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COAGULUM report IL GIORNALE DELLA TROMBOSI

REVIEW Trattamento e profilassi del

tromboembolismo venoso nei pazienti con cancro: compendio di recenti raccomandazioni internazionali

FOCUS I nuovi anticoagulanti orali: dose giornaliera unica o doppia? La prevenzione dell’ictus cardioembolico nella fibrillazione atriale del paziente anziano fragile: l’impiego di apixaban

Rivaroxaban: un singolo farmaco dall’inizio alla fine della terapia del tromboembolismo venoso acuto

T r i m e s t r a l e

A n n o

d i c e m b r e

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REVIEW

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Trattamento e profilassi del tromboembolismo venoso nei pazienti con cancro: compendio di recenti raccomandazioni internazionali di Andrea Piccioli1, Anna Falanga2, Mario Mandala’3, Paolo Prandoni1 1 Dipartimento di Medicina, Clinica Medica II, Università di Padova, 2 Divisione di immunoematologia/Medicina Trasfusionale e Centro Emostasi e Trombosi Ospedale Papa Giovanni XXIII, Bergamo, 3 Divisione di Oncologia Medica Ospedale Papa Giovanni XXIII, Bergamo

INTRODUZIONE

La stretta relazione esistente tra cancro e tromboembolismo venoso (TEV) è nota fin dai tempi di Trousseau ed è stata nel tempo confermata ed approfondita (1-5). Il cancro rappresenta, infatti, un fattore di rischio maggiore ed indipendente per il tromboembolismo venoso (1,2): il TEV si osserva fino al 20-28% dei pazienti con cancro nelle varie tappe della loro storia naturale (3-5). Il trattamento di un episodio di TEV in questo ambito, data la poliedricità di patologie sottostanti ed i conseguenti possibili contemporanei molteplici trattamenti, risulta assai problematico. Inoltre, in considerazione dell’elevato rischio da un lato di recidive di TEV e dall’altro di emorragie maggiori, anche in presenza di adeguati regimi di anticoagulazione, la gestione delle complicanze trombotiche in questi pazienti richiede una attenta sorveglianza (6,7). Da più parti vengono pertanto invocate linee guida snelle e ben impostate sui problemi reali, per poter essere di giovamento a coloro che si occupano del difficile management di questi pazienti. Nel corso del tempo l’aumentato livello di conoscenza delle conseguenze del TEV ha definitivamente rivelato che il tromboembolismo venoso rappresenta la seconda causa di morte nei pazienti con cancro (6-8), e rappresenta una priorità di rilievo per la salute pubblica. In letteratura sono presenti varie linee guida, nazionali ed internazionali, la cui qualità metodologica evidenzia ampia variabilità (9-18). Tutto ciò, associato con la ben nota sottoutilizzazione della profilassi antitrombotica in questi pazienti, per un ancestrale timore delle emorragie, contribuisce a rendere sempre più stringente questo problema (19,20). In questo articolo sono proposte le più attuali problematiche che si incontrano sia nel trattamento sia nella profilassi del TEV nel paziente oncologico. Esse vengono affrontate alla luce di una sistematica revisione degli studi disponibili in letteratura. Ad essi vengono associati i suggerimenti e le raccomandazioni proposte da un gruppo di esperti internazionali che si sono recentemente occupati del problema. A questo proposito chi scrive ha fatto esplicito riferimento all’articolo seguente: “D. Farge et al. International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer. JTH 2012; 11: 5670”. Ne sono stati qui proposti un compendio ed un commento relativi ai punti fondamentali. 4

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METODI

La strategia di ricerca si è basata sia su MEDLINE sia su molti altri database (EMBASE, CCTR, ecc), includendo linee guida nazionali e diversi siti di evidence-based medicine, relativamente ad articoli pubblicati in lingua francese o inglese tra gennaio 1996 e gennaio 2011. La ricerca della letteratura è stata poi continuata prospetticamente fino a giugno 2011. Le “parole chiave” utilizzate nella ricerca sono state: cancro, tromboembolismo venoso (VTE), farmaci anticoagulanti, eparina non frazionata, eparina a basso peso molecolare, trattamenti con antagonisti della vitamina K, nuovi anticoagulanti orali e dispositivi compressivi esterni. Sono stati inclusi nell’analisi meta-analisi, revisioni sistematiche, studi clinici randomizzati, studi prospettici non randomizzati o studi retrospettivi in assenza di studi clinici randomizzati, mentre sono stati esclusi editoriali, lettere all’editore, case report, pubblicazioni prive di abstract,comunicati stampa e studi su animali. Gli abstract sono stati inclusi solo se i dati sono stati successivamente presentati in extenso in articoli pubblicati o in peer-reviewed medical journal. Se non è stato possibile comprendere studi relativi solo a pazienti con cancro, sono stati inclusi nell’analisi studi inerenti alla popolazione generale con TEV, ma che includevano anche pazienti con cancro. In questo caso sono stati estrapolati i risultati riguardanti i pazienti con cancro e sono stati considerati i possibili bias metodologici. Per poter essere inclusi nell’analisi, gli studi dovevano focalizzarsi sul management terapeutico dei pazienti con cancro e TEV ( incluso il trattamento iniziale, il trattamento a lungo termine ed il trattamento per

prevenire le recidive) o sulla profilassi del TEV nei pazienti con cancro sia in ambiente medico sia in quello chirurgico. Studi relativi a pazienti con storia di cancro in remissione per più di cinque anni, nonché quelli che non includevano come outcome il TEV o gli effetti collaterali dei farmaci anticoagulanti, sono stati esclusi dall’analisi. Outcome principali degli studi sono stati l’incidenza di TEV (primo episodio o recidive), emorragie minori o maggiori, trombocitopenia o morte. Un’emorragia maggiore è stata definita come un’emorragia fatale, un’emorragia in un organo critico o un’emorragia clinicamente evidente, associata ad una riduzione dell’emoglobina di più di 2 g/dL, o che ha portato ad una trasfusione di due o più unità di sangue (21,22). Emorragie minori sono state definite tutte le altre emorragie. Le conclusioni generali con i rispettivi livelli di evidenza sono state formulate sulla base dei risultati complessivi, oltre che delle conclusioni per ciascuna questione, nonché sul grado di concordanza tra gli studi, impiegando il modello GRADE (23,24) (Tabella I). I livelli di evidenza derivano sia dal disegno dello studio sia da una eventuale limitazione, inconsistenza, imprecisione o presenza di bias negli studi stessi. Le raccomandazioni si sono pertanto basate su queste valutazioni e sono state di conseguenza classificate come “forti” (GRADO 1) o “deboli” (GRADO 2) sulla base del grado con cui gli effetti favorevoli derivanti dall’adesione alla raccomandazione superino quelli sfavorevoli. In assenza di una chiara evidenza scientifica, il giudizio si è basato sull’esperienza professionale e sul consenso del gruppo di esperti ed è stato definito come Best Clinical Practice (Tabella II).

Tabella I Definizione dei livelli di evidenza sulla base del sistema GRADE Livello

Definizione

Alto (A)

E’ assai improbabile che ulteriori indagini possano modificare la nostra stima sulla valutazione degli effetti.

Moderato (B)

E’ probabile che ulteriori indagini possano sortire un importante impatto sulla nostra stima degli effetti e possano apportare modifiche alla nostra valutazione.

Low (C)

E’ molto probabile che ulteriori indagini possano esercitare un impatto sulla stima degli effetti ed è probabile che i suddetti cambino.

Very Low (D)

E’ molto incerta qualsiasi stima di efficacia.

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Tabella II Classificazione delle raccomandazioni Raccomandazione Definizione Forte (Grado 1)

Il panel ritiene che gli effetti favorevoli derivanti dalla adesione alla raccomandazione superino quelli sfavorevoli.

Debole (Grado 2)

Il panel conclude che gli effetti desiderati di adesione alla raccomandazione verisimilmente superino gli effetti indesiderati, ma senza elevata certezza.

Best Clinical Practice

In assenza di una chiara evidenza scientifica e stante l’incertezza sulla effettiva efficacia della stessa, il giudizio si è basato sulla esperienza professionale e sul consenso di esperti internazionali nell’ambito del gruppo di lavoro.

RISULTATI TRATTAMENTO DEL TEV

Studi di coorte retrospettivi (8,25-31) e prospettici (7,32-35) hanno messo in luce che il tasso di recidive di TEV e di emorragie maggiori è particolarmente elevato nei pazienti con cancro che ricevono terapia anticoagulante. Gli studi prospettici hanno evidenziato un aumento del tasso di recidive di TEV da due a cinque volte, ed un aumento di emorragie maggiori da due a sei volte nei pazienti con cancro rispetto a quelli senza cancro (7,32-35). Per di più il tasso di recidive ed emorragie sembra correlato con lo stadio della malattia (7).

TRATTAMENTO INIZIALE DEL TEV

Il trattamento della fase acuta (intendendosi generalmente per fase acuta i primi dieci giorni di trattamento) di un episodio di TEV nei pazienti con cancro non dovrebbe differire da quello dei pazienti senza cancro. Infatti, eccetto che in casi selezionati che richiedano un approccio aggressivo, il trattamento prevede la somministrazione di eparina a basso peso molecolare (LMWH), ai dosaggi raccomandati sulla base del peso corporeo, oppure di eparina non frazionata (UFH), al dosaggio tale da raggiungere e mantenere il livello terapeutico dell’APTT, oppure la somministrazione di fondaparinux a dosaggio terapeutico.

Eparina non frazionata (UFH) somministrata per breve periodo seguita da antagonisti della vitamina K (VKA)

La letteratura non ha evidenziato alcuno studio randomizzato che abbia valutato il rapporto rischio-

beneficio derivante dell’impiego di eparina non frazionata (UFH) per breve tempo, seguita da terapia anticoagulante orale (VKA), per il trattamento del TEV nei pazienti con cancro. Sono stati identificati sei studi retrospettivi relativi a pazienti con cancro e TEV trattati con UFH+VKA, che hanno documentato un tasso elevato di recidive di TEV (11-38%) e di emorragie maggiori (8-35%) nel corso di 10 mesi di follow-up (8,25,26,28-30). Nel braccio di controllo di due studi randomizzati che confrontavano la terapia con UFH a breve termine + VKA versus eparina a basso peso molecolare per breve tempo + VKA o fondaparinux + VKA, il tasso di recidiva e di emorragie maggiori dopo tre mesi di trattamento è stato del 10-17,2% e del 6,3-7% rispettivamente, nei sottogruppi di pazienti con cancro (36,37). Da questi studi si può concludere che il trattamento del TEV in pazienti con cancro mediante UFH seguita da VKA è associato ad un elevato tasso di recidive ed emorragie.

Eparine a basso peso molecolare per breve tempo (LMWH) seguite da VKA

La letteratura non ha evidenziato alcuno studio randomizzato o meta-analisi che abbiano valutato il rapporto rischio-beneficio relativo al trattamento con LMWH per breve tempo, seguito da VKA per la gestione del TEV nei pazienti con cancro. Sono stati eseguiti cinque studi randomizzati in pazienti con cancro che hanno utilizzato LMWH per breve tempo seguita da VKA come uno dei due trattamenti di confronto (37-41). In questi studi, che hanno incluso un totale di 628 pazienti, il tasso di recidive di TEV è stato del 6,7-16,9% e quello di emorragie maggiori del 2,9-16% dopo sei mesi

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di follow-up. In conclusione, nel trattamento del TEV nei pazienti con cancro, l’impiego di LMWH seguito da VKA è associato ad un elevato tasso di recidive ed emorragie.

UFH per breve tempo versus LMWH per breve tempo seguite da VKA

Sono state identificate otto meta-analisi, che prevedevano studi di confronto tra LMWH per breve tempo con UFH per breve tempo nel trattamento iniziale del TEV, con successiva embricazione e prosecuzione con VKA, in popolazioni che includevano pazienti con cancro (la proporzione di questi pazienti, quando specificata, variava tra il 5% ed il 23%) (42-49). Nella popolazione generale le LMWH si sono dimostrate più efficaci (in tre meta analisi) (42,43,44) o almeno parimenti efficaci (nelle rimanenti cinque meta-analisi) della UFH nel trattamento del TEV. Le LMWH sono risultate associate ad una significativa riduzione del tasso di emorragie rispetto alla UFH in cinque meta-analisi (42-45, 47), e ad una significativa riduzione della mortalità globale nelle sei meta-analisi in cui era riportato il tasso di mortalità (42-47). In due meta-analisi specificamente riferite a pazienti con cancro non si è evidenziata alcuna differenza statisticamente significativa, circa il tasso di recidive, tra LMWH e UFH (50,51), mentre non vengono riportati dati sul sanguinamento. D’interesse, un effetto più favorevole delle LMWH rispetto alle UFH si è riscontrato sul rischio di morte (50,51): infatti, nella più recente meta-analisi che comprendeva 801 pazienti con cancro, il tasso di mortalità era ridotto dal 18,9% con UFH al 13,1 % con LMWH (rischio relativo (95% CI): 0.71 [0.520.98]) (51).

Fondaparinux per breve tempo versus LMWH o UFH per breve tempo seguite daVKA

Nelle analisi post hoc dei sottogruppi di pazienti con cancro arruolati in due studi randomizzati controllati, che confrontavano il fondaparinux con la LMWH per il trattamento della trombosi venosa profonda (n=237) e con la UFH per il trattamento della embolia polmonare (n=240), il tasso di recidive di TEV dopo tre mesi era più basso con il fondaparinux rispetto alla UFH, ma più elevato se confrontato con la enoxaparina, senza alcuna differenza fra fondaparinux ed i farmaci di confronto relativamente al rischio di sanguinamento o di morte (37,51).

Trombolisi

L’impiego di farmaci trombolitici nei pazienti con cancro e TEV è stato considerato solamente in uno studio retrospettivo multicentrico di coorte, che comprendeva pazienti provenienti da cinque studi randomizzati (52). In questo studio 57 pazienti con cancro ed embolia polmonare (EP) sono stati trattati prima con attivatore tissutale del plasminogeno o urokinasi, e successivamente con UFH per via endovenosa. Il tasso di recidive di TEV entro 14 giorni dalla somministrazione del trattamento era del 6%, mentre il tasso di emorragie maggiori entro 72 ore dal trattamento era del 12%.

Filtri in vena cava

I dati relativi all’impiego dei filtri in vena cava in pazienti con cancro e TEV sono assai scarsi. Sono stati identificati 14 studi retrospettivi di coorte, che includevano da 29 a 308 pazienti (28,53-65). Nell’ambito di questi studi, 11 non risultavano studi di comparazione, mentre 3 confrontavano l’efficacia dei filtri in vena cava con il trattamento costituito da eparina seguita da VKA. La controindicazione al trattamento anticoagulante è stata la principale ragione per il posizionamento di un filtro in vena cava. L’eterogeneità dei risultati può probabilmente essere ascritta alle differenze nel tipo di recidiva di TEV analizzate, oltre che dal concomitante trattamento con un anticoagulante (quando specificato).

RACCOMANDAZIONI

1. Nel trattamento iniziale del TEV nei pazienti con cancro si raccomanda l’impiego di eparine a basso peso molecolare (GRADO 1B). 2. Nel trattamento iniziale del TEV nei pazienti con cancro è possibile utilizzare, in alternativa, fondaparinux o eparina non frazionata (GRADO 2D). 3. La terapia trombolitica nei pazienti con cancro e TEV registra assai poche indicazioni e può essere considerata solo caso per caso, con specifica attenzione alle controindicazioni, specialmente al rischio emorragico (metastasi cerebrali) (Best Clinical Practice). 4. Quando vi sia una controindicazione alla terapia anticoagulante, oppure quando si verifichi una recidiva di embolia polmonare nonostante idonea anticoagulazione, si può opportunamente considerare l’impiego di un filtro in vena cava inferiore. In questo caso si raccomanda una rivalutazione periodica delle controindicazioni all’anticoagulazione e si consiglia di intrapren-

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dere nuovamente l’anticoagulazione quando possibile. I filtri in vena cava non sono raccomandati nella profilassi primaria del TEV in pazienti con cancro (Best Clinical Practice).

TRATTAMENTO A LUNGO TERMINE DEL TEV

Il trattamento a lungo termine del TEV viene suddiviso in una fase iniziale, che va fino al terzo mese di anticoagulazione, e in una fase successiva che va oltre i primi tre mesi.

Fase iniziale del trattamento a lungo termine del TEV La fase iniziale del trattamento a lungo termine del TEV corrisponde al tempo che intercorre tra il decimo giorno ed il terzo mese di trattamento.

Fase iniziale del trattamento a lungo termine e trattamento a lungo termine con LMWH

Sono stati identificati uno studio prospettico di coorte, che ha valutato la fase iniziale del trattamento a lungo termine con LMWH (66), e sei studi randomizzati, che hanno valutato il rapporto rischio-beneficio tra l’impiego di LMWH nella fase iniziale del trattamento a lungo termine e nella sua prosecuzione, confrontata con UFH per breve tempo seguita da VKA; quattro studi si riferivano a pazienti con cancro e due alla popolazione generale, che comprendeva anche pazienti con cancro (41,67). In uno di questi studi randomizzati (36), l’eparina impiegata nel gruppo di controllo era UFH, mentre risultava LMWH negli altri cinque. Il trattamento anticoagulante durava da tre a sei mesi. Tre di questi studi randomizzati hanno evidenziato un significativo beneficio derivante dall’estensione del trattamento con LMWH in termini di recidive tromboemboliche (36,39,41). I cinque studi randomizzati che avevano fornito informazioni sul rischio emorragico hanno evidenziato come l’estensione della somministrazione di LMWH, oltre il trattamento iniziale, sia risultata almeno parimenti sicura rispetto all’impiego di UFH per un breve periodo, embricata e seguita dal VKA. Lo studio Canthanox ha evidenziato come la LMWH sia più efficace del VKA nel ridurre il rischio di un end-point composito di emorragie maggiori o recidive tromboemboliche dopo tre mesi di trattamento (p=0.04; logrank test) (38). Sono stati inoltre riportati i dati di cinque meta-analisi relative a studi che confrontavano la strategia di un trattamento esteso con LMWH rispetto a quello con UFH e successiva VKA; due riguardavano la

popolazione generale (68,69), che includeva anche pazienti con cancro, e tre erano specificamente focalizzati su pazienti con cancro (20,70-72). Tutti gli studi, tranne uno (68), hanno concluso che il trattamento iniziale della fase a lungo termine (da 10 giorni fino a tre mesi) ed il trattamento a lungo termine (oltre i tre mesi) con la sola LMWH per l’intero periodo, confrontata con eparina (LMWH o UFH) seguita da VKA, nei pazienti con cancro e TEV, aveva ridotto il tasso di recidive tromboemboliche del 50% (20, 69-72), senza aumentare sia il rischio emorragico sia qualunque effetto sul tasso di mortalità (20,70-72). Una ulteriore meta-analisi includeva sette studi per un totale di 1.379 pazienti (68), di cui solo uno aveva arruolato pazienti con cancro. Nella popolazione oggetto dell’analisi il tasso di eventi clinici (recidive di TEV, emorragie maggiori o morte) evidenziava sovrapponibilità di dati tra il gruppo che aveva esteso la terapia con LMWH e quello cui era stato somministrato VKA come trattamento a lungo termine (68). In conclusione, nei pazienti con cancro e TEV il trattamento iniziale della fase a lungo termine (da 10 giorni fino a tre mesi) ed il trattamento a lungo termine (oltre i tre mesi) con LMWH riducevano significativamente il rischio di recidive di TEV (approssimativamente del 50%), quando confrontato con un trattamento che comprendeva UFH seguito da VKA. Esso non aumentava il rischio emorragico, ma non diminuiva la mortalità.

Idraparinux a lungo termine

Uno studio randomizzato (VANGOGH-DVT), non specifico per pazienti con cancro, ha confrontato l’efficacia e la sicurezza dell’idraparinux rispetto a quella delle eparine (LMWH o UFH), come trattamento iniziale, seguito da VKA somministrato per 3-6 mesi in pazienti con TVP (il 92% dei pazienti ha ricevuto sei mesi di trattamento) (73). Una analisi post hoc dei sottogruppi di pazienti con cancro attivo (n=421) ha dimostrato che l’idraparinux era parimenti efficace rispetto a VKA nel ridurre il rischio di recidive, a parità di rischio emorragico.

Durata della anticoagulazione

E’ stato identificato soltanto uno studio sulla durata della anticoagulazione (74). In questo studio 409 pazienti con cancro in fase attiva e con un primo episodio di TVP hanno ricevuto LMWH per sei mesi e sono stati poi divisi in tre gruppi sulla base dei risultati di un esame Ecodoppler; i pazienti con presenza di trombo residuo sono stati

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randomizzati a continuare (gruppo A1) o a sospendere (gruppo A2) la terapia anticoagulante, mentre quelli senza residuo trombotico hanno sospeso la terapia anticoagulante (gruppo B). Il tasso di recidive è stato del 14,2%, 21,9% e 2,8%, nel gruppo A1, A2 e B rispettivamente (A1 vs B: p=0.03; A2 vs B: p=0.01; A1 vs A2: p=0.73). Il corrispondente tasso di emorragie è stato del 4,2%, 1,6% e 1,9%. Fino ad ora nessuno studio ha confrontato tre mesi versus sei mesi di LMWH. Quattro studi clinici che hanno valutato il trattamento del TEV nei pazienti con cancro, sebbene non siano stati disegnati per testare gli effetti della durata della anticoagulazione, hanno dimostrato un beneficio sia nella fase iniziale del trattamento a lungo termine (da 10 giorni fino a tre mesi) sia nel trattamento a lungo termine, nel gruppo che impiegava la sola LMWH oltre il terzo mese di trattamento, quando confrontata con UFH somministrata per breve periodo ed embricata e seguita da VKA (36,38-40). Due di questi studi hanno esaminato un periodo di trattamento di 6 mesi con LMWH.

RACCOMANDAZIONI

1. Le LMWH sono da preferirsi al VKA per la fase iniziale del trattamento a lungo termine (da dieci giorni fino a tre mesi) e per il trattamento a lungo termine (oltre i tre mesi) del TEV nei pazienti con cancro (GRADO 1A). 2. L’idraparinux non è raccomandato per la fase iniziale del trattamento a lungo termine (10 giorni fino a tre mesi) e per il trattamento a lungo termine (oltre i tre mesi) dei pazienti con cancro e TEV. L’idraparinux non è correntemente disponibile sul mercato (GRADO 2C). 3. Le LMWH dovrebbero essere utilizzate per un minimo di tre mesi per il trattamento del TEV nei pazienti con cancro; tuttavia, i pazienti sono stati trattati per sei mesi nello studio più numeroso di questo gruppo (GRADO 1A) 4. Dopo tre o sei mesi l’opzione di sospendere o continuare con l’anticoagulazione (LMWH o VKA) dovrebbe essere considerata mediante una valutazione del singolo paziente, sulla base dell’esame dei benefici e dei rischi, della tollerabilità, della preferenza del paziente e della presenza di cancro in fase attiva (Best Clinical Practice).

Trattamento delle recidive di TEV nei pazienti con cancro in corso di anticoagulazione E’ stato individuato uno studio retrospettivo di co-

orte, specificamente disegnato per valutare il trattamento delle recidive di TEV in 70 pazienti con cancro, che abbiano accusato una recidiva durante l’anticoagulazione (75). Al momento della recidiva, il 67% dei pazienti stava ricevendo LMWH ed il 33% stava ricevendo VKA. La recidiva è stata trattata con un aumento di dosaggio della LMWH in pazienti che stavano ricevendo LMWH (aumento del 20-25% della dose aggiustata sul peso corporeo per almeno 4 settimane o al range terapeutico), o con inizio del trattamento con LMWH a dosi terapeutiche in pazienti che stavano assumendo VKA. Tutti i pazienti sono stati seguiti per un minimo di tre mesi dopo l’episodio di recidiva. Un totale di 6 pazienti (8,6%) ha avuto una seconda recidiva di TEV durante il periodo di follow-up. Tre pazienti (4,3%) hanno accusato complicanze emorragiche. Il tempo medio tra la recidiva tromboembolica e la morte è stato di 11,4 mesi (tra 0 e 83,9 mesi; tasso di mortalità: 36/70). Gli autori hanno concluso che i pazienti con cancro e recidiva tromboembolica hanno un tempo medio di sopravvivenza più basso e che l’aumento del dosaggio di LMWH può essere efficace nel trattamento dei casi che sono resistenti al trattamento standard con LMWH, aggiustatosulla base del peso corporeo, o al trattamento con VKA. Nei 14 studi retrospettivi di coorte relativi all’inserzione di un filtro in vena cava nei pazienti con cancro, in una proporzione significativa di questi era stato inserito un filtro in vena cava per prevenire le recidive di TEV (28,53-65). Tuttavia, non sono disponibili dati su questa sottopopolazione di pazienti.

RACCOMANDAZIONI

In presenza di una recidiva di TEV, possono essere considerate tre opzioni: 1) passare dalla VKA alla LMWH nei pazienti trattati con VKA; 2) aumentare il dosaggio di LMWH in pazienti trattati con LMWH; 3) inserzione di un filtro in vena cava inferiore (Best Clinical Practice).

Nuovi agenti anticoagulanti orali (NOAC)

Il gruppo di esperti riconosce il potenziale beneficio dei nuovi anticoagulanti orali per il trattamento del TEV nei pazienti con cancro. Considera peraltro prematuro proporre raccomandazioni o linee guida sull’uso di questi nuovi agenti in quest’ambito, in relazione all’assenza di dati specifici.

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PROFILASSI DEL TEV NEI PAZIENTI CON CANCRO Profilassi del TEV nei pazienti con cancro sottoposti a chirurgia LMWH o UFH confrontate con placebo o non trattamento

Dal 1996 è stato pubblicato soltanto uno studio randomizzato controllato relativo a questo argomento. Si tratta di un trial su 99 pazienti indiani che si sottoponevano a chirurgia colo-rettale per cancro ed ha confrontato la somministrazione di LMWH per sei giorni versus non profilassi (76). Non si è verificato nessun episodio di TEV post-operatorio in entrambi i gruppi e parimenti non è emersa nessuna differenza di sanguinamento tra i due gruppi. Sono state identificate tre meta-analisi su vecchi studi randomizzati, uno condotto su pazienti di chirurgia generale (77) e due su pazienti che si sottoponevano a chirurgia ginecologica (78,79). Le LMWH e UFH si sono dimostrate superiori al placebo o a nessuna profilassi nella prevenzione del TEV post-operatorio nei pazienti con cancro. In una meta-analisi (77) il tasso globale di tutte le emorragie era più elevato con le LMWH rispetto al placebo o a non trattamento.

LMWH vs UFH

Sono stati identificati tre studi randomizzati, in doppio cieco, che hanno confrontato LMWH versus UFH per la prevenzione del tromboembolismo venoso in pazienti chirurgici, due condotti specificamente in pazienti con cancro (80,81) ed uno in pazienti che si sottoponevano a chirurgia colo-rettale (35,2% per cancro) (82). In questi studi LMWH e UFH hanno dimostrato efficacia simile, con un trend verso un minor sanguinamento mediante l’impiego di LMWH. In tre meta-analisi (77,79,83), che includevano studi pubblicati precedentemente al gennaio 1996, l’UFH somministrata tre volte al giorno era parimenti efficace, rispetto alla LMWH somministrata una volta al giorno, nella prevenzione del TEV, ma la LMWH somministrata una volta al giorno sembrava essere più efficace rispetto alla UFH somministrata due volte al giorno. Il tasso di emorragie era lo stesso con LMWH o UFH.

Confronto tra i farmaci

Due studi randomizzati in doppio cieco hanno confrontato due agenti anticoagulanti per la profilassi del TEV dopo chirurgia addominale (84,85). Nel primo studio, il quale comprendeva 2.927 pa10

zienti ad elevato rischio di TEV che si sottoponevano a chirurgia addominale, una iniezione sottocutanea di fondaparinux 2,5 mg /die o di dalteparina 5000 UI /die somministrata per 5-9 giorni evidenziava un uguale rapporto rischio-beneficio (84). Nel sottogruppo di pazienti che si sottoponevano a chirurgia per cancro (n=1941, cioè due terzi della popolazione dello studio), il fondaparinux riduceva del 38,6% (95% CI: 6.7 a 59.6) il rischio di TEV sintomatico e di TVP asintomatica, con un trend verso l’aumento del rischio emorragico; le emorragie maggiori sono state del 3,4% nei pazienti con fondaparinux e del 2,5% in quelli con dalteparina (p=0.355). Nel secondo studio, in 1.296 pazienti che si sottoponevano a resezione elettiva di adenocarcinoma colorettale, è stato confrontato il rapporto rischio-beneficio tra la somministrazione sottocutanea di 2850 UI anti-Xa di nadroparina e quella di 4000 UI anti-Xa di enoxaparina (85). I trattamenti sono stati somministrati per 7-11 giorni. In dodicesima giornata il tasso di TEV sintomatico e asintomatico era del 15,9% nel gruppo nadroparina e del 12,6% nel gruppo enoxaparina (RR=1.27; 95% CI: 0.93 – 1.74). Il corrispondente tasso di TEV sintomatico era del 0.2% versus 1.4% (RR=0.12 95% CI: 0.010.92) in dodicesima giornata e 0.6% versus 2.1% al giorno 60 (NS). Le emorragie maggiori si sono presentate con minore frequenza nel gruppo nadroparina rispetto all’enoxaparina (7.3% vs 11.5%, p=0.012).

Dosaggio della LMWH

Solo uno studio in doppio cieco ha confrontato due dosaggi dello stesso anticoagulante per la profilassi del TEV nel contesto chirurgico (86): somministrazione di dalteparina 2500 UI anti-Xa per via sottocutanea una volta al giorno e dalteparina 5000 UI anti-Xa somministrate per 8 giorni in 1.375 pazienti che si sottoponevano a chirurgia addominale maggiore elettiva, di cui il 70% con cancro. Il dosaggio più elevato di dalteparina si è dimostrato più efficace rispetto a quello più basso (tasso totale di TEV post-operatorio di 8.5% vs 14.9%, p<0.001), senza differenze statisticamente significative in termini di complicanze emorragiche (4.6% vs 3.6% rispettivamente).

ESTENSIONE DELLA DURATA DELLA PROFILASSI

Sono stati identificati quattro studi prospettici randomizzati che hanno valutato l’estensione della profilassi con LMWH, uno specificamente relativo a pazienti con cancro (87) e gli altri tre nella popo-

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lazione generale che comprendeva anche pazienti con cancro (88-90), ed una meta-analisi sulla estensione della profilassi con LMWH nei pazienti con cancro (91). Sebbene due degli studi randomizzati siano risultati negativi (uno fu sospeso prima che il numero calcolato di pazienti fosse stato raggiunto), due studi sono risultati positivi e la meta-analisi ha dimostrato una riduzione del rischio di TEV post-operatorio dopo chirurgia maggiore laparotomica nei pazienti con cancro, con un trend verso un aumentato rischio emorragico nel gruppo con profilassi estesa.

può essere indicata in quelli con un elevato rischio di TEV ed un basso rischio emorragico (GRADO 2B). 5. L’impiego delle LMWH per la prevenzione del TEV nei pazienti con cancro che si sottopongono a chirurgia laparoscopica può essere raccomandato con le stesse modalità indicate per la chirurgia laparotomica (Best Clinical Practice). 6. I metodi meccanici non sono raccomandati come monoterapia, ad eccezione di quando quelli farmacologici siano controindicati (GRADO 2C).

Dispositivi a compressione esterna (ECD)

PROFILASSI DEL TEV NEI PAZIENTI CON CANCRO TRATTATI NEI REPARTI MEDICI

Sono stati identificati tre studi randomizzati in pazienti che si sottoponevano a chirurgia tumorale ginecologica (92) o cerebrale (93,94) ed una meta-analisi relativa a studi su pazienti neurochirurgici per varie indicazioni (95). In generale, ECD e LMWH sono risultate egualmente efficaci nella prevenzione del TEV in chirurgia addominale o pelvica maggiore per neoplasie ginecologiche. In relazione alla profilassi dopo chirurgia per neoplasie cerebrali, calze elastiche a compressione graduata + compressione pneumatica intermittente hanno evidenziato la stessa efficacia rispetto alle calze elastiche da sole, ed entrambi gli ECD erano superiori alla non profilassi; nei pazienti neurochirurgici, le LMWH erano superiori alle ECD nonostante un aumento delle emorragie minori, in assenza di un aumento di emorragie intracraniche o maggiori.

RACCOMANDAZIONI

1. Si raccomanda l’impiego delle LMWH una volta al giorno o di basse dosi di UFH tre volte al giorno, per prevenire il TEV post-operatorio nei pazienti con cancro; la profilassi farmacologica dovrebbe essere iniziata da 12 a 2 ore prima dell’intervento e dovrebbe essere continuata per almeno 7-10 giorni; non ci sono dati che permettano di concludere sulla superiorità di un tipo di LMWH rispetto ad un altro (GRADO 1A). 2. Non vi è evidenza che supporti il fondaparinux come alternativa alle LMWH per la profilassi del TEV post-operatorio nei pazienti con cancro (GRADO 2C). 3. Si raccomanda l’impiego della dose profilattica più alta di LMWH per prevenire il TEV nei pazienti con cancro (GRADO 1A). 4. Una profilassi estesa (quattro settimane) per prevenire il TEV post-operatorio dopo chirurgia laparotomica maggiore nei pazienti con cancro

Pazienti con cancro ospedalizzati

Non ci sono studi che abbiano valutato il rapporto rischio-beneficio della tromboprofilassi specificamente nei pazienti con cancro ricoverati in reparti medici. Sono stati pertanto selezionati gli studi clinici randomizzati che hanno confrontato le LMWH con la UFH nei pazienti medici ospedalizzati con ridotta mobilità (96-99) inclusi nelle linee guida ACCP (12), che avevano precedentemente considerato questa questione. Tutti questi studi tranne uno (98) erano studi in doppio cieco. Per di più, sono stati considerati quattro studi randomizzati in doppio cieco che confrontavano LMWH con placebo in serie di pazienti confrontabili (100-103). La percentuale dei pazienti con cancro negli studi selezionati variava tra il 5% ed il 15%. Questi studi hanno evidenziato che le LMWH ed il fondaparinux erano superiori al placebo nel prevenire il TEV, con un trend non significativo verso un aumentato rischio emorragico (eccetto che per l’enoxaparina 40 mg e per il fondaparinux). LMWH ed UFH hanno dimostrato efficacia e sicurezza simili. Nessuno studio ha riportato una differenza in efficacia tra pazienti con cancro e pazienti senza cancro.

Bambini trattati con L-asparaginasi per leucemia linfocitica acuta (ALL)

Sono stati identificati due piccoli studi condotti su bambini con leucemia linfocitica acuta e trattati con L-asparaginasi (104,105). Il primo è uno studio randomizzato che confronta l’impiego di antitrombina versus la non somministrazione (105). Non si è evidenziata nessuna differenza nei due gruppi in termini di eventi tromboembolici o di complicanze emorragiche. Il secondo era uno

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studio prospettico di coorte, non randomizzato, condotto in due periodi, che confrontava la somministrazione di antitrombina da sola (1995-2000) con la somministrazione di antitrombina + LMWH (2001-2006) (104). Il tasso di eventi tromboembolici era di 12.7% e 0% (p=0.02), rispettivamente, in assenza di dati sulle complicanze emorragiche. In generale, il tasso di TEV nei bambini con ALL era intorno al 5%.

Pazienti ambulatoriali trattati con chemioterapia

Sono stati identificati due studi prospettici randomizzati che confrontavano LMWH versus non profilassi (106,107), tre studi randomizzati in doppio cieco che confrontavano le LMWH con il placebo (108-110) ed uno studio che proponeva l’analisi dei dati provenienti da due studi randomizzati in doppio cieco (PROTECH e TOPIC 2), che confrontavano le LMWH con placebo (111). Complessivamente questi studi hanno dimostrato che la profilassi primaria con LMWH, in pazienti trattati con chemioterapia, non aumentava significativamente il sanguinamento intracranico nei pazienti con tumori cerebrali, diminuiva il tasso di TEV senza un aumento del rischio emorragico in pazienti con tumori pancreatici localmente avanzati o metastatici (a dosaggio sub-terapeutico) o in pazienti con neoplasie polmonari localmente avanzate o metastatiche, ma non esercitava nessuna effetto sul TEV nel cancro mammario metastatico. Le LMWH possono aumentare il rischio emorragico, particolarmente in un contesto di trombocitopenia.

PAZIENTI TRATTATI CON TALIDOMIDE O LENALIDOMIDE

Sono stati identificati due studi retrospettivi sulla profilassi del TEV in pazienti con cancro trattati con talidomide (112,113), uno studio prospettico randomizzato che confrontava aspirina, LMWH e warfarin nei pazienti con mieloma (114) e due meta-analisi che affrontavano l’argomento della anticoagulazione nei pazienti con mieloma (115,116). Nessuno di questi studi aveva incluso un gruppo di controllo. Queste indagini hanno evidenziato che il tasso di TEV nei pazienti trattati con IMiDs (talidomide, lenalidomide), in combinazione con steroidi e/o chemioterapia (doxorubicina), è molto elevato. Dosaggi profilattici di LMWH, aspirina (100 mg/

die) o warfarin somministrato in modo tale da mantenere l’INR a dosaggio terapeutico, riducono il rischio di eventi tromboembolici nei pazienti con mieloma trattati con talidomide o lenalidomide senza aumento del rischio emorragico.

RACCOMANDAZIONI

1. Si raccomanda la profilassi con LMWH, UFH o fondaparinux nei pazienti con cancro ospedalizzati nei reparti medici e con ridotta mobilità (GRADO 1B). 2. Per i bambini con ALL trattati con L-asparaginasi, secondo la condotta usuale dei singoli centri e le caratteristiche individuali del paziente (conta piastrinica, funzionalità renale e livelli di fibrinogeno e antitrombina ecc), la profilassi può essere considerata in alcuni pazienti; la stessa opzione terapeutica può essere considerata per gli adulti (Best Clinical Practice). 3. In pazienti sottoposti a chemioterapia, la profilassi non viene raccomandata di routine (GRADO 1B). 4. La profilassi primaria farmacologica del tromboembolismo venoso può essere indicata in pazienti con cancro pancreatico localmente avanzato o metastatico trattati con chemioterapia e che abbiano un basso rischio emorragico (GRADO 1B). 5. La profilassi primaria farmacologica del TEV può essere indicata in pazienti con cancro polmonare localmente avanzato o metastatico trattati con chemioterapia e con un basso rischio emorragico (GRADO 2B). 6. Nei pazienti trattati con IMiDs combinate con steroidi e/o chemioterapia (doxorubicina), si raccomanda la profilassi del TEV. In questo ambito, VKA a basse dosi o a dosi terapeutiche, LMWH a dosi profilattiche e basse dosi di aspirina hanno dimostrato effetti simili riguardo alla prevenzione del TEV; tuttavia, l’efficacia di questi regimi terapeutici non è chiara (GRADO 2C). Va poi sottolineato che gli studi italiani con aspirina (114,115) comprendevano pazienti con mieloma a basso rischio, e che nessuno dei due studi includeva pazienti con mieloma multiplo ad alto rischio. E’ pertanto opinione degli scriventi che l’aspirina possa essere indicata nei pazienti a basso rischio, mentre quelli ad alto rischio, che tra l’altro sono la maggioranza nella pratica clinica, dovrebbero ricevere LMWH.

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Situazioni particolari TRATTAMENTO DEL TEV IN PAZIENTI CON TUMORI CEREBRALI

Sono stati identificati quattro studi non randomizzati sull’impiego di agenti anticoagulanti per il trattamento del TEV conclamato nei pazienti con neoplasie cerebrali (55,57,117,118): uno prospettico e tre retrospettivi. Complessivamente sono stati inclusi pochi pazienti in questi studi (tra 11 e 51 soggetti) e le loro caratteristiche sono eterogenee. Il trattamento anticoagulante variava tra gli studi: UFH + VKA, tinzaparina da sola, o un’inserzione di un filtro in vena cava. Sotto anticoagulazione il tasso di recidive tromboemboliche e di eventi emorragici variava tra 0% e 12% e tra 0% e 17,4% (emorragie intracraniche tra 0% e 7%) rispettivamente. Nei due studi che hanno valutato il ruolo dei filtri in vena cava in un totale di 52 pazienti, il tasso di recidive di TEV è stato del 40% (55,57).

PROFILASSI DEL TEV NEI PAZIENTI CON CANCRO SOTTOPOSTI A NEUROCHIRURGIA

Sono stati identificati otto studi prospettici randomizzati (94, 119-125), di cui quattro in doppio cieco (122-125). In questi studi la maggioranza dei pazienti si sottoponeva ad interventi neurochirurgici per tumori cerebrali. Per di più erano disponibili due meta-analisi di studi che valutavano le misure terapeutiche per prevenire il TEV in una popolazione neurochirurgica mista (95,126). Complessivamente, confrontate con placebo o nessun trattamento, le LMWH e UFH riducono del 50% il rischio di TEV post-operatorio, senza aumento di emorragie maggiori, ma con un tasso doppio di emorragie minori. LMWH e UFH (5000 UI sc/12h) erano associate allo stesso tasso di recidive e di emorragie. La riduzione del tasso di TEV con ECD era intorno al 60% rispetto a nessuna profilassi, avendo le calze elastiche a compressione graduata + IPG la stessa efficacia rispetto alle calze elastiche da sole. Si è visto che le LMWH erano superiori alle ECD, con una riduzione del tasso di TEV tra il 20% ed il 40%, in presenza di un aumento in emorragie minori (RR:2) e nessun aumento in emorragie intracraniche o maggiori. Dopo chirurgia per neoplasie cerebrali o spinali, associare LMWH ai dispositivi compressivi aumenta il rischio di emorragie minori, ma non quello di emorragie maggiori o intracraniche.

ALTRE SITUAZIONI PARTICOLARI

Per il trattamento e la profilassi del TEV nei pazienti con cancro e trombocitopenia o insufficienza renale, o in donne in gravidanza con cancro, la ricerca della letteratura non ha fornito alcun supporto.

RACCOMANDAZIONI

1. Il tumore cerebrale per sé non rappresenta una controindicazione all’anticoagulazione in caso di TEV conclamato (GRADO 2C). 2. Per il trattamento del TEV nei pazienti con cancro e tumori cerebrali si preferiscono le LMWH (Best Clinical Practice). 3. Si raccomanda l’impiego di LMWH o UFH iniziato in fase preoperatoria per la prevenzione del TEV in pazienti con cancro sottoposti a neurochirurgia (GRADO 1A). 4. In presenza di insufficienza renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) si suggerisce l’impiego di UFH seguita da precoce somministrazione di VKA (possibilmente dal giorno 1) o LMWH aggiustata sulla base dei valori del anti-Xa per il trattamento del TEV (Best Clinical Practice). 5. Nei pazienti con severa insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 mL/min) si può applicare un ECD e la profilassi farmacologica può essere considerata caso per caso; in pazienti con severa insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 mL/min) UFH può essere utilizzata sulla base della valutazione caso per caso, (Best Clinical Practice). 6. Nei pazienti con cancro e trombocitopenia un dosaggio anticoagulante pieno può essere impiegato nel trattamento del TEV se la conta piastrinica è superiore a 50 G/L e non vi è evidenza di sanguinamento; per i pazienti con una conta piastrinica inferiore a 50 G/L la decisione sul trattamento ed il dosaggio deve essere presa caso per caso, richiedendo particolare attenzione (Best Clinical Practice). 7. Nei pazienti con cancro e blanda trombocitopenia (conta piastrinica > 80 G/L) è indicata la profilassi farmacologica; se la conta piastrinica è inferiore agli 80 G/L, la profilassi farmacologica può essere considerata solo in base alla valutazione caso per caso e si raccomanda, comunque sia, un attento monitoraggio (Best Clinical Practice). 8. Nelle pazienti con cancro in gravidanza, deve essere istituito un trattamento standard sia in caso di TEV conclamato sia in caso di profilassi del TEV (Best Clinical Practice).

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FOCUS

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I nuovi anticoagulanti orali: dose giornaliera unica o doppia? di Giulia Renda1 e Raffaele De Caterina1,2 Istituto di Cardiologia, Università degli Studi “G. d’Annunzio” – Chieti 2 Fondazione “G. Monasterio”, Pisa

RIASSUNTO

I nuovi anticoagulanti orali, valutati per la prevenzione o il trattamento del tromboembolismo venoso, la prevenzione dell’ictus nella fibrillazione atriale e le sindromi coronariche acute, differiscono per biodisponibilità, metabolismo, vie di escrezione e interazioni con altri farmaci, ma hanno caratteristiche farmacocinetiche molto simili, con emivite tutte dello stesso ordine di grandezza. Tuttavia, la scelta dei regimi di somministrazione giornaliera nelle varie condizioni cliniche è stata diversa per i vari nuovi anticoagulanti orali, e stabilita sulla base di considerazioni come la situazione clinica (trombosi venosa o arteriosa), le indicazioni (profilassi o trattamento), la probabilità di terapia antipiastrinica concomitante e opportunità di mercato, queste ultime basate sul fatto che l’aderenza dei pazienti alla terapia è generalmente migliore con la monosomministrazione che con la doppia somministrazione giornaliera. I concetti farmacocinetici prevalenti sono che i picchi delle concentrazioni plasmatiche raggiunte sono importanti determinanti del sanguinamento: poiché un frazionamento della dose giornaliera in due somministrazioni riduce le concentrazioni plasmatiche di picco del farmaco rispetto alla monosomministrazione, la doppia somministrazione dovrebbe massimizzare la sicurezza. Tuttavia, recenti analisi farmacocinetiche di uno studio di fase II con edoxaban nella fibrillazione atriale hanno trovato che il sanguinamento, a parità di dose giornaliera, era più frequente con la doppia somministrazione giornaliera che con la somministrazione singola, e correlava – meglio di altri parametri farmacocinetici – con le concentrazioni di valle. Incidenze maggiori di sanguinamento con la doppia somministrazione rispetto alla monosomministrazione giornaliera sono state trovate anche in uno studio di fase II con darexaban nelle sindromi coronariche acute. Questi risultati possono portare a un ripensamento sulla fisiopatologia del sanguinamento in corso di terapie con anticoagulanti.

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INTRODUZIONE

E’ facilmente prevedibile che i nuovi anticoagulanti orali (Novel Oral Anticoagulants, “Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants”, NOACs), tra cui l’inibitore diretto della trombina dabigatran etexilato, e gli inibitori diretti del Fattore Xa (FXa) rivaroxaban, apixaban e probabilmente edoxaban, sostituiranno gli antagonisti della vitamina K (Vitamin K Antagonists, VKAs) nella maggior parte delle indicazioni nell’ambito della prevenzione del trattamento del tromboemobolismo venoso (Venous Thromboembolism, VTE) e della prevenzione dell’ictus nella fibrillazione atriale (Atrial Fibrillation, AF). Inoltre, i NOACs potrebbero avere un posto anche nell’armamentario terapeutico dopo una sindrome coronarica acuta (Acute Coronary Syndromes, ACS). Questi farmaci offrono un vantaggio rispetto ai VKAs, in quanto non necessitano di un regolare monitoraggio della coagulazione, hanno scarsa o nulla interazione con gli alimenti e molte meno interazioni con altri farmaci. Inoltre, garantiscono una maggiore sicurezza in termini di emorragia intracranica. Per alcuni di essi è stata osservata una riduzione dei sanguinamenti totali, in alcuni casi associata anche a una maggiore efficacia rispetto ai VKAs(1). Nonostante appartengano a due classi differenti, questi farmaci hanno emivita e durata dell’effetto farmacologico molto simili. Tuttavia, nei pazienti con AF, due di essi (dabigatran etexilato e apixaban) vengono prescritti due volte al giorno, mentre gli altri due (rivaroxaban ed edoxaban) vengono prescritti una volta al giorno. Questa revisione tratterà le motivazioni della monosomministrazione rispetto alla doppia somministrazione e le possibili implicazioni.

STUDI CLINICI DEI NUOVI ANTICOAGULANTI NELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE

La Tabella 1 mostra un confronto tra gli studi di fase III eseguiti con i NOACs nell’AF. Il dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno ha ridotto l’ictus ischemico e l’embolia sistemica, con un rischio di sanguinamenti maggiori paragonabile al warfarin. Il dabigatran 110 mg due volte al giorno è stato associato ad un rischio di ictus ed embolia sistemica simile al warfarin e a una minor incidenza di emorragie maggiori(2). Entrambi i dosaggi hanno determinato un minor rischio di emorragia intracranica, con alcuni particolari effetti collaterali come un aumento dell’incidenza di sintomi e sanguinamenti gastrointestinali ed una tendenza all’aumento del rischio di infarto del miocardio(2). Il rivaroxaban 20 mg una volta al giorno è risultato non inferiore al warfarin (ma non formalmente superiore nell’analisi intention-to-treat) nella prevenzione di ictus ed emorragie maggiori, con un rischio più basso di emorragia intracranica, ma con un rischio maggiore di emorragia gastrointestinale, in una popolazione a rischio di ictus molto elevato(3). L’apixaban 5 mg due volte al giorno si è mostrato superiore al warfarin nel ridurre l’ictus e la mortalità con pure una riduzione delle emorragie maggiori4, un rischio di sanguinamento simile alle basse dosi di aspirina5 ed una migliore tollerabilità rispetto sia a warfarin che aspirina, sebbene senza una ridu-

zione dell’ictus ischemico(4,5). L’edoxaban ad entrambe le dosi di 30 mg e 60 mg è risultato non inferiore al warfarin per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica ed è stato associato con una minore incidenza di sanguinamenti e morte cardiovascolare(6). Tutti i NOACs riducono l’incidenza di emorragia intracranica rispetto al warfarin(1). Benché i medici, dovendo scegliere tra vari farmaci della stessa classe per pazienti singoli, abbiano sempre la tentazione di fare confronti indiretti attraverso gli studi clinici, questo esercizio(7,8) è problematico perché gli studi clinici differiscono per caratteristiche importanti come il disegno, il rischio della popolazione e la durata del follow-up (Tabella 1). E’ anche possibile che parte dei diversi risultati di questi studi sia dovuta al regime farmacologico scelto, che comprende la dose di farmaco ed il regime di singola o doppia somministrazione quotidiana. Ci concentreremo ora su quest’ultimo particolare argomento.

CONFRONTO TRA LE CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE DEI NUOVI ANTICOAGULANTI VALUTATI NELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE

Una prima differenza tra i NOACs sta nel loro meccanismo d’azione (farmacodinamica): il dabigatran è un inibitore diretto reversibile della trombina, mentre il rivaroxaban, l’apixaban e l’edoxaban sono ini-

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FOCUS

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Tabella I Confronto degli studi clinici con i NOACs nella AF STUDIO

RE-LY2

ROCKET-AF3

ARISTOTLE4

AVERROES5

FARMACO

dabigatran 110 mg BD dabigatran 150 mg BD vs warfarin vs warfarin

rivaroxaban 20 mg (o 15 mg) OD vs warfarin

apixaban 5 mg (o 2.5 mg) BD vs warfarin

apixaban 5 mg (o 2.5 mg) BD vs aspirin 81-324 mg

DISEGNO DELLO STUDIO

dosi di dabigatran somministrate in cieco, warfarin somministrato in aperto, eventi aggiudicati in cieco

doppio cieco, doppio placebo

POPOLAZIONE

18113 pazienti, 3 bracci: dabigatran 110 mg BD, dabigatran 150 mg BD, o warfarin (INR target 2.5)

14264 pazienti, 2 bracci: rivaroxaban 20 mg OD (o 15 mg OD con CICr 3049ml/min), o warfarin (INR target 2.5)

18201 pazienti 2 bracci: apixaban 5 mg BD (2.5 mg BD con ≥2 dei seguenti criteri: età ≥80 anni, peso corporeo ≤60 kg, o creatinina sierica ≥1.5 mg/dL, 133 mmol/L), o warfarin (INR target 2.5)

5559 pazienti 2 bracci: apixaban 5 mg BD (2.5 mg BD con ≥2 dei seguenti criteri: età ≥80 anni, peso corporeo ≤60 kg, o creatinina sierica ≥1.5 mg/dL, 133 mmol/L), o aspirina 81-324 mg

21105 pazienti, 3 bracci: edoxaban 60 mg OD (30 mg OD con uno o più dei seguenti criteri: CICr 30-50 mL/min, peso corporeo ≤60 kg, o somministrazione concomitante di verapamil o chinidina=potenti inibitori della P-gp), edoxaban 30 mg OD (15 mg con uno o più dei suddetti criteri), o warfarin (INR target 2.5)

MEDIANA DEL FOLLOW UP

1.9

1.8

1.1

2.8

ETA’ MEDIA (ANNI)

PUNTEGGIO CHADS2 MEDIO

2.1

3,5

2.1

2.8

ictus ed embolia sistemica

0.91 (0.74-1.11) <0.001 0.66 (0.53-0.82) <0.001

0.79 (0.66-0.96) <0.001

0.79 (0.66-0.95) <0.001

TEMPO MEDIO NEL RANGE TERAPEUTICO CON I VKAs - TTR (%) USO PRECEDENTE DEL VKAs (%) END-POINT PRIMARIO END-POINT PRIMARIO [HR (95% CI)], valore di P per la non-inferiorità END-POINT PRIMARIO [HR (95% CI)], valore di P per la superiorità all'analisi on treatment*

ENGAGE AF-TIMI486 edoxaban 60 mg (o 30 mg) OD vs warfarin

edoxaban 30 mg (o 15 mg) OD vs warfarin

0.79 (0.63-0.99) <0.001 1.07 (0.87-1.31) 0.005

0.79 (0.65-0.95) 0.02

END-POINT PRIMARIO [HR (95% CI)], valore di P per la superiorità all'analisi intention to treat

0.91 (0.74-1.11) 0.34 0.66 (0.53-0.82) <0.001

0.88 (0.75-1.03) 0.12

0.79 (0.66-0.95) 0.001

0.45 (0.32-0.62) <0.001

0.87 (0.73-1.04) 0.08 1.13 (0.96-1.34) 0.10

ICTUS EMORRAGICO [HR (95% CI)], valore di P

0.31 (0.17-0.56) <0.001 0.26 (0.14-0.49) <0.001

0.59 (0.37-0.93) 0.024

0.51 (0.35-0.75) <0.001

0.67 (0.24-1.88) 0.45

0.54 (0.38-0.77) <0.001 0.33 (0.22-0.50) <0.001

EMORRAGIE MAGGIORI E MINORI [HR (95% CI)], valore di P

0.78 (0.74-0.83) <0.001

1.03 (0.96-1.11) 0.44

0.63 (0.54-0.75) <0.001

emorragie maggiori 1.13 (0.74-1.75) 0.57 emorragie minori 1.24 (1.00-1.53) 0.05

emorragie maggiori emorragie maggiori 0.80 (0.71-0.91) <0.001 0.47 (0.41-0.55) <0.001 emorragie minori emorragie minori 0.84 (0.76-0.94) 0.002 0.72 (0.65-0.81) <0.001

0.91 (0.86-0.97) 0.002

* solo per studio ROCKET-AF; TTR = time in therapeutic range; CICr=clearance della creatinina; na=non applicabile; OD=once daily, monosomministrazione; BD=twice daily, doppia somministrazione

bitori diretti reversibili del FXa. Inoltre, il primo viene somministrato in forma di dabigatran etexilato, un pro-farmaco contenuto in capsule con un nucleo di acido tartarico, che migliora l’assorbimento del farmaco(9). Il dabigatran etexilato viene biotrasformato nel composto attivo dabigatran attraverso un’idrolisi mediata da esterasi. Gli altri anticoagulanti sono già attivi così come sono ingeriti. La farmacocinetica di un farmaco è importante anche per la sua efficacia terapeutica e per la prevenzione degli effetti collaterali indesiderati. Le variabili più importanti che governano le caratteristiche dei farmaci sono descritte nella Tabella 2(10), ed un confronto tra le caratteristiche farmacocinetiche

dei quattro NOACs che hanno raggiunto la fase III della sperimentazione clinica è riportato nella Tabella 3. La biodisponibilità orale dei quattro NOACs è molto diversa, variando dal 6% per il dabigatran(11), al 50% per l’apixaban(12), al 60% per l’edoxaban(13,14) e all’80-100% per il rivaroxaban15. Il picco plasmatico è raggiunto rapidamente da tutti questi farmaci (Tabella 3): questo comporta la rapida insorgenza dell’effetto anticoagulante ed è un chiaro vantaggio rispetto al lungo tempo necessario per l’insorgenza d’azione dei VKAs. E’ però importante sottolineare che l’emivita dei quattro NOACs non è molto diversa (Tabella 3), variando tra 7 e 14 ore, leg-

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Tabella 2 Parametri farmacocinetici comunemente utilizzati Tabella 2 Dose quantità di farmaco somministrata Parametri farmacocinetici comunemente utilizzati T Dose Concentrazione T Emivita di eliminazione Concentrazione Area sotto la curva (Area Under the Curve, AUC) Emivita di eliminazione Clearance Area sotto la curva (Area Under the Curve, AUC) Biodisponibilità Clearance Cmax Biodisponibilità Tmax Cmax Cmin Tmax

intervallo di dose quantità di farmaco somministrata quantità di farmaco in un dato volume di plasma intervallo di dose tempo necessario perchè la concentrazione del farmaco raggiunga la metà del suo valore iniziale quantità di farmaco in un dato volume di plasma integrale della curva concentrazione-tempo (dopo una singola dose o allo stato stazionario) tempo necessario perchè la concentrazione del farmaco raggiunga la metà del suo valore iniziale volume di plasma ripulito dal farmaco nell'unità di tempo integrale della curva concentrazione-tempo (dopo una singola dose o allo stato stazionario) frazione di farmaco disponibile nella circolazione sistemica volume di plasma ripulito dal farmaco nell'unità di tempo concentrazione plasmatica massima di un farmaco dopo la somministrazione frazione di farmaco disponibile nella circolazione sistemica tempo necessario per raggiungere la Cmax concentrazione plasmatica massima di un farmaco dopo la somministrazione concentrazione minima che un farmaco raggiunge prima che la dose successiva venga somministrata tempo necessario per raggiungere la Cmax

Cmin

concentrazione minima che un farmaco raggiunge prima che la dose successiva venga somministrata

Tabella 3 Caratteristiche farmacologiche dei principali NOACs Tabella 3 FARMACO DABIGATRAN ETEXILATO RIVAROXABAN Caratteristiche farmacologiche dei principali NOACs Meccanismo d'azione

FARMACO Biodisponibilità

inibitore diretto della trombina

inibitore diretto del FXa

APIXABAN

EDOXABAN

inibitore diretto del FXa

DABIGATRAN 6.5%ETEXILATO

RIVAROXABAN 80-100%

APIXABAN 50%

EDOXABAN 62%

Meccanismo d'azione

inibitore diretto della trombina

inibitore diretto del FXa

Biodisponibilità Tempo per raggiungere la massima inibizione

6.5% 0.5-2 h

80-100% 1-4h

50% 1-4h

62% 1-2h

Emivita Tempo per raggiungere la massimarenale inibizione Escrezione

12-14 0.5-2 hh 85%

5-13h 1-4h 66% (36% immodificato e 30% metaboliti 5-13h attivi)

8-15h 1-4h 27%

6-11h 1-2h 50% (del farmaco assorbito)

8-15h Potenti inibitori 27%del CYP3A4# e della P-gp†: evitare Potenti induttori del CYP3A4‡ e della P-gp*: Potenti inibitori del CYP3A4# con cautela eutilizzare della P-gp†: evitare Potenti induttori del CYP3A4‡ e della P-gp*: 2.5 mg con BD (prev.) utilizzare cautela 5 mg BD (tratt.)

6-11h Potenti 50% inibitori P-gp†: ridurre la dose (deldella farmaco assorbito) Potenti induttori della P-gp*: evitare Potenti inibitori della P-gp†: ridurre la dose Potenti induttori della P-gp*: evitare

mgBDBD(prev.) o 2.55mg 2.5 BD per le categorie 5 mg BD (tratt.)a rischio

60 mg OD OD vs 30 mg OD 60 mg (tratt.) o 30 mg OD vs 15 mg OD per le categorie a rischio 60 mg OD vs 30 mg OD o 30 mg OD vs 15 mg OD per le categorie a rischio

Emivita Potenziali interazioni Escrezione renale metaboliche con altri farmaci Potenziali interazioni metaboliche con altri farmaci Dose nella prevenzione e nel trattamento del VTE° Dose nella prevenzione e nel Dose nella AF° trattamento del VTE° Dose nella AF° Dose nelle ACS°

12-14 h Inibitori85% della P-gp: verapamil --> ridurre la dose; dronedarone --> evitare; potenti induttori Inibitori delladella P-gp:P-pg*: evitare verapamil --> ridurre la dose; dronedarone --> evitare; mg OD potenti 220 induttori dellao P-pg*: 150 mg OD (prev.) evitare 150 BD (tratt) 220 mg OD o o 150110 mgmg ODBD(prev.) 150BD mg(tratt) BD 150 110 mg BD o 150 mg BD

Potenti inibitori del CYP3A4# 66% (36% immodificato e e30% dellametaboliti P-gp†: evitare attivi) Potenti induttori del CYP3A4‡ e della P-gp*: Potenti inibitori del CYP3A4# con cautela eutilizzare della P-gp†: evitare Potenti induttori del 10 mg eODdella (prev.) CYP3A4‡ P-gp*: 15utilizzare mg OD, poi mg OD con20 cautela (tratt) 10 mg OD (prev.) 15 mg20 OD,mgpoiOD 20omg OD 15 mg OD (tratt) per CICr 30-49 mL/min 20 mg OD o 15 mg OD2.5 perBDCICr 30-49 mL/min

* Rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina, fenitoina #Dose Antimicotici (es., chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo), cloramfenicolo, claritromicina e inibitori delle 2.5 proteasi nelle ACS° BD (es., ritonavir, atanazavir) † Verapamil, amiodarone, chinidina e claritromicina; ‡ Fenitoina, carbamazepina, fenobarbital ed erba di San Giovanni; °Studi clinici di fase III glicoproteinacarbamazepina, P; OD = once daily, monosomministrazione; BD = twice daily, doppia somministrazione citrocromo = P glycoprotein, *CYP= Rifampicina, erbaP450; di SanP-gp Giovanni (Hypericum perforatum), fenitoina # Antimicotici (es., chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo), cloramfenicolo, claritromicina e inibitori delle proteasi (es., ritonavir, atanazavir) † Verapamil, amiodarone, chinidina e claritromicina; ‡ Fenitoina, carbamazepina, fenobarbital ed erba di San Giovanni; °Studi clinici di fase III CYP= citrocromo P450; P-gp = P glycoprotein, glicoproteina P; OD = once daily, monosomministrazione; BD = twice daily, doppia somministrazione

germente più lunga per il dabigatran rispetto agli altri11-15. La via di eliminazione è differente: il dabigatran viene eliminato immodificato principalmente per via renale, mentre l’escrezione renale è solo un terzo per il rivaroxaban, un quarto per l’apixaban e una metà per l’edoxaban(11-15). Per questo motivo la concentrazione plasmatica di dabigatran aumenta nei pazienti con funzione renale anche moderatamente compromessa (clearance della creatinina [ClCr] <50 mL/min), e si raccomanda una stretta sorveglianza clinica e un aggiustamento della dose nei pazienti con tali livelli d’insufficienza renale16: la somministrazione di dabigatran non è indicata nei pazienti con ClCr <30 mL/min, e le Linee Guida della European Society of Cardiology

5 mg BD o BD a rischio 2.5 BD per le5 mg categorie

60 mg OD (tratt.)

5 mg BD

(ESC) per la gestione dei pazienti con AF raccomandano la dose minore di 110 mg due volte al giorno nei pazienti con ClCr tra 30 e 50 mL/min16. Per entrambi, rivaroxaban e apixaban, la somministrazione non è indicata nei pazienti con funzione renale gravemente compromessa (ClCr <15 mL/ min), con un’allerta per i pazienti con una ClCr tra 15 e 29 mL/min poiché ci sono dati clinici limitati su questi pazienti, e una riduzione della dose per i pazienti con una ClCr tra 30 e 50 mL/min16 nel caso di rivaroxaban. Le Linee Guida dell’ESC anche per rivaroxaban e apixaban non ne raccomandano l’utilizzo per valori di ClCr <30 mL/min16. Anche per l’edoxaban, nel corso dello studio ENGAGE AFTIMI 48, è previsto un dimezzamento della dose

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FOCUS

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per i pazienti con una ClCr tra 30 e 50 mL/min, in quanto tali pazienti avevano un aumento dell’esposizione al farmaco(17). Le interazioni con altri farmaci sono meno frequenti per tutti i NOACs rispetto ai VKAs e dipendono prevalentemente dal tipo di metabolismo del farmaco. Il dabigatran, che è prevalentemente escreto per via renale, non ha interazioni con gli inibitori del citocromo P (CYP) 3A4. Sono descritte alcune differenze per quanto riguarda gli inibitori della glicoproteina-P (P-glycoprotein, P-gp): in corso di terapia con dabigatran non è necessario alcun aggiustamento di dose con l’uso concomitante di amiodarone, mentre il dronedarone non dovrebbe essere co-somministrato in quanto l’esposizione al dabigatran diventa più alta, e nei pazienti che ricevono verapamil la dose dovrebbe essere ridotta ed entrambi i farmaci dovrebbero essere assunti nello stesso momento. Gli induttori della P-gp dovrebbero essere evitati16 (Tabella 3). Poiché rivaroxaban e apixaban vengono metabolizzati per via epatica con meccanismi CYP 450-dipendenti e -indipendenti, e sono un substrato per la P-gp, l’uso concomitante di forti inibitori sia del CYP 3A4 che della P-gp deve essere evitato. Gli induttori della P-gp devono essere usati con cautela perché riducono la concentrazione plasmatica del farmaco (Tabella 3). L’edoxaban è escreto per circa il 50% immodificato nelle urine ed è metabolizzato nel fegato per meno del 4% attraverso una via CYP 3A4-dipendente; pertanto, non è stata descritta alcuna interazione con gli inibitori del CYP 3A41. Tuttavia, il suo metabolismo è prevalentemente influenzato dagli inibitori e dagli induttori della P-gp(13,14) (Tabella 3) e i pazienti che ricevano inibitori potenti della P-gp (come verapamil, chinidina o dronedarone) avranno un’aumentata esposizione al farmaco e richiederanno un dimezzamento della dose17, mentre gli induttori della P-gp devono essere evitati.

CONCETTI CONVENZIONALI SULLA MONOSOMMINISTRAZIONE CONTRO LA DOPPIA SOMMINISTRAZIONE GIORNALIERA

Il dosaggio e il regime di somministrazione giornaliera di farmaci i cui effetti farmacologici dipendono dalla concentrazione plasmatica (agonisti o antagonisti reversibili) sono generalmente proposti innanzitutto sulla base delle proprietà farmacocinetiche (pharmacokinetic, PK), la più importante delle quali è l’emivita. Successivamente vengono portati avanti nella sperimentazione clinica sulla base dei risultati degli studi di ricerca della dose (dose-fin-

ding, fase I e fase II), con lo scopo di determinare il dosaggio ottimale al quale minimi effetti collaterali siano associati ad efficacia terapeutica. Nel contesto di un trattamento cronico, dopo la somministrazione e l’assorbimento, la concentrazione del farmaco aumenta e raggiunge un massimo (Cmax); poi, in base alla cinetica di eliminazione, la concentrazione si riduce fino a raggiungere un minimo (Cmin) prima della dose successiva. La frequenza di somministrazione, correlata alla farmacocinetica del farmaco, solitamente è scelta in modo da mantenere la concentrazione plasmatica del farmaco più stabile possibile, ottenendo così un intervallo limitato di oscillazioni nelle concentrazioni allo stato stazionario, quando cioè l’eliminazione del farmaco eguaglia la dose assunta del farmaco stesso(10). Oltre alle caratteristiche di PK, anche considerazioni fisiopatologiche giocano un ruolo importante nella scelta di dosi e regimi giornalieri differenti di farmaci come gli anticoagulanti sono scelti per condizioni cliniche differenti. Nel contesto della malattia tromboembolica, in cui la stima del rapporto rischio-beneficio è estremamente importante, gli studi di fase II sono disegnati principalmente per determinare la sicurezza di un intervallo di dosi e di diversi regimi di dosaggio, con una valutazione dell’efficacia solo esplorativa o determinata attraverso misure surrogate su risultati di laboratorio correlati al tromboembolismo. Idealmente, questi studi dovrebbero essere fatti nella stessa popolazione che sarà alla fine quella a cui è rivolto il trattamento. Gli studi di fase III sono poi disegnati con uno o due regimi di dose per dimostrare i vantaggi clinici (maggiore efficacia, maggiore sicurezza, o entrambe), rispetto alla terapia standard. Essendo di maggiori dimensioni, e molto più costosi, gli studi di fase III permettono anche di rivalutare la sicurezza e l’efficacia per un lungo periodo di tempo e in molti più pazienti rispetto a quelli di fase II, preparando la strada all’uso più diffuso del prodotto. Infine, gli studi di fase IV, successivi all’approvazione e all’immissione sul mercato dei farmaci, coinvolgendo molte migliaia di pazienti, forniscono informazioni aggiuntive riguardo a rischi, benefici e utilizzo ottimale del farmaco, ma in questo caso al di fuori di un confronto controllato con la terapia standard. Nella terapia antitrombotica il regime di dose viene spesso adattato alla situazione clinica in cui il farmaco dev’essere utilizzato. Per esempio, l’enoxaparina viene usata a dosaggi maggiori e in doppia somministrazione nel trattamento della trombosi venosa o arteriosa(18,19), ma a un dosaggio minore e in monosomministrazione nella prevenzione della

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trombosi venosa(18).

LA SCELTA DEL REGIME TERAPEUTICO PER I NUOVI ANTICOAGULANTI NELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE Dabigatran

Nello studio di fase III RE-LY per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con AF, sono state scelte due dosi di dabigatran, 110 e 150 mg due volte al giorno. La dose di 150 mg due volte al giorno era stata valutata nei pazienti con AF nello studio di fase II PETRO(20), che ha considerato dosi di 50, 150 e 300 mg due volte al giorno (Tabella 4), in aggiunta o meno all’aspirina, e in confronto con il warfarin. Qui gli eventi emorragici maggiori si sono verificati solo nei pazienti trattati con dabigatran 300 mg due volte al giorno più aspirina, e gli episodi tromboembolici sono stati limitati al gruppo trattato con dabigatran 50 mg due volte al giorno. L’altra dose di 110 mg due volte al giorno scelta per lo studio RE-LY non è stata direttamente valutata in uno studio di fase II, ma è stata basata su estrapolazioni da dati di fase II, su considerazioni farmacocinetiche e sull’efficacia di una dose giornaliera totale simile, di 220 mg, utilizzata in chirurgia ortopedica per la profilassi del VTE(21,22). La validazione, attraverso lo studio di fase III RE-LY, della “bassa” dose di 110 mg due volte al giorno, con efficacia simile a dosi aggiustate di warfarin, ma meno sanguinamenti, aumenta la flessibilità terapeutica e la possibilità di adattare la dose al singolo paziente per ottimizzare benefici e rischi. Lo studio di fase II BISTRO per la prevenzione del VTE dopo intervento di sostituzione protesica dell’anca o del ginocchio ha presentato l’unico confronto tra la mono- e la doppia somministrazione quotidiana di dabigatran (Tabella 5): qui il dabigatran etexilato 300 mg in monosomministrazione ha mostrato sovrapponibili efficacia e frequenza di sanguinamenti, un’identica esposizione complessiva al farmaco allo stato stazionario, ma, com’era atteso, una maggiore differenza tra concentrazione massima e minima rispetto al dabigatran 150 mg in doppia somministrazione(9). Quando l’informazione sulle concentrazioni plasmatiche è stata combinata con gli eventi clinici (sanguinamenti clinicamente rilevanti e VTE), l’equilibrio ottimale efficacia-sicurezza per diversi regimi di dose è stato previsto da un modello teorico di regressione logistica, secondo il quale la Cmax ha mostrato la più forte correlazione sia con l’efficacia che con la sicurezza(9). Questo ha guidato la scelta dei regimi di somministrazione della dose nei contesti clinici ad elevato rischio di

tromboembolismo, come l’AF o il trattamento del VTE, rispetto alla prevenzione del VTE. I dosaggi di dabigatran utilizzati per ulteriori valutazioni negli studi di fase III per la prevenzione e il trattamento del VTE sono stati scelti anche in accordo con valutazioni cliniche e farmacocinetiche di fase II(9) (Tabella 4). Considerando che il dabigatran da 100 a 300 mg ha efficacia, rischio di sanguinamento e tollerabilità simili all’enoxaparina, utilizzando il modello farmacocinetico menzionato sopra, e alla luce delle considerazioni di efficacia/ sicurezza, i dosaggi di dabigatran 150 mg e 220 mg al giorno in monosomministrazione sono stati scelti nel contesto della prevenzione del VTE(21,22), mentre il dosaggio di 150 mg due volte al giorno è stato scelto per il trattamento del VTE(23). Nel primo caso, le due dosi in monosomministrazione sono state scelte per assicurare che il rischio emorragico non ecceda quello dell’enoxaparina; nel secondo caso, la doppia somministrazione è stata preferita in considerazione dell’elevato rischio trombotico durante la fase acuta del VTE. Infine, nel contesto delle ACS, il dabigatran è stato valutato solo in uno studio di fase II (RE-DEEM, (Tabella 4): qui il trattamento di sei mesi con dabigatran da 50 a 150 mg due volte al giorno è stato associato ad un aumento del rischio emorragico dose-dipendente, da due a quattro volte superiore nei pazienti post-infarto miocardico che ricevevano anche doppia terapia antiaggregante con aspirina e clopidogrel, sebbene l’incidenza assoluta di sanguinamenti maggiori sia stata bassa(24). Il programma ACS non è stato proseguito con studi di fase III.

Rivaroxaban

La scelta della dose e del regime terapeutico per il rivaroxaban è stata guidata da una robusta mole di dati di fase II (Tabella 4), supportata da modelli farmacologici. I dati clinici di fase II hanno indicato che dosi giornaliere da 5 a 60 mg avevano profili farmacocinetico e farmacodinamico prevedibili nei pazienti sottoposti a intervento di sostituzione protesica dell’anca o del ginocchio(25-27): il rivaroxaban 2.5, 5, 10, 20 e 30 mg due volte al giorno(25) o 5, 10, 20, 30 e 40 mg una volta al giorno(26) è stato confrontato con l’enoxaparina 40 mg una volta al giorno in due diversi studi in pazienti sottoposti a sostituzione dell’anca (Tabella 4), e il rivaroxaban 2.5, 5, 10, 20 e 30 mg due volte al giorno è stato confrontato con l’enoxaparina 30 mg al giorno nei pazienti sottoposti a sostituzione del ginocchio(27). In questo contesto il rivaroxaban 10 mg in mono-

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Eventi emorragi maggiori solo nei pazienti trattati con DE 300 mg BD + ASA; episodi tromboembolici limitati al gruppo trattato con DE 50 mg BD

W (INR 2-3)

50 mg BD+ ASA 81 mg 150 mg BD + o ASA 325 mg 300 mg BD+ o no ASA

DE 300 mg OD ha mostrato efficacia e incidenza di sanguinamenti sovrapponibili a DE 150 mg BD

enoxaparina 40 mg OD

50 mg BD 150 mg BD 225 mg BD

300 mg OD

BISTRO II9

Aumentato rischio di sanguinamento da due a quattro volte, dose-correlato, nei pazienti con infarto miocardico che ricevevano DE+ terapia doppia antiaggregante

placebo +

50 mg BD+ 75 mg BD+ ASA ≤00 mg 110 mg BD+ + clop. 75 mg 150 mg BD+

REDEEM23

ACS

R ha mostrato efficacia simile all’enoxaparina a tutte le dosi: l’incidenza di sanguinamenti maggiori osservata con 5 e 10 mg OD era simile all’enoxaparina

enoxaparina 40 mg OD

5 mg BD 10 mg BD 20 mg BD 30 mg BD 40 mg BD

ODIXa-HIP OD26

R efficace a tutte le dosi studiate e confrontato favorevolmente con l’enoxaparina; sicurezza simile tra R 2.5-10 mg BD ed enoxaparina

enoxaparina 40 mg OD

2.5 mg BD 5 mg BD 10 mg BD 20 mg BD 30 mg BD

ODIXa-HIP BD25

VTE PREV.

ASA = aspirina; clop = clopidogrel; W = warfarin; OD = once daily, monosomministrazione; BD = twice daily, doppia somministrazione

RISULTATI PRINCIPALI

CONFRONTO

DOSI

PETRO20

VTE PREV.

STUDIO

DABIGATRAN ETEXILATO (DE)

CONTESTO CLINICO

FARMACO

R efficace a tutte le dosi studiate e confrontato favorevolmente con l’enoxaparina; sicurezza simile tra R 2.5-10 mg BD ed enoxaparina

enoxaparina 30 mg OD

2.5 mg BD 5 mg BD 10 mg BD 20 mg BD 30 mg BD

ODIXaKNEE27

R ha mostrato efficacia simile alla terapia standard a tutte le dosi; un raddoppio della dose giornaliera a 40 mg potrebbe non aumentare il rischio di sanguinamento

UFH 5000-IU in bolo e 1250-IU/h o tinzaparina 175 IU/Kg OD o enoxaparina 1.5 mg/Kg OD o 1 mg/Kg BD + VKA (INR 2-3)

20 mg OD 30 mg OD 40 mg OD

EINSTEIN-DVT25

R ha mostrato efficacia simile alla terapia standard a tutte le dosi; sanguinamenti maggiori sovrapponibili con R 10 mg, R 20 mg ed enoxaparina e aumentati con R 30 mg

enoxaparina 1 mg/Kg BD + VKA (INR 2-3)

10 mg BD 20 mg BD 30 mg BD

40 mg OD

ODIXa-DVT34

VTE TRATT.

RIVAROXABAN (R)

Tabella 4 Studi di fase II dei NOACs che hanno raggiunto la fase III della sperimentazione clinica

o placebo +

A ha mostrato una riduzione del rischio relativo di VTE rispetto all’enoxaparina e al W, in assenza di una significativa relazione doserisposta; l’incidenza di sanguinamenti maggiori è stata bassa, ma si è osservato un chiaro rapporto di dose-effetto sull’incidenza di sanguinamenti totali, indipendentemente dal regime OD o BD

ACS

Aumento dose-dipendente delle emorragie maggiori o non-maggiori clinicamente rilevanti con A 2.5 mg BD e 10 OD vs placebo; A 10 mg BD e A 20 mg OD hanno causato un’incidenza sostanzialmente più alta di emorragie maggiori ed emorragie totali rispetto alle basse dosi di A o al placebo. A 2.5 mg BD e 10 mg OD hanno mostrato una più bassa incidenza di eventi ischemici rispetto al placebo. L’aumento dei sanguinamenti è stato più pronunciato e la riduzione degli eventi ischemici meno evidente nei pazienti che assumevano ASA + clopidogrel rispetto a quelli che assumevano ASA soltanto

placebo +

2.5 mg BD+ 10 mg BD+

ASA ≤160 mg + clop 75 mg

10 mg OD + 20 mg OD +

APPRAISE46

APIXABAN (A)

enoxaparina, 30 mg BD o W (INR 1.8-3)

2.5 mg BD 5 mg BD 10 mg BD

2.5 mg BD+ 5 mg BD+ ASA 75-100 mg+ 7.5 mg BD+ clop 75 mg 10 mg BD+

Il rischio di eventi emorragici clinicamente significativi con R vs placebo è aumentato in maniera dose-dipendente in entrambi gli strati 1 e 2, insieme all’efficacia con le basse dosi

o placebo +

2.5 mg BD+ 5 mg BD+ ASA 75-100 mg 10 mg BD+

5 mg OD 10 mg OD 20 mg OD

5 mg OD+ 10 mg OD+ ASA 75-100 mg 15 mg OD+ +clop 75 mg 20 mg OD+

APROPOS42 stratum 2

ATLAS ACS-TIMI 4640

5 mg OD+ 10 mg OD+ ASA 75-100 mg 20 mg OD+

stratum 1

VTE PREV.

ACS

I regimi di dose OD di E 60 o 30 mg sono stati associati ad un’incidenza simile di emorragie totali rispetto al braccio W di controllo, mentre i dosaggi BD di 60 o 30 mg hanno mostrato una più alta incidenza di sanguinamento

W (INR 2-3)

30 mg BD 60 mg BD

30 mg OD 60 mg OD

Weitz51

EDOXABAN (E)

FOCUS COAGULUMreport

somministrazione ha mostrato il miglior rapporto tra efficacia e sicurezza, in quanto non si è osservato un aumento dell’efficacia all’aumento della dose giornaliera totale. I risultati del programma di fase III RECORD(28-31) hanno validato questa scelta di dose per la prevenzione del VTE, e il rivaroxaban 10 mg in monosomministrazione è stato approvato in virtù del fatto che ha dimostrato una non-inferiorità e probabilmente una superiorità rispetto all’enoxaparina, nonostante una tendenza all’aumento dei sanguinamenti maggiori(32). Per il trattamento del VTE i primi studi farmacologici33 e due studi di fase II(34,35) (Tabella 4) hanno indicato che dosi giornaliere da 20 a 60 mg erano tutte efficaci e simili ai bracci di confronto, mentre l’efficacia non aumentava con l’aumentare della dose giornaliera. Questo suggerisce che l’efficacia in questi pazienti ha raggiunto un plateau con la dose più bassa, pari a 20 mg al giorno, sia somministrata come dose singola (20 mg in monosomministrazione) sia divisa in due dosi (10 mg due volte al giorno). Inoltre, la dose giornaliera di 20 mg, all’estremità più bassa dell’intervallo valutato, ha avuto una frequenza di sanguinamenti considerevolmente più bassa. Nell’unico studio che ha confrontato diversi regimi di dosaggio nel trattamento del VTE(34) (Tabella 5) la dose di 40 mg in monosomministrazione ha mostrato la stessa incidenza di eventi emorragici maggiori della dose di 20 mg due volte al giorno, e un’incidenza minore (benché statisticamente non significativa) di regressione del trombo. La Cmax e la Cmin del rivaroxaban sono aumentate in maniera dose-dipendente con entrambi i regimi di dosaggio. Quando sono state confrontate le stesse dosi giornaliere, la Cmax è risultata molto più elevata e la Cmin molto più bassa – com’era atteso – nei pazienti che assumevano rivaroxaban una volta al giorno rispetto a quelli che lo assumevano due volte al giorno(15). Tuttavia, le concentrazioni minime ottenute con 10 e 20 mg in monosomministrazione erano ancora sufficienti a inibire il FXa e la generazione di trombina. Recenti analisi di popolazione di studi clinici di fase II hanno confermato questo comportamento del farmaco(36), indicando che la monosomministrazione di rivaroxaban non espone i pazienti a un maggior rischio emorragico (possibilmente alla Cmax) o di accrescimento del trombo (possibilmente alla Cmin) rispetto alla doppia somministrazione. Pertanto, la minor dose giornaliera studiata, pari a 20 mg in monosomministrazione, è stata scelta per il programma di fase III. In questo caso una dose iniziale di rivaroxaban di 15 mg due volte al giorno per tre settimane è stata

scelta perché i maggiori livelli di Cmin raggiungibili con la doppia somministrazione (effetto anticoagulante “intensivo”) si pensa possano essere più efficaci nel trattamento della fase acuta. I risultati di tale regime sono stati di non-inferiorità rispetto a eparina a basso peso molecolare (LMWH)/ VKA per efficacia, con risultati simili per il principale obiettivo di sicurezza composto da emorragie maggiori o emorragie non-maggiori clinicamente rilevanti(37,38). Il rivaroxaban, pertanto, come farmaco unico, può offrire un’alternativa efficace e sicura per il trattamento iniziale e continuativo del VTE(39). Sulla base di questi risultati di fase II nella prevenzione e nel trattamento del VTE, è stata scelta la dose di 20 mg una volta al giorno per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con AF nello studio di fase III ROCKET-AF(3). Qui pertanto la scelta della dose giornaliera e del regime di dosaggio è stata fatta per deduzione dagli studi sul VTE, in assenza di uno studio di fase II specifico per l’AF con questo farmaco. Inoltre, poiché le simulazioni hanno mostrato che la dose di rivaroxaban di 15 mg una volta al giorno nei pazienti con ClCr di 30-49 mL/ min dovrebbe raggiungere valori di AUC e Cmax simili a quelli osservati per la dose di 20 mg una volta al giorno nei pazienti con funzione renale normale, è stato scelto un adattamento di dose a 15 mg una volta al giorno per i pazienti con insufficienza renale moderata (definita come ClCr calcolata tra 30 e 49 mL/min). Nel contesto delle ACS, un trial di fase II (ATLAS ACS-TIMI 46) ha valutato i pazienti con una recente ACS, in trattamento antiaggregante con aspirina da sola alla dose di 75-100 mg (strato 1) o aspirina e una tienopiridina (clopidogrel nella maggioranza dei pazienti, strato 2), e ha randomizzato i pazienti a ricevere o rivaroxaban (in mono- o doppia somministrazione) o placebo per 6 mesi (Tabella 5). Nello strato 1 le dosi erano 5, 10 e 20 mg una volta al giorno o 2.5, 5 e 10 mg due volte al giorno; nello strato 2 le dosi erano 5, 10, 15 e 20 mg una volta al giorno o 2.5, 5, 7.5 e 10 mg due volte al giorno40. Sulla base del progressivo aumento del sanguinamento all’aumentare delle dosi di rivaroxaban in entrambi gli strati 1 e 2, assieme all’efficacia osservata alle dosi più basse, le dosi di 2.5 e 5 mg in doppia somministrazione sono state scelte per ulteriori valutazioni nel più ampio studio clinico di fase III. Le caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche del rivaroxaban hanno indicato concentrazioni di picco più basse e concentrazioni minime più elevate con la doppia somministrazione rispetto alla monosomministrazione, e questo è

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FOCUS

COAGULUMreport

Tabella 5 Confronto tra il regime terapeutico in monosomministrazione e quello in doppia somministrazione negli studi di fase II con i NOACs Tabella 5 Confronto tra il regime terapeutico in monosomministrazione e quello in doppia somministrazione negli studi di fase II con i NOACs FARMACO

DABIGATRAN (DE)

CONTESTO CLINICO FARMACO STUDIO

VTE PREV.

CONTESTO DOSI CLINICO

VTE PREV.

VTE TRATT.

300 mg OD BISTRO II9

40 mg OD ODIXa-DVT34§

150 mg BD 300 mg OD

20 mg BD 40 mg OD

STUDIO DOSI

RIVAROXABAN (R)

VTE TRATT.

DABIGATRAN (DE) ODIXa-DVT34§ BISTRO II9

APIXABAN (A)

ACS

VTE PREV.

RIVAROXABAN (R) ATLAS ACS-TIMI 4640 stratum 2 ACS 5 mg OD + 5 mg OD + 10 mg OD + ASA 75-100 mg 10 mg OD + ASA 75-100 mg 20 mg OD + 15 mg ATLAS ACS-TIMI 4640OD + clop. 75 mg 20 mg stratum OD 2 stratum 1

APROPOS42

52.5mgmgODBD+ + 10 mgBDOD++ASA ASA75-100 75-100mgmg 5 mg 20 10 mg OD BD +

APPRAISE46

EDOXABAN (E) Weitz51

ACS

20 mg OD + APPRAISE46 ASA ≤160 mg + clop. 75 mg 10 mg BD + 20 mg OD +

60 mg OD Weitz51

APIXABAN (A)

VTE PREV. 5 mg OD 10 mg OD 20 mg OD42 APROPOS

5 mgmgODBD++ 2.5 ASA75-100 75-100mgmg 510mgmgBDOD++ASA 15 mg 7.5 mg OD BD ++ clop. clop. 75 75 mg mg 20mg mgBD OD+ 10

DE150 300mgmgBDOD R 40 OD +ha mostrato un'incidenza2.5leggermente 20mg mgOD BD ha 2.5 mgR BD mg BD + maggiore ha mostrato efficacia mostrato la stessa clinicamente a BD conmgla 5 dimgsanguinamenti BD + ASA 75-100 mg significativi 5 mg BDrispetto + ASA 75-100 e incidenza di incidenza di eventi maggior effica10 mg BDparte + delle dosi, mentre l'end-point 7.5 mg BDsecondario + clop. 75dimg sanguinamenti emorragici maggiori cia ha mostrato una tendenza verso 10l'aumento mg BD + di eventi con OD sovrapponibili a DE rispetto a R 20 mg BD, RISULTATI DE150 300mgmgBDOD R 40 mg più OD bassa ha R OD ha mostrato un'incidenza leggermente maggiore e incidenza PRINCIPALI ha mostrato efficacia mostratonon la stessa di sanguinamenti clinicamente significativi rispetto a BD con la (benchè statistie incidenza di incidenzasignificativa) di eventi maggior parte delle dosi, mentre l'end-point secondario di efficacamente sanguinamenti emorragici maggiori cia ha mostrato una tendenza verso l'aumento di eventi con OD di regressione del sovrapponibili a DE rispetto trombo a R 20 mg BD, 150 mg BD e incidenza più bassa ASA = aspirina; clop = clopidogrel; W = warfarin;(benchè OD = once daily, monosomministrazione; BD = twice daily, doppia somministrazione non statisticamente significativa) di regressione del trombo

5 mg 2.5 mgOD BD 10 mgBD OD 5 mg 20 mg OD 10 BD Chiaro rapporto 2.5 mg dose-effetto BD sull'incidenza di sanguinamenti 5 mg BD totali, indipendentemente dal 10 mg BD regime OD o BD. Minore probabilità dell'outocome Chiaro rapporto dose-effetto primario (non statisticamente sull'incidenza significativa) diconsanguinamenti BD rispetto totali, indipendentemente dal a OD regime OD o BD. Minore probabilità dell'outocome primario (non statisticamente significativa) con BD rispetto a OD

sticamente significativo) dei sanguinamenti clinicamente rilevanti con la mono- rispetto alla doppia somministrazione giornaliera nella maggior parte delle dosi utilizzate, mentre l’end-point secondario di efficacia ha mostrato una tendenza verso l’aumento degli eventi con la monosomministrazione. Pertanto, sebbene gli eventi emorragici e gli eventi avversi cardiovascolari non fossero significativamente diversi tra i due diversi regimi terapeutici, la doppia somministrazione è stata scelta per il successivo studio di fase III nelle ACS. Qui lo studio ATLAS ACS 2-TIMI 51 ha mostrato che il rivaroxaban ha ridotto il rischio dell’end-point composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus, ma al prezzo di un aumento del rischio di emorragie maggiori ed emorragie intracraniche, anche se non si è verificato un aumento delle emorragie fatali. La dose di rivaroxaban 2.5 mg due volte al giorno ha ridotto anche le mortalità totale e cardiovascolare(41). Uno studio clinico di fase II ha valutato l’efficacia e la sicurezza di tre dosi giornaliere di apixaban, 5, 10 e 20 mg, o in mono- o in doppia somministrazione, in confronto con l’eparina o il warfarin, nei pazienti sottoposti a sostituzione protesica del ginocchio(42)

ASA ≤160 mg + clop. 75 mg A 20 10 mgmg BDOD + ha mostrato un'incidenza di sanguinamenti maggiori leggermente più alta rispetto a 10 mg BD A 20 mg OD ha mostrato un'incidenza di sanguinamenti maggiori leggermente più alta rispetto a 10 mg BD

30 mg BD 60 mg OD

Per la stessa 30 mgdose BD giornaliera di 60 mg l'incidenza di sanguinamento sembra essere maggiore nel gruppo 30 mg BD rispetto Perallagruppo stessa60 dose mggiornaOD liera di 60 mg l'incidenza di sanguinamento sembra essere maggiore nel gruppo 30 mg BD rispetto al gruppo 60 mg OD

5). I regimi terapeutici di apixaban provati sono stati associati ad una riduzione del rischio relativo di VTE rispetto sia all’enoxaparina che al warfarin, in assenza di un significativo rapporto dose-risposta. L’incidenza di emorragie maggiori è stata bassa, ma si è evidenziato un chiaro rapporto dose-effetto sull’incidenza dei sanguinamenti totali, indipendentemente dal regime in mono- o doppia somministrazione. Lo studio non era disegnato per evidenziare differenze in termini di efficacia tra la singola e la doppia somministrazione. Tuttavia, per ogni dose giornaliera di apixaban si è osservata una più bassa probabilità per l’end-point primario con la doppia somministrazione rispetto alla monosomministrazione, ancorché a livelli non statisticamente significativi(42). Al fine di scegliere tra il regime in mono- e quello in doppia somministrazione sono state eseguite un’analisi di regressione sul rapporto dose-risposta e un’analisi farmacocinetica di popolazione sul rapporto esposizionerisposta(43). Ciascuna di queste analisi ha suggerito che la dose di 2.5 mg in doppia somministrazione aveva una maggiore efficacia sull’end-point primario rispetto alla dose di 5 mg in monosomministrazione. Pertanto, nel contesto della prevenzione del VTE, in cui la sicurezza (in termini di risparmio di eventi emorragici) è il principale interesse, la dose di 2.5 mg due volte al giorno è stata scelta per

stato associato unOD leggero aumentoBD =(non (Tabella ASA = aspirina; clop = clopidogrel; W ad = warfarin; = once daily, monosomministrazione; twice daily,statidoppia somministrazione

ACS

stratum 1

RISULTATI PRINCIPALI

Apixaban

EDOXABAN (E)

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gli studi di fase III. Qui, nella prevenzione del VTE, l’apixaban 2.5 mg due volte al giorno ha mostrato la stessa efficacia dell’enoxaparina e un paragonabile basso rischio di emorragie maggiori: tra i pazienti sottoposti a sostituzione protesica dell’anca o del ginocchio, la tromboprofilassi con apixaban è stata associata ad una più bassa incidenza di VTE rispetto all’enoxaparina, in assenza di aumento dei sanguinamenti(44,45). Per quanto riguarda il trattamento del VTE, sono appena stati pubblicati due trial clinici con apixaban 5 mg due volte al giorno, con risultati favorevoli(60,61). Diversamente, nell’AF, per la quale si pone una maggiore enfasi sull’efficacia del trattamento, data l’importanza delle conseguenze dell’ictus, è stata scelta la dose di 5 mg due volte al giorno, sulla base degli stessi dati di prevenzione del VTE, poiché questa dose sembrava avere una maggior efficacia, senza un aumento sostanziale delle emorragie maggiori43. Tale regime di dose (con un aggiustamento a 2.5 mg due volte al giorno nei pazienti con età ≥80 anni, peso ≤60 kg o con creatinina sierica ≥1.5 mg/dL, 133 mmol/L) è stato valutato negli studi di fase III AVERROES(5) e ARISTOTLE(4). L’apixaban è stato anche valutato a differenti regimi di dose in uno studio clinico di fase II su pazienti ad elevato rischio dopo un’ACS: i pazienti ricevevano apixaban 2.5 mg due volte al giorno oppure 10 mg una volta al giorno oppure 10 mg due volte al giorno o 20 mg una volta al giorno, o placebo. Qui tutti i pazienti assumevano aspirina e il 76% di loro anche clopidogrel(46) (Tabella 5). L’aggiunta di apixaban alla contemporanea terapia antiaggregante piastrinica ha portato ad un aumento dosedipendente di emorragie maggiori o non-maggiori clinicamente rilevanti: i pazienti che assumevano apixaban 10 mg due volte al giorno e 20 mg una volta al giorno hanno avuto un sostanziale aumento dell’incidenza di emorragie maggiori e di emorragie totali rispetto ai pazienti che assumevano le due dosi di apixaban inferiori o il placebo. E’ stata inoltre osservata una tendenza dose-dipendente verso la riduzione degli eventi ischemici clinicamente rilevanti. L’equilibrio tra aumento del beneficio e aumento del rischio con apixaban è dipeso dall’uso concomitante della terapia antiaggregante, poiché nei pazienti che assumevano doppia antiaggregazione si è osservato un chiaro aumento dei sanguinamenti, mentre in assenza di clopidogrel l’aumento dei sanguinamenti con apixaban è stato meno evidente, e una riduzione dose-dipendente degli eventi ischemici è stata più pronunciata. Data la necessità di decidere tra ridurre eventi ischemici

clinicamente rilevanti e aumentare il rischio emorragico, è stata fatta una scelta mirata all’efficacia superiore, e a questo scopo la dose giornaliera di apixaban 10 mg è apparsa la più promettente per le successive valutazioni. Pertanto, l’apixaban 5 mg due volte al giorno (2.5 mg due volte al giorno nei pazienti con ClCr <40 mL/min) è stato scelto per lo studio di fase III APPRAISE-2 nei pazienti con una recente ACS ed almeno due fattori di rischio per eventi ischemici ricorrenti. Lo studio è stato però interrotto prematuramente perché l’aggiunta dell’apixaban alla terapia antiaggregante piastrinica in questa popolazione ha aumentato il numero di eventi emorragici maggiori senza una significativa riduzione degli eventi ischemici ricorrenti(47).

VANTAGGI PRATICI DELLA MONOSOMMINISTRAZIONE

Oltre alle considerazioni farmacocinetiche, al contesto clinico di basso o elevato rischio trombotico e alle valutazioni di efficacia/sicurezza, un’ulteriore importante considerazione riguardo al regime di dosaggio terapeutico è l’aderenza del paziente alla terapia, che in definitiva incide sull’efficacia del trattamento nel mondo reale, indipendentemente dalle conclusioni degli studi clinici. E’ noto, infatti, che nel contesto di uno studio clinico si pone una certa attenzione all’aderenza alla terapia (compliance) del paziente. Una revisione sistematica di 76 studi ha valutato l’associazione tra i regimi terapeutici e l’aderenza ai farmaci, e ha indicato che un regime terapeutico meno frequente risulta in una migliore aderenza del paziente nell’ambito di una varietà di classi terapeutiche(48). Più recentemente, un’analisi del database PharMetrics Integrated Claims (gennaio 2004 – dicembre 2009) ha dimostrato che i pazienti con AF non valvolare, trattati con un regime terapeutico in monosomministrazione per i farmaci cronici, avevano una probabilità di aderenza alla terapia del 26% più alta rispetto ai pazienti in trattamento con doppia somministrazione(49); e una recente meta-analisi di 29 studi clinici, che ha valutato l’effetto della frequenza di dose sull’aderenza ai farmaci per la patologia cardiovascolare cronica, ha concluso che i pazienti sembravano avere un’aderenza maggiore con la monosomministrazione rispetto ai regimi di somministrazione più frequente di farmaci per patologie cardiovascolari croniche(50). Tali considerazioni sembrano essere particolarmente importanti per i pazienti in trattamento anticoagulante, per i quali l’aderenza alla terapia è cruciale per il mantenimento di uno stato

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FOCUS Incidenza di sanguinamento (%)

COAGULUMreport 12 10 8 6 4 2 0 Warfarin

Edoxaban 30 mg OD

Edoxaban 60 mg OD

Edoxaban 30 mg BD

Edoxaban 60 mg BD

Figura 1. Studio dose-finding di fase II con edoxaban nella fibrillazione atriale: eventi emorragici maggiori e non-maggiori clinicamente rilevanti. La figura mostra l’incidenza di sanguinamento nei pazienti con fibrillazione atriale trattati con edoxaban a diverse dosi e diversi regimi terapeutici. *p<0.05, **p<0.01, vs warfarin. OD = once daily, monosomministrazione; BD = twice daily, doppia somministrazione. Modificato da Weitz et al 50.

di anticoagulazione appropriato e per la prevenzione sia degli episodi tromboembolici che di quelli emorragici. Pertanto, a parità delle altre condizioni, il regime terapeutico in monosomministrazione è meglio tollerato e pertanto comprensibilmente preferibile.

OSSERVAZIONI DAGLI STUDI DI FASE II: E’ POSSIBILE CHE LA MONOSOMMINISTRAZIONE SIA ANCHE PIU’ EFFICACE?

I dati clinici derivanti dagli studi di fase II con l’edoxaban, il quarto dei nuovi anticoagulanti orali valutato in uno studio di fase III nell’AF, hanno recentemente fornito nuove conoscenze circa i vantaggi della monosomministrazione. Lo studio di fase II nella AF ha confrontato l’edoxaban con il warfarin (Tabella 5), e ha mostrato che l’incidenza di sanguinamento con l’edoxaban aumentava in funzione della dose giornaliera, come atteso, ma anche – e questo era inaspettato – secondo il regime di dose: qui la monosomministrazione di edoxaban alle dosi di 30 e 60 mg è stata associata ad un’incidenza simile di emorragie maggiori più emorragie non-maggiori clinicamente rilevanti rispetto al 30

warfarin, e la dose di 30 mg due volte al giorno è stata associata ad una tendenza verso l’aumento dei sanguinamenti rispetto alla stessa dose di 60 mg somministrata in dose singola(51) (Figura 1). Poiché è prevedibile che la dose di 30 mg due volte al giorno e quella di 60 mg in monosomministrazione determinino la stessa esposizione al farmaco (area sotto la curva = Area Under the Curve, AUC), l’osservazione di una maggiore incidenza di sanguinamenti con 30 mg due volte al giorno ha suggerito che o la maggiore concentrazione massima o la minore concentrazione minima associate con la monosomministrazione possano essere inaspettatamente correlate al minor sanguinamento. L’analisi farmacocinetica dei risultati dello studio di fase II con l’edoxaban nell’AF(51) ha confermato che l’esposizione plasmatica totale all’edoxaban (AUC) è stata la stessa tra 30 mg in doppia somministrazione e con 60 mg in monosomministrazione, e che la concentrazione plasmatica massima (Cmax) è stata maggiore mentre la concentrazione plasmatica minima (Cmin) è stata minore nel gruppo trattato con la dose di 60 mg in monosomministrazione rispetto a quello trattato con 30 mg due volte al

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giorno. In un’analisi di correlazione tra i parametri farmacocinetici e l’incidenza di sanguinamento, è stato osservato che la Cmin fornisce la migliore correlazione (Figura 2). I dati di questo studio di fase II con l’edoxaban nell’AF hanno guidato la scelta delle dosi e dei regimi terapeutici per lo studio di fase III nella prevenzione dell’ictus in pazienti con AF, ENGAGE AF-TIMI 48(6). Lo studio ENGAGE AFTIMI 48 ha permesso anche una riduzione – durante il corso stesso dello studio – di ciascuna delle suddette dosi in caso i pazienti fossero andati incontro a modifiche rispetto al momento dell’arruolamento per quanto riguarda uno o più dei seguenti

Cmax

AUC 4000

250 200

edoxaban ng*h/ml

edoxaban ng/ml

Cmin

150 100 50

150

3000

edoxaban ng/ml

300

parametri: ClCr 30-50 mL/min, peso corporeo ≤60 kg o concomitante somministrazione di verapamil o chinidina (forti inibitori della P-gp). In tal caso i pazienti riducevano la dose del 50% (da 60 a 30 mg nel gruppo ad alta esposizione; da 30 a 15 mg nel gruppo a bassa esposizione). Altri studi con l’edoxaban sono in corso nel contesto del VTE. Nella popolazione giapponese l’edoxaban è stato valutato in due studi di fase II per la prevenzione del VTE dopo chirurgia ortopedica e la dose di 30 mg una volta al giorno è stata scelta in questo contesto. Lo studio Studying Thrombosis After Replacement Surgery (STARS) E-3 (NCT 01181102)

2000

100

1000

incidenza di sanguinamento, %

30 mg 60 mg 30 mg 60 mg OD OD BD BD

35 30 25 20 15 10 5 9

30 mg OD

660 mg OD

30 mg BD

60 mg BD

Figura 2. Studio dose-finding di fase II con edoxaban nella fibrillazione atriale: esposizione e sanguinamento. Questa figura mostra la mediana (e i quartili inferiore e superiore) dei parametri di esposizione dell’edoxaban, Cmax, AUC e Cmin, e la percentuale dei soggetti con eventi emorragici in base al regime terapeutico. I tre grafici superiori mostrano le misure di esposizione plasmatica dell’edoxaban in base al regime terapeutico allo stato stazionario nei gruppi di trattamento con edoxaban. I plot box and whisker mostrano la mediana (linea orizzontale) e i range interquartili (limiti della scatola); i baffi misurano 1.5 volte i range interquartili. Il grafico inferiore mostra l’incidenza di tutti gli eventi emorragici nel gruppo edoxaban. Cmax = concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario; AUC = Area Under the Curve, area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo da 0 a 24 ore allo stato stazionario; Cmin = concentrazione minima allo stato stazionario. OD = once daily, monosomministrazione; BD = twice daily, doppia somministrazione. Modificato da Weitz et al 50.

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FOCUS

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ha confrontato una dose orale di edoxaban 30 mg al giorno con una dose sottocutanea di enoxaparina 20 mg due volte al giorno nei pazienti giapponesi sottoposti ad artroplastica del ginocchio(52) e lo studio STARS J-5 (NCT011811167) ha fatto lo stesso nei pazienti sottoposti a chirurgia per frattura dell’anca(53): in entrambi gli studi l’edoxaban ha mostrato una superiorità nella prevenzione del VTE rispetto all’enoxaparina, a fronte di un’incidenza simile di eventi emorragici. La dose più alta di 60 mg in monosomministrazione, dopo un periodo di trattamento iniziale con eparina per 5 giorni (sia eparina non frazionata che LMWH), è stata scelta per la prevenzione e il trattamento del VTE nei pazienti con trombosi venosa profonda acuta e/o embolia polmonare, in confronto con il warfarin, nello studio di fase III HOKUSAI VTE(54): qui l’edoxaban ha mostrato un’efficacia non inferiore al warfarin, a fronte di una minore incidenza di eventi emorragici. Pertanto, un regime di trattamento in monosomministrazione è stato scelto per l’intero programma di sviluppo dell’edoxaban. In accordo con i suddetti risultati dell’edoxaban nella AF, benché in un contesto clinico diverso, appaiono i dati ottenuti da uno studio di fase II in pazienti con ACS con l’inibitore del FXa darexaban, il cui potenziale è stato dimostrato nel contesto del VTE(56,57) e che è stato valutato anche nello studio, ancora non pubblicato integralmente, OPAL-2, per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con AF non valvolare (Clinical Trials.gov identifier: NCT00938730)(58). Nello studio RUBY-1(59), finalizzato a indagare il potenziale ruolo del darexaban nei pazienti con un’ACS recente, un intervallo di dosi, a diversi regimi terapeutici, è stato valutato in questa indicazione in aggiunta alla doppia terapia antiaggregante con aspirina e clopidogrel. Pertanto, i pazienti hanno ricevuto darexaban 10 o 30 o 60 mg al giorno, in mono- o doppia somministrazione: 10 mg una volta al giorno o 5 mg due volte al giorno; 30 mg una volta al giorno o 15 mg due volte al giorno; 60 mg una volta al giorno o 30 mg due volte al giorno. E’ stato osservato un chiaro aumento, da due a quattro volte, dose-correlato, dei sanguinamenti. Oltre a questo, tuttavia, e di nuovo inaspettatamente, si è verificata un’incidenza numericamente maggiore di sanguinamenti per tutti e tre i regimi in doppia somministrazione rispetto a quelli in monosomministrazione a parità di dosi giornaliere, sebbene queste differenze non fossero statisticamente significative”(59). Le osservazioni derivanti da questi studi con edoxaban e darexaban sono inattese sulla base della

conoscenza convenzionale e sono anche in contraddizione con gli altri studi con diversi inibitori del FXa, anche se in differenti popolazioni. Come riportato precedentemente, in una popolazione con ACS il rivaroxaban in monosomministrazione ha mostrato una tendenza all’aumento dei sanguinamenti clinicamente rilevanti rispetto alla doppia somministrazione, con la maggior parte delle dosi, mentre l’end-point secondario di efficacia è stato complessivamente paragonabile tra la mono- e la doppia somministrazione alle dosi esplorate(40) (Tabella 5). Pertanto, in questo caso il beneficio clinico netto sembrava favorire il regime terapeutico di doppia somministrazione, che è stato portato avanti nello studio di fase III. Inoltre, in uno studio di fase II nel trattamento del VTE, la dose di 40 mg una volta al giorno ha mostrato la stessa incidenza di eventi emorragici maggiori rispetto alla dose di 20 mg due volte al giorno, ma apparentemente una minor regressione del trombo (non statisticamente significativa) all’indagine ultrasonografica a compressione(34) (Tabella 5). Allo stesso modo la mono- e la doppia somministrazione sono state valutate e confrontate per l’apixaban nel contesto del VTE. Sono state qui valutate dosi giornaliere di apixaban 5, 10 e 20 mg ed è stata misurata l’incidenza di VTE e di sanguinamenti, oltre ai parametri farmacocinetici. Qui l’analisi di regressione logistica ha dimostrato che la Cmin è il parametro più predittivo dell’incidenza di VTE, mentre la AUC è più predittiva di sanguinamento. Pertanto, la doppia somministrazione giornaliera è sembrata complessivamente più favorevole della monosomministrazione, data l’incidenza simile di sanguinamenti e la più bassa probabilità (non statisticamente significativa) dell’outcome primario(60) (Tabella 5). Tali risultati sarebbero in accordo con il concetto attuale che la Cmax sia il parametro che più di tutti correla con il sanguinamento(9,25), e questo favorirebbe un regime terapeutico di doppia somministrazione, che la riduce. Tuttavia, l’analisi farmacocinetica dello studio di fase II con l’edoxaban nell’AF(51) ha mostrato che l’incidenza di sanguinamento è più strettamente correlata con la Cmin, che è maggiore con la doppia somministrazione rispetto alla somministrazione singola giornaliera(51): se altri dati confermassero che questo parametro è il miglior predittore di eventi emorragici, ci sarebbe motivo di preferire una singola somministrazione di anticoagulanti, non solo per ragioni di praticità. Si potrebbe speculare che la maggiore sicurezza della somministrazione singola di edoxaban rispetto alla doppia derivi dalla necessità di scendere al di sot-

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to di un livello di soglia minimo di attività del FXa per mantenere l’emostasi: se fosse questo il caso, la probabilità che si verifichi un evento emorragico sarebbe aumentata se l’attività del FXa non scendesse al di sotto di questa soglia(61), non dando mai la possibilità alla parete vascolare di riprendersi da possibili micro-perdite fisiologiche. Sarebbero necessarie ulteriori analisi, compresi esperimenti animali, per valutare quest’ipotesi, che potrebbe avere conseguenze cliniche rilevanti.

CONCLUSIONI

Le caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche dei nuovi anticoagulanti orali offrono l’opportunità per un regime di trattamento in mono- o doppia somministrazione, e la scelta del regime di dose ottimale dev’essere basata sulla valutazione simultanea negli studi clinici del beneficio (riduzio-

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ne degli eventi trombotici) e del rischio (aumento degli eventi emorragici). Considerazioni fisiopatologiche hanno finora indirizzato la scelta delle diverse dosi e dei diversi regimi terapeutici dei NOACs in diversi contesti clinici: la composizione del trombo, la dimensione, la velocità di crescita e la sede (venoso o arterioso), la strategia terapeutica (prevenzione o trattamento) e la concomitante terapia antiaggregante hanno finora guidato la scelta del regime terapeutico, con la consapevolezze che – a parità di condizioni – la monosomministrazione è più conveniente e dovrebbe migliorare l’aderenza terapeutica del paziente. Dati recenti, tuttavia, stanno aggiungendo nuovi elementi per tale scelta, e potrebbero anche portare alla luce insospettabili differenze tra i diversi NOACs, forse persino nell’ambito della stessa classe. Questi nuovi dati necessitano di ulteriori indagini e valutazioni.

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La prevenzione dell’ictus cardioembolico nella fibrillazione atriale del paziente anziano fragile: l’impiego di apixaban di Augusto Zaninelli Medicina Generale, Università di Firenze

a fibrillazione atriale (FA) è il disturbo del ritmo più frequente dopo le aritmie extrasistoliche con una prevalenza intorno allo 0,4% nella popolazione generale e fino al 3% nella popolazione al di sopra dei 60 anni (1). L’incidenza e la prevalenza di FA aumentano con l’età e, dopo gli anni 55, in ogni decade successiva di vita, l’incidenza di FA raddoppia (2). Inoltre, i dati dal Framingham Study e dalle dimissioni degli ospedali in USA suggeriscono che l’incidenza di FA nella popolazione è in aumento (3) e la prevalenza è progressivamente aumentata dal 1950 al 1980, soprattutto nel genere maschile. Si considera che circa la metà degli ictus cardioembolici dipende dalla FA. Nella maggior parte dei casi la FA è associata alla presenza di cardiopatia, tuttavia in una percentuale variabile dal 5 al 20% non sono rivelabili segni e/o sintomi di cardiopatia organica per cui si parla di FA “isolata” o lone atrial fibrillation. Nel Framingham Study la FA non valvolare (FANV) era indipendentemente associata da 3 a 5 volte ad un aumento del rischio di ictus. La FA, quindi indipendentemente dal fattore eziologico, si associa ad elevata mortalità a causa delle complicanze emboliche sistemiche ed in particolare cerebrali. Nella FANV l’incidenza di ictus ischemico è circa 5 volte più elevata rispetto alla popolazione generale, ed il 20-25% dei pazienti con ictus ha una FA, spesso di recente insorgenza (4). I dati epidemiologici evidenziano che la FA è responsabile dell’85% degli ictus in campo di aritmie cardiache e di oltre il 50% delle forme cardiogene in senso lato. Nei soggetti di età superiore ad 80 anni, la FA è l’unico fattore in grado di esercitare un

effetto indipendente sulla incidenza di ictus, condizionando un rischio attribuibile del 23,5% (5). Il rischio di ictus nella FA non è uniforme in tutte le condizioni (6) ma è più elevato in presenza di altre patologie quali la stenosi mitralica (40%), l’ipertensione arteriosa (11-22%), la cardiopatia ischemica acuta (11-18%) e cronica (<2%), la cardiomiopatia dilatativa (25%), la cardiopatia ipertrofica (10%) (7), lo scompenso cardio-circolatorio (18%) ed infine l’ipertrofia ventricolare sinistra, il diabete mellito, la tireotossicosi. In alcune casistiche, l’incidenza di embolie sistemiche è inferiore nella FA intermittente o parossistica (2% nella FA parossistica; 5,1% nella FA cronica o persistente) in altre non vi sono differenze statisticamente significative. Nei pazienti con FA, il rischio di ictus aumenta di 5/6 volte (8). Ne risulta che il 35% dei pazienti con FA andrà incontro ad ictus durante la loro vita (911), soprattutto con l’incremento dell’età (12) e soprattutto nella forma parossistica e persistente rispetto alla FA isolata che presenta un rischio embolico minimo (13). La mortalità è 3 volte più elevata negli anziani con FA parossistica rispetto a controlli senza FA per il verificarsi di infarti cerebrali massivi (14). A fronte della conoscenza della FA e delle sue conseguenze, la percezione del problema nella pratica clinica quotidiana appare controversa, con non ottimale identificazione della patologia aritmica e dei pazienti a rischio, sottovalutazione del rischio cardiovascolare e della necessità di adeguati trattamenti di profilassi tromboembolica. Secondo le linee-guida italiane “SPREAD” (15) sulla prevenzione e trattamento dell’ictus, il trattamento

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di pazienti con fibrillazione atriale non valvolare ad alta probabilità embolica prevede l’uso di terapia anticoagulante orale (TAO) con livelli di INR compresi tra 2 e 3, Anche se ultimamente l’approccio sistematico con TAO è aumentato, non sempre i pazienti sono trattati secondo le raccomandazioni della medicina basata sulle evidenze (16) a causa di scarsa compliance e per le possibili complicanze emorragiche.

L’ANZIANO FRAGILE

Due sono essenzialmente i concetti che definiscono la fragilità: il primo è il cosiddetto “paradigma biomedico” in cui Fried e Coll. (17) hanno definito la fragilità come “una sindrome fisiologica caratterizzata dalla riduzione delle riserve funzionali e dalla diminuita resistenza agli “stressors” risultante dal declino cumulativo di sistemi fisiologici multipli che causano vulnerabilità e conseguenze avverse”. Il secondo è il “paradigma bio-psico-sociale”, col quale Gobbens e Coll. (18) definiscono la fragilità come “uno stato dinamico che colpisce un individuo che sperimenta perdite in uno o più domini funzionali (fisico, psichico, sociale), causate dall’influenza di più variabili che aumentano il rischio di risultati avversi per la salute”. Una definizione alternativa di fragilità è stata proposta da Rockwood e Coll. (19) come Frailty Index (FI), costruito contando il numero di deficit accumulati nel tempo, all’interno di una lista molto ampia. Questa definizione è basata sull’idea che la fragilità sia uno stato di disorganizzazione caotica dei sistemi fisiologici che può essere stimata valutando lo stato funzionale, le malattie, i deficit fisici e cognitivi, i fattori di rischio psicosociali e le sindromi geriatriche nell’ottica di costruire un quadro il più possibile completo della situazione di rischio di eventi avversi. A prescindere dalla definizione operativa, il concetto di fragilità è comunque molto utilizzato e ritenuto clinicamente utile dalla maggior parte delle professioni socio-sanitarie (Medici, Infermieri, Psicologi, Assistenti Sociali) ed ha avuto il merito di contribuire, tra l’altro, a spostare l’ottica da un approccio al paziente anziano centrato sulla malattia o sull’organo ad una visione più integrata globale della salute nei suoi diversi aspetti.

LA prevenzione degli eventi cardioembolici La valutazione del rischio di sviluppare un ictus cardioembolico si ottiene con un sistema a punteggio (20,21), in grado di individuare i pazienti con FA più a rischio di ictus per i quali è raccomandata una terapia anticoagulante orale: il CHA2DS2-VASc

score, ormai ampiamente noto. Sulla scorta di questa classificazione, la Società Europea di Cardiologia ha diffuso le più recenti linee guida sul trattamento indicato per questo tipo di prevenzione (22). In particolare, due sono le raccomandazioni più significative, nella prima di classe I e livello A si dichiara che, salvo specifiche controindicazioni, è raccomandata in pazienti con CHA2DS2-VASc score ≥2, una terapia anticoagulante orale con: Antagonista della Vitamina K (warfarin) in regime terapeutico ben controllato (INR 2–3) oppure un inibitore diretto della trombina (dabigatran) oppure un inibitore orale del Fattore Xa (es. rivaroxaban, apixaban). Nella seconda, di classe IIa e livello A, si afferma che In pazienti con CHA2DS2-VASc score 1, una terapia anticoagulante orale con: Antagonista della Vitamina K (warfarin) in regime terapeutico ben controllato (INR 2–3) oppure un inibitore diretto della trombina (dabigatran) oppure un inibitore orale del Fattore Xa (es. rivaroxaban, apixaban) dovrebbe essere considerata, sulla base di una valutazione del rischio di complicanze emorragiche e delle preferenze del paziente. Per la classe CHA2DS2-VASc score 0, non viene raccomandato alcun trattamento. Risulta, quindi, evidente, da queste raccomandazioni come non venga più citato, per una corretta prevenzione del rischio cardioembolico, il trattamento con soli antiaggreganti piastrinici, anche in doppia anti aggregazione, come era stato ipotizzato in passato e a cui spesso si era costretti a ricorrere nei pazienti anziani fragili nei quali la difficile gestione di una terapia complicata, ricca di interazioni farmacologiche ed esposta al rischio emorragico come il warfarin, induceva a non prescriverla. Queste linee guida, di fatto, smontano quella sorta di “alibi clinico” che, per questa tipologia di pazienti, portava a non prescrivere la terapia anticoagulante orale a favore di una più semplice terapia antiaggregante, per la quale le evidenze di un’effettiva prevenzione dell’ictus, appaiono deboli (23) con rischio di sanguinamenti e di emorragia intracranica non significativamente differente dal warfarin, specialmente negli anziani (24,25).

Il rischio emorragico

Le complicanze emorragiche possono costituire comunque un grave effetto collaterale della terapia anticoagulante orale, per questo motivo nel prendere la decisione per la profilassi cardioembolica è necessario bilanciare il rischio di ictus con quello di emorragia intracranica che è la complicanza più temuta, col suo alto rischio di morte e di disabilità. Per valutare il rischio di emorragie viene rac-

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comandato per tutti i pazienti con FA l’uso del sistema a punteggio HAS-BLED (26) anche questo ormai ampiamente conosciuto. Il punteggio HASBLED è stato preferito ad altri sistemi di punteggio per valutare il rischio emorragico perché considera fattori di rischio che possono essere attivamente corretti per ridurre il rischio stesso e perché identifica meglio i soggetti a maggior rischio (27). Un punteggio di HASBLED ≥ 3 indica comunque prudenza e controlli più frequenti dei pazienti con FA, come pure suggerisce la correzione di quei fattori di rischio di sanguinamento potenzialmente reversibili. Fra i fattori di rischio correggibili, oltre ai valori pressori elevati e l’uso di FANS e l’alcoolismo, si considera anche una controllo INR labile, cioè meno del 60% del tempo in range terapeutico (INR 2-3). Il calcolo del punteggio HAS-BLED è particolarmente consigliato nei pazienti in FA con un rischio intermedio (CHA2DS2-VASc = 1), per i quali in caso di HAS-BLED > 3 potrebbe essere ragionevole un rinvio della terapia con warfarin (28). Tutte queste considerazioni, che avevano lasciato molte perplessità per la terapia con warfarin nei pazienti anziani fragili, sembrano invece essere il supporto principale per l’impiego dei nuovi anticoagulanti orali, che offrono, a parità o superiorità di efficacia rispetto al warfarin, un profilo di sicurezza decisamente migliore.

stroke + embolie sistemiche; l’esito principale di sicurezza era costituto dalla frequenza di emorragie maggiori (secondo i criteri dell’International Society of Thrombosis and Hemostasis). Gli esiti erano valutati dopo un tempo mediano di 1,8 anni di follow up. Apixaban (Figura 1) si è dimostrato superiore al warfarin in efficacia, con una riduzione del rischio relativo di eventi dell’endpoint primario (stroke + embolie sistemiche) del 21%, superiore in sicurezza con una riduzione del rischio relativo di sanguinamenti maggiori del 31% e ha ridotto significativamente la mortalità da tutte le cause. Inoltre con apixaban si è avuta una riduzione significativa delle emorragie intracraniche (HR 0.42 (0.30–0.58); p<0.001). Un’analisi per sottogruppi ha valutato l’efficacia e la sicurezza di apixaban verso warfarin in relazione all’età. Dei 18.201 pazienti arruolati nello studio ARISTOTLE il 70% aveva un’età > 65 anni e nello specifico il 31% aveva un’età ≥75 anni. 2436 pazienti avevano un’età ≥80 anni (13% della po-

La prevenzione del rischio cardioembolico con apixaban

Apixaban è stato confrontato con il warfarin per la prevenzione degli ictus ischemici nei pazienti con FA nello studio ARISTOTLE (29). Lo studio è stato condotto in cieco con doppia finzione (doubledummy) dei trattamenti su 18.201 pazienti ed ha confrontato apixaban 5 mg x 2 (2,5 mg x 2 nei pazienti ≥ 80 anni, peso ≥60 kg o creatinina >1,5 mg/ dL) (9.120 pazienti) con warfarin alla dose necessaria per mantenere l’INR fra 2 e 3 (9.081 pazienti). I criteri di reclutamento prevedevano che i pazienti presentassero una FA/flutter non valvolare associata ad almeno 1 dei seguenti fattori di rischio: età ≥75 anni, pregresso stroke o TIA, embolia sistemica, scompenso cardiaco sintomatico negli ultimi 3 mesi o FE < 40%. Tali criteri corrispondono sostanzialmente ad un punteggio dello score CHADS2 di almeno 1. In particolare, il 34% dei pazienti aveva un punteggio CHADS2 di 1, il 36% un CHADS2=2, il 30% un CHADS2≥ 3. L’età mediana era di 70 anni. Aveva in precedenza assunto warfarin il 57% dei pazienti. L’esito principale di efficacia era costituito dalla frequenza di 38

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polazione totale). Questa analisi ha mostrato che i benefici di apixaban rispetto a warfarin in termini sia di efficacia sia di sicurezza erano consistenti indipendentemente dall’età, con un beneficio assoluto maggiore soprattutto nei pazienti più anziani (Figura 2). In questa stessa sottoanalisi molti dei pazienti ≥75 anni (89%) avevano una funzionalità renale compromessa; in questi soggetti, i benefici di apixaban rispetto a warfarin erano consistenti indipendentemente dal livello di filtrato glomerulare stimato (GFR) (Fig.3).

Discussione e cOnclusioni

L’anziano fragile per la sua età e la complessità del suo stato clinico difficilmente può entrare come paziente eligibile per gli studi clinici randomizzati e controllati, per cui non è facile basare una scelta terapeutica su evidenze forti e documentate. Occorre quindi, sulla base di estrapolazioni plausibili di sottogruppi (con tutte le limitazioni che ciò comporta), sulla scorta del giudizio degli Esperti e sul buon senso clinico, implementare le raccomandazioni delle linee guida tenendo conto delle varie situazioni cliniche, ambientali, famigliari, sociali ed

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Figura3

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economiche in cui l’anziano fragile vive il suo stato di malattia. Vale la pena, comunque, sottolineare alcune importanti limitazioni nell’uso di apixaban nella prevenzione degli eventi cardioembolici nel paziente anziano fragile. La prima è senz’altro la funzionalità renale: va, infatti, sempre controllato che il filtrato glomerulare non scenda, indicativamente, sotto i 30 ml/min, soglia da considerare come livello di non raccomandazione all’uso, come, del resto, la contemporanea presenza di fibrillazione atriale e una valvulopatia clinicamente rilevante o peggio ancora di una protesi valvolare meccanica. Altra attenzione particolare va posta al problema dell’aderenza alla terapia. Deficit mnemonici, disattenzioni del caregiver, scarsa consapevolezza sull’importanza della terapia, inadeguata comunicazione medico-paziente o medico-caregiver, sono le principali cause di una bassa “compliance” terapeutica, con i rischi che ciò comporta, non essendo percorribile per i nuovi anticoagulanti orali la controprova del do-

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saggio INR, per la verifica di efficacia della terapia. Diverse soluzioni sono allo studio per sorvegliare e migliorare questo delicato aspetto, come la realizzazione di una sorta di checklist da completare da parte del medico ad ogni visita di controllo. La validazione di questi strumenti è in corso d’opera con uno studio disegnato ad hoc, lo studio AEGEAN (31), che nel volgere di un paio d’anni potrà fornire risposte concrete a questi interrogativi. In conclusione, nell’anziano fragile con fibrillazione atriale non valvolare l’impiego di apixaban alla dose di 5 mg due volte al giorno (BID) [ 2,5 mg BID nei pazienti che presentano almeno 2 dei seguenti criteri: età ≥ 80 anni, peso corporeo ≤ 60 kg, o creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) o nei pazienti che presentano criteri esclusivi di grave insufficienza renale (clearance della creatinina 15-29 ml/min)], appare una terapia efficace per la prevenzione del rischio di avere un ictus cardioembolico, con un profilo di sicurezza ed una maneggevolezza di gestione superiore al warfarin.

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Rivaroxaban: un singolo farmaco dall’inizio alla fine della terapia del tromboembolismo venoso acuto di Marcello Di Nisio1, Giovanni Barillari2 Department of Medical, Oral and Biotechnological Sciences University “G.D’Annunzio” of Chieti-Pescara, 2 SOS Malattie Emorragiche Trombotiche, Azienda Ospedaliero Universitaria Udine

INTRODUZIONE

L’uso della terapia anticoagulante nel trattamento del tromboembolismo venoso (TEV) si pone il duplice obiettivo di risolvere il problema acuto e di ridurre il rischio di recidiva, rischio che risulta essere maggiore nel primo periodo seguente un evento tromboembolico acuto sia questo trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare (EP). Un recente studio di Martinez et al. condotto su una coorte di oltre 28,000 pazienti seguiti per 10 anni dal primo evento ha dimostrato infatti come nei primi sei mesi dall’episodio acuto di TEV il tasso di incidenza assoluta di recidiva raggiunga un picco pari a 11.1 per 100 persone/anno, incidenza che progressivamente si riduce fino ad attestarsi intorno ad un valore di 2.0 per 100 persone/anno nel periodo compreso tra i 4 e 10 anni di follow-up (1). Dati simili sono emersi da uno studio di Heit del 2012 dove i tassi di incidenza di recidiva a 14, 90 e 180 giorni dall’evento acuto sono risultati essere rispettivamente 55.4, 30.0 e 17.7 per 100 persone-anno (2). L’analisi ha messo quindi in evidenza come il tasso di recidiva di TEV sia più alto durante la terapia con eparina e la transizione al warfarin rispetto al restante periodo di trattamento. Da un’ulteriore valutazione dei dati ottenuti è inoltre risultato che nelle prime due settimane seguenti un evento tromboembolico il tasso di mortalità nei pazienti con recidiva di EP o di TVP raggiunge rispettivamente il valore del 11% e del 2%. Data la maggiore incidenza di eventi tromboembolici ricorrenti, a volte anche fatali, nel primo periodo post evento acuto le linee guida internazionali hanno stabilito una durata minima della terapia anticoagulante di almeno tre mesi, un periodo di

trattamento troppo breve risulterebbe infatti inadeguato all’ottenimento dei due scopi prefissati dalla terapia. (3). Da diversi anni oramai il trattamento standard della TVP o dell’EP prevede l’utilizzo di eparina a basso peso molecolare o fondaparinux a cui fa seguito un’embricazione con i dicumarolici, antagonisti della vitamina K (AVK), warfarin o acenocumarolo. Trattamento questo nel complesso efficace, anche se la difficoltà nel raggiungere e mantenere il valore INR in range terapeutico può rendere difficoltosa l’aderenza alla terapia da parte dei pazienti ed aumentare il rischio di recidiva tromboembolica soprattutto nella prima fase del trattamento. Rivaroxaban, inibitore diretto del fattore Xa (FXa) a somministrazione orale e dosaggio fisso, autorizzato nel trattamento della TVP ed EP direttamente in acuto, senza dover ricorrere ad un primo periodo di trattamento con anticoagulanti parenterali e nella prevenzione delle recidive tromboemboliche può quindi essere lo strumento terapeutico a cui i clinici possono attualmente affidarsi per far fronte alla ridotta compliance dei pazienti nei confronti della terapia tradizionale con AVK, garantendo al contempo l’efficacia del farmaco associata ad un ridotto rischio emorragico.

Caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche principali di Rivaroxaban

Rivaroxaban è un inibitore orale, diretto, competitivo ed altamente selettivo del FXa, sia esso libero che legato alla fibrina e al complesso protrombinasico ed il suo meccanismo d’azione è indipendente dal legame con l’antitrombina. E’ una piccola

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molecola (PM 436 g/mol), che lega direttamente con alta affinità e selettività il sito attivo del FXa con una IC50 di 0,7nmol/L per il FXa libero ed una IC50 di 2,1nmol/L per il FXa complessato nella protrombinasi (4). Farmacocinetica: Assorbimento: Rivaroxaban è assorbito rapidamente e raggiunge le concentrazioni massime (Cmax) 2 - 4 ore dopo l’assunzione orale, con un’elevata biodisponibilità dopo somministrazione di una compressa da 10 mg (80-100%) indipendentemente dal digiuno o dall’assunzione di cibo, mentre i dosaggi ≥15 mg presentano a digiuno un assorbimento ridotto che viene ripristinato in seguito ad assunzione associata al cibo. Per questo motivo, i dosaggi da 15 mg e 20 mg devono essere assunti durante i pasti. Distribuzione: il legame con le proteine plasmatiche umane è compreso tra 92% e 95%, il volume di distribuzione è moderato (Vss di circa 50 litri) e non sono noti fenomeni di accumulo dopo dosi ripetute. Metabolismo ed Eliminazione: circa i 2/3 della dose somministrata di rivaroxaban vengono metabolizzati a livello epatico tramite il CYP3A4, il CYP2J2 e con meccanismi citocromo indipendenti, quindi una metà viene poi eliminata per via renale e l’altra metà per via fecale. Il rimanente 1/3 della dose somministrata viene escreto, non modificato, per via renale sia per filtrazione glomerulare che per trasporto attivo mediato da P-gp e BCRP. L’emivita plasmatica è di 5-9 ore nei soggetti giovani e di 11-13 ore negli anziani allo steady state. La farmacocinetica di rivaroxaban mostra una bassa variabilità di risposta intra- e inter-individuale e non è quindi necessario un monitoraggio di routine dei livelli di anticoagulazione. Dal punto di vista clinico non sono necessari aggiustamenti di dosaggio sulla base di parametri come età, peso e funzionalità renale, ad esclusione dei pazienti a rischio di ictus in seguito a fibrillazione atriale e con una clearance della creatinina di 30-49 ml/min, i quali devono assumere 15 mg/die in modo da avere la stessa esposizione al farmaco del dosaggio pieno da 20 mg/die (5).

Rivaroxaban nel trattamento del tromboembolismo venoso acuto

Dati importanti sull’efficacia e sicurezza del rivaroxaban nel trattamento del TEV sono pervenuti dagli studi di fase II ODIXa-DVT ed EINSTEIN-DVT

Dose-Ranging Study e dagli studi EINSTEIN di fase III: EINSTEIN Acute DVT Study ed EINSTEIN Acute PE Study. Studi di fase II: ODIXa-DVT ed EINSTEIN-DVT Dose-Ranging Study Nello studio multicentrico, internazionale, a gruppi paralleli ODIXa-DVT (Oral Direct Factor Xa Inhibitor BAY 59-7939 in Patients With Acute Symptomatic Deep-Vein Thrombosis) sono state valutate la sicurezza ed efficacia di varie dosi di rivaroxaban in confronto alla terapia standard con eparina a basso peso molecolare ed AVK (6). I dosaggi di rivaroxaban (10, 20, 30 mg bid o 40 mg qd) valutati nello studio sono stati selezionati considerando le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche del farmaco nonché i risultati degli studi sulla profilassi del TEV nel paziente ortopedico i quali hanno dimostrato un ottimale rapporto efficacia-sicurezza con la dose di 10 mg/die. Nello studio ODIXa-DVT si è ritenuto che una dose almeno doppia rispetto a quella profilattica dovesse essere valutata per il trattamento del TEV. Un totale di 604 pazienti con TVP prossimale acuta sono stati randomizzati a ricevere per 12 settimane una di 4 dosi di rivaroxaban orale (10 mg bid, 20 mg bid, 30 mg bid o 40 mg qd) in “doppio-cieco” oppure la terapia anticoagulante standard in aperto con enoxaparina (1 mg/kg bid) sottocute per almeno 5 giorni ed AVK (warfarin o acenocumarolo). L’obiettivo primario di efficacia era il miglioramento del carico trombotico (definito come una riduzione di almeno 4 punti di uno score trombotico calcolato tramite ultrasonografia compressiva) valutato intorno al ventunesimo giorno di terapia in assenza di estensione sintomatica o recidiva della TVP, di EP sintomatica o decesso correlato al TEV. L’obiettivo primario di sicurezza era l’insorgenza di sanguinamento maggiore durante tutte le 12 settimane di terapia fino a due giorni dall’ultima dose di farmaco. L’obiettivo primario è stato osservato in simili percentuali nei 4 dosaggi di rivaroxaban, senza alcuna relazione dose-risposta, e nel gruppo di controllo con terapia standard (Tabella 1 e Grafico 1). In particolare, la riduzione del carico trombotico è stata osservata nel 53% dei pazienti trattati con rivaroxaban 10 mg bid, 59,2% di quelli trattati con 20 mg bid, 56,9% dei pazienti che hanno ricevuto 30 mg bid, 43,8% con rivaroxaban 40 mg qd e nel 45,9% dei pazienti del gruppo enoxaparina- AVK. Nell’intero periodo di trattamento, l’incidenza di eventi tromboembolici sintomatici o fatali con le 4 dosi di rivaroxaban e la terapia standard è stata di

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Tabella 1. Efficacia e sicurezza del rivaroxaban verso terapia standard nello studio ODIXa-D Tabella I Efficacia e sicurezza del rivaroxaban verso terapia standard nello studio ODIXa-DVT

Legenda. EP = embolia polmonare; IC = intervallo di confidenza; TAO = terapia anticoagulante orale (con antagonisti della vitamina K); TEV = tromboembolismo venoso; TVP = trombosi venosa profonda

Legenda. E P = embolia polmonare; I C = intervallo di conﬁdenza; TAO = terapia an>coagulante orale (con antagonis> 1.9%, 2.0%, 2.6% e 0,9%, mentre sanguixaban orale (20, 30 o 40 mg qd) in “doppio-cieco” venoso; T VP = 1.8%, trombosi venosa profonda namenti maggiori si sono verificati solo nei pazienti o terapia anticoagulante standard “in aperto” con trattati con rivaroxaban con incidenze rispettivaeparina non frazionata o eparina a basso peso mente del 1,7%, 1,7%, 3,3% e 1,7%. Non è stata molecolare (tinzaparina o enoxaparina) per almeno osservata una tendenza ad un più elevato numero 5 giorni ed AVK con un INR target di 2.5 (intervallo di sanguinamenti maggiori al crescere della dose di INR: 2.0-3.0) (7). In questo studio, la decisione di rivaroxaban. di utilizzare la somministrazione singola di rivaroLa tossicità epatica (definita come aumento delle xaban orale era basata oltre che sull’emivita del transaminasi epatiche di 3 volte il limite superiore farmaco, sull’efficace inibizione della trombina fino della norma) nelle prime tre settimane di trattaa 24 ore dopo singola dose di rivaroxaban. L’omento è risultata significativamente minore con ribiettivo primario di efficacia era l’incidenza di evenvaroxaban rispetto al gruppo di controllo con valori ti tromboembolici sintomatici (TVP sintomatica ed compresi tra 1,9% e 4,3% nei gruppi rivaroxaban EP fatale o non fatale) e/o il deterioramento del rispetto a 21,6% di enoxaparina- AVK. Successicarico trombotico verificato con l’ultrasonografia vamente alla terza settimana, l’incidenza di tossicicompressiva e scintigrafia polmonare perfusoria a tà epatica è risultata simile nei gruppi rivaroxaban 12 settimane. L’obiettivo primario di sicurezza era e terapia standard (1.9% vs. 0.9%). l’incidenza di sanguinamenti maggiori e sanguiNell’EINSTEIN-DVT Dose-Ranging 543 pazienti namenti clinicamente rilevanti non maggiori entro con TVP prossimale sintomatica in assenza di EP due giorni dall’ultima dose di farmaco. concomitante sono stati randomizzati a ricevere L’obiettivo primario di efficacia si è verificato riper 84 giorni (12 settimane) una di 3 dosi di rivarospettivamente nel 6.1%, 5.4% e 6.6% dei pazienti 46

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Grafico 1. Studio ODIXa-DVT: correlazione fra dosi di rivaroxaban e riduzione dell’ostruzione trombotica in assenza di TEV ricorrente*

Legenda. EBPM = eparina a basso peso molecolare; TAO = terapia anticoagulante orale (con antagonisti della vitamina K); TEV = tromboembolismo venoso * Popolazione per-protocol (n = 528)

randomizzati a rivaroxaban 20, 30 o 40 mg qd e suggerito che una migliore risoluzione del coagulo nel 9.9% di quelli trattati con eparina- AVK (Tabella si potesse ottenere con un regime iniziale di riva2). Anche in questo studio, come nell’ODIXa-DVT, roxaban somministrato due volte al giorno. Infatti, * Popolazione per-‐protocol (n =relazione 528) dose-risposta non è stata osservata una il miglioramento del carico trombotico a 21 giorni con rivaroxaban per quanto riguarda l’obiettivo di si era verificato in un numero inferiore di pazienti efficacia (Grafico 2). L’incidenza di eventi trombotrattati con la singola somministrazione giornaliera embolici sintomatici con le 3 dosi di rivaroxaban e di rivaroxaban 40 mg rispetto a pazienti che avela terapia standard è stata di 2.6%, 3.6%, 1.7% e vano ricevuto la stessa dose (o dosi più alte), ma 6.9%, mentre quella del deterioramento del carico in doppia somministrazione (Tabella 1). Modelli di trombotico rispettivamente del 3.5%, 1.8%, 5.0% farmacocinetica rivaroxaban hanno inoltre supGrafico 2. Studio EINSTEIN-DVT: correlazione fra dosi didelrivaroxaban e deterioramento e 3.0%. Emorragie clinicamente rilevanti si sono portato il concetto che all’inizio del trattamento (e verificate nel 5.9%, 6.0%, 2.2% dei pazienti ranprima di raggiungere lo steady-state), una somdomizzati a ricevere rivaroxaban 20, 30 o 40 mg ministrazione di farmaco due volte al giorno poqd e nell’8.8% di quelli trattati con eparina- AVK. tesse evitare le basse concentrazioni riscontrate con la mono - somministrazione tra una dose e la Messaggi chiave dagli studi di fase II successiva. Infine, studi pubblicati in precedenza Dall’analisi dei due studi di fase II sono emersi dati suggerivano come nei pazienti con EP acuta un utili per la scelta dei dosaggi di rivaroxaban valutati trattamento anticoagulante iniziale più intenso posuccessivamente negli studi EINSTEIN di fase III. teva essere più efficace nel prevenire la progresL’assenza di una curva dose-risposta per il rivarosione del quadro trombotico. Alla luce di queste xaban in entrambi gli studi di fase II ha suggerito considerazioni si è deciso di valutare negli studi la presenza di un plateau di efficacia nell’ambito di fase III un regime di rivaroxaban con 3 settimaposologico valutato e compreso tra 20 e 60 mg ne iniziali a dosaggi più elevati e suddivisi in due (Grafici 1 e 2). Lo studio ODIXa-DVT ha tuttavia somministrazioni giornaliere (15 mg bid), seguiti da

Legenda. E BPM = eparina a basso peso molecolare; TAO = terapia an>coagulante orale (con antagonis> della vitamina K

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del q

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Tabella 2. Efficacia e sicurezza rivaroxabandel versorivaroxaban terapia standard verso nello studio EINSTEIN-DVT Tabella 2. Efficacia e del sicurezza terapia standard nello stu

Legenda. EP = embolia polmonare; CUS = ultrasonografia compressiva; ENF = eparina non frazionata; EBPM = eparina a basso peso molecolare; IC = intervallo di confidenza; SPP = scintigrafia polmonare perfusoria; TAO = terapia anticoagulante orale (con antagonisti della vitamina K); TEV = tromboembolismo venoso; TVP = trombosi venosa profonda

Legenda. E P = embolia polmonare; C US = ultrasonograﬁa compressiva; E NF = eparina non frazionat

una dose di mantenimento più bassa (20 mg qd) in 8 giorni) seguita da AVK (con target INR tra 2.0 di conﬁdenza; S PP = scin>graﬁa olmonare terapia orale (con anta singola somministrazione giornaliera.pQuesto regi-perfusoria; e 3.0) perTAO 3, 6=o 12 mesian>coagulante (8). L’obiettivo primario me è stato valutato nei due studi multicentrici ed di efficacia era rappresentato dal TEV recidivante TVP = trombosi venosa profonda internazionali EINSTEIN Acute DVT ed EINSTEIN sintomatico (TVP o EP fatale e non fatale), mentre Acute PE. il principale obiettivo di sicurezza era l’incidenza di emorragie maggiori e non-maggiori clinicamente Studi di fase III: EINSTEIN Acute DVT Study rilevanti. ed EINSTEIN Acute PE Study Per quanto riguarda l’efficacia, il rivaroxaban si è Nello studio EINSTEIN-DVT, 3.449 pazienti con dimostrato non-inferiore rispetto ad enoxaparinaTVP prossimale sintomatica senza segni o sintomi AVK, sfiorando la superiorità statistica. In particosuggestivi di EP, sono stati randomizzati a rivarolare, il TEV ricorrente si è verificato nel 2.1% dei xaban (15 mg bid per 3 settimane seguiti da 20 pazienti trattati con rivaroxaban e nel 3.0% di quelli mg qd per 3, 6 o 12 mesi) o alla terapia standard, trattati con enoxaparina- AVK (rapporto di rischio rappresentata da enoxaparina (1 mg/kg/die per 0,68; IC del 95%, da 0,44 a 1,04; p<0,001 per la 48

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non-inferiorità). L’obiettivo primario di sicurezza è stato osservato nel 8,1% dei pazienti trattati con rivaroxaban e 8,1% del gruppo trattato con terapia standard, con un’incidenza di sanguinamenti maggiori rispettivamente di 0.8% ed 1.2%. Tossicità epatica (definita come l’associazione di un aumento maggiore di tre volte il limite superiore dei livelli della ALT e di un incremento di due volte i valori normali di bilirubinemia) è stata osservata in 0,1% del gruppo rivaroxaban e 0,2% del gruppo in terapia standard. Nello studio EINSTEIN Acute PE, 4832 pazienti con EP acuta con o senza TVP sono stati randomizzati (come nell’EINSTEIN Acute DVT) a rivaroxaban (15 mg bid per 3 settimane seguiti da 20 mg qd per 3, 6 o 12 mesi) o alla terapia standard, rappresentata da enoxaparina (1 mg/kg/die per 8 giorni) seguita da AVK (con INR target compreso tra 2.0 e 3.0) per 3, 6 o 12 mesi (9). Gli obiettivi dello studio erano identici a quelli dell’EINSTEIN Acute DVT. Rivaroxaban è risultato non-inferiore rispetto alla terapia standard per quanto riguarda l’obiettivo primario di efficacia, osservato in 2.1% dei pazienti trattati con rivaroxaban e 1.8% dei pa-

zienti in terapia standard. Nel corso dello studio durato in media 9 mesi, l’obiettivo primario di sicurezza è stato osservato rispettivamente in 10.3% e 11.4% dei pazienti. Rivaroxaban è risultato associato ad una significativa riduzione dei sanguinamenti maggiori osservati in 1.1% dei pazienti trattati con rivaroxaban e 2.2% dei pazienti in terapia standard (rapporto di rischio, 0.49; IC del 95%, da 0.31 a 0.79; P = 0.003). Nell’analisi combinata dei due studi EINSTEIN condotta su un totale di 8282 pazienti, l’incidenza del TEV sintomatico ricorrente è stata di 2.1% nei pazienti trattati con rivaroxaban e 2.3% nei pazienti in terapia standard (Grafico 3) (10). Il sanguinamento maggiore è risultato significativamente ridotto del 46% con rivaroxaban con incidenze rispettivamente del 1.0% e 1.7% (Grafico 4). L’analisi combinata dei due studi ha consentito inoltre di mostrare, sebbene con i limiti di un’analisi effettuata a-posteriori, un mantenimento dell’efficacia e sicurezza del rivaroxaban rispetto alla terapia standard in sottogruppi a più alto rischio come i pazienti fragili, oncologici, e pazienti con tromboembolismo ricorrente (Tabella 3).

Grafico 2. Studio EINSTEIN-DVT: correlazione fra dosi di rivaroxaban e deterioramento del quadro clinico*

Legenda. EBPM = eparina a basso peso molecolare; TAO = terapia anticoagulante orale (con antagonisti della vitamina K). *Deterioramento del quadro clinico definito da trombosi venosa profonda ricorrente o embolia polmonare, mortailità correlata a tromboembolismo venoso e peggioramento all’ ultrasonografia compressiva o scintigrafia polmonare perfusoria. Popolazione per-protocol (n = 449) Coagulum report - dicembre 2014

Legenda. E BPM = eparina a basso peso molecolare; TAO = terapia an>coagulante orale (con antagonis> della vitam

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Tabella 3. 3. Tromboembolismo sintomatico ricorrente ricorrente e sanguinamenti maggiori in tutti i pazienti ed inin gruppi degli Tabella Tromboembolismo sintomatico e sanguinamenti maggiori tuttiselezionati i pazienti edstudi in gruppi selezionati degli studi EINSTEIN EINSTEIN

Rivaroxaban

Tromboembolismo ricorrente Enoxaparina/AVK Rischio

Rivaroxaban

Sanguinamenti maggiori Enoxaparina/AVK Rischio

Tutti

n/N (%) 86/4150 (2.1)

n/N (%) 95/4131 (2.3)

(95% IC) 0.89 (0.66-1.19)

n/N (%) 40/4130 (1.0)

n/N (%) 72/4116 (1.7)

(95% IC) 0.54 (0.37-0.79)

Fragile* Cancro Pregresso TEV Esteso carico

21/791 (2.7) 30/782 (3.8) 11/791 (1.4) 35/1364 (2.6)

30/782 (3.8) 20/281 (7.1) 25/819 (3.1) 26/1327 (2.0)

0.68 0.69 0.45 1.29

10/788 (1.3) 9/316 (2.8) 7/788 (0.9) 11/1359 (0.8)

35/779 (4.5) 14/278 (5.0) 14/813 (1.7) 28/1326 (2.1)

0.27 0.53 0.51 0.36

(0.39–1.18) (0.36–1.33) (0.22–0.91) (0.78–2.15)

(0.13 - 0.54) (0.23–1.23) (0.21–1.27) (0.18–0.73)

tromboembolico

Legenda. AVK = antagonisti della vitamina K); TEV = tromboembolismo venoso. *Un paziente veniva definito fragile in presenza di almeno uno dei seguenti criteri: superiore daella 75 vanni, clearance creatinina <50vml/min peso corporeo inferiore a 50in kg. Legenda. AVK età = antagonis> itamina K); T EV della = tromboembolismo enoso. *od Un un paziente veniva deﬁnito fragile presenza di almeno uno dei seguen> criteri: età superiore a 75 anni, clearance della crea>nina <50 ml/min od un peso corporeo inferiore a 50 kg.

strazioni quotidiane (15 mg bid) nelle prime settimane di terapia.

Le prime 3 settimane di trattamento Al ventunesimo giorno, corrispondente alla fine del DISCUSSIONE periodo della duplice somministrazione giornalieGliestudi EINSTEIN hannotrombotica mostrato come di il tratta1. Studio ODIXa-DVT: correlazione dosi di rivaroxaban riduzione dell’ostruzione in assenza TEV ra Grafico di rivaroxaban, l’incidenza del TEVfra recidivante ricorrente* mento della TVP e dell’EP acute con rivaroxaban sintomatico è risultata comparabile nei pazienrisulti almeno tanto efficace quanto la terapia stanti trattati con rivaroxaban o terapia standard sia dard con un profilo di sicurezza simile o addirittura nello studio EINSTEIN DVT (1.2% vs.1.7%) che migliore, come nel caso dell’EP acuta dove rivaronello studio EINSTEIN PE (0.7% e 0.9%). Nell’axaban ha significativamente dimezzato l’incidenza nalisi combinata degli studi EINSTEIN, l’incidendi sanguinamenti maggiori. za del TEV recidivante sintomatico nelle prime 3 Sebbene i dati dell’analisi combinata degli EINsettimane di terapia è stata di 0.9% nei pazienti STEIN suggeriscano l’efficacia e sicurezza del trattati con rivaroxaban e 1.2% in quelli in terapia rivaroxaban anche in categorie di pazienti a più standard, mentre i sanguinamenti maggiori si sono elevato rischio trombotico ed emorragico, un atverificati rispettivamente in 0.4% e 0.8% (8). tento follow-up sarà comunque importante duranQuesti dati dimostrano l’efficacia e la sicurezza del te l’impiego del farmaco nel “mondo reale” della rivaroxaban nella fase iniziale di trattamento del pratica clinica. Particolare attenzione dovrà essere TEV acuto e confermano la validità delle assunrivolta a pazienti nei quali la gestione della terapia zioni fatte dagli studi di fase II per la scelta di un anticoagulante è notoriamente complessa come dosaggio più elevato e suddiviso in due somminiad esempio i pazienti oncologici. A tal proposito va sottolineato come la terapia standard del TEV nel paziente oncologico preveda l’eparina a basGrafico 3. Analisi combinata dei due studi EINSTEIN so peso molecolare per tutta la durata di terapia per l’outcome primario di efficacia e pertanto l’efficacia e sicurezza del rivaroxaban dovranno essere valutate a confronto di quest’ultima. In questo contesto sarà anche importante considerare l’effetto della terapia anticoagulante sulla qualità di vita. La somministrazione orale di rivaroxaban potrebbe infatti comportare un miglioramento significativo della tollerabilità e compliance rispetto ad una terapia eparinica iniettiva per lunghi periodi. Alcune categorie di pazienti non sono state incluse negli studi EINSTEIN. E’ il caso ad esempio di pazienti con EP acuta emodinamicamente instabile o pazienti con TVP del distretto splancnico o cereLegenda. AVK = antagonisti della vitamina K); TEV = tromboembolismo venoso. *Un paziente veniva definito fragile in presenza di almeno uno dei seguenti criteri: brale. Gli studi di fase III e IV attualmente in corso età superiore a 75 anni, clearance della creatinina <50 ml/min od un peso potranno fornire informazioni importanti a riguardo corporeo inferiore a 50 kg. 50

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Analisi combinata dei due studi EINSTEIN per l’outcome primario di sicurezza sanguinamento maggiore

come ad esempio nel caso di uno studio prospettico pilota che sta valutando la sicurezza del rivaroxaban in pazienti con trombosi venosa sintomatica del distretto splancnico.

CONCLUSIONI

In conclusione, rivaroxaban ad un dosaggio di 15 mg due volte al giorno per 21 giorni seguito da una dose di mantenimento di 20 mg una volta al giorno rappresenta oggi un efficace e sicuro schema terapeutico per il TEV acuto. L’impiego di un unico farmaco sia nella fase iniziale che in quella successiva della terapia semplifica la poco maneggevole

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terapia standard basata sugli anticoagulanti iniettabili parenterali (eparina e fondaparinux) e gli AVK con potenziale significativo miglioramento della qualità di vita dei pazienti ed accorciamento dei tempi di ospedalizzazione come risultato dell’agevole gestione del paziente nella fase extraospedaliera. Sebbene il rivaroxaban non richieda il monitoraggio dei valori dell’INR o di altri test della coagulazione, resterà comunque importante eseguire dei controlli clinici e laboratoristici periodici durante i quali valutare anche la funzionalità renale ed epatica per verificare sistematicamente il rapporto rischio-beneficio della terapia in particolare nei casi nei quali venga protratta per periodi lunghi e per un eventuale aggiustamento della dose. Un attento (e probabilmente più intenso) follow-up potrebbe essere inoltre previsto per categorie più a rischio come l’anziano fragile. Un altro aspetto da tenere in considerazione riguarda i costi. Se da un lato infatti la terapia con rivaroxaban può risultare economicamente più gravosa come acquisto diretto, il farmaco ha dimostrato di avere un vantaggioso rapporto costo-beneficio per via dei significativi risparmi in termini di minore ospedalizzazione ed utilizzo di altre risorse come il laboratorio per il monitoraggio dell’anticoagulazione.

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