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COAGULUM report IL GIORNALE DELLA TROMBOSI ARTERIOSA E VENOSA

PUNTO DI VISTA Fibrillazione atriale e anticoagulanti: presente e futuro dell’anticoagulazione in Europa

FOCUS I NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI NELLA PRATICA CLINICA Le novità dalla guida pratica ehra 2015 APIXABAN NEL TRATTAMENTO DEL TROMBOEMBOLISMO: impiego efficace e sicuro

Sinergie tra terapia compressiva e farmacologica nella MVC

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Facce cliniche vascolari

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FOCUS

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E’ online www.coagulumreport.it il Giornale della trombosi arteriosa e venosa Coagulumreport.it è lo strumento multimediale, agile, sempre aggiornato di informazione e facile consultazione per la pratica clinica delle malattie della coagulazione e dei vasi sanguigni Cosa aspetti? Scopri coagulumreport.it

SOMMARIO

COAGULUMreport

N° 3 - Ottobre 2015 Registrazione n. 403 del 19-12-2014 - Trib. Milano Direttore Responsabile Enzo Alessandrini Biondi Comitato Scientifico Pier Luigi Antignani Giuseppe Di Pasquale Augusto Zaninelli

pUNTO DI VISTA

Fibrillazione atriale e anticoagulanti: presente e futuro dell’anticoagulazione in Europa Gaetano D’Ambrosio

FOCUS

I nuovi anticoagulanti orali nella pratica clinica. Le novità dalla guida pratica ehra 2015 Silvia Zagnoni, Cinzia D’Angelo, Giuseppe Di Pasquale

FOCUS

Apixaban nel trattamento DEL tromboembolismo: impiego efficace e sicuro Pier Luigi Antignani

FOCUS

Sinergie tra terapia compressiva e farmacologica nella MVC Fabrizio Mariani

Medifarma Web Edizioni Scientifiche Via Varazze, 2 20144 Milano Tel. 02/48102439 ra ©Medifarma Web, ottobre 2015 Tutti i diritti di traduzione, adattamento parziale o totale con qualsiasi mezzo (compresi microfilm, copie fotostatiche e xerografiche) sono riservati. 2

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Fibrillazione atriale e anticoagulanti: presente e futuro dell’anticoagulazione in Europa Gaetano D’Ambrosio Responsabile Scientifico Cardiotool.net

’ultimo rapporto europeo sulla fibrillazione atriale, realizzato in sei Paesi descrivere il panorama attuale dell’assistenza e traccia linee di indirizzo per il futuro. La fibrillazione atriale (FA) è l’aritmia cardiaca più comune, che colpisce circa il 1-2 per cento della popolazione mondiale e raggiunge una prevalenza del 18% negli over 85. Coloro che soffrono di FA hanno un rischio di ictus cinque volte maggiore e sono esposti anche ad un rischio più elevato di scompenso cardiaco. Oggi disponiamo di numerose opzioni di trattamento per agire sull’aritmia e, soprattutto, sui fenomeni trombo-embolici ad essa correlati. Tuttavia tali opportunità non sempre sono messe a disposizione di tutti i pazienti che potrebbero trarne beneficio. E’ stata pertanto condotta una ricerca in sei nazioni europee (Belgio, Francia, Germania, Italia, Spagna e Gran Bretagna), basata sulla ricognizione della letteratura scientifica e su interviste rivolte a pazienti, personale sanitario, decisori politici, con l’obiettivo di descrivere il panorama attuale dell’assistenza al paziente con FA in Europa e di tracciare linee di indirizzo per scenari futuri che prevedono una sempre maggiore prevalenza di questa patologia. Il risultato é un ampio documento, molto articolato, prodotto dall’istituto di ricerca RAND Europe che si conclude con raccomandazioni a breve e lungo termine. Le raccomandazioni a breve termine sono: 1) migliorare la conoscenza della FA nel pubblico e nei decisori politici; 2) sostenere campagne educative sulla gestione della FA rivolte ai professionisti sanitari e ai pazienti;

3) proseguire la ricerca sulla FA attraverso tutti i livelli dei servizi sanitari. Le raccomandazioni di lungo periodo si concentrano sui seguenti punti: 1) adottare una visione a più lungo termine nelle decisioni sulla spesa per la formazione, la cura e la gestione con l’obiettivo di migliorare i risultati di salute; 2) perseguire un continuo miglioramento nella stratificazione del paziente e la personalizzazione delle cure; 3) realizzare una maggiore interazione tra cure primarie, secondarie e terziarie con l’obiettivo di condividere le informazioni e orientare meglio le cure al paziente; 4) sviluppare e adottare le tecnologie che consentono di erogare cure migliori.

Bibliografia

The future of anticoagulation management in atrial fibrillation in Europe. RAND Europe

QUESTIONI SOTTO LA LENTE DELLE LINEE GUIDA Definizioni

Molti aggettivi sono utilizzati, a volte in modo improprio, per qualificare la fibrillazione atriale (FA). Le seguenti definizioni sono tratte dalle linee guida 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation Il termine “FA cronica”, largamente utilizzato in passato per indicare una FA permanente é stato da tempo abbandonato.

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In funzione della durata dell’aritmia si parla di FA parossistica, persistente, permanente:

Fibrillazione atriale non valvolare

Questo termine ha assunto recentemente una importanza molto rilevante in quanto definisce l’ambito di utilizzo dei nuovi anticoagulanti orali (NAO). Questi farmaci, infatti, non sono utilizzabili in tutti i casi di FA poiché negli studi effettuati per validarne efficacia e tollerabilità alcune categorie di pazienti, come per esempio i portatori di protesi valvolari meccaniche, sono state escluse o rappresentate da un numero troppo piccolo di pazienti. Secondo le linee guida AHA/ACC/HRS del 2014 si parla di FA non valvolare in assenza di: • stenosi mitralica reumatica, • protesi valvolare meccanica o biologica, • intervento di riparazione della valvola mitralica.

Importanza degli score clinici

Prescrivere una terapia antitrombotica e/o anticoagulante implica sempre la necessità di confrontare il beneficio che deriva dalla riduzione del rischio trombotico con il danno potenziale determinato da un incremento del rischio emorragico dall’impiego di anticoagulanti. Per questo sono stati validati degli score, come il CHA2DS2-Vasc e l’HAS-BLED, che consentono di stimare entrambi i rischi utilizzando un set relativamente limitato di indicatori clinici. Gli autori dello studio The ORBIT bleeding score: a simple bedside score to assess bleeding risk in atrial fibrillation hanno costruito un nuovo indice prognostico per il rischio emorragico in pazienti 4

con fibrillazione atriale (FA), denominandolo ORBIT bleeding risk score (OS, ORBIT Score) e lo hanno confrontato con due indici preesistenti, l’HASBLED e l’ATRIA risk score. L’OS é stato costruito utilizzando i dati di un ampio registro prospettico denominato ORBIT-AF (Outcome Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation) comprendente oltre 10.000 pazienti con fibrillazione atriale. E’ stato costruito un modello matematico utilizzando tutte le possibili variabili predittive disponibili per verificarne la produttività nei confronti degli eventi emorragici maggiori. Inoltre é stato derivato un modello più semplice utilizzando le 5 variabili maggiormente significative (OS). Il modello completo, l’OS su 5 variabili, HASBLED e ATRIA sono stati confrontati applicandoli alla coorte dello studio ORBIT-HF e, allo scopo di ottenere una validazione esterna, sui pazienti arruolati nello studio ROCKET-AF, trial clinico randomizzato che ha confrontato rivaroxaban (NAO, nuovo anticoagulante orale) con warfarin in oltre 14.000 pazienti con fibrillazione atriale. Il modello predittivo completo e lo score ORBIT su 5 variabili si sono dimostrati sostanzialmente equivalenti ma dotati di predittività superiore rispetto ad HAS-BLED e ATRIA. Un altro importante vantaggio dell’ORBIT score é rappresentato dal fatto di essere fondato su variabili tutte facilmente disponibili. Il confronto é soprattutto con l’HAS-BLED che, per esempio, comprende la labilità dell’INR, non

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CHA2DS2-Vasc score

facile da determinare e quantificare e non applicabile ai pazienti non ancora sottoposti a terapia con anticoagulanti o trattati con in NAO. L’ORBIT score si propone, quindi, come uno stru-

mento di supporto alla decisione clinica affidabile e semplice da utilizzare. Dobbiamo tuttavia considerare che le linee guida europee sulla gestione della fibrillazione atriale hanno adottato lo score HAS-

HAS-BLED score

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ATRIA score

ORBIT –AF score

BLED e che, pertanto, allo stato attuale siamo tenuti ad utilizzare questo strumento. Gli autori concludono con una interessante considerazione di carattere generale relativa al rischio emorragico, ricordandoci che, in realtà, gli studi clinici hanno dimostrato un beneficio netto della terapia con anticoagulanti anche nei pazienti con rischio emorragico elevato. Pertanto la stima del rischio emorragico può essere utilizzata per valutare la necessità di un monitoraggio più o meno intensivo del paziente, per identificare e correggere fattori di rischio modificabili ma non può, considerata isolatamente, condizionare negativamente la decisione di sottoporre il paziente a terapia anticoagulante. Nei casi estremi la decisione può essere complessa e dovrebbe tener conto della opinione del paziente e della sua percezione dell’effetto sulla qualità della vita di un evento emorragico o di una ischemia cerebrale. Una corretta infor-

mazione del paziente é, quindi, fondamentale e questa é un’altra ragione per la quale é utile disporre di uno strumento semplice ed affidabile per valutare il rischio emorragico.[1] I pazienti in terapia con warfarin che hanno uno scarso controllo dell’INR dovrebbero essere valutati per lo shift verso NAO. A tale proposito sono stati individuati degli score clinici come SAMe – TT2R2 (Sex, Race, Medical history, Tobacco use, Race score) in grado di prevedere lo scarso controllo INR già nel corso della valutazione preliminare del paziente. Il SAMe – TT2R2 ha una capacità di identificare a priori pazienti con scarso controllo in terapia anticoagulante con warfarin (cioè TTR<65%) [2] ed è stato anche dimostrato essere un predittore di outcome (sanguinamenti, eventi cardiovascolari, mortalità) [3]. Un punteggio basso (0 o 1) può orientare per l’utilizzo di un anti-vitamina K mentre un punteggio più elevato giustifica il ricorso a un NAO.[4]

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SAMeTT2R2 score

*almeno due tra i seguenti: ipertensione, diabete mellito, coronaropatia/infarto miocardico, vasculopatia periferica, scompenso cardiaco, pregresso ictus, pneumopatie, nefropatie o epatopatie. ** terapia con farmaci potenzialmente interferenti, come l’amiodarone

BIBLIOGRAFIA [1]

The ORBIT bleeding score: a simple bedside score to assess bleeding risk in atrial fibrillation. Eur Heart J. 2015 Sep 29. pii: ehv476. [2] Factors affecting quality of anticoagulation control among patients with atrial fibrillation on warfarin: the SAMe-TT₂R₂ score.Chest. 2013 Nov;144(5):1555-63. doi: 10.1378/chest.13-0054. [3] SAMe-TT2R2 score, time in therapeutic range, and out

Anticoagulanti (NAO) nell’anziano

“La medicina contemporanea sta spostando la sua attenzione verso la cure orientate alla persona piuttosto che alla malattia”. Con questa frase esordisce un interessante documento della Società Europea di Cardiologia (ESC, European Society of Cardiology ) che fa il punto sull’utilizzo delle terapie antitrombiotiche (anticoagulanti) nell’anziano. Queste terapie sono spesso sottoutilizzate nelle persone più avanti con gli anni per il prevalere del timore di eventi emorragici sull’obbiettivo di contenere il rischio trombotico. In effetti risulta ormai evidente che entrambi i rischi aumentano con l’età e tuttavia é altrettanto evidente che le terapie antitrombotiche con anticoagulanti producono un beneficio in termini di mortalità e morbilità cardiovascolare anche nei soggetti di età avanzata e con elevato rischio emorragico. Gli anziani, d’altra parte, possono presentare un’alterata funzionalità di molti organi coinvolti

comes in anticoagulated patients with atrial fibrillation. Am J Med. 2014 Nov;127(11):1083-8. doi: 10.1016/j. amjmed.2014.05.023. Epub 2014 May 22. [4] 2015 Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M et al. Europace. 2015 Aug 31.

nel metabolismo dei farmaci, frequenti patologie concomitanti, terapie farmacologiche complesse e potenzialmente interferenti, ridotta aderenza alle prescrizioni. Se si aggiunge il dato che gli anziani sono anche generalmente sottorappresentati nei trial clinici, si comprende appieno l’affermazione iniziale che sottolinea la urgente necessità che ci dotiamo di strumenti per personalizzare l’approccio terapeutico piuttosto che di regole generali valide per tutti. Appaiono quindi preziose le tabelle contenute nel documento della Società Europea di Cardiologia che, per tutti i farmaci antitrombotici, antiaggreganti piastrinici, anticoagulanti orali (NAO e AVK), anticoagulanti parenterali, fibrinolitici, forniscono i dosaggi ottimali, le eventuali modifiche posologiche da adottare nell’anziano e in presenza di ridotta funzione renale e ogni altra precauzione da assumere quando questi farmaci vengono adoperati nel soggetto di età avanzata o che abbia già subito un evento cerebro-vascolare.

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BIBLIOGRAFIA

Antithrombotic therapy in the elderly: expert position paper of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis. Received 9 August 2014; revised 24 May 2015; accepted 12 June 2015

I nuovi anticoagulanti (NAO) sono sicuri anche senza il reverse agent

I nuovi anticoagulanti orali (NAO) sono farmaci antitrombotici efficaci e sicuri, ma la mancanza di un antidoto in caso di eventi emorragici potenzialmente fatali è clinicamente percepita come un’importante limitazione. Gli autori dello studio Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and major bleeding-related fatality in patients with atrial fibrillation and venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis hanno cercato di valutare il rischio di morte per emorragia maggiore causato dai NAO nei pazienti che necessitano di terapia anticoagulante (TAO) a lungo termine. Sono stati analizzati i dati raccolti nel mese di Novembre 2014 di studi randomizzati e controllati in fase III (RCT) di confronto tra utilizzo di NAO e antagonisti della vitamina K (AVK) o eparina a basso peso molecolare (EBPM ), seguito da AVK in soggetti affetti da fibrillazione atriale (FA) o trombosi venosa profonda (TVP). Sono stati inclusi nell’analisi undici studi: 5 sull’utilizzo dei NAO (4 su rivaroxaban, 3 su dabigatran, 2 su apixaban e 2 su edoxaban) nei pazienti con FA e 6 sull’utilizzo dei NAO nella TVP per un totale di 100 324 pazienti analizzati.

Nei pazienti trattati con i NAO si è assistito a una riduzione del rischio di sanguinamento fatale del 47% rispetto al AVK e del 64% rispetto al EBPM-VKA. Il numero di emorragie fatali state inferiori nei pazienti trattati con i NAO rispetto al gruppo trattato con AVK o EBPM-VKA sia nei pazienti con FA (OR 0.68; 95% CI 0,48-0,96; I (2) = 37%; 1 decesso evitato per 39 importanti sanguinamenti) sia in quello con TVP (OR 0.54; 95 % CI 0,22-1,32; I (2) = 0%). Fra i pazienti affetti da fibrillazione atriale (FA) sopravvissuti a emorragia maggiore, quelli trattati con NAO mostravano una mortalità più bassa rispetto ai pazienti trattati con AVK (OR 0.57; 95% CI 0,45-0,73; I (2) = 0%; 78 eventi evitati per 1.000 sopravvissuti a emorragia maggiore). Questi dati suggeriscono che i NAO riducono il rischio di mortalità per emorragia fatale, in particolare nei pazienti con FA. Dabigatran sarà il primo NAO ad aver un revers agent specifico: idarucizumab. Dopo le autorizzazioni di FDA e quelle di EMA, il farmaco dovrebbe essere commercializzato nei primi mesi del 2016 anche in Italia.

BIBLIOGRAFIA

Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and major bleeding-related fatality in patients with atrial fibrillation and venous thromboembolism: a systematic review and metaanalysis. Heart. 2015 Aug 1;101(15):1204-11. doi: 10.1136/ heartjnl-2015-307489. Epub 2015 Jun 2.

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FOCUS

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I nuovi anticoagulanti orali nella pratica clinica. Le novità dalla guida pratica ehra 2015 Silvia Zagnoni, Cinzia D’Angelo, Giuseppe Di Pasquale Unità Operativa di Cardiologia, Ospedale Maggiore, Bologna

Introduzione

I nuovi anticoagulanti orali (NAO) non antagonisti della vitamina K hanno costituito una importante innovazione nella terapia anticoagulante orale (TAO) per la profilassi tromboembolica nei pazienti con fibrillazione atriale (FA) non valvolare. Allo scopo di fornire indicazioni pratiche di gestione, nel 2013 la European Heart and Rhythm Association (EHRA) della Società Europea di Cardiologia (ESC) ha pubblicato la prima guida pratica sui NAO, anche nel tentativo di uniformare il comportamento dei prescrittori e delle diverse figure professionali coinvolte nel follow up di questi pazienti[1]. Recentemente questa guida pratica è stata sottoposta a revisione, per colmare i dubbi gestionali insorti via via che l’utilizzo dei NAO diventava più diffuso e aggiornare le indicazioni sulla base delle nuove acquisizioni scientifiche[2]. In questo articolo vengono discussi i principali aspetti innovativi della più recente edizione della guida.

Definizione di fibrillazione atriale non valvolare

Dopo l’introduzione dei NAO, autorizzati per la prevenzione dell’ictus nella FA non valvolare, la necessità di una definizione universale di questa entità è stata particolarmente sentita nella pratica clinica. Nella versione più recente della guida pratica della EHRA, il termine FA valvolare è limitato alla FA associata alla stenosi mitralica reumatica o alla presenza di protesi valvolari cardiache meccaniche[1]. Questa definizione restrittiva si basa su numerose evidenze relative al diverso profilo di rischio tromboembolico di questi pazienti e sui dati derivanti dai grandi trial di confronto dei NAO

rispetto al warfarin. Per quanto riguarda le protesi valvolari meccaniche, in particolare, l’utilizzo di un NAO (dabigatran) è stato testato nello studio RE - ALIGN (dosi di dabigatran regolate per ottenere una concentrazione minima plasmatica di almeno 50 ng per millilitro vs standard di cura con warfarin con controllo INR). Lo studio è stato precocemente interrotto per la documentazione di un aumento dell’incidenza di tromboembolie e complicanze emorragiche nel gruppo dabigatran rispetto a warfarin[3]. L’utilizzo dei NAO in questo setting è pertanto al momento non indicato e non vi sono studi in corso con farmaci anti-fattore X attivato (Xa). In tutti gli studi di confronto tra NAO e warfarin erano esclusi pazienti con stenosi mitralica reumatica e portatori di protesi cardiaca meccanica mentre era consentita l’inclusione di pazienti con valvulopatie di altra tipologia. In alcuni studi potevano essere inclusi anche i pazienti con esiti di chirurgia valvolare riparativa e sostituzione valvolare con protesi biologica[4-8]. Pertanto una percentuale significativa di pazienti presentava una valvulopatia di varia tipologia ed entità e le analisi eseguite su questi sottogruppi non hanno evidenziato differenze significative in termini di efficacia nel sottogruppo con valvulopatia rispetto alla popolazione generale. Un’analisi post hoc dallo studio ARISTOTLE ha dimostrato che il 26,4% della popolazione in studio aveva una malattia valvolare almeno moderata (comprese stenosi e insufficienza aortica, moderato rigurgito mitralico, mentre erano esclusi i pazienti con stenosi mitralica più che lieve) o esiti di chirurgia riparativa della valvola (5,2%). Questi

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pazienti presentavano un più alto profilo di rischio tromboembolico ed emorragico per le caratteristiche cliniche di maggiore fragilità, ma il relativo beneficio clinico netto di apixaban su warfarin era conservato, sia per in termini di efficacia che di sicurezza[9]. L’analisi di propensity match nei pazienti con malattia valvolare nello studio RE-LY ha dimostrato un più elevato rischio di sanguinamento maggiore (ma non ischemico in termini di stroke), a prescindere dal trattamento anticoagulante, mentre il beneficio clinico relativo, in termini di efficacia e sicurezza, di dabigatran vs warfarin nel sottogruppo con valvulopatia è consistente rispetto ai risultati evidenziati nella popolazione complessiva del trial[10]. Un’analisi simile effettuata sui pazienti con valvulopatia arruolati nello studio ROCKET-AF ha mostrato risultati di efficacia (stroke ed embolia sistemica) simili del rivaroxaban in confronto a warfarin, anche se sono risultati più numerosi gli eventi emorragici nel gruppo in terapia con rivaroxaban rispetto ai pazienti in warfarin[11]. Lo studio ENGAGE-AF ha incluso anche i pazienti con valvole cardiache biologiche e/o chirurgia riparativa della valvola, ma i dati su questi pazienti sono ancora disponibili[8]. Non vi sono invece dati attualmente disponibili sui pazienti sottoposti a valvuloplastica aortica e portatori di protesi valvolare aortica percutanea (TAVI). Tuttavia, è ragionevole estendere a questi pazienti la possibilità di utilizzo dei NAO. Una definizione restrittiva della FA valvolare (in associazione a stenosi mitralica reumatica e protesi valvolare meccanica) sembra essere dunque la più appropriata nel controindicare il trattamento con NAO per la profilassi tromboembolica nei pazienti con FA. Nei rimanenti pazienti con FA e malattia valvolare, che di per sé non richiederebbe TAO, dovrebbe essere consentito l’utilizzo dei NAO[12]. In sintesi quindi, la guida pratica EHRA 2015 identifica come controindicazione all’utilizzo dei NAO solo la stenosi mitralica reumatica di grado almeno moderato e la presenza di protesi valvolare meccanica[TABELLA 1].

Start up della terapia con NOACs e follow up La prescrizione della TAO deve essere necessariamente preceduta da un’analisi del rischio tromboembolico ed emorragico del singolo paziente. Il metodo attualmente indicato per la determinazione del rischio tromboembolico è il CHA2DS210

VASc score, che costituisce un’evoluzione del precedente score di rischio. Il sistema CHADS2 score inizialmente utilizzato si basava sulla valutazione di cinque parametri: scompenso cardiaco, ipertensione arteriosa, età ≥75 anni, diabete mellito (1 punto) e anamnesi di pregresso TIA o stroke (2 punti). Dal 2010 è stato introdotto il punteggio CHA2DS2-VASc, validato attraverso studi di registro e di popolazione, che meglio definisce il rischio soprattutto nelle fasce di basso punteggio CHADS2[13]. Il CHA2DS2-VASc score introduce nuove variabili rispetto a quelle tradizionali (sesso femminile, malattia vascolare intesa come pregresso infarto, arteriopatia periferica o placche aortiche) ed assegna un punto per età ≥65 anni e due punti per età ≥75 anni e pregresso stroke/TIA. Con questo metodo di stratificazione del rischio tromboembolico è possibile identificare pazienti a basso rischio (CHA2DS2-VASc = 0) che certamente non si beneficerebbero della TAO e riclassificare i pazienti con CHADS2 = 0 che invece possiedono fattori di rischio aggiuntivi (CHA2DS2-VASc = 1 o 2) per i quali attualmente viene la TAO consigliata[14,15]. Le linee guida della ESC hanno espresso una preferenza per i NAO rispetto a warfarin, in base al beneficio clinico netto dimostrato dai trial di confronto[14]. Nella valutazione preliminare del paziente è necessario determinare la funzione renale, espressa dalla velocità di filtrazione glomerulare (VFG) stimata in base alla formula di Cockcroft-Gault, in quanto i NAO hanno criteri di esclusione e di riduzione del dosaggio basati sul VFG[1,2]. Per quanto riguarda i pazienti in terapia con warfarin, dovrebbero essere valutati per lo shift verso NAO anzitutto quelli con scarso controllo dell’INR. Il “time in therapeutic range” (TTR) infatti costituisce uno dei fattori con maggior peso prognostico sull’outcome ischemico ed emorragico, in particolare quando questo scende sotto il 65%[16,17]. Sono stati individuati degli score clinici come SAMe - TT2R2 in grado di prevedere lo scarso controllo INR già nel corso della valutazione preliminare del paziente. Il calcolo del SAMe - TT2R2 conferisce un massimo di otto punti basati su sesso (femminile), età (> 60 anni), anamnesi (almeno due dei seguenti elementi: ipertensione, diabete , malattia coronarica / infarto del miocardio, arteriopatia periferica, insufficienza cardiaca congestizia, pregresso ictus, presenza di patologia polmonare, epatica o renale associata), trattamenti farmacologici concomitanti (ad es. farmaci che interagiscono con il metabolismo del

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Tabella 1. Indicazioni e controindicazioni all’uso dei NAO nei pazienti con valvulopatia (modificata da Heidbuchel H et al[2])

NAO: nuovi anticoagulanti orali, TAVI: transcatheter aortic valve implantation warfarin come ad esempio l’amiodarone) (ciascuno un punto), fumo nei due anni precedenti (due punti) e provenienza geografica (pazienti di razza non caucasica, due punti )[18]. Il SAMe - TT2R2 ha una capacità di identificare a priori pazienti con scarso controllo in terapia anticoagulante

con warfarin (cioè TTR<65%) ed è stato anche dimostrato essere un predittore di outcome nei pazienti in terapia[18,19]. Una volta scelto il tipo di TAO, sulla base del profilo clinico, del rischio tromboembolico ed emorragico e delle caratteristiche e preferenze del

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FOCUS

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Tabella 2. Attività da svolgere nel follow up (modificata da Heidbuchel H et al[2])

paziente, è necessario prevedere un adeguato colloquio educazionale con il paziente. Se la scelta è indirizzata ad un NAO è necessario informare adeguatamente il paziente sulle modalità di assunzione (una volta al giorno o due volte al giorno; con il pasto in caso di rivaroxaban), l’importanza della stretta aderenza al trattamento e al regime prescritto, essendo rapido per i NAO sia il raggiungimento dell’effetto terapeutico sia il declino dell’attività anticoagulante. Per quanto riguarda il follow up, ad ogni visita è 12

importante verificare l’aderenza alla terapia, gli eventuali eventi ischemici ed emorragici, nuove terapie assunte (compresi integratori alimentari e farmaci da banco). Dopo la prima prescrizione di NAO la guida pratica raccomanda un primo controllo clinico, attuabile da parte del medico curante, seguito da controlli clinici e di laboratorio la cui tempistica dovrebbe essere individualizzata sul profilo di rischio del paziente. Ad esempio, la funzione renale dovrebbe essere valutata più frequentemente (ogni 3 mesi) nei pazienti anziani

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(>75-80 anni) e fragili o in quelli in cui una condizione intercorrente può influenzare la funzione renale, dato che i NAO richiedono una riduzione della dose per bassi valori di VFG (per rivaroxaban se VFG<50 ml/min, per dabigatran non è necessario ma consigliato, mentre viene indicata la riduzione di dose a 110 mg due volte al giorno se l’età è >80 anni; per apixaban la riduzione di dose deve essere effettuata se il paziente presenta almeno due caratteristiche tra età maggiore di 80 anni, basso peso corporeo e creatinina >1,5 mg/ dl)[TABELLA 2]. La nuova guida pratica inoltre aggiorna l’elenco delle interazioni farmacologiche dei NAO, che, pur se molto inferiori a quelle del warfarin, vanno tenute in attenta considerazione[2].

Cardioversione elettrica

Le linee guida internazionali raccomandano per i pazienti con FA di durata ≥ 48 ore e che devono essere sottoposti a cardioversione elettrica (CVE) un periodo di TAO di almeno tre settimane o, in alternativa, la possibilità di eseguire subito la CVE dopo aver escluso attraverso ecocardiogramma transesofageo (ETE) la presenza di trombi in auricola sinistra. La TAO va poi proseguita per almeno quattro settimane dopo la CVE, indipendentemente dal CHA2DS2-VASc score, e a lungo termine nei pazienti ad alto rischio tromboembolico. La nuova guida pratica EHRA identifica tre scenari (1) paziente in terapia con NAO da lungo tempo e nel quale si preveda la necessità di CVE; (2) pazienti con FA di nuova diagnosi ma con durata indefinita o > 48 ore in cui si pianifica una CVE precoce o elettiva e (3) pazienti non in TAO con FA di nuovo riscontro insorta ≤48 ore. Se un paziente è in terapia da tempo con NAO e sopraggiunge la necessità di CVE (scenario su cui esistono dati provenienti dai trial RELY, ROCKET AF e ARISTOTLE in cui una quota di pazienti variabile tra il 3% e il 7% è andato incontro a cardioversione nel corso del follow up), questa può essere effettuata verificando la corretta assunzione del farmaco nelle tre settimane precedenti. Il dato di compliance deve essere segnalato nella documentazione clinica ed esplicitamente compreso nel consenso informato alla procedura. L’utilizzo di ETE in questi pazienti non è obbligatorio, ma andrà valutato in caso di dubbia complian-

ce all’assunzione della terapia ed eventualmente in pazienti con rischio tromboembolico molto elevato (la possibilità di riscontrare una trombosi auricolare nonostante TAO è stata descritta sia in pazienti in terapia con warfarin che con NAO) [20-22]. In pazienti con FA di nuova diagnosi, non databile o insorta da >48 ore in cui è necessario intraprendere la TAO e pianificare la CVE, gli unici dati disponibili sono quelli provenienti dallo studio XVERT[23]. In questo studio i pazienti da sottoporre a CVE sono stati randomizzati a rivaroxaban o warfarin (2:1) e avviati a strategia di CVE precoce (con ETE di controllo o senza se il paziente era già in terapia con warfarin da almeno 3 settimane prima della randomizzazione) o ritardata (cioè dopo 3-8 settimane di TAO). Al termine del follow up non si sono rilevate differenze statisticamente significative sugli end point primari di sicurezza ed efficacia. Anche se la dimensione dello studio, che ha arruolato circa 1500 pazienti, non è sufficiente per effettuare un’analisi di non inferiorità, lo studio X-VERT ha dimostrato la possibilità di effettuare la CVE in pazienti non in TAO dopo 3 settimane di terapia con rivaroxaban analogamente a quanto avviene per warfarin o dopo almeno 4 ore dalla prima dose purché venga effettuato un ETE. Va sottolineato che il 64,7% dei pazienti arruolati con strategia di CVE precoce è stato sottoposto a ETE prima della CVE e che nel 4,4% è stata rilevata trombosi auricolare che ha controindicato la CVE[23]. Per quanto riguarda i pazienti con FA di nuova diagnosi insorta da ≤48 ore, non esistono attualmente dati provenienti da studi randomizzati. Pur essendo verosimile la possibilità di traslare i risultati dell’X-VERT anche a questo gruppo di pazienti, per il momento la guida pratica EHRA consiglia di proseguire con la strategia attualmente utilizzata, cioè effettuare la CVE dopo una singola dose di eparina a basso peso molecolare iniziando successivamente la TAO – con warfarin o NAO – da proseguire per almeno 4 settimane, soprattutto nei pazienti con CHA2DS2-VASc elevato[FIGURA 1]. Attualmente studi randomizzati sono in corso (un braccio è dedicato a questi pazienti nello studio Ensure con edoxaban ed Emanate con apixaban) e si attendono i risultati specifici.

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Figura 1. Flow chart di gestione della TAO per CVE in base alla presentazione clinica (modificata da Heidbuchel H et al[2])

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Apixaban nel trattamento del tromboembolismo: impiego efficace e sicuro Pier Luigi Antignani Direttore Centro Vascolare Clinica Nuova Villa Claudia , Roma Presidente Società Italiana di Diagnostica Vascolare

a terapia di riferimento del tromboembolismo venoso (TEV) è rappresentata dalla iniziale somministrazione per via sottocutanea di eparine a basso peso molecolare (LMWH) o, in alternativa, di eparina non frazionata o fondaparinux, seguita da una terapia orale con antagonisti della vitamina K (AVK: warfarin o acenocumarolo). Dabigatran, rivaroxaban e apixaban sono i 3 anticoagulanti orali (NAO) attualmente autorizzati per il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP), dell’embolia polmonare (EP) e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti. Apixaban è un inibitore orale, reversibile, diretto e selettivo del sito attivo del fattore Xa. Inibisce il fattore Xa libero e legato al coagulo e l’attività della protrombinasi. Inibisce, inoltre, indirettamente, l’aggregazione piastrinica indotta dalla trombina. [EPAR EMA] L’efficacia e la sicurezza di apixaban nel trattamento del TEV sintomatico (TVP ed EP) è stata valutata in uno studio randomizzato (RCT), multicentrico, di fase III in doppio cieco/double dummy (studio AMPLIFY). [Agnelli G et al. 2013, a] Lo studio AMPLIFY è stato condotto su 5.400 pazienti adulti (> 18 anni) con diagnosi di TVP agli arti inferiori o EP, escludendo tra gli altri i pazienti con patologia oncologica in terapia con LMWH programmata per almeno 6 mesi e quelli con indicazione per doppia terapia antiaggregante o aspirina a dosi superiori a 165 mg/die. I pazienti sono stati randomizzati a una terapia orale con apixaban - al dosaggio di 20 mg/die in 2 somministrazioni per i primi 7 giorni e di 10 mg/die in 2 somministrazioni per i successivi 6 mesi - oppure a una terapia parenterale con enoxaparina, 1 mg/kg ogni 12 ore per almeno 5 giorni (fino a INR ≥ 2.0) seguita da una terapia orale con warfarin per i successivi 6 mesi. Lo studio aveva l’obiettivo primario di dimostrare la non inferiorità dell’apixaban rispetto alla terapia standard su un esito composito di efficacia, rappre16

sentato dalla frequenza di recidiva di episodi tromboembolici (TVP o EP sintomatici) e/o di morte correlata a TEV. La non inferiorità di apixaban si intendeva dimostrata nel caso il limite superiore dell’IC 95% del rischio relativo (RR) fosse <1,80 e quello relativo alla differenza assoluta fra i due trattamenti fosse <3,5%. Una volta dimostrata la non inferiorità, veniva testata la superiorità. Il principale esito di sicurezza era rappresentato dalla frequenza di sanguinamenti maggiori (definita come riduzione dei livelli di emoglobina >2 mg/ml, la trasfusione con almeno 2 sacche, se in un sito critico o se contribuiva alla morte), rispetto alla quale l’ipotesi era quella di superiorità dell’apixaban. Gli esiti secondari sui quali è stata effettuata una valutazione statistica erano la mortalità totale, i sanguinamenti minori ma clinicamente rilevanti, un indicatore composito che associava i sanguinamenti maggiori a quelli minori ma clinicamente rilevanti e indicatori compositi che associavano le recidive di TEV sintomatico rispettivamente con la mortalità cardiovascolare, la mortalità totale e la mortalità per TEV o i sanguinamenti maggiori. I pazienti selezionati nello studio AMPLIFY erano relativamente giovani (l’86% aveva meno di 75 anni) e con un peso medio di 85 kg (meno del 9% aveva un peso < 60 kg). Il 65% aveva avuto TVP, il 25% EP e il 9% sia TVP che EP. Circa il 90% si presentava con TEV in assenza di fattori favorenti e il 17% aveva avuto un TEV in precedenza. Solo per il 2,5% il TEV era dovuto a tumore. Lo studio ha dimostrato che apixaban è non inferiore alla terapia standard per quanto riguarda la recidiva di TEV fatale e non fatale (esito principale di efficacia: RR 0,84; IC 95% 0,60–1,18) ed è superiore alla terapia standard per quanto riguarda la frequenza di sanguinamenti maggiori (esito principale di sicurezza: RR 0,31; IC 95% 0,17-0,55). I risultati non variano in base al grado di controllo dell’INR nel gruppo di

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confronto (valutato come tempo nel range terapeutico - time in therapeutic range o TTR). Rispetto agli esiti secondari, apixaban è risultato superiore alla terapia standard per quanto riguarda i sanguinamenti maggiori ma clinicamente rilevanti (RR 0,48; IC 95% 0,38-0,60), i sanguinamenti maggiori + minori ma clinicamente rilevanti (RR 0,44; IC 95% 0,36-0,55) e TEV + mortalità per TEV + sanguinamenti maggiori (RR 0,62; IC 95% 0,47-0,83). Non sono invece state rilevate differenze tra i trattamenti per quanto riguarda mortalità totale, TEV + mortalità cardiovascolare e TEV + mortalità totale. Riguardo le prevenzione di recidive di TEV ed EP, essa è stata valutata nello studio AMPLIFY-EXT, condotto su 2.482 pazienti che avevano terminato lo studio AMPLIFY. [Agnelli G et al. 2013, b] Si tratta dunque di uno studio di estensione, della durata di 12 mesi, con l’obiettivo di valutare la superiorità di apixaban (ai dosaggi di 2,5 o di 5 mg due volte al dì) rispetto a placebo nella prevenzione di nuovi episodi di TEV + mortalità totale, esito principale). Gli esiti secondari sui quali è stata effettuata una valutazione statistica sono TEV fatale e non fatale, TEV fatale e non fatale + mortalità cardiovascolare + ictus + infarto miocardico acuto (IMA), mortalità cardiovascolare non legata a TEV + ictus + IMA e un indicatore composito che associa TEV fatale e non fatale a mortalità cardiovascolare, ictus, IMA e ai sanguinamenti maggiori. Come esiti di sicurezza sono stati considerati i sanguinamenti maggiori (definiti come nello studio AMPLIFY), i sanguinamenti minori ma clinicamente rilevanti e i sanguinamenti maggiori + quelli minori ma clinicamente rilevanti.

considerando, per quanto riguarda gli indicatori principali, la non inferiorità ampiamente raggiunta sulle recidive di TEV e la superiorità sui sanguinamenti nello studio AMPLIFY. Tali risultati non sembrano inoltre dipendere dal grado di controllo dell’INR nel gruppo warfarin (i dati di confronto di apixaban vs warfarin non variano considerando i pazienti del gruppo warfarin nei vari quartili di TTR). Anche nel trattamento prolungato per la prevenzione di TEV (studio AMPLIFY-EXT) i risultati sono favorevoli ad apixaban,e superiori rispetto a placebo nelle recidive di TEV + mortalità totale. È tuttavia importante sottolineare che la base di evidenze disponibili è sostanzialmente costituita dagli studi AMPLIFY e AMPLIFY-EXT ed è pertanto piuttosto limitata rispetto alla quantità di evidenze che sono invece disponibili per il trattamento standard. Inoltre questi studi hanno incluso relativamente pochi pazienti anziani e con peso <60 kg e pochissimi pazienti con malattia oncologica. Di tutto ciò va tenuto conto nel trasferimento dei dati degli studi nella pratica clinica.

Dopo 12 mesi, apixaban è risultato superiore al placebo per quanto riguarda la prevenzione di recidive di TEV + mortalità totale (indicatore principale) sia nel dosaggio di 2,5 che di 5 mg x 2 / die (RR 0,33; IC 95% 0,22 - 0,48 e RR 0,36; IC 95% 0,25 - 0,53). I due dosaggi di apixaban sono risultati superiori a placebo anche nella riduzione di TEV fatale e non fatale (RR 0,19; IC 95% 0,11 - 0,33 e RR 0,20; IC 95% 0,11 - 0,34), di TEV fatale e non fatale + mortalità cardiovascolare + ictus + IMA (RR 0,21; IC 95% 0,13 - 0,35 e RR 0,23; IC 95% 0,14 - 0,38) e di TEV fatale e non fatale + mortalità cardiovascolare + ictus + IMA + sanguinamenti maggiori (RR 0,23; IC 95% 0,14 - 0,37 e RR 0,24; IC 95% 0,15 - 0,38).

Le principali linee guida sul trattamento del TEV non includono raccomandazioni sull’utilizzo di apixaban poiché gli RCT AMPLIFY e AMPLIFYEXT sono stati pubblicati dopo la stesura o l’aggiornamento delle stesse. Si segnala comunque che il National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) ha pubblicato nel giugno 2015 un Technology Appraisal che ha valutato apixaban sia nel trattamento sia nella prevenzione secondaria della TVP e/o EP. [NICE 2015]. In entrambe le situazioni, apixaban è stato raccomandato come una delle possibili opzioni di trattamento. Il rapporto costo-efficacia rispetto alla terapia standard è stato valutato favorevolmente per quanto riguarda il contesto del Regno Unito; nello stesso contesto apixaban è inoltre risultato più efficace e meno costoso di rivaroxaban e dabigatran. C’è infine da segnalare una revisione sistematica sulla prevenzione delle recidive di TEV nell’ambito della quale sono stati selezionati gli studi AMPLIFY e AMPLIFY-EXT. Attraverso confronti indiretti, la metanalisi network effettuata nel contesto della revisione suggerisce che apixaban potrebbe avere un profilo di sicurezza (rispetto all’incidenza di sanguinamenti) più favorevole rispetto alla terapia standard e rispetto agli altri NAO. [Castellucci LA et al. 2013]

Nel trattamento del TEV i risultati di apixaban rispetto alla terapia standard sono incoraggianti

Come per gli altri NAO, apixaban presenta potenziali vantaggi relativi alla non necessità di monito-

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raggio continuo dei valori di INR (nel caso la terapia sia correttamente assunta) di aggiustamento dei dosaggi e all’assenza di rilevanti interazioni farmacologiche e con il cibo. L’effetto del trattamento insorge entro 24 ore dall’assunzione e altrettanto rapidamente scompare. Come rivaroxaban e, a differenza di dabigatran, non è necessaria una fase iniziale di terapia con eparina a basso peso molecolare. Tuttavia un aspetto da considerare con attenzione riguarda lo schema posologico, che prevede sempre due – tre somministrazioni giornaliere e ciò non facilita la compliance del paziente. Per quanto riguarda gli altri NAO, dopo la fase di trattamento con eparina anche dabigatran richiede un’assunzione bi-giornaliera (a dosi costanti per tutta la durata del trattamento scelte dal medico in base al contesto clinico), mentre rivaroxaban richiede un’assunzione bigiornaliera (accompagnata da un dosaggio ad hoc) solo durante le prime 3 settimane, mentre il dosaggio resta costante nelle fasi successive. Attualmente, non vi sono dati consolidati su come antagonizzare in modo rapido l’effetto anticoagulante dei NAO in caso di emorragia grave. La valutazione dell’aderenza alla terapia e degli effetti sulla coagulazione è problematica, poiché per tutti i NAO non esistono attualmente test di laboratorio routinari la cui efficacia sia chiaramente definita. L’uso dei NAO nei pazienti con insufficienza renale può essere problematico, in particolare quando la funzione renale non è stabile. A questo proposito, in accordo con quanto previsto

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dal riassunto delle caratteristiche del prodotto [RCP apixaban], il piano terapeutico AIFA esclude la prescrivibilità di apixaban per i pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min o in dialisi. Lo stesso registro prevede che non possano essere trattati i pazienti con meno di 18 anni, con diagnosi di TVP non confermata da ecodoppler degli arti inferiori o con funzionalità epatica gravemente compromessa (Child Pugh C). Inoltre, in accordo con il riassunto delle caratteristiche del prodotto, per le possibili interazioni, il farmaco non deve essere usato nel trattamento della TVP o EP in caso di uso concomitante di induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp (rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital), mentre per la prevenzione di recidive di TVP e di EP deve essere utilizzato con cautela; inoltre non è raccomandato in caso di uso concomitante di antimicotici azolinici (ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori della proteasi del HIV (ad es. ritonavir); Esso va usato con cautela in caso di utilizzo concomitante di FANS ed è controindicato in caso di trattamento concomitante con qualsiasi altro anticoagulante. Va tuttavia specificato che simili controindicazioni e/o precauzioni d’uso sono segnalate anche per rivaroxaban e dabigatran. In generale, per l’utilizzo di NAO non sono stati segnalati casi di trombocitopenia. I costi/die della terapia con apixaban siano sostanzialmente analoghi a quelli di rivaroxaban e dabigatran. Sono due le assunzioni giornaliere, tre i diversi dosaggi da scegliere in base al periodo di trattamento o di prevenzione delle recidivedi TEV e/o EP.

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Sinergie tra terapia compressiva e farmacologica nella MVC Fabrizio Mariani Presidente Collegio Italiano di Flebologia Segretario Generale “Multidisciplinary Joint Committee in Phlebology” UEMS - EU Valdisieve Hospital, Dept. of Vascular Surgery - Pontassieve (Florence-Italy)

Introduzione

La malattia venosa cronica (MVC) è una malattia diffusa in larghi strati di popolazione: in ogni famiglia europea o americana c’è almeno un paziente flebopatico. Studi recenti mostrano come la prevalenza delle classi CEAP iniziali (C0s-C1-C2) sia del 49% in Polonia, dell’ 85% in Italia, del 90% in Germania e del 71% negli USA. Gli stadi più avanzati (C3-C4-C5-C6) sono stati rilevati rispettivamente nel 15%, nel 23% e nel 40% della popolazione studiata. I sintomi venosi come dolore, pesantezza ed edema agli arti inferiori sono molto frequenti, mentre le complicazioni maggiori sino all’ulcera venosa aumentano con l’età e provocano un disagio simile a quello dell’insufficienza cardiaca congestizia, con seri problemi psicologici e di isolamento sociale che determinano un peggioramento significativo della QoL. Il costo della malattia venosa cronica negli Stati Uniti è stimato in 3 bilioni di dollari/anno, essa incide per più del 2% del budget sanitario nei paesi europei. Negli ultimi anni la conoscenza dei meccanismi patogenetici e delle terapie adeguate è notevolmente progredita. Dal punto di vista fisiopatologico sono stati scoperti nuovi targets per la terapia farmacologica1,2,3,4. Le interazioni leucociti-endotelio sembrano attivare una cascata infiammatoria che determina la sintomatologia e la progressione della malattia. Il trattamento con la frazione flavonoica purificata micronizzata (MPFF) ha dimostrato in numerosi trials randomizzati e controllati una efficace attività sia sul versante sintomatologico che negli stadi CEAP avanzati della malattia, compreso il trattamento dell’ulcera venosa2,5,6,7. La prescrizione della MPFF è raccomandata per il controllo dei sintomi, la cura, il rallentamento della progressione e l’evidente miglioramento della qualità di vita nei pazienti in tutte le classi CEAP8,9. La terapia compressiva nei suoi vari aspetti, d’altro canto, è un presidio insostituibile per il controllo della MVC nei vari stadi8,10. E’ pertanto da raccomandare fortemente un uso clinico integrato dei mezzi terapeutici disponibili nella prevenzione e cura della MVC.

La terapia compressiva

I meccanismi d’azione e le conseguenze cliniche della terapia compressiva in flebolinfologiatab.1,2 sono stati descritti in un grande numero di lavori scientifici10,11 e possono essere sinteticamente riassunti in: • azione sul sistema venoso superficiale e profondo • azione sul volume ematico • azione sui tessuti • azione sul compartimento microvasculotissutale • azione sul trombo venoso • azione sul drenaggio linfatico La compressione esercitata sugli arti inferiori provoca la riduzione del calibro venoso, il conseguente migliore collabimento dei lembi valvolari sani e la riduzione dei reflussi superficiali patologici sino al 30-40% (Fischer H. 1976; Stemmer R. e coll. 1976; Emter M. e coll. 1991, Sarin S. e coll. 1992, Mariani F. e coll. 1991)10. La compressione, sia per bende che per calze elastiche terapeutiche, diminuisce in modo molto evidente la superficie di sezione delle vene gemellari, di contro la riduzione del calibro della vena poplitea è variabile, così come quello della vena femorale comune, mentre il volume delle varici superficiali appare sempre ridotto. Molti Autori hanno inoltre mostrato, con l’uso di radionuclidi, l’aumento del deflusso linfatico in corso di terapia compressiva12. Il bendaggio riduce il volume ematico dell’arto inferiore di circa il 45% in posizione coricata e del 62% in ortostatismo, con aumento significativo del riempimento ventricolare destro. Il pool sanguigno locale misurato da Partsch H. e coll. con globuli rossi marcati diminuisce del 30% dopo l’applicazione di un bendaggio compressivo di circa 40 mmHg su tutto l’arto inferiore12. Durante la deambulazione questi effetti, sommati al potenziamento della spremitura delle pompe venose (piede e polpaccio) provocano un aumento della velocità del flusso venoso (fino a 5 volte) e linfatico con riduzione del reflusso e quindi della stasi (Partsch H. 1979)12. Alcuni studi dimostrano inoltre che per ottenere la maggiore efficacia della terapia compressiva

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Tab.1 Azioni della Terapia Compressiva daTab.1 Partsch H. etdella al. Int.Angiol. 2008;27,3,193-219 modificato Azioni Terapia Compressiva da Partsch H. et al. Int.Angiol. 2008;27,3,193-219 modificato

Parametro

Flusso venoso

Diametro venoso

Metodo

Risultato

Flebografia isotopica Duplex

CET

> Velocità di flusso

Duplex

CET 20-30 mm Hg Bracciale compressivo fenestrato CET 23-32 mmHg

Occlusione venosa completa con 20 mmHg in posizione supina, 70 mmHg in piedi Compressione delle vene alla coscia solo con una pressione locale >40 mmHg

Reflusso venoso

Duplex APG (VFI)

CET 23-46 mmHg Bendaggio short stretch

< Velocità massima di reflusso con CET e bendaggio < Reflusso con >40 mmHg Bendaggio inelastico più efficace del bendaggio elastico

Pressione venosa

Pressione in una vena dorsale del piede

CET 10-15 mmHg Bendaggio elastico/inelastico >50 mmHg

< Pressione venosa con bendaggio inelastico >50 mmHg CET non efficace

Pompa venosa

Foot volumetry, PPG, pletismografia strain gauge

CET

Potenziamento

Morfologia capillare

Video capillaroscopia Near-infrared spectroscopy (NIRS), Video capillaroscopia a fluorescenza, Intravital video capillaroscopy, TcpO2, Flussimetria laser Doppler

CET Bendaggio

> Densità capillare, < Diametro capillare e halo pericapillare < Edema pericapillare > Ossigenazione tissutale durante la deambulazione

Tight junctions

Biopsie cutanee in soggetti sani e con MVC

CET

Espressione elevata di TJs

CET calza elastica terapeutica

essa deve essere associata alla mobilizzazione e a un appoggio plantare normale (Brizzio EO. e coll. 1994)13. Studi radioisotopici hanno dimostrato che la pressione esterna esercitata dal bendaggio aumenta la pressione tissutale favorendo, per la Legge di Starling, il riassorbimento di liquidi verso il versante venoso e quindi determinando la riduzione dell’edema, insieme ai meccanismi già citati12. 20

Compressione*

Curri SB. e coll. (1989)14 hanno indicato che la terapia compressiva con calza elastica determina una diminuzione dell’ectasia venulo-capillare, dell’edema interstiziale e un ispessimento reattivo della membrana basale arteriolare in pazienti affetti da insufficienza venosa al II° stadio di Widmer. Allegra C. e coll. (1995)15 hanno mostrato con uno studio microlinfografico la diminuzione della pressione endolinfatica e tissutale

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Tab.2 Raccomandazioni sulla Terapia Compressiva Tab.2 Raccomandazioni Terapia2013 Compressiva Linee Guida Collegio Italiano disulla Flebologia, Linee Guida Collegio Italiano di Flebologia, 2013

INDICAZIONI

CET* 10-20 mmHg

20-30 mmHg

30-40 mmHg

BENDAGGIO

CPI*

MVC

C0s C1s C1 scleroterapia C2a,s C2s gravidanza C3 prevenzione C3 terapia C4b C5 C6

B Ib B Ib

C IIb

C Ib A Ia B Ia

Dopo interventi TEV Prevenzione Terapia SPT Prevenzione Terapia LINFEDEMA Terapia

B Ib C Ib B Ib C Ib C Ib

B Ib

C IIa C IV A Ia

B Ia

C III

A IIb

A IIb B Ib B Ib A Ib B IIb

B IIb

B III

B IIb

CET calza elastica terapeutica; CPI compressione pneumatica intermittente

dopo 4 settimane di trattamento con un bendaggio Il bendaggio compressivo aumenta l’aderenza dell’ea Tab.3 permanenza. La compressione favorisce il distacco ventuale trombo alla parete venosa, a condizione che Riassunto delle raccomandazioni delle Linee Guida attuali (sistema GRADE) dei leucociti dall’endotelio e ne impedisce la ulteriore esso non oltrepassi il limite superiore del bendagFarmaci INDICAZIONI Raccomandazione adesione (Abu-Own e coll. 1994)12. Si riduce anche gio (Fischer H., Bassi Evidenza G., Stemmer R.)12; gli studi di venotropi VAD la filtrazione capillare e il riassorbimento viene favoriPartsch H. e coll. (1997, 2000, 2004)10, Gerlach H.E. Azione sui sintomi MPFF Forte Moderata 1B to grazie alla maggiore pressione tissutale. La calza e Blättler W. (2002, 2003)10 mostrano che in pazienti in MVC CEAP Diosmine Deboleaffetti da TVP, purché Bassa 2C siano in grado di deambulare, si elastica terapeutica è in grado di ridurre lo stress osC0s-C6 Rutosidi Debole Moderata 2B rileva una minore incidenza di episodi embolici se tratsidativo in soggetti sani costretti dalla attività lavoratiVitis Vinifera Debole Moderata 2B tati con bendaggio, terapia eparinica e mobilizzazione va a prolungato ortostatismo (Flore R. e coll. 2007)16. Essa è inoltre efficace nelCalcio migliorare la permeabilità eparinica. Debolerispetto alla sola terapia Moderata 2B dobesilato e gli scambi intercellulari agendo sulle tight junctions La terapia compressiva ha una azione anche sui diIppocastano Deboleversi fattori della coagulazione: Moderata alcuni studi sembrano 2B paracellulari (Herouy Y. e coll 2004, 2006)11. Ruscomostrano unanimeDebolesuggerire un potenziamento Moderata della fibrinolisi di parete 2B I risultati di tutti gli studi effettuati Ginkgo biloba Debole Bassa 2C mente che la compressione determina una riduzione venosa con l’uso di compressione pneumatica (Aldella capacità venosa, che va a diminuire automaticatenkamper H. 1983; Comerota A.J. e coll. 1997)12 ed anche con un bendaggio elastico. La compressione mente il debito venoso e ad accelerare il ritorno venopneumatica inoltre determina un aumento della perso con aumento della velocità di flusso, che deve esfusione capillare e della ossigenazione dei tessuti, con sere considerato come la causa principale degli effetti aumento del rilascio di ossido nitrico. La terapia agidella terapia compressiva nella profilassi e cura degli sce anche riducendo la viscosità ematica, con una episodi trombotici venosi e delle loro sequele. Coagulum report - ottobre 2015

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Tab.3 Riassunto delle raccomandazioni delle Linee Guida attuali (sistema GRADE) Tab.3 Riassunto delle raccomandazioni delle Linee Guida attuali (sistema GRADE) Farmaci INDICAZIONI Raccomandazione Evidenza venotropi VAD MPFF Forte Moderata Diosmine Debole Bassa Rutosidi Debole Moderata Vitis Vinifera Debole Moderata Azione sui sintomi Calcio in MVC CEAP Debole Moderata dobesilato C0s-C6 Ippocastano Debole Moderata Rusco Debole Moderata Ginkgo biloba Debole Bassa Altri VAD Debole Bassa Guarigione ulcere venose in aggiunta a terapia compressiva CEAP C6

MPFF

Forte

soppressione delle attività procoagulanti, ma l’efficacia di essa nella profilassi delle TVP sembra comunque da ricondurre all’aumento della velocità di flusso venoso, dimostrato da molti Autori. Inoltre il potenziamento dello svuotamento venoso attraverso la azione di contenzione sulle masse muscolari durante la deambulazione o l’esercizio, quando queste ultime nella fase di contrazione aumentano il loro volume, è da considerare ad oggi uno dei meccanismi più efficaci, tanto che il binomio compressione-mobilizzazione è ritenuto indispensabile per ottenere effetti significativi dal punto di vista clinico (Bassi G. e Stemmer R. 1983)12. La analisi della evidence based medicine sugli effetti clinici della terapia compressiva mostra come essa svolga un ruolo fondamentale con raccomandazioni di alto grado in tutti gli stadi CEAP della MVC (Compression 200910, Guidelines Italian College of Phlebology 20138).

La terapia farmacologica con venotropi (VAD)

I farmaci venotropi (VAD) possono essere usati per alleviare i sintomi della MVC e l’edema in tutti gli stadi della malattia. Le Linee Guida più recenti (Collegio Italiano di Flebologia 20138, European Venous Forum UIP 20149) sottolineano il ruolo centrale dei VAD nella gestione dei pazienti sintomatici sia nelle prime fasi che in quelle avanzate della MVC, inoltre si deve sottolineare che spesso, per motivi vari, la compliance alla terapia compressiva non è ottimale e quindi i VAD rimangono la sola forma adeguata di terapia, soprattutto nelle prime fasi CEAP. Nelle fasi più avanzate i VAD possono essere utilizzati in combinazione con gli altri metodi terapeutici necessari sino alla cura dell’ul22

Moderata

1B 2C 2B 2B 2B 2B 2B 2C 2C 1B

cera venosa, dove la MPFF ha una raccomandazione forte su un’evidenza moderata di grado 1B tab.2. Le evidenze disponibili più recenti sulla efficacia clinica della MPFF mostrano come le azioni sui sintomi correlati alla MVC, sulla QoL e la sicurezza di somministrazione a lungo termine siano i fondamenti che ne consigliano l’uso clinico in tutte le classi CEAP, anche per periodi prolungati, spesso necessari nella cura della MVC. Una recente metanalisi17 sull’impatto di quattro VAD (MPFF, Rutosidi idrossietilici, estratto di Rusco e Diosmina) sull’edema venoso mostra la loro attività, con una significatività maggiore per la MPFF. Le azioni dei VAD sono molteplici e non tutte ad oggi definite completamente. Esse possono essere riassunte in: • azione sul tono venoso • azione sui processi infiammatori valvolari e parietali venosi • azione sui processi ossidativi microvascolari e cutanei • azione sulla permeabilità capillare • azione emoreologica • azione sul drenaggio linfatico La maggior parte dei VAD agiscono modulando il segnale noradrenergico a vari livelli, alcuni come la MPFF riducendo il metabolismo della noradrenalina, altri attraverso l’agonismo con i recettori α1-adrenergici venosi (estratti di Rusco). Il risultato clinico è l’aumento del tono venoso. Recentemente, in base alle ultime teorie fisiopatologiche, l’interesse dell’azione dei VAD si è spostato sui processi infiammatori cronici venosi, principalmente nella riduzione delle interazioni leucociti-endotelio e i livelli di ICAM-1 e VCAM-11,2, così come per i Glucosaminoglicani sulla azione di degradazione della

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matrice extracellulare da parte delle metalloproteasi MMPs (MMP-9 in particolare) e su markers infiammatori vascolari IL1β, IL6, IL8, TNFα, TGFβ13,4,18. La MPFF e i rutosidi hanno dimostrato potenti azioni di “scavenging” dei radicali liberi in corso di ipertensione venosa, riducendo significativamente lo stress ossidativo e i processi di senescenza dei fibroblasti, che possono essere implicati nel rimodellamento e danno dei tessuti sino alla comparsa di ulcere venose9. I VAD hanno dimostrato efficacia nel ridurre la iperpermeabilità microvascolare, dovuta non solo alla ipertensione venosa ma anche ai meccanismi infiammatori prodotti dalle interazioni neutrofili-endotelio, con l’attivazione, la adesione, l’attaccamento, la migrazione ed infine il rilascio di specie reattive all’ossigeno. I VAD attraverso la loro azione antiinfiammatoria e antiossidante agiscono sulla permeabilità microvenulare, in particolare la MPFF riduce significativamente il VEGF plasmatico, fattore di crescita endoteliale noto per svolgere un ruolo regolativo della permeabilità capillare e presente in concentrazioni elevate nella MVC9. I VAD inoltre riducono la viscosità ematica e l’aggregazione eritrocitaria, così come migliorano il drenaggio linfatico nella MVC, dove la disfunzione linfatica è spesso secondaria ai processi ipertensivi e infiammatori venosi. Studi sperimentali su modelli animali1 mostrano come i VAD, riducendo lo stress ossidativo e inibendo le cascate infiammatorie, possono prevenire le alterazioni degenerative a carico delle valvole venose e della parete venosa.

Conclusioni

La integrazione tra metodi terapeutici diversi è oggi la chance più efficace nella cura della MVC, insieme all’accurato inquadramento clinico-diagnostico. In particolare la compressione e i farmaci venotropi svolgono un ruolo fondamentale per il controllo della

sintomatologia correlata alla patologia ed i risultati in termini di efficacia clinica e impatto sulla QoL sono evidenti. La associazione di queste terapie a quelle scleroterapiche e chirurgiche è ormai una prassi consolidata, giustificata ampiamente dalle evidenze scientifiche e dalle ragioni fisiopatologiche disponibili. La compressione e i farmaci venotropi trovano una sinergia ottimale che emerge chiaramente dalle rispettive azioni descritte in precedenza, basti pensare alle fasi avanzate della MVC, come le ulcere e la sindrome post-trombotica, dove gli effetti “meccanici” della compressione sulla ipertensione venosa macro e microcircolatoria, sia essa dovuta principalmente al reflusso o alla sindrome da ostacolato deflusso, e quelli antiinfiammatori, antiossidanti, sulla permeabilità capillare e sulla matrice extracellulare dei VAD si completano e rafforzano a vicenda. Le Linee Guida più recenti (CIF 2013)8 affermano che “ La terapia farmacologica, associata alla compressione, facilita ed accelera la guarigione dell’ulcera” con grado di raccomandazione elevato (A Ib), indicando la preferenza per l’uso dei VAD nei confronti della pentossifillina, giustificata dalle minori controindicazioni ed effetti collaterali. Gli effetti hanno una sinergia evidente anche nelle fasi iniziali e intermedie della MVC nel controllo della sintomatologia, soprattutto per quanto riguarda l’edema e il dolore venoso. Per quanto riguarda la prevenzione e l’azione di ritardo nella progressione della MVC i dati a disposizione sono ancora troppo pochi per poter trarre conclusioni, ma l’osservazione clinica e gli studi disponibili sembrano dimostrare un effetto positivo. Nel complesso le evidenze attuali rafforzano l’utilizzo della integrazione terapeutica, in particolare per quanto riguarda l’uso sinergico della compressione e dei farmaci venotropi nel trattamento di lungo termine preventivo, sintomatico e di supporto alla chirurgia e alla scleroterapia in tutte le fasi della MVC.

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE: VESSEL® 250 ULS CAPSULE MOLLI VESSEL® 600 ULS/2 ML SOLUZIONE INIETTABILE 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA: Capsule molli: Sulodexide ULS 250 Fiale: Sulodexide ULS 600 Per gli eccipienti, vedere 6.1 3. FORMA FARMACEUTICA: Capsule molli. Soluzione iniettabile. 4. INFORMAZIONI CLINICHE: 4.1 Indicazioni terapeutiche: Ulcere venose croniche. 4.2 Posologia e modo di somministrazione: VESSEL® 250 ULS CAPSULE MOLLI: 1 capsula 2 volte al dì, lontano dai pasti. VESSEL® 600 ULS/2 ML SOLUZIONE INIETTABILE: 1 fiala al dì, per somministrazione intramuscolare o endovenosa. Orientativamente si consiglia di iniziare la terapia con le fiale e, dopo 15-20 giorni, proseguire con le capsule per 30-40 giorni. Il ciclo terapeutico completo va ripetuto almeno due volte l’anno. A giudizio del medico, la posologia può essere variata in quantità e frequenza. 4.3 Controindicazioni: Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, verso l’eparina e gli eparinoidi. Diatesi e malattie emorragiche. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego: VESSEL, per le sue caratteristiche farmaco-tossicologiche, non presenta particolari precauzioni d’uso. Comunque, nei casi in cui sia anche in atto un trattamento con anticoagulanti, è consigliabile controllare periodicamente i parametri emocoagulativi. Tenere fuori dalla portata dei bambini. 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione: Essendo Sulodexide una molecola eparino-simile può aumentare gli effetti anticoagulanti dell’eparina stessa e degli anticoagulanti orali se somministrato contemporaneamente. 4.6 Gravidanza e allattamento: Per motivi cautelativi, se ne sconsiglia l’uso in gravidanza, anche se gli studi di tossicità fetale non hanno messo in evidenza effetti embrio-feto-tossici. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari: VESSEL non influisce o influisce in modo trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati: Segnalati occasionalmente: Capsule molli: disturbi dell’apparato gastroenterico con nausea, vomito ed epigastralgie. Fiale: dolore, bruciore ed ematoma in sede di iniezione. Inoltre, in rari casi, si può avere sensibilizzazione con manifestazioni cutanee o in sedi diverse. 4.9 Sovradosaggio: L’incidente emorragico è l’unico effetto ottenibile da un sovradosaggio. In caso di emorragia occorre iniettare, come si usa nelle ‘emorragie epariniche’, solfato di Protamina all’1% (3 ml i.v. = 30 mg). 5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE: L’attività del Sulodexide si esplica mediante una spiccata azione antitrombotica sia sul versante arterioso che venoso. 5.1 Proprietà farmacodinamiche: Categoria farmacoterapeutica: Sulodexide è classificato tra i farmaci antitrombotici eparinici - Codice ATC: B01AB11. 1 - Bergan JJ et al. Chronic Venous Disease. N Engl J Med, 355: 488-98. 2006

Meccanismo d’azione: d’azione: Numerosi studi clinici condotti somministrando il prodotto per via parenterale ed orale, dimostrano che l’attività antitrombotica del Sulodexide è dovuta all’inibizione dose-dipendente di alcuni fattori coagulativi tra cui, in primo luogo, il fattore Xattivato, mentre l’interferenza con la trombina, restando a livelli poco significativi, evita in genere le conseguenze di una azione anticoagulante. L’azione antitrombotica è sostenuta anche dall’inibizione della adesività piastrinica e dall’attivazione del sistema fibrinolitico circolante e di parete. Il Sulodexide, inoltre, normalizza i parametri viscosimetrici che di solito si ritrovano alterati in pazienti con patologie vascolari a rischio trombotico: tale attività si esercita principalmente mediante la riduzione dei valori di fibrinogeno. Il profilo farmacologico sin qui descritto per Sulodexide, è completato dalla normalizzazione dei valori lipidici alterati, ottenuta mediante attivazione della lipoproteinlipasi. Effetti farmacodinamici: studi volti ad evidenziare eventuali altri effetti, oltre a quelli sopra descritti, che sono alla base dell’efficacia terapeutica, hanno permesso di confermare che la somministrazione di VESSEL non mostra effetti anticoagulanti. 5.2 Proprietà farmacocinetiche: a) caratteristiche generali del principio attivo Sulodexide presenta un assorbimento attraverso la barriera gastrointestinale dimostrabile in base agli effetti farmacodinamici dopo somministrazione per via orale, intraduodenale, intraileale e rettale nel ratto di Sulodexide marcato con fluoresceina. Sono state dimostrate le correlazioni dose-effetto e dose-tempo nel ratto e nel coniglio previa somministrazione per le vie sopraelencate. La sostanza marcata si accumula inizialmente nelle cellule dell’intestino per poi essere liberata dal polo sierico nel circolo sistemico. La concentrazione della sostanza radioattiva aumenta nel tempo significativamente a livello di cervello, rene, cuore, fegato, polmone, testicolo, plasma. Prove farmacologiche eseguite nell’uomo con somministrazioni i.m. e i.v. hanno dimostrato relazioni lineari dose-effetto. Il metabolismo è risultato principalmente epatico e l’escrezione principalmente urinaria. L’assorbimento dopo somministrazione orale nell’uomo, studiato con il prodotto marcato, ha evidenziato che un primo picco ematico si determina alle 2 ore ed un secondo picco tra la quarta e la sesta ora, dopo di che il farmaco non è più determinabile nel plasma e ricompare verso la dodicesima ora, rimanendo quindi costante fin verso la quarantottesima ora. Questo costante valore ematico riscontrato dopo la dodicesima ora è probabilmente dovuto al lento rilascio del farmaco da parte degli organi di captazione ed in particolare dell’endotelio dei vasi. Escrezione urinaria: utilizzando il prodotto marcato, si è registrata una escrezione urinaria media del 55,23% della radioattività somministrata, nell’arco delle prime 96 ore. Tale eliminazione mostra un picco attorno alle 12 ore, con un valore medio urinario, nell’intervallo 0-24 ore, del 17,6% della dose somministrata; un secondo picco attorno alla 36ma ora, con eliminazione urinaria tra le 24-48 ore del 22% della dose; un terzo picco attorno alla 78ma ora con un’eliminazione di circa il 14,9% nel periodo 48-96 ore. Dopo 96 ore non è più rilevabile la radioattività nei campioni raccolti. Escrezione fecale: la radioattività totale recuperata nelle feci è del 23% nelle prime 48 ore, dopo di che non è più rilevabile la sostanza marcata. b) caratteristiche di particolare interesse per il paziente L’attività terapeutica di VESSEL è stata sempre valutata in pazienti affetti da patologie vascolari con rischio trombotico, sia sul versante arterioso che venoso. Il farmaco ha dimostrato particolare efficacia in pazienti anziani ed in pazienti diabetici. 5.3 Dati preclinici di sicurezza: - Tossicità acuta: somministrato nel topo e nel ratto, non pro-

voca alcuna sintomatologia tossica sino alle dosi di 240 mg/kg per os; la DL50 nel topo è di >9000 mg/kg/os e 1980 mg/kg/i.p.; nel ratto la DL50 è sempre >9000 mg/kg/ os e 2385 mg/kg/i.p.. - Tossicità subacuta: somministrato per 21 giorni os alla dose di 10 mg/kg nel cane, non ha dato luogo a fenomeni di intolleranza, a variazioni dei parametri ematochimici ed a modificazioni anatomo-patologiche dei principali organi. - Tossicità cronica: somministrato per os per 180 giorni alla dose di 20 mg/kg nel ratto e nel cane, non ha presentato al termine del trattamento alcuna variazione di rilievo del quadro ematologico, dei parametri urinari e fecali e dei parametri istologici a carico dei principali organi. - Tossicità fetale: alle prove di tossicità fetale nel ratto e nel coniglio (25 mg/kg per os) è risultato privo di effetti embrio-feto-tossici. - Mutagenesi: risulta sprovvisto di attività mutagena nei seguenti tests: Ames; sintesi riparativa non programmata di DNA in linfociti umani (UDS); non disgiunzione in Aspergillus; crossing over in Aspergillus; soppressori di metionina in Aspergillus. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE: 6.1 Elenco degli eccipienti: VESSEL® 250 ULS CAPSULE MOLLI Sodio laurilsarcosinato, biossido di silicio, triacetina, gelatina, glicerolo, sodio paraidrossibenzoato di etile, sodio paraidrossibenzoato di propile, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172). VESSEL® 600 ULS/2 ML SOLUZIONE INIETTABILE Sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità: Sulodexide, essendo un polisaccaride acido, se somministrato in associazioni estemporanee può reagire complessandosi con tutte le sostanze basiche. Le sostanze in uso comune incompatibili nelle associazioni estemporanee per fleboclisi, sono: vitamina K, vitamine del complesso B, idrocortisone, jaluronidasi, gluconato di calcio, sali di ammonio quaternario, cloramfenicolo, tetracicline, streptomicina. 6.3 Periodo di validità: 5 anni. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione: Conservare a temperatura non superiore a 30°C. 6.5 Natura e contenuto del contenitore: VESSEL® 250 ULS CAPSULE MOLLI: Astuccio di cartone contenente 2 blister da 25 capsule molli cadauno. VESSEL® 600 ULS/2 ML SOLUZIONE INIETTABILE: Astuccio di cartone contenente vaschetta di polistirolo da 10 fiale di soluzione iniettabile in vetro scuro. 6.6 Istruzioni per l’uso: Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO: ALFA WASSERMANN S.p.A. Sede legale: Via E. Fermi, n.1 - ALANNO (PE) Sede amministrativa: Via Ragazzi del ‘99, n. 5 - BOLOGNA 8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO: 250 ULS 50 capsule molli: A.I.C. n° 022629113 600 ULS soluzione iniettabile 10 fiale: A.I.C. n° 022629101 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE: 24/02/1982 – 01/06/2010 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO: Determinazione AIFA del 24 settembre 2012 250 ULS Capsule molli, 50 capsule. Prezzo e 31,50 600 ULS/2 ml Soluzione iniettabile, 10 fiale. Prezzo e 22,75 Medicinale soggetto a prescrizione medica. Classe C

Depositato presso AIFA in data 08/02/2013 COD. 01819101

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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150 mg capsule rigide Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Pradaxa 150 mg capsule rigide. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni capsula rigida contiene 150 mg di dabigatran etexilato (come mesilato). Eccipienti con effetti noti: Ogni capsula rigida contiene 4 microgrammi di giallo tramonto (E110). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Capsula rigida. Capsule con testa color blu chiaro opaco e corpo color crema opaco di misura 0 riempita con pellet di color giallognolo. Sulla testa è stampato il logo di Boehringer Ingelheim, sul corpo “R150”. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non-valvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio, quali precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA); età ≥ 75 anni; insufficienza cardiaca (Classe NYHA ≥ II); diabete mellito; ipertensione. Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) Prevenzione di ictus e ES in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale) La dose giornaliera raccomandata di Pradaxa è di 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno. La terapia deve essere continuata a lungo termine. Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti. La dose giornaliera raccomandata di Pradaxa è di 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno, successivamente al trattamento con un anticoagulante parenterale somministrato per almeno 5 giorni. La durata della terapia deve essere stabilita dopo un’attenta valutazione del beneficio della terapia rispetto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). La scelta della terapia di breve durata (almeno 3 mesi) si deve basare su fattori di rischio transitorio (ad esempio recente intervento, trauma, immobilizzazione) e quelle di più lunga durata su fattori di rischio permanente o TVP idiopatica o EP. Prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP Per i seguenti gruppi la dose giornaliera raccomandata di Pradaxa è di 220 mg, sotto forma di una capsula da 110 mg due volte al giorno: • Pazienti di età pari o superiore a 80 anni • Pazienti in trattamento concomitante con verapamil. Per i seguenti gruppi la dose giornaliera di Pradaxa di 300 mg o di 220 mg deve essere identificata su base individuale valutando il rischio tromboembolico e il rischio di sanguinamento: • Pazienti di età compresa tra 75 e 80 anni • Pazienti con compromissione renale moderata • Pazienti con gastrite, esofagite o reflusso gastroesofageo • Altri pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento. Per TVP/EP, la raccomandazione all’uso di 220 mg di Pradaxa assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno si basa su valutazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche e non è stato studiato in questo sottogruppo clinico. Vedere ulteriori informazioni ai paragrafi 4.4, 4.5, 5.1 e 5.2 di seguito. In caso di intolleranza a dabigatran, i pazienti devono essere istruiti affinché contattino immediatamente il proprio medico, che li possa trasferire ad opzioni terapeutiche alternative accettabili per la prevenzione di ictus e ES associati a fibrillazione atriale o per TVP/EP. Anziani (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) I pazienti di età compresa tra 75 e 80 anni devono essere trattati con una dose giornaliera di 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno. Su base individuale e a discrezione del medico, può essere presa in considerazione una dose giornaliera di 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno, quando il rischio tromboembolico sia basso ed il rischio di sanguinamento elevato (vedere paragrafo 4.4). I pazienti di 80 anni o più di età devono essere trattati con una dose giornaliera di 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno, per l’aumentato rischio di sanguinamento presente in questa popolazione. Dato che la compromissione renale può essere frequente negli anziani (età > 75 anni), la funzionalità renale deve essere valutata calcolando la CLCr prima dell’inizio del trattamento con Pradaxa per escludere pazienti con grave compromissione renale (cioè CLCr < 30 ml/min). Durante il trattamento con Pradaxa la funzionalità renale deve essere valutata almeno una volta l’anno o più frequentemente come necessario in alcune condizioni cliniche che lascino prevedere un declino o un deterioramento della funzionalità renale (come ipovolemia, disidratazione e uso concomitante di alcuni medicinali, eccetera) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Pazienti a rischio di sanguinamento (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) I pazienti con un aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 4.4, 4.5, 5.1 e 5.2) devono essere sottoposti ad un’attenta osservazione clinica (ricerca di segni di sanguinamento o anemia). L’aggiustamento della dose deve essere deciso a discrezione del medico, dopo la valutazione del beneficio e del rischio potenziale per singolo paziente. Un test di coagulazione (vedere paragrafo 4.4) può aiutare ad identificare i pazienti con un maggior rischio di sanguinamento dovuto a un’aumentata esposizione a dabigatran. Quando è identificata un’eccessiva esposizione a dabigatran in pazienti ad elevato rischio di sanguinamento, si raccomanda una dose pari a 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno. Quando si verifica un sanguinamento clinicamente rilevante, il trattamento deve essere interrotto. Per i soggetti con gastrite, esofagite o reflusso grastroesofageo, la dose di 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno può essere presa in considerazione a causa dell’elevato rischio di sanguinamento gastrointestinale maggiore (vedere paragrafo 4.4). Valutazione della funzione renale (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP): In tutti i pazienti: • La funzione renale deve essere valutata calcolando la clearance della creatinina (CLCr) prima dell’inizio del trattamento con Pradaxa per escludere i pazienti con compromissione renale grave (cioè CLCr < 30 ml/min) (vedere i paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Pradaxa è controindicato nei pazienti con compromissione renale grave • La funzione renale deve essere valutata anche quando si sospetti una riduzione della funzione renale durante il trattamento (ad esempio ipovolemia, disidratazione ed in caso di uso concomitante di alcuni medicinali). Ulteriori requisiti per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata e per i pazienti di età superiore a 75 anni: • La funzione renale deve essere valutata durante il trattamento con Pradaxa almeno una volta all’anno o più frequentemente come richiesto in certe situazioni cliniche quando si sospetti una riduzione od un peggioramento della funzione renale (ad esempio ipovolemia, disidratazione ed in caso di uso concomitante di alcuni medicinali). Il metodo utilizzato per stimare la funzione renale (CLCr in ml/min) durante lo sviluppo clinico di Pradaxa è stato quello di CockgroftGault (vedere paragrafo 4.2 di Pradaxa 75 mg). Popolazioni speciali Compromissione renale (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) Il trattamento con Pradaxa in pazienti con compromissione renale grave (CLCr < 30 ml/min) è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve (CLCr 50–≤ 80 ml/min). Anche per i pazienti con compromissione renale moderata (CLCr 30–50 ml/min) la dose raccomandata di Pradaxa è pari a 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno. Tuttavia, per i pazienti ad elevato rischio di sanguinamento, deve essere considerata una riduzione della dose di Pradaxa a 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Si raccomanda un attento monitoraggio clinico nei pazienti con compromissione renale. Uso concomitante di Pradaxa con inibitori della P–glicoproteina (P–gp) da deboli a moderati, come amiodarone, chinidina o verapamil (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) Non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di uso concomitante con amiodarone o chinidina (vedere paragrafi 4.4 , 4.5 e 5.2). Nei pazienti in trattamento sia con dabigatran etexilato che con verapamil, la dose di dabigatran deve essere ridotta a 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In tal caso Pradaxa e verapamil devono essere assunti insieme. Peso (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) Sulla base dei dati clinici e di cinetica disponibili, non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2), ma si raccomanda uno stretto controllo clinico in pazienti con peso corporeo < 50 kg (vedere paragrafo 4.4). Genere (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) Sulla base dei dati clinici e di cinetica disponibili, non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) I pazienti con enzimi epatici elevati al di sopra del doppio del limite superiore dei valori normali (ULN), sono stati esclusi dagli studi clinici principali. Non c’è esperienza sul trattamento di questa sottopopolazione di pazienti, e pertanto l’uso di Pradaxa non è raccomandato in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). È controindicato in caso di compromissione epatica o di malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza (vedere paragrafo 4.3). Switching (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) Dal trattamento con Pradaxa ad un anticoagulante parenterale Si raccomanda di attendere 12 ore dall’ultima dose prima di passare da dabigatran etexilato ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5). Da anticoagulanti parenterali a Pradaxa Sospendere l’anticoagulante parenterale ed iniziare dabigatran etexilato 0 -2 ore prima della prevista somministrazione della dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo (ad es. eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.5). Da Pradaxa a antagonisti della vitamina K (AVK) L’inizio della terapia con l’AVK deve essere stabilito sulla base della CLCr secondo le seguenti indicazioni: • CLCr ≥ 50 ml/min, iniziare l’AVK 3 giorni prima della sospensione di dabigatran etexilato • CLCr ≥ 30 - < 50 ml/min, iniziare l’AVK 2 giorni prima della sospensione di dabigatran etexilato. Poiché Pradaxa può aumentate il valore di INR, lo stesso rifletterà meglio l’effetto

del AVK solo dopo che siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione di Pradaxa. Fino ad allora i valori di INR devono essere interpretati con cautela. Da AVK a Pradaxa L’AVK deve essere sospeso. Dabigatran etexilato può essere somministrato non appena il Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) sia < 2. Cardioversione (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) I pazienti sottoposti a cardioversione possono continuare il trattamento con dabigatran. Popolazione pediatrica (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale) Non c’è un uso rilevante di Pradaxa nella popolazione pediatrica nell’indicazione: prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti con FANV. Popolazione pediatrica (TVP/EP) La sicurezza e l’efficacia di Pradaxa nei bambini dalla nascita fino a 18 anni non sono ancora state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fornita alcuna raccomandazione sulla posologia. Mancata assunzione di una dose (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) La dose di dabigatran etexilato dimenticata può ancora essere assunta fino a 6 ore prima dell’assunzione della dose successiva. Dopo di che la dose dimenticata deve essere omessa. Non raddoppiare le dosi per compensare la dimenticanza della dose. Modo di somministrazione (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) Pradaxa può essere assunto con o senza cibo. Pradaxa deve essere inghiottito intero con un bicchiere d’acqua, per facilitare il rilascio a livello gastrico. I pazienti devono essere istruiti a non aprire le capsule poiché ciò può causare aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 5.2 e 6.6). 4.3 Controindicazioni • Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 • Pazienti con grave compromissione renale (CLCr < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.2) • Sanguinamento attivo clinicamente significativo • Lesioni o condizioni, se considerate un fattore di rischio significativo di sanguinamento maggiore. Possono includere ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali • Trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina ecc.), derivati dell’eparina (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, apixaban ecc.) fatta eccezione per specifiche circostanze di cambio di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) o quando l’ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.5) • Compromissione epatica o malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza • Trattamento concomitante con ketoconazolo ad uso sistemico, ciclosporina, itraconazolo e dronedarone (vedere paragrafo 4.5) • Protesi valvolari cardiache che richiedano trattamento anticoagulante (vedere paragrafo 5.1). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Compromissione epatica I pazienti con enzimi epatici elevati, al di sopra del doppio del limite superiore dei valori normali, sono stati esclusi dagli studi clinici principali. Non c’è esperienza sul trattamento di questa sottopopolazione di pazienti e pertanto l’uso di Pradaxa non è raccomandato in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2). Rischio emorragico Dabigatran etexilato deve essere utilizzato con cautela in condizioni di aumentato rischio di sanguinamento ed in situazioni che prevedano l’uso concomitante con sostanze che alterano l’emostasi attraverso l’inibizione della aggregazione piastrinica. Un sanguinamento si può verificare in qualsiasi sito corporeo durante la terapia con dabigatran etexilato. Un’immotivata caduta dei valori di emoglobina e/o dell’ematocrito o della pressione arteriosa deve indurre alla ricerca del sito di sanguinamento. Fattori quali una ridotta funzionalità renale (30–50 ml/min CLCr), età ≥ 75 anni, basso peso corporeo < 50 kg, co-somministrazione di inibitori della P–gp da deboli a moderati (ad es. amiodarone, chinidina o verapamil) sono associati ad un aumento dei livelli plasmatici di dabigatran (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2). L’uso concomitante di ticagrelor aumenta l’esposizione a dabigatran e può determinare interazione farmacodinamica, che può risultare in un aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5). In uno studio sulla prevenzione dell’ictus e della ES in pazienti adulti con FANV, dabigatran etexilato è stato associato ad una più alta incidenza di sanguinamento maggiore gastrointestinale (GI) che era statisticamente significativa per dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno. Questo rischio aumentato è stato riscontrato negli anziani (≥ 75 anni). L’uso di acido acetilsalicilico (ASA), clopidogrel o antinfiammatori non steroidei (FANS), come anche la presenza di esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo aumentano il rischio di sanguinamento gastrointestinale. In questi pazienti con fibrillazione atriale deve essere presa in considerazione una dose di 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno e deve essere seguita la posologia raccomandata nel paragrafo 4.2. La somministrazione di un IPP può essere presa in considerazione per prevenire il sanguinamento gastrointestinale. Il rischio di sanguinamento può aumentare in pazienti trattati contestualmente con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) (vedere paragrafo 4.5). Un’attenta osservazione clinica (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) è raccomandata durante il trattamento, soprattutto se i fattori di rischio sono combinati (vedere paragrafo 5.1). La tabella 1 riassume i fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento. Far riferimento anche alle controindicazioni al paragrafo 4.3. Tabella 1: Fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento. Fattori farmacodinamici e cinetici

Età ≥ 75 anni

Fattori che aumentano i livelli plasmatici di dabigatran

Maggiori: Compromissione renale moderata (CLCr 30-50 ml/min); Assunzione concomitante di inibitori della P–gp (alcuni inibitori della P–gp sono controindicati, vedere paragrafi 4.3 e 4.5) Minori: Basso peso corporeo (< 50 kg)

Interazioni farmacodinamiche

ASA; FANS; Clopidogrel; SSRI o SNRI; Altre sostanze che possono alterare l’emostasi

Patologie/procedure con rischi emorragici speciali

Disturbi della coagulazione congeniti o acquisiti; Trombocitopenia o disturbi della funzionalità delle piastrine; Biopsia recente, trauma maggiore; Endocardite batterica; Esofagite, gastrite e reflusso gastroesofageo

La presenza di lesioni, condizioni, procedure e/o trattamento con farmaci (come FANS, antiaggreganti, SSRI e SNRI, vedere paragrafo 4.5), che aumentano signiﬁcativamente il rischio di sanguinamento maggiore richiede un’accurata valutazione del rapporto rischio-beneﬁcio. Pradaxa deve essere somministrato solo se il beneficio supera il rischio di sanguinamento. Di norma Pradaxa non richiede un monitoraggio di routine dei parametri di coagulazione. Tuttavia può essere utile la valutazione dell’effetto anticoagulante correlato a dabigatran per evitare un’esposizione eccessivamente alta a dabigatran in presenza di ulteriori fattori di rischio. Il test INR non è attendibile nei pazienti in trattamento con Pradaxa e sono stati riportati falsi positivi di innalzamento dell’INR. Pertanto il test INR non deve essere effettuato. Il tempo di trombina su plasma diluito (dTT), il tempo di ecarina (ECT), il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) possono fornire informazioni utili, ma i test non sono standardizzati e i risultati devono essere interpretati con cautela (vedere paragrafo 5.1). La tabella 2 mostra i valori limite di soglia al tempo di valle dei test di coagulazione che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 5.1). Tabella 2: Valori limite di soglia al tempo di valle dei test di coagulazione che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento. Test (valore di valle)

Indicazione Prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale e TVP/EP

dTT [ng/ml]

> 200

ECT [x-volte maggiore del limite superiore della norma]

aPTT [x-volte maggiore del limite superiore della norma]

INR

Non deve essere effettuato

I pazienti che sviluppano un’insufﬁcienza renale acuta devono sospendere l’assunzione di Pradaxa (vedere paragrafo 4.3). I dati in pazienti di peso < 50 kg sono limitati (vedere paragrafo 5.2). Quando si veriﬁca un grave sanguinamento il trattamento deve essere sospeso e l’origine del sanguinamento indagata (vedere paragrafo 4.9). Medicinali che possono accrescere il rischio di emorragia non devono essere somministrati in concomitanza o devono essere somministrati con cautela con Pradaxa (vedere paragrafo 4.5). Utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto Può essere considerato l’utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto se il paziente presenta un dTT, ECT o un aPTT al di sotto del limite superiore dei valori normali, in accordo all’intervallo di riferimento locale. Interazioni con induttori della P–gp Con la somministrazione concomitante di induttori della P–gp (quali rifampicina, Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoina) si può prevedere una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, pertanto deve essere evitata (vedere paragrafi

4.5 e 5.2). Chirurgia e interventi I pazienti in trattamento con dabigatran etexilato che vengono sottoposti a intervento chirurgico o a procedure invasive sono esposti a un aumentato rischio di sanguinamento. Pertanto gli interventi chirurgici possono richiedere la sospensione temporanea di dabigatran etexilato. Quando il trattamento viene temporaneamente sospeso a causa di interventi si raccomanda cautela ed un monitoraggio dell’attività anticoagulante. La clearance di dabigatran in pazienti con insufficienza renale può richiedere maggior tempo (vedere paragrafo 5.2). Questo aspetto deve essere valutato prima di ogni procedura. In tali casi un test di coagulazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.1) può aiutare a determinare se la emostasi sia ancora compromessa. Fase pre–operatoria La tabella 3 riassume le regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche. Tabella 3: Regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche. Funzionalità renale (CLCr in ml/min)

Emivita stimata (ore)

Sospensione di dabigatran prima della chirurgia elettiva Elevato rischio di sanguinamento o chirurgia maggiore

Rischio standard

≥ 80

~ 13

2 giorni prima

24 ore prima

≥ 50-< 80

~ 15

2-3 giorni prima

1-2 giorni prima

≥ 30-< 50

~ 18

4 giorni prima

2-3 giorni prima (> 48 ore)

Se è richiesto un intervento urgente, dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso. L’operazione/intervento, se possibile, deve essere rimandato almeno fino a 12 ore dopo l’ultima dose assunta. Se l’intervento non può essere rimandato può verificarsi un maggior rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere valutato rispetto all’urgenza dell’intervento (per la cardioversione vedere paragrafo 4.2). Anestesia spinale/anestesia epidurale/puntura lombare Procedure quali l’anestesia spinale richiedono funzioni emostatiche normali. Il rischio di ematoma spinale o epidurale può essere aumentato nei casi di puntura traumatica o ripetuta e dall’uso prolungato di cateteri epidurali. Dopo la rimozione di un catetere, deve trascorrere un intervallo di almeno 2 ore prima della somministrazione della prima dose di dabigatran etexilato. Questi pazienti richiedono un’osservazione frequente dei segni neurologici e sintomi di ematoma spinale o epidurale. Fase postoperatoria La somministrazione di dabigatran etexilato deve essere ripresa non appena possibile dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, purché sia stato stabilito che la situazione clinica consente un’adeguata emostasi. I pazienti ad elevato rischio di sanguinamento o i pazienti a rischio di sovraesposizione, in particolare i pazienti con compromissione renale moderata (CLCr 30-50 ml/min), devono essere trattati con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Pazienti ad alto rischio di mortalità dovuta a chirurgia e con fattori di rischio intrinseco di eventi tromboembolici I dati di efficacia e sicurezza disponibili per dabigatran in questi pazienti sono limitati e pertanto devono essere trattati con cautela. Infarto miocardico (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale) Nello studio di fase III RE-LY (vedere paragrafo 5.1) l’incidenza totale di infarto miocardico (IM) era rispettivamente 0,82, 0,81 e 0,64% / anno per dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno, dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno e warfarin, con un aumento del rischio relativo per dabigatran del 2% e 27% rispetto a warfarin. Indipendentemente dalla terapia seguita, il maggior rischio assoluto di IM è stato osservato nei seguenti sottogruppi, con rischio relativo simile: pazienti con precedente IM, pazienti di età ≥ 65 anni con diabete o coronaropatia, pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 40%, pazienti con disfunzione renale moderata. Inoltre è stato osservato un maggior rischio di IM nei pazienti che assumevano in concomitanza ASA più clopidogrel o clopidogrel solo. Infarto miocardico (TVP/EP) Nei tre studi clinici controllati verso attivo, è stata riportata una maggior incidenza di IM nei pazienti trattati con dabigatran etexilato che in quelli trattati con warfarin: 0,4% verso 0,2%, negli studi a breve termine RE-COVER e RE-COVER II; e 0,8% verso 0,1% nello studio a lungo termine RE-MEDY. In questo studio l’aumento è stato statisticamente significativo (p = 0,022). Nello studio RE-SONATE, che confrontava dabigatran etexilato a placebo, l’incidenza di IM era 0,1% per i pazienti in trattamento con dabigatran etexilato e 0,2% per i pazienti che ricevevano placebo. Pazienti con tumore in atto (TVP/EP) L’efficacia e la sicurezza non sono state stabilite per TVP/EP in pazienti con tumore in atto. Coloranti Pradaxa capsule rigide contiene il colorante giallo tramonto (E110) che può causare reazioni allergiche. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici Con i seguenti trattamenti che possono incrementare il rischio di sanguinamento quando utilizzati in concomitanza a Pradaxa non c’è esperienza o è limitata: anticoagulanti come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (EBPM) e derivati dell’eparina (fondaparinux, desirudina), medicinali trombolitici e antagonisti della vitamina K, rivaroxaban o altri anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.3) e antiaggreganti piastrinici quali antagonisti del recettore della GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, destrano e sulfinpirazone (vedere paragrafo 4.4). Dai dati limitati raccolti nello studio di fase III RE-LY in pazienti con fibrillazione atriale, è stato osservato che l’uso concomitante di altri anticoagulanti orali o parenterali aumenta l’incidenza di sanguinamenti maggiori di circa 2,5 volte, sia con dabigatran etexilato che con warfarin, soprattutto durante il passaggio da un anticoagulante ad un altro (vedere paragrafo 4.3). L’ENF può essere somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.3). Dai dati raccolti nello studio di fase III RE-LY in pazienti con fibrillazione atriale (vedere paragrafo 5.1) è stato osservato che l’uso concomitante di antiaggreganti, ASA o clopidogrel, approssimativamente raddoppia l’incidenza di sanguinamenti maggiori sia con dabigatran etexilato che con warfarin (vedere paragrafo 4.4). Clopidogrel: in uno studio di fase I in volontari sani, giovani, di sesso maschile la somministrazione concomitante di dabigatran etexilato e clopidogrel non determinava un ulteriore prolungamento dei tempi di sanguinamento capillare rispetto a clopidogrel in monoterapia. Inoltre, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss e le misure di coagulazione per l’effetto di dabigatran o l’inibizione dell’aggregazione piastrinica come misura dell’effetto di clopidogrel sono rimaste essenzialmente immodificate confrontando il trattamento combinato e i rispettivi mono-trattamenti. Con una dose di carico di 300 mg o 600 mg di clopidogrel, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate di circa il 30–40% (vedere paragrafo 4.4) (vedere anche la sottosezione seguente sull’ASA). ASA: l’effetto della somministrazione concomitante di dabigatran etexilato e ASA sul rischio di sanguinamento è stato studiato in pazienti con fibrillazione atriale in uno studio di fase II nel quale era applicata una co-somministrazione randomizzata di ASA. Sulla base di un’analisi di regressione logistica, la co-somministrazione di ASA e di 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno può aumentare il rischio di ogni tipo di sanguinamento dal 12% al 18% e 24% con 81 mg e 325 mg di ASA rispettivamente (vedere paragrafo 4.4). FANS: i FANS somministrati come analgesici a breve durata d’azione nel periodo perioperatorio hanno mostrato di non essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento quando associati a dabigatran etexilato. L’uso cronico di FANS aumentava il rischio di sanguinamento di circa il 50% sia con dabigatran etexilato che con warfarin. Pertanto, a causa del rischio di emorragia, soprattutto con FANS con emivita di eliminazione > 12 ore, si raccomanda la stretta osservazione di segni di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). EBPM: l’uso concomitante di EBPM quali enoxaparina e dabigatran etexilato non è stato valutato in modo specifico. Dopo il passaggio da un trattamento di 3 giorni con 40 mg di enoxaparina somministrati una volta giorno per via s.c., 24 ore dopo la somministrazione dell’ultima dose di enoxaparina l’esposizione a dabigatran era lievemente inferiore rispetto a quella successiva alla somministrazione di dabigatran etexilato da solo (dose singola da 220 mg). È stata osservata una maggiore attività anti-FXa/ FIIa dopo la somministrazione di dabigatran etexilato preceduta dal pre-trattamento con enoxaparina rispetto al trattamento con dabigatran etexilato da solo. Si ritiene che ciò sia dovuto ad un effetto trainante del trattamento con enoxaparina ed è considerato non clinicamente rilevante. I risultati di altri test di attività anticoagulante correlata a dabigatran non erano modificati in modo significativo dal pre-trattamento con enoxaparina. Interazioni legate al profilo metabolico di dabigatran etexilato e dabigatran Dabigatran etexilato e dabigatran non sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450 e non hanno effetti in vitro sugli enzimi umani del citocromo P450. Pertanto non sono attese interazioni con medicinali correlati e dabigatran. Interazioni del trasportatore Inibitori della P–gp Dabigatran etexilato è un substrato del trasportatore d’efflusso P–gp. La somministrazione concomitante con inibitori della P–gp (quali amiodarone, verapamil, chinidina, ketoconazolo, dronedarone, claritromicina e ticagrelor) è probabile che determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran. Se non diversamente prescritto in modo specifico, è richiesto uno stretto controllo clinico (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) quando dabigatran sia co–somministrato con forti inibitori della P–gp. Un test di coagulazione aiuta ad identificare i pazienti con un maggior rischio di sanguinamento dovuto a un’aumentata esposizione a dabigatran (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1). I seguenti potenti inibitori della P–gp sono controindicati: il ketoconazolo somministrato per via sistemica, la ciclosporina, l’itraconazolo e il dronedarone (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento concomitante con tacrolimus non è raccomandato. Gli inibitori della P–gp da deboli a moderati (ad es. amiodarone, posaconazolo, chinidina, verapamil e ticagrelor) devono essere utilizzati con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Ketoconazolo: Il ketoconazolo dopo una dose singola orale di 400 mg ha aumentato i valori totali di AUC0–∞ e Cmax di dabigatran rispettivamente del 138% e del 135%, e rispettivamente del 153% e del 149%, dopo dosi multiple orali di 400 mg di ketoconazolo una volta al giorno. Il tempo al picco, l’emivita terminale e il tempo medio di permanenza non sono stati alterati dal ketoconazolo (vedere

paragrafo 4.4). L’uso concomitante con ketoconazolo sistemico è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Dronedarone: Quando dabigatran etexilato e dronedarone erano somministrati contestualmente i valori totali dell’AUC0–∞ e della Cmax di dabigatran aumentavano rispettivamente di circa 2,4 volte e 2,3 volte (+136% e 125%), dopo dosi multiple di 400 mg di dronedarone BID, e rispettivamente di circa 2,1 volte e 1,9 volte (+114% e 87%), dopo una dose singola di 400 mg. La emivita terminale e la clearance renale di dabigatran non erano alterate da dronedarone. Quando le dosi singole e multiple di dronedarone sono state somministrate 2 ore dopo dabigatran etexilato, gli incrementi dell’AUC0–∞ di dabigatran erano rispettivamente di 1,3 volte e di 1,6 volte. Il trattamento concomitante con dronedarone è controindicato. Amiodarone: Quando Pradaxa è stato co–somministrato con una dose singola orale di 600 mg di amiodarone, la quantità e la velocità di assorbimento di amiodarone e del suo metabolita attivo DEA sono rimaste essenzialmente immodificate. L’AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate di circa il 60% e il 50% rispettivamente. Il meccanismo dell’interazione non è stato completamente chiarito. Considerando la lunga emivita di amiodarone, la potenziale interazione con il farmaco può perdurare per settimane dopo la sospensione di amiodarone (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Si raccomanda un attento controllo clinico quando dabigatran etexilato è associato a amiodarone, particolarmente quando si verifichi un sanguinamento e con maggiore attenzione nel caso di pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Chinidina: La chinidina è stata somministrata a dosi di 200 mg ogni 2 ore fino ad una dose totale di 1.000 mg. Dabigatran etexilato è stato somministrato due volte al giorno per 3 giorni consecutivi, al terzo giorno con o senza chinidina. L’AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate rispettivamente in media del 53% e del 56%, con la somministrazione concomitante di chinidina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Si raccomanda un attento controllo clinico quando dabigatran etexilato è associato a chinidina, particolarmente quando si verifichi un sanguinamento e con maggiore attenzione nel caso di pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Verapamil: Quando dabigatran etexilato (150 mg) è stato co-somministrato con verapamil per via orale, la Cmax e l’AUC di dabigatran aumentavano, ma le dimensioni di questo cambiamento variavano in funzione del tempo di somministrazione e della formulazione di verapamil (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). L’aumento massimo di esposizione a dabigatran è stato osservato con la prima dose di una formulazione a rilascio immediato di verapamil, somministrata un’ora prima dell’assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa il 180% e dell’AUC di circa il 150%). L’effetto era progressivamente diminuito con la somministrazione di una formulazione a rilascio prolungato (aumento della Cmax di circa il 90% e dell’AUC di circa il 70%) o con la somministrazione di dosi multiple di verapamil (aumento della Cmax di circa il 60% e aumento dell’AUC di circa il 50%). Per i pazienti trattati con dabigatran etexilato e verapamil, la dose di Pradaxa deve essere ridotta a 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda un attento controllo clinico quando dabigatran etexilato è associato a verapamil, particolarmente quando si verifichi un sanguinamento e con maggiore attenzione nel caso di pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Non è stata osservata un’interazione significativa quando verapamil è stato somministrato 2 ore dopo l’assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa il 10% e aumento dell’AUC di circa il 20%). Ciò è spiegato dall’assorbimento completo di dabigatran dopo 2 ore (vedere paragrafo 4.4). Claritromicina: Quando la claritromicina (500 mg due volte al giorno) è stata somministrata in associazione a dabigatran etexilato in volontari sani, è stato osservato un aumento dell’AUC di circa il 19% e della Cmax di circa il 15% senza alcuna conseguenza sulla sicurezza clinica. Tuttavia, nei pazienti in trattamento con dabigatran, non può essere esclusa un’interazione clinicamente significativa quando associato a claritromicina. Pertanto, deve essere effettuato un attento controllo quando dabigatran etexilato è associato alla claritromicina e particolarmente in caso di sanguinamento, soprattutto in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Ticagrelor: Quando una dose singola di 75 mg di dabigatran etexilato è stata somministrata contemporaneamente a una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor, l’AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate rispettivamente di 1,73 e di 1,95 volte (+73% e 95%). Dopo somministrazione multipla di 90 mg di ticagrelor BID l’aumento dell’esposizione a dabigatran è di 1,56 e di 1,46 volte (+56% e 46%) rispettivamente per l’AUC e la Cmax. La somministrazione concomitante di una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor e di 110 mg di dabigatran etexilato (allo stato stazionario) aumentava la AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran rispettivamente di 1,49 volte e di 1,65 volte (+49% e 65%), rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. Quando una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor veniva somministrata 2 ore dopo la somministrazione di dabigatran etexilato 110 mg (allo stato stazionario), l’aumento della AUCτ,ss e della Cmax,ss di dabigatran si riduceva rispettivamente a 1,27 volte ed a 1,23 volte (+27% e 23%), rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. Questa somministrazione scaglionata è quella raccomandata per cominciare ticagrelor con una dose iniziale. La somministrazione concomitante di 90 mg di ticagrelor BID (dose di mantenimento) con 110 mg di dabigatran etexilato aumentava la AUCτ,ss e la Cmax,ss aggiustate di dabigatran rispettivamente di 1,26 volte e di 1,29 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. I seguenti potenti inibitori della P–gp non sono stati studiati clinicamente, ma sulla base dei dati in vitro è atteso un effetto simile a quello del ketoconazolo: Itraconazolo e ciclosporina, che sono controindicati (vedere paragrafo 4.3). In vitro tacrolimus ha dimostrato avere un effetto inibitorio sulla P–gp simile a quello osservato per itraconazolo e ciclosporina. Dabigatran etexilato non è stato studiato clinicamente in associazione a tacrolimus. Tuttavia, i limitati dati clinici disponibili con un altro substrato della P–gp (everolimus) suggeriscono che l’inibizione della P–gp con tacrolimus sia più debole di quella osservata con potenti inibitori della P–gp. Sulla base di questi dati il trattamento concomitante con tacrolimus non è raccomandato. Anche posaconazolo in parte inibisce la P–gp, ma non è stato studiato clinicamente. La co-somministrazione di Pradaxa e posaconazolo deve essere effettuata con cautela. Induttori della P–gp La somministrazione concomitante di un induttore della P–gp (quale rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoina) può ridurre le concentrazioni di dabigatran e deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Rifampicina: La pre-somministrazione dell’induttore rifampicina ad una dose di 600 mg una volta al giorno per 7 giorni ha ridotto il picco totale di dabigatran e l’esposizione totale rispettivamente del 65,5% e del 67%. L’effetto induttore era diminuito determinando un’esposizione a dabigatran vicina al valore di riferimento entro il settimo giorno successivo alla sospensione del trattamento con rifampicina. Dopo ulteriori 7 giorni non sono stati osservati incrementi della biodisponibilità. Altri medicinali che influiscono sulla P–gp Gli inibitori della proteasi quali ritonavir e le sue associazioni con altri inibitori della proteasi influiscono sulla P–gp (sia come inibitori che come induttori). Poiché non sono stati studiati non sono raccomandati per il trattamento concomitante con Pradaxa. Substrato della P–gp Digossina: In uno studio condotto su 24 pazienti sani, quando Pradaxa è stato somministrato in associazione a digossina non sono state osservate né modifiche sulla digossina né alterazioni cliniche significative dell’esposizione a dabigatran. Uso concomitante di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) Gli SSRI e gli SNRI hanno incrementato il rischio di sanguinamento in tutti i gruppi di trattamento dello studio RE-LY. pH gastrico Pantoprazolo: Quando Pradaxa è stato somministrato in associazione a pantoprazolo, è stata osservata una riduzione di circa il 30% dell’area sotto la curva di concentrazione plasmatica–tempo di dabigatran. Pantoprazolo ed altri inibitori della pompa protonica (PPI) sono stati co–somministrati con Pradaxa negli studi clinici e il trattamento concomitante con PPI non ha manifestato di ridurre l’efficacia di Pradaxa. Ranitidina: La somministrazione di ranitidina con Pradaxa non ha effetti clinicamente rilevanti sull’assorbimento di dabigatran. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Donne in età fertile/Contraccezione maschile e femminile Le donne in età fertile devono evitare una gravidanza durante il trattamento con dabigatran etexilato. Gravidanza È disponibile un limitato numero di dati riguardanti l’uso di dabigatran etexilato in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Pradaxa non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non quando chiaramente necessario. Allattamento Non vi sono dati clinici riguardanti gli effetti di dabigatran sui lattanti durante l’allattamento. L’allattamento deve essere sospeso durante il trattamento con Pradaxa. Fertilità Non sono disponibili dati nell’uomo. Negli studi condotti sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità femminile in forma di diminuzione degli impianti e aumento di perdite pre-impianto ad una dose di 70 mg/kg (esposizione plasmatica 5 volte superiore rispetto a quella dei pazienti). Non sono stati osservati altri effetti sulla fertilità femminile. Non è stata riscontrata alcuna influenza sulla fertilità maschile. A dosi tossiche per le madri (esposizione plasmatica da 5 a 10 volte superiore rispetto a quella dei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità embriofetale con aumento delle modificazioni fetali. Negli studi pre e post-natali è stato osservato un aumento della mortalità fetale a dosi che erano tossiche per le madri (una dose corrispondente ad un’esposizione plasmatica 4 volte superiore rispetto a quella dei pazienti). 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Pradaxa non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza Nello studio cardine che investigava la prevenzione dell’ictus e della ES in pazienti con fibrillazione atriale, un totale di 12.042 pazienti sono stati trattati con dabigatran etexilato. Di questi 6.059 sono stati trattati con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno, mentre 5.983 hanno ricevuto dosi di 110 mg due volte al giorno. Nei due studi di trattamento di TVP/EP controllati verso attivo, RE-COVER e RE-COVER II, sono stati inclusi un totale di 2.553 pazienti nell’analisi di sicurezza di dabigatran etexilato. Tutti i pazienti hanno ricevuto dosi di dabigatran etexilato di 150 mg due volte al giorno. Le reazioni avverse per entrambi i trattamenti, dabigatran etexilato e warfarin, sono conteggiate dalla prima assunzione di dabigatran etexilato o warfarin, dopo sospensione della terapia parenterale (solo il periodo di trattamento orale). Ciò include tutte le reazioni avverse che si sono verificate durante il trattamento con dabigatran. Sono incluse tutte le reazioni avverse che si sono verificate durante il trattamento con warfarin, fatta eccezione per quelle verificatesi durante il periodo di sovrapposizione fra warfarin e la terapia parenterale. Un totale di 2.114 pazienti sono stato trattati nello studio di prevenzione di TVP/EP controllato verso attivo, RE-MEDY, e nello studio verso placebo di prevenzione di TVP/EP, RE-SONATE. Tutti i pazienti hanno ricevuto dosi

di dabigatran etexilato di 150 mg due volte al giorno. In totale il 22% dei pazienti con fibrillazione atriale trattati per la prevenzione dell’ictus e della ES (trattamento a lungo termine fino a 3 anni), il 14% dei pazienti trattati per TVP/EP e il 15% dei pazienti trattati per la prevenzione di TVP/EP hanno manifestato reazioni avverse. Le reazioni avverse più comunemente riportate sono i sanguinamenti che si sono verificati in un totale di circa il 16,6% dei pazienti con fibrillazione atriale trattati a lungo termine per la prevenzione dell’ictus e della ES e del 14,4% dei pazienti trattati per TVP/EP. Inoltre sanguinamenti si sono verificati nel 19,4% dei pazienti nello studio di prevenzione di TVP/EP RE-MEDY e nel 10,5% dei pazienti nello studio di prevenzione di TVP/EP RE-SONATE. Poiché le popolazioni di pazienti trattati nelle tre indicazioni non sono confrontabili e gli eventi di sanguinamento sono distribuiti in diverse classi di sistemi e organi (SOC), nelle successive tabelle 5, 6, 7 e 8 è riportata una descrizione sommaria degli episodi di sanguinamento maggiore e sanguinamento di qualsiasi tipo, suddivisi per indicazione. Sebbene sia avvenuto con bassa frequenza negli studi clinici, possono verificarsi eventi di sanguinamento maggiori o gravi che, indipendentemente dalla localizzazione, possono essere invalidanti, porre in pericolo la vita o perfino portare a morte. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La tabella 4 mostra le reazioni avverse identificate nello studio di prevenzione di ictus tromboembolico e ES in pazienti con fibrillazione atriale e negli di studi di trattamento e prevenzione di TVP/EP ordinate per SOC e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (≥ 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 4: Reazioni avverse. SOC/Termini preferiti

Prevenzione di ictus e ES in pazienti con fibrillazione atriale

Trattamento di TVP/EP e prevenzione di TVP/EP

Patologie del sistema emolinfopoietico Comune

Non comune

Calo dell’emoglobina

Anemia

Non comune

Non nota

Trombocitopenia

Non comune

Raro

Non nota

Calo dell’ematocrito Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità al medicinale

Non comune

Rash cutaneo

Non comune

Prurito

Non comune

Reazione anafilattica

Raro

Angioedema

Raro

Orticaria

Raro

Non nota

Non comune

Raro

Broncospasmo Patologie del sistema nervoso Emorragia intracranica Patologie vascolari Ematoma

Non comune

Emorragia

Non comune

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Epistassi

Comune

Emottisi

Non comune

Patologie gastrointestinali Emorragia gastrointestinale

Comune

Dolore addominale

Comune

Non comune

Diarrea

Comune

Non comune

Dispepsia

Comune

Non comune

Nausea Emorragia rettale

Non comune

Comune

Emorragia emorroidale

Non comune

Ulcera gastrointestinale, inclusa ulcera esofagea

Non comune

Gastroesofagite

Non comune

Malattia da reflusso gastroesofageo

Non comune

Vomito

Non comune

Disfagia

Non comune

Raro

Non comune

Patologie epatobiliari Funzionalità epatica alterata/Test di funzionalità epatica alterati Aumento dell’alanina aminotransferasi

Non comune

Aumento dell’aspartato aminotransferasi

Non comune

Aumento degli enzimi epatici

Raro

Non comune

Iperbilirubinemia

Raro

Non nota

Comune

Raro

Non comune

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Emorragia cutanea Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Emartrosi

SOC/Termini preferiti

Prevenzione di ictus e ES in pazienti con fibrillazione atriale

Trattamento di TVP/EP e prevenzione di TVP/EP

Comune

Patologie renali e urinarie Emorragia genitourinaria, inclusa ematuria Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Emorragia al sito di iniezione

Raro

Emorragia al sito di inserzione del catetere

Raro

Emorragia traumatica

Raro

Non comune

Emorragia al sito di incisione

Raro

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Sanguinamento Prevenzione di ictus e ES in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio La tabella 5 mostra gli eventi di sanguinamento suddivisi da maggiori a qualsiasi, riscontrati nello studio principale che valutava la prevenzione di ictus e ES in pazienti con fibrillazione atriale. Tabella 5: Eventi di sanguinamento in uno studio che valutava la prevenzione di ictus e ES in pazienti con fibrillazione atriale. Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno Soggetti randomizzati Sanguinamento maggiore

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno

Warfarin

6.015

6.067

6.022

347 (2,92%)

409 (3,40%)

426 (3,61%)

Sanguinamento intracranico

27 (0,23%)

39 (0,32%)

91 (0,77%)

Sanguinamento GI

134 (1,13%)

192 (1,60%)

128 (1,09%)

26 (0,22%)

30 (0,25%)

42 (0,36%)

Sanguinamento minore

Sanguinamento fatale

1.566 (13,16%)

1.787 (14,85%)

1.931 (16,37%)

Qualsiasi sanguinamento

1.759 (14,78%)

1.997 (16,60%)

2.169 (18,39%)

Il sanguinamento maggiore è stato definito dalla rispondenza ad uno o più dei seguenti criteri: Sanguinamento associato ad una riduzione dell’emoglobina di almeno 20 g/l o che ha richiesto una trasfusione di almeno 2 unità di eritrociti o di sangue intero. Sanguinamento sintomatico in un’area o organo critici: intraoculare, intracranica, intraspinale o intramuscolare con sindrome compartimentale, sanguinamento retroperitoneale, sanguinamento intra-articolare o sanguinamento pericardico. I sanguinamenti maggiori sono stati classificati come pericolosi per la vita del paziente se rispondenti ad uno o più dei seguenti criteri: Sanguinamento fatale, sanguinamento intracranico sintomatico; riduzione dell’emoglobina di almeno 50 g/l; trasfusione di almeno 4 unità di eritrociti o di sangue intero; sanguinamento associato ad ipotensione che abbia richiesto l’uso di medicinali inotropi somministrati per via endovenosa; sanguinamento che abbia richiesto un intervento chirurgico. I soggetti randomizzati a dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno o 150 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente minore di sanguinamenti pericolosi per la vita e sanguinamenti intracranici rispetto ai soggetti trattati con warfarin [p < 0,05]. Entrambe le dosi di dabigatran etexilato mostravano anche un’incidenza di sanguinamento totale inferiore in modo statisticamente significativo. I soggetti randomizzati a dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente minore di sanguinamenti maggiori rispetto ai soggetti trattati con warfarin (hazard ratio 0,81 [p < 0,0027]). I soggetti randomizzati a dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente maggiore di sanguinamenti GI rispetto ai soggetti trattati con warfarin (hazard ratio 1,48 [p < 0,0005]). Questi effetti sono stati riscontrati principalmente in pazienti di età ≥ 75 anni. I benefici clinici di dabigatran etexilato riguardo alla prevenzione dell’ictus e della ES e alla riduzione del rischio di ICH rispetto a warfarin si mantengono nei vari sottogruppi individuali, ad es. compromissione renale, età, uso concomitante di medicinali quali medicinali antiaggreganti o inibitori della P–gp. Mentre certi sottogruppi di pazienti sono esposti ad un aumentato rischio di sanguinamento maggiore quando trattati con un anticoagulante, il rischio di sanguinamento in eccesso per dabigatran etexilato è dovuto al sanguinamento GI, tipicamente riscontrato entro i primi 3-6 mesi successivi all’inizio della terapia. Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti (trattamento di DVT/EP). La tabella 6 mostra gli eventi di sanguinamento nella analisi combinata degli studi registrativi RE-COVER e RE-COVER II che hanno testato il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP). Nell’analisi combinata dei suddetti studi gli endpoint primari relativi a sanguinamento maggiore, sanguinamento maggiore o clinicamente rilevante e qualsiasi sanguinamento erano significativamente più bassi che con warfarin ad un livello nominale alfa del 5%. Tabella 6: Eventi di sanguinamento negli studi RE-COVER e RE-COVER II che hanno testato il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP). Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno Pazienti inclusi nell’analisi di sicurezza

Warfarin

Hazard ratio verso warfarin (95% intervallo di confidenza)

2.456

2.462

24 (1,0%)

40 (1,6%)

0,60 (0,36, 0,99)

Sanguinamento intracranico

2 (0,1%)

4 (0,2%)

0,50 (0,09, 2,74)

Sanguinamento GI maggiore

10 (0,4%)

12 (0,5%)

0,83 (0,36, 1,93)

Eventi di sanguinamento maggiore

4 (0,2%)

6 (0,2%)

0,66 (0,19, 2,36)

Eventi di sanguinamento maggiore/ sanguinamenti clinicamente rilevanti

Sanguinamento pericoloso per la vita

109 (4,4%)

189 (7,7%)

0,56 (0,45, 0,71)

Qualsiasi sanguinamento

354 (14,4%)

503 (20,4%)

0,67 (0,59, 0,77)

70 (2,9%)

55 (2,2%)

1,27 (0,90, 1,82)

Qualsiasi sanguinamento GI

Gli eventi di sanguinamento per entrambi i trattamenti sono conteggiati dalla prima assunzione di dabigatran etexilato o warfarin, dopo sospensione della terapia parenterale (solo il periodo di trattamento orale). Ciò include tutti gli eventi di sanguinamento che si sono verificati durante il trattamento con dabigatran etexilato. Sono inclusi tutti gli eventi di sanguinamento che si sono verificati durante il trattamento con warfarin, fatta eccezione per quelli verificatisi durante il periodo di sovrapposizione fra warfarin e la terapia parenterale. La definizione di eventi di sanguinamento maggiore seguiva le raccomandazioni della Internationl Society on Thrombosis and Haemostasis. Un evento di sanguinamento era considerato maggiore se rispondeva ad almeno uno dei seguenti criteri: • Sanguinamento fatale • Sanguinamento sintomatico in un’area o organo critici, come intracranica, intraspinale, intraoculare, retroperitoneale, intra-articolare o pericardica o intramuscolare

con sindrome compartimentale. Perché il sanguinamento in un’area o organo critici fosse considerato maggiore doveva essere associato ad una situazione clinica sintomatica • Sanguinamento che causasse un calo del livello di emoglobina di 20 g/l (1,24 mmoli/l) o più, o che portasse a trasfusione di 2 o più unità di sangue intero o globuli rossi. La tabella 7 mostra gli eventi di sanguinamento nello studio registrativo RE-MEDY che ha testato la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP). Alcuni eventi di sanguinamento (maggiore, clinicamente rilevante e qualsiasi sanguinamento) erano significativamente inferiori ad un livello nominale alfa del 5%, nei pazienti in trattamento con dabigatran etexilato, rispetto ai pazienti in trattamento con warfarin. Tabella 7: Eventi di sanguinamento nello studio RE-MEDY che ha testato la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP). Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno

Warfarin

1.430

1.426

Eventi di sanguinamento maggiore

13 (0,9%)

25 (1,8%)

0,54 (0,25, 1,16)

Sanguinamento intracranico

2 (0,1%)

4 (0,3%)

Non calcolabile*

Sanguinamento GI maggiore

4 (0,3%)

8 (0,5%)

Non calcolabile*

Sanguinamento pericoloso per la vita

1 (0,1%)

3 (0,2%)

Non calcolabile*

80 (5,6%)

145 (10,2%)

0,55 (0,41, 0,72)

278 (19,4%)

373 (26,2%)

0,71 (0,61, 0,83)

45 (3,1%)

32 (2,2%)

1,39 (0,87, 2,20)

Pazienti trattati

Eventi di sanguinamento maggiore/ sanguinamenti clinicamente rilevanti Qualsiasi sanguinamento Qualsiasi sanguinamento GI

Hazard ratio verso warfarin (95% intervallo di confidenza)

*HR non valutabile in quanto non c’è evento in una delle due coorti/trattamenti

La definizione di eventi di sanguinamento maggiore seguiva le raccomandazioni della Internationl Society on Thrombosis and Haemostasis come descritto per RECOVER e RE-COVER II. La tabella 8 mostra gli eventi di sanguinamento nello studio registrativo RE-SONATE che ha testato la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP). La percentuale della combinazione sanguinamenti maggiori/clinicamente significativi e la percentuale di qualsiasi sanguinamento erano significativamente inferiori ad un livello nominale alfa del 5%, nei pazienti che ricevevano placebo, rispetto ai pazienti in trattamento con dabigatran etexilato. Tabella 8: Eventi di sanguinamento nello studio RE-SONATE che ha testato la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP). Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno

Placebo

Pazienti trattati

Hazard ratio verso placebo (95% intervallo di confidenza

684

659

(0,3%)

Non calcolabile*

Sanguinamento intracranico

Non calcolabile*

Sanguinamento GI maggiore

2 (0,3%)

Non calcolabile*

Eventi di sanguinamento maggiore/ sanguinamenti clinicamente rilevanti

36 (5,3%)

13 (2,0%)

2,69 (1,43, 5,07)

Qualsiasi sanguinamento

72 (10,5%)

40 (6,1%)

1,77 (1,20, 2,61)

5 (0,7%)

2 (0,3%)

2,38 (0,46, 12,27)

Eventi di sanguinamento maggiore

Sanguinamento pericoloso per la vita

Qualsiasi sanguinamento GI

*HR non valutabile in quanto non c’è evento in uno dei due trattamenti

La definizione di eventi di sanguinamento maggiore seguiva le raccomandazioni della Internationl Society on Thrombosis and Haemostasis come descritto per RE-COVER e RE-COVER II. Infarto miocardico Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non-valvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio Nello studio RE-LY, in confronto a warfarin l’incidenza annuale di infarto miocardico per dabigatran etexilato erano aumentate dal 0,64% (warfarin) all’0,82% (dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno) / 0,81% (dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno) (vedere paragrafo 5.1). Trattamento di TVP e EP e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti (TVP/EP) Nei tre studi controllati verso attivo, è stata riportata una maggiore incidenza di IM nei pazienti in trattamento con dabigatran etexilato che in quelli in trattamento con warfarin: 0,4% verso 0,2% negli studi a breve termine RECOVER e RE-COVER II; e 0,8% verso 0,1% nello studio a lungo termine RE-MEDY. In questo studio l’incremento era statisticamente significativo (p = 0,022). Nello studio RE-SONATE, che confrontava dabigatran etexilato a placebo, l’incidenza di IM era dello 0,1% nei pazienti trattati con dabigatran etexilato e dello 0,2% nei pazienti che ricevevano placebo (vedere paragrafo 4,4). Popolazione pediatrica (TVP/EP) Nello studio clinico 1.160,88 in totale 9 pazienti adolescenti (età da 12 a < 18 anni) con diagnosi di TEV primario hanno ricevuto una dose iniziale di dabigatran etexilato di 1,71 (± 10%) mg/kg di peso corporeo. Basandosi sulle concentrazioni di dabigatran determinate con il tempo di trombina su plasma diluito e sulla valutazione clinica, la dose di dabigatran etexilato è stata aggiustata al valore di 2,14 (± 10%) mg/kg di peso corporeo. Durante il trattamento 2 pazienti (22,1%) hanno manifestato lievi eventi avversi correlati (reflusso gastroesofageo/dolore addominale; disturbo addominale) e 1 paziente (11,1%) ha manifestato un grave evento avverso non correlato (recidiva di TEV alla gamba) nel periodo successivo al trattamento, più di 3 giorni dopo la sospensione di dabigatran etexilato. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. 4.9 Sovradosaggio Dosi di dabigatran etexilato superiori a quelle raccomandate espongono il paziente ad un aumentato rischio di sanguinamento. In caso di sospetto di sovradosaggio, i test di coagulazione possono aiutare a determinare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Il test calibrato quantitativo del dTT o misurazioni ripetute del dTT consentono di prevedere entro quando saranno raggiunti certi livelli di dabigatran (vedere paragrafo 5.1) anche nel caso in cui siano state intraprese altre misure ad es. la dialisi. L’eccessiva attività anticoagulante può richiedere l’interruzione del trattamento con Pradaxa. Non esiste un antidoto specifico per dabigatran. Nell’eventualità di complicazioni emorragiche il trattamento deve essere sospeso e la causa del sanguinamento indagata. Poiché dabigatran è escreto soprattutto per via renale, deve essere mantenuta un’adeguata diuresi. Deve essere intrapreso un appropriato trattamento di sostegno quale l’emostasi chirurgica e il ripristino del volume ematico, a discrezione del medico. Possono essere presi in considerazione concentrati del complesso protrombinico attivato (ad es. FEIBA) o il fattore VIIa ricombinante o concentrati dei fattori II, IX e X della coagulazione. Ci sono alcune evidenze sperimentali che supportano il ruolo di questi medicinali nel contrastare l’effetto anticoagulante di dabigatran, ma i dati sulla loro utilità in ambito clinico e anche sul possibile rischio di tromboembolismo da rebound sono molto limitati. I test di coagulazione possono diventare inattendibili successivamente alla somministrazione dei medicinali contrastanti l’effetto anticoagulante. Si deve esercitare cautela quando si interpretano i risultati di questi test. Si deve prendere in considerazione anche la somministrazione di concentrati di piastrine nel caso in cui si verifichi trombocitopenia o siano stati utilizzati antiaggreganti piastrinici a lunga durata di azione. Tutti i trattamenti sintomatici devono essere somministrati in accordo al giudizio del medico. In funzione della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori, deve essere considerata l’opportunità di consultare un

esperto di coagulazione. Poiché il legame con le proteine è basso, dabigatran può essere dializzato; l’esperienza clinica che dimostri l’utilità di questo approccio negli studi clinici è limitata (vedere paragrafo 5.2). 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: antitrombotici, inibitori diretti della trombina, codice ATC: B01AE07 Meccanismo d’azione Dabigatran etexilato è un profarmaco di piccole dimensioni molecolari che non esercita alcuna attività farmacologica. Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente assorbito e convertito in dabigatran mediante idrolisi catalizzata da esterasi nel plasma e nel fegato. Dabigatran è un potente inibitore diretto, competitivo, reversibile della trombina ed è il principio attivo principale che si ritrova nel plasma. Poiché la trombina (proteasi della serina) consente la conversione del fibrinogeno in fibrina nella cascata della coagulazione, la sua inibizione previene la formazione di trombi. Dabigatran inibisce la trombina libera, la trombina legata a fibrina e l’aggregazione delle piastrine indotta dalla trombina. Effetti farmacodinamici Studi effettuati sugli animali in vivo e ex vivo hanno dimostrato l’efficacia antitrombotica e l’attività anticoagulante di dabigatran dopo somministrazione endovenosa e di dabigatran etexilato dopo somministrazione orale in vari modelli animali di trombosi. Esiste una chiara correlazione tra la concentrazione plasmatica di dabigatran e l’entità dell’effetto anticoagulante, sulla base dei dati degli studi di fase II. Dabigatran prolunga il tempo di trombina (TT), ECT e aPTT. Il Tempo di Trombina (dTT), saggio calibrato per dabigatran su plasma diluito, fornisce una stima della concentrazione plasmatica di dabigatran che può essere confrontata con le concentrazioni plasmatiche attese di dabigatran. L’ECT può fornire una misura diretta dell’attività degli inibitori diretti della trombina. Il test aPTT è ampiamente diffuso e fornisce un’indicazione approssimativa dell’intensità dell’effetto anticoagulante raggiunto con dabigatran. Tuttavia il test aPTT è caratterizzato da sensibilità limitata e non è indicato per la quantificazione esatta dell’effetto anticoagulante, soprattutto ad elevate concentrazioni plasmatiche di dabigatran. Valori elevati di aPTT devono essere interpretati con cautela. In generale si può asserire che queste misurazioni dell’attività anticoagulante riflettono i livelli di dabigatran e possono fornire indicazioni per la valutazione del rischio di sanguinamento, cioè un superamento del limite del 90° percentile dei livelli di dabigatran al tempo di valle o di aPTT misurato al tempo di valle sono considerati associati ad un rischio aumentato di sanguinamento. Allo stato stazionario la media geometrica della concentrazione plasmatica di dabigatran al tempo di picco, misurata circa 2 ore dopo la somministrazione di 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno, era di 175 ng/ml, con un intervallo pari a 117-275 ng/ml (25°–75° percentile). La media geometrica della concentrazione di dabigatran al tempo di valle, misurata al mattino alla fine dell’intervallo di somministrazione (cioè 12 ore dopo la dose serale di 150 mg di dabigatran), era mediamente di 91,0 ng/ml, con un intervallo pari a 61,0–143 ng/ ml (25°-75° percentile). Nei pazienti con FANV trattati per la prevenzione di ictus e ES con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno, • il 90° percentile delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, misurate al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente), era di circa 200 ng/ml, • un ECT misurato al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente), maggiore di circa 3 volte il limite superiore della norma si riferisce al 90° percentile osservato per un prolungamento di ECT di 103 secondi, • un aPTT ratio maggiore di 2 volte il limite superiore della norma (prolungamento dell’aPTT di circa 80 secondi) al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente) riflette il 90° percentile delle osservazioni. Nei pazienti trattati per TVP e EP con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno, la media geometrica della concentrazione di dabigatran al tempo di valle, misurata entro 10 16 ore dopo la dose, alla fine dell’intervallo di somministrazione (cioè 12 ore dopo la dose serale di 150 mg di dabigatran), era di 59,7 ng/ml con un intervallo di 38,6–94,5 ng/ml (25°–75° percentile). Per il trattamento di TVP e EP, con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno, • il 90° percentile delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, misurate al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente), era di circa 146 ng/ml, • un ECT misurato al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente), maggiore di circa 2,3 volte il valore basale si riferisce al 90° percentile osservato per un prolungamento di ECT di 74 secondi, • il 90° percentile dell’aPTT al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente) era 62 secondi, ovvero 1,8 volte rispetto al valore basale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti trattati per la prevenzione delle recidive di TVP e EP con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno. Efficacia e sicurezza clinica (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale) Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio L’evidenza clinica dell’efficacia di dabigatran etexilato è derivata dallo studio RE-LY (Randomized Evaluation of Long – term anticoagulant therapy) uno studio, internazionale, randomizzato, a gruppi paralleli che ha confrontato due dosi di dabigatran etexilato somministrato in cieco (110 mg e 150 mg due volte al giorno). rispetto a warfarin in aperto, in pazienti con fibrillazione atriale e a rischio da moderato a elevato di ictus e ES. L’obiettivo primario dello studio era determinare se dabigatran etexilato era non inferiore a warfarin nel ridurre il tasso dell’endpoint composito di ictus e ES. È stata valutata anche la superiorità statistica. Nello studio RE-LY, sono stati randomizzati un totale di 18.113 pazienti, con un’età media di 71,5 anni e un punteggio CHADS 2 medio di 2,1. La popolazione di pazienti era composta al 64% da uomini, al 70% da caucasici e al 16% da asiatici. Per i pazienti randomizzati a warfarin, la percentuale media del tempo nell’intervallo terapeutico (TTR) (INR 2–3) era del 64,4% (TTR mediano 67%). Lo studio RE-LY ha dimostrato che dabigatran etexilato, a una dose di 110 mg due volte al giorno, è non inferiore a warfarin nella prevenzione dell’ictus e dell’ES in soggetti con fibrillazione atriale, con un rischio ridotto di ICH, sanguinamento totale e sanguinamento maggiore. La dose di 150 mg due volte al giorno, riduce in modo significativo il rischio di ictus ischemico e emorragico, morte vascolare, ICH e sanguinamento totale rispetto a warfarin. L’incidenza del sanguinamento maggiore con questa dose era comparabile a warfarin. L’incidenza dell’infarto miocardico era lievemente aumentata con dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno e 150 mg due volte al giorno rispetto a warfarin (rispettivamente rischio relativo 1,29; p = 0,929 e rischio relativo 1,27; p = 0,1240). Con un migliore monitoraggio dell’INR i benefici osservati con dabigatran etexilato rispetto a warfarin diminuiscono. Le tabelle 9–11 mostrano i dettagli dei risultati chiave nella popolazione complessiva. Tabella 9: Analisi dell’incidenza di ictus o ES (endpoint primario) durante il periodo dello studio RE-LY.

Soggetti randomizzati

Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno

Warfarin

6.015

6.076

6.022

183 (1,54)

135 (1,12)

203 (1,72)

0,89 (0,73, 1,09)

0,65 (0,52, 0,81)

p = 0,2721

p = 0,0001

Ictus e/o ES Incidenza (%) Rischio relativo rispetto a warfarin (95% IC) Valore di p per superiorità

la % si riferisce all’incidenza annuale dell’evento Tabella 10: Analisi dell’incidenza di ictus ischemico o emorragico durante periodo dello studio RE-LY.

Soggetti randomizzati

Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno

Warfarin

6.015

6.076

6.022

171 (1,44)

123 (1,02)

187 (1,59)

0,91 (0,74, 1,12)

0,64 (0,51, 0,81)

0,3553

0,0001

Ictus Incidenza (%) Rischio relativo vs. warfarin (95% IC) Valore di p

Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno

Warfarin

21 (0,18)

ES Incidenza (%) Rischio relativo vs. warfarin (95% IC)

15 (0,13)

13 (0,11)

0,71 (0,37, 1,38)

0,61 (0,30, 1,21)

0,3099

0,1582

152 (1,28)

104 (0,86)

1,13 (0,89, 1,42)

0,76 (0,59, 0,98)

0,3138

0,0351

14 (0,12)

12 (0,10)

0,31 (0,17, 0,56)

0,26 (0,14, 0,49)

0,0001

< 0,0001

Valore di p Ictus ischemico Incidenza (%) Rischio relativo vs. warfarin (95% IC) Valore di p

134 (1,14)

Ictus emorragico Incidenza (%) Rischio relativo vs. warfarin (95% IC) Valore di p

45 (0,38)

la % si riferisce all’incidenza annuale dell’evento Tabella 11: Analisi dell’incidenza di mortalità per tutte le cause della mortalità cardiovascolare durante periodo dello studio RE-LY. Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno

Warfarin

6.015

6.076

6.022

446 (3,75)

438 (3,64)

487 (4,13)

0,91 (0,80, 1,03)

0,88 (0,77, 1,00)

0,1308

0,0517

Soggetti randomizzati Mortalità per tutte le cause Incidenza (%) Rischio relativo vs. warfarin (95% IC) Valore di p Mortalità vascolare Incidenza (%) Rischio relativo vs. warfarin (95% IC)

289 (2,43)

274 (2,28)

0,90 (0,77, 1,06)

0,85 (0,72, 0,99)

0,2081

0,0430

Valore di p

317 (2,69)

la % si riferisce all’incidenza annuale dell’evento

Le tabelle 12–13 mostrano i risultati di efficacia primaria e l’endpoint di sicurezza nelle sottopopolazioni di maggiore rilevanza: Per l’endpoint primario, ictus e ES, non sono stati individuati sottogruppi (cioè età, peso, genere, funzionalità renale, etnia, ecc.) con un diverso rapporto di rischio rispetto a warfarin. Tabella 12: Rischio relativo e 95% IC di ictus/ES per sottogruppi. Endpoint

Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno vs. warfarin

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno vs. warfarin

< 65

1,10 (0,64, 1,87)

0,51 (0,26, 0,98)

65 ≤ e < 75

0,86 (0,62, 1,19)

0,67 (0,47, 0,95)

≥ 75

0,88 (0,66, 1,17)

0,68 (0,50, 0,92)

≥ 80

0,68 (0,44, 1,05)

0,67 (0,44, 1,02)

30 ≤ e < 50

0,89 (0,61, 1,31)

0,48 (0,31, 0,76)

50 ≤ e < 80

0,91 (0,68, 1,20)

0,65 (0,47, 0,88)

≥ 80

0,81 (0,51, 1,28)

0,69 (0,43, 1,12)

Età (anni)

CLCr (ml/min)

Per l’endpoint primario di sicurezza sanguinamento maggiore, si è verificata un’interazione tra gli effetti del trattamento e l’età. Il rischio relativo di sanguinamento aumentava con l’età, con dabigatran rispetto a warfarin. Il rischio relativo era superiore in pazienti ≥ 75 anni. L’utilizzo concomitante degli antiaggreganti ASA o clopidogrel approssimativamente raddoppia l’incidenza di ESM sia con dabigatran etexilato che con warfarin. Non c’era interazione significativa con gli effetti del trattamento nei sottogruppi della funzionalità renale e del punteggio CHADS2. Tabella 13: Rischio relativo e 95% IC di sanguinamenti maggiori per sottogruppi. Endpoint

Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno vs. warfarin

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno vs. warfarin

Età (anni) < 65

0,32 (0,18, 0,57)

0,35 (0,20, 0,61)

65 ≤ e < 75

0,71 (0,56, 0,89)

0,82 (0,66, 1,03)

≥ 75

1,01 (0,84, 1,23)

1,19 (0,99, 1,43)

≥ 80

1,14 (0,86, 1,51)

1,35 (1,03, 1,76)

Endpoint

Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno vs. warfarin

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno vs. warfarin

CLCr (ml/min) 30 ≤ e < 50

1,02 (0,79, 1,32)

0,94 (0,73, 1,22)

50 ≤ e < 80

0,75 (0,61, 0,92)

0,90 (0,74, 1,09)

≥ 80

0,59 (0,43, 0,82)

0,87 (0,65, 1,17)

Utilizzo di ASA

0,84 (0,69, 1,03)

0,97 (0,79, 1,18)

Utilizzo di Clopidogrel

0,89 (0,55, 1,45)

0,92 (0,57, 1,48)

RELY-ABLE (studio multicentrico di estensione a lungo termine del trattamento con dabigatran in pazienti con fibrillazione atriale che hanno completato lo studio RE-LY) L’estensione dello studio RE-LY (RELY-ABLE) ha fornito ulteriori dati di sicurezza per una coorte di pazienti che ha continuato ad assumere la stessa dose di dabigatran etexilato in accordo al trattamento assegnato nello studio RE-LY. I pazienti erano eleggibili per lo studio RELY-ABLE se non avevano sospeso in modo permanente il medicinale in studio al momento della visita finale dello studio RE-LY. I pazienti arruolati hanno continuato a ricevere, in doppio cieco, la stessa dose di dabigatran etexilato alla quale erano stati randomizzati nello studio RE-LY, per un follow up prolungato fino a 43 mesi dopo RE-LY (follow up medio RE-LY + RELY-ABLE, 4,5 anni). Sono stati arruolati 5.897 pazienti, che rappresentavano il 49% dei pazienti originariamente randomizzati a ricevere dabigatran etexilato nello studio RE-LY e l’86% dei pazienti eleggibili per RELY-ABLE. Durante gli ulteriori 2,5 anni di trattamento nel corso dello studio RELY-ABLE, con un’esposizione massima di oltre 6 anni (esposizione totale in RE-LY + RELY-ABLE), il profilo di sicurezza a lungo termine di dabigatran etexilato è stato confermato per entrambi i dosaggi 110 mg b.i.d. e 150 mg b.i.d. Non sono stati osservati nuovi dati sulla sicurezza. L’incidenza degli eventi, inclusi gli eventi di sanguinamento maggiore e altri eventi di sanguinamento, è risultata consistente con quanto osservato nello studio RE-LY. Popolazione pediatrica (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale) L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Pradaxa in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione di episodi tromboembolici nella indicazione autorizzata (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). Origine etnica (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale) Non sono state riscontrate differenze interetniche clinicamente significative fra caucasici, afro–americani, ispanici, giapponesi o cinesi. Efficacia clinica e sicurezza (trattamento di TVP/EP) Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) negli adulti (trattamento di TVP/EP). L’efficacia e la sicurezza sono state studiate in due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli, gemelli RE-COVER e RE-COVER II. Questi studi confrontavano dabigatran etexilato (150 mg BID) con warfarin (INR target 2,0 3,0) in pazienti con TVP e/o EP acuta. L’obiettivo primario di questi studi era determinare se dabigatran etexilato era non-inferiore a warfarin nel ridurre il manifestarsi dell’endpoint primario composito di recidiva di TVP e/o EP sintomatica e di morti correlate entro i 6 mesi di trattamento. Negli studi RE-COVER e RE-COVER II sono stati randomizzati 5.153 pazienti e 5.107 sono stati trattati. La durata del trattamento con dose fissa di dabigatran è stata di 174,0 giorni senza controllo della coagulazione. Per i pazienti randomizzati a warfarin, il tempo mediano nell’intervallo terapeutico (INR da 2,0 a 3,0) era del 60,6%. Gli studi hanno dimostrato che il trattamento con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno era non inferiore al trattamento con warfarin (margine di non inferiorità per RE-COVER e RE-COVER II: 3,6 per la differenza di rischio e 2,75 per hazard ratio). Tabella 14: Analisi degli endpoint primari e secondari di efficacia (TEV comprende TVP e/o EP) fino alla fine del periodo post-trattamento per gli studi RE-COVER e RE-COVER II. Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno Pazienti trattati Recidive di TEV sintomatiche e morti correlate a TEV Hazard ratio verso warfarin (intervallo di confidenza 95%)

Warfarin

2.553

2.554

68 (2,7%)

62 (2,4%)

1,09 (0,77, 1,54)

Endpoints secondari di efficacia Recidive di TEV sintomatiche e morti per tutte le cause

109 (4,3%)

Intervallo di confidenza 95%

3,52, 5,13

104 (4,1%) 3,34, 4,91

TVP sintomatica

45 (1,8%)

39 (1,5%)

Intervallo di confidenza 95%

1,29, 2,35

1,09, 2,08

EP sintomatica

27 (1,1%)

26 (1,0%)

Intervallo di confidenza 95%

0,70, 1,54

0,67, 1,49

Morti correlate a TEV

4 (0,2%)

3 (0,1%)

Intervallo di confidenza 95%

0,04, 0,40

0,02, 0,34

Morti per tutte le cause

51 (2,0%)

52 (2,0%)

Intervallo di confidenza 95%

1,49, 2,62

1,52, 2,66

Origine etnica (trattamento di TVP/EP) Non sono state osservate differenze etniche rilevanti fra pazienti caucasici, afro-americani, ispanici, giapponesi o cinesi. Popolazione pediatrica (trattamento di TVP/EP) L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Pradaxa in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento di TVP/EP (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). La farmacocinetica e la farmacodinamica di dabigatran etexilato, somministrato due volte al giorno per tre giorni consecutivi (in totale 6 dosi) alla fine della terapia anticoagulante standard, sono state valutate in uno studio in aperto di sicurezza e tollerabilità condotto in 9 adolescenti clinicamente stabili (età da 12 a < 18 anni). Tutti i pazienti hanno ricevuto una dose orale iniziale di dabigatran etexilato di 1,71 mg/kg (± 10%) (80% della dose per l’adulto di 150 mg/70 kg aggiustata per il peso del paziente). Basandosi sulle concentrazioni di dabigatran e sulla valutazione clinica, la dose è stata successivamente modificata al valore di 2,14 (± 10%) mg/kg di dabigatran etexilato (100% della dose per l’adulto aggiustata per il peso del paziente). In questo piccolo gruppo di adolescenti, le capsule di dabigatran etexilato sono state apparentemente tollerate con solo tre eventi avversi gastrointestinali lievi e transitori, riportati da due pazienti. Coerentemente con l’esposizione relativamente bassa, la coagulazione a 72 ore (presunto livello di dabigatran al tempo di valle allo stato stazionario o prossimo alle condizioni dello stato stazionario) era solo leggermente prolungata con aPTT al massimo di 1,60 volte, ECT di 1,86 volte e Hemoclot® TT (Anti-FIIa) 1,36 volte rispettivamente. Le concentrazioni plasmatiche di dabigatran osservate a 72 ore erano relativamente basse, tra 32,9 ng/ml e 97,2 ng/ml alle dosi finali comprese tra 100 mg e 150 mg (Media geometrica normalizzata della concentrazione plasmatica totale di dabigatran di 0,493 ng/ml/mg). Efficacia clinica e sicurezza (prevenzione di TVP/EP) Prevenzione delle recidive di trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP) negli adulti (prevenzione di TVP/EP) Sono stati condotti due studi randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio cieco in pazienti precedentemente trattati con terapia anticoagulante. Lo studio RE-MEDY, controllato verso warfarin, ha arruolato pazienti già trattati da 3 a 12 mesi e che necessitavano di un ulteriore trattamento anticoagulante, lo studio RE-SONATE, controllato verso placebo, ha arruolato pazienti già trattati da 6 a 18 mesi con inibitori della vitamina K. L’obiettivo dello studio RE-MEDY era di confrontare la sicurezza e l’efficacia di dabigatran etexilato per via orale (150 mg BID) con warfarin (INR target 2,0-3,0) per il trattamento a lungo termine e la prevenzione delle recidive di TVP sintomatiche e/o EP. Un totale di 2.866 pazienti sono stati randomizzati e 2.856 trattati. La durata del trattamento con dabigatran etexilato era compresa tra 6 e 36 mesi (mediana 534,0 giorni). Per i pazienti randomizzati a warfarin, il

tempo mediano nell’intervallo terapeutico (INR 2,0-3,0) era 64,9%. Lo studio RE-MEDY ha dimostrato che il trattamento con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno era non inferiore a warfarin (margine di non inferiorità: 2,85 per hazard ratio e 2,8 per la differenza di rischio). Tabella 15: Analisi degli endpoint primari e secondari di efficacia (TEV comprende TVP e/o EP) fino alla fine del periodo post-trattamento per lo studio RE-MEDY. Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno Pazienti trattati Recidive di TEV sintomatiche e morti correlate a TEV Hazard ratio verso warfarin (intervallo di confidenza 95%) Margine di non inferiorità

Warfarin

1.430

1.426

26 (1,8%)

18 (1,3%)

1,44 (0,78, 2,64) 2,85

Pazienti con evento a 18 mesi

Rischio cumulativo a 18 mesi (%)

1,7

1,4

Differenza di rischio verso warfarin (%)

0,4

Intervallo di confidenza 95% Margine di non inferiorità

2,8

Endpoint secondari di efficacia Recidive di TEV sintomatici e morti per tutte le cause

42 (2,9%)

Intervallo di confidenza 95%

2,12, 3,95

36 (2,5%) 1,77, 3,48

TVP sintomatica

17 (1,2%)

13 (0,9%)

Intervallo di confidenza 95%

0,69, 1,90

0,49, 1,55

EP sintomatica

10 (0,7%)

5 (0,4%)

Intervallo di confidenza 95%

0,34, 1,28

0,11, 0,82

1 (0,1%)

1 (0,1%) 0,00, 0,39

Morti correlate a TEV Intervallo di confidenza 95%

0,00, 0,39

Morti per tutte le cause

17 (1,2%)

19 (1,3%)

Intervallo di confidenza 95%

0,69, 1,90

0,80, 2,07

L’obiettivo dello studio RE-SONATE era di valutare la superiorità di dabigatran etexilato verso placebo nella prevenzione delle recidive di TVP sintomatica e/o EP in pazienti che avevano già completato da 6 a 8 mesi di trattamento con AVK. La terapia prevedeva 6 mesi di trattamento con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno senza necessità di monitoraggio. Lo studio RE-SONATE ha dimostrato che dabigatran etexilato era superiore al placebo nella prevenzione delle recidive di episodi di TVP/EP sintomatiche incluse morti non spiegate, con una riduzione del rischio da 5,6% a 0,4% (riduzione relativa del rischio del 92% basata su hazard ratio) durante il periodo di trattamento (p < 0,0001). Tutte le analisi secondarie e di sensibilità dell’endpoint primario e tutti gli endpoint secondari hanno mostrato la superiorità di dabigatran etexilato sul placebo. Lo studio includeva un periodo di follow-up osservazionale di 12 mesi dopo la conclusione del trattamento. Dopo la sospensione dello studio l’effetto del medicinale si è mantenuto fino alla fine del periodo di follow-up, indicando che l’effetto iniziale del trattamento con dabigatran è sostenuto. Non è stato osservato effetto rebound. Alla fine del periodo di follow-up gli eventi di TEV nei pazienti trattati con dabigatran etexilato erano 6,9% verso 10,7% rispetto al gruppo trattato con placebo (hazard ratio 0,61 (95% IC 0,42, 0,88), p = 0,0082). Tabella 16: Analisi degli endpoint primari e secondari di efficacia (TEV comprende TVP e/o EP) fino alla fine del periodo post-trattamento per lo studio RE-SONATE. Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno Pazienti trattati Recidive di TEV sintomatiche e morti correlate Hazard ratio verso placebo (intervallo di confidenza 95%) Valore di p per superiorità

Placebo

681

662

3 (0,4%)

37 (5,6%)

0,08 (0,02, 0,25) < 0,0001

Endpoint secondari di efficacia Recidive di TEV sintomatiche e morti per tutte le cause Intervallo di confidenza 95% TVP sintomatica Intervallo di confidenza 95% EP sintomatica Intervallo di confidenza 95% Morti correlate a TEV Intervallo di confidenza 95% Morti non spiegate Intervallo di confidenza 95% Morti per tutte le cause Intervallo di confidenza 95%

3 (0,4%)

37 (5,6%)

0,09, 1,28

3,97, 7,62

2 (0,3%)

23 (3,5%)

0,04, 1,06

2,21, 5,17

1 (0,1%)

14 (2,1%)

0,00, 0,82

1,16, 3,52

0 (0)

0,00, 0,54

0,00, 0,56

0 (0)

2 (0,3%)

0,00, 0,54

0,04, 1,09

0 (0)

2 (0,3%)

0,00, 0,54

0,04, 1,09

Origine etnica (prevenzione di TVP/EP) Non sono state osservata differenze etniche clinicamente rilevanti tra pazienti caucasici, afro-americani, ispanici, giapponesi o cinesi. Popolazione pediatrica (prevenzione di TVP/EP) L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Pradaxa in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella prevenzione di TVP/EP (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). Studi clinici per la prevenzione del tromboembolismo in pazienti portatori di protesi valvolari cardiache Uno studio di fase II ha valutato dabigatran etexilato e warfarin in un totale di 252 pazienti che sono stati sottoposti in parte a impianto chirurgico recente di valvola meccanica (cioè sono stati arruolati durante il ricovero ospedaliero) e in parte a impianto chirurgico di valvola cardiaca meccanica da più di tre mesi. Sono stati osservati più eventi tromboembolici (soprattutto ictus e trombosi valvolare sintomatica/

asintomatica) e più eventi di sanguinamento con dabigatran etexilato rispetto a warfarin. Nei pazienti dell’immediato post-operatorio i sanguinamenti maggiori si sono manifestati soprattutto come versamenti pericardici emorragici, in particolare nei pazienti che avevano iniziato dabigatran etexilato a breve distanza (cioè al giorno 3) dall’intervento chirurgico di impianto di protesi valvolare cardiaca (vedere paragrafo 4.3). 5.2 Proprietà farmacocinetiche Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente e completamente convertito in dabigatran, che è la forma attiva nel plasma. La scissione del profarmaco dabigatran etexilato per idrolisi catalizzata da esterasi al principio attivo dabigatran è la reazione metabolica predominante. La biodisponibilità assoluta di dabigatran dopo somministrazione orale di Pradaxa è pari a circa il 6,5%. Dopo somministrazione orale di Pradaxa a volontari sani, il profilo farmacocinetico di dabigatran nel plasma è caratterizzato da un rapido aumento delle concentrazioni plasmatiche con Cmax raggiunta in 0,5–2,0 ore dopo l’assunzione. Assorbimento Uno studio che valutava l’assorbimento post-operatorio di dabigatran etexilato, 1-3 ore dopo l’intervento, ha dimostrato un assorbimento relativamente lento rispetto a quello riscontrato nei volontari sani, dimostrando un profilo concentrazione plasmatica-tempo senza elevati picchi di concentrazioni plasmatiche. Le concentrazioni plasmatiche al picco sono raggiunte 6 ore dopo la somministrazione in un periodo post-operatorio a causa di fattori quali anestesia, paresi intestinale ed effetti chirurgici, indipendentemente dalla formulazione orale del medicinale. In un ulteriore studio è stato dimostrato che un assorbimento lento e ritardato si manifesta solitamente solo il giorno dell’intervento. Nei giorni successivi l’assorbimento di dabigatran è rapido con concentrazioni plasmatiche al picco raggiunte 2 ore dopo la somministrazione del medicinale. Il cibo non altera la biodisponibilità di dabigatran etexilato, ma ritarda di 2 ore il tempo per il raggiungimento della concentrazione plasmatica al picco. Quando i pellet sono assunti privi della capsula di HPMC (idrossipropilmetilcellulosa), la biodisponibilità orale può aumentare del 75% rispetto alla formulazione di riferimento con la capsula. Quindi l’integrità delle capsule di HPMC deve sempre essere preservata durante l’uso clinico per evitare un aumento non intenzionale della biodisponibilità di dabigatran etexilato. Perciò i pazienti devono essere avvisati di non aprire le capsule e di non assumerne il solo contenuto (per es. sparso sul cibo o versato in una bevanda) (vedere paragrafo 4.2). Distribuzione È stato osservato un basso legame (34–35%), indipendente dalla concentrazione, di dabigatran alle proteine plasmatiche umane. Il volume di distribuzione di dabigatran pari a 60–70 l supera il volume dei fluidi corporei totali indicando moderata distribuzione tissutale di dabigatran. La Cmax e l’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo erano proporzionali alla dose. Le concentrazioni plasmatiche di dabigatran hanno mostrato un calo biesponenziale con un’emivita media terminale di 11 ore nei soggetti sani, anziani. Dopo dosi multiple è stata osservata un’emivita terminale di circa 12–14 ore. L’emivita era indipendente dalla dose. L’emivita è prolungata se la funzionalità renale è compromessa come mostrato nella tabella 17. Biotrasformazione Metabolismo ed escrezione di dabigatran sono stati studiati a seguito di somministrazione di una dose singola di dabigatran radioattivo per via endovenosa a soggetti maschi sani. Dopo una dose endovenosa, la radioattività derivata da dabigatran era eliminata principalmente con le urine (85%). L’escrezione fecale era stimata essere il 6 % della dose somministrata. Il recupero della radioattività totale era compreso fra 88 e 94% della dose somministrata entro 168 ore dalla somministrazione. Dabigatran è soggetto a coniugazione con la formazione di acilglucuronidi farmacologicamente attivi. Esistono quattro isomeri posizionali 1–O, 2–O, 3–O, 4–O degli acilglucuronidi ciascuno stimato per meno del 10% del dabigatran totale nel plasma. Tracce di altri metaboliti sono rilevabili solo con metodi analitici altamente sensibili. Dabigatran è eliminato principalmente in forma immodificata con le urine, ad una velocità di circa 100 ml/min corrispondente alla velocità di filtrazione glomerulare. Popolazioni speciali Insufficienza renale Negli studi di fase I l’esposizione (AUC) a dabigatran dopo somministrazione orale di Pradaxa è approssimativamente 2,7 volte maggiore nei volontari con insufficienza renale moderata (CLCr compresa tra 30 e 50 ml/min) rispetto a quelli senza insufficienza renale. In un ristretto numero di volontari con grave insufficienza renale (CLCr 10–30 ml/min), l’esposizione (AUC) a dabigatran era approssimativamente 6 volte maggiore e l’emivita circa 2 volte più lunga di quella osservata in una popolazione senza insufficienza renale (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Tabella 17: Emivita di dabigatran totale in soggetti sani ed in soggetti con funzionalità renale compromessa. Velocità di filtrazione glomerulare (CLCr) [ml/min]

gMedia (gCV %; intervallo) emivita [h]

≥ 80

13,4 (25,7%; 11,0-21,6)

≥ 50 - < 80

15,3 (42,7%; 11,7-34,1)

≥ 30 - < 50

18,4 (18,5%; 13,3-23,0)

≤ 30

27,2 (15,3%; 21,6-35,0)

La clearance di dabigatran per emodialisi è stata esaminata in 7 pazienti con insufficienza renale cronica terminale (ESRD) senza fibrillazione atriale. La dialisi è stata condotta ad una velocità di flusso del dializzato di 700 ml/min, per una durata di quattro ore e ad una velocità di flusso sanguigno sia di 200 ml/min che di 350-390 ml/min. Ciò ha determinato una rimozione rispettivamente dal 50% al 60% delle concentrazioni di dabigatran. La quantità di sostanza rimossa per mezzo della dialisi è proporzionale alla velocità del flusso sanguigno fino a 300 ml/min. L’attività anticoagulante di dabigatran diminuiva con il ridursi delle concentrazioni plasmatiche e la relazione farmacocinetica/farmacodinamica non era alterata dalla procedura. La CLCr mediana nello studio RE-LY era di 68,4 ml/min. Quasi la metà (45,8 %) dei pazienti di RE-LY avevano una CLCr > 50-< 80 ml/min. I pazienti con compromissione renale moderata (CLCr tra 30–50 ml/min) avevano in media concentrazioni plasmatiche di dabigatran, pre– e post–dose, rispettivamente superiori di 2,29 volte e di 1,81 volte, rispetto ai pazienti senza compromissione renale (CLCr ≥ 80 ml/min). La CLCr mediana nello studio RE-COVER era di 100,4 ml/min. Il 21,7% dei pazienti aveva una compromissione renale lieve (CLCr > 50-< 80 ml/min) e il 4,5% dei pazienti aveva una compromissione renale moderata (CLCr tra 30 e 50 ml/min). I pazienti con compromissione renale lieve e moderata avevano mediamente, allo stato stazionario, concentrazioni plasmatiche di dabigatran rispettivamente 1,8 volte e 3,6 volte più alte prima della dose rispetto ai pazienti con CLCr > 80 ml/min. Valori simili di CLCr sono stati trovati nello studio RE-COVER II. La CLCr mediana negli studi RE-MEDY e RE-SONATE era rispettivamente di 99,0 ml/min e di 99,7 ml/min. Il 22,9% e il 22,5% dei pazienti aveva una CLCr > 50-< 80 ml/min, e il 4,1% e il 4,8% avevano una CLCr compresa tra 30 e 50 ml/min negli studi RE-MEDY e RE-SONATE. Pazienti anziani Studi specifici di farmacocinetica di fase I condotti in soggetti anziani mostravano un aumento dal 40 al 60% dell’AUC e di più del 25% della Cmax rispetto ai soggetti giovani. L’effetto dell’età sull’esposizione a dabigatran è stato confermato nello studio RE-LY con una concentrazione al tempo di valle superiore di circa il 31 % nei soggetti di età ≥ 75 anni e con una concentrazione al tempo di valle inferiore di circa il 22 % nei soggetti di età < 65 anni rispetto ai soggetti di età compresa tra i 65 e i 75 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Compromissione epatica Non è stata rilevata alcuna alterazione dell’esposizione a dabigatran in 12 soggetti con insufficienza epatica moderata (Child Pugh B) rispetto a 12 soggetti di controllo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Peso corporeo Le concentrazioni di dabigatran al tempo di valle erano più basse di circa il 20 % nei pazienti con peso corporeo > 100 kg rispetto ai pazienti con peso corporeo compreso tra 50 e 100 kg. La maggior parte dei pazienti (80,8 %) aveva peso corporeo ≥ 50 kg e < 100 kg senza alcuna chiara differenza rilevabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). I dati disponibili in pazienti di peso ≤ 50 kg sono limitati. Genere L’esposizione al principio attivo negli studi di prevenzione primaria degli episodi di TEV era circa dal 40% al 50% superiore nelle pazienti di sesso femminile e non è raccomandato un aggiustamento della dose. Nelle pazienti di sesso femminile con fibrillazione atriale l’esposizione al principio attivo è stata del 30% superiore rispetto ai pazienti di sesso maschile sia al tempo di valle che dopo somministrazione della dose. Non è raccomandato un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2). Origine etnica Non sono state osservate rilevanti differenze interetniche tra pazienti caucasici, afro-americani, ispanici, giapponesi o cinesi riguardanti la farmacocinetica e la farmacodinamica di dabigatran. Interazioni farmacocinetiche Il pro-farmaco dabigatran etexilato è un substrato del trasportatore d’efflusso P–gp, ma non dabigatran. Per questo motivo è stato studiato l’uso concomitante con inibitori del trasportatore P–gp (amiodarone, verapamil, claritromicina, chinidina, dronedarone, ticagrelor e ketoconazolo) e con induttori (rifampicina) (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5). Gli studi di interazione in vitro non hanno mostrato alcuna inibizione o induzione dei principali isoenzimi del citocromo P450. Ciò è stato confermato dagli studi in vivo effettuati su volontari sani, in cui non è stata evidenziata alcuna interazione tra questo trattamento ed i seguenti principi attivi: atorvastatina (CYP3A4), digossina (interazione con il trasportatore P–gp) e diclofenac (CYP2C9). 5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati degli studi non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità per dose ripetuta e genotossicità. Gli effetti osservati negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta erano dovuti all’effetto farmacodinamico amplificato di dabigatran. È stato osservato un effetto sulla fertilità femminile nella forma di diminuzione degli impianti ed aumento della perdita pre-impianto a dosi di 70 mg/ kg (5 volte il livello di esposizione plasmatica nei pazienti). A dosi tossiche per la madre (da 5 a 10 volte il livello di esposizione plasmatica nei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità con un aumento delle variazioni fetali. In uno studio pre- e post-natale, è stato osservato un aumento della mortalità fetale a dosi tossiche per la madre (dose corrispondente a un livello di esposizione plasmatica 4 volte superiore a quello osservato nei pazienti).

Negli studi di tossicità della durata della intera vita nei ratti e nei topi, non c’era evidenza di un potenziale tumorigeno di dabigatran fino a una dose massima di 200 mg/kg. Dabigatran, la molecola attiva di dabigatran etexilato mesilato, è persistente nell’ambiente. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Contenuto della capsula • Acido tartarico • Gomma arabica • Ipromellosa • Dimeticone 350 • Talco • Idrossipropilcellulosa Capsula • Carragenina • Potassio cloruro • Titanio diossido • Indigo carminio (E132) • Giallo tramonto (E110) • Ipromellosa Inchiostro nero per stampa • Gommalacca • Ferro ossido nero (E172) • Potassio idrossido 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità Blister e flacone: 3 anni. Una volta aperto il flacone, il prodotto medicinale deve essere utilizzato entro 4 mesi. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Blister Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Flacone Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Confezioni contenenti 10 x 1, 30 x 1 o 60 x 1 capsule rigide, una confezione multipla contenente 3 confezioni da 60 x 1 capsule rigide (180 capsule rigide) e una confezione multipla contenente 2 confezioni da 50 x 1 capsule rigide (100 capsule rigide). Inoltre confezioni contenenti 6 blister strip bianchi di alluminio, divisibili per dose unitaria (60 x 1). Il blister consiste in uno strato superiore di alluminio rivestito da copolimeri acrilati di polivinilclouro-polivinilacetato (PVCAC acrilati) a contatto con il prodotto e in uno strato inferiore di alluminio rivestito da polivinilcloruro (PVC) a contatto con il prodotto. Flacone di polipropilene con tappo a vite contenente 60 capsule rigide. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Quando si utilizza Pradaxa confezionato in blister, devono essere osservate le seguenti istruzioni: • La capsula rigida deve essere estratta dal blister sollevando il foglio di alluminio posto sulla parte posteriore. • La capsula rigida non deve essere spinta attraverso il blister. • Il foglio di alluminio del blister deve essere sollevato solo quando occorre una capsula rigida. Quando si utilizzano le capsule confezionate in flacone, devono essere osservate le seguenti istruzioni: • Il flacone si apre premendo e ruotando il tappo. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Boehringer Ingelheim International GmbH. Binger Str. 173. D-55216 Ingelheim am Rhein. Germania. 8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/08/442/005 • EU/1/08/442/006 • EU/1/08/442/007 • EU/1/08/442/008 • EU/1/08/442/014 • EU/1/08/442/015 • EU/1/08/442/018 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 18 marzo 2008. Data del rinnovo più recente: 17 gennaio 2013. 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 18/12/2014 Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu/. Pradaxa 60 capsule da 150 mg - Prezzo al pubblico 110,53 € Classe di rimborsabilità A Medicinale in classe A soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti individuati dalle Regioni (RRL). Prescrizione del medicinale soggetta a piano terapeutico (PT Web based).

Cod. 00000000

Data di revisione 18/12/2014

SUPERIORE PROTEZIONE 1

Elena

Depositato presso AIFA in data 23/10/2014

L’ICTUS E’ UN EVENTO DEVASTANTE... NON VOGLIO PERDERE LA MIA INDIPENDENZA, HO TANTA VITA DA VIVERE

VIAGGIO IN FRANCIA

MATRIMONIO DEL FIGLIO

77° COMPLEANNO

Indicazioni terapeutiche Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non-valvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio, quali precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA); età ≥75 anni; insufficienza cardiaca (Classe NYHA ≥ II); diabete mellito; ipertensione.2 Bibliografia: 1. Eikelboom JW et al. J Thromb Haemost 2010;8:1438-9; 2. PRADAXA, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

BIGLIETTI PER IL TEATRO