other risk factors. Higher the likelihood of disease is in those who have more than one sick relative, and 17


рак на белия дроб с 3.5 пъти по-голяма честота от останалата полпулация. Пациенти, които са претърпели лъчетерапия, развиват рак на беСКРИНИНГ НА РАКА НА БЕЛИЯ ДРОБ С НИСКОДОЗОВА лия дроб 13 пъти по-често. Също така по-голяКОМПЮТЪРНА ТОМОГРАФИЯ – ма склонност към заболяване от рак на белия КАКВО НИ НАУЧИХА ПОСЛЕДНИТЕ дроб имат пациенти с роднини от първа линия РАНДОМИЗИРАНИ ПРОУЧВАНИЯ? с такъв тумор, независимо от останалите рискови фактори. По-висока е вероятността за заболяване при тези от тях, които имат повече Торакална Медицина от един болен роднина, както и при тези, забоТом IV, декември 2012, бр.4 лели в млада възраст (33). На базата на тази информация настоящите препоръки на The NCCN Lung Cancer Screening Panel постановяват, че на популационен скрининг трябва да бъдат подложени пациенти само от високо-рисковата група, като при тези от интермедиерната и ниско-рисковата, резултатите няма да постигнат необходимите нива на намаляване на свързаната със заболяването смъртност. • Мотивиране на подлежащите на скрининг;

тема на броя

Мотивацията и набирането на пациенти за провеждане на популационен скрининг е друг проблем, който изисква уточняване. Дори и държави с добре организирана здравно-осигурителна система смятат, че информираността на населението и лекарите от първичната медицинска помощ, които реално рандомизират пациентите не са достатъчни за провеждане на масов скрининг. Усилия трябва да се положат в обучението на личните лекари, които да са наясно и да могат на приемлив език да обяснят на пациента за ползата и евентуалните рискове при участие в скрининговата програма. • Стандартизиране на параметрите на скениране и на получената доза Провеждането на КТ изследвания с цел ранно диагностициране на рак на белия дроб трябва да е организиран, стандартизиран, наблюдаван и анализиран процес. Един от важните фактори при планиране на скринингова програма е апаратурното обезпечаване и създаването на стандартизирани протоколи на изследване, чието изпълнение да се одитира непрекъснато. Оценката на качеството на лъчението и на получения образ е задължителна, като тя рефлектира не само върху резултатите, но и върху степента на увреда на пациента (10, 26). Балансът между ниската радиационна доза при изпълнение на НДКТ и възможността за визуализиране на малки зони с аспект на матово стъкло или субсолидни нодули на фона на нормално просветления белодробен паренхим стои в основата на изграждане на протоколите на изследване. За целта, сертифицираните за провеждане на скрининг компютър-томографски апарати трябва да са най-малко 4 детекторни, за да може да се добият образи от целия обем на белите дробове в условията на едно поемане на въздух. Съгласно Appropriateness Criteria Guidelines for CXR е необходимо да се спазват и определени технически параметри 18

in those diseased at a young age (33). Based on given information, the current recommendations of The NCCN Lung Cancer Screening Panel establish that population screening should undergo only patients from high-risk factor, while those of intermediate-and low-risk results will not achieve the necessary level of reduction disease-related mortality.

• Motivating subject to participate the screening programme Motivation and recruitment of patients to conduct population screening is another issue that requires clarification. Even countries with wellorganized health system believe that population awareness and physicians from primary medical care that actually are based on randomized patients were not sufficient to conduct a mass screening. Efforts should be made in the training of GPs to be aware of and be able to explain into acceptable language to the patient about the benefits and possible risks of participation into the screening program. • Standardization of scanning parameters and the dose rate Lung cancer screening with CT should be part of a program of care and should not be performed in isolation as a freestanding test. CT tests for early diagnosis of lung cancer should be an organized, standardized, monitored and analyzed process. One of the important factors in planning a screening program is securing equipment and creation of standardized testing protocols, whose performance can be audited continuously. Quality assessment of radiation and the resulting image is required, and it reflects not only on the results but also on the degree of damage to a patient (10, 26). The introduction of low-dose CT in lung cancer screening protocols was found effective in detecting peripheral lung cancers with the compromise of increased image noise due to low dose and thin slice thickness. To reduce the number of missed nodules and high-level of false-positive lesions are the basis for the development of the low-dose study protocol. For this purpose, certified to conduct screening CT machines must be at least 4 detectors in order to obtain images of the entire lung volume in terms of a single breath hold. According to Appropriateness Criteria Guidelines for CXR it is necessary to comply with


на изследването при отделните методи:

certain technical parameters of the study in separate methods: • При конвенционалната рентгенография на • For conventional X-ray of the lungs: LOW-DOSE COMPUTED TOMOGRAPHY белите дробове: SCREENING OF THE LUNG TUMORS – Високи kVp: 100 – 150 High kVp :100-150 WHAT WE HAVE LEARNED FROM RANDOMIZED STUDIES Гъстота на решетката >10:1 Grid density > 10:1 <20mAs mAs >20 • При ниско-дозовата компютърна томогра• In low-dose CT фия: Хелокоидална ротация 0.5s; дебелина на Helicoidal rotation 0.5s; thick slices 1.25mm; ro- Thoracic Medicine среза 1.25mm; ротационен pitch 1.375mm; ин- tational pitch 1.375mm; range 1.25; 120kVp; mAs Volume IV, December 2012, Issue 4 тервал 1.25; 120kVp; mAs минимални 20; мак- minimum 20, maximum 40; exposure <3mSv for симални 40; експозиция <3mSv за пациенти с patients with BMI<30 and <5mSv for patients BMI<30 и <5mSv за пациенти с BMI>30; с краен with BMI>30 , an outcome dose reduction 20%. резултат редукция на дозата около 20%. Analysis of the images at fixed rates of lung Анализът на образите трябва да става при window WL-600/WW 1600HU; mediastinal фиксирани нива на белодробен прозорец window WL 40/WW 400HU; bone window LL-600/WW 1600HU; медиастинален про- WL300HU/2000HU. зорец LL 40/WW 400HU; костен прозорец LL300HU/2000HU. Спазвайки тези изисквания може да се поThe practice proves that these requirements стигнат резултати с максимално нисък праг на can be achieved with maximum results and lower грешка. error threshold. In addition to the requirements Освен изискванията за промяна на експо- for changing expositional data in recent years as a зиционните данни, в последните години като method for further reduction of dose techniques метод за допълнителна редукция на дозата се such as automatic control and Exposition Iterative разчита и на техники като автоматичния екс- reconstruction algorithms have been introduced. позиционен контрол и Iterative reconstruction The first is based on automatic modulation of algorithms. Първият се основава на автоматич- the dose based on the total amount of the unна модулация на дозата въз основа на общия processed scan along the z-axis. Iterative reconрамер на скенираната зона по z оста на скени- struction algorithms offer an alternative method ране. Iterative reconstruction algorithms предла- of dose reduction, based on the standard filtered га алтернативен метод за редукция на дозата, back projection method for the reconstruction базиран на стандартния filtered backprojection based on the database obtained by weighted метод за реконструкция, основан на базата scanning. These algorithms are programmed данни, получени при скенирането. Тези ал- to reduce noise and thus improve the quality of горитми са програмирани да намалят шума в the resulting image. Finally, it should be borne in системата, като по този начин повишат качест- mind that the described protocols are designed вото на получения образ. and verified only for the purpose of displaying foНакрая, трябва да се има в предвид, че опи- cal changes in the lung parenchyma and do not саните протоколи са създадени и верифици- have the same credibility to show other various рани само за целите на изобразяване на ог- pathological changes in the parenchyma. нищни промени в паренхима на белия дроб и нямат същата достоверност за доказване или изключване на други и различни патологични промени в паренхима. Същото се отнася и за системите за Компютърно подпомагане на диагнозата, които трябва да се прилагат като допълнителни при интерпретацията на образа, а не самостоятелно. Подготовка на интерпретиращите рентгеThe Radiologyst’s report нолози. При провеждане на популационен скрининг Excessive screening and/or interpretations of едно от най-важните условия е наличието на studies by unskilled individuals may occur withточно дефинирани алгоритми на поведение в out strict guidelines. When conducting a populaотделните ситуации и спазването им от всички tion screening one of the most important condiучастници. Това би намалило броя на фалши- tions is the presence of well-defined algorithms во-позитивните и фалшиво-негативните ре- behavior in different situations and compliance зултати до минимум и би определило висока by all participants. This would decrease the numстепен на възпроизводимост на резултатите. ber of false-positive and false-negative results to a Предварителното обучение не само ще уед- minimum and define highly reproducible results. накви нивото на компетентност на участници- Preliminary training will not only standardize the те, но и ще наложи технически стандарти при level of competence of the participants, but will

editorials

19


анализ и интерпретация на образа (12). Освен предварителната подготовка и ниво на компетентност на интерпретиращия обраСКРИНИНГ НА РАКА НА БЕЛИЯ ДРОБ С НИСКОДОЗОВА зите, внимание трябва да се обърне и на услоКОМПЮТЪРНА ТОМОГРАФИЯ – вията при анализ. Големият брой образи, отноКАКВО НИ НАУЧИХА ПОСЛЕДНИТЕ сително ниското качество на изображението и РАНДОМИЗИРАНИ ПРОУЧВАНИЯ? свръхнатовареността на рентгенолога са друг проблем, който трябва да се има предвид при оценка на честотата на фалшиво-позитивни и в Торакална Медицина по-голяма степен на фалшиво-негативните обТом IV, декември 2012, бр.4 рази. Един от методите е въвеждането на система за “двойно разчитане”, която е доказала своето място (55), но същевременно изисква по-голям финансов ресурс (9, 28). Свръхдиагноза Резултатите от проведените до момента изследвания и прецизната рентгенологично-патологична корелация показват, че приблизително 95% от позитивните находки от рентгеновите изследвания – конвенционални и НДКТ са фалшиво-позитивни за рак на белия дроб. Недобре формулираните алгортими за проследяване и оценка ще резултират в повишен брой инвазивни диагностични процедури и респективно – в по-висок брой усложнения и психологическо травмиране на пациентите. Недооценка срещу свръхдиагноза. Къде е границата? Едно от основните изисквания към дизайна на всеки скринингов проект е така да подбере тестовия метод, че да намали до минумум фалшиво-негативните и фалшиво-позитивни резултати. Освен в компрометиране на резултатите, високият процент на фалшиво-негативни и позитивни случаи, рефлектира и върху психологическото възприятие на скрининга като акт. Редица автори анализират причините за "пропуските" при различните проучвания като за конвенционалните образни методи те достигат до 54% (43). Благодарение на по-високата чувствителност на КТ, броят на недооценените тумори е значително по-малък – 14 недооценени сред 37 500 скринирани (53). Интересни са резултатите, представени от Li и сътрудници, които сравняват клиничните, хистопатологични и образни резултати при пропуснати тумори на белия дроб от проведено ниско-дозово компютър-томографско изследване. Според техния анализ всички пропуснати тумори са интрапулмонално разположени, припокрити от нормални структури в паренхима, като 88% са били в IA стадий и всички са били аденокарциноми (29). В същото време се явяват и някои “пропуски”, които не се дължат на ниската диагностична стойност на метода, а на скоростта на нарастване на тумори с висок малигнен потенциал. Така в проекта на Johns Hopkins Lung Project приблизително половината от пациентите, развили тумор на белия дроб имат негативна находка по време на първото скринингово изследване и се манифестират клинично преди настъпване на времето за второ скринингово

тема на броя

20

require technical standards in the analysis and interpretation of the image (12). The large number of images, the relatively low image quality and overloading of the radiologist is another issue that must be considered when assessing the incidence of false positive and more false-negative images. One method is a system of "double reading" that is proven to work (55), but requires large financial resources (9, 28).

Over-diagnosis The results of the research up to now along with accurate radiographic-pathologic correlations indicate that approximately 95% of the positive findings from X-ray studies (conventional and MDCT) are false-positive for lung cancer. False-positive results lead to additional unnecessary testing and increased cost. The financial burden, potential complications from invasive procedures, and psychological effect of investigating these indeterminate and false-positive lesions are not fully understood. Underestimation against over diagnosis. Where is the limit? One of the key design requirements of each screening projects is to select the test method that can reduce to a minimum false negative and false positive results. In addition to compromising the results, the high percentage of false positive and negative cases reflected on the psychological perception of the screening as an act. Many authors analyzed the causes for the "mistakes" in the various surveys as with conventional imaging methods they reached 54% (43). Due to the high sensitivity of CT the number of underestimated tumors was significantly lowered – 14 not diagnosed among 37 500 screened patients in one study (53). Interesting results have been presented by Li et al. who compared histopathology and imaging results in missed lung cancers conducted by low-dose computed tomography study. According to their analysis all missed tumors were intrapulmonary located and 88% were in stage IA and all of them were adenocarcinomas (29).

At the same time appear that some mistakes are not attributable to the low diagnostic value of the method but the growth rate of the tumor with high malignancy potential. In Johns Hopkins Lung Project, approximately half of the patients who developed lung cancer had negative findings at first screening and clinically manifest prior to the time of the second screening (46). These facts show that our knowledge of the biology of tumors is insufficient and that some of them are


изследване (46). Tези факти показват, че позна- so aggressive in their growth, even regular and нията ни за биологията на туморите са недос- active tracking cannot change the outcome. татъчни, и че някои от тях са толкова агресивни в растежа си, че дори и редовното и активно проследяване не може да промени изхода. Стремежът към ранно откриване на карцинома на белия дроб датира отдавна и методите, които се използват отразяват познанието за съответния момент. Широкото въвеждане на нови техники на изследване с висока пространствена разделителна способност позволи откриването на ранни форми на рак на белия дроб, с което се постигна задоволителна редукция на болестно-свързаната смъртност, терапевтично-свързаната смъртност, но възникнаха и редица въпроси, касаещи организацията, финансирането и реализацията на скрининга на рака на белия дроб на популационно ниво.

editorials LOW-DOSE COMPUTED TOMOGRAPHY SCREENING OF THE LUNG TUMORS – WHAT WE HAVE LEARNED FROM RANDOMIZED STUDIES

Striving for early detection of lung cancer and long-dated methods used reflect the knowledge of the time. Widespread introduction of new imaging techniques with high spatial resolution Thoracic Medicine improved the detection of early-stage lung can- Volume IV, December 2012, Issue 4 cer. This has achieved a satisfactory reduction of disease-related mortality, treatment-related mortality, but a number of questions have arisen regarding the organization, financing and implementation of screening of lung cancer at the population level.

Книгопис: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Aberle D, C Henschke, T McLoud еt al; Barriers to CT screening for Lung Cancer; J Th Imaging 2012;27:208. Aberle DR , CI Henschke, TC McLoud, PM Boiselle; Expert Opinion Barriers to CT Screening for Lung Cancer; J Thorac Imaging; 2012;27:215-220. Aberle DR, CD Berg, WC Black et al. The National Lung Screening Trial: overview and study design. Radiology 2011;258:243–253. An evaluation of radiologic and cytologic screening for the early detection of lung cancer: a cooperative pilot study of the American Cancer Society and the Veterans Administration; Cancer Res 1966;26:2083-121. Bellotti R, F De Carlo, G Gargano et al; A CAD system for nodule detection in low-dose lung CTs based on region growing and a new active contour model. Med Phys 2007;34:4901–4910. Beigelman A Computed-aided detection of solid lung nodules on follow-up MDCT screening: evaluation of detection, tracking, and reading time. AJR 2007;189:948–955. Beyer F, L Zierott, EM Fallenberg et al; Comparison of sensitivity and reading time for the use of computer-aided detection (CAD) of pulmonary nodules at MDCT as concurrent or second reader. Eur Radiol 2007;17:2941–2947. 8. Black WC, HG Welch; Screening for disease; AJR Am J Roentgenol 1997;168:3-11. 9. Brown J, S Bryan, R Warren; Mammography screening: an incremental cost effectiveness analysis of double versus single reading of mammograms. BMJ 1996;312:809–812. 10. Cohen Pediatric CT radiation dose: how low we can go? AJR 2009;192:1292. 11. Diederich С, D Wormanns, M Semik et al; Screening for early lung cancer with low-dose spiral CT: prevalence in 817 asymptomatic smokers. Radiology 2002;222:773–781. 12. Donnelly EF Technical Parameters and Interpretive Issues in Screening Computed Tomography Scans for Lung Cancer; J Thorac Imaging 2012;27:256. 13. Edward EF, F Patz, PC Goodman et al; Screening for lung cancer; The New England Journal of Medicine 2010;343:1627-1633. 14. Flehinger BJ, MR Melamed, MB Zaman et al; Early lung cancer detection: results of the initial (prevalence) radiologic and cytologic screening in Memorial Sloan-Kettering study. Am Rev Respir Dis 1984;130:555-60. 15. Fontana RS, DR Sanderson, WF Taylor et al; Early lung cancer detection: results of the initial (prevalence) radiologic and cytologic screening in the Mayo Clinic study. Am Rev Respir Dis 1984;130:561-565. 16. Godoy MC, DP Naidich; Subsolid pulmonary nodules and the spectrum of peripheral adenocarcinomas of the lung: recommended interim guidelines for assessment and management. Radiology 2009;253:606– 622. 17. Hayata Y, H Funatsu, H Kata et al; Results of lung cancer screening programs in Japan. In: Band PR, ed. Early detection and localization of lung tumors in high risk groups. Vol. 82 of Recent results in cancer research. Berlin, Germany: Springer-Verlag, 1982:163-73. 18. Henschke CI, DI McCauley, DF Yankelevitz et al. Early Lung Cancer Action Project: overall design and findings from baseline screening. Lancet 1999;354:99-105. 19. Henschke CI, DF Yankelevitz, DP Naidich et al; CT screening for lung cancer:suspiciousness of nodules according to size on baseline scans. Radiology 2004;231:164–168. 20. Hillman BJ, C Gatsonis, DC Sullivan; American College of Radiology Imaging Network: new national cooperative group for conducting clinical trials of medical imaging technologies. Radiology 1999;213:641-645. 21. IASLC/ATS/ERS International Multidisciplinary Classification of Lung Adenocarcinoma; Novel Concepts and Radiologic Implications; J Thorac Imaging 2012;27:340–353. 22. Jemal А, МJ Thun, LA Ries et al. Annual report to the nation on the status of cancer, 1975–2005, featuring trends in lung cancer, tobacco use, and tobacco control. J Natl Cancer Inst 2008;100:1672–1694. 23. Kaneko M, K Eguchi, H Ohmatsu et al. Peripheral lung cancer: screening and detection with low-dose spiral CT versus radiography. Radiology 1996;201:798-802. 24. Kim HY, YM Shim, KS Lee et al. Persistent pulmonary nodular ground-glass opacity at thin-section CT: histopathologic comparisons. Radiology 2007;245:267–275. 25. Kubik A, J Polak; Lung cancer detection: results of a randomized pro- spective study in Czechoslovakia. Cancer 1986;57:2427-37. 26. Larkе Estimation radiation dose associated with low-dose CT of average size participants in the national screening project; AJR 2011;197:1165. 27. Lee I, G Gamsu, J Czum et al; Lung nodule detection on chest CT: evaluation of a computer- aided detection (CAD) system. Korean J Radiol 2005; 6:89–93. 28. Leivo T, T Salminen, N Sintonen et al; Incremental cost- effectiveness of double-reading mammograms. Breast Cancer Res Treat 1999;54:261–267. 29. Li et al Lung Cancers Missed at Low-Dose Helical CT Screening in a General Population: Comparison of Clinical, Histopathologic, and Imaging Findings; Radiology 2002;225:673. 30. Li F, S Sone, H Abe et al. Malignant versus benign nodules at CT screening for lung cancer: comparison of thin-section CT findings. Radiology 2004;233:793–798. 31. Mac Mahon H, JHM Austin, MG Gamsu; Guidelines for Management of Small Pulmonary Nodules Detected on CT Scans: A Statement from the Fleischner Society; Radiology 2005;237:395-400. 32. Marten K, F Auer, S Schmidt et al; Inadequacy of manual measurements compared to automated CT volumetry in assessment of treatment response of pulmonary metastases using RECIST criteria. Eur Radiol 2006; 16:781–790. 33. Matakidou A, T Eisen, RS Houlston; Systematic review of the relationship between family history and lung cancer risk. Br J Cancer 2005;93:825–833. 34. Nair A et al; Measurement Methods and Algorithms for the Management of Solid Nodules; ; J Thorac Imaging 2012;27:230–239. 35. Nakata M, S Sawada, M Yamashita, et al. Surgical treatments for multiple primary adenocarcinoma of the lung; Ann Thorac Surg. 2004;78:1194–1199. 36. Nash FA, JM Morgan, JG Tomkins; South London Lung Cancer Study. BMJ 1968;2:715-21. 37. Nelson DI, M Concha-Barrientos, T Driscoll et al. The global burden of selected occupational diseases and injury risks: methodology and summary. Am J Ind Med 2005;48:400–418. 38. Patz F , PC Goodman, G Bepler; Screening for lung cancer; The New England Journal of Medicine 2012;343:1627-1633. 39. Peldschus K, P Herzog, SA Wood; Computer-aided diagnosis as a second reader: spectrum of findings in CT studies of the chest interpreted as normal. Chest 2005;128:1517–1523. 40. Rosen MP, J Corey, B Siewert; Establishing a Computed Tomography Screening Clinic; J Thorac Imaging 2012;27:220–223. 41. Sakao Y, T Nakazono, S Tomimitsu et al. Lung adenocarci- noma can be subtyped according to tumor dimension by computed tomography mediastinal-window setting. Additional size criteria for clinical T1 adenocarcinoma. Eur J Cardiothorac Surg. 2004;26:1211–1215. 42. Sakurai H, Y Dobashi, E Mizutani et al. Bronchioloalveolar carcinoma of the lung 3 centimeters or less in diameter: a prognostic assessment. Ann Thorac Surg. 2004;78:1728–1733. 43. Soda H et al Limitation of annual screening chest radiography for the diagnosis of lung cancer. Cancer 1993; 72:2341–2346. 44. Sone S, S Takashima, F Li et al. Mass screening for lung cancer with mobile spiral computed tomography scanner. Lancet 1998;351:1242- 1245. 45. Swensen SJ, JR Jett, TE Hartman et al; Lung cancer screening with CT: Mayo Clinic experience. Radiology 2003;226:756–761. 46. Tockman MS Survival and mortality from lung cancer in a screened population: the Johns Hopkins Study; Chest 1986;89:Suppl:324S-325S. 47. The NLST research team; N Engl J Med 2011;365:395. 48. The International Early Lung Cancer Action Program Investigators; Survival of Patients with Stage I Lung Cancer Detected on CT Screening; N Engl J Med 2006; 355:1763-1771. 49. Tsutani Y, Y Miyata, H Nakayama et al. Prognostic significance of using solid versus whole tumor size on high-resolution computed tomography for predicting pathologic malignant grade of tumors in clinical stage IA lung adenocarcinoma: a multicenter study. J Thorac Cardiovasc Surg. 2012;143:607–612. 50. van Iersel CA, HJ de Koning, G Draisma et al; Risk-based selection from the general population in a screening trial: selection criteria, recruitment and power for the Dutch-Belgian randomised lung cancer multi-slice CT screening trial (NELSON); Int J Cancer 2007;120:868–874. 51. Vazquez M, D Carter, E Brambilla et al. Solitary and multiple resected adenocarcinomas after CT screening for lung cancer: histopathologic features and their prognostic implications. Lung Cancer 2009;64:148–154. 52. Weiss W, KR Boucot; The Philadelphia Pulmonary Neoplasm Research Project: early roentgenographic appearance of bronchogenic carcinoma. Arch Intern Med 1974;134:306-11. 53. White CS еt al Primary carcinoma of the lung overlooked at CT: analysis of findings in 14 patients. Radiology 1996; 199:109–115. 54. Wood DE, GA Eapen, DS Ettinger et al; Lung Cancer Screening; J Natl Compr Canc Netw 2012;10:240-265. 55. Wormanns D, K Ludwig, F Beyer et al; Detection of pulmonary nodules at multirow-detector CT: effectiveness of double reading to improve sensitivity at standard-dose and low-dose chest CT; Eur Radiol 2005;15:14–22. 56. Yankelevitz DF, AP Reeves, WJ et al; Small pulmonary nodules: volumetrically determined growth rates based on CT evaluation. Radiology 2000;217:251–256. 57. Zhang L, DF Yankelevitz, CI Henschke et al; Zone of Transition: A Potential Source of Error in Tumor Volume Estimation; Radiology 2010;256:45-48. 58. Zhao Y, GH de Bock, R Vliegenthart et al; Performance of CAD of pulmonary nodules in low-dose CT: comparison with double reading by nodule volume; Eur Radiol 2012;22:2076-2084. 59. Zwirewich CV, RR Miller, NL Muller; Multicentric adenocarcinoma of the lung: CT-pathologic correlation. Radiology. 1990;176:185–190.

Кореспонденция: Г. Кирова Клиника Образна Диагностика Токуда Болница София Correspondence: G. Kirova Clinic of Visual Diagnostics Tokuda Hospital Sofia e-mail: gal.kirova@gmail.com 21


БЕЛОДРОБНИ ПРОМЕНИ ПРИ ЗАХАРЕН ДИАБЕТ. ХОББ И ЗАХАРЕН ДИАБЕТ.

обзори

Торакална Медицина Том IV, декември 2012, бр.4

П. Титоренков

Клиника по пневмология и фтизиатрия Военномедицинска академия, София Резюме: Захарният диабет (ЗД) и хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) са две социално значими заболявания, засегнали милиони хора по света за чиято профилактика и лечение се отделят значителни средства. Хипергликемията, която се наблюдава при ЗД, предизвиква нарушения в белодробната функция чрез развиващите се автономна полиневропатия, микро- и макроангиопатия. Основно място в патогенезата на ЗД, ХОББ и метаболитния синдром заема възпалението. Целта на настоящия литературен обзор е да представи взаимоотношенията между трите болести и влиянието им върху качестовото на живота на болните. Ключови думи: захарен диабет, хронична обструктивна белодробна болест, метаболитен синдром, възпаление

22


reviews LUNG CHANGES IN DIABETES MELLITUS. COPD AND DIABETES MELLITUS.

LUNG CHANGES IN DIABETES MELLITUS. COPD AND DIABETES MELLITUS.

Thoracic Medicine Volume IV, December 2012, Issue 4

P. Titorenkov

Clinic for Pulmonary Diseases Military Medical Academy, Sofia Abstract: Diabetes mellitus (DM) and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are two socially significant diseases affecting millions of people worldwide whose prevention and treatment cost considerable resources. Hyperglycemia observed in DM causes disturbances in lung function by developing autonomic neuropathy, micro- and macroangiopathy. Inflammation occupies central place in the pathogenesis of DM, COPD and metabolic syndrome. The purpose of the current review is to present the relationship between the three diseases and their impact on the quality of patients live. Key words: diabetes mellitus, chronic obstructive pulmonary disease, metabolic syndrome, inflammation

23


Захарният диабет (ЗД) е една от социално значимите болести на нашето съвремие. По статистически данни на Световната здравна БЕЛОДРОБНИ ПРОМЕНИ ПРИ ЗАХАРЕН ДИАБЕТ. организация (СЗО) от болестта страдат 346 ХОББ И ЗАХАРЕН ДИАБЕТ. милиона души от двата пола, от различни възрастови и социални групи. Очаква се броят на болните да се удвои към 2030 г. (115). Основното нарушение при ЗД е изразеният в различна степен инсулинов дефицит, причиняТоракална Медицина ващ хипергликемия. В тъканите, се извършва Том IV, декември 2012, бр.4 неензимно гликозилиране, което стои в основата на диабетната микро-, макроангиопатия и невропатия. Тези нарушения причиняват промени в структурата и функцията на редица тъкани и органи – развиват се ретинопатия, нефропатия, стеатоза на черния дроб, мозъчно-съдова болест, нарушения в имунитета, коронарна съдова болест и др. Основна функция на дихателната система (ДС) е обмяната на газове между околната среда и организма. Тя е отворена система, влизаща непрекъснато в досег с околната среда и вредните фактори от нея, което я прави лесно ранима от тях. По тази причина заболеваемостта от болести на ДС е водеща в световен мащаб, а болести като хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ), белодробен рак и бронхиална астма са сред социално значимите на нашето съвремие. Според СЗО ХОББ се очаква да стане третата водеща причина за смърт в света през 2020 г. (34). Белият дроб е изграден от богата мрежа от кръвоносни съдове (собствено и функционално кръвоснабдяване), разнообразни по калибър въздухоносни пътища (трахея, бронхи, бронхиоли и алвеоли), колагенни и еластични влакна, симпатикусови и парасимпатикусови нервни влакна. Особеният му анатомичен строеж предизвиква въпроса какви нарушения би предизвикала в него хипергликемията? С други думи – как една социално значима болест като ЗД влияе на функцията на жизнено важен орган като белия дроб? Утежняват ли се взаимно двете социално значими болести – ЗД и ХОББ? Така например, според данни на Baker et al. при пациентите с ХОББ е повишена честотата на ЗД и острата хипергликемия (3). Rana et al. установяват, че при жени с ХОББ рискът за развитие на 2ри тип ЗД нараства 1,8 пъти (82). Причината за асоциацията между ХОББ и ЗД не е добре проучена, но едва ли се дължи на употребата на инхалаторни кортикостероиди, защото пациенти с умерена степен на ХОББ, които не са получавали кортикостероиди също имат повишен риск за развитие на ЗД. Интерес представлява фактът, че пациентите с астма нямат повишен риск за развитие на ЗД, което предполага участието на различен модел на възпалението при ХОББ от този при астмата (5). Потенциалните механизми, обясняващи връзката между дихателните нарушения и диабета включват повишения индекс на телесна маса (ИТМ), променения дихателен комплайънс,

обзори

24

Diabetes mellitus (DM) is one of the socially significant diseases of the contemporary times. According to World Health Organization (WHO) statistical data 346 million people of both sexes and of different age groups suffer from the disease. The number of patients is expected to double by 2030 (115). The basic disorder in DM is the insulin deficiency expressed in varying degrees and causing hyperglycemia. Non-enzymatic glycosylation takes place in tissues which underlies diabetic microand macroangiopathy and neuropathy. These disorders cause changes in the structure and function of many tissues and organs and cause development of retinopathy, nephropathy, fatty liver, cerebro-vascular disease, immune disorders, coronary artery disease, etc. The main function of the respiratory system (RS) is the exchange of gases between the environment and the organism. It is an open system continuously entering in touch with the environment and its harmful factors, which makes it vulnerable. Thus, the incidence of RS diseases is leading worldwide and diseases such as COPD, lung cancer and asthma are among the socially significant of the contemporary times. According to WHO, COPD is expected to become the third leading cause of death worldwide in 2020 (34). The lung is composed of rich network of blood vessels (own blood supply and functional), various caliber airways (trachea, bronchi, bronchioles and alveoli), collagen and elastic fibers, sympathetic and parasympathetic nerve fibers. The specific anatomical strucuture of the lung arises the question what disturbances would cause hyperglycaemia in it? In other words, how a socially significant disease such as DM affects the function of a vital organ such as the lung? Do the two socially significant diseaes DM and COPD aggravate each other? For an example, according to Baker et al. among patients with COPD the incidence of DM and acute hyperglycemia is increased (3). Rana et al. have found that among women with COPD the risk for the development of the second type DM is increased 1.8 times (82). The reason for the association between COPD and DM is not fully understood, but it is unlikely due to the use of inhaled corticosteroids because patients with mild COPD who did not receive steroids also have an increased risk of developing DM. Surprisingly, patients with asthma do not have an increased risk of developing DM, suggesting the involvement of different models of inflammation in COPD than in asthma (5). Potential mechanisms explaining the relationship between respiratory disorders and DM include increased body mass index (BMI) changes in respiratory compliance, respiratory muscle weakness, neuropathy and other unidentified factors (61).


слабостта на дихателните мускули, невропатиите и други неопределени фактори (61). Захарен диабет, център на дишането, хеморецептори В проучвания на Montserrat et al., Nishimura et al. и Williams et al. е установено, че при пациентите със ЗД е увреден хипоксичния рефлексен контрол на вентилацията (67, 71, 117). Други проучвания обаче – на Calverly et al., Ewing et al. и Soler et al. показват, че при диабетиците отговорът на каротидните хеморецептори на хипоксия не е засегнат от автономната невропатия (14, 26, 94). Дори ако каротидните хеморецептори функционират нормално, патологичен мозъчно-съдов отговор на хипоксия може да причини централно потискане на дишането (60). Известно е, че при диабетици мозъчния кръвоток е променен (20). Диабетна автономна невропатия и бял дроб Автономната невропатия е характерно усложнение на ЗД. Понастоящем съществуват три теории, обясняващи патогенезата на невропатията при ЗД (49): - теория на полиоловия път, според която високото ниво на кръвната захар води до високи глюкозни концентрации в нервните влакна, водещо до излишъци на сорбитол и фруктоза в тях, потискане активността на Na/K АТФ-аза в тях, намаление на нивата на азотния оксид (NO) и глутатиона, което потиска вазодилатацията, а това причинява хронична исхемия на нервните влакна (72); - теория на микросъдовите увреди, според която се развиват задебеляване на капилярната базална мембрана, хиперплазия на ендотелните клетки и невронална исхемия, и инфаркти (15); - теория за крайните продукти на гликирането (КПГ, advanced glycation end products, AGEs), според която КПГ, отлагайки се в и около периферните нервни влакна влияят на аксоналния транспорт, като забавят скоростта на предаването на нервния импулс. Същевременно КПГ активират НАДФ-оксидазата и така намаляват концентрацията на НАДФ, което води до повишено образуване на Н2О2 и съответно до по-голям оксидативен стрес (99). Нарушенията в нервната проводимост (периферна невропатия) или на предаването на сигналите в нервно-мускулната връзка (миастенен синдром), дефектната мускулна контракция и нарушенията в еластичните и съпротивителните характеристики на ДС (промени в еластанса и/или резистънса) са факторите, които вероятно участват в нарушенията на белодробната функция при ЗД (60). Оксидативният стрес заема основно място в патогенезата както на диабетната невропатия, така и на някои белодробни болести като ХОББ например. Pieron et al. и Heaton et al. съобщават за намален бронхоконстрикторен отговор на холинергични стимули и еукапнична хипер-

DM, center of breathing and hemoreceptors

reviews LUNG CHANGES IN DIABETES MELLITUS. COPD AND DIABETES MELLITUS.

In studies of Montserrat et al., Nishimura et al. and Williams et al. Has been found that in patients with DM the hypoxic reflex control of ventilation is impaired (67, 71, 117). However, other studies by Calverly et al., Ewing et al. and Soler et al. show that in diabetics the response of carotid chemo- Thoracic Medicine receptors to hypoxia is not affected by autonomic Volume IV, December 2012, Issue 4 neuropathy (14, 26, 94). Even if the carotid chemoreceptors function normally, abnormal cerebrovascular response to hypoxia may cause central respiratory depression (60). It is known that in diabetics cerebral blood flow is changed (20). Diabetic autonomic neuropathy and the lung Autonomic neuropathy is a typical complication of DM. Currently there are three theories explaining the pathogenesis of neuropathy in DM (49): - theory of the polyol pathway, according to which high blood sugar leads to high glucose concentrations in nerve fibers, leading to a surplus of sorbitol and fructose in them, inhibiting the activity of Na/K ATPase in them and decreasing the levels of nitric oxide (NO) and glutathione that suppresses vasodilatation that causes chronic ischemia of the nerve fibers (72); - theory of the microvascular damage, according to which thickening of the capillary basement membrane develops, as well as hyperplasia of endothelial cells and neuronal ischemia and infarction (15); - theory of the advanced glycation end products (AGEs), according to which AGEs, delaying in and around peripheral nerves affect axonal transport by slowing the speed of transmission of nerve impulses. Meanwhile AGEs activate NADPH - oxidase, thereby reducing the concentration of NADPH, leading to increased formation of H2O2 and correspondingly – to higher oxidative stress (99).

The factors likely to be involved in violations of the lung function in DM include nerve conduction disorders (peripheral neuropathy), disorders of the transmission of signals in the neuromuscular junction (myasthenic syndrome), defective muscle contraction and disturbances in elastic and resistance characteristics of RS (changes in the elastance and/or resistance) (60). Oxidative stress is a central to the pathogenesis of diabetic neuropathy as well as of some lung diseases such as COPD. Pieron et al. and Heaton et al. reported for reduced bronchoconstrictive response to cholinergic stimuli and eucapnic hyperventilation while breathing cold air (39, 78). 25


вентилация при дишане на студен въздух (39, 78). Според тях причината за това е намалената вагусова активност в покой. При диабетици БЕЛОДРОБНИ ПРОМЕНИ ПРИ ЗАХАРЕН ДИАБЕТ. също така е наблюдаван по-нисък праг на дисХОББ И ЗАХАРЕН ДИАБЕТ. пнеята при хипоксичен и хиперкапничен тест (hypoxic and hypercapnic rebreathing tests) (60, 90). ЗД, дихателна мускулатура и периферни дихателни пътища Торакална Медицина При диабетици са наблюдавани редица биТом IV, декември 2012, бр.4 охимични ензимни и функционални промени в скелетните мускули, вкл. и респираторните (60). Според Heimer et al. при лицата с диабет е намалена издържливостта, но не и силата на мускулите (40). От друга страна Wanke et al. установяват намалена сила на дихателните мускули, което те считат за една от причините за намалението на виталния капацитет (ВК) (108). Механизмът на нарушението на функцията на дихателните мускули може да се обясни, както с невропатията, така и с миопатията, наблюдавани при ЗД (60). ЗД, ендотелна дисфункция и бял дроб Белият дроб има богата съдова мрежа, чрез която се осъществява газовата обмяна. Хипергликемията и оксидативният стрес, наблюдавани при ЗД причиняват ендотелна дисфункция, която на свой ред води до промени в белодробния кръвоток и от там – до нарушение в съотношението вентилация/перфузия, задебеляване на алвеоларно-капилярната мембрана и съответно – до нарушен газообмен (промяна в парциалните налягания на кръвните газове и в дифузионния капацитет на белия дроб за въглероден оксид (Dlco). За това говорят резултатите от редица изследвания на белодробната функция при диабетици, които показват намаление в дихателните обеми и в Dlco. Механизмът на ендотелна дисфункция се обяснява с редукцията на глюкозата до сорбитол в полиоловия път. Това води до намаление на нивото на НАДФосфат, коензим от съществено значение за възстановяването на антиоксидантните молекули (редуцирания глутатйон, аскорбиновата киселина и токоферола) (37). ЗД, микро- и макроангиопатия и белодробната функция Sandler, Wanke et al., Ramirez и Maccioni съобщават за нарушен Dlco и за намаление на белодробните обеми и на еластичното съпротивление на белия дроб (42, 58, 71, 87, 108). Walter et al. изследват връзката между кръвнозахарното ниво на гладно и белодробната функция (106). Те използват данни от кохорта потомци на участниците във Фрамингамското изследване (Offspring Cohort of the Framingham Heart Study) и установяват, че ФЕО1 и ФВК са намалени при диабетици, като тази тенденция е по-изразена при настоящи пушачи, отколкото при непушачи. Ако не се отчита пушенето като етилогичен фактор, спадът на ФЕО1 е пропорционален на нараствaнето на кръвнозахарното ниво на гладно (106).

обзори

26

According these authors, the reason for this is the reduced vagal activity at rest. Among diabetics also is observed low dyspnea threshold during hypoxic and hypercapnic rebreathing tests (60, 90). DM, respiratory muscles and peripheral airways Among diabetic patients several biochemical and functional changes in skeletal muscle including the respiratory were found (60). According to Heimer et al. among people with DM endurance but not muscle strength is reduced (40). On the other hand Wanke et al. have found reduced respiratory muscle strength, which they consider to be one of the reasons for the decrease in vital capacity (VC) (108). The mechanism of dysfunction of the respiratory muscles can be attributed to both neuropathy and myopathy observed in DM (60). DM, endothelial dysfunction and the lung The lung has a rich vascular network through which gas exchange takes place. Hyperglycaemia and oxidative stress observed in DM cause endothelial dysfunction, which leads to changes in pulmonary blood flow and to distubance in ventilation/perfusion ratio, thickening of the alveolarcapillary membrane and thus - to impaired gas exchange (changes in both blood gases partial pressures and diffusion capacity of the lung for carbon monoxide (Dlco). This is indicated by the results from several studies of the lung function in diabetic patients showing a reduction in both lung volumes and Dlco. The mechanism of endothelial dysfunction is explained by the reduction of glucose to sorbitol in the polyol pathway. This leads to decrease in the NADPhospahte, a coenzyme essential for the recovery of antioxidant molecules (reduced glutathion, ascorbic acid and tocopherol) (37). DM, micro- and macroangiopathy and the lung function Sandler, Wanke et al., Ramirez and Maccioni report for disturbances in Dlco and for reduction in both lung volumes and elastic resistance of the lung (42, 58, 71, 87, 108). Walter et al. have examined the relationship between fasting blood glucose level and lung function (106). They have used data from a cohort of Framingham Study participants’ offsprings (Offspring Cohort of the Framingham Heart Study) and have found that FEV1 and FVC are reduced in diabetics, and this trend is more pronounced in current smokers than in non-smokers. If smoking is not considered as an etiologic factor, the decline in FEV1 is proportional to the elevation of fasting blood glucose level (106).


Много автори в свои изследвания установяват умерен рестриктивен вентилаторен синдром и намален Dlco, както и намаление на ФВК и ФЕО1 при болни от втори тип ЗД без наличието на изявена сърдечна болест (32, 38, 52, 54, 55, 65, 100). Според данни на Третото национално изследване на здравето и храненето (The Third National Health and Nutrition Examination Study, NHANES III) пациентите със ЗД имат по-нисък ФЕО1, сравнено със здравите, като тези с лош метаболитен контрол (независимо от наличието на затлъстяване или възрастта) на болеста са били със значително влошена белодробна функция (53). Фрамингамското проучване и изследването за сърдечни болести (The Framingham Offspring Cohort Study и Heart and Health Study) също показват, че има връзка между хипергликемията и намалението на ФЕО1 (47, 53, 106, 120). В Копенхагенското проучване (The Copenhagen City Heart Study) също е установена връзка между ЗД и нарушената белодробна функция, като годишният спад на ФЕО1 при диабетиците е бил с 25 ml по-голям, сравнено със здравите контроли (100). Yeh et al. в свое изследване показват, че при диабетици с 2ри тип ЗД ФВК и ФЕО1 са значително намалени, сравнено със здравите, като степента на намаление зависи от степента на хипергликемията, продължителността на ЗД и интензитета на антидиабетното лечение (120). В проспективно изследване на Lawlor et al. също е установено, че ФВК спада по- бързо при диабетици, сравнено със здравите контроли (53). Sandler et al. установяват намален еластицитет на белия дроб при диабетици (86). Те установяват и намаление на Dlco и на белодробния капилярен обем при 40 пациента (15-60 години) с инсулино зависим ЗД спрямо здрави контроли и непушачи. Dlco зависи от целостта на белодробния капилярен ендотел, поради което резултатите на Sandler et al. насочват вниманието към белодробните съдови промени (36, 86). Намалението на Dlco корелира с честотата и/ или тежестта на ретинопатията и бъбречната микроангиопатия при пациентите с 2ри тип ЗД (2, 44, 55, 62, 69). Тези данни подкрепят концепцията, че белият дроб е таргетен орган за диабетната микроангиопатия (2). В изследвания на Asanuma et al. също са описани по-ниски резултати от функционалното изследване на белия дроб при пациенти със ЗД и това е потвърдено от Schnack et al., които документират ясната връзка между резултатите от спирометрията и дългосрочния метаболитен контрол (2, 91). В литературата има противоречиви данни от проучванията върху връзката между нарушенията в белодробната функция и ЗД, но повечето сочат негативното му влияние върху белодробната функция (7, 29, 69, 75). Davis et al. в проспективно проучване изу-

Many authors have found a moderate restrictive ventilatory syndrome and reduced Dlco, and decrease in FVC and FEV1 in patients with second LUNG CHANGES IN DIABETES type DM without the presence of overt heart dis- MELLITUS. ease in their studies (32, 38, 52, 54, 55, 65, 100). COPD AND DIABETES MELLITUS. According to the Third National Health and Nutrition Examination Study (NHANES III) patients with DM had lower FEV1 compared with nondiabetics and those with poor metabolic control (irrespective of age or obesity) of the disease Thoracic Medicine had significantly impaired lung function (53). Volume IV, December 2012, Issue 4 The Framingham Offspring Cohort Study and the Heart and Health Study have also shown association between hyperglycemia and the decrease in FEV1 (47, 53, 106, 120). In the Copenhagen City Heart Study also an association between DM and the impaired lung function was found and the annual decline in FEV1 among diabetics was with 25 ml greater than healthy controls (100). Yeh et al. in their study have shown that among diabetics with second type DM FVC and FEV1 were significantly reduced compared with healthy controls, and the degree of reduction depends on the degree of hyperglycemia, DM duration and the intensity of antidiabetic therapy (120). Lawlor et al. in a prospective study also have found that FVC declines more rapidly among diabetics compared with healthy controls (53).

reviews

Sandler et al. have found reduced lung elasticity in diabetics (86). They have found a decrease in both Dlco and pulmonary capillary volume in 40 patients (aged 15-60 years) with insulin dependent DM compared to healthy controls and nonsmokers. Dlco depends on the integrity of pulmonary capillary endothelium, whence the results of Sandler et al. focus attention to pulmonary vascular changes (36, 86). The decrease in Dlco correlates with the incidence and/or severity of retinopathy and renal microangiopathy in patients with second type DM (2, 44, 55, 62, 69). These data support the concept that the lung is a target organ for diabetic microangiopathy (2). In studies of Asanuma et al. lower results from the lung function tests in patients with DM are also described and this is confirmed by Schnack et al., who have documented a clear association between the results of spirometry and long-term metabolic control (2, 91). In the literature there are conflicting data from studies on the relationship between the disturbances in lung function and DM, but most indicate its adverse impact on lung function (7, 29, 69, 75). Davis et al. in a prospective study examine the 27


чават връзката между белодробната функция и ЗД като изследват 495 пациенти с 2ри тип ЗД (21). Те установяват, че ФВК, ФЕО1, ВК и ВЕД беБЕЛОДРОБНИ ПРОМЕНИ лежат среден спад с 1,1% до 3,1% на година ПРИ ЗАХАРЕН ДИАБЕТ. ХОББ И ЗАХАРЕН ДИАБЕТ. при изследваната популация, като 10% спад на ФЕО1 се свързва с 12% повишение на общата смъртност. С това свое изследване Davis et al. доказват, че белият дроб е прицелен орган за вредното въздействие на хипергликемията, Торакална Медицина наблюдавана при ЗД (21). Затлъстяването, съТом IV, декември 2012, бр.4 довата болест и продължителността на диабета допринасят за снижението на белодробната функция (52). Метаболитен синдром, ЗД, възпаление и бял дроб Съвременното човечество страда от болест, която в началото не протича с болка или някаква друга форма на телесно страдание. Тя е широко разпросранена, от нея страдат хора от всички възрасти, пол, раси, религии. Болестта настъпва неусетно, самите хора нямат чувство, че вече са болни, дори в някои общества един от признаците ú, наднорменото тегло, се счита за признак на благосъстояние. Тази болест е метаболитният синдром (МС) – комбинация от нарушен глюкозен толеранс, наднормено телесно тегло, хиперхолестеролемия. МС е болест, засягаща всички телесни органи, включително и белия дроб. Белодробна функция и МС През 1988 г. Reaven описва за първи път МС, като го нарича “Х-синдром” (83). Според него той включва ЗД, хипертония, атеросклероза и дислипидемия. Според Международната диабетна федерация (МДФ, International Diabetes Federation, IDF) критериите за МС включват: - обиколка на кръста ≥ 90 cm за мъже и ≥80 cm за жени ПЛЮС кои да са два признака от следващите: = повишено кръвно налягане ≥ 130/80 mmHg; = повишена кръвна захар на гладно ≥ 5,6 mM; = повишени нива на триглицеридите в кръвта ≥ 1,7 mM; = понижено ниво на HDL – холестерола в кръвта <1,03 mM за мъже и < 1,29 mM за жени (43). МС, затлъстяването и атеросклерозата имат възпалителна етиология. Голямото количество мастна тъкан произвежда значителни количества проинфламаторни цитокини като интелевкин-6 (Il-6), туморен некрозисен фактор - α (TNF-α) и С-реактивен протеин (CRP). Известно е, че инсулиновата резистентност (ИР) е резултат от изобилието проинфламаторни цитокини, отделени в системното кръвообръщение (52). Възпалението участва в патогенезата на ендотелната дисфункция при ЗД. Възпалението стои и в основата на ИР, която предшества появата на 2-ри тип ЗД. Според данни на Duncan et al. нискостепенното възпаление стои в основата на развитието на 2ри тип ЗД (24). Възпалението стои и в основата на автоимунния 1ви тип

обзори

28

relationship between lung function and DM in 495 patients with second type DM (21). They have found a marked average decline in FVC, FEV1, VC and PEF of 1.1% to 3.1% per year in the studied population, and the 10% decline in FEV1 was associated with a 12% increase in mortality. With their study Davis et al. demonstratе that the lung is a target organ for the hazardous effects of hyperglycemia observed in DM (21). Obesity, cardiovascular disease and duration of DM contribute to the decrease in lung function (52). Metabolic syndrome, DM, inflammation and the lung Modern humanity is suffering from a disease that does not present at the beginning with pain or some other form of physical suffering. It is widely spread out and affects people of all ages, genders, races, religions. The disease occurs imperceptibly, the people have no sense that they are already sick and in some societies one of its signs, obesity, is considered a sign of wealth. This disease is the metabolic syndrome (MS) – a combination of impaired glucose tolerance, overweight, hypercholesterolemia. MS is a disease affecting all organs, including the lung. Lung function and MS In 1988 Reaven described MS for the first time and called it "syndrome X" (83). According to him it includes DM, hypertension, atherosclerosis and dyslipidemia. According to the International Diabetes Federation (MDF) the criteria for MS include: - The waist circumference ≥ 90 cm for men and ≥ 80 cm for women, plus any two of the following signs: = elevated blood pressure ≥ 130/80 mmHg; = elevated fasting blood glucose level ≥ 5,6 mM; = an elevation in blood triglycerides ≥ 1,7 mM; = low levels of serum HDL - cholesterol <1,03 mM for men and <1,29 mM for women (43). MS, obesity and atherosclerosis all have inflammatory etiology. The enormous quantity of adipose tissue produces significant amounts of proinflammatory cytokines such as Il-6, TNF-α and C-reactive protein (CRP). It is known that insulin resistance (IR) is the result of abundant proinflammatory cytokines, released into the systemic circulation (52). Inflammation participates in the pathogenesis of endothelial dysfunction in DM. Inflammation lies at the basis of IR, which precedes the onset of the second type DM. According to Duncan et al. low-grade inflammation underlies the development of the second type DM (24). Inflammation lies at the basis of the autoimmune first type DM


ЗД (25). Въз основа на представените изследвания можем да заключим, че възпалението се явява като връзка между МС и ЗД. Според данни на Международната диабетна асоциация (МДА) 80% от болните със ЗД са с наднормено телесно тегло или със затлъстяване (1). Dandona et al. признават ролята на възпалението при пациентите със ЗД и наднормено тегло като част от МС (19). Няма единодушие по отношение засягането на белодробната функция, въпреки, че в редица проучвания се показва, че пациентите със затлъстяване са по–склонни да имат намалени ФЕО1, ФВК и ТБК, което характеризира един рестриктивен вентилаторен синдром (1). В проучване на Lam et al., обхващащо 7358 пациента на възраст над 50 г. 6,7% от тях са имали обструкция на дихателните пътища (ДП) (ФЕО1/ФВК < долната граница на нормата), а 20% са покривали критериите на МДФ за МС (51). Рискът за развитие на МС е бил по–висок при болните с обструкция на въздушния поток. От петте компонента на МС централното затлъстяване е показало статистически значима асоциация с обструкцията на въздушния поток. Подобна зависимост е била констатирана както при пушачите, така и при непушачите (51). Sutherland et al. чрез двойна рентгенова абсорбциометрия (dual X-ray absorptiometry, DEXA) също установяват, че затлъстяването на горната част на тялото (корем, гръден кош) е свързано с по-голямо намаление на ФОК и ОО, отколкото това на долната част (96). По този начин според Sava et al. телесната маса на горната част на тялото е основната определяща за ниските белодробни обеми при лицата със затлъстяване (28). ХОББ и МС Системното възпаление присъства в патогенезата на редица хронични болести (9). Така например, при пациентите с диастолна и систолна сърдечна недостатъчност са установени високи нива на Il-6 и високо чувствителния Среактивен протеин (вч-CRP, high-sensitivity Creactive protein, hs-CRP), за разлика от тези без сърдечна недостатъчност (118). При пациентите с болести на периферните артерии също са повишени нивата на Il-6, фибриногена и CRP (64). Подобни са резултатите и при пациентите със стабилна коронарна болест (70). Thorand et al. посочват, че пациентите с нарушен глюкозен толеранс имат по-високи нива на вч-CRP и Il-6, сравнено с лицата с нормален глюкозен толеранс (98). Всяко едно от тези състояние може да се наблюдава при болни с ХОББ и това отново повдига въпроса за ролята на системното възпаление. При пациентите с ХОББ нивото на вч-CRP е по-високо, в сравнение с лицата без ХОББ (30, 79). Известен факт е, че при болните с ХОББ са повишени нивата на възпалителни маркери като Il-6, Il-1, TNF-α (34).

(25). Based on the presented research works we can conclude that inflammation appears to be the LUNG CHANGES IN DIABETES link between MS and DM. MELLITUS. According to the International Diabetes Asso- COPD AND DIABETES MELLITUS. ciation (IDA), 80% of patients with DM are overweight or obese (1). Dandona et al. recognize the role of inflammation in patients with DM and obesity as part of the metabolic syndrome (19). There is no consensus regarding the effect Thoracic Medicine on lung function, although a number of studies Volume IV, December 2012, Issue 4 show that obese patients are more likely to have reduced FEV1, FVC and TLC, which characterizes a restrictive ventilatory syndrome (1).

reviews

In a study of Lam et al., covering 7358 patients aged over 50 years, 6.7% of them had airway obstruction (FEV1/FVC < lower limit of normal), and 20% met the MDF criteria for MS (51). The risk of developing MS was higher in patients with airflow obstruction. Of the five components of MS central obesity showed a statistically significant association between airflow obstruction and the development of MS. Such association was observed both in smokers and nonsmokers (51).

Sutherland et al. by dual X-ray absorptiometry (DEXA) also have found that obesity of the upper body part (abdomen, chest) is associated with a greater reduction in FRC and RV than that of the lower body part (96). Thus, according to Sava et al. body mass of the upper body part is the main determinant of the low lung volumes in obese people (28). COPD and MS Systemic inflammation is present in the pathogenesis of many chronic diseases (9). For example, in patients with diastolic and systolic heart failure high levels of Il-6 and high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) are found, in contrast to those without heart failure (118). Patients with peripheral arterial diseases are also with increased levels of Il-6, CRP and fibrinogen (64). Similar results were also seen in patients with stable coronary disease (70). Thorand et al. indicate that patients with impaired glucose tolerance have higher levels of hs-CRP and Il-6, compared with those with normal glucose tolerance (98). Any of these conditions can occur in patients with COPD and again raises questions about the role of systemic inflammation. In patients with COPD, the level of hs-CRP is higher compared to those without COPD (30, 79). It is well known fact that patients with COPD have elevated levels of inflammatory markers such as Il-6, Il-1, TNF-α (34).

29


В литературата има разнопосочни данни за това как системното възпаление, което е характерно за ХОББ, е свързано с обструкциБЕЛОДРОБНИ ПРОМЕНИ ПРИ ЗАХАРЕН ДИАБЕТ. ята на въздушния поток. Broekhuizen et al., de ХОББ И ЗАХАРЕН ДИАБЕТ. Torres et al. и Watz et al. в свои изследвания не установяват зависимост между двете, докато Peleman et al., Turato et al. и Baraldo et al. установяват умерена зависимост между местните възпалителни процеси и обструкцията на диТоракална Медицина хателните пътища (4, 10, 22, 76, 104, 111). Том IV, декември 2012, бр.4 Висцералната мастна тъкан е важен източник на проинфламаторни цитокини като Il-6, който предизвиква синтеза на вч-CRP от хепатоцитите. Затлъстяването е необходимо условие за диагностицирането на МС и същевременно е определящ системното възпаление фактор. Thorand et al. и Visser et al. са показали, че съществува тясна връзка между ИТМ/обиколката на кръста и системното възпаление (98, 105). Magnussen и Watz в свое изследване установяват, че намалената физическа активност, която е характерна за болните от ХОББ, е независим прогностичен фактор за нивата на вч-CRP, Il-6 и фибриногена (111). В това свое проучване Magnussen и Watz изследват 200 пациента с хроничен бронхит (настоящи и бивши пушачи с нормална спирометрия) и различни степени на ХОББ. Те установяват, че честотата на МС при болните с хроничен бронхит и ХОББ I, II, III и IV степен е както следва: 53%, 50%, 53%, 37%, 44%. При лицата с МС серумните нива на вч-CRP и Il-6 са били повишени. Подобни данни получават и Poulain et al. – по-високи нива на TNF-α и Il-6 при лица с умерена ХОББ и МС, сравнено с лица с тежка ХОББ, но без МС (80). Можем да заключим, че МС усилва възпалението при ХОББ, като така допринася за потежкото й протичане. Watz et al. наблюдават по-ниска честота на МС при пациентите с тежка и много тежка ХОББ (111). Според тях това вероятно се дължи на загубата на телесна маса в тези стадии на болестта, но дори тогава около 1/3 от болните имат МС. Watz et al. установяват по-ниска честота на централния тип затлъстяване при пациентите с тежка и много тежка ХОББ, сравнено с тези с лека и умерена ХОББ, както и с тези с хроничен бронхит (111). Според данни на Mora et al. и Wannamethee et al. намалената физическа активност се свързва с повишени нива на вч-CRP, Il-6 и фибриногена (68, 109). Watz et al. показват в своето изследване, че намалената физическа активност е свързана не само с намаление на белодробната функция и с левокамерна дисфункция (данни от изследвания на Watz et al., Pinto-Plata et al. и Watz et al.), но и с наличието на МС (73, 79, 110, 112). Интересно е да се отбележи, че Garcia-Aymerich et al. установяват, че редовната физическа активност намалява риска от високи нива на циркулиращи в серума на пациентите с ХОББ TNF-α и СRP (31). Заслужава си да се отбележи, че в доклада на GOLD

обзори

30

In the literature there are conflicting data about how systemic inflammation, characteristic of COPD, is associated with the airflow obstruction. Broekhuizen et al., De Torres et al. and Watz et al. in their studies do not establish any relationship between systemic inflammtion and airway obstruction, while Peleman et al., Turato et al. and Baraldo et al. have found a moderate correlation between the local inflammation and the airway obstruction (4, 10, 22, 76, 104, 111). Visceral adipose tissue is an important source of proinflammatory cytokines such as Il-6, which induces the synthesis of hs-CRP by hepatocytes. Obesity is a prerequisite for the diagnosis of MS, and is also a determining factor for the systemic inflammation. Thorand et al. and Visser et al. have shown that there is a close correlation between BMI/waist circumference ratio and the systemic inflammation (98, 105). Magnussen and Watz in their research have found that reduced physical activity, which is characteristic for the patients with COPD, is an independent predictor for hs-CRP, Il-6 and fibrinogen levels (111). In their reserach Magnussen and Watz have studied 200 patients with chronic bronchitis (current and ex-smokers with normal spirometry) and different degrees of COPD. They have found that the incidence of MS among patients with chronic bronchitis and COPD I, II, III and IV grade are as follows: 53%, 50%, 53%, 37%, 44%. Among patients with MS serum hs-CRP and Il-6 were elevated. Similar data were obtained by Poulain et al. - higher levels of TNF-α and Il-6 in subjects with moderate COPD and MS compared to subjects with severe COPD but without MS (80). We can conclude that probably MS amplifies inflammation in patients with COPD thus contributing to its severe course. Watz et al. observed a lower incidence of MS among patients with severe and very severe COPD (111). According to them, this is probably due to the loss of body mass in these stages of the disease, but even then about 1/3 of patients have MS. Watz et al. have found a lower incidence of central type obesity among patients with severe and very severe COPD compared to those with mild and moderate COPD, as well as among those with chronic bronchitis (111). According to data by Mora et al. and Wannamethee et al. reduced physical activity is associated with elevated levels of hs-CRP, Il-6 and fibrinogen (68, 109). Watz et al. show in their study that reduced physical activity is associated not only with decreased lung function and left ventricular dysfunction (data from studies of Watz et al., Pinto-Plata et al., and Watz et al.), but also with the presence of MS (73, 79, 110, 112). It is interesting to note that GarciaAymerich et al. found that regular physical activity reduces the risk of high levels of circulating TNF-α and CRP in the serum of patients with COPD (31). It is worth noting that in the GOLD 2011 report, in the "non-pharmacological treatment" part, the


2011 в раздела “Немедикаментозно лечение” се отдава голямо значение на редовната физическа активност, дори и при тежката и много тежката степен на болестта (35). Противно на очакването, че болните с ХОББ ще са с намалена телесна маса заради кахексията, настъпваща в крайните стадии на болестта поради изразеното системно възпaление, Sava et al. посочват, че 2/3 от пациентите са с наднормено телесно тегло или със затлъстяване (88). Според Cote и Celli ИТМ под 21 kg/m2 е маркер за лоша прогноза при болните с ХОББ (17). Според Schols et al. затлъстяването при лица с ХОББ подобрява преживяемостта им (93). Наличието на обструкция на въздушния поток не влияе на връзката между ИТМ и ФОК или ОО, но пък пациентите с ХОББ и затлъстяване са с по-малка хиперинфлация, сравнено с по-слабите болни (93). Според Jones и Nzekwu за даден ФЕО1 инспираторният капацитет е по-голям при лицата със затлъстяване (45). По този начин промените в дихателната система при лицата със затлъстяване противостоят на увреждащия ефект на ХОББ и следователно са полезни за болните (89). Вероятно това е заради адипонектина, секретиран от мастната тъкан при тези лица. От друга страна, обаче, при тези болни за дадено натоварване кислородната консумация е по-висока, което означава по-големи вентилаторни усилия и следователно – по-голям стрес върху дихателната система (77). В свое изследване Garcia-Rio et al. сравняват серумните нива на CRP, TNF-α, Il-6, Il-8, α1антитрипсина, фибриногена, албумина и нитритите/нитратите при пациенти със стабилна ХОББ и здрави контроли, за да изяснят ролята им за развитието на системното възпаление при болестта (32). Друг изследван от GarciaRio et al. проблем е връзката между изброените биомаркери, белодробната функция и качеството на живот при пациентите с ХОББ. Резултатите от изследването показват, че при пациентите със стабилна ХОББ е налице проинфламаторно състояние, характеризиращо се с повишение на редица острофазови протеини. Повишението на някои от тях като CRP, TNF-α, Il-6, нитрити/нитрати е свързано с тежестта на болестта. Garcia-Rio et al. установяват, че съществува връзка между основните маркери на възпалението и качеството на живот, степента на обструкция на въздушния поток и физическия толеранс на болните. Възпалението, стоящо в основата на патогенезата на ХОББ, МС и други хронични болести, дава основание на Fabbri и Rabe през 2007 г. да предложат към диагнозата “ХОББ” да се включи термина “хроничен системен възпалителен синдром”(27). Според тях при пациентите на възраст над 40 г., с пушачески стаж над 10 пакето-години и с функционални нарушения, съвместими с ХОББ (обструкция на ДП) диагностичният подход не трябва да се ограничава

regular exercise attaches great importance even in severe and very severe disease (35).

reviews LUNG CHANGES IN DIABETES MELLITUS. COPD AND DIABETES MELLITUS.

Contrary to the expectation that patients with COPD would have reduced body weight due to the cachexia occurring in the final stages of the disease due to the marked systemic inflammation, Sava et al. indicate that two thirds of the patients are overweight or obese (88). According Thoracic Medicine to Cote and Celli BMI below 21 kg/m2 is a marker Volume IV, December 2012, Issue 4 for poor prognosis in patients with COPD (17). According to Schols et al. obesity in subjects with COPD improve their survival (93). The presence of airflow obstruction does not affect the association between BMI and FRC or RV, but obese patients with COPD have less hyperinflation, compared with thinner patients (93). According to Jones and Nzekwu for any FEV1 the inspirational capacity is greater in obese (45). Thus, the changes in the respiratory system in obese resist the harmful effects of COPD and are therefore beneficial for the patients (89). Perhaps this is because of the adiponectin secreted by the adipose tissue in these subjects. On the other hand, however, in these patients the oxygen consumption for a given load is higher, which means bigger ventilatory efforts and therefore - more stress on the respiratory system (77).

Garcia-Rio et al. in their study compare the serum levels of CRP, TNF-α, Il-6, Il-8, α1-antitrypsin, fibrinogen, albumin and nitrite/nitrate ratio in patients with stable COPD and healthy controls in order to clarify their role in the development of systemic inflammation (32). Another studied by Garcia-Rio et al. issue is the association between these biomarkers, lung function and quality of life in patients with COPD. Study results show that in patients with stable COPD there is a pro-inflammatory condition characterized by increased number of acute phase proteins. The increase in some of them such as CRP, TNF-α, Il-6, nitrites/nitrates ratio is associated with the disease severity. Garcia-Rio et al. establish an association between the major inflammatory markers and the quality of life, the degree of airflow obstruction and the physical tolerance of the patients.

The inflammation underlying the pathogenesis of COPD, MS and other chronic diseases is the reason of Fabbri and Rabe in 2007 to offer to the diagnosis of "COPD" the term "chronic systemic inflammatory syndrome" to be included (27). According to them in patients aged over 40, with a smoking history of more than 10 pack-years and functional impairment consistent with COPD (airway obstruction) the diagnostic approach should not be limited only to the COPD. Signs of 31


само до ХОББ. Би следвало да се търсят прояви на хроничен системен възпалителен синдром от страна на дихателната, сърдечно-съдовата и БЕЛОДРОБНИ ПРОМЕНИ ПРИ ЗАХАРЕН ДИАБЕТ. метаболитната системи. Според Fabbri и Rabe ХОББ И ЗАХАРЕН ДИАБЕТ. този синдром е хроничен, защото се развива бавно и прогресивно, а е системен, защото рисковите фактори увреждат директно или индиректно едновременно всички таргетни органи (27). Характерно за синдрома е развиТоракална Медицина тието на всички компоненти на възпалителния Том IV, декември 2012, бр.4 процес. Така към посочените три компонента на хроничния системен възпалителен синдром Fabbri и Rabe считат, че трябва да се добавят още хроничната сърдечна недостатъчност, МС и повишени нива на CRP. От описаните 6 компонента, поне 3 са достатъчни за диагнозата (27). ХОББ и мастната тъкан Един от основните компоненти на МС е затлъстяването. То влияе върху белодробната функция не само чрез предизвикване на рестриктивен вентилаторен синдром, но и чрез метаболитите, отделяни от разрастналата се мастна тъкан. Мастната тъкан е изградена от клетки, наречени адипоцити. Тя съдържа около 80% мазнини. Мастната тъкан се състои от бяла и кафява тъкан. При хората кафявата мастна тъкан е разположена около врата и големите кръвоносни съдове (41). Бялата мастна тъкан е основното енергийно депо на организма (103). Освен тази своя функция, тя учавства в регулирането на системното възпаление чрез секретирането на специални протеини от адипоцитите, наречени адипоцитокини – адипонектин и лептин (95). Адипонектинът притежава противовъзпалителни и противообезни ефекти (63). Той инхибира експресията на адхезионни молекули и ядрения транскрипционен фактор κB (NF-κB), както и производството на TNF-α от макрофагите (74). Адипонектинът осъществява ефектите си посредством два вида рецептори – R1 и R2. R1 се експресират предимно в скелетните мускули, докато R2 – в хепатоцитите (46, 101, 114). Адипонектинови рецептори са установени и върху макрофагите (16). Miller et al. в свое изследване установяват, че адипонектинът и рецепторите му се експресират не само от адипоцитите, но и от епитела на ДП (66). Друг интересен резултат от проучването на Miller et al. е, че експресията на адипонектин е значително повишена при пациенти с емфиземна форма на ХОББ (66). Tomoda et al. в свое проучване са измервали нивото на плазмения адипонектин при 31 пациента с ХОББ с нормално и ниско телесно тегло, за да изследват връзката между загубата на телесно тегло, белодробната функция и системното възпаление при ХОББ (102). Измерени са били и серумните нива на TNF-α и Il-6, които също са адипоцитокини. Авторите не са установили значима корелация между нивата

обзори

32

chronic systemic inflammatory syndrome of the respiratory, cardiovascular and metabolic systems should be looked for. According to Fabbri and Rabe this syndrome is chronic because it develops slowly and progresively, and it is systemic because the risk factors damage simultaneously directly or indirectly all target organs 27. Characteristic of the syndrome is the development of all the components of the inflammatory process. Thus, Fabbri and Rabe propose that to the stated three components of the chronic systemic inflammatory syndrome the chronic heart failure, MS and elevated levels of C-RP should be added. At least three from the described six components are sufficient for diagnosis (27). COPD and the adipose tissue Obesity is one of the main components of MS. It influences not only the lung function by causing a restrictive ventilatory syndrome, but also by the metabolites released by the overgrown adipose tissue. The adipose tissue is composed of cells called adipocytes. It contains about 80% fat. Adipose tissue is composed of white and brown tissue. In humans, brown adipose tissue is located around the neck and the large blood vessels (41). White adipose tissue is the primary energy depot in the body (103). Despite this function, it participates in the regulation of systemic inflammation through the secretion of specific proteins by the adipocytes, called adipocytokines – adiponectin and leptin (95). The adiponectin has anti-inflammatory and anti-obesity effects (63). It inhibits the expression of adhesion molecules and nuclear transcription factor κB (NF-κB), as well as the production of TNF-α by macrophages (74). The adiponectin carry its effects through two types of receptors – R1 and R2. R1 are expressed primarily in skeletal muscle, while R2 in hepatocytes (46, 101, 114). Adiponectin receptors are found also on macrophages (16). Miller et al. in their study have found that the adiponectin and its receptors are expressed not only by the adipocytes but also by the airways epithelium (66). Another interesting result from the study of Miller et al. is that the adiponectin expression was significantly increased in COPD patients with emphysema (66). Tomoda et al. in their study have measured the levels of plasma adiponectin in 31 patients with COPD with normal and low body weight in order to examine the association between weight loss, lung function and systemic inflammation in COPD (102). The serum levels of TNF-α and Il-6 which are also adipocytokines were measured. The authors have found no significant correlation between the levels of adiponectin, TNF-α and Il-


на адипонектина, TNF-α и Il-6. От друга страна, обаче, при пациентите с нива на TNF-α > 5 pg/ mL е била установена статистически значима корелация между плазмения адипонектин и серумните нива на TNF-α. Tomoda et al. в своето изследване показват, че нивата на плазмения адипонектин при пациенти с ХОББ с нормално и с ниско телесно тегло са повишени (при тези с нормално тегло увеличението е 2 пъти, сравнено със здравите контроли), което се свързва с патофизиологичните промени при болестта. ИТМ е бил в обратна корелация с нивата на плазмения адипонектин. Резултатите на Tomoda et al. повдигат въпроса дали повишението на плазмения адипонектин може да се свърже със загубата на телесно тегло при пациентите с ХОББ (102). Tomoda et al. установяват още, че съществува положителна връзка между процента предвиден OO и нивата на плазмения адипонектин (102). Според тях хиперинфлацията, а не ограничението на въздушния поток допринася за повишението на плазмените нива на адипонектина при ХОББ. Резултатите от изследването на Tomoda et al. показват, че дори при пациентите с ХОББ с нормално тегло плазмените нива на адипонектина са повишени, което корелира със степента на хиперинфлацията (102). Друг адипоцитокин, за който се счита, че играе роля в патогенезата на ХОББ, е лептинът. Той е регулиращ енергийния обмен хормон, чиито нива се покачват при затлъстяване (84, 85). Рецепторите за лептина се експресират в белия дроб (8, 12). Хормонът има проинфламаторни ефекти, изразяващи се в стимулиране производството на TNF-α, Il-6 и Il-12 от мастната тъкан и макрофагите – цитокини, участващи и във възпалителния отговор при ХОББ (6, 30, 56, 59, 116). Според Madiehe et al. недостигът на лептин или на рецептора му предразполага към развитие на имунодефицит и инфекции (59). Серумните нива на лептина са повишени при екзацербации на ХОББ, както и при спад на белодробната функция (11, 18, 47, 113). В редица проучвания е показано, че при стабилна ХОББ серумните концентрации на лептина са ниски, което според Karakas et al, Takabatake et al. и Wang et al. вероятно отразява загубата на телесна маса при напреднала ХОББ (48, 97, 107). Calikoglu et al., Creutzberg et al., и Kythreotis et al. в свои изследвания показват, че екзацербациите на ХОББ се свързват с преходно повишение на серумните концентрации на лептина (13, 18, 50). Според Creutzberg et al. това повишение може да се дължи на системния възпалителен отговор и на системните кортикостериди, които се използват за лечението на екзацербациите (18). Допълнително се счита, че повишените серумни концентрации на лептина по време на екзацербациите предизвикват анорексията и загубата на тегло при пациентите с ХОББ (18, 92). Същевременно, обаче, при стабилна ХОББ лептинът не предизвиква анорексия и загуба

6. On the other hand, however, in patients with levels of TNF-α> 5 pg/mL a statistically significant correlation between plasma adiponectin and seLUNG CHANGES IN DIABETES rum levels of TNF-α was found. Tomoda et al. in MELLITUS. their study show that plasma adiponectin lev- COPD AND DIABETES MELLITUS. els in patients with COPD with normal and low body weight are increased (for those with normal weight the increase is twofold compared with healthy controls), which is associated with the pathophysiological changes in the disease. BMI Thoracic Medicine has been inversely correlated with the levels of Volume IV, December 2012, Issue 4 plasma adiponectin. The results of Tomoda et al. raise the question whether the increase in plasma adiponectin may be associated with the weight loss in patients with COPD (102). Tomoda et al. also establish that there is a positive correaltion between the percent predicted RV and the levels of plasma adiponectin (102). According to them, hyperinflation, not airflow limitation contributes to the increase in plasma levels of adiponectin in COPD. The results of the study of Tomoda et al. show that even in patients with COPD with normal weight adiponectin plasma levels are increased, which correlates with the degree of hyperinflation (102).

reviews

Another adipocytokine, which is believed to play a role in the pathogenesis of COPD is the leptin. It is a regulating energy exchanges hormone whose levels increase in obesity (84, 85). Leptin receptors are expressed in the lung (8, 12). The hormone has proinflammatory effects, as it stimulates the production of TNF-α, Il-6 and Il-12 by the adipose tissue and macrophages, cytokines involved also in the inflammatory response in COPD (6, 30, 56, 59, 116). According to Madiehe et al. the lack of leptin or its receptor predisposes to the development of immunodeficiency and infections (59). The serum leptin levels are elevated during COPD exacerbations as well as in lung function decline (11, 18, 47, 113). A number of studies have shown that in stable COPD serum leptin concentrations are low, which according to Karakas et al, Takabatake et al. and Wang et al. probably reflects the loss of body mass in advanced COPD (48, 97, 107). Calikoglu et al., Creutzberg et al., and Kythreotis et al. in their studies show that COPD exacerbations are associated with a transient increase in serum leptin concentrations (13, 18, 50). According to Creutzberg et al. this increase may be due to the systemic inflammatory response and the systemic corticosteroids used to treat the exacerbations (18). In addition, it is believed that increased serum concentrations of leptin during exacerbations cause anorexia and weight loss in patients with COPD (18, 92). Meanwhile, however, in stable COPD the leptin does not cause anorexia and weight loss (119).

33


на тегло (119). ЗД и имунитет ЗД уврежда имунната система. В редица БЕЛОДРОБНИ ПРОМЕНИ изследвания е показано как ЗД потиска фаПРИ ЗАХАРЕН ДИАБЕТ. ХОББ И ЗАХАРЕН ДИАБЕТ. гоцитозата, хемотаксиса и води до повишена секреция на възпалителни молекули като Il-1, Il-6, TNF-α. Освен това автономната невропатия, която засяга и белия дроб, предизвиква нарушения на кашличния рефлекс, а това заТоракална Медицина труднява изхвърлянето на патогените навън от Том IV, декември 2012, бр.4 макроорганизма. Честотата на инфекциите при лицата със ЗД е увеличена (23). Някои от инфекциите протичат с усложнения при лицата със ЗД (23). Възможните механизми включват дефекти в имунитета, повишена прилепчивост на микроорганизмите към клетките, развитието на микро- и макроангиопатия или невропатия, както и големия брой медицински интервенции, извършвани върху тези болни (33). Например при диабетици с ХОББ и пневмония са наблюдавани по-дълъг болничен престой и по-висок процент Грам негативни бактерии в храчките (42, 57). Според Tiengo et al. хипергликемията се свързва с лоша прогноза на пневмонията и острите екзацербации на ХОББ (100). Според Baker et al. при пациентите с ХОББ абсолютният риск от неблагоприятни странични ефекти (смърт или болничен престой над 9 дни) е значително повишен при ниво на кръвната захар над 7 mmol/l (3). В заключение можем да направим извода, че между ХОББ и ЗД съществуват определени взаимодействия, които заслужават да бъдат изучени по-подробно. Двете заболявания са социално значими, засягащи значителен брой пациенти. Лечението им разходва голямо количество ресурси на здравната система. Изучаването на взаимодействието между двете болести би улеснило по-доброто им разбиране, което пък ще подобри подхода към лечението им. Заключение: 1. Белият дроб е прицелен орган за ЗД и трябва да бъде следен с повишено внимание. 2. Лошият метаболитен контрол на ЗД спомага за по-бърз спад на белодробната функция, определено чрез спирометрия. Тя трябва да е задължителна при всеки диабетик навършил 40 години, особено пушач. 3. МС и затлъстяването допринасят за потежкото протичане на ХОББ и трябва да се лекуват активно. 4. Адипоцитокините лептин и адипонектин имат моделиращ ефект върху възпалението и вероятно повлияват честотата и тежестта на екзацербациите на ХОББ. 5. Между ЗД и ХОББ съществува двуяка връзка. Свързващо звено в нея е възпалението. То стои в основата на постоянния и прогресивен спад на белодробната функция при ХОББ, а при ЗД е основен елемент в патогенезата,

обзори

34

DM and the immunity DM destroys the immune system. Several studies illustrate how DM inhibits phagocytosis, chemotaxis, and leads to increased secretion of inflammatory molecules such as Il-1, Il-6, TNF-α. In addition, autonomic neuropathy, which affects the lungs causes coughing reflex disorders, and this hinders the discharge of pathogens out of macroorganism. Infections incidence in persons with DM is increased (23). Some of these infections present with complications in individuals with DM (23). Possible mechanisms include defects in immunity, increased adhesion of microorganisms to the cells, the development of micro-and macroangiopathy or neuropathy, and the large number of medical interventions performed on these patients (33). For an example, in diabetics with COPD and pneumonia a longer hospital stay, and a higher percentage Gram negative bacteria in the sputum were observed (42, 57). According to Tiengo et al. hyperglycemia is associated with poor prognosis of pneumonia and acute exacerbations of COPD (100). According to Baker et al. in COPD patients, the absolute risk of adverse side effects (death or hospitalization longer than 9 days) was significantly increased at blood glucose level above 7 mmol/l (3). Finally, we can conclude that between COPD and DM there are certain interactions that deserve to be studied in details. Both the two diseases are socially significant affecting a significant number of patients. Their treatment spends a large amount of resources of the health system. The study of the interaction between the two diseases would facilitate a better understanding, which in turn will improve the approach to their treatment. Conclusion: 1. The lung is a target organ for the DM and should be followed up with caution. 2. Poor metabolic control of DM promotes more rapid decline in lung function as determined by spirometry. Its performance should be mandatory for every diabetic patient over 40 years, especially in smokers. 3. MS and obesity contribute to a more severe course of COPD and should be treated actively. 4. The adipocytocines leptin and adiponectin modulate the inflammation and may affect the frequency and severity of exacerbations of COPD. 5. There is a twofold association between DM and COPD. The link is the inflammation. It underlays the permanent and progressive decline in lung function in COPD and in DM it is an essential element in the pathogenesis along with the


наред с хипергликемията. ЗД повлиява отрицателно белодробната функция чрез микро-, макроангиопатията и невропатията, и така допринася за по-тежкото протичане на ХОББ. От своя страна системното възпаление при ХОББ предизвиква развитие на инсулинова резистентност, която на свой ред може да отключи ЗД. За по-пълното разбиране на взаимоотношенията между двете нозологични единици са необходими допълнителни изследвания върху пациенти с ХОББ и ЗД с акценти върху качеството им на живот, честотата на екзацербациите, метболитния контрол.

hyperglycaemia. DM negatively affects the lung function by micro-, macroangiopathy and neuropathy and thus contributes to a more severe course of COPD. In its turn systemic inflammation in COPD causes insulin resistance, which in turn may trigger DM.

reviews LUNG CHANGES IN DIABETES MELLITUS. COPD AND DIABETES MELLITUS.

For a more complete understanding of the association between the two nosological entities Thoracic Medicine additional research on patients with COPD and Volume IV, December 2012, Issue 4 DM are required with an emphasis on their quality of life, frequency of exacerbations and metbolic control.

Книгопис:

1. Ahmad N., Srinivasan K., Moudgil H. Diabetes and Lung Function : Part of a Wider Spectrum. Chest 2011; 139: 235-236. 2. Asanuma Y, Fujiya S, Ide H, Agishi Y: Characteristics of pulmonary function in patients with diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract 1985; 1: 95–101. 3. Baker EH., Janaway CH., Philips BJ., Brennan AL., Baines DL., Wood DM., et al. Hyperglicemia is associated with poor outcomes in people admitted to hospital with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2006; 61: 51 – 6 4. 4. Baraldo S, Turato G, Badin C, Bazzan E, Beghe B, Zuin R, Calabrese F, Casoni G, Maestrelli P, Papi A, et al. Neutrophilic infiltration within the airway smooth muscle in patients with COPD. Thorax 2004; 59: 308–312. 5. Barnes P.J., Celli B.R. Systemic manifestations and comorbidities of COPD, Eur Respir J 2009; 33: 1165–1185. 6. Bastard JP, Maachi M, Lagathu C, Kim MJ, Caron M, Vidal H, Capeau J, Feve B. Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance. Eur Cytokine Netw 2006; 17: 4–12. 7. Benbassat C, Stern E, Kramer M, Lebzelter J, Blum I, Fink G: Pulmonary function in patients with diabetes mellitus. Am J Med Sci 2001; 322: 127–132. 8. Bergen HT, Cherlet TC, Manuel P, Scott JE. Identification of leptin receptors in lung and isolated fetal type II cells. Am J Respir Cell Mol Biol 2002; 27: 71–77. 9. Brinkley TE, Leng X, Miller ME, Kitzman DW, Pahor M, Berry MJ, Marsh AP, Kritchevsky SB, Nicklas BJ. Chronic inflammation is associated with low physical function in older adults across multiple comorbidities. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2009; 64: 455–461. 10. Broekhuizen R, Wouters EF, Creutzberg EC, Schols AM. Raised CRP levels mark metabolic and functional impairment in advanced COPD. Thorax 2006; 61: 17–22. 11. Bruno A, Chanez P, Chiappara G, et al. Does leptin play a cytokine-like role within the airways of COPD patients? Eur Respir J 2005; 26: 398–405. 12. Bruno A, Pace E, Chanez P, Gras D, Vachier I, Chiappara G, La Guardia M, Gerbino S, Profita M, Gjomarkaj M. Leptin and leptin receptor expression in asthma. J Allergy Clin Immunol 2009; 124: 230–237. 13. Calikoglu M, Sahin G, Unlu A, Ozturk C, Tamer L, Ercan B, Kanik A, Atik U. Leptin and TNF-alpha levels in patients with chronic obstructive pulmonary disease and their relationship to nutritional parameters. Respiration 2004; 71: 45–50. 14. Calverly PMA, Ewing DJ, Campbell IW, et al. Preservation of the hypoxic drive to breathing in diabetic autonomic neuropathy. Clin Sci 1982; 63: 17–22. 15. Cameron NE, Eaton SE, Cotter MA, Tesfaye S. Vascular factors and metabolic interactions in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Diabetologia 2001; 44: 1973 – 1988. 16. Chinetti, G., C. Zawadski, J. C. Fruchart, and B. Staels. Expression of adiponectin receptors in human macrophages and regulation by agonists of the nuclear receptors PPARα, PPARγ, and LXR. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004; 314: 151–158. 17. Cote CG, Celli BR: BODE index: a new tool to stage and monitor progression of chronic obstructive pulmonary disease. Pneumonol Alergol Pol 2009; 77: 305 – 313. 18. Creutzberg EC, Wouters EF, Vanderhoven-Augustin IM, et al. Disturbances in leptin metabolism are related to energy imbalance during acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1239–1245. 19. Dandona P , Aljada A , Bandyopadhyay A . Inflammation: the link between insulin resistance, obesity and diabetes . Trends Immunol . 2004 ; 25 ( 1 ): 4 – 7. 20. Dandona T, James IM, Newbury PA, et al. Cerebral blood flow in diabetes mellitus: evidence of abnormal vascular reactivity. BMJ 1978; 2: 325–326. 21. Davis WA., Kniuman M., Kendall P.,Grange V., Davis TME. Glycemic exposure is associated with reduced pulmonary function in type 2 diabetes in Fremantle Diabetes Study. Diabetes Care 2004; 27: 752 – 746. 22. de Torres JP, Cordoba-Lanus E, Lopez-Aguilar C, Muros de Fuentes M, Montejo de Garcini A, Aguirre-Jaime A, Celli BR, Casanova C. Creactive protein levels and clinically important predictive outcomes in stable COPD patients. Eur Respir J 2006;27:902–907. 23. Deresinski, S. (1995) Infections in the diabetic patient: Strategies for the clinician. Infect. Dis. Rep. 1995; 1: 1 – 12. 24. Duncan BB, Schmidt MI, Pankow JS, Ballantyne CM, Couper D, Vigo A, Hoogeveen R, Folsom AR, Heiss. Low-Grade Systemic Inflammation and the Development of Type 2 Diabetes. The Atherosclerosis Risk in Communities Study. Diabetes, 2003; 52: 1799 – 1805. 25. Eizirik DL et al. The role of inflamation in insulitis and β-cell loss in type 1 diabetes. Nat Rev Endocrinol 2009; 5: 219-226. 26. Ewing DJ, Campbell IW, Burt AA, et al. Vascular reflexes in diabetic autonomic neuropathy. Lancet 1973; 2: 1354–1356. 27. Fabbri L., Rabe K.F. From COPD to chronic systemic inflammatory syndrome? Lancet 2007; 370: 797–99. 28. Francesco Sava, Francois Maltais and Paul Poirier (2011). The Impact of Obesity and Metabolic Syndrome in COPD, Bronchitis, Ignacio Martin-Loeches MD, PhD (Ed.), ISBN: 978-953-307-889-2, InTech, Available from: http://www.intechopen.com/articles/show/title/the-impact-of-obesity-and-metabolic-syndrome-in-copd. 29. Fuso L, Cotroneo P, Basso S, De Rosa M, Manto A, Ghirlanda G, Pistelli R: Postural variations of pulmonary diffusing capacity in insulin-dependent diabetes mellitus. Chest 1996; 110: 1009–1013. 30. Gan WQ, Man SF, Senthilselvan A, Sin DD. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis. Thorax 2004; 59: 574–580. 31. Garcia-Aymerich J, Serra I, Gomez FP, Farrero E, Balcells E, Rodriguez DA, de Batlle J, Gimeno E, Donaire-Gonzalez D, Orozco-Levi M, et al. Physical activity and clinical and functional status in COPD. Chest 2009;136:62–70. 32. Garcia-Rio et al. Systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease: a population-based study Respiratory Research 2010; 11:63, available at: http://respiratory-research.com/ content/11/1/63. 33. Geerlings SE., Hoepelman AIM. Immune dysfunction in patients with diabetes mellitus. FEMS Immunol Med Microb 1999: 26: 259 – 265. 34. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Updated 2010. Available at: http://www.goldcopd.com/Guidelineitem.asp?l1=2&l2=1&intId=2003. 35. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, revised 2011, available at: www.goldcopd.org. 36. Goldman MD. Lung Dysfunction in Diabetes. Diab Care, 2003; 26: 1915 - 1918. 37. Guerci B., BöhmeP., Kearney-Schwartz A., Zannad F., Drouin P. Endothelial dysfunction and type 2 diabetes. Diabetes Metab 2001; 27: 436 – 447. 38. Guevener N., Tutuncu NB., Akcay S., Eyuboglu F., Gokcel A. Alveolar gas exchange in patients with type 2 diabetes mellitus. Endocr J 2003; 50: 663 – 7. 39. Heaton RW, Guy RJ, Gray BJ, et al. Diminished bronchial reactivity to cold air in diabetic patients with autonomic neuropathy. BMJ 1984; 289: 149–151. 40. Heimer D, Brami J, Lieberman D, et al. Respiratory muscle performance in patients with type 1 diabetes. Diabet Med 1990; 7: 434–437. 41. http://en.wikipedia.org/wiki/Adipose_tissue. 42. Incalzi RA., Fuso L., Giordano A., Pitocco D., Maiolo C., Calcagni ML., Ghirlanda G. Neuroadrenergic Denervation of the Lung in Type I Diabetes Mellitus Complicated by Autonomic Neuropathy. Chest 2002; 121: 443 – 451. 43. International Diabetes Federation. Metabolic syndrome. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome. www.idf.org/webdata/docs/IDF_Meta_def_final.pdf Last updated: 2006. Date last accessed: January 22, 2009. 44. Isotani H, Nakamura Y, Kameoka K, Tanaka K, Furukawa K, Kitaoka H, Ohsawa N: Pulmonary diffusing capacity, serum angiotensin-converting enzyme activity and the angiotensin-converting enzyme gene in Japanese non-insulindependent diabetes mellitus patients. Diabetes Res Clin Pract 1999; 43: 173–177. 45. Jones RL, Nzekwu MM: The effects of body mass index on lung volumes. Chest 2006; 130: 827 – 833. 46. Kadowaki, T., T. Yamauchi, N. Kubota, K. Hara, K. Ueki, K. Tobe. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome. J. Clin. Invest. 2006; 116: 1784–1792. 47. Kanner RE, Anthonisen NR, Connett JE. Lower respiratory illnesses promote FEV1 decline in current smokers but not exsmokers with mild chronic obstructive pulmonary disease: results from the lung health study. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 358–364. 48. Karakas S, Karadag F, Karul AB, Gurgey O, Gurel S, Guney E, Cildag O. Circulating leptin and body composition in chronic obstructive pulmonary disease. Int J Clin Pract 2005; 59: 1167–1170. 49. Kelkar P. Diabetic Neuropathy. Semin Neurol. 2005; 25(2): 168-173, www.medscape.com. 50. Kythreotis P, Kokkini A, Avgeropoulou S, Hadjioannou A, Anastasakou E, Rasidakis A, Bakakos P. Plasma leptin and insulin-like growth factor I levels during acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. BMC Pulm Med 2009; 9: 11. 51. Lam K-B.H. et al. Airflow obstruction and metabolic syndrome: the Guangzhou Biobank cohort Study. Eur Respir J 2010; 35: 317–323. 52. Lange P., Parner J., Sohr P., Jensen G. Copenhagen City Heart Study: longitudinal analysis of ventilatory capacity in diabetic and nondiabetic adults. Eur J Respir 2002; 20: 1406 – 12. 53. Lawlor DA., Ebrahim S., Smith GD. Associations of measures of lung function wwith insulin resistance and type 2 diabetes: findings from the British Women’s Heart and Health Study. Diabetologia 2004; 47: 195 – 203.

35


обзори БЕЛОДРОБНИ ПРОМЕНИ ПРИ ЗАХАРЕН ДИАБЕТ. ХОББ И ЗАХАРЕН ДИАБЕТ.

Торакална Медицина Том IV, декември 2012, бр.4

Кореспонденция: д-р Пламен Титоренков Клиника по пневмология и фтизиатрия Военномедицинска академия София ул. „Св. Георги Софийски №3 Correspondence: Plamen Titorenkov MD Clinic for Pulmonary Diseases Military Medical Academy Sofia 3 Georgi Sofiiski str. e-mail: pl-tito74@mail.bg 36

54. 55. 56. 57.

Litonjua AA., Lazarus R., Spòarrow D., DeMolles D., Weiss ST. Lung function in type 2 diabetes: the Normative Aging Study. Respir Med 2005; 99: 1583 – 90. Ljubic S, Metelko Z, Car N, Roglic G, Drazic Z: Reduction of diffusion capacity for carbon monoxide in diabetic patients. Chest 1998; 114: 1033–1035. Loffreda S, Yang SQ, Lin HZ, Karp CL, Brengman ML, Wang DJ, Klein AS, Bulkley GB, Bao C, Noble PW, Lane MD, Diehl AM. Leptin regulates proinflammatory immune responses. FASEB J 1998; 12: 57–65. Loukides S, Polyzogopoulos D. The effect of diabetes mellitus on the outcome of patients with chronic obstructive pulmonary disease exacerbated due to respiratory infections. Respiration 1996; 63:170–173. 58. Maccioni FJ, Colebatch HJ. Lung volume and distensibility in insulin-dependent diabetes mellitus. Am Rev Respir Dis 1991; 143: 1253–1256. 59. Madiehe AM, Mitchell TD, Harris RB. Hyperleptinemia and reduced TNF-α secretion cause resistance of db/db mice to endotoxin. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003; 284: R763–R770. 60. Mancini M., Filippelli M., Seghieri G., Iandelli I., Innocenti F., Duranti R., Scano G. Respiratory Muscle Function and Hypoxic Ventilatory Control in Patients With Type I Diabetes. Chest 1999; 115:15531562. 61. Maninno D.M., Thorn D., Swensen A., Holguin F. Prevalence and outcomes of diabetes hypertension and cardiovascular disease in COPD, Eur Respir J 2008; 32: 962–969. 62. Marvisi M, Bartolini L, del Borrello P, Brianti M, Marani G, Guariglia A, Cuomo A: Pulmonary function in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Respiration 2001; 68: 268–272. 63. Matsuzawa Y, Funahashi T, Kihara S, et al. Adiponectin and metabolic syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24:29–33. 64. McDermott MM, Guralnik JM, Corsi A, Albay M, Macchi C, Bandinelli S, Ferrucci L. Patterns of inflammation associated with peripheral arterial disease: the InCHIANTI study. Am Heart J 2005; 150: 276–281. 65. McKeever TM., Weston PJ., Hubbard R., Fogarty A. Lung function and glucose metabolism: an analysis of data from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Epidemiol 2005; 101: 546 – 56. 66. Miller M. et al. Adiponectin and functional Adiponectin Receptor 1 Are expressed by Airway Epithelial Cells in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. J Immunol 2009; 182: 684 – 691. 67. Montserrat JM, Cochrane GM, Wolf C, et al. Ventilatory control in diabetes mellitus. Eur J Respir Dis 1985; 67: 112–117. 68. Mora S, Lee IM, Buring JE, et al. Association of physical activity and body mass index with novel and traditional cardiovascular biomarkers in women. JAMA 2006; 295: 1412–1419. 69. Mori H, Okubo M, Okamura M, Yamane K, Kado S, Egusa G, Hiramoto T, Hara H, Yamakido M: Abnormalities of pulmonary function in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Intern Med 1992; 31: 189–193. 70. Nijm J, Wikby A, Tompa A, Olsson AG, Jonasson L. Circulating levels of proinflammatory cytokines and neutrophil-platelet aggregates in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 2005; 95: 452–456. 71. Nishimura M, Miyamoto K, Suzuki A, et al. Ventilatory and heart rate responses to hypoxia and hypercapnia in patients with diabetes mellitus. Thorax 1989; 44: 251–257. 72. Oates PJ. Polyol pathway and diabetic peripheral neuropathy. Int Rev Neurobiol 2002; 50: 325 – 392. 73. Ora J, Laveneziana P, Ofir D, Deesomchok A, Webb KA, O'Donnell DE: Combined effects of obesity and chronic obstructive pulmonary disease on dyspnea and exercise tolerance. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 964 – 971. 74. Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Adiponectin, an adipocytederived plasma protein, inhibits endothelial NF-κB signaling through a cAMP-dependent pathway. Circulation 2000; 102: 1296–1301. 75. Ozmen B, Celik P, Yorgancioglu A, Ozmen D, Cok G: Pulmonary function parameters in patients with diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract 2002; 57: 209–211. 76. Peleman RA, Rytila PH, Kips JC, Joos GF, Pauwels RA. The cellular composition of induced sputum in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1999; 13: 839–843. 77. Pepin V, Saey D, Laviolette L, Maltais F: Exercise capacity in chronic obstructive pulmonary disease: mechanisms of limitation. COPD 2007; 4: 195 – 204. 78. Pieron M, Scheen PM, Corhay JL, et al. Bronchial reactivity in diabetic patients. Rev Mal Respir 1997; 14: 379–385. 79. Pinto-Plata VM, Mullerova H, Toso JF, Feudjo-Tepie M, Soriano JB, Vessey RS, Celli BR. C-reactive protein in patients with COPD, control smokers and non-smokers. Thorax 2006; 61: 23–28. 80. Poulain M, Doucet M, Drapeau V, Fournier G, Tremblay A, Poirier P, Maltais F. Metabolic and inflammatory profile in obese patients with chronic obstructive pulmonary disease. Chron Respir Dis 2008; 5: 35–41. 81. Ramirez LC, Dal Nogare A, Hsia C, et al. Relationship between diabetes control and pulmonary function in insulindependent diabetes mellitus. Am J Med 1991; 91: 371–376. 82. Rana JS, Mittleman MA, Sheikh J, et al. Chronic obstructive pulmonary disease, asthma, and risk of type 2 diabetes in women. Diabetes Care. 2004; 27: 2478 – 2484. 83. Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988; 37: 1595 – 1607. 84. Rosenbaum M, Nicolson M, Hirsch J, Heymsfield SB, Gallagher D, Chu F, Leibel RL. Effects of gender, body composition, and menopause on plasma concentrations of leptin. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 3424–3427. 85. Ruhl CE, Everhart JE. Leptin concentrations in the United States: relations with demographic and anthropometric measures. Am J Clin Nutr 2001; 74: 295–301. 86. Sandler M, Bunn A, Stewart R: Cross-section study of pulmonary function in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Am Rev Respir Dis 1987; 135: 223–22852Goldman MD. Lung Dysfunction in Diabetes. Diab Care, 2003; 26: 1915 – 1918. 87. Sandler M. Is the lung a “target organ” in diabetes mellitus? Arch Intern Med 1990; 150: 1385–1388. 88. Sava F, Laviolette L, Bernard S, Breton MJ, Bourbeau J, Maltais F: The impact of obesity on walking and cycling performance and response to pulmonary rehabilitation in COPD. BMC Pulm Med 2010; 10: 55. 89. Sava F., Maltais F., Poirier P. The Impact of Obesity and Metabolic syndrome in COPD 2011; available at: http://www.intechopen.com/articles/show/title/the-impact-of-obesity-and-metabolicsyndrome-in-copd. 90. Scano G, Filippelli M, Romagnoli I, et al. Hypoxic and hypercapnic breathlessness in patients with type I diabetes mellitus. Chest 2000; 117: 960–967. 91. Schnack C, Festa A, Schwarzmaier-D’Assie A, Haber P, Schernthaner G: Pulmonary dysfunction in type 1 diabetes in relation to metabolic long-term control and to incipient diabetic nephropathy. Nephron 1996; 74: 395–400. 92. Schols AM, Creutzberg EC, Buurman WA, Campfield LA, Saris WH, Wouters EF. Plasma leptin is related to proinflammatory status and dietary intake in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 160: 1999; 1220–1226. 93. Schols AM, Slangen J, Volovics L, Wouters EF: Weight loss is a reversible factor in the prognosis of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1791 – 1797. 94. Soler NG, Eagleton LE. Autonomic neuropathy and the ventilatory responses of diabetics to progressive hypoxemia and hypercarbia. Diabetes 1982; 31: 609–614. 95. Sood A. Obesity, adipokines, and lung disease J Appl Physiol 2010; 108: 744–753. 96. Sutherland TJ, Goulding A, Grant AM, Cowan JO, Williamson A, Williams SM, Skinner MA, Taylor DR: The effect of adiposity measured by dual-energy X-ray absorptiometry on lung function. Eur Respir J 2008, 32: 85 – 91. 97. Takabatake N, Nakamura H, Abe S, Hino T, Saito H, Yuki H, Kato S, Tomoike H. Circulating leptin in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 1215–1219. 98. Thorand B, Baumert J, Doring A, Herder C, Kolb H, Rathmann W, Giani G, Koenig W. Sex differences in the relation of body composition to markers of inflammation. Atherosclerosis 2006; 184: 216–224. 99. Thornalley PJ. Glycation in diabetic neuropathy: characteristics, consequences, causes, and therapeutic options. Int Rev Neurobiol 2002; 50: 37 – 57. 100. Tiengo A., Fadini GP., Avogaro A. The metabolitic syndrome, diabetes and lung function. Diabetes Metab 2008; 34: 447-454. 101. Tilg, H., Moschen A. R. Adipocytokines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity. Nat. Rev. Immunol. 2006; 6: 772–783. 102. Tomoda K., et al. Elevated Circulating Plasma Adiponectin in Underweight Patients with COPD. Chest 2007;132;135 – 140. 103. Trayhurn P., Wood S.I. Adipokines: inflammation and the pleiotropic role of white adipose tissue Brit J Nutr 2004; 92: 347–355. 104. Turato G, Zuin R, Miniati M, Baraldo S, Rea F, Beghe B, Monti S, Formichi B, Boschetto P, Harari S, et al. Airway inflammation in severe chronic obstructive pulmonary disease: relationship with lung function and radiologic emphysema. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 105–110. 105. Visser M, Bouter LM, McQuillan GM, Wener MH, Harris TB. Elevated C-reactive protein levels in overweight and obese adults. JAMA 1999; 282: 2131–2135. 106. Walter RE, Beiser A, Givelber RJ, et al. Association between glycemic state and lung function: the Framingham Heart Study. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 167: 911 – 916. 107. Wang QY, Zhang H, Yan X, Kang J, Yu RJ. Serum resistin and leptin in patients with chronic obstructive pulmonary disease and their relationship to nutritional state. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2005; 28: 445–447. 108. Wanke T, Formanek D, Auinger M, et al. Inspiratory muscle performance and pulmonary function changes in insulindependent diabetes mellitus. Am Rev Respir Dis 1991; 143: 97–100. 109. Wannamethee SG, Lowe GD, Whincup PH, et al. Physical activity and hemostatic and inflammatory variables in elderly men. Circulation 2002; 105: 1785–1790. 110. Watz H, Waschki B, Boehme C, et al. Extrapulmonary effects of chronic obstructive pulmonary disease on physical activity: a cross-sectional study. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:743–751. 111. Watz H, Waschki B, Kirsten A, Muller KC, Kretschmar B,Meyer T, Holz O, Magnussen H. The metabolic syndrome in patients with chronic bronchitis and COPD: frequency and associated consequences for systemic inflammation and physical inactivity. Chest 2009; 136: 1039– 1046. 112. Watz H, Waschki B, Meyer T, et al. Physical activity in patients with COPD. Eur Respir J 2009; 33: 262–272. 113. Wedzicha JA. Airway infection accelerates decline of lung function in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1757–1758. 114. Whitehead, J. P., A. A. Richards, I. J. Hickman, G. A. Macdonald, Prins J. B. Adiponectin: a key adipokine in the metabolic syndrome. Diabetes Obes. Metab. 2006; 8: 264–280. 115. WHO. Factsheet No 312: Diabetes. Available at http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/index.html. 116. Willemse BW, ten Hacken NH, Rutgers B, et al. Effect of 1-year smoking cessation on airway inflammation in COPD and asymptomatic smokers. Eur Respir J 2005; 26: 835–845. 117. Williams JG, Morris AI, Hayter RC, et al. Respiratory responses of diabetics to hypoxia, hypercapnia and exercise. Thorax 1984; 39: 529–534. 118. Wisniacki N, Taylor W, Lye M, Wilding JP. Insulin resistance and inflammatory activation in older patients with systolic and diastolic heart failure. Heart 2005; 91: 32–37. 119. Yang YM, Sun TY, Liu XM. The role of serum leptin and tumor necrosis factor-alpha in malnutrition of male chronic obstructive pulmonary disease patients. Chin Med J (Engl) 2006; 119: 628–633. 120. Yeh HC., Punjabi Nm., Wang NY, Pankow JS, Duncan BB, Cox CE et al. Cross-sectional and prospective study of lung function in adults with type 2 diabetes: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Diabetes Care 2008; 31: 741 – 6.


ЦИРКАДЕН РИТЪМ И ШИЗОФРЕНИЯ обзори

Торакална Медицина Том IV, декември 2012, бр.4

Р. Шишков1, Д. Петкова2, Й. Красналиев3 Катедра по психиатрия и медицинска психология1 Клиника по Белодробни болести2 Клиника по Кардиохирургия3 МБАЛ “Св.Марина“ Варна, МУ Варна

Резюме Циркадната система играе фундаментална роля по отношение патогенезата на шизофренията. При шизофрения се наблюдават разстройства на цикъла сън/бодърстване през фазите на денонощието. Разстройствата се отчитат до около 80% от тези пациенти. Асоциирането на шизофрения с нарушения в цикъла сън/бодърстване е свързано и с предположението, че шизофренната патология и изолираните (несвързани с ендогенен процес) циркадни нарушения се базират на общи мозъчни механизми. В основата на циркадния ритъм стоят промени в експресията на гени свързани и с шизофренния процес, т.е. циркадните нарушения и в частност процеса на съня, са с някои обши патогенетични звена с шизофренията. Механизмите са различни, те биха могли да са пряко свързани с шизофренния процес или косвено, чрез имунната, невротрансмитерната или системата на CLOCK гените, но категорично присъстват при клинично изразени прояви на заболяването. Ключови думи: циркаден ритъм, шизофрения

37


обзори ЦИРКАДЕН РИТЪМ И ШИЗОФРЕНИЯ

Торакална Медицина Том IV, декември 2012, бр.4

CIRCADIAN RHYTHM AND SHIZOPHRENIA R. Schoschkov1.D. Petkova2, Y. Krasnaliev3 Clinic of Psychiatry1 Clinic of Pulmonary Diseases2 Clinic of Cardiosurgery3 MHAT “Sv. Marina”Varna, Medical University Varna

Abstract The circadian system plays a fundamental role in the pathogenesis of schizophrenia. In approximately 80% of schizophrenic patients disturbances in the sleep/wake cycle during day and night are found. Association between schizophrenia and sleep/wake cycle derangements is based on the concept that schizophrenic pathology and isolated (those not related to certain endogenous process) circadian rhythm derangements have common brain mechanisms. Certain gene expressions related to schizophrenic process are also related to circadian rhythm, meaning that circadian rhythm or more specifically the sleep process and schizophrenia have common pathogenesis. These mechanisms are different but they are always present in clinically manifested disease; they could be related to schizophrenic process directly or indirectly through the immune system, neurotransmitters`system or system of the CLOCK genes. Key words: circadian rhythm, shizophrenia

38


Системата, регулираща денонощните (циркадни) ритми, е все още слабо изучена, особено при шизофрения, което е свързано предимно с методологични причини (41). През последните години обаче, се забелязва нарастване броя на съобщенията по темата, особено, след като бе констатирано, че циркадната система играе фундаментална роля по отношение здравето, както психично, така и соматично (40). Съществуват множество доказателства, които показват, че разстройство в циркадния ритъм има отношение към етиологията и симптоматологията на психични разстройства (1, 2). Асоциацията между ендогенната циркадна система и циклите сън/ бодърстване са важна част от клиничния статус на много психични заболявания (11, 27). Според Lamont и сътр. (2007) инсомнията винаги е сигнал за релапс (28). По отношение на шизофренията, се наблюдава разстройство на цикъла сън/бодърстване през фазите на денонощието (28) и абнормности в денонощната циркадна фазовост (11). Тези разстройства се отчитат в 30-80% от пациентите, като е намерена и корелация с изразността на психичната симптоматика (16). Има изследвания, които сочат, че екзогенният мелатонин повлиява, както структурата на съня, така и в известна степен, психотичните симптоми (26). Kant, Schopenhauer и Jackson (22) подчертават единство между съня и халюцинаторната продукция. Такъв тип разсъждения има и в разработки на Иванов (1999) (3), както и в трудове на Aserinsky и Kleitman (1953) (които дефинират описаното от тях понятие ”сънуващ сън” и посочват вероятната му връзка със „съня на бързи очни движения“ - REM сън (3, 5). Разстройства на REM съня се наблюдават при биполярното афективно разстройство и шизофрения (26). Констатирани са различни промени по отношение съня при шизофренни пациенти. Посредством полисомнография са намерени редуцираната ефикасност на съня и „тоталното време за сън”, както и нараснала латентност на съня (16). Това би могло да се свърже с патофизиологията на разстройствата (16). В този контекст съществуват проучвания за разстройства на стадий 2 от съня, SWS-бавновълновия и REM сън, редуциране на REM латентността и хомогенността на REM фазата (13). Параметрите на съня, като бавновълнов сън и REM-латентност, сигнификантно корелират с вариациите на клиничните прояви. Те корелират включително с изразността на клиничната симптоматика (позитивни и негативни симптоми), изхода от болестта, неврокогнитивните увреждания и абнормности в мозъчната морфология при шизофрения (16). Относно специфичните разстройства на съня има доказателства, че шизофренните пациенти имат риск от нарушения на дишането, свързани със съня (16). По отношение на моторните нарушения по време на сън: синдромът на неспокойните крака (PLMS, RLS), публикуваните проучвания не дават категоричен отговор, дали тези нарушения се

The system regulating circadian rhythm is still not fully investigated, especially in its connection to schizophrenia that being a result mainly of methodCIRCADIAN RHYTHM AND ological reasons (41). During the resent years, how- SHIZOPHRENIA ever, the number of publications on the subject is rising, especially after the fundamental role of circadian system in healthy state (both psychic and somatic) was determined (40). There is large amount of evidence that derangements in circadian rhythm are related to etiology and symptoms of psychic Thoracic Medicine disorders (1, 2). Association of endogenous circa- Volume IV, December 2012, Issue 4 dian system with sleep/wake cycles is an important part of clinical status of many psychic diseases (11, 27). Lamont et al. (2007) state that insomnia is always a sign of relaps (28).

reviews

In schizophrenic patients there is disturbance in sleep/wake cycle (28), and circadian rhythm abnormalities during the day and night phases (11). Such derangements are detected in 30-80% of patients and are found to be related to the intensity of psychic symptoms (16). There are studies suggesting that exogenous melatonin affects both the sleep structure and to some degree the psychic symptoms (26). Kant, Schopenhauer and Jackson (22) emphasize on the unity of sleep and hallucinatory production. Similar ideas could be seen also in the studies by Eserinsky and Kleitman 1953 (3, 5) and prof. Ivanov (3) who propose and define the term “dreaming sleep” and point to its probable relation with the REM (rapid-eye movement) phase of sleep. Disturbances in REM-phase are found in schizophrenia and bipolar affective disorder (26).

Different types of sleep disturbances have been found in schizophrenic patients. Polysomnographic studies reveal a reduction in the efficiency of sleep and “total sleeping time” and increased latency of sleep (16). This could be related to the pathophysiology of disease (16). In this context, there are studies on the disturbances in 2nd stage of sleep, the slow-wave stage (SWS) and REM-phase, reduction of REM-latency and REM-density (13). The parameters of sleep such as the slow-wave sleep and REM-latency significantly correlate to the variations in clinical findings. They correlated also to the intensity of symptoms, and the presence of positive and negative symptoms, neurocognitive damage and abnormalities in brain morphology in schizophrenic patients (16). Concerning the specific sleep derangements, there is evidence that schizophrenic patients have breathing disturbance related to sleep (16). Studies published so far do not answer clearly the question whether motor derangements during sleep (periodic limb movements of sleep, restless legs syndrome) are more frequent in schizophrenia.

39


регистрират с по-висока или по-ниска честота при шизофренни пациенти, спрямо здрави индивиди. ЦИРКАДЕН РИТЪМ По отношение фазите на съня, интересни реИ ШИЗОФРЕНИЯ зултати съобщават Zarcone и сътр. (1964) (43). Една от посоките в тях е свързана с връзката между RЕМ съня и сънната депривация. Техният подход е базиран на хипотезата, че халюцинациите „може би са нещо подобно” на RЕМ съня, но в Торакална Медицина будно състояние. Подобен извод прави и Иванов Том IV, декември 2012, бр.4 (3). В тази връзка някои изследователие считат, че пролонгирана сънна депривация би индуцирала халюцинации и психотични симптоми, каквито са видни при шизофрения (10). При тези експерименти се демонстрира отсъствие на ребаунд ефект след REM фаза при REM сънна специфична депривация. Авторите намират и други абнормности във фазите на съня при нелекувани пациенти. Тези абнормности (лош сън, увредена хомеостаза на съня, изразена в намаляване на относителния дял на бавновълновия сън, което може да покаже тотално отсъствие на стадий 4 на съня и скъсена латентност на REM-съня) се регистрират и при преобладаващия брой от изследваните медицирани субекти (9, 11, 15). Скъсената латентност на REM-съня, аберантният цикъл на почивка/активност и редуцираната мелатонинова секреция са предпоставка за предположението, че не е изключена абнормност в циркадната система и показват нарушена хомеостатична регулация на съня при шизофрения (12). Асоциирането на шизофрения с нарушения в цикъла сън/бодърстване е свързано и с предположението, че шизофренната патология и изолираните (несвързани с ендогенен процес) циркадни нарушения се базират на общи мозъчни механизми (26, 29). Това схващане се подкрепя от проучвания ex juvantibus с атипичните антипсихотици (39, 42). Според Benson и сътр. (2005) те повлияват, както психотични прояви, така и абнормности в съня, въпреки, че техният механизъм на действие е главно свързан със серотонинергични и холинергични пътища, момоаминергичния и холинергичния диснбаланс (9, 36). Атипичните антипсихотици повлияват добре позитивната симптоматика, която най-вече е свързана с хипердопаминергична активност на мезокортикалната и мезолимбичната системи. Отново в подкрепа на това виждане е фактът, че холинергичните неврони от базалния прозенцефалон, педункулопонтиновото ядро на тегментума и дорзолатералния тегментум на ствола играят ключова роля в двете системи на съня бодърстване и RЕМ сън (23). Тяхната активност модулира сензорните процеси и дисрегулация на тази система може да причини халюцинаторната продукция, каквато се наблюдава при шизофренни пациенти (8, 24, 36). Допаминергичната система и нейната роля в динамиката на циркадността, както и мястото на допамина в регулацията на ритмите сън/бодърстване дълго време са били игнорирани. Реди-

обзори

40

Zarcone et al (43) report some interesting results concerning the phases of sleep. They propose a connection between REM-sleep and sleep deprivation. The idea is based on the hypothesis that hallucinations are “probably something similar to” the REM-sleep, but happening while the person is awake. Similar conclusion is made by Ivanov (3). Some investigators suggest that prolonged sleep deprivation would induce hallucinations and psychotic symptoms same as these in schizophrenia (10). These experimental studies demonstrate no rebound effect after REM-phase in REM-specific sleep deprivation. Investigators found other abnormalities in sleep phases of untreated patients. Such abnormalities (bad sleep; deranged homeostasis of sleep, comprised of reduction in slow-wave sleep, which may lead to total lack of stage 4 of sleep and shortened latency of REM-sleep) are registered in the majority of medicated subjects (9, 11, 15).

Shortened latency of REM-sleep, aberrant cycle rest/activity and reduced melatonin secretion all lead to the suggestion that circadian system abnormality could not be ruled out and point to the derangement of homeostatic regulation of sleep in schizophrenia (12). The relation of schizophrenia to deranged sleep/ wake cycle is based on the assumption that isolated disturbances of circadian rhythm (those not related to endogenous process) have similar brain mechanisms to that of schizophrenia (26, 29). Such assumption is supported by ex juvantibus studies with atypical antipsychotics (39, 42). According to Benson et al (2005) atypical antipsychotics affect both psychotic symptoms and sleep disturbances, although their mechanism of action is based mainly on serotoninergic and cholinergic pathways, monoaminergic and cholinergic disbalance (9, 36). Atypical antipsychotics have good effects on positive symptoms, which are mainly due to hyperdopaminergic activity of the mesocortical and mesolimbic systems. Another fact supporting that concept is that cholinergic neurons in basal prosencephalon, pedunculopontinous nucleus of tegmentum and dorso-lateral tegmentum play a major role in both sleep systems – wake and REM-sleep (23). Activity of these neurons modulates sensory processes and disregulation of their system may result in hallucinatory production seen in schizophrenic patients (8, 24, 36). Dopaminergic system and its role in the dynamics of circadian rhythm and in the regulation of sleep/ wake cycle have been neglected for long time. A number of studies demonstrate that hyperdopa-


ца проучвания сочат, че хипердопаминергични трансгенни мишки имат RЕМ-подобни прояви по време на бодърстване. Те екзацербират, когато обектите са емоционално провокирани. Този ефект може да се блокира чрез антипсихотичен медикамент (26). Механизмите, лежащи в основата на циркадния ритъм, на молекулно ниво, обхващат позитивни и негативни обратни връзки от взаимодействащи си транскрипционни фактори и посттранскрибционни регулаторни елементи (26). В основата на ритмите стоят промени в експресията на ключовите гени circadian locomotor output cycles kaput (CLOCK) и brain and muscle ARNT-like 1 (BMAL1), които кодират транскрипционни фактори (14, 17, 25). Гените CLOCK и BMAL1 регулират експресията на други два ключови гена Period (PER) и Cryptochrome (CRY). От своя страна, на принципа на обратната връзка, PER и CRY регулират експресията на CLOCK и BMAL1 (18, 33) (Фигура 1). Фигура 1. Вериги на обратна връзка, стоящи в основата на молекулния „часовников механизъм” в клетките на организма. Активаторите на транскрипция CLOCK и BMAL1 димеризират и индуцират експресията на PER - CRY гените, които на принципа на обратната връзка инхибират експресията на CLOCK и BMAL1. По Zhang и сътр. 2010 (44).

minergic transgenic mice have REM-like manifestations during wake-period which exacerbate when objects are emotionally provoked. This effect could be blocked by administration of antipsychotic medication (26).

CIRCADIAN RHYTHM AND SHIZOPHRENIA

Molecular mechanisms underlying circadian rhythm include positive and negative feedback regulations of interacting transcription factors and post-transcription regulatory elements (26). Circa- Thoracic Medicine dian rhythms are based on expression of circadian Volume IV, December 2012, Issue 4 locomotor output cycles kaput (CLOCK) and brain and muscle ARNT-like 1 (BMAL 1) genes that code transcription factors (14, 17, 25). CLOCK and BMAL 1 genes regulate the expression of other two key genes: Period (PER), two Cryptochrome (CRY) genes. On the other hand PER and CRY genes regulate the expression of CLOCK and BMAL1 through feedback (18, 33) (Fig.1).

Пейсмейкър Pacemaker

Вход Entry CLOCK-BMAL1

Освен горепосочените четири гена, изследвания от последното десетилетие добавиха и допълнителна сигнална верига, включваща гените retinoid-related orphan receptor (ROR)-REV-ERB (32, 34). ROR-REV-ERB гените също регулират CLOCK и BMAL1 комплекса, които на свой ред влияят на тяхната експресия (44). Към момента са известни десетки гени, участващи в циркадния часовников механизъм и точните им функции все още не са категорично ясни (44). Посттранскрипционни модификации на PER и CRY чрез ензимната система казеин киназа (4, 19) или чрез GSK-3, за който е доказано, че е свързан с психична симптоматика (38), могат да повлияят на периода и фазата на молекулния часовник. С вероятно важна функция по отношение циркадността е генът Timeless (TIM), експресиран в мамиларните ядра. Вероятната му роля е тази на „времеви измерител на ЦНС” (7) и той участва в регулацията на ранното ембрионално развитие (20), вкл. ДНК репликацията (21). Проучване постмортем на генната експресия на циркадни гени в темпоралния лоб при шизофренно болни демонстрира повишена експресия на PER в сравнение с контроли (6). Асоциация на PER и TIM при шизофрения се регистрира и при БАР (30). Тази асоциация е интересна, тъй като съществуват доказателства за връзката между PER със сънни разстройства, и сутрешен хронотип. За друг циркаден ген, CRY, също се предполага, че е кандидат-ген за шизофрения поради място му в локус на хромозома 12q24 (31). Този ген е експресиран в допаминергичните клетки (28), а

reviews

Изход Exit PER-CRY

Fig. 1. Feedback regulation chains, underlying the molecular “clock mechanism” of cells. Transcription activators CLOCK and BMAL1 dimerize and induce the expression of PER-CRY genes, which through feedback regulation inhibit the expression of CLOCK and BMAL1.Zhang et al. 2010 (44).

Studies made in the last decade have added another signal chain, including retinoid-related orphan receptor (ROR)-REV-ERB genes to the fore mentioned genes (32, 34). ROR-REV-ERB genes also regulate the CLOCK and BMAL1 complex, that on its turn regulates their expression (44). Up to the current moment tens of genes playing a role in the circadian clock mechanism have been found but their exact function has not been clearly defined (44). The period and phase of the molecular clock could be affected by post-transcription modifications of PER and CRY through casein kinase enzyme system (4, 19) or through GSK-3 (which has been proven to be related to psychic symptoms (38)) Probably important for the circadian function is the Timeless (TIM) gene expressed in the mammillary nuclei. It probably acts as a “time counter in the CNS” (7), and participates in the regulation of early embryologic development (20) including DNA replication (21). Postmortem study of gene expression of circadian genes in the temporal lobe of schizophrenic patients demonstrates increased PER expression as compared to controls (6). Association of PER and TIM in schizophrenic patients is found also in bipolar disorders (30). This association is especially interesting as there is evidence that relates PER to sleep disorders and morning chronotype. Another circadian gene – CRY – is also presumed to be a schizophrenia-gene because of its location in 12q24 chromosome (31). This gene is expressed in dopaminergic cells (28), and its expression is af41


експресията му се повлиява от психоактивни вещества (39). Открита е връзка между полиморфизъм на ЦИРКАДЕН РИТЪМ гена CLOCK и шизофрения, като полиморфизмът И ШИЗОФРЕНИЯ има предразполагащо значение за развитие на заболяването (37). Когато този полиморфизъм се асоциира с аберантна допаминергична трансмисия на ЦНС в nucleus suprachiasmaticus, може да произведе някои патофизиологични процеси Торакална Медицина (шизофренни) чрез допаминергична сигналиТом IV, декември 2012, бр.4 зация на D2 рецептори. Следователно налице е предполагаема връзка между допаминовата хипотеза за шизофренията и циркадните абнормности при тези пациенти. Нови изследвания разглеждат ролята на гена DISC1 в сънната хомеостаза при психични заболявания, включително шизофрения (35). Авторите установяват, че генетични варианти с потенциална увреда на взаимодействието на DISC1 с ATF4/CREB2 или с N-CoR са асоциирани с характеристика на съня, подобна на тази при хора с психични заболявания (35). Така представените факти свързват циркадните нарушения, и в частност процеса на съня, с патогенезата на шизофренията. Механизмите са различни, те биха могли да са пряко свързани с шизофренния процес или косвено, чрез имунната, невротрансмитерната или системата на CLOCK гените, но категорично присъстват при клинично изразени прояви на заболяването.

обзори

1. 2. 3. 4.

Кореспонденция: Доц. Д-р Риналдо Шишков, д.м Клиника по Психиатрия МБАЛ „Св.Марина“ Варна, MУ Варна Correspondence: Assoc. Prof. Rinaldo Shishkov MD, PhD Clinic of psychiatry MHAT „Sv. Marina“ Varna Medical University Varna e-mail: rshishkov@abv.bg 42

Книгопис: References:

fected by psychoactive molecules (39). It has been found that polymorphism of the CLOCK gene predisposes to developing schizophrenia (37). If such polymorphism is combined with aberrant dopaminergic transmission in CNS in nucleus suprachiasmaticus, it may lead to schizophrenic pathophysiologic processes through dopaminergic signalization of D2 receptors. Therefore a probable relation between dopamine hypothesis in the pathophysiology of schizophrenia and the sleep disorders in such patients may be supposed. Recent studies focus on the part of DISC1 gene in sleep homeostasis of patients with psychic disease including schizophrenia (35). Investigators prove that genetic variations potentially harmful for the interaction between DISC1 and ATF4/CREB2 or NCoR result in sleep with characteristics similar to that of patients with psychic diseases (35). All the presented data proves a relation of circadian derangements and especially sleep process to the pathogenesis of schizophrenia. The underlying mechanisms are different, they could be related to schizophrenic process directly or indirectly through the immune system, neurotransmitters` system or system of the CLOCK genes but they are always present in clinically manifested disease;

Маджирова, Н. Място на хронобиологията в патогенезата на някои психични състояния. Дисертация за присъждане на научна степен „Доктор”, Пловдив, 2006. Маджирова, Н. Хронобиологични аспекти на психиатрията. Пловдив, 1995. Цонев, Ц., Петкова, П. Личност и психосоматични заболявания. Практическа психосоматика, Медицина. Иванов, Вл., ред. София: Знание, 1999, 17-26. Akashi, M., Tsuchiya, Y., Yoshino, T., Nishida, E. Control of intracellular dynamics of mammalian period proteins by casein kinase I epsilon (CKIepsilon) and CK I delta in cultured cells. MolCellBiol, 2002, 22, 16931703. 5. Aserinsky, E., Kleitman, N. Regularly occurring periods of eye motility, and concomitant phenomena, during sleep. Science, 1953, 118, 273-274. 6. Aston, C., Iiang, L., Sokolov, B.R. Microarray analysis of postmortem temporal cortex from patients with schizophrenia. J Neurosci Res, 2004, 77, 858-866. 7. Barnes, T.W., Tischkau, S.A., Barnes, J.A., et al. Requirement of mammalian Timeless for circadian rhythmicity. Science, 2003, 302, 439-442. 8. Behrendt, R.R. Hallucinations, Synchronisation of thalamocortical gamma oscillations underconstrained by sensory input. Conscious Cogn, 2003, 12, 413-451. 9. Benson, K.L., Zarcone, V.P., Jr. Schizophrenia. In: Principles and practice of sleep medicine. Kryger, M.H., Roth, T., Dement, W.C., eds. 4th ed. Philadelphia, Penn.: Elsevier/ Saunders, 2005. 10. Bliss, E.L., Clark, L.D., West, C.D. Studies of sleep deprivation-relationship to schizophrenia. AMA Arch Neurol Psychiatry, 1959, 81, 348-359. 11. Boivin, D.B. Influence of sleep-wake and circadian rhythm disturbances in psychiatric disorders. JPsychiatryNeurosci, 2000, 25, 446-458. 12. Buguet, A. Is Sleeping Sickness a Circadian Disorder? The Serotonergic Hypothesis. Chronobiol Int, 1999, 16, 477-89. 13. Cataletto, M.E. Sleeplessness and Circadian Rhythm Disorder. Benbadis, S., Ed. http://emedicine.medscape.com/article/1188944-overview#a0101. 14. Cermakian, N., Boivin, D.B. A molecular perspective of human circadian rhythm disorders. Brain Res Rev, 2003, 42, 204-220. 15. Chouinard, S., Poulin, J., Stip, E., Godbout, R. Sleep in untreated patients with schizophrenia, A meta-analysis. Schizophr Bull, 2004, 30, 957-967. 16. Cohrs, S. Sleep disturbances in patients with schizophrenia, impact and effect of antipsychotics. CNS Drugs, 2008, 22, 939-962. 17. Dardente, H., Cermakian, N. Molecular circadian rhythms in central and peripheral clocks in mammals. Chronobiol Int, 2007, 24, 195-213. 18. DeBruyne, J.P., Weaver, D.R., Reppert, S.M. CLOCK and NPAS2 have overlapping roles in the suprachiasmatic circadian clock. Nat Neurosci, 2007, 10, 543-545. 19. Eide, E.J., Woolf, M.F., Kang, H., Woolf, P., Hurst, W., Camacho, F., Vielhaber, E.L., Giovanni, A., Virshup, D.M. Control of mammalian circadian rhythm by CKIepsilon-regulated proteasomemediated PER2 degradation. Mol Cell Biol, 2005, 25, 2795-2807. 20. Götter, A.L., Manganaro, T., Weaver, D.R., et al. A time-less function for mouse timeless. Nat Neurosci, 2000, 3, 755-756. 21. Götter, A.L. A Timeless debate, resolving TIM's noncircadian roles with possible clock function. Neuroreport, 2006, 17, 1229-1233. 22. Gottesmann, C. The dreaming sleep stage, A new neurobiological model of schizophrenia? Neuroscience, 2006, 140, 1105-1115. 23. Jones, B. Basic mechanisms of sleep-wake states. In: Principles and practice of sleep medicine. 4th ed. Kryger, M.H., Roth, T., Dement, W.C., Eds. Philadelphia: Elsevier/Saunders, 2005. 24. Katz, G., Durst, R., Knobler, H.Y. Exogenousmelatonin, jetlag, andpsychosis, Preliminarycaseresults. J Can Psychopharmacol, 2001, 21, 349-351. 25. Ko, C.H., Takahashi, J.S. Molecular components of the mammalian circadian clock Hum MoI Genet, 2006, 15, R271-277. 26. Lamont, E.W., Coutu, D.L., Cermakian, N., Boivin, D.B. Circadian Rhythms and Clock Genes in Psychotic Disorders. The Israel Journal of Psychiatry and Related Sciences, 2010, 47.1, 27-35. 27. Lamont, E.W., James, F.O., Boivin, D.B., Cermakian, N. From circadian clock gene expression to pathologies. Sleep Med, 2007, 8, 547-556. 28. Lamont, E.W., Coutu, D.L., Cermakian, N., Boivin, D.B. The role of circadian clock genes in mental disorders. Chronobiology in Psychiatry. Dialogues in Clinical Neuroscience, 2007, 9, 333-338. 29. Lawrie, S.M., Abukmeil, S.S. Brain abnormality in schizophrenia, asystematic and quantitative review of volumetric magnetic resonanceimaging studies. Br J Psychiatry, 1998, 172, 110-120. 30. Mansour, H.A., Wood, I., Logue, T., et al. Association study of eight circadian genes with bipolar I disorder, schizoaffective disorder and schizophrenia. Genes Brain Behav, 2006, 5, 150-157. 31. Peng, Z.W., Chen, X.G., Wei, Z. Cryptochrome 1 maybe a candidate gene of schizophrenia. Med Hypotheses, 2007, 69, 849-851. 32. Preitner, N., Damiola, F., Lopez-Molina, L., et al. The orphan nuclear receptor REV-ERB alpha controls circadian transcription within the positive limb of the mammalian circadian oscillator. Cell, 2002, 110, 251260. 33. Reick, M., Garcia, J.A., Dudley, C., McKnight, S.L. NPAS2, an analog of clock operative in the mammalian forebrain. Science, 2001, 293, 506-509. 34. Sato, T.K., Panda, S., Miraglia, L.J., et al. A functional genomics strategy reveals Rora as a component of the mammalian circadian clock. Neuron, 2004, 43, 527-537. 35. Sawamura, N., Ando, T., Maruyama, Y., Fujimuro, M., Mochizuki, H., Honjo, K., et al. Nuclear DISC1 regulates CRE-mediated gene transcription and sleep homeostasis in the fruit fly. Mol Psychiatry, 2008, 13, 1138-1148. 36. Shamir, E., Laudon, M., Barak, Y., et al. Melatonin improves sleep quality of patients with chronic schizophrenia. J Clin Psychiatry, 2000, 61, 373-377. 37. Takao, T., Tachikawa, H., Kawanishi, Y., Mizukami, K., Asada, T. CLOCK gene T3111C polymorphism is associated with Japanese schizophrenics, a preliminary study. Eur Neuropsychopharmacol, 2007, 17, 273-276. 38. Utaka, C., Miyazaki, K., Akaike, T., Ishida, N. A role for glycogensynthase kinase-3 beta in the mammalian circadian clock. J Biol Chem, 2005, 280, 29397-29402. 39. Uz, T., Ahmed, R., Akhisaroglu, M., et al. Effect of fluoxetine and cocaine on the expression of clock genes in the mouse hippocampus and striatum. Neuroscience, 2005, 134, 1309-1316. 40. Van Someren, E.J., Riemersma-Van Der Lek, R.F. Live to the rhythm, slave to the rhythm. Sleep Med Rev, 2007, 11, 465-484. 41 . Vanelle, J.M. Schizophrenia and circadian rhythms. Encephale, 2009, 35, 80-83. 42. Vita, A., De Peri, L. The effects of antipsychotic treatment on cerebral structure and function in schizophrenia. Int Rev Psychiatry, 2007, 19, 4, 429-436. 43. Zarcone, V., Gulevich, G., Pivik, T., Dement, W. Partial REM phase deprivation and schizophrenia. Arch Gen Psychiatry, 1968, 18, 194-202. 44. Zhang, E.E., Kay, S.A. Clocks not winding down, unravelling circadian networks. Nat Rev Mol Cell Biol, 2010, 11, 764-776.


оригинални статии

ИДИОПАТИЧНА ПУЛМОНАЛНА АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ: ДИАГНОЗА, КЛИНИЧНА ЕФЕКТИВНОСТ НА ТАРГЕТНОТО ЛЕЧЕНИЕ, ПРОБЛЕМИ

Торакална Медицина Том IV, декември 2012, бр.4

Д. Петкова1, Й. Йотов2, Бр. Каназирев3, В. Димитрова1, Св. Георгиев4 Клиника по Белодробни Болести1 Клиника по Кардиология2 Клиника по Вътрешни Болести3 Клиника по Интервенционална Кардиология4 МБАЛ „Св.Марина“ Варна, Медицински Университет – Варна Резюме Представяме проблемите при поставянето на диагнозата, проследяването и клинична ефективност на таргетното лечение, както и преживяемостта при пациенти с идиопатична пулмонална артериална хипертония от опита на единичен център за пациенти с идиопатична ПАХ, Варна. Заключенията ни са, че въпреки значителния напредък в тази област диагнозата се поставя късно, заболяването е с лоша прогноза и са необходими допълнителни усилия за изграждане на структурирани звена за навременното поставяне на диагнозата, и подобряване на прогнозата при тези пациенти. Ключови думи: пулмонална артериална хипертония, лечение, клинична ефективност

43


оригинални статии ИДИОПАТИЧНА ПУЛМОНАЛНА АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ: ДИАГНОЗА, КЛИНИЧНА ЕФЕКТИВНОСТ НА ТАРГЕТНОТО ЛЕЧЕНИЕ, ПРОБЛЕМИ

Торакална Медицина Том IV, декември 2012, бр.4

IDIOPATHIC PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION: DIAGNOSIS, CLINICAL EFFICIENCY OF TARGET TREATMENT, PROBLEMS

D. Petkova1, Y. Yotov2, Br. Kanazirev3, V. Dimitrovа1, Sv. Georgiev4 Clinic of pulmonary diseases1 Clinic of Cardiology2 Clinic of Internal Medicine3 Clinic of Interventional Cardiology4 University Hospital "St. Marina" Varna, Medical University – Varna Abstract We present a single center experience in problems of the diagnosis, monitoring and clinical efficacy of the target treatment and survival of patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Our conclusions are that despite significant progress in this field the diagnosis comes late, the disease has a poor prognosis and further efforts are needed to build structured support for timely diagnosis and improvement of prognosis in these patients. Key words: pulmonary arterial hypertension, treatment, clinical efficiency

44


Въведение Белодробната артериална хипертония е прогресивно и фатално заболяване, при което поради белодробна васкуларна пролиферация и ремоделиране се достига до повишено белодробно артериално налягане и повишено белодробно съдово съпротивление при нормално пулмокапилярно налягане. Идиопатичната пулмонална артериална хипертония (ИПАХ) е рядко заболяване с лоша прогноза. С въвеждането на таргетни медикаменти за лечение прогнозата и преживяемостта на болните с ИПАХ през последните години се подобри значително.Въпреки новостите във всички области на белодробната артериална хипертония от патофизиология на заболяването до диагностиката, класификациите и напредъка в лечението, преобладава мнението, че болестта продължава да се диагностицира късно. Предполага се също, че много от пациентите продължават да бъдат неправилно диагностицирани. Цел Цел на настоящото проучване e да се изследва клиничната ефективност от лечението и да се проследи прогнозата при пациенти с ИПАХ, като се набележат проблемите при диагнозата, лечението и проследяването. Пациенти и методи В проучването са включени 7 пациенти - 5 жени (71.4%) и 2-ма (28.6%) мъже на средна възраст 47.7±17.6 години. Диагнозата е поставена съобразно възприетите критерии на Европейското дружество по белодробни болести – Еuropean Respiratory Society (ERS) и Европейското Дружество по Кардиология – European Society of Cardiology (ESC) (2, 3). При всички пациенти е осъществена дясна сърдечна катетеризация и вазореактивен тест, а така също и всички необходими инструментални и лабораторни изследвания за поставяне или отхвърляне на диагнозата: ехокардиографско изследване, функционално изследване на дишането, компютър томографско изследване на бял дроб и сърце, сцинтиграфско изследване на бял дроб, имунологични изследвания, изследване за HIV и маркери за хепатит. Шестима от пациентите (85.7%) са с ИПАХ, а една пациентка (14.3%) е с асоциирана ПАХ. След негативен вазореактивен тест при всички пациенти е започнато конвенционално и таргетно лечение, като 5 от пациентите са на монотерапия, 2 са на комбинирано лечение, а при 1 пациент е стартирана домашна кислородотерапия. Периодът на проследяване обхваща от 3 до 30 месеца (ранг от 3м – 30м). Резултати Данните от анализа за времето от началото на симптомите до поставянето на диагнозата е средно 34.3±25.4 месеца (от 12 до 72 мес). През периода на проследяване са отчетени пет хоспитализации по повод влошаване на функционалния клас (WHO-FC) и трима пациенти

original articles

Introduction Pulmonary arterial hypertension is a progressive and fatal disease in which the lung due to vascular proliferation and remodeling elevated IDIOPATHIC PULMONARY ARTERIAL pulmonary arterial pressure and increased pul- HYPERTENSION: DIAGNOSIS, CLINICAL EFFICIENCY OF TARGET monary vascular resistance are generated with TREATMENT, PROBLEMS normal wedge pressures. Idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH) is a rare disease with poor prognosis. The introduction of target medication in recent years considerably improves the Thoracic Medicine prognosis and survival of patients. Although new Volume IV, December 2012, Issue 4 developments in all areas of pulmonary arterial hypertension are now available the prevailing opinion is that the disease continues to be diagnosed late and in some cases incorrectly.

Aim The aim of this study was to explore clinical efficacy of treatment, monitor the prognosis in patients with IPAH, and identifying problems in the early diagnosis, treatment and follow-up. Patients and Methods The study included seven patients - five women (71.4%) and 2 (28.6%) men (47.7±17.6 years) diagnosed according the criteria of the European Society of Pulmonary Diseases – European Respiratory Society (ERS) and the European Society of Cardiology – European Society of Cardiology (ESC) (2, 3). In all patients, cardiac catheterization and vasoreactive test were performed, as well as all instrumental and laboratory supportive examinations for establishing the diagnosis: echocardiography, pulmonary function tests, lung and heart computer tomography, lung scintigraphy, immunological tests, HIV and hepatitis markers. Six patients (85.7%) were with IPAH and one patient (14.3%) was PAH-associated. Follow-up period ranged from 3 to 30 months. After a negative vasoreactive test all patients started conventional and target treatment, 5 patients were on monotherapy, 2 - were on combined therapy, and 1 patient started home oxygen therapy as well.

Results The data analysis of time from onset of symptoms to diagnosis was on average 34.3±25.4 months (12 – 72 months). The follow-up of patients with pulmonary arterial hypertension was from 3 to 30 months. During the follow-up five hospitalizations for worsening functional class 45


оригинални статии

(42.9%) са починали с картината на напреднала и терминална десностранна сърдечна недостатъчност (Фиг. 1). ИДИОПАТИЧНА ПУЛМОНАЛНА Хемодинамиката на пациентите с ПАХ при АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ: извършване на дясна сърдечна катетеризация ДИАГНОЗА, КЛИНИЧНА ЕФЕКТИВНОСТ НА ТАРГЕТНОТО в началото на проследяването и при поставяне ЛЕЧЕНИЕ, ПРОБЛЕМИ на клиничната диагноза са показани на Фигура 2. Средните стойности на систолното пулмоартериално налягане при пациентите са 92±5 Торакална Медицина mmHg, (ранг от 87 до 98 mmHg), за пулмокапиТом IV, декември 2012, бр.4 лярното налягане съответно 14±4 mmHg (ранг от 12 до 19 mmHg) и за дяснопредсърдното налягане са 9±5 mmHg (ранг от 5 до 14 mmHg). Повторни катетеризации за преоценка на състоянието не са извършвани. Средните стойности за систолното aртериално налягане са 120±14 mmHg (от 110 – 140 mmHg), за диастолното артериално налягане 78±7 mmHg (от 70 до 90 mmHg) и за пулсовата честота 84±12 удара/мин (от 63 до 96 удара/ мин) (Фиг. 3). В хода на проследяването средното систолно налягане е 122±19 mmHg, средното диастолно налягане 82±10 mmHg и средната пулсова честота 98±7 удара/мин. В оценката на функционалното състояние на пациентите отчитаме подобряване на 6 минутния тест с ходене при един пациент, при един няма промяна и при 5–ма пациенти има тенденция към влошаване на резултатите (Фиг. 4 и Фиг. 5). При всички пациенти в хода на ЕхоКГ проследяване и изследване се отчита намаляване на индиректно изчислено доплерографското пулмоартериално налягане, сравнено с манометричното налягане при поставяне на диагнозата (ранг 6-12) (Фиг. 6). При един пациент таргетното лечение е преустановено поради прояви на диспнея и клинични еквиваленти на белодробен застой по време на лечението, с влошаване на резултатите от 6 минутния тест с ходене. Поради малкия брой случаи отбелязваме само тенденциите без изчисляване на статистическите им достоверности.

80 70 60

72 60 48

50 40

34.3

30

24

20

12

12

2

3

12

10 0

46

1

4

5

6

7

Mean systolic blood pressure of patients was 120±14 mmHg (span 110 – 140 mmHg), mean diastolic blood pressure was 78±7 mmHg (span 70 – 90 mmHg) and mean pulse rate 84±12 bpm (span 63 – 96 bpm) (Fig. 3).

The evaluation of the functional status of patients utilizing the six minute walk test improved in one patient, did not change in another, and in five patients six minute walking distance tended to deteriorate (Fig. 4 and Fig. 5). In all patients during the follow-up (rank 6 – 12 months) echocardiography disclosed decrease in indirectly calculated pulmonary arterial pressures compared to invasive manometric pressures at the time of diagnosis (Fig. 6). One patient discontinued treatment due to symptoms of dyspnea and clinical equivalents of pulmonary congestion during therapy with worsening results of the six minute walk test. Due to the small number of cases we only note trends without calculating their statistical significance. Фиг. 2. Инвазивно определеното систолно налягане в пулмоналната артерия (АП) и пулмо капилярното налягане (ПК) в mm Hg при пациентите с ПАХ при започване на проследяването и поставяне на диагнозата. Fig. 2. Invasive determined systolic pulmonary artery pressure (PA) and pulmonary capillary wedge pressure (CP) in mmHg in patients with IPAH at the start of monitoring. mmHg

пациенти | patients

Фиг. 1. Време до поставяне на диагнозата в месеци. Fig. 1. Time to diagnosis in months.

(WHO-FC) were reported and three patients (42.9%) died with advanced right-sided heart failure (Fig. 1). Invasive evaluation data of patients with IPAH at the time of right heart catheterization at baseline and establishing the clinical diagnosis are shown in Figure 2. The mean values of systolic pulmonary arterial pressure was 92±5 mmHg (ranked 87 – 98 mmHg), and wedge pressure was respectively 14±4 mmHg (ranked 12 – 19 mmHg) and right atrial pressure were 9±5 mmHg (ranked 5 – 14 mm Hg). Repeated catheterization to reassess the state was not performed.

средно average месеци | months

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

1 АП | PA

2

3 ПK | CP

4

5

6 7 пациенти | patients


Обсъждане Последни данни от регистрите на Франция и Шотландия показват честота на заболяването от 15-52 на 1 милион жители (4, 7, 8). Според данните от регистъра на Националния Институт на здравето от 1991 средна преживяемост при пациентите с ПАХ е изключително неблагоприятна – 2.8 години, а отчетената през 2010 година от европейските регистри 1-, 2-, и 3-годишна преживяемост е значително по-висока, съответно – 87%, 76%, и 67% (1, 5, 6, 7). Преживяемостта в настоящото проучване на смесена група пациенти с ИПАХ и асоциирана ПАХ за 30 месечен период е 57%, без отчитане на забавянето в поставянето на диагнозата. Установяваме различно повлияване на пациентите във функционално отношение, както подобряване или без промяна при двама пациенти, така и влошаване на функционалния клас при останалите пациенти. Стойностите на доплеровото систолно пулмоартериално налягане бележат намаление, което би могло да е свързано, както с подобряване на състоянието следствие на провежданото лечение, но така също и с влошаване следствие на прогресия на десностранната сърдечна недостатъчност. Отчитаме късно поставяне на диагнозата средно с 34 месеца след началото на заболяването, като има значителни различия при отделните пациенти, вариращи от 12 месеца до 72 месеца. С напредване на познанията и кампанията за по-ранна диагностика на заболяването се надяваме на отчитане на успех в тази ключова област за прогнозата на пациентите с ПАХ. В България липсва дългогодишен клиничен опит в диагностиката, лечението и проследяването на пациенти с ИПАХ. Данните от нашето проучване показват, че диагнозата ПАХ се поставя късно, което най-вероятно е свързано с малкото познаване и липсата на клинична насоченост при диагностицирането на пациентите. Отчитаме необходимостта от промени и Фиг. 3. Систолно артериално налягане (САН), диастолно артериално налягане(ДАН), пулсова честота (ПЧ) към момента на поставяне на диагнозата. Fig. 3. Systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP), and heart rate (HR) at the time of diagnosis.

Data from our study suggest that the diagnosis of IPAH is delayed, which is probably related to the lack of awareness of considering this condition as a clinical entity in patients. We recognize the need change and optimize the system for treatment and follow-through improvement of structural approach in medical care for these patients with the generation of levels of compeФиг. 4. Шест минутен тест с ходене при поставяне на диагнозата. Fig. 4. Six minute walking test at the time of diagnosis.

пациенти | patients

160

original articles

Discussion Recent data from the registers of France and Scotland reveal an incidence of the disease from 15 to 52 per 1 million people (4, 7, 8). According IDIOPATHIC PULMONARY ARTERIAL to data from the National Institute of Health of HYPERTENSION: DIAGNOSIS, CLINICAL EFFICIENCY OF TARGET USA in 1991 median survival in patients with PAH TREATMENT, PROBLEMS was extremely unfavorable – mean 2.8 years, and survival reported in 2010 by European records was significantly higher – 87%, 76% and 67% respectively for 1 -, 2 -, and 3-year survival Thoracic Medicine (1, 5, 6, 7). Survival in this study of a mixed group Volume IV, December 2012, Issue 4 of patients with IPAH and PAH-associated for a 30-month period follow-up was 57% without taking into account the delay in diagnosis. We found different responses of patients in terms of functional improvement or no change in two patients, and worsening functional class in the rest of the patients. The values of systolic Doppler pulmonary arterial pressure decreased, which could be related either to improvement due to the treatment, or to deterioration secondary to progression of the right-sided heart failure. Considering a delay in the diagnosis of on average 34 months after the beginning of the disease, there was also significant difference between patients and diagnosis delay ranged from 12 months to 72 months. With the advancement of knowledge and the campaign for early diagnosis of this disease we hope to move forward in this key area for the prognosis of patients with IPAH. In Bulgaria there is no extensive clinical experience in the diagnosis and follow-up of patients with IPAH.

140 120 100 80

5 4 3

40

2

20

1

2 САН | SBP

4 ДАН | DBP

ПЧ | HR

6 8 пациенти | patients

290

6

60

0

306

7

210 255 350 290 550 метри | meters 47


Торакална Медицина Том IV, декември 2012, бр.4

600

6 MWDT при поставяне на диагнозата (m) 6 MWDT at the start of diagnosis (m)

500

6 MWDT след стартиране на лечение (m) 6 MWDT after beginning the treatment (m)

400 300 200 100 0

1

2

3

4

5

6 7 пациенти | patients

оптимизиране на системата за лечение и проследяване, чрез усъвършенстването и структурирането на медицинската помощ при тези пациенти с изграждане на нива на компетентност и специализирани центрове съобразени с европейските стандарти. Заключение Пулмоартериалната хипертония е прогресивно протичащо, фатално заболяване с висока смъртност и недостатъчно навременно поставяне на диагнозата. Подобни са проблемите на това заболяване и в европейски, и световен мащаб, така че пациентите в нашия център не правят изключение от общите тенденции. Въпреки ограничението от малкия брой докладвани пациенти, нашите резултати показват, че ПАХ остава тежко, животозастрашаващо заболяване, въпреки по-добрата информираност, новите терапевтични възможности и подобряване на организацията на диагностика и проследяване, включително и в нашата страна.

1. 2. 3. 4. 5.

Кореспонденция: доц. д-р Диана Петкова Клиника по Белодробни Болести МБАЛ „Св.Марина“ бул. Христо Смирненски 1 9010 Варна Correspondence: Diana Petkova, MD Clinic of pneumology MHAT St. Marina 1 Hristo Smirnenski Blvd 9010 Varna e-mail: dipetkova@hotmail.com 48

Книгопис: References:

Фиг. 6. Динамика на стойностите систолното пулмоартериално налягане преди лечение (sPAP предиманометрични стойности) и в хода на проследяване (sPAP след-доплерографски) с тенденция към намаляване на наляганията. Fig. 6. Dynamic of pulmonary arterial systolic pressure values before treatment (sPAP before-invasive manometric), and during follow-up (sPAP indirect noninvasive) in 6-12 months show tendency towards pressure decrease. mmHg

ИДИОПАТИЧНА ПУЛМОНАЛНА АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ: ДИАГНОЗА, КЛИНИЧНА ЕФЕКТИВНОСТ НА ТАРГЕТНОТО ЛЕЧЕНИЕ, ПРОБЛЕМИ

Фиг. 5. Шест минутен тест с ходене при поставяне на диагнозата преди и след започване на лечение. Fig. 5. Six minute walking test in the diagnosis before and after treatment.

метри | meters

оригинални статии

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

1 2 3 4 5 6 7 sPAP преди | before 93,5±5 mmHg пациенти | patients sPAP след | after 79±16 mmHg

tence and specialized centers in accordance with European standards.

Conclusion Pulmonary hypertension is a progressive and fatal disease with high mortality and delayed diagnosis. These are the problems in Europe and worldwide, and patients at our center are no exception to the general trend. Despite the limitation of the small number of reported patients, our results suggest that IPAH remains a serious, life-threatening disease, despite new developments in awareness, therapeutic options and improvement in health care structures including our country too.

D'Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Ann Int Med 1991; 115: 343–349. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2009, 30, 2493–2537. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J, 2009, 34, 6 1219 – 1263. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, et al . Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1023–1030. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, et al. Survival in patients with idiopathic, familial, and anorexigen-associated pulmonary arterial hypertension in the modern management era. Circulation 2010; 122: 156–163. 6. Humbert M , Sitbon O , Yaïci A , et al ; French Pulmonary Arterial Hypertension Network . Survival in incident and prevalent cohorts of patients with pulmonary arterial hypertension. EurRespir J .2010 ; 36 ( 3 ): 549 – 555. 7. Peacock, A. J., Murphy, N. F., McMurray, J. J., Caballero, L. & Stewart, S. An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension.Eur. Respir. J. 2007; 30: 104–109. 8. Тhenappan T, Shah SJ, Rich S, et al. Contemporary survival in patients with pulmonary arterial hypertension: a reappraisal of the National Institutes of Health Risk Stratification Equation. Eur Respir J 2010; 35: 1079–1089.


ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ И ПРОСЛЕДЯВАНЕ НА САРКОИДОЗА – ТРУДНОСТИТЕ В ЕЖЕДНЕВНАТА КЛИНИЧНА ПРАКТИКА оригинални статии

Торакална Медицина Том IV, декември 2012, бр.4

В. Костадинова, Й. Радков, М. Пенева Клиника по пневмология и фтизиатрия, МБАЛ "Св. Марина", Варна Резюме Въведение: Саркоидозата е мултисистемно заболяване с неясна етиология, засилен Th 1 имунен отговор и вариабилно клинично протичане, но с преобладаващо засягане на бял дроб и лимфни възли. Цел: Да се анализират диагностичните методи, резултатите от приложеното лечение и възможността за проследяване на пациенти с белодробна саркоидоза. Материали и методи: Ретроспективно са проучени 20 пациенти (10 жени и 10 мъже) с белодробна саркоидоза, лекувани в МБАЛ „Св. Марина”, Варна за периода 2010 – 2011 година. Резултати: При анализираните 20 пациенти със саркоидоза диагнозата е поставена чрез: хирургична биопсия (при 13 болни), ФБС и трансбронхиална щипкова биопсия (при 4), биопсия на образувание на клепача (при 1) и по данни от образната диагностика (при 2). От диагностицираните болни седем не са проследени в клиниката. При останалите 13 пациенти е започната терапия като седем от тях са били само на кортикостероиди, а шест – на комбинирана терапия с кортикостероиди и Азатиоприн. В хода на клиничното проследяване, продължило средно 25 месеца (от 2 до 70 месеца), прогресия на заболяването е регистрирана при 2-ма от болните, а рецидив – при 3-ма. Заключение: Данните от анализа показват,че липсва политика за контрол и проследяване на болните със саркоидоза. Възможностите на кортикостероидната терапия в лечението на саркоидозата са ограничени. Оптималната продължителност на лечението остава неясна. Ключови думи: саркоидоза, проследяване, прогресия, рецидив

49


оригинални статии

ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ И ПРОСЛЕДЯВАНЕ НА САРКОИДОЗА – ТРУДНОСТИТЕ В ЕЖЕДНЕВНАТА КЛИНИЧНА ПРАКТИКА

Торакална Медицина Том IV, декември 2012, бр.4

DIAGNOSIS, TREATMENT AND FOLLOW UP OF SARCOIDOSIS – THE DIFFICULTIES IN DAILY CLINICAL PRACTICE V. Kostadinova, Y. Radkov, M. Peneva Clinic of Pulmonology and Phtisiatry, MHAT "St. Marina", Varna Abstract Introduction: Sarcoidosis is a multisystem disease with unknown etiology, increased Th 1 immune response and variable clinical course. Most commonly, the lung and lymph nodules are affected. Aim: To analyze diagnostic methods, results of treatment in patients with sarcoidosis and the opportunity of their follow up. Materials and methods: This is retrospective research of 20 patients with pulmonary sarcoidosis (10 women and 10 men) which were admitted in ”St. Marina” hospital, Varna for the period from 2010 to 2011year. Results: 20 patients had been reviewed. The diagnosis was confirmed with surgical biopsy (13), fiberbronchoscopy and transbronchial biopsy (4), biopsy of eyelid formation (1), radiographic presentation (2). Seven of all patients were not followed up in the clinic. Treatment was initialized in the other 13 patients: seven of them were on corticosteroids and six – on combined therapy with corticosteroids and Azathioprine. At the time of observation which continued mean 25 months (2 – 70 months) progression was registered in 2 patients and relapse – in 3 of them. Сonclusion: The data from analysis show that there is a lack of control policy and follow up of sarcoidosis. Possibilities of corticosteroid treatment in sarciodosis are limited. Optimal length of therapy is not defined. Key words: sarcoidosis, follow – up, progression, relapse

50


original articles

Въведение Саркоидозата е мултисистемно заболяване с неясна етиология, повишен Th1 имунен отговор и вариабилно клинично протичане, но с преобладаващо засягане на бели дробове и лимфни възли (2). Клиничната картина зависи от активността на грануломатозния процес, броя и степента на засегнатите органи, продължителността на протичане, расата (1). Включва общи конституционални (отпадналост, фебрилитет, отслабване на тегло) и специфични според локализацията симптоми (кашлица, задух, кожни лезии, ставен оток и болка, и други). Може да протича остро, подостро и хронично. Целта на лечението при саркоидозата е потискане на грануломатозната възпалителна реакция, ограничаване органното засягане и последващата фиброза. Трудността при определяне на терапевтичното поведение произтича от разнообразната клинична картина, прогноза и еволюция на болестта, а от там и липсата на точни критерии за подбор на болни за дадена лечебна схема (4). Липсват и категорични доказателства за дозировките и продължителността на приложение на медикаментите (5) . Тъй като маркерите за активност са недостатъчно изяснени, проследяването на пациентите често е неадекватно. Цел Да се анализират диагностичните методи, резултатите от приложеното лечение и възможността за проследяване на пациенти с белодробна саркоидоза. Материали и методи Ретроспективно са проучени 20 пациенти (10 жени и 10 мъже) с белодробна саркоидоза, лекувани в МБАЛ „Св. Марина” – Варна за периода 2010-2011 година. Резултати Данните от прегледа и образните изследвания при поставяне на диагнозата „саркоидоза” са представени на Таблици 1, 2 и 3.

Introduction Sarcoidosis is a multi-system disease with unclear etiology, increased Th1-immune response and variable clinical course, but with prevailing lung and DIAGNOSIS, TREATMENT AND lymph node engagement (2). The clinical picture FOLLOW UP OF SARCOIDOSIS – THE DIFFICULTIES IN DAILY CLINICAL depends on the activity of the granulomatous pro- PRACTICE cess, number and degree of organs affected, duration of process, race (1). It includes general constitutional (weakness, fever, weight loss) and specific according to the localization symptoms (cough, Thoracic Medicine dyspnea, skin lesions, joint edema and pain, etc). Volume IV, December 2012, Issue 4 The disease may progress as acute, sub-acute and chronic. The aim of treatment in case of sarcoidosis is suppression of the granulomatous inflammatory reaction, limitation of the organ engagement and subsequent fibrosis. The difficulty in therapeutic behavior definition derives from the diverse clinical picture, prognosis and evolution of the disease, and thence the lack of precise criteria for the selection of patients for a specific treatment scheme (4). There is no explicit evidence for the dosage and duration of medicine application (5). As the activity markers are not absolutely clear, the tracing of patients is often inadequate.

Таблица 1. Честота на клиничните симптоми (n = 20).

Table 1. Frequency of clinical symptoms (n=20).

Симптоми Суха кашлица Задух Лесна уморяемост Кашлица с експекторация Мускулни и ставни болки Фебрилитет Гръдна болка Изпотяване Промяна на гласа Кожен обрив Отоци по подбедриците Белодробна физикална находка • чисто везикуларно дишане • сухи свиркащи хрипове • влажни звънливи хрипове • крепитации

Symptoms Dry cough Dyspnea Easy tiredness Cough with expectoration Muscle and joint pains Fever Chest pain Diaphoresis Voice change Skin eruption Shank edema Pulmonary physical finding • clear vesicular breathing • dry whistling wheezes • damp sonorous wheezes • crepitations

Брой пациенти 10 8 5 5 3 3 3 1 1 1 1 15 2 1 1

Aim To analyze diagnostic methods, results from applied treatment and possibility to follow up patients with pulmonary sarcoidosis. Materials and methods 20 patients (10 women and 10 men) with pulmonary sarcoidosis, treated at Multiprofile Hospital for Active Treatment “St. Marina”, Varna during the period 2010 – 2011 have been retrospectively studied. Results The results from medical and image examinations in diagnosing sarcoidosis are presented in Table 1, 2 and 3. Number of patients 10 8 5 5 3 3 3 1 1 1 1 15 2 1 1

Таблица 2. Промени в конвенционалната рентгенография на гръдна клетка (n=10).

Table 2. Changes in conventional chest X ray (n=10).

Рентгенологични промени Увеличени хилусни сенки Петнисто-ивицести сенки Огнищна фиброза Белодробни инфилтрати Нодулерни сенки Кухинни сенки

X-ray changes Enlarged hilus shadows Spotted-stripe shadows Focus fibrosis Lung infiltrates Nodular shadows Cavity shadows

Брой пациенти 8 5 2 1 1 1

Number of patients 8 5 2 1 1 1

51


оригинални статии

ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ И ПРОСЛЕДЯВАНЕ НА САРКОИДОЗА – ТРУДНОСТИТЕ В ЕЖЕДНЕВНАТА КЛИНИЧНА ПРАКТИКА

Торакална Медицина Том IV, декември 2012, бр.4

Таблица 3. Промени в компютърната томография на бял дроб и медиастинум, и коремна кухина (n-17).

Table 3. Changes in chest and abdomen computed tomography (n=17).

КТ промени Медиастинална и хилусна лимфаденомегалия Нодулерни лезии Дискретни фиброзни изменения Ретикуларни лезии Паренхимен инфилтрат Перибронхиални и периваскуларни уплътнения Плеврални уплътнения Увеличени мезентериални лимфни възли Увеличени аксиларни лимфни възли Туморовидна белодробна маса Малък плеврален излив Паренхимни лезии в черен дроб и слезка Бронхиектазии Промени тип „матово стъкло”

CT changes Mediastinal and hilus lymphadenomegaly Nodular lesions Discreet fibrous changes Reticular lesions Parenchymal infiltrate Peribronchial and perivascular thickening Pleural thickening Enlarged mesenteric lymph nodes Enlarged axillar lymph nodes Tumor-like lung mass Small pleural effusion Parenchymal lesions in the lever and spleen Bronchiectasis Ground-glass opacities

Брой пациенти 15 9 9 3 3 3 2 2 2 1 1 1 1 1

Както е видно, най-често пациентите се представят с оплаквания от кашлица, лесна уморяемост и задух, а на образните изследвания се установяват медиастинална лимфаденомегалия, ретикуло-нодуларни белодробни лезии и дискретни пневмофиброзни промени (Фиг. 1 и 2). Стадирането според рентгеновата находка е от полза за прогнозата, но показва ниска корелация със симптомите и белодробната функция. Разпределението по рентгенови стадии при диагностициране са представени на Фиг. 3. При 18 от анализираните 20 болни, клиникорентгенологичните съмнения за саркоидоза са потвърдени морфологично. При останалите двама диагнозата сме приели само по образни данни.

Number of patients 15 9 9 3 3 3 2 2 2 1 1 1 1 1

As the results show most often patients present with cough, easy tiredness and dyspnea, while image examinations establish mediastinal lymphadenomegaly, reticular-nodular lung lesions and discreet pneumofibrouse changes (Fig. 1 and 2). Staging according to the radiographic finding is of benefit for the prognosis, but shows low correlation with the symptoms and lung function. The distribution by chest radiographic stages in diagnosing is presented in Fig. 3. The clinical-radiographic doubts about sarcoidosis have been confirmed in 18 out of 20 analyzed patients. We have accepted the diagnosis for the other two patients only on the basis of image data.

Фигура 1. КТ промени при саркоидоза: двустранни интралобуларни нодули, повече в десен среден белодробен дял (1); увеличени бронхопулмонални (2) и бифуркационни (3) лимфни възли. Figure 1. CT findings in sarcoidisis: bilateral intralobular nodules predominantly in right middle lobe (1); enlarged bronchopulmonary (2) and subcarinal (3) limph nodes.

а)

Фигура 2. а) КТ при диагностициране (2009г.). b) КТ след лечение с ГКС (2010г.) – намален размер на хилусните лимфни възли. c) КТ при рецидив на заболяването (2011г.), наложил приложение на лечение с ГКС и Азатиоприн. Figure 2. a) CT at diagnosing (2009). b) CT after treatment with glucocorticosteroids (2010) – reduced size of hilus lymph nodes. c) CT in disease relapse (2011), which demanded treatment with glucocorticosteroids and Azathioprine. 52

b)

c)


Дискусия и заключение: Данните от анализа показват,че : • Липсва политика за контрол и проследяване на болните със саркоидоза. От всички диагностицирани болни девет (45%) не са проследени в клиниката и не е ясно дали се лекуват и проследяват амбулаторно. Саркоидозата е заболяване, което се диагностицира стационарно, в специализирани клиники. Там би трябвало да се осъществява и проследяването на тези болни. Тъй като по сега съществуващите стандарти няма основание за последваща хоспитализация на безсимптомни пациенти с оглед контрол на заболяването, много от тях вероятно прекъсват лечението си или въобще не го провеждат. Поради тези причини и делът на излекуваните остава неясен. • Възможностите на монотерапията с кортикостероиди при лечението на саркоидоза са ограничени. При 6 (54.5%) от проследените 11 болни се налага добавяне на имуносупресор. Азатиоприн, който може да бъде ефективен като стероид-спестяващ медикамент в някои случаи (4), винаги е стартиран в доза 100 mg като допълнение към КС. • Оптималната продължителност на лечението остава неясна. Ремисия или прогресия при анализираните от нас болни са настъпили след различен по продължителност период на лечение (от 6 до 26 мес.). Становището на някои автори, че при пациенти с персистиращи повече от две години рентгенови и клинични данни за саркоидоза лечението не трябва да бъде спирано вече се оспорва (6). В някои случаи то се оказва ненужно тъй като има пациенти, при които рецидив никога не се развива или настъпва спонтанно оздравяване (3). Липсват обаче критерии за разпознаване на тези болни, както и маркери за преценка кога да се преустановят медикаментите.

original articles

Discussions and conclusion: The data analysis shows that: • Lack of policy control and monitoring of paDIAGNOSIS, TREATMENT AND tients with sarcoidosis. Nine out of all diagnosed patients (45%) have not FOLLOW UP OF SARCOIDOSIS – THE DIFFICULTIES IN DAILY CLINICAL been followed up at the clinic and it is not clear if PRACTICE they are under treatment or monitored at an outpatients’ department. Sarcoidosis is a disease, which is diagnosed under hospitalization at specialized clinics. There should Thoracic Medicine be carried out and follow-up of these patients. As Volume IV, December 2012, Issue 4 according to the existing standards there is no reason for subsequent hospitalization of asymptomatic patients with a view to control the disease, many of them most probably cease treatment or do not carry it out at all. For these reasons the percentage of cured patients remains unclear. • The success of monotherapy with corticosteroids for the treatment of sarcoidosis is limited. The treatment of 6 out of 11 followed patients (54.5%) demanded the addition of immunosuppressive agent. Azathioprine, which can be effective as a steroid-saving medication in some cases (4), has always been started at a dose of 100 mg as additional therapy to glucocorticosteroids. • The optimal duration of treatment remains unclear. Remission or progression in the patients, analyzed by us, has been registered after a different period of treatment (from 6 to 26 months). The opinion of some authors that the treatment should not be stopped in the case of patients with radiographic and clinical findings for sarcoidosis, persisting more than two years, is already considered to be controversial (6). In some cases treatment is unnecessary since there are patients, who never suffer a relapse (3). However there are no criteria for distinguishing such patients as well as no assessment markers when treatment should be stopped.

Книгопис: References:

1. Иванов С. Клинично представяне и белодробно ангажиране при саркоидоза, InSpiro, 2008, 3, 15 – 22. 2. ATS/ERS/WASOG Statement on Sarcoidosis . Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 16, 1999, 149 –175. 3. Baughman R, Teirstein AS, Judson MA, et al Clinical characteristics of patients in a case control study of sarcoidosis Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1185 – 1189. 4. Baughman R.P. Therapeutic options for sarcoidosis: old and new. Breathe 2006; Vol 2;No 4: 345 – 350. 5. Grutters J.C. and van den Bosch J.M.M. Corticosteroid treatment in sarcoidosis. Eur Respir J 2006; 28: 627 – 636. 6. Johns C, Michele TM. The clinical management of sarcoidosis. A 50-year experience at the Johns Hopkins Hospital.Medicine (Baltimore) 1999; 78: 65 – 111. 7 . Iannuzz Michael C. i et al. Sarcoidosis. N Engl J Med 2007; 357: 2153 – 65.

Кореспонденция: Д-р Ваня Костадинова Клиника по пневмология и фтизиатрия МБАЛ ”Св. Марина” – Варна бул. ”Христо Смирненски” 1 Correspondence: Dr. Vanya Kostadinova Clinic of Pneumology and Phthisiatry MHAT “St. Marina” – Varna 1 Hristo Smirnenski blv. e-mail: v_vanqkostadinova@abv.bg 55


РАЗПРОСТРАНЕНИЕ НА ТЮТЮНОПУШЕНЕТО ПРИ УЧЕНИЦИ НА ВЪЗРАСТ 18 ГОДИНИ ОТ ОБЛАСТ СТАРА ЗАГОРА оригинални статии

Торакална Медицина Том IV, декември 2012, бр.4

Г. Пракова1, Я. Желязкова1, В. Илиева1, Д. Димов1, А. Койчев1, П. Гидикова2 Първа Вътрешна Клиника, МБАЛ „Проф. д-р Ст. Киркович” АД, Ст. Загора1 Катедра Хигиена, епидемиология и инфекциозни болести, МФ, ТУ, Ст. Загора2 Резюме Тютюнопушенето е една от водещите причини за болестност и смъртност в света, която може да бъде предотвратена. Установено е, че през 21 век, смъртните случаи от болести, свързани с тютюнопушене могат да достигнат до 1 млрд. души, а три четвърти от тях ще бъдат в страни с ниски и средни доходи. Редица проучвания доказват, че ако тютюнопушенето не започне в ученическа възраст, вероятността това да се случи по-късно е много по-малка. Цел на настоящата работа е да се проучи разпространението на тютюнопушенето при ученици на 18 години от област Стара Загора. Материал и методи: Използван е анкетен метод на проучване при 471 ученици, които предстваляват 13.2% от населението на възраст 18 години в област Стара Загора през 2010 г. Резултати: Анкетирането обхваща 14.6% от момичетата и 11.9% от момчетата на 18 годишна възраст, живеещи в областта. Резултатите от проучването показват, че относителният дял на непушачите (51.8%) е по-висок в сравнение с пушачите (48.2%). Прави впечатление високият относителен дял на учениците, които пушат в три от населените места на областта - Гълъбово (67.6%), Раднево (64.5%) и Чирпан (56.1%). Честотата на тютюнопушене при момичетата (57.7%) е по-висока в сравнение с тази на момчетата (51.3%). Заключение: Данните от проучването могат да се използват за мониторинг и оценка на планове за действие за борба с тютюнопушенето на национално и регионално ниво, както и за разработване на програми за превенция и намаляване на тютюнопушенето сред учащите се. Ключови думи: тютюнопушене, ученици

56


original articles

PREVALENCE OF SMOKING IN SCHOOLCHILDREN AGED 18 FROM AREA STARA ZAGORA

PREVALENCE OF SMOKING IN SCHOOLCHILDREN AGED 18 FROM AREA STARA ZAGORA

Thoracic Medicine Volume IV, December 2012, Issue 4

G. Prakova1, Y. Zhelyazkova1, V. Ilieva1 D. Dimov1, A. Koychev1, P. Gidikova2 First Internal Clinic, MHAT â&#x20AC;&#x153;Proff. S. Kirkovichâ&#x20AC;? AD, St. Zagora1 Department of Hygiene, Epidemiology and Infectious Diseases, Medical Faculty, Tracian University, St. Zagora2 Abstract Smoking is one of the leading causes of morbidity and mortality in the world that can be prevented. It was found that in the 21st century, deaths from diseases associated with smoking can reach 1 billion people. Three quarters of them will be in countries with low and middle incomes. A lot of studies show that if smoking does not start at school age, the probability, that it will happen later on is much smaller. The purpose of this study is to investigate the prevalence of smoking in children 18 years of age in Stara Zagora area. Material and Methods: Inquiry Method was used in the study with 471 schoolchildren, which, represents 13.2% of the population of 18 years old in area Stara Zagora in 2010. Results: The survey covers 14.6% of the girls and 11.9% of the boys, age 18, living in the area. The results show that the proportion of nonsmokers (51.8%) is higher compared to smokers (48.2%). The highest percentage of schoolchildren who smoke is established at three locations in the area: Galabovo (67.6%), Radnevo (64.5%) and Chirpan (56.1%). The rate of smoking among girls (57.7%) is higher than that of boys (51.3%). Conclusion: The survey can be used to monitor and evaluate action plans for tobacco control at national and regional level, and to develop programs to prevent and reduce smoking among schoolchildren. Key words: smoking, schoolchildren

57


оригинални статии

Тютюнопушенето е една от водещите причини за болестност и смъртност в света, която може да бъде предотвратена. Установено е, РАЗПРОСТРАНЕНИЕ НА че през 21 век, смъртните случаи от болести, ТЮТЮНОПУШЕНЕТО ПРИ УЧЕНИЦИ свързани с тютюнопушене могат да достигнат НА ВЪЗРАСТ 18 ГОДИНИ ОТ ОБЛАСТ СТАРА ЗАГОРА до 1 млрд. души, а три четвърти от тях ще бъдат в страни с ниски и средни доходи (21). Редица проучвания доказват, че ако тютюнопушенето не започне в ученическа възраст, вероятностТоракална Медицина та това да се случи по-късно е много по-малка. Том IV, декември 2012, бр.4 Лица, които са започнали да пушат на 15 годишна възраст имат три пъти по-голям риск да умрат от рак, дължащ се на тютюнопушенето в сравнение с тези, които започват да пушат след 19 години (18). В редица проучвания се коментира, че ранното започване на тютюнопушене често е свързано с други рискови поведения, като употреба на алкохол и наркотици, които имат допълнителен негативен здравен ефект и социални последици (2, 3, 14). Цел на настоящата работа е да се проучи разпространението на тютюнопушенето при ученици на възраст 18 години от област Стара Загора. Материал и методи Анкетирани са 471 ученика на възраст 18 години, които представляват 13.2% от населението на област Стара Загора в същата възрастова група през 2010 година. Проучването е проведено на учащи се от средно-образователните училища на градовете Стара Загора, Казанлък, Чирпан, Раднево, Гълъбово и Гурково. Обхванати са 232 момчета и 239 момичета, които представляват съответно 11.9% и 14.6% от учениците на 18 годишна възраст, живеещи в областта. Анкетираните ученици са разпределени по начало на тютюнопушенето, брой изпушени цигари дневно, продължителност на тютюнопушенето в пакетогодини, редовна употреба на алкохол. Получените резултати са обработени с помощта на статистически програмен продукт Statistica 7 и Table за Windows. Резултати Относителният дял на учениците, навършили 18 години и отговорили на анкетата, представляват 14.6% от момичетата и 11.9% от момчетата в същата възрастова група, живеещи в областта. Най-висок е процентът на учениците, отговорили на анкетата, от гр. Гурково (31.5%),

Smoking is one of the leading causes of morbidity and mortality in the world that can be prevented. It was found that in the 21st century, deaths from diseases related to smoking may reach 1 billion people, three quarters of them will be in low-and middle-income countries (21). A lot of studies have shown that if smoking does not begin in school age, the likelihood of this happening later is much smaller. People who started smoking at the age of 15 are three times more likely to die from cancer due to smoking than those who began smoking after 19 years (18). A number of studies have commented that early initiation of smoking is often associated with other risk behaviors such as alcohol and drugs, which have additional negative health effects and social consequences (2, 3, 14).

The purpose of this work was to investigate the prevalence of smoking in children aged 18 years in Stara Zagora. Material and Methods Responded were 471 students aged 18 years, representing 13.2% of the population of Stara Zagora in the same age group in 2010. The study was conducted for students of secondary school in Stara Zagora, Kazanlak, Chirpan, Radnevo, Galabovo and Gurkovo. It covers 232 boys and 239 girls, representing respectively 11.9% and 14.6% of students 18 years of age living in the area. Responded students are divided of start of smoking, number of cigarettes smoked per day, duration of smoking in pack years, regular use of alcohol. The results were processed using the statistical software Statistica 7 and Table for Windows.

Results The proportion of students aged 18 years and responded to the questionnaire, representing 14.6% of the girls and 11.9% of the boys in the same age group living in the area. The highest percentage of students responding to the questionnaire is from Gurkovo (31.5%) and the lowest

Таблица 1. Разпределение на пушачите и непушачите по градове. Градове Изследвания Пушачи Непушачи Общо

Гурково 9 39.1% 14 60.9% 23

Гълъбово 25 67.6% 12 32.4% 37

Раднево 40 64.5% 22 35.5% 62

Чирпан 32 56.1% 25 43.9% 57

Казанлък 61 38.9% 96 61.1% 157

Стара Загора 60 44.4% 75 55.6% 135

Общо 227 48.2% 244 51.8% 471

Chirpan 32 56.1% 25 43.9% 57

Kazanlak 61 38.9% 96 61.1% 157

Stara Zagora 60 44.4% 75 55.6% 135

All 227 48.2% 244 51.8% 471

Table 1. Distribution of smokers and nonsmokers in cities. Cities Smokers Nonsmokers All

58

Gurkovo 9 39.1% 14 60.9% 23

Galabovo 25 67.6% 12 32.4% 37

Radnevo 40 64.5% 22 35.5% 62


твърде активни пушачи с 6 и повече пакетогодини. Относителният дял на момичетата-пушачи с 3 и с 5 пакетогодини е по-висок от този на момчетата (Фигура 6). Обсъждане В проведеното от нас проучване относно разпространението на тютюнопушенето сред ученици, навършили 18 години от област Стара Загора, установяваме твърде висок процент на пушачите. От всички анкетирани 471 ученика, относителният дял на пушачите е 48.2% (227), а на непушачите – 51.8%. В друго подобно проучване на тютюнопушенето при ученици на същата възраст, Nowicka-Sauer et al., 2006, установяват, че 34.1% (517) от всички участници в анкетата са пушачи, като при жените, този процент е по-висок в сравнение с мъжете (13). Получените данни са в съответствие с тези на ESPAD (European School Survey Project on Alcohol and Other Drugs), където се регистрира висок процент на подрастващи– редовни пушачи в Aвстрия (42% от момчетата и 48% от момичетата), в Чехия (съответно 44% и 35%), в Латвия (44% и 39%), в България (36% и 44%), в Хърватия (38% и 38%) (4). Hanson и Chen, 2007, посочват като причина за по-високата честота на тютюнопушенето ниския социалноикономически статус (11). Получените резултати за разпространението на тютюнопушенето в областта, посочват като най-уязвими учениците от градовете Гълъбово и Раднево. За различно разпространение на тютюнопушенето в определени области съобщават и други автори. Precioso et al., 2012, докладват за найвисока честота на тютюнопушенето в Алентежо (14.7%), следвана от Азорските острови (11.8%), а най-ниска в Aлжарве (4.1%). Авторите правят заключение, че за разпространението на тютюнопушенето сред учениците имат отношение, както социалноикономическия статус на региона, така също и семейната среда, и степента на образование на родителите (15). Разпространението на тютюнопушенето при анкетираните от област Стара Загора ученици е значимо по-високо от съобщената от други автори. Qing et al., 2011, установяват, че при 3 201 ученика от средно училищна възраст (12-17 г.), редовни пушачи са 10.6% (16.2% от мъжете и 4.3% от жените). Относителният дял на непушачите е 19.7% (25.3% сред мъжете и 13.4% сред жените) (16). В друго проучване на El Mhamdi et al., 2011, проведено сред 900 ученика от Монастир, Тунис, на възраст от 10 до 19 години се установява тютюнопушене при 30.2% сред мъжете и 4.6% сред жените. Чрез мултивариантен анализ авторите доказват значението на редица предразполагащи фактори, като мъжки пол, недостатъчно образование, лоша семейна среда, асоциално поведение. Авторите правят заключение, че разпространението на тютюнопушенето сред подрастващите в Монастир е висока и изисква целенасочени действия (7). В друго проучване

with six or more packyears. The proportion of girls smokers with 3 and 5 packyears is higher than that of the boys (Figure 6).

original articles

PREVALENCE OF SMOKING IN

SCHOOLCHILDREN AGED 18 FROM Discussion AREA STARA ZAGORA In our survey conducted on the prevalence of smoking among students aged 18 years in area Stara Zagora, we find very high percentage of smokers. Of all surveyed 471 students, the proportion of smokers was 48.2% (227) and Thoracic Medicine non-smokers - 51.8 percent. In a similar survey of Volume IV, December 2012, Issue 4 smoking in students of the same age, NowickaSauer et al., 2006, found that 34.1% (517) of all respondents were smokers, and in women, this percentage is higher than in men (13). The data obtained are consistent with those of the ESPAD (European School Survey Project on Alcohol and Other Drugs), where is registered a high percentage of adolescents, regular smokers in Austria (42% of boys and 48% girls) in the Czech Republic (44% and 35%), Latvia (44% and 39%), Bulgaria (36% and 44%), Croatia (38% and 38%) (4). Hanson, Chen, 2007, cited as a reason for the high incidence of smoking the low socio-economic status (11). The results for the prevalence of smoking in area identified as most vulnerable students from the cities Galabovo and Radnevo. For other smoking prevalence in some areas reported and other authors. Precioso et al., 2012, report the highest incidence of smoking in the Alentejo (14.7%), followed by the Azores (11.8%) and lowest in Alzharve (4.1%). The authors conclude that the prevalence of smoking among students depends of socio-economic status of the region, as well as family background and educational level of parents (15).

Smoking prevalence in responded in area Stara Zagora students is significantly higher than reported by other authors. Qing et al., 2011, found that 3 201 students from secondary school age (12-17 years), regular smokers were 10.6% (16.2% of men and 4.3% of women). The proportion of smokers was 19.7% (25.3% among men and 13.4% among women) (16). In another study of El Mhamdi et al., 2011, conducted among 900 students from Monastir, Tunisia, aged 10 to 19 years is found smoking in 30.2% among men and 4.6% among women. By multivariate analysis, the authors demonstrate the importance of a number of predisposing factors such as male gender, poor education, poor family environment, antisocial behavior. The authors conclude that the prevalence of smoking among adolescents in Monastir is high and requires purposeful actions (7). In another study Spyratos et al., 2012, reported that 14.2% of young adults, middle-aged 15.3 ± 1.7 were defined as regular smokers (27.2% for men 61


оригинални статии

на Spyratos et al., 2012, се съобщава, че 14.2% от подрастващите на средна възраст 15.3 ± 1.7 г. се определят като редовни пушачи (27.2% за РАЗПРОСТРАНЕНИЕ НА мъже и 20.4% за жените) (17). Warren et al., 2008, ТЮТЮНОПУШЕНЕТО ПРИ УЧЕНИЦИ в международно проучване на тютюнопушенеНА ВЪЗРАСТ 18 ГОДИНИ ОТ ОБЛАСТ СТАРА ЗАГОРА то сред младежите на възраст 13-15 години, установяват, че 9.5 % от участниците са редовни пушачи през 2005г (20). За страните от източна Европа този дял е 19.2%, за Гърция – 10.4%, а Торакална Медицина за източносредиземноморския регион – 4.9% Том IV, декември 2012, бр.4 (17, 20). Получените от нас резултати по отношение на разпространението на тютюнопушенето по-често при момичетата съответстват на тези от Fuller ,2007, и Atkinson et al., 2010. Авторите установяват, че тютюнопушенето е поразпространено сред момичетата (18.4-19%) в сравнение с момчетата (12-13%) (1, 8). Според Habib et al., 2012, по-голяма е честота на тютюнопушенето при момчетата (12.1%), в сравнение с момичетата (5.3%) (10). Подобни са данните от проучване на Precioso et al, 2012 (15), които установяват, че 10.2% от момчета и 9.1% от момичетата са редовни пушачи. Тютюнопушенето се увеличава с възрастта. На 15 години 12.3% от момчета и 8.6% от момичетата са редовни пушачи. В проучването на Modric et al., 2011 (12), не е намерена разлика между двата пола и честотата на тютюнопушене, за разлика от резултатите на Damir et al., 2012, който е установил по-висока честота на тютюнопушенето при момчета, в сравнение с момичетата (6). Тези различни данни по отношение на разпространението на тютюнопушенето в зависимост от пола се определят най-вероятно от характерните особености на страните, където са правени проучванията (местоположение, религиозно възпитание, семейна среда и др.). Тревожен е фактът, че като начало на тютюнопушенето, най-висок процент от анкетираните момичета са посочили 13, а момчетата – 14 годишна възраст. Получените от нас данни са подобни на съобщените от други автори Currie et al., 2004, които посочват като начало на тютюнопушенето възрастта около 12.7 за момичета и 12.6 за момчета в Англия (5). Резултатите по отношение на началото на тютюнопушенето и броя на изпушените цигари колаборират с тези от други проучвания, които установяват, че активните пушачи в зряла възраст са започнали да пушат в по-ранната си възраст в сравнение с по-леките пушачи (9, 19). Заключение Данните от проучването показват твърде неблагоприятни тенденции по отношение на тютюнопушенето сред подрастващите в област Стара Загора. Установява се висока честота на пушачите сред учениците на 18 годишна възраст, по-често тютюнопушене при момичетата, твърде ранно започване на тютюнопушенето и при двата пола с висок относителен дял на учениците с тютюнопушене над 5 пакетогодини. Получените резултати могат да се използват за мониторинг и оценка на планове за действие 62

and 20.4% for women). Warren et al., 2008, in an international study of smoking among young people aged 13-15 years, found that 9.5 percent of the participants were regular smokers in 2005. For Eastern Europe this proportion is 19.2%, for Greece – 10.4%, and for the Eastern Mediterranean Region – 4.9% (17, 20). Our results regarding the prevalence of smoking among girls often match those of Fuller, 2007, and Atkinson et al., 2010. The authors found that smoking is more prevalent among girls (18.4 to 19%) than boys (12 to 13.0%) (1, 8). According to Habib et al., 2012, there is higher incidence of smoking among boys (12.1%), than girls (5.3%) (10). Similar are the data from the study Precioso et al., 2012 (15), which found that 10.2% of boys and 9.1% of girls were regular smokers. Smoking increases with age. At age fifteen, 12.3% of boys and 8.6% of girls were regular smokers. In the study of Modric et al., 2011 (12), there was no difference between the sexes and the incidence of smoking, in contrast to the results of Damir et al., 2012, who found a higher incidence of smoking in boys than girls (6). These various data on smoking prevalence by gender is most likely determined by the characteristics of the countries where the studies were performed (location, religious upbringing, family environment, etc.). It is worrying that the first smoking, the highest percentage of responded girls indicated 13 years and boys - 14 years of age. The obtained data are similar to those reported by other authors Currie et al., 2004, stating as start of smoking around age 12.7 for girls and 12.6 for boys in England (5). Results in starting smoking and number of cigarettes smoked collaborate with those from other studies that found that active smoking in adulthood began to smoke in his earlier age than lighter smokers (9, 19).

Conclusion: The survey data shows very unfavorable trends in smoking among adolescents in area Stara Zagora. Establish a high incidence of smoking among students at age 18, more common in girls smoking, too early initiation of smoking in both sexes with a high proportion of students smoking over 5 packyears. The results can be used to monitor and evaluate action plans for tobacco control at national and regional level and to develop programs to prevent and reduce smoking among students


за борба с тютюнопушенето на национално и регионално ниво, както и за разработване на програми за превенция и намаляване на тютюнопушенето сред учащите се. Научната публикация е в резултат на ПроThe scientific publication is a result of a project ект на ТУ - Стара Загора по норвежка програ- of Trackian University Stara Zagora of Norwegian ма за сътрудничество с България с ръководи- Cooperation Programme with Bulgaria, headed by тел проф. Ц. Яблански, дан. Prof. T. Yablanski .

original articles

PREVALENCE OF SMOKING IN SCHOOLCHILDREN AGED 18 FROM AREA STARA ZAGORA

Thoracic Medicine Volume IV, December 2012, Issue 4

Книгопис: References:

1. Atkinson, A., M. Bellis, K. Hughes, S. Hughes, L. Smallthwaite. Smoking behaviour in North West schoolchildren: a study of fifteen and sixteen year olds. Centre for Public Health, Faculty of Health and Applied Social Sciences, Liverpool John Moores University, 2009, http://www.cph.org.uk/showPublication.aspx?pubid=462. 2. Barbro, A., B. Hibell, F. Beck, M. Choquet, A. Kokkevi, A. Fotiou, S. Molinaro, A. Nociar, J. Sieroslawski, M. Trapencieris. The ESPAD report 2003. Alcohol and other drug use among students in 35 European countries. Stockholm, The Swedish Council for Information on Alcohol and Other Drugs (CAN), The Pompidou Group and Council of Europe,2004.http://www.espad.org/Uploads/ESPAD_ reports/2003/17_18_Year_Old_Students_Full_Report.pdf. 3. Best, D et al. Excessive drinking and other problem behaviours among 14–16 year old schoolchildren. Addictive Behaviors, 2006, 31(8):1424-1435. 4. Hibell, B. Ulf Guttormsson, Salme Ahlström, Olga Balakireva, Thoroddur Bjarnason, Anna Kokkevi, Ludwig Kraus. The 2007 ESPAD Report Substance Use Among Students in 35 European Countries. The European School Survey Project on Alcohol and Other Drugs, 2007, http://www.espad.org/documents/Espad/ESPAD_reports/2007/The_2007_ESPAD_Report-FULL_091006.pdf. 5. Currie C., C. Roberts, A. Morgan, R. Smith, W. Settertobulte, O. Samdal, V. B. Rasmussen. Young People’s Health in Context: international report from the HBSC 2001/2 HBSC survey. WHO Policy Series: Health policy for children and adolescents Issue 4. Copenhagen, WHO Regional Office for Europe, 2004. http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0008/110231/e82923.pdf. 6. Damir S., M. Ostojic, Z. Ostojic, B. Hajdarevic, L. Ostojic. Substance abuse prevalence and its relation to scholastic achievement and sport factors: an analysis among adolescents of the Herzegovina– Neretva Canton in Bosnia and Herzegovina. BMC Public Health. 2012; 12: 274. doi: 10.1186/1471-2458-12-274. 7. El Mhamdi S., Wolfcarius-Khiari G, Mhalla S, Ben Salem K, Soltani SM. Prevalence and predictors of smoking among adolescent schoolchildren in Monastir, Tunisia. East Mediterr Health J. 2011 Jun;17(6):523-8. 8. Fuller, E. Drug use, smoking and drinking among young people in England 2006. London, NatCen,2007.http://www.ic.nhs.uk/webfiles/publications/smokedrinkdrug06/ report.pdf. 9. Goddard, E. Smoking and drinking among adults, 2006, General Household Survey. Newport, Office of National Statistics, 2008. http://www.parliament.uk/deposits/depositedpapers/2008/DEP20082395.pdf. 10. Habib, E, Shiraz AS, Naseri-Kouzehgarani G, Hooman S, Reza MM. The determinants of high school students smoking habits with special focus on teachers smoking in Iran: a population based study. Pneumologia. 2012 Jan-Mar;61(1):28-33. 11. Hanson, M.D., Chen E.: Socioeconomic status and health behaviors in adolescence: a review of the literature. J Behav Med 2007, 30:263–285. 12. Modric, ., Zenic N, Sekulic D. Substance use and misuse among 17- to 18-year-old Croatian adolescents: correlation with scholastic variables and sport factors. Subst Use Misuse. 2011;46(10):1328-34 2011, Vol. 46, No. 10 , Pages 1328-1334 (doi:10.3109/10826084.2011.579677). 13. Nowicka-Sauer K, M. Laska , J.Sadlak-Nowicka, H. Antkiewicz, M. Bochniak. Tobacco smoking problem in a group of 18-year-old high school students in the city of Gdańsk--finding causes and preventive methods. Adv Med Sci. 2006;51 Suppl 1:145-50. 14. Oesterle, S. et al. Adolescent heavy episodic drinking trajectories and healthy in young adulthood. Journal of Studies on Alcohol, 2004, 65:204-212. 15. Precioso, J., C. Samorinha, M. Macedo, H. Antunes. Smoking prevalence in Portuguese school-aged adolescents by gender: can we be optimistic.Rev Port Pneumol. 2012 Jul-Aug;18(4):182-7. 16. Qing, Y., L. Termsirikulchai, P. Vatanasomboon, D. Sujirarat, C. Tanasugarn, M. Kengganpanich . Factors related to tobacco use among middle school students in China. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011 Sep;42(5):1249-61. 17. Spyratos, D., D.Pelagidou, D. Chloros, A.B.Haidich, E. Karetsi, C. Koubaniou, S. Konstantopoulos, K. Gourgoulianis, L. Sichletidis.Smoking among adolescents in Northern Greece: a large cross-sectional study about risk and preventive factors. Subst Abuse Treat Prev Policy. 2012 Sep 10;7(1):38. 18. United Kingdom Department of Health. Smoking kills: a white paper on tobacco. London, The Stationery Office, 1998. At web site: http://www.archive.officialdocuments.co.uk/document/cm41/4177/ contents.htm. 19. US Department of Health and Human Services et al. Preventing tobacco use among young people: a report of theSurgeon General. Atlanta, GA, 1994. Available at http://www.cdc.gov/gov/tobacco/sgr/ sgr_1994/index-htm. Accessed 07/09/08. 20. Warren, C.W., N.R.Jones, A. Peruga A, et al: Global Youth Tobacco Surveillance, 2000-2007. MMWR Surveill Summ. 2008, 57:1–28. 21. World Health Organization. WHO Report on the Global. Tobacco Epidemic. The MPOWER Package. Geneva, World Health Organization, 2008. http://www.who.int/tobacco/mpower/mpower_report_ full_2008.pdf.

Кореспонденция: д-р Господинка Пракова, дм МБАЛ „Проф. д-р С. Киркович” АД ул. Столетов 2 Стара Загора 6 000 Correspondence: Gospodinka Prakova, MD, PhD First Internal Clinic, MHAT “Proff. S. Kirkovich” AD St. Zagora 2 Stoletov str. Stara Zagora 6 000 e@mail: prakova@hotmail.com 63


от архива ЕТИОЛОГИЯ НА ВЪЗЛЕСТАТА ЕРИТЕМА Д-ръ Тр. Съртмаджиев

Торакална Медицина Том IV, декември 2012, бр.4

64


от архива ЕТИОЛОГИЯ НА ВЪЗЛЕСТАТА ЕРИТЕМА Д-ръ Тр. Съртмаджиев

Торакална Медицина Том IV, декември 2012, бр.4

68


от архива ЕТИОЛОГИЯ НА ВЪЗЛЕСТАТА ЕРИТЕМА Д-ръ Тр. Съртмаджиев

Торакална Медицина Том IV, декември 2012, бр.4

70


from the archive

ETIOLOGY OF ERYRHEMA NODOSUM Tr. Sartmagiev

Thoracic Medicine Volume IV, December 2012, Issue 4

71


от архива ЕТИОЛОГИЯ НА ВЪЗЛЕСТАТА ЕРИТЕМА Д-ръ Тр. Съртмаджиев

Торакална Медицина Том IV, декември 2012, бр.4

72


from the archive

ETIOLOGY OF ERYRHEMA NODOSUM Tr. Sartmagiev

Thoracic Medicine Volume IV, December 2012, Issue 4

73


от архива ЕТИОЛОГИЯ НА ВЪЗЛЕСТАТА ЕРИТЕМА Д-ръ Тр. Съртмаджиев

Торакална Медицина Том IV, декември 2012, бр.4

74


from the archive

ETIOLOGY OF ERYRHEMA NODOSUM Tr. Sartmagiev

Thoracic Medicine Volume IV, December 2012, Issue 4

75


от архива ЕТИОЛОГИЯ НА ВЪЗЛЕСТАТА ЕРИТЕМА Д-ръ Тр. Съртмаджиев

Торакална Медицина Том IV, декември 2012, бр.4

76


from the archive

ETIOLOGY OF ERYRHEMA NODOSUM Tr. Sartmagiev

Thoracic Medicine Volume IV, December 2012, Issue 4

77


от архива ЕТИОЛОГИЯ НА ВЪЗЛЕСТАТА ЕРИТЕМА Д-ръ Тр. Съртмаджиев

Торакална Медицина Том IV, декември 2012, бр.4

78


Изисквания INSTRUCTIONS към авторите TO AUTHORS За публикуване се приемат обзорни статии, оригинални The Thoracic Medicine is the official journal of the статии, описание на случаи от клиничната практика и пис- Bulgarian Respiratory Society. The Journal publishes papers ма до редакторите. in Bulgarian and in English including reviews, original articles, case presentations, and letters to the editor. Текстовете, таблиците и фигурите се предават в електроText, tables and figures should be submitted in electronic нен ръкопис (на носител или в електронно писмо) на бъл- manuscript (the copy or electronic mail) in Bulgarian and in гарски и английски език, изработени с текстообработваща English, made with a word processing program Word. Figures програма Word. Фигурите се предават във формат .tif или should be submitted in the format, .tif or .jpg. Furthermore, .jpg. Освен включени в електронния текст, фигурите тряб- included in electronic text, figures should be provided as ва да се предоставят и като отделни файлове. Обемът на separate files. обзорните статии не трябва да надхвърля 15 стандартни страници, на оригиналните статии - 10 страници и на представените клинични случаи - 7 страници (до 30 реда, 60 - 66 знака на ред, формат А4). The volume of review articles should not exceed 15 Под заглавието на всяка публикация се посочват имената на авторите, както следва: инициал на собственото име standard pages, of original articles – 10 pages, and submitted и фамилия. Посочва се местоработата на авторите. Ако ав- clinical cases – 7 pages (30 lines, 69 – 66 characters per line, торският колектив е от повече от една институции, имената A4). Under the title of each publication the names of the authors as follows: initial of the first name and surname. се маркират с цифров индекс. Всички статии задължително се придружават от резюме Institution of work of the authors must be indicated. If на български и английски език в обем до 250 думи и до 6 authors are from more than one institution, the names are marked with a number index. ключови думи. All publications must be accompanied by a summary in Структурата на всяка оригинална статия задължително включва следните шест раздела: увод, цел, материал и ме- Bulgarian and in English which is restricted to 250 words, and up to 6 keywords. тоди, резултати, обсъждане и заключение (изводи). The structure of each article must include the following Библиографията да съдържа дo 40 литературни източника за обзорни статии и до 20 за оригинални статии, подре- six sections: introduction, aim, material and methods, дени по азбучен ред , като имената на авторите се цитират discussions and conclusions. References should include up to 40 literature sources for в текста на оригинален език, а поредният номер на цитираreviews and up to 20 for original articles, in alphabetical ната публикация се отбелязва с арабска цифра. order, with authors names quoted as the original title, and reference number should be marked with Arabic numeral. References should be quoted as follows: Библиографските източници се цитират по следния начин: • article quote: Author (last name, first name initials). • цитат на статия: Автори (фамилно име, инициал на Article title. Journal title (abbreviated by Index Medicus). собствено име). Заглавие на статията. Заглавие на Year. Volume. Issue. Pages (from-to) списанието (съкратено по Index Medicus), година, том, брой, страници (от-до). • book quote: Author. Book title. Publishing house. Place • цитат на книга: Автор. Заглавие на книгата. Издателof publishing. Year of publishing. Pages. ство, местоиздаване, година на издаване, страници. • monography quote: Author. Chapter title. Monography • цитат на сборник: Автор. Заглавие на главата. Заглавие title. Publishing house. Place of publishing. Year of на сборника. Издателство, местоиздаване, година на publishing. Pages. издаване, страници. At the end of the manuscript a corresponding address В края на електронния ръкопис задължително се отбелязва адрес за кореспонденция, съдържащ името на пър- is required, containing first author’s name, post code and вия автор, пощенски и електронен адрес, телефонен и факс e-mail, telephone and fax number. Authors should attach номер. Авторите прилагат декларация, че предоставения a declaration, that the provided article is not published or материал не е публикуван или предаден за печат в друго submitted for printing in other journal. печатно издание. Manuscripts won’t be sending back to authors. The Електронни ръкописи не се връщат на авторите. Редакpublisher doesn’t pay honorarium. цията не изплаща хонорари. Материалите се изпращат на адрес: Главен редактор: доцент Даниела Петрова Клиника по Пропедевтика на вътрешните болести умбал “Александровска” ул. “Св. Георги Софийски” 1 София 1431 e-mail: ssn@multicom.bg torakalna.medicina@gmail.com Тел./ Факс: 0887 250 037

Издател: Българско дружество по белодробни болести Publisher: Bulgarian Respiratory Society Главен редактор доц. Даниела Петрова, д.м. Катедра по пропедевтика на вътрешните болести УМБАЛ “Александровска” Медицински Университет, София Chief editor assoc. prof. Daniela Petrova, MD, PhD Department of Internal Diseases UMHAT”Alexandrovska” Medical University, Sofia Редакционен съвет Доц. Донка Стефанова, д.м. Доц. Денчо Османлиев, д.м. Доц. Димитър Попов, д.м. Доц. Димитър Костадинов, д.м. Доц. Пенка Николова, д.м. Проф. Данаил Петров, д.м.н. Доц. Йордан Радков, д.м. Доц. Маринка Пенева, д.м. Доц. Владимир Ходжев, д.м. Д-р Цаня Попова Section editors assoc. prof. Donka Stefanova, MD, PhD assoc. prof. Dencho Osmanliev, MD, PhD assoc. prof. Dimitar Popov, MD, PHD assoc. prof. Dimitar Kostadinov, MD, PhD assoc. prof. Penka Nikolova, MD, PhD prof. Danail Petrov, MD, PhD assoc. prof. Iordan Radkov, MD, PhD assoc. prof. Marinka Peneva, MD, PhD assoc. prof. Vladimir Hodjev, MD, PhD Tzania Popova, MD Технически редактор: Мартин Николов Стилова редакция, терминологичен и семантичен контрол: Мартин Николов д-р Венцислава Пенчева Дизайн и предпечат: Джи Еф 1 ЕООД ISSN 1313-9827

Submissions shall be sent to: Chief Editor: assoc. prof. Daniela Petrova, MD, PhD Department of Propedeutic of Internal Diseases, UMHAT "Alexandrovska" “st. Georgi Sofiiski” str. Sofia 1431 e-mail: ssn@multicom.bg torakalna.medicina@gmail.com Tel.: +359887 250 037 79


Thoracic Medicine Issue 14  

Official journal of the Bulgarian Respiratory Society. Официален орган на Българското Дружество по Белодробни Болести.

Read more
Read more
Similar to
Popular now
Just for you