Coagulum Report - giugno 2015

COAGULUM report IL GIORNALE DELLA TROMBOSI ARTERIOSA E VENOSA

REVIEW Nuove strategie terapeutiche antitrombotiche dopo sindrome coronarica acuta

EDITORIALE Mission e vision della nuova rivista

FOCUS Dabigatran nella fibrillazione atriale: parlano i dati del Real-World La terapia della fase acuta dell’ictus ischemico: dalla trombolisi sistemica al trattamento endoarterioso

T r i m e s t r a l e

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A n n o

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G I U G NO

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Facce cliniche vascolari

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SOMMARIO

COAGULUMreport

N° 2 - Giugno 2015 Registrazione n. 403 del 19-12-2014 - Trib. Milano Direttore Responsabile Enzo Alessandrini Biondi Comitato Scientifico Pier Luigi Antignani Giuseppe Di Pasquale Augusto Zaninelli

editoriale

Coagulum report: la “mission” e la “vision” della nuova rivista Pier Luigi Antignani, Giuseppe Di Pasquale, Augusto Zaninelli

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REVIEW

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Nuove strategie terapeutiche antitrombotiche dopo sindrome coronarica acuta Gloria Vassilikì Coutsoumbas, Elisa Filippini, Giuseppe Di Pasquale

FOCUS

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FOCUS

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Utilizzo di risorse nei pazienti con tromboembolismo venoso: analisi descrittiva delle differenze tra pazienti italiani ed europei nel registro prefer in vte

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PROGETTO SEPh

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Dabigatran nella fibrillazione atriale: parlano i dati del Real-World Letizia Riva, Giuseppe Di Pasquale

La terapia della fase acuta dell’ictus ischemico: dalla trombolisi sistemica al trattamento endoarterioso Danilo Toni, Augusto Zaninelli

pUNTO DI VISTA

I nuovi anticoagulanti orali cambieranno il volto della terapia della trombosi venosa?

POSTER

Medifarma Web Edizioni Scientifiche Partita iva 03839010968 Via Giuseppe Dezza, 45 20144 Milano Tel. 02/48102439 ra ©Medifarma Web, giugno 2015 Tutti i diritti di traduzione, adattamento parziale o totale con qualsiasi mezzo (compresi microfilm, copie fotostatiche e xerografiche) sono riservati.

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Coagulum report: la “mission” e la “vision” della nuova rivista Augusto Zaninelli, Giuseppe Di Pasquale, Pierluigi Antignani Coordinatori Scientifici del Progetto “Coagulum Report”

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e patologie cardio e cerebrovascolari continuano ad essere la prima causa di morte, di malattia e di invalidità nei Paesi occidentali, lo stanno per diventare nei Paesi emergenti e, in ogni caso, a livello mondiale, costituiscono la prima causa di morte tra le malattie cosiddette “non trasmissibili”.

Cardiologi, Angiologi e tutti gli Specialisti e Generalisti impegnati nella cura della malattia aterotrombotica quindi, sono chiamati ad affrontare ancora sempre nuove sfide e lo potranno fare adeguandosi velocemente alle nuove prospettive di lavoro e ai cambiamenti in atto per la Medicina Cardiovascolare dei prossimi anni. Cardiologia e Angiologia, infatti, si adegueranno, nel prossimo futuro, alla Medicina delle “5 P”, vale a dire una Medicina del Cuore e dei Vasi “Preventiva”, “Partecipativa”, “Predittiva”, “Personalizzata” e “Precisa”.

E’ del tutto superfluo soffermarsi sull’importanza della prevenzione, sia primaria, sia secondaria.

Uno degli obiettivi dell’approccio cardiovascolare sarà estendere la prevenzione primaria il più precocemente possibile, iniziando anche con programmi in età pediatrica, attraverso una fattiva collaborazione con le Istituzioni Scolastiche, mentre, obiettivo altrettanto importante sarà l’intensificazione e la sorveglianza sanitaria in prevenzione secondaria e nei pazienti, in generale, ad alto rischio cardio e cerebrovascolare.

Anche i concetti di partecipazione del paziente ai processi decisionali che riguardano la sua malattia è un atteggiamento ormai abbastanza consolidato. E’ dimostrato, infatti, che una maggiore consapevolezza del rischio da parte del Paziente ed una negoziazione con lui in tema di provvedimenti diagnostici e terapeutici è una delle migliori strategie per ottenere aderenza al trattamento

e ai follow-up. Il cosiddetto “empowerment” del Paziente, già in atto da qualche anno, proseguirà nel prossimo futuro e tenderà a migliorare la relazione e la comunicazione medico-paziente. Anche l’Angiologo e il Cardiologo si dovranno adeguare, il che significa che dovranno utilizzare, per questo scopo, una maggiore quantità di tempo, organizzandosi, quindi, in tal senso, anche perché il tempo dedicato all’ascolto del paziente è, a tutti gli effetti, tempo di cura.

I programmi e le strategie per la prevenzione, soprattutto primaria, si basano sui grandi trials clinici, sulle osservazioni di popolazione e sugli standard di comportamento. Per la maggioranza degli interventi queste informazioni sono sufficienti, ma è evidente che se Cardiologo o Angiologo sapessero, all’interno dei propri pazienti con vari fattori di rischio, chi di loro è più predisposto a sviluppare un evento acuto aterotrombotico o embolico, l’approccio gestionale complessivo, sarebbe differenziato, personalizzato e meno standardizzato. E’ questo il caso della medicina predittiva e personalizzata, due aspetti strettamente correlati tra loro. Nel prossimo futuro la genetica medica, l’analisi del DNA, il confronto fra genotipo e fenotipo, la conoscenza delle predisposizioni genetiche di ciascuno influenzeranno e non poco i comportamenti, soprattutto terapeutici. La Medicina Cardiovascolare predittiva condizionerà molto quella personalizzata, anche per i sempre crescenti aspetti di farmacogenomica, che tendono a differenziare l’efficacia delle varie opzioni terapeutiche, in base a fattori genetici di resistenza o di eccessiva risposta ai farmaci.

Angiologia e Cardiologia predittive e personalizzate non potranno, nel futuro, che coagularsi nella cosiddetta Medicina Cardiovascolare “di precisione”. La “Precision Medicine” è stata lanciata

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da Barack Obama, Presidente degli Stati Uniti d’America, nel discorso programmatico tenuto in gennaio di quest’anno. In sintesi si tratta di adattare le raccomandazioni di buona pratica clinica delle linee guida al governo individuale della salute del singolo paziente. Come è noto, infatti, le raccomandazioni sono fondate dalla medicina basata sulle evidenze, che trae le sue formule, dai risultati dei trials clinici. In questi lavori scientifici, non sempre i pazienti arruolati ed analizzati sono gli stessi del mondo reale, per tutta una serie di esigenze che ben si conoscono e che sono legate alla fattibilità stessa dell’ipotesi di risultato da verificare con lo studio. L’implementazione e l’applicabilità delle raccomandazioni, soprattutto quelle basate su livelli di evidenza meno robusti, appare realizzata solo se esse sono rapportate alle caratteristiche cliniche, comportamentali e genetiche del singolo individuo, ricreando, in questa “medicina di precisione” una sorta di modulazione delle raccomandazioni, che diventano in tal senso praticabili, percorribili e utili per la gestione dei vari problemi. Un esempio pratico: la somministrazione della trombolisi sistemica nell’ictus acuto in pazienti di età superiore agli 80 anni, dopo aver rispettato tutti i criteri di esclusione, validi per i soggetti più giovani, è una raccomandazione non ancora supportata da evidenze forti.

Ebbene, la medicina di precisione consente, nella misura in cui in medico conosce bene le caratteristiche individuali, genetiche e particolari del suo paziente, di personalizzare la raccomandazione, applicandola in casi simili, favorendo, quindi, un netto miglioramento della prognosi, sia come sopravvivenza, sia come disabilità.

La sfida della medicina del cuore e dei i vasi del futuro, poi, passerà attraverso una diagnosi sempre più accurata, non solo per una maggiore sofisticazione degli strumenti, ma anche per una più capillare diffusione a livello territoriale di apparecchi o dispositivi, che, a costi contenuti, consentiranno di avere validi supporti tecnologici alla visita medica classica, sia sotto il diretto controllo dell’operatore, sia attraverso sistemi sempre più validi di telemedicina e di assistenza diretta durante la visita. E’ il caso, da un lato di apparecchiature sempre più raffinate di diagnosi di secondo livello, come risonanza magnetica, angiografia computerizzata o ecografia in 3D, ma dall’altro, di dispositivi portatili di ecografia, sempre più miniaturizzati, di mini laboratori ambula-

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toriali per monitoraggio di determinati parametri (ad esempio il BNP o la troponina) di strumenti atti a meglio definire l’estensione e la qualità della placca aterosclerotica e di collegamenti sempre più veloci per utilizzare sistemi di visita specialistica cardiologica supervisionata (basti pensare, ad esempio, alle possibilità in tal senso che offriranno dispositivi tipo Google Glass).

Infine, la affascinante opportunità delle opzioni terapeutiche del futuro, che in campo cardiovascolare, presenteranno innovazioni farmacologiche, di cui oggi sperimentiamo i nuovi antitrombotici (anticoagulanti orali, antiaggreganti, eparine frazionate), gli anticorpi monoclonali per le dislipidemie o gli inibitori dell’angiotensina II/anti neprilisina, per lo scompenso cardiaco. Terapia che non sarà solo farmacologica, se pensiamo alle prospettive della cardiologia interventistica e vascolare a cielo coperto e ai nuovi pacemaker, collegati all’endocardio via Bluetooth o wireless.

Con queste premesse, si rinnova la testata “Coagulum Report”, una rivista dinamica e moderna rivolta a Specialisti e Medici di Medicina Generale con interesse speciale in patologia cardiovascolare, dedicata ai problemi pratici della vita professionale quotidiana, che, spesso, vedono lo stesso paziente condiviso fra ospedale e territorio, fra specialisti di primo e di secondo livello, fra specialista e generalista, fra medici e altre figure professionali come infermieri dell’assistenza domiciliare, caregiver ed ausiliari.

La “mission” del giornale è, pertanto, produrre formazione, informazione ed aggiornamento qualificati nel campo delle malattie del cuore e dei vasi sanguigni, con rigore scientifico e con uno sguardo al futuro, senza trascurare mai il presente, ribadendo di volta in volta, i concetti e le nozioni basate su evidenze robuste. Obiettivo ulteriore è quello di “coagulare” in un’aggregazione culturale multidisciplinare i diversi specialisti (non solo cardiologo ed angiologo) che si occupano del paziente con malattia aterotrombotica coronarica, cerebrale e periferica.

La “vision” è quella di creare uno strumento moderno, multimediale, al passo con i tempi, agile, sempre aggiornato, di facile consultazione, che possa costituire un punto di riferimento fisso e codificato, nel processo di arricchimento professionale, caratteristico ed imprescindibile per il nostro lavoro.

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REVIEW

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Nuove strategie terapeutiche antitrombotiche dopo sindrome coronarica acuta di Gloria Vassilikì Coutsoumbas, Elisa Filippini, Giuseppe Di Pasquale Unità Operativa di Cardiologia, Ospedale Maggiore, Bologna

Introduzione

Gli avanzamenti scientifici hanno consentito negli ultimi decenni di abbattere la mortalità cardiovascolare in pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) oltre che ridurre nettamente la morbilità ed ottenere un significativo miglioramento della qualità di vita a distanza.

La terapia con doppia antiaggregazione piastrinica (DAPT) in profilassi secondaria nel primo anno dopo infarto miocardico ha dimostrato di ridurre il rischio di recidiva ischemica sia con clopidogrel, che successivamente con prasugrel e ticagrelor; trascorso questo periodo viene generalmente consigliata la prosecuzione in cronico del solo acido acetilsalicilico (ASA). Questa gestione terapeutica pur avendo dimostrato di essere in grado di ridurre notevolmente gli eventi clinici, non riporta l’incidenza al pari della popolazione generale, permanendo un rischio più elevato con un 10% di pazienti che nonostante la terapia medica ottimale andrà comunque incontro a complicanze (morte o recidiva ischemica) nell’anno successivo. Questi rilievi suggeriscono che la DAPT abbia raggiunto un plateau di efficacia. Appare dunque giustificata la continua ricerca scientifica di nuovi strumenti terapeutici volti ad erodere ulteriormente il rischio clinico residuo, focalizzandosi sull’ottimizzazione ed intensificazione della terapia in prevenzione secondaria dopo una SCA. Recenti evidenze cliniche hanno mostrato un vantaggio prognostico significativo derivante sia dall’aggiunta dell’anticoagulante orale rivaroxaban alla terapia classica con doppio antiaggregante dopo SCA (strategia del “doppio blocco” antiaggregante ed anticoagulante), sia dalla prosecuzione della terapia con DAPT con ticagrelor oltre un anno dopo infarto miocardico acuto.

Terapia anticoagulante in aggiunta alla terapia antiaggregante dopo SCA

Nei trombi intracoronarici in corso di SCA si ritrovano sia piastrine che fibrina ed in questi pazienti si riscontra uno stato di ipercoagulabilità con maggiore produzione di trombina. Per tale motivo in fase acuta i pazienti con SCA vengono trattati con associazione di terapia antiaggregante ed anticoagulante ma nella pratica clinica, trascorso questo primo periodo, viene proseguita in cronico esclusivamente la terapia anti-piastrinica. Nel passato è stata proposta l’associazione di terapia anticoagulante orale (TAO) con warfarin ed ASA in prevenzione secondaria dopo SCA, ma tale associazione terapeutica pur documentando una riduzione degli eventi ischemici coronarici e cerebrali è risultata gravata da eccessivi costi emorragici, tanto da essere abbandonata (1).

Alcuni anni fa un altro farmaco anticoagulante orale, lo Ximelagatran inibitore diretto della trombina, era già risultato promettente documentando in associazione alla terapia antiaggregante piastrinica una riduzione del 24% del rischio relativo di eventi cardiovascolari nei primi 14 giorni dopo SCA, ma il farmaco è stato dismesso a causa di evidenza di tossicità epatica (2).

Recentemente sono diventati disponibili nuovi farmaci anticoagulanti orali (NAO), somministrabili a dosaggio fisso senza necessità di monitoraggio della coagulazione ematica, privi di tossicità epatica e con un buon profilo di sicurezza evidenziato negli studi disponibili per altre indicazioni, tanto che l’ipotesi di utilizzare la TAO per ridurre ulteriormente gli eventi in prevenzione secondaria dopo SCA è tornata nuovamente alla ribalta.

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I NAO infatti hanno documentato una maggiore efficacia rispetto al warfarin con minore incidenza di eventi emorragici in altri contesti, quali la prevenzione degli eventi tromboembolici nella fibrillazione atriale e nel tromboembolismo venoso.

Il rivaroxaban è un anticoagulante orale diretto con farmacocinetica prevedibile e privo di epatotossicità che inibisce direttamente e selettivamente il fattore X attivato, imputato nella cascata coagulativa finale comune che genera attivazione di trombina e successivamente iperattivazione piastrinica. Robuste evidenze scientifiche ne hanno validato l’utilizzo in ambiti differenti, quali la fibrillazione atriale ed il tromboembolismo venoso.

Per testarne l’efficacia in un contesto di prevenzione secondaria dopo SCA è stato condotto inizialmente uno studio di fase II (ATLAS ACSTIMI 46) non disegnato per trarre conclusioni su endpoint di efficacia ma unicamente finalizzato ad individuare il dosaggio farmacologico ottimale, da testare successivamente in un più ampio contesto numerico (3). Sono stati coinvolti 3491

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pazienti con recente SCA stabilizzata in terapia con ASA da sola o in associazione a tienopiridina, randomizzati a ricevere placebo o rivaroxaban (5 mg, 10 mg, 15 mg o 20 mg) in unica somministrazione o frazionato in due dosi giornaliere, seguiti con follow-up di 6 mesi. Come atteso si è osservato un incremento degli eventi emorragici all’aumentare della dose somministrata. Il beneficio clinico netto rispetto al placebo (morte, infarto miocardico e stroke non fatali, ischemia coronarica necessitante rivascolarizzazione, eventi emorragici) è risultato più favorevole nei pazienti trattati con i dosaggi inferiori di rivaroxaban (5 e 10 mg) frazionati in due somministrazioni giornaliere, sia in associazione al solo acido acetilsalicilico (HR 0,59) che con doppio antiaggregante (HR 0,85), tanto da selezionare questi due dosaggi per la successiva più ampia sperimentazione clinica.

Da queste basi è stato successivamente disegnato e condotto il trial clinico multicentrico ATLAS ACS 2-TIMI 51, tarato numericamente per trarre conclusioni su end-point clinici rilevanti (4).

15.562 pazienti con recente SCA, già trattati nel

Figura 1: Incidenza dell’end-point primario di efficacia in pazienti trattati con rivaroxaban Figura dell’end-­‐point primario i efficacia in pazien.

(2.5 mg1x: 2Incidenza o 5 mg x 2) vs placebo nello studio dATLAS ACS 2-TIMI 51 (4)traJa. con rivaroxaban (2.5 mg x

2 o 5 mg x 2) vs placebo nello studio ATLAS ACS 2-­‐TIMI 51 (4)

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Figura 2: Incidenza di morte cardiovascolare in pazienti trattati con rivaroxaban 2,5 mg x 2 (A) e con 5 mgFigura 2: x 2 (B) vsIncidenza di morte cardiovascolare in pazien. traJa. con rivaroxaban 2,5 mg x 2 (A) e placebo nello studio ATLAS ACS 2-TIMI 51 (4) con 5 mg x 2 (B) vs placebo nello studio ATLAS ACS 2-­‐TIMI 51 (4) A

B

92% dei casi con doppio antiaggregante, sono stati randomizzati in doppio cieco a ricevere rivaroxaban (2.5 mg o 5 mg due volte al giorno) o placebo e seguiti con un follow-up medio di 13 mesi, valutando l’incidenza di end-point di efficacia (composito di morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico o stroke non fatali) e sicurezza (sanguinamenti maggiori, emorragie intracraniche, emorragie fatali).

Il rivaroxaban ha dimostrato con entrambi i dosaggi di ridurre significativamente rispetto al placebo l’end-point composito di efficacia (8,9% vs 10,7% - HR 0,84), risultando vantaggioso in tutti i tipi di SCA (infarto miocardico ST elevato o non ST elevato e nell’angina instabile) (Fig. 1).

La riduzione dell’end-point composito è stata lievemente più favorevole per il dosaggio maggiore di rivaroxaban, tuttavia unicamente il dosaggio minore di rivaroxaban è stato in grado di ridurre significativamente la mortalità cardiovascolare rispetto al placebo (2,7% vs 4,5%; P=0,002) (Fig. 2). L’assunzione di rivaroxaban è risultata efficace anche nel diminuire l’incidenza di trombosi di stent rispetto al placebo (2,3% vs 2.9%; P=0,02), indicando un ruolo significativo anche del sistema coagulativo nella patogenesi di questo processo.

Per quanto concerne gli end-point di sicurezza come atteso entrambi i dosaggi di rivaroxaban hanno determinato un incremento significativo di emorragie maggiori non correlate a bypass aorto-coronarico (2,1% vs 0,6%; P<0,001) ed intracraniche (0,6% vs 0,2%; P=0,009), pur in assenza di differenze nell’incidenza di emorragie fatali (0,3% vs 0,2%; P<0,66). Il dosaggio minore

di rivaroxaban è risultato anche in questo caso favorito dal rilievo di minore incidenza di emorragie fatali rispetto al dosaggio maggiore (0,1% vs 0,4%; P=0,04).

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Altri NAO sono stati testati in un contesto di prevenzione secondaria dopo la fase acuta di SCA in studi di fase II (dabigatran e darexaban) e III (apixaban) senza tuttavia replicare i risultati favorevoli ottenuti per il rivaroxaban, determinando al contrario un incremento del rischio emorragico senza una riduzione significativa degli end-point di efficacia o della mortalità.

Una metanalisi di 5 studi condotti con rivaroxaban, apixaban e darexaban ha dimostrato che l’aggiunta di un inibitore orale del fattore Xa alla terapia standard nei pazienti con recente SCA si associa ad un incremento di emorragie maggiori senza apportare significativi benefici aggiuntivi (5).

Lo studio APPRAISE 2 (studio di fase III) ha testato l’efficacia di apixaban (5 mg o 2.5 mg due volte al giorno) vs placebo in 7392 pazienti con recente SCA (6). Lo studio è stato terminato prematuramente, dopo un follow-up medio di circa 8 mesi, per eccesso di eventi emorragici mentre l’analisi degli end-point di efficacia (morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus non fatali) non ha mostrato un beneficio clinico significativo.

Uno dei probabili motivi di tale differenza di risultati è probabilmente da imputare alla scelta del dosaggio oggetto di studio, sovrapponibile per apixaban a quello usato per la profilassi tromboembolica nella fibrillazione atriale, mentre il do

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saggio testato di rivaroxaban in questo contesto è stato fino ad 1/4 di quello indicato per fibrillazione atriale e tromboembolismo venoso. A conferma di ciò si sottolinea che solo la dose minore di rivaroxaban (2.5 mg due volte al giorno) ha documentato un’efficacia significativa nel ridurre la mortalità, in parte per riduzione delle emorragie fatali.

La critica principale imputata al trial ATLAS ACS 2-TIMI 51 è stata l’incompletezza dei dati relativi alla conoscenza dello stato vitale di 1117 pazienti ritiratisi prematuramente dallo studio dopo la randomizzazione per ritiro del consenso. Per tale motivo la US Food and Drug Administration (FDA) ha finora rimandato l’approvazione di rivaroxaban in questo contesto.

Al contrario la European Medicines Agency (EMA) ha richiesto un’ulteriore analisi per meglio identificare i pazienti con rapporto rischio-beneficio più favorevole all’utilizzo di questo farmaco. Dopo ulteriore rivalutazione dei dati dello studio in oggetto tramite un’analisi post hoc dei 12353 pazienti con positività dei biomarker di miocardiocitonecrosi ed anamnesi negativa per precedente stroke o TIA è stato evidenziato un vantaggio prognostico più marcato nei pazienti trattati con rivaroxaban 2.5 mg due volte al giorno rispetto al placebo. In questo contesto l’endpoint composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico ed ictus non fatali è risultato significativamente ridotto dall’associazione di rivaroxaban 2.5 mg x 2 rispetto al placebo (HR 0,80; P=0,007), guidato principalmente dalla riduzione della mortalità cardiovascolare (HR 0,55; P<0,001). Come atteso, l’end-point composito di sicurezza è comunque risultato meno favorevole nel gruppo rivaroxaban rispetto al placebo (incidenza di emorragie maggiori non correlate a bypass aorto-coronarico: rivaroxaban 2,5 mg x 2 vs placebo 1,3% vs 0,4%; HR 3,44). Sulla base di questi risultati nel marzo 2013 l’EMA ha approvato l’indicazione all’utilizzo di rivaroxaban 2.5 mg due volte al giorno nella prevenzione secondaria dopo SCA in associazione alla sola ASA o ad ASA e clopidogrel, da iniziarsi dopo le prime 24 ore dal ricovero e comunque dopo la sospensione di altri farmaci anticoagulanti (7).

Le ultime linee guida ESC sull’infarto miocardico ST elevato, pubblicate nel 2012, alla luce dei dati del trial ATLAS ACS 2-TIMI 51, suggerivano unicamente in classe IIb (evidenza B) la possibilità di utilizzare rivaroxaban a basso dosaggio (2,5 mg x 8

2) in associazione a DAPT con ASA e clopidogrel in pazienti selezionati a basso rischio emorragico (8).

Infine nel marzo 2015 è stata pubblicato un documento del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) inglese che raccomanda l’utilizzo di rivaroxaban al dosaggio di 2,5 mg due volte al giorno associato a terapia antiaggregante con sola ASA a bassa dose (75-100 mg) o terapia con doppio antiaggregante costituita da ASA (75-100 mg) e clopidogrel 75 mg nei pazienti con recente SCA e positività dei biomarker di miocardiocitonecrosi senza anamnesi di stroke o TIA al fine di ridurre gli eventi ischemici (9). In questo report si sottolinea ulteriormente la necessità di valutare accuratamente il rapporto tra rischio ischemico ed emorragico sia all’inizio del trattamento che periodicamente durante il follow-up. La strategia di “doppio blocco” del sistema anticoagulante ed antiaggregante tramite associazione di bassa dose di rivaroxaban infatti deve essere preceduta da un’attenta valutazione del rischio emorragico, escludendo pazienti con disfunzione renale (VFG <30 ml/min), precedente stroke o TIA, anamnesi di sanguinamenti gastro-intestinali nei 12 mesi precedenti, che costituivano criteri di esclusione dello studio, o età avanzata. Viene inoltre suggerito di valutare attentamente se proseguire tale terapia al termine dei 12 mesi per la scarsità dei dati disponibili dopo questo intervallo temporale.

Terapia prolungata con doppio antiaggregante dopo SCA

Attualmente dopo una SCA è indicata la prescrizione di DAPT con ASA associata ad un inibitore del recettore piastrinico P2Y12 unicamente nei primi 12 mesi dopo l’evento clinico. Trascorso questo periodo si consiglia esclusivamente la prosecuzione a tempo indeterminato di un unico antiaggregante piastrinico, in genere ASA. Nel passato infatti lo studio CHARISMA aveva mancato di dimostrare un vantaggio prognostico nella prosecuzione di clopidogrel oltre i 12 mesi da SCA in associazione ad ASA (10). Una successiva analisi di questo trial aveva evidenziato un vantaggio prognostico nella popolazione con precedente infarto miocardico, con significativa riduzione dell’endpoint composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico e stroke non fatali (clopidogrel 7,3%, placebo 0,83% - HR 0,83), senza differenze rilevanti per quanto concerne le emorragie maggiori, ma trattandosi di un’analisi post hoc non è stata considerata un’evidenza

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sufficientemente robusta per raccomandare l’impiego di clopidogrel in questo contesto (11).

Il ticagrelor è un potente inibitore reversibile del recettore piastrinico P2Y12 che sulla base dei risultati dello studio PLATO ha mostrato superiorità nei confronti di clopidogrel nel ridurre gli eventi cardiovascolari maggiori (morte cardiovascolare, infarto miocardico e stroke non fatali) in pazienti con SCA con o senza elevazione del tratto ST e trova indicazione nel primo anno dopo SCA al dosaggio di 90 mg due volte al giorno in associazione ad ASA a bassa dose (12).

Lo Studio PEGASUS-TIMI 54 è stato disegnato per valutare l’utilità prognostica della prosecuzione di DAPT con ASA e ticagrelor oltre i 12 mesi da SCA (13). Sono stati arruolati 21162 pazienti con precedente infarto miocardico avvenuto 1-3 anni prima associato ad un fattore di rischio ag-

giuntivo (età >65 anni, coronaropatia multivasale, recidiva di infarto miocardico, diabete mellito, VFG <60 ml/min), randomizzati in doppio cieco a ricevere ticagrelor (90 mg due volte al giorno o 60 mg due volte al giorno) o placebo in associazione a bassa dose di ASA (75-100 mg), seguiti con un follow-up mediano di circa 33 mesi, valutando l’endpoint combinato di efficacia dato dall’associazione di morte cardiovascolare, infarto miocardico e stroke non fatali ed un endpoint di sicurezza costituito dall’incidenza di emorragie maggiori (criteri TIMI major). Criteri di esclusione sono stati un precedente evento cerebrovascolare (ischemico o emorragico), un sanguinamento gastrointestinale nei precedenti 6 mesi o un intervento chirurgico maggiore nei precedenti 30 giorni.

Per quanto concerne l’endpoint composito di efficacia, questo è risultato significativamente più favorevole con entrambi i dosaggi di ticagrelor

Figura 3: Incidenza dell’end-­‐point primario di efficacia (morte cardiovascolare, infarto miocardico Figura 3: non Incidenza primario di .cagrelor efficacia (morte infarto miocardico e stroke fatali) dell’end-point in pazien. traJa. con (90 o cardiovascolare, 60 mg x 2) vs placebo nello studioe stroke non fatali) in pazienti trattati con ticagrelor (90 o 60 mg x 2) vs placebo nello studio PEGASUSPEGASUS-­‐TIMI 54 (13) TIMI 54 (13)

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rispetto al placebo (ticagrelor 90 mg: 7,85% HR 0,85 – p=0,008; ticagrelor 60 mg: 7,77% HR 0,84 – p=004; placebo: 9,04%) (Fig. 3). Per quanto riguarda invece l’endpoint di sicurezza, come atteso le emorragie maggiori sono risultate più frequenti nei pazienti trattati con ticagrelor (ticagrelor 90 mg: 2,6%; ticagrelor 60 mg: 2,3%; placebo: 1,06% - p<0,001), mentre non si è rilevata alcuna differenza significativa nell’incidenza di emorragie intracraniche o fatali (ticagrelor 90 mg: 0,63%; ticagrelor 60 mg: 0,71%; placebo: 0,6%). La dispnea è stata frequente causa di sospensione della terapia con ticagrelor rispetto al placebo (ticagrelor 90 mg: 6,5%; ticagrelor 60 mg: 4,55%; placebo 0,79% - p<0,001), mentre non si sono verificate differenze significative per quanto riguarda episodi bradiaritmici o un peggioramento della funzione renale.

Gli Autori concludono commentando che pur in presenza di analoga efficacia di entrambe le dosi di ticagrelor nel ridurre gli eventi cardiovascolari maggiori dopo 12 mesi da infarto miocardico, il dosaggio minore appare più attraente in questo contesto, poiché mostra un migliore profilo di sicurezza con una minore incidenza di sospensione per effetti collaterali.

I risultati dello studio PEGASUS-TIMI 54 sono di assoluto interesse, ma deve essere comunque sottolineato che la popolazione dei pazienti arruolati nel trial erano caratterizzati da un rischio ischemico particolarmente elevato (frequentemente diabetici, con infarto miocardico ricorrente,

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coronaropatia multivasale ed insufficienza renale cronica), suggerendo cautela nella estensione delle indicazioni ad una doppia antiaggregazione piastrinica a lungo termine nell’intera popolazione dei pazienti con SCA.

Conclusioni

Il desiderio di ridurre gli eventi cardiovascolari dopo una SCA rende particolarmente importante intensificare gli interventi di prevenzione secondaria al fine di minimizzare quanto più possibile il rischio di recidive ischemiche, ponendo contemporaneamente particolare attenzione all’entità dell’inevitabile incremento del rischio emorragico. L’attento bilancio del rapporto rischio-beneficio che inevitabilmente fa seguito ad un incremento di intensità della terapia antitrombotica è dunque costantemente oggetto di stretta valutazione da parte della ricerca scientifica. La possibilità di aggiungere una bassa dose di rivaroxaban alla terapia consolidata con ASA e clopidogrel nel primo anno dopo SCA e l’opzione di proseguire oltre i 12 mesi dall’evento coronarico una DAPT con ASA associata a ticagrelor arricchiscono l’arsenale terapeutico a disposizione del cardiologo che nella pratica clinica si trova a dover gestire pazienti con caratteristiche estremamente variegate, costituendo un opzione allettante particolarmente nella gestione di pazienti ad elevata probabilità di recidiva ischemica che presentino un basso rischio emorragico.

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Coagulum report - giugno 2015

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REVIEW

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Associazione per la Lotta alla Trombosi e alle malattie cardiovascolari

ALT - Associazione per la Lotta alla Trombosi - Onlus q XQ¡$VVRFLD]LRQH OLEHUD LQGLSHQGHQWH H VHQ]D Ă&#x20AC;QL GL OXFUR Dal 1987 è impegnata a livello nazionale nella prevenzionedelle malattie cardiovascolari da Trombosi - Infarto cardiaco, Ictus cerebrale, Embolia Polmonare, Trombosi arteriosa e venosa -, nel VRVWHJQR Ă&#x20AC;QDQ]LDULR DOOD ULFHUFD VFLHQWLĂ&#x20AC;FD LQWHUGLVFLSOLQDUH H QHOOD VSHFLDOL]]D]LRQH GL JLRYDQL PHGLFL H LQIHUPLHUL 5HDOL]]D FDPSDJQH HGXFDWLYH PLUDWH D FRPEDWWHUH L SULQFLSDOL IDWWRUL GL ULVFKLR H D FUHDUH FRQVDSHYROH]]D VXL VLQWRPL SUHFRFL GHOOH PDODWWLH FKH OD 7URPERVL GHWHUPLQD Dal 1995 rappresenta lâ&#x20AC;&#x2122;Italia in EHN, network europeo di 31 associazioni e fondazioni dedicate alla SUHYHQ]LRQH GHOOH PDODWWLH FDUGLRYDVFRODUL

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/D 7URPERVL LQ HWj SHGLDWULFD q XQ SUREOHPD HPHUJHQWH FKH sta ricevendo sempre maggiore attenzione da parte della FRPXQLWj VFLHQWLĂ&#x20AC;FD LQWHUQD]LRQDOH /D QHFHVVLWj GL UDFFRJOLHUH sistematicamente i casi italiani di Trombosi Infantile è sentita da DQQL $EELDPR RUD D GLVSRVL]RQH XQR VWUXPHQWR SURVSHWWLFR H WUDVYHUVDOH WUD OH GLYHUVH SURIHVVLRQDOLWj LQWHUHVVDWH

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FOCUS

COAGULUMreport

Dabigatran nella fibrillazione atriale: parlano i dati del Real-World di Letizia Riva, Giuseppe Di Pasquale Unità Operativa di Cardiologia, Ospedale Maggiore Azienda USL di Bologna, Bologna

A

distanza di più di 6 anni dalla pubblicazione del primo trial clinico randomizzato sull’impiego dei nuovi anticoagulanti orali (NAO) per la prevenzione del tromboembolismo nella fibrillazione atriale (FA) (1), a fronte di efficacia e sicurezza ampiamente dimostrate, i NAO nel nostro Paese stentano a decollare per vincoli burocratici nella prescrizione e per timori ancora diffusi da parte dei clinici. Eppure i NAO rappresentano uno dei più significativi avanzamenti della farmacologia degli ultimi anni, attesi da tempo per superare i noti limiti dell’anticoagulazione con warfarin (2).

Sia l’inibitore diretto orale della trombina (dabigatran), che gli inibitori del fattore X attivato (rivaroxaban, apixaban, edoxaban) sono risultati almeno non inferiori, se non superiori al warfarin nella riduzione dell’ictus e delle embolie sistemiche nei pazienti affetti da FA (3-5). Ma la peculiarità che più li contraddistingue è nella sicurezza d’impiego, con una significativa riduzione del rischio emorragico, in particolare dei sanguinamenti intracranici, nonché con un trend di riduzione della mortalità (6).

Nonostante i dati confortanti provenienti dalla letteratura, la maneggevolezza d’uso e un sostanziale risparmio per il Servizio Sanitario Nazionale (7), in Italia la scena dell’anticoagulazione è ancora in parte dominata dal vecchio warfarin.

Oltre alle questioni parzialmente risolte di accesso e di sostenibilità economica, permangono ancora aspetti da approfondire, quali il possibile impiego nei pazienti fragili (anziani o con insufficienza renale), il monitoraggio e il trattamento degli eventi emorragici, data l’assenza di antidoto, peraltro già studiato (8) e in corso di sottomissione ad EMA e FDA per la commercializzazione (9).

L’attuale lentezza nella prescrizione dei NAO po-

trebbe essere al contrario spronata dall’arrivo dei dati di impiego di questi nuovi farmaci nel mondo reale, che ne confermano efficacia e sicurezza.

Ad oggi sono stati pubblicati numerosi dati di registro sul dabigatran, in considerazione del fatto che è stata la prima molecola studiata ed entrata in commercio, che attualmente vanta un followup di oltre 6 anni, ma cominciano ad apparire in letteratura anche dati di real-world di rivaroxaban ed apixaban. I dati disponibili provengono dagli USA e dall’Europa, dove la diffusione dei NAO è stata più rapida che nel nostro Paese, e derivano prevalentemente da database amministrativi, che costituiscono una fonte affidabile per una “macro-fotografia” dell’impiego di questi nuovi farmaci nel mondo reale (10).

Dabigatran Il Registro Mini Sentinel

Immediatamente dopo l’immissione in commercio di dabigatran negli USA è stata la FDA stessa a richiedere uno studio di sicurezza durato circa 12 mesi, focalizzato sulla reale incidenza dei sanguinamenti gastroenterici ed intracranici in pazienti affetti da FA naïve alla terapia anticoagulante con dabigatran o con warfarin (Mini Sentinel pilot). La valutazione è stata realizzata utilizzando dati amministrativi e provenienti dalle assicurazioni sanitarie nell’ambito di un ampio sistema di sorveglianza per la sicurezza dei farmaci (Sentinel Iniziative).

I dati pubblicati nel 2013 hanno inaspettatamente documentato una minore incidenza di emorragie gastroenteriche nei pazienti in trattamento con dabigatran rispetto ai pazienti in trattamento con warfarin (1.6% vs 3.5%). Hanno inoltre confermato una minor incidenza peraltro attesa, dato

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FOCUS

COAGULUMreport

il verosimile effetto di classe dei NAO, di sanguinamenti intracranici rispetto a warfarin (0.8% vs 2.4%) (11).

I Registri Danesi

La Danimarca vanta un’ampia esperienza di impiego dei NAO nei pazienti affetti da FA, iniziata immediatamente dopo l’approvazione del dabigatran e registrata in dataset nazionali (12-14), da sui sono stati estrapolati in seguito numerosi dati relativi al mondo reale.

Nel 2013 è stato pubblicato un lavoro riassuntivo dei primi 2 anni di impiego di dabigatran in pazienti con FA naïve alla terapia anticoagulante orale (15). Complessivamente sono stati trattati

con dabigatran 4.978 pazienti di età media 70.8 anni e con CHADS2 score medio 1.16, sovrapponibili per età ai soggetti arruolati nello studio RE-LY ma a più basso rischio tromboembolico (CHADS2 score medio dello studio RE-LY = 2.1).

Dati di circa 12 mesi di follow-up confermano la non inferiorità di dabigatran vs warfarin nella riduzione del rischio di ictus ed embolia sistemica nei pazienti con FA, associata ad una mortalità minore in corso di trattamento con il nuovo anticoagulante orale. Non sono invece state osservate differenze di rischio emorragico tra dabigatran e warfarin, eccetto che la marcata riduzione dei sanguinamenti intracranici con dabigatran (Fig 1).

Figura 1 Efficacia e Fig1. sicurezza di dabigatran nel mondo reale danese. Adattata da Larsen TB et14al.14 Efficacia e sicurezza didabigatrannel mondo reale danese. Adattata da Larsen TB et al.

Outcome

Ictus Dato grezzo Dato aggiustato Embolia sistemica Dato grezzo Dato aggiustato Morte Dato grezzo Dato aggiustato Infarto miocardico Dato grezzo Dato aggiustato Embolia polmonare Dato grezzo Dato aggiustato Emorragia intracranica Dato grezzo Dato aggiustato Emorragia gastroenterica Dato grezzo Dato aggiustato Emorragia maggiore Dato grezzo Dato aggiustato Ospedalizzazione Dato grezzo Dato aggiustato

Meglio dabigatran 110 mg

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Meglio warfarin

Meglio dabigatran 150 mg

Coagulum report - giugno 2015

Meglio warfarin

Figura 2.

Profilo di rischio/beneficio di dabigatran nel mondo reale nordamericano. Adattata da Graham DK et al. 19 Fig 2. Profilo di rischio/beneficio di dabigatran nel mondo reale nordamericano.

Adattata da Graham DJ et al. 19

Tasso di incidenza per 100 persone/anno

19 > 134>000 Medicare Registro Medicare 134pazienti 000 pazienti

HR: 0.97 P=0.50

Warfarin Dabigatran 150 mg & 75 mg bid HR: 0.80 P=0.02

HR: 0.86 P=0.006

HR: 1.28 P<0.001 HR: 0.92 P=0.29

HR: 0.34 P<0.001

1 > 18 Studio RE-LY > 18 000 pazienti RE-LY 000 pazienti

Tasso di eventi (% all’anno)

Warfarin Dabigatran 150 mg bid RR HR: 0.76 P=0.03

Ictus ischemico

RR: 1.48 P=0.001

RR: 0.41 P<0.001

Emorragia intracranica

RR: 0.88 P=0.05

RR: 0.94 P=0.41

Emorragia maggiore

In proposito occorre tenere presente il cosiddetto “effetto Weber”, secondo cui è possibile che i sanguinamenti anche minori in corso di dabigatran siano giunti all’osservazione in emergenza per una sorta di maggior cautela di fronte ad eventi verificatisi in corso di trattamento con un farmaco “nuovo”. Per contro gli eventi di pari importanza verificatisi in corso di terapia con warfarin potrebbero essere stati gestiti senza ricorso ai Dipartimenti di Emergenza (16).

Un altro limite dei registri è rappresentato dal fatto che nelle casistiche del mondo reale il time in therapeutic range (TTR) del warfarin con cui dabigatran viene confrontato può non essere soddisfacente (< 65%). In letteratura è peraltro riportato un TTR danese superiore al 65% sia per il warfarin gestito a livello ospedaliero sia per il warfarin gestito dai medici di medicina generale.

I registri danesi hanno infine confermato una riduzione dell’incidenza di infarto miocardico in corso di trattamento con dabigatran in entrambi i dosaggi, rispetto a quanto precedentemente riportato nello studio RE-LY (17,18). L’effetto protettivo del warfarin nei confronti dell’infarto miocardico risulta peraltro non statisticamente differente rispetto all’impiego dei NAO (19).

Emorragia gastroenterica

RR: 1.27 P=0.12

Infarto miocardico

Mortalità

Il Registro Medicare

Recentemente sono stati pubblicati i risultati dell’analisi di Graham et al. condotta su una Nov 2014 coorte di soggetti di età superiore a 65 anni arruolati nel programma nordamericano Medicare.

L’analisi, una delle più vaste disponibili, riguardante 67.000 pazienti affetti da FA trattati con dabigatran e 270.000 trattati con warfarin, ha dimostrato che dabigatran 150 mg bid riduce l’incidenza di stroke ischemico (-20%) e di emorragie cerebrali (-66%), nonché la mortalità per tutte le cause (-14%), confermando nel mondo reale i dati del trial RE-LY (20). Effettuando una stratificazione per classi di età è stato osservato che la riduzione della mortalità riguarda tutti i pazienti ultrasessantacinquenni, tranne le donne di età > di 85 anni. Nel Medicare in accordo con in risultati dello studio RE-LY è stato documentato un aumento di emorragie gastrointestinali (+28%), che si sono verificate prevalentemente nei primi 90 giorni di terapia. Tale aumentato rischio emorragico è risultato limitato alle donne di età > 75 anni e agli uomini di età > 85 anni e in corso di trattamento con dabigatran 150 mg bid (Fig 2). Negli USA infatti i dosaggi di dabigatran approvati sono il 150 mg bid e il 75 mg bid, di cui

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FOCUS

Fig 3. Variazioni delle percentuali di utilizzo del warfarin e del dabigatran nei pazienti affetti da fibrillazione COAGULUMatriale report negli Stati Uniti dal 2007 al 2011. Adattata da Kirley K et al. 21

Figura 3.

Variazioni delle percentuali di utilizzo del warfarin e del dabigatran nei pazienti affetti da fibrillazione atriale negli Stati Uniti dal 2007 al 2011. Adattata da Kirly K et al. 21

2010

2011 40%

1

55%

2

39%

3

44%

17%

4% Warfarin Dabigatran Pazienti affetti da fibrillazione atriale non trattati

l’ultimo assunto soltanto dal 16% dei pazienti del registro Medicare. L’incidenza dei sanguinamenti gastroenterici nel mondo reale potrebbe pertanto risultare ridotta rispetto ai dati riportati nel Nordamerica, con l’impiego di dabigatran 110 mg bid nei paesi dove approvato, come l’Italia.

rimane ancora ampiamente usato (in Europa è prescritto in circa il 40% dei casi). È stato parzialmente colmato con i NAO l’undertreatment dei pazienti, che peraltro risulta essere ancora molto elevato in Asia (>40% dei casi).

Il Registro GLORIA-AF

Dati di penetranza nel real-world

E’ in corso il GLORIA-AF (Global Registry on Long-Term Oral Antithrombotic Treatment in Patients with Atrial Fibrillation), uno dei più ampi registri al mondo sulla FA, che prevede un arruolamento di 56.000 pazienti in 2.200 centri in 35 Paesi. Si tratta di uno studio osservazionale finalizzato alla caratterizzazione della popolazione mondiale di pazienti con FA di nuova diagnosi a rischio di ictus e all’analisi degli esiti di differenti regimi di trattamento per la prevenzione dell’ictus in termini di efficacia e sicurezza, in particolare del dabigatran (21). Dati preliminari dimostrano che i pazienti affetti da FA risultano ad elevato rischio tromboembolico (l’85% dei soggetti arruolati presenta un CHADS2 Vasc - score ≥ 2). Si sta diffondendo l’utilizzo dei NAO, ma il warfarin 16

Immediatamente dopo l’approvazione del dabigatran per la prevenzione del tromboembolismo nella FA da parte della FDA avvenuta in Ottobre del 2010, negli Stati Uniti è stato registrato un netto aumento delle prescrizioni di dabigatran (dal 4% al 17%) a fronte di un lieve calo di quelle del warfarin (dal 55% al 44%). Tale fenomeno si è verificato a seguito di un ampio utilizzo del dabigatran nei pazienti warfarin-naïve e di un basso tasso di switch al dabigatran nei pazienti warfarin-experienced (22). Ma il dato che più ha colpito è stato la percentuale di undertreatment dei pazienti affetti da FA (circa 40%), che è sostanzialmente rimasta invariata nonostante il superamento dei limiti della terapia con warfarin con i NAO (Fig 3).

Coagulum report - giugno 2015

Anche nella realtà danese è stata osservata una riduzione nelle prescrizioni del warfarin nel biennio 2011-2013, attualmente riservato ai pazienti affetti da FA con insufficienza renale cronica, cardiopatia ischemica e/o scompenso cardiaco.

I NAO vengono invece prevalentemente prescritti nei soggetti affetti da FA anziani e con precedente evento tromboembolico (23).

Nel nostro Paese, a fronte di tutti i vantaggi presentati, i NAO si stanno diffondendo lentamente.

L’utilizzo dei nuovi farmaci è in continua crescita, ma verosimilmente per restrizioni normative e complessità prescrittiva mediante piano terapeutico, non va sostituendo il warfarin. Non sono attualmente disponibili dati nazionali di utilizzo dei NAO nella FA, ma soltanto report regionali che evidenziano ampie disomogeneità prescrittive.

A titolo di esempio, nel 2014 in Emilia Romagna l’incidenza di utilizzo dei NAO nei pazienti naïve con FA sottoposti ad anticoagulazione è stato del 26%.

DATI DI ADERENZA E PERSISTENZA

Dal mondo reale provengono anche i primi dati di aderenza e persistenza in terapia con i NAO. In un’analisi retrospettiva condotta su una casistica di un centinaio di pazienti, mediante interviste telefoniche e consultazione di registri farmaceutici, è emersa un’aderenza molto elevata al trattamento con dabigatran, stimata dell’88%/anno, ricavata dal rapporto tra numero di compresse dispensate e numero di giorni in trattamento (24). Da sottolineare che nello studio l’aderenza alla terapia è risultata elevata indipendentemente dall’età e dal CHADS2 score dei pazienti e da una eventuale precedente terapia con warfarin o partecipazione a trial clinici randomizzati. Gli autori concludono che nonostante l’assenza di un monitoraggio periodico del trattamento con i NAO, l’aderenza alla terapia può essere elevata se i pazienti vengono adeguatamente informati.

Recentemente sono state pubblicate conferme di un’ottima aderenza alla terapia con dabigatran provenienti dal mondo reale danese (25). Durante il primo anno di trattamento più del 75% dei pazienti con nuova diagnosi di FA presenta un’aderenza dell’80%. Risultano paradossalmente più aderenti i soggetti con comorbidità rilevanti, ovvero ad alto rischio tromboembolico o emorragico.

Per quanto riguarda la persistenza in terapia, dati amministrativi retrospettivi americani riportano valori del 63% ad 1 anno in corso di tratta-

mento con dabigatran e 39% ad 1 anno in corso di trattamento con warfarin (26). Le interruzioni registrate in corso di terapia con dabigatran si sono verificate in soggetti a basso rischio tromboembolico (CHADS2 score < 2). Nel 2015 è stato pubblicato il primo e attualmente unico studio italiano di esperienza con dabigatran, in una coorte di 114 pazienti anziani (età mediana = 80 anni) con FA e ad alto rischio tromboembolico (CHA2DS2 Vasc-score mediano = 4) seguiti per 6 mesi. È stata riportata un’aderenza alla terapia superiore all’80% nel 76.5% dei pazienti. Soltanto il 16% dei pazienti ha interrotto il trattamento con dabigatran definitivamente.

L’incidenza di sanguinamenti minori è stata del 7.8% e di sanguinamenti maggiori non fatali dell’1.7%. (27)

Dati provenienti dai Dipartimenti di Emergenza

Confortanti sono anche i primi dati di mondo reale relativi agli eventi emorragici in corso di trattamento con dabigatran. In uno studio prospettico osservazionale condotto nei Dipartimenti di Emergenza, anche se il campione di soggetti è numericamente piccolo, è stato dimostrato che i sanguinamenti che si verificano in corso di dabigatran sono di entità più lieve, prevalentemente localizzati a livello dell’apparato gastro-enterico e necessitano di tempi di degenza inferiori rispetto agli eventi emorragici in corso di warfarin. Inoltre si verificano in soggetti più anziani (in media 77 anni vs 70 anni in corso di terapia con antagonisti della vitamina K) e nella metà dei casi in concomitanza di peggioramento della funzione renale (28).

Complessivamente il tasso di sanguinamenti riportati nel mondo reale è comunque sovrapponibile a quello osservato nello studio RE-LY. In uno studio retrospettivo, durato circa 2 anni, è stato registrato uno 0.5% di sanguinamenti maggiori, uno 0.08% di sanguinamenti fatali e uno 0.19% di emorragie intracraniche (29). Tali numeri non destano preoccupazione se confrontati con quelli del warfarin. E’ noto infatti che gli anticoagulanti orali siano farmaci ad alto rischio di reazioni avverse, responsabili di circa un terzo delle ospedalizzazioni urgenti negli Stati Uniti (30). In particolare uno studio canadese pubblicato nel 2013 ha mostrato che la prevalenza di ospedalizzazione per emorragie correlate al warfarin è del 4.1% ad un anno e dell’ 8.7% a 5 anni dall’inizio del trattamento (31).

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FOCUS

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Conclusioni

A distanza di alcuni anni dall’approvazione e commercializzazione per la prevenzione del rischio tromboembolico nella FA, l’utilizzo del dabigatran si sta diffondendo nella pratica clinica. L’auspicio

è che con le numerose conferme di real-world di efficacia e sicurezza, un numero sempre maggior di pazienti con FA venga trattato superando i ben noti limiti del vecchio warfarin.

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La terapia della fase acuta dell’ictus ischemico: dalla trombolisi sistemica al trattamento endoarterioso di Danilo Toni1, Augusto Zaninelli2 1 Università “La Sapienza” di Roma 2 Università di Firenze

Trombolisi endovenosa

La trombolisi endovenosa (e.v.) è ormai un trattamento consolidato nell’ictus ischemico. L’European Medicines Agency (EMA) ha approvato nel Settembre 2002 l’uso dell’attivatore tessutale del plasminogeno prodotto con tecnica ricombinante (rt-PA) entro 3 ore dall’esordio dell’ictus, a seguito della pubblicazione dei risultati dei trial randomizzati controllati NINDS,1 ECASS,2 ECASS II,3 ATLANTIS,4 e dell’analisi combinata dei dati individuali dei pazienti arruolati in quei trial.5 Questa ha evidenziato una chiara correlazione fra intervallo esordio sintomi/trattamento ed efficacia, con un OR a favore del rt-PA per il raggiungimento di un punteggio Rankin 0-1 di 2,8 (IC95% 1,7-4,5) quando i pazienti sono trattati entro 90 minuti, che diminuisce a 1,5 (IC95% 1,1-2,1) nei pazienti trattati fra 91 e 180 minuti, a 1,4 (IC95% 1,1-1,8) in quelli trattati fra 181 ed 270 minuti e, infine, a 1,16 (IC95% 0,91-1,49) in quelli trattati fra 271 e 360 minuti. Quindi, il trattamento è risultato efficace fino a 270 minuti dall’esordio dei sintomi, con un’efficacia tendenziale, che sfiorava la significatività statistica, in caso di somministrazione oltre le 4.5 ore. Comunque, quanto più precocemente il rt-PA viene somministrato, tanto maggiori sono le probabilità di guarigione del paziente. Inoltre, l’analisi ha evidenziato che la maggior incidenza di complicanze emorragiche tipo PH2 (parenchymal hematoma type 2) fra i pazienti trattati (5,8% rt-PA vs. 1,1% placebo) è correlata con l’età e, appunto, col trattamento ma non con l’intervallo fra inizio sintomi e terapia.

In base a questi dati, l’EMA ha dato un’approvazione all’uso del rt-PA condizionale e non definiti-

va, poiché dati veramente convincenti a favore del trattamento provenivano solo dallo studio NINDS,1 mentre gli studi ECASS2 ed ECASS II 3 non avevano singolarmente dato risultati altrettanto definitivi, così da far temere che in Europa soprattutto la sicurezza della terapia potesse non essere assicurata. Quindi la condizione posta dall’EMA era che il trattamento venisse effettuato solo nel contesto di uno studio osservazionale post-marketing, denominato Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke – Monitoring Study(SITS-MOST) e che contestualmente in centri selezionati venisse realizzato anche un nuovo studio randomizzato controllato contro placebo nella finestra terapeutica 3-4,5 ore, denominato ECASS III. Lo studio SITS-MOST, realizzato fra il Dicembre 2002 e l’Aprile 2006, ha portato al trattamento di 6483 pazienti in 285 centri in 14 paesi europei.

La trasformazione emorragica sintomatica, intesa come peggioramento clinico di almeno 1 punto alla scala NIHSS in presenza di qualunque tipo di sanguinamento, è stata riscontrata nel 7,3% (IC95% 6,7-7,9) dei pazienti, contro l’8,6% (IC95% 6,3-11,6) negli studi randomizzati controllati (RCT); la mortalità a 3 mesi è risultata dell’11,3% (IC95% 10,5-12,1), contro il 17,3% (IC95% 14,1-21,1) negli RCT, e l’indipendenza funzionale a 3 mesi è stata conseguita dal 54,8% dei pazienti (IC95% 53,5-56,0) contro il 49,0% (IC95% 44.4-53,6) negli RCT.6 I dati sono poi stati sostanzialmente confermati anche da una successiva analisi multivariata aggiustata per gli inevitabili sbilanciamenti fra pazienti SITS-MOST e controlli storici, relativamente a variabili basali fortemente correlate con l’esito clini-

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co, come ad esempio età e gravità neurologica.7 Quindi, l’EMA ha definitivamente approvato il rt-PA entro 3 ore dall’esordio di un ictus ischemico nel 2006, approvazione recepita dall’AIFA nel 2007.

Il trial ECASS III ha randomizzato 820 pazienti a trattamento con rt-PA e.v. o placebo fra le 3 ore e le 4.5 ore successive all’esordio dei sintomi. La trasformazione emorragica sintomatica, secondo la definizione più estensiva di peggioramento clinico di almeno 1 punto alla NIHSS in presenza di qualunque tipo di sanguinamento, si è verificata nel 7.9% dei pazienti trattati con rt-PA e nel 3.5% dei pazienti placebo (O.R. 2.38, IC95% 1.25 - 4.52, p = 0.006); la mortalità a 3 mesi è stata riscontrata rispettivamente nel 7.7% e nell’8.4% (O.R. 0.90, IC95% 0.54-1.49, p=0.68) dei casi e il recupero funzionale (mRS 0-1) è stato raggiunto rispettivamente dal 52.4% e dal 45.2% dei pazienti (analisi non aggiustata O.R. 1.34, IC95% 1.021.76, p=0.04; analisi aggiustata O.R. 1.42, IC95% 1.02-1.98, p=0.04).8 Contemporaneamente, il registro SITS-International Stroke Registry (SITS-ISTR), prosecuzione del SITS-MOST, ha confrontato l’esito clinico di 664 pazienti trattati con rt-PA e.v. fra le 3 e le 4.5 ore con quello di 11.865 pazienti trattati entro 3 ore.

La trasformazione emorragica sintomatica è stata riscontrata nel 8.0% dei pazienti trattati fra le 3 e le 4.5 ore e nel 7.3% di quelli trattati entro le 3 ore (analisi aggiustata O.R. 1.13, IC95% 0.97–1.32, p=0.11); la mortalità è stata rispettivamente del 12.7% e del 12.2% (analisi aggiustata OR 1·15, IC95% 1.00–1.33, p=0.053) e l’indipendenza funzionale è stata raggiunta rispettivamente dal 58.0% e dal 56.3% dei pazienti (analisi aggiustata OR 0.93, IC95% 0.84–1.03, p=0.18).9 L’aggiornamento della analisi combinata dei dati individuali dei pazienti arruolati nei trial con rt-PA che ha aggiunto alla precedente5 i dati dei trial ECASS III 8 ed EPITHET,10 ha confermato che l’efficacia della trombolisi e.v. è correlata con l’intervallo di tempo fra esordio dei sintomi e trattamento. Infatti, il trattamento entro 90 minuti ha un O.R. per esito clinico favorevole di 2.55 (IC95% 1.44 - 4.52), che scende a 1.64 (IC95% 1.12 – 2.40) con il trattamento fra 91 e 180 minuti, a 1.34 (IC95%1.06 - 1.68) fra 181 e 270 minuti e a 1.22 (0.92 -1.61) fra 271 e 360 minuti. E’ stato anche evidenziato un chiaro rapporto della mortalità con l’intervallo di tempo esordio sintomi/trattamento, con un O.R. di 0.78 (IC95%0.41–1.48) in pazienti trattati entro 90 minuti, che aumenta a 1.13 (IC95%0.70–1.82) per trattamenti fra 91 e 180 minuti, a 1.22 (IC95%0.87 – 1.71) fra 181 e 20

270 minuti e diventa statisticamente significativa con O.R. 1.49 (IC95%1.00 – 2.21) per trattamenti effettuati fra 271 e 360 minuti. Invece è stata confermata l’assenza di correlazione fra incidenza di ematoma tipo PH2 e intervallo di tempo esordio dei sintomi/trattamento (p=0.4140).11 L’insieme di questi dati ha finalmente portato all’approvazione dell’estensione a 4.5 ore della finestra terapeutica per il rt-PA e.v., nel Novembre 2010 da parte dell’EMA e nell’ottobre 2013 da parte dell’AIFA. Contemporaneamente agli studi richiesta dall’EMA, un gruppo di ricercatori ha realizzato lo studio International Stroke Trial 3 (IST 3)12 che ha incluso 3035 pazienti con ictus ischemico acuto, randomizzati a rt-PA o controllo, senza limiti di età o gravità, entro 6 ore dall’inizio dei sintomi. Il 53% dei pazienti era di età > 80 anni e complessivamente il 95% dei pazienti non rientrava nei criteri dell’attuale licenza ministeriale per l’uso del rt-PA. A 6 mesi, il 37% dei pazienti trattati ed il 35% dei controlli erano vivi ed indipendenti (O.R. 1.13, IC95% 0.95 - 1.35, p = 0.18). L’analisi ordinale ha mostrato un beneficio del 27% per i pazienti trattati con rt-PA (p=0.001). Le emorragie intracraniche sono risultate del 7% nel gruppo trattato, contro l’1% nei controlli. La mortalità a 6 mesi è risultata del 27% nei due gruppi. Quindi, contrariamente a quanto si sarebbe potuto supporre prima dell’IST 3, i pazienti ultraottantenni e quelli con deficit neurologico più grave hanno ottenuto un beneficio maggiore dal trattamento, che è risultato particolarmente elevato per coloro che sono stati trattati entro 3 ore.

Infine, l’ultimo aggiornamento dell’analisi combinata dei dati individuali dei pazienti arruolati in 9 trial randomizzati controllati ha portato a 6756 il numero dei pazienti analizzati.13 L’analisi mostra che il trattamento con rt-PA ha significativamente incrementato la probabilità di esito favorevole (mRS 0-1 a 3-6 mesi) fra i pazienti trattati fino a 4.5 ore, con un effetto proporzionalmente maggiore nei pazienti trattati più precocemente ( ≤3 ore: O.R. 1.75, IC95% 1.35 -2.27; 3–4.5 ore: O.R. 1.26, IC95%1.05 - 1.51; >4.5 ore: O.R. 1.15, IC95% 0.95 - 1.40). Non c’è evidenza che il rt-PA sia proporzionalmente meno efficace nei pazienti più anziani o più gravi. Il trattamento con rt-PA ha comportato un incremento significativo del rischio di trasformazione emorragica sintomatica (definizione PH2: 6.8% vs 1.3%, O.R. 5.55, IC95% 4.01 - 7.70) e di emorragia fatale entro 7 giorni (2.7% vs 0.4%, O.R. 7.14, IC95% 3.98 - 12.79), indipendentemente da intervallo esordio sintomi/trattamento, età o gravita clinica, anche se il rischio

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assoluto è aumentato con la gravità clinica. Non è stato riportato nessun incremento di mortalità precoce o tardiva da altre cause e la mortalità a 90 giorni era simile nei due gruppi (HR 1.11, IC95% 0.99 - 1.25).

Trattamenti endoarteriosi Farmacologici

La trombolisi farmacologica intrarteriosa è stata studiata in pazienti con occlusione dell’arteria cerebrale media, in tre piccoli trial randomizzati controllati dei quali due con pro-urokinasi (pro-UK) ricombinante14-15 ed uno con urokinasi (UK).16 La metanalisi dei tre trial,17 per un totale di 334 pazienti randomizzati entro sei ore dall’esordio dei sintomi, ha evidenziato una riduzione significativa di morte/invalidità a 3 mesi (58.8% vs 69.2%, O.R.0.58, IC95%0.36 - 0.93; p = 0.03), a fronte di un rischio di emorragia sintomatica a 24 ore del 10% con pro-UK15 e del 9% con UK.16 In mancanza di conferma su una casistica più ampia e numericamente adeguata, la trombolisi farmacologica intra-arteriosa non è stata approvata né dalla FDA né dall’EMA.

Asportazione meccanica del trombo

In pazienti con occlusioni arteriose intra-craniche (ACM 1 o 2, Carotide terminale, vertebro-basilare), non eleggibili per la trombolisi e.v. o che avevano risposto a questa in maniera insufficiente, sono stati impiegati diversi sistemi di asportazione meccanica del trombo in studi in aperto, non randomizzati, con finestra terapeutica fino a 8 ore.

Gli studi con i sistemi MERCI,18 multiMERCI19 e PENUMBRA20 hanno riportato tassi di ricanalizzazione dal 46% 18 al 82%, 20 con una percentuale di complicazioni intra-procedurali e di emorragie secondarie variabile dal 6%19 al 13%,20 una mortalità fra il 34%19 ed il 37% 20 ed una chiara correlazione fra ricanalizzazione ed esito clinico favorevole. Due recenti trial randomizzati di non inferiorità hanno confrontato il sistema MERCI con lo stent retriever SOLITAIRE 21 e con il sistema TREVO. 22 Il trial SWIFT ha riportato un tasso di ricanalizzazione del 24% con il sistema MERCI, contro il 61% con il SOLITAIRE,21 mentre il trial TREVO ha evidenziato una ricanalizzazione del 60% con il sistema MERCI e del 86% con il TREVO. 22 Anche in questi trial, a maggior tasso di ricanalizzazione corrisponde una percentuale più elevata di esito clinico favorevole (58% con SOLITAIRE vs 33% con MERCI21 e 40% con TREVO vs 22% con MERCI22).

Il limite comune a tutti questi studi è quello del

disegno non randomizzato, al quale si aggiunge l’aver utilizzato una finestra terapeutica troppo ampia, nella presunzione che l’intervento non farmacologico consentisse un contenimento del rischio di emorragia secondaria, ma in contraddizione con le conoscenze sulla durata limitata di sopravvivenza del tessuto cerebrale in penombra.

Nel Marzo 2013 sono stati pubblicati i risultati di tre trial che hanno finalmente valutato in maniera randomizzata controllata efficacia e sicurezza di trattamenti endoarteriosi con il gold standard della tombolisi e.v.

Il trial SYNTHESIS Expansion23 ha randomizzato 362 pazienti con ictus ischemico entro 4.5 ore dall’esordio dei sintomi a trattamento endoarterioso (trombolisi farmacologica intra-arteriosa con t-PA, asportazione meccanica del trombo o una combinazione dei due approcci) (N=181) o a trombolisi e.v. con t-PA (N=181). L’intervallo di tempo mediano fra esordio dei sintomi e trattamento è stato di 3.45 ore per il trattamento endoarterioso e 2.45 ore per la trombolisi e.v.(P<0.001). A 3 mesi, il 30.4% dei pazienti sottoposti a trattamento endoarterioso ed il 34.8% di quelli trattati con trombolisi e.v hanno avuto un esito clinico favorevole, con un O.R. (aggiustato per età, sesso, gravità dell’ictus, presenza di fibrillazione atriale all’ingresso) di 0.71, IC95%0.44 - 1.14 (p=0.16). Emorragia cerebrale sintomatica, fatale o non fatale, entro 7 giorni si è verificata nel 6% dei pazienti in entrambi i gruppi.

Il trial IMS III24 ha randomizzato pazienti che avevano iniziato la trombolisi e.v. con t-PA entro 3 ore dall’esordio dei sintomi, a passare al trattamento endoarterioso (bridging) o a completare la trombolisi e.v., in un rapporto numerico di 2:1. Il trial è stato interrotto prematuramente, a seguito di un’analisi intermedia eseguita su 656 pazienti (434 nel braccio bridging e 222 nel braccio trombolisi e.v.). L’analisi ha evidenziato che un esito clinico favorevole (mRS 0-2) a 3 mesi era stato raggiunto dal 40.8% dei pazienti nel braccio bridging e dal 38.7% di quelli nel braccio trombolisi e.v. (differenza assoluta aggiustata 1.5%, IC95% −6.1 - 9.1).

Non si sono evidenziate differenze significative di esito clinico neanche in sottogruppi predefiniti di pazienti con punteggio NIHSS basale 8-19 (differenza −1.0%, IC95% −10.8 to 8.8) o ≥ 20 (differenza 6.8%, IC95% −4.4 - 18.1). Anche la mortalità a 3 mesi era simile nei due gruppi (19.1% nel braccio bridging e 21.6% nel braccio trombolisi e.v., p=0.52), così come l’incidenza di emorragia cerebrale sintomatica (rispettivamente 6.2% e 5.9%, p=0.83).

Il trial MR RESCUE25 ha randomizzato 118 pa-

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zienti con ictus ischemico conseguente ad occlusione di grossa arteria del circolo anteriore, a trattamento di embolectomia meccanica,con device Merci o Penumbra, o a trattamento standard entro 8 ore dall’esordio dei sintomi (in media circa il 40% dei pazienti in tutti i bracci ha ricevuto trombolisi e.v.). Tutti i pazienti sono stati sottoposti a TC o a RM prima del trattamento e la randomizzazione è stata stratificata in base alla presenza di un quadro di penombra ischemica favorevole (piccolo core infartuale e sostanziale quantità di tessuto cerebrale salvabile) riscontrato nel 58% dei pazienti, o sfavorevole (core infartuale esteso o penombra piccola o assente) evidenziato nel 42% dei pazienti. I pazienti senza penombra hanno avuto l’esito clinico peggiore, qualunque fosse il trattamento.

Ma il dato più importante è che fra i pazienti con penombra, a 3 mesi la mortalità di quelli sottoposti a trattamento endoarterioso è risultata sovrapponibile a quella dei pazienti sottoposti a trattamento standard (18% vs 21%), così come l’incidenza di emorragia cerebrale sintomatica (9% vs 6%) o l’esito clinico favorevole (14% vs 23%). Nell’analisi della mRS a 3 mesi, non è stata evidenziata alcuna interazione fra il pattern di neuroimmagini pre-trattamento ed il trattamento ricevuto (p=0.14).

Quindi, nell’insieme i trial descritti non hanno consentito di dimostrare la superiorità del trattamento endoarterioso rispetto al trattamento fibrinolitico sistemico sul piano dell’efficacia clinica. Tuttavia hanno dimostrato che il trattamento endoarterioso è sicuro, non emergendo differenze significative in tassi di emorragie sintomatiche tra pazienti trattati con terapia endovenosa e pazienti trattati per via endoarteriosa. Le emorragie asintomatiche risultano invece più alte nei gruppi dei pazienti trattati (IMSIII 27% vs 19%).

Anche questi studi hanno dei limiti, fra i quali un reclutamento lento con pochi pazienti trattati per centro per anno, con verosimile bias di selezione per arruolamento non consecutivo o la mancata dimostrazione di una occlusione arteriosa al momento della randomizzazione.23,24 Ci sono, inoltre, limiti tecnici come l’uso di sistemi meccanici di asportazione del trombo solo in 1/3 dei pazienti arruolati nel trial SYNTHESIS,23 o l’utilizzo, nei trial IMS III e MR RESCUE dei sistemi MERCI 24,25 o PENUMBRA,25 laddove almeno del primo è dimostrata, come già detto, la minor efficacia rispetto a sistemi stent retrievers.21,22 Anche se va sottolineato che i tassi di ricanalizzazione parziale o completa ottenuti nel trial IMS III vanno dal 81% in caso di occlusione di carotide, al 86% in occlusioni di ACM1, al 88% in occlusioni 22

di ACM 2,24 e nel trial MR RESCUE sono stati in media del 67%.25 Altro e più importante limite è l’intervallo di tempo fra esordio sintomi e ricanalizzazione mediamente troppo lungo, motivo principale per cui in letteratura è riportato che almeno il 50% delle ricanalizzazioni è inutile,26 cioè non si associa ad un esito clinico favorevole. Ed infatti nel trial IMS III l’esito clinico dei pazienti trattati con bridging entro 90 minuti dalla trombolisi e.v., in particolare quando questa è stata effettuata entro 120 minuti dall’esordio dei sintomi, è risultato tendenzialmente, anche se in modo statisticamente non significativo, migliore rispetto a quello dei pazienti trattati con sola trombolisi e.v.24 Più recentemente, la pubblicazione di altri tre trial ha fatto nuova luce sul tema della trombectomia meccanica.

Il trial MR CLEAN27 ha valutato scurezza ed efficacia del trattamento intra-arterioso, in 500 pazienti con ictus ischemico. Un punteggio alla scala NIHSS ≥ 2, l’occlusione del tratto terminale della carotide interna intra-cranica, o dell’ACM 1 o 2 o dell’ACA 1 o 2, documentata con angio-TC, o angio-RM o angiografia digitale e la possibilità di iniziare il trattamento intra-arterioso entro 6 ore dall’esordio dei sintomi, erano i principali criteri di inclusione. Il trial ha incluso pazienti trattati con trombolisi intravenosa (N=455) e pazienti non trattati con trombolisi intravenosa (N=55) per controindicazioni a questa o perché giunti oltre il termine delle 4.5 ore.

Nell’82% dei casi la trombectomia è stata eseguita con stent ritirabili (stent-triever), e con strumenti di prima generazione come il MERCI o il PENUMBRA nei restanti casi. Sebbene i criteri di inclusione fossero decisamente ampi, alla fine i pazienti reclutati erano caratterizzati da un ictus mediamente grave (NIHSS mediano di 18) e da occlusioni della MCA e dell’ICA nel 92% dei casi. I pazienti sottoposti a trattamento intra-arterioso hanno avuto un esito clinico 3 mesi più favorevole: all’analisi ordinale, O.R. aggiustato 1,67; IC95% 1.21-2.30; alla dicotomizzazione mRS 0-2, 32.6% vs 19.1%, O.R. aggiustato 2.16; IC95% 1.39 - 3.38. L’incidenza di trasformazione emorragica sintomatica è stata del 6% nel gruppo trattamento e del 5.2% nel gruppo controllo. Le analisi di sottogruppo confermano l’efficacia del trattamento intra-arterioso anche in pazienti più anziani e più gravi. Un limite di questo trial è che 37 dei 233 pazienti randomizzati al braccio trattamento non sono poi stati trattati; in particolare 16 di questi a causa di miglioramento clinico (N=8) o di assenza di un trombo visibile all’angiografia digitale.

Il trial ESCAPE28 ha randomizzato a trattamento

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standard (controlli) o a trattamento standard più trattamento endovascolare con i device di trombectomia disponibili, pazienti con occlusione intracranica prossimale, confermata da angioTC, in territorio anteriore (T-carotidea, o ACM, tratti M1 o M2), punteggio NIHSS basale > 5, buoni circoli collaterali all’angioTC multifase, punteggio ASPECTS > 5, e trattabili entro 12 ore dall’esordio dei sintomi. Circa il 79% dei controlli ed il 73% dei pazienti sottoposti a trombectomia hanno ricevuto rt-PA e.v. entro 4.5 ore dall’esordio dei sintomi e prima della randomizzazione. Sebbene fosse permesso l’utilizzo di qualsiasi device per trombectomia, alla fine sono stati utilizzati stent-trievers di nuova generazione. Il trial è stato interrotto anticipatamente dopo la randomizzazione di 316 pazienti sui 500 pianificati, a seguito di un’analisi intermedia risultata positiva. All’analisi ordinale, l’O.R. aggiustato comune per uno “shift” di mRS con la trombectomia a 90 giorni è stato di 3.1 (CI 95% 2.0 – 4.7), mentre una mRS 0-2 a 90 giorni è stata raggiunta dal 53.0% dei pazienti sottoposti a trombectomia e dal 29.3% dei controlli (O.R. aggiustato 1.7, CI 95% 1.2-2.2), e la riduzione di mortalità è risultata anch’essa positiva (10.4% contro 19.0% nel gruppo controllo, p = 0.04). La trasformazione emorragica sintomatica è stata riportata nel 3.6% dei pazienti del gruppo intervento, contro il 2.7% del gruppo controllo (O.R. aggiustato 1.2, CI 95% 0.3 - 4.6). Le analisi di sottogruppi basate su età, sesso, punteggio basale NIHSS, sede dell’occlusione, punteggio basale ASPECTS, precedente trattamento con rt-PA e.v., hanno confermato i risultati in tutti i sottogruppi, compresi i pazienti più anziani. La randomizzazione dei pazienti prevalentemente in centri endovascolari di alto livello, rende i risultati di questo trial non generalizzabili ad altri centri. Peraltro, malgrado i centri sono stati scelti per la competenza e per la buona organizzazione il ritmo di arruolamento è stato in media di 1.44 pazienti al mese in ogni centro.

Inoltre, solo 49 pazienti sono stati trattati fra 6 e 1 2 ore dall’esordio dei sintomi, per cui non si hanno dati sufficienti per valutare gli esiti del trattamento in questo intervallo ti tempo.

Il trial EXTEND-IA29 era un trial di fase II focalizzato sulla ricerca di un end-point combinato tissutale e clinico (riperfusione precoce e miglioramento neurologico entro la terza giornata). Sono stati randomizzati pazienti con occlusione di carotide intracranica, ACM tratti M1 o M2, evidenziata con angioTC o angioRM e con “core” ischemico limitato e significativo mismatch alla PW RM o alla pTC (valutati con il software RAPID®). Tutti i pa-

zienti dovevano essere trattati con rt-PA e.v. entro 4.5 ore dall’esordio dei sintomi. Il trattamento endovascolare doveva essere iniziato entro 6 ore e completato entro 8 ore dall’esordio dei sintomi.

Il trial è stato interrotto anticipatamente a seguito di un’analisi intermedia sui primi 70 pazienti randomizzati dei 100 previsti. La riperfusione precoce del tessuto ischemico a 24 ore è stata riportata nel 100% dei pazienti sottoposti a trombectomia con lo stentriever Solitaire™ FR contro il 37% dei pazienti controllo (O.R. aggiustato 4.7, CI 95% 2.5 – 9.0; p<0.001), ed il miglioramento neurologico (cioè riduzione del punteggio NIHSS ≥ 8 punti o punteggio NIHSS 0-1 a 3 giorni) è stato riportato rispettivamente nel 80% e 37% dei casi (O.R. aggiustato 6.0, CI 95% 2.0 – 18; p<0.002). A tre mesi, il punteggio mRS 0-2 è stato riportato nel 71% dei pazienti trombectomizzati e nel 40% dei controlli (O.R. aggiustato 4.2; CI 95% 1.4 – 12, p<0.01), e la mortalità rispettivamente nel 20% e 9% dei pazienti (O.R. aggiustato 0.45, CI 95% 0.1 – 2.1). La trasformazione emorragica sintomatica, infine, è stata osservata nel 6% dei pazienti in entrambi i gruppi. L’interruzione precoce del trial potrebbe comportare una sovrastima dell’effetto positivo. Inoltre, dei 35 pazienti allocati nel gruppo trombectomia, 4 (11.4%) avevano la maggior parte del trombo già lisata prima dell’angiografia e altri 4 (11.4%) non sono stati sottoposti a trombectomia per vari motivi. Anche in questo studio, malgrado i centri siano stati scelti per la competenza e per la buona organizzazione, il ritmo di arruolamento è stato in media di un caso ogni tre mesi circa.

Il trial SWIFT-PRIME 30 ha randomizzato pazienti di età 18-80 anni, che stavano ricevendo o avevano ricevuto infusione di t-PA e.v., a proseguire con solo t-PA (pazienti controllo) o ad essere sottoposti a trombectomia meccanica con stent treiver Solitaire (pazienti intervento) entro 6 ore dall’esordio dell’ictus. I pazienti dovevano avere occlusione intracranica prossimale di circolo anteriore (carotide intracranica o ACM tratti M1 o M2), score ASPECT > 6 alla TC o all RM DW e punteggio NIHSS basale ≥ 8 e < 30. L’iniziale 30% di pazienti è stato randomizzato in caso di core ischemico limitato con significativo mismatch DW/PW alla RM o alla TC di perfusione (utilizzando il software RAPID®).

Il trial è stato interrotto dopo un analisi intermedia su 196 dei 750 pazienti previsti. La trombectomia associate a t-PA e.v. ha ridotto la disabilità a 90 giorni nell’intero range di punteggi della scala mRS (p < 0.001). Inoltre, il punteggio mRS 0-2 è stato raggiunto dal 60% dei pazienti intervento contro il 35% dei pazienti controllo (O.R. 1.70; C.I. 95%

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1.23 – 2.33, p <0.001). Non è stata evidenziata nessuna differenza significativa in termini di mortalità a 90 giorni (9% pazienti intervento contro 12% pazienti controllo, p = 0.50) nè di trasformazione emorragica sintomatica (rispettivamente 0% e 3%, p = 0.12). I risultati sono stati confermati anche nell’analisi dei sottogruppi per età, sesso, punteggio basale NIHSS e sede dell’occlusione.

Il trial REVASCAT 31 ha randomizzato pazienti di età 18-80 anni, con occlusione intracranica prossimale di cricolo anteriore, punteggio NIHSS basale ≥ 6 e punteggio ASPECT ≥ 7 alla TC o ≥ 6 alla DW MR, a ricevere terapia medica e terapia endovascolare (gruppo trombectomia) o solo terapia medica (group controllo). In tutti I pazienti il t-PA e.v. non aveva portato ad una rivascularizzazione o era controindicato. Il trial è stato interrotto dopo l’arruollamento di 206 dei 1068 pazienti previsti.

La trombectomia, anche in questo studio eseguita con stent treiver Solitaire, ha ridotto la gravità della disabilità in tutto il range di punteggi della scala mRS (ORaggiustato per miglioramento di 1 punto: 1.7; 95% C.I.1.05 – 2.8) ed il punteggio mRS 0-2 a 90 giorni è stato riportato rispettivamente nel 43.7% e nel 28.2% dei pazienti (aOR 2.1, 95% C.I. 1.1 – 4.0). La mortalità a 3 mesi è stata del 18.4% nei pazienti intervento e del 15.5% nei pazienti controllo (p=0.60), mentre la trasformazione emorragica sintomatica si è riscontrata nel 1.9% dei casi in entrambi i gruppi di pazienti (p=1.00).

Nel complesso, i trial ESCAPE,28 EXTEND-IA29 e SWIFT-PRIME30 hanno conseguito tassi più elevati di riperfusione e più frequente indipendenza funzionale, risultato in parte spiegabile con l’intervento più precoce, 28-30 e con la minor prevalenza di occlusioni intracraniche 30 o cervicali 28-30 della carotide interna. Inoltre, I trial ESCAPE 28 ed EXTEND-IA 29 e parzialmente il trial SWIFT-PRIME, 30 hanno adottato procedure diagnostiche avanzate per escludere dalla randomizzazione pazienti con estesi core ischemici. Queste procedure son lungi dall’essere disponibili in ogni centro ictus e la loro applicabilità richiede ulteriori test prima che se ne possa raccomandare l’uso in maniera generalizzata.

Nel trial ESCAPE27 40 (12.7%) pazienti avevano un’occlusione tandem di carotide interna extracranica, con effetto favorevole della trombectomia (O.R. comune 9.6, CI 95% 2.6–35.5).

Una revisione sistematica ha messo a confronto studi su casistiche di pazienti con occlusione di carotide interna extra-cranica trattati con interventi endoarteriosi (N = 193) o con trombolisi e.v. (N = 338). Esito clinico favorevole è risultato più fre24

quente fra i pazienti sottoposti a trattamento endoarterioso (43.5% vs 26.3%, O.R. 0.46 IC95% 0.32 - 0.68; p < 0.001), malgrado la più elevata incidenza di trasformazione emorragica sintomatica (11.4% vs 3.9%, O.R. 0.31 IC95%0.15–0.63; p = 0.0011). La mortalità è invece risultata simile fra i due gruppi (26.4% vs 27.2%, O.R. 1.041 IC95% 0.7–1.56; p = 0.85).32 In una più recente revisione sistematica, di studi su trombolisi intra-arteriosa o qualunque tipo di trombectomia in pazienti con occlusioni extra. e/o intra-craniche,33 i pazienti con occlusione di carotide interna extra-cranica trattati con stenting ha avuto un tasso più alto di ricanalizzazione (87% vs 48%, p=0.001) e di esito clinico favorevole (68% vs 15%, p<0.001) ed un tasso minore di mortalità (18% vs 41%, p=0.048) rispetto ai pazienti trattati con trombolisi i.a. Nel gruppo di pazienti con occlusione tandem, la mortalità è risultata significativamente minore fra i pazienti trattati con trombolisi i.a. rispetto a quelli trattati con qualunque tipo di intervento meccanico dell’occlusione intracranica (0% vs 34%, p=0.002 e 0% vs 33%, p=0.001).

Il confronto, tuttavia, non è randomizzato e gli studi sono molto eterogenei, per cui questi risultati non possono tradursi in una indicazione preferenziale ai trattamenti endoarteriosi in pazienti con occlusione di carotide interna extra-cranica.

Peraltro, uno studio caso-controllo multicentrico e prospettico, che ha confrontato 324 pazienti con occlusione di carotide extra-cranica trattati con trombolisi e.v. entro 4.5 ore dall’esordio dei sintomi, con 342 pazienti con analoga occlusione, appaiati per età, sesso e gravità neurologica, sottoposti a trattamento endoarterioso entro 6 ore dall’esordio dell’ictus, ha riportato risultati diversi.

Infatti, esito clinico favorevole si è avuto nel 32.4% dei pazienti sottoposti a trattamento endoarterioso e nel 27.4% di quelli trattati con trombolisi e.v. (OR 1.37; IC95% 0.93-2.00; p=0.1), mentre il decesso si è verificato rispettivamente nel 17.6% e nel 23.1% dei pazienti (OR 0.61; IC95% 0.40 - 0.93; p=0.023), e complicanze emorragiche intracraniche fatali nel 5.8% e nel 2.2% dei casi (OR 3.31; 95% CI, 1.30 - 8.40; p=0.01).34 Al momento non sono disponibili dati da trial randomizzati controllati relativi a pazienti con occlusioni di arteria basilare. Il registro BASICS 35 non ha dimostrato la superiorità dei trattamenti endoarteriosi in confronto con la trombolsi i.v. E’ in corso il trial BASICS, 36 che confronta la trombectomia eseguita entro 6 ore dall’esordio dei sintomi in aggiunta alla trombolisi i.v. con la sola trombolisi i.v. eseguita entro 4.5 ore dall’esordio dell’ictus.

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Una metanalisi di 45 studi, per un totale di 2056 pazienti, ha evidenziato che la ricanalizzazione di arteria basilare con trombolisi i.v. (IVT) o con terapia intra-arteriosa/endovascolare (IA/EVT ) era correlato con un rischio minore di morte/invalidità

(RR globale 0.67; 0.68 nel gruppo IVT e 0.67 nel gruppo IA/EVT) e di mortalità (RR globale 0.49; 0.53 nel gruppo IVT, 0.48 nel gruppo IA/EVT). Il tasso di emorragia cerebrale è stato del 9%, contro il 14% con IA/EVT. 37

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PUNTO DI VISTA COAGULUMreport

I nuovi anticoagulanti orali cambieranno il volto della terapia della trombosi venosa? dall’articolo della prof. Luciana Ricca Gonçalves pubblicato sugli atti della Porto Vascular Conference 2015 15-16 maggio 2015 - Centro Ospadielro Sao Joao - Porto

I

nuovi anticoagulanti orali (NAO) rappresentano uno dei più significativi avanzamenti nella terapia del tromboembolismo venoso (TEV).

Attualmente quattro molecole sono state valutate per il trattamento del TEV: dabigatran etexilato; inibitore diretto della trombina; rivaroxaban, apixaban e edoxaban, inibitori del fattore X attivato.

Tutti e quattro questi farmaci sono stati comparati alla terapia anticoagulante convenzionale per il trattamento del TEV acuto sintomatico e tutti tranne edoxaban sono stati comparati al placebo nel trattamento a lungo termine del TEV. Dabigatran è stato comprato al warfarin nel trattamento prolungato del TEV. Bisogna sottolineare che i trial di comparazione dei NAO rispetto a terapia anticoagulante tradizionale e placebo differiscono nei disegni di studio.

Quale farmaco anticoagulante scegliere nel paziente con TEV, allora?

Nel caso di un paziente con TEV acuto la prima domanda da porsi è se quel paziente sia idoneo al trattamento con NAO. I soggetti con embolia polmonare massiva candidati a terapia trombolitica catetere guidata o quelli con trombosi venosa prossimale trattabili con approccio farmaco-meccanico non dovrebbero essere trattati con NAO in prima battuta, non essendo stata inclusa questa tipologia di pazienti nei trial clinici.

Altri gruppi di pazienti che non dovrebbero essere trattati con NAO includono quelli con creatinina clearance superiore a 15 ml/min e quelli con disfunzione epatica. Comunque l’uso dei NAO impone cautela in caso di una funzionalità ridotta con clearance della creatinina compresa tra 15 e 30 ml/min, I pazienti con cancro in fase attiva dovrebbero essere trattati, in caso di necessità di anticoagulazione, con eparine a basso peso molecolare (EBPM), dimostratesi superiori al warfarin nella prevenzione delle recidive in questa popolazione di pazienti.Per quanto i NAO rappresentino una possibilità di grande interesse in questo setting terapeutico, permangono ancora dei dubbi in merito ai potenziali rischi di sanguinamento gatrointestinale che potrebbero potenziare quelli

indotti dalla chemioterapia, ma anche per quanto riguarda le possibili interazioni farmacologiche in grado di modificare l’esposizione all’anticoagulante e il dosaggio da utilizzare in pazienti oncologici con trombocitopenia. In caso di dubbio sulla capacità del paziente di aderire alla terapia, sono preferibili gli antagonisti della vitamina K (VKA) perché i controlli necessari per gli aggiustamenti di dose permettono un monitoraggio più stretto dell’effettiva compliance al trattamento. Nei pazienti eleggibili al trattamento con NAO non esistono al momento evidenze che permettano di raccomandare una molecola rispetto a un’altra non essendo stati condotti studi di confronto tra i diversi farmaci. Alla luce dei dati disponibili, rivaroxaban e apixaban sono i farmaci di scelta essendo gli unici ad essere stati valutati in tutti i regimi orali. Dabigatran e edoxaban dovrebbero essere prescritti soltanto dopo che i pazienti abbiano ricevuto un trattamento di 5 giorni con EBPM. Rivaroxaban consente un trattamento immediato senza l’uso iniziale dell’eparina.

Apixaban andrebbe considerato come agente di scelta nei pazienti con storia recente di sanguinamento gastrointestinale. Va sottolineato che, comunque, le evidenze dimostrano una migliore persistenza terapeutica con i NAO rispetto al warfarin.

Nel caso di trattamento prolungato del TEV, il rischio di sanguinamento sembra essere inferiore con i NAO rispetto ai VKA. Pertanto, nei pazienti che abbiano completato almeno 6 mesi di terapia anticoagulante per il trattamento dell’evento icausa del TEV, i NAO rappresentano una scelta preferibile per la maggior parte dei pazienti.

Nella prevenzione secondaria del TEV, gli anticoagulanti orali dovrebbero essere utilizzati al posto degli altri farmaci specialmente quando si intenda ricorrere ai NAO, caratterizzati da un rischio contenuto di eventi emorragici. Per i pazienti in cui vi è indicazione a un trattamento per un tempo indefinito deve essere prevista una valutazione almeno su base annuale, per un’analisi puntuale dei rischi e dei benefici. In ogni caso il clinico deve sempre tenere in considerazione le preferenze del paziente nella scelta terapeutica.

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UTILIZZO DI RISORSE NEI PAZIENTI CON TROMBOEMBOLISMO VENOSO: ANALISI DESCRITTIVA DELLE DIFFERENZE TRA PAZIENTI ITALIANI ED EUROPEI NEL REGISTRO PREFER IN VTE P.L. Antignani1, G. Calandrai1, R. Margheritii2, G.P. Sala2, A. Fischetti3, L. Di Lecce3, F. Guercini4, G. Agnelli4 1 Diagnosi e Cura delle Patologie Vascolari, Casa di Cura “Villa Claudia”, Roma 2 U.O.S. Angiologia, Ospedale “G.B. Grassi”, Roma 3 Direzione Medica, Daiichi Sankyo Italia 4 Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi di Perugia c/o Azienda Ospedaliera e Universitaria, Perugia

RAZIONALE Il Tromboembolismo Venoso (TEV) è la terza patologia cardiovascolare più frequente dopo l’infarto del miocardio e lo stroke, ed è associato a numerose comorbidità e comorbilità.

Le manifestazioni cliniche comprendono la Trombosi Venosa Profonda (TVP) e l’embolia Polmonare (EP), eventi per i quali i pazienti necessitano per lo più di ricovero ed effettuano numerose visite, dal primo contatto con il medico all’invio allo specialista vascolare.

Allo scopo di valutare la realtà prescrittiva attuale, la sua aderenza alle linee guida, le caratteristiche cliniche e la gestione dei pazienti con TEV è stato condotto il registro Prefer in VTE (The PREvention oF thromboembolic events – European Registry in Venous Thromboembolism).

METODI

Disegno dello studio: Nel registro PREFER in VTE sono stati arruolati, nel periodo compreso da Gennaio 2013 a Marzo 2014, pazienti non selezionati affetti da un episodio acuto di TEV nei seguenti paesi europei: Austria, Francia, Germania, Italia (ITA), Spagna, Svizzera e Regno Unito.

Il disegno dello studio prevedeva una visita basale e una visita di follow up a 1, 3, 6 e 12 mesi.

I dati di seguito riportati, raccolti in occasione della visita basale dello studio, si riferiscono ad un sottogruppo di pazienti arruolati da Gennaio a Dicembre 2013 ed analizzano il grado di ospedalizzazione dei pazienti con TEV al momento dell’arruolamento (sia per TVP che EP), e il numero di visite mediche dal primo contatto con il medico alla presa in carico dello specialista.

Pazienti: Potevano essere arruolati pazienti con età >18 anni, che avevano firmato il consenso informato per la partecipazione al registro con diagnosi di TEV entro 10 giorni dall’episodio acuto, alla prima diagnosi o ricorrente, sotto forma di DVT, distale o prossimale, e/o EP. Non era indicato nessun criterio di esclusione per evitare bias di selezione ed ottenere una coorte di pazienti quanto più vicina alla vita reale.

RISULTATI

Ad Aprile 2014 sono stati arruolati 3546 pazienti che sono stati inclusi nell’analisi di follow up a 12 mesi; hanno partecipato 381 centri in 7 Paesi Europei. I dati di seguito riportati si riferiscono alla data di Dicembre 2013, quando erano arruolati 1843 pazienti, 816 dei quali in Italia con 89 centri coinvolti. Il 60,5% dei pazienti era ospedalizzato al momento della visita basale, il 71,5% dei quali a causa di TEV. Il 65,4% dei pazienti accedeva all’ospedale tramite Pronto Soccorso (Tabella 1).

Tra i pazienti con diagnosi di TVP il 43,2% era ricoverato (67% per TEV) (Tabella 2), mentre l’ospedalizzazione dei pazienti con EP era del 90,6% (75,2% per TEV) (Tabella 3). La percentuale europea dei pazienti ospedalizzati al basale era più bassa di quella italiana (44,92%), in particolare quella dei pazienti con TVP (17,21%); i dati per i pazienti con EP erano invece sovrapponibili.

(Tabella 2 e 3). Il 43% dei pazienti italiani si rivolgeva per la presa in carico alla struttura ospedaliera. Tra le diverse discipline mediche il Medico di Medicina Generale (MMG) è il medico al quale il paziente si indirizzava più frequentemente (23,3% dei pazienti).

A seguire lo specialista angiologo, internista, cardiologo ed ematologo. Il 7,1% si orientava verso altri specialisti e il 2,2% non si rivolgeva ad alcuno. (Tabella 4).

I dati Europei indicano che il 36,4% dei pazienti si indirizzava all’ospedale, il 35,7% al MMG e il 15,8% allo specialista vascolare.

28

Coagulum report - giugno 2015

ei: Austria, Francia, Germania, Spagna, Svizzera e Regno Unito. ustria, Francia, Germania, ItaliaItalia (ITA),(ITA), Spagna, Svizzera e Regno Unito. ovedeva prevedeva una visita basale e una visita di follow up a 1, 3, 6 e 12 mesi. una visita basale e una visita di follow up a 1, 3, 6 e 12 mesi. tati, raccolti in occasione basale studio, si riferiscono un sottogruppo di pazienti arruolati da Gennaio a Dicembre ed analizzano il grado di ospeaccolti in occasione delladella visitavisita basale dellodello studio, si riferiscono ad unadsottogruppo di pazienti arruolati da Gennaio a Dicembre 20132013 ed analizzano il grado di ospeenti conalTEV al momento dell’arruolamento (siaTVP per che TVPEP), cheeEP), e il numero di visite mediche dal primo contatto il medico alla presa in carico specialista. on TEV momento dell’arruolamento (sia per il numero di visite mediche dal primo contatto con ilcon medico alla presa in carico dellodello specialista. sere arruolati pazienti con>18 etàanni, >18 anni, che avevano firmato il consenso informato la partecipazione al registro con diagnosi dientro TEV entro 10 giorni dall’episodio arruolati pazienti con età che avevano firmato il consenso informato per laper partecipazione al registro con diagnosi di TEV 10 giorni dall’episodio acu- acusicorrente, o ricorrente, sotto forma di DVT, distale o prossimale, e/o EP. sotto forma di DVT, distale o prossimale, e/o EP. sun criterio di esclusione per evitare bias di selezione ed ottenere una coorte di pazienti quanto più vicina allareale. vita reale. riterio di esclusione per evitare bias di selezione ed ottenere una coorte di pazienti quanto più vicina alla vita

CONCLUSIONI

Tabella 1. Ospedalizzazione dei pazienti con TEV Tabella 1. Ospedalizzazione dei pazienti con TEV

•3546 Nell’analisi relativa aiinclusi dati al baoti stati arruolati pazienti che sono nell’analisi arruolati 3546 pazienti che sono stati stati inclusi nell’analisi esi; hanno partecipato 381 centri in 7 Paesi Europei. sale dei pazienti Italiani si osserva anno partecipato 381 centri in 7 Paesi Europei. che maggior partequando deiquando pazienti ortati si riferiscono allala data di Dicembre si riferiscono alla data di Dicembre 2013,2013, eranoerano nti, dei 816quali dei quali concentri 89 centri coinvolti. alin Italia momento dell’arruolamento 816 in Italia con 89 coinvolti.

eraal momento in regime di basale, ricovero; sia era ospedalizzato il 71,5% ospedalizzato al momento delladella visitavisita basale, il 71,5% dei dei peraccedeva laaccedeva TVPall’ospedale che per tramite l’EPtramite ilPronto motivo V. Il 65,4% dei pazienti all’ospedale Pronto 65,4% dei pazienti .i pazienti Tra i pazienti con diagnosi di TVP il 43,2% era ricoverato dell’ospedalizzazione era legato con diagnosi di TVP il 43,2% era ricoverato (67%(67% ,ntre mentre l’ospedalizzazione dei pazienti conera EPdel era90,6% del 90,6% prevalentemente acuto l’ospedalizzazione dei pazienti conall’episodio EP bella 3).

La percentuale europea dei pazienti ospedalizzati a 3). La percentuale europea dei pazienti ospedalizzati al al di TEV. a di quella italiana (44,92%), in particolare quella dei pazienti quella italiana • (44,92%), in particolare quella dei pazienti La maggior parte dei pazienti si datii per i pazienti conerano EP erano invece sovrapponibili. per pazienti con EP invece sovrapponibili.

rivolge per il trattamento alla struttura ospedaliera; tra le diverse taliani si rivolgeva la presa in carico alla struttura ospedani si rivolgeva perdiscipline laper presa in carico allaèstruttura ospedail Medicina MMG il più coinvolto, discipline mediche il Medico di Generale (MMG) pline mediche il Medico di Medicina Generale (MMG) è il è il seguito dallo specialista angiologo. aziente si indirizzava più frequentemente (23,3% dei pazienti). te si indirizzava più frequentemente (23,3% dei pazienti).

• Sarà di sicuro interesse approfonista angiologo, internista, cardiologo ed ematologo.

Il 7,1% angiologo, internista, cardiologo ed ematologo. Il 7,1% si si specialisti e il 2,2% non si rivolgeva ad alcuno.

(Tabella 4). diresi rivolgeva il confronto dei dati italiani cialisti e il 2,2% non ad alcuno.

(Tabella 4). con quelli Europei, quando saranno noilche il 36,4% dei pazienti si indirizzava all’ospedale, il 35,7% he 36,4% dei pazienti si indirizzava all’ospedale, il 35,7% disponibili per l’analisi i dati finali allo specialista vascolare. pecialista vascolare. relativi all’arruolamento degli altri paesi coinvolti nello studio.

:

va aial dati al basale dei pazienti Italiani si osserva la maggior RINGRAZIAMENTI dati basale dei pazienti Italiani si osserva che lache maggior ti al momento dell’arruolamento era in regime di ricovero; momento dell’arruolamento era in regime di ricovero; sia sia per il motivo dell’ospedalizzazione era legato prevalenteEP ill’EP motivo dell’ospedalizzazione era alegato Un ringraziamento tuttiprevalentei centri che dio di TEV. cutoacuto di TEV.

hanno partecipato al registro e a tutti pazienti hannoalla dato il proprio epazienti dei pazienti siirivolge ilche trattamento struttura ospedasi rivolge per ilper trattamento alla struttura ospedaconsenso a partecipare. se discipline il MMG è il più coinvolto, seguito dallo specialista scipline il MMG è il più coinvolto, seguito dallo specialista

nteresse approfondire il confronto dei dati italiani con quelli sse approfondire il confronto deididati italiani con quelli Dichiarazioni interessi: oanno saranno disponibili per l’analisi i dati finali relativi all’arruoladisponibiliIl per l’analisi ièdati finali relativi all’arruolaregistro isipaesi coinvolti studio. stato sponsorizzato da coinvolti nellonello studio.

menti: nti:

Daiichi-Sankyo Europe.

Poster presentato al 46° Congresso Nazionale ANMCO; Milano, 4-6 giugno 2015

Italia Europa Totale Italia Europa Totale (N=816) (N=1024) (N=1840) (N=816) (N=1024) (N=1840) n % n % n % n % n % n %

Dato perso/Sconosciuto Dato perso/Sconosciuto 5 Pazienti Ospedalizzati Pazienti Ospedalizzati 494 Pazienti non ospedalizzati Pazienti non ospedalizzati 317 Dato perso/Sconosciuto Dato perso/Sconosciuto 1 Se Ospedalizzazione: Si Se Ospedalizzazione: - Ricovero per TEV Si 353 - Ricovero per TEV No No 140 Dato perso/Sconosciuto Dato perso/Sconosciuto 3 Se il ricovero non era Altre patologie cardiovascolari Se il ricovero non era Altre patologie cardiovascolari 24 dovuto al TEV dovuto al TEV - Motivo del ricovero Causa chirurgica 16 - Motivo del ricovero Causa chirurgica Altro motivo medico Altro motivo medico 98 Dato Perso/Sconosciuto Dato Perso/Sconosciuto 1 Ricovero tramite Si Ricovero tramite 323 Pronto Soccorso Si Pronto Soccorso No No 170

Visita basale Visita basale

ponsorizzato da Daiichi-Sankyo Europe. orizzato da Daiichi-Sankyo Europe.

3 0,29 0,29 8 460 44,92 44,92 954 561 54,78 54,78 878 0 0,00 0,00 1 394 85,65 85,65 747 66 14,34 14,34 206 1 1,50 1,50 4 11 16,66 16,66 35 6 9,09 9,09 22 48 72,72 72,72 146 0 0,00 0,00 1 360 78,26 78,26 683 100 21,73 21,73 270

8 0,40 0,40 954 51,80 51,80 878 47,70 47,70 1 0,10 0,10 747 78,30 78,30 206 21,60 21,60 4 1,90 1,90 35 16,90 16,90 22 10,60 10,60 146 70,50 70,50 1 0,10 0,10 683 71,60 71,60 270 28,30 28,30

Tabella 2. Ospedalizzazione dei pazienti con TVP Tabella 2. Ospedalizzazione dei pazienti con TVP

Italia Europa Totale Italia Europa Totale (N=518) (N=639) (N=1157) (N=518) (N=639) (N=1157) n % n % n % n % n % n %

Dato perso/Sconosciuto Dato perso/Sconosciuto 3 Pazienti Ospedalizzati Visita basale Pazienti Ospedalizzati 224 Visita basale Pazienti non ospedalizzati Pazienti non ospedalizzati 291 Dato perso/Sconosciuto Dato perso/Sconosciuto Se Ospedalizzazione: Si Se Ospedalizzazione: Si 150 - Ricovero per TEV - Ricovero per TEV No No 74 Dato perso/Sconosciuto Dato perso/Sconosciuto 2 Se il ricovero non era Altre patologie cardiovascolari Se il ricovero non era Altre patologie cardiovascolari 10 dovuto al TEV dovuto al TEV - Motivo del ricovero Causa chirurgica 8 - Motivo del ricovero Causa chirurgica Altro motivo medico Altro motivo medico 54 Dato Perso/Sconosciuto Dato Perso/Sconosciuto Ricovero tramite Si Ricovero tramite Si 118 Pronto Soccorso Pronto Soccorso No No 106

3 0,60 1 0,15 0,60 1 0,15 4 224 43,20 110 17,21 43,20 110 17,21 334 291 56,20 528 82,62 56,20 528 82,62 819 150 67,00 80 77,66 67,00 80 77,66 237 74 33,00 23 22,33 33,00 23 22,33 97 2 2,70 1 4,30 2,70 1 4,30 3 10 13,50 3 13,04 13,50 3 13,04 13 8 10,80 1 4,30 10,80 1 4,30 9 54 73,00 18 78,26 73,00 18 78,26 72 118 52,70 77 70,00 52,70 77 70,00 195 106 47,30 33 30,00 47,30 33 30,00 139

4 0,30 0,30 334 28,90 28,90 819 70,80 70,80 237 71,00 71,00 97 29,00 29,00 3 3,10 3,10 13 13,40 13,40 9 9,30 9,30 72 74,20 74,20 195 58,40 58,40 139 41,60 41,60

Tabella 3. Ospedalizzazione dei pazienti con EP Tabella 3. Ospedalizzazione dei pazienti con EP

Italia Europa Totale Italia Europa Totale (N=298) (N=385) (N=683) (N=298) (N=385) (N=683) n % n % n % n % n % n %

Dato perso/Sconosciuto 2 0,70 2 0,51 Dato perso/Sconosciuto 2 0,70 2 0,51 4 Pazienti Ospedalizzati 270 90,60 350 90,90 Pazienti Ospedalizzati 270 90,60 350 90,90 620 Pazienti non ospedalizzati 26 8,70 33 8,57 Pazienti non ospedalizzati 26 8,70 33 8,57 59 Dato perso/Sconosciuto 1 0,40 0 0,00 Dato perso/Sconosciuto 1 0,40 0 0,00 1 Se Ospedalizzazione: Si 203 75,20 307 87,71 Se Ospedalizzazione: Si 203 75,20 307 87,71 510 - Ricovero per TEV - Ricovero per TEV No 66 24,40 43 12,28 No 66 24,40 43 12,28 109 Dato perso/Sconosciuto 1 1,50 0 0,00 Dato perso/Sconosciuto 1 1,50 0 0,00 1 Se il ricovero non era Altre patologie cardiovascolari 14 20,90 8 18,60 Se il ricovero non era Altre patologie cardiovascolari 14 20,90 8 18,60 22 dovuto al TEV dovuto al TEV 8 11,90 5 11,62 - Motivo del ricovero Causa chirurgica 8 11,90 5 11,62 13 - Motivo del ricovero Causa chirurgica Altro motivo medico 44 65,70 30 69,76 Altro motivo medico 44 65,70 30 69,76 74 Dato Perso/Sconosciuto 1 0,40 0 0,00 Dato Perso/Sconosciuto 1 0,40 0 0,00 1 Ricovero tramite Si 205 75,90 283 80,85 Ricovero tramite 205 75,90 283 80,85 488 Pronto Soccorso Si Pronto Soccorso No 64 23,70 67 19,14 No 64 23,70 67 19,14 131

4 0,60 0,60 620 90,80 90,80 59 8,60 8,60 1 0,20 0,20 510 82,30 82,30 109 17,60 17,60 1 0,90 0,90 22 20,00 20,00 13 11,80 11,80 74 67,30 67,30 1 0,20 0,20 488 78,70 78,70 131 21,10 21,10

Visita basale Visita basale

a tutti i centri che hanno partecipato al registro e a tutti i tti i centri che hanno partecipato al registro e a tutti i dato il proprio consenso a partecipare.

Tabella 4. o il proprio consenso a partecipare.

Tabella 4.

oni di interessi: di interessi:

5 0,60 0,60 3 494 60,50 60,50 460 317 38,80 38,80 561 1 0,20 0,20 0 353 71,50 71,50 394 140 28,30 28,30 66 3 2,10 2,10 1 24 17,00 17,00 11 16 11,30 11,30 6 98 69,50 69,50 48 1 0,20 0,20 0 323 65,40 65,40 360 170 34,40 34,40 100

Medico generico Medico generico Internista Internista Ematologo Ematologo Specialista angiologo Specialista angiologo Cardiologo Cardiologo Medico ospedaliero Medico ospedaliero Altri Altri Nessuno Nessuno

Francia Germania Italia Spagna UK Totale Francia Germania Italia Spagna UK Totale (N=248) (N=562) (N=816) (N=199) (N=15) (N=1840) (N=248) (N=562) (N=816) (N=199) (N=15) (N=1840) 41.1 1.2 0.4 12.5 2.4 43.5 5.6 1.2

41.1 1.2 0.4

12.5 2.4 43.5 5.6 1.2

48.6 9.4 0.5 18.0 3.6 21.4 9.6 2.3

48.6 9.4 0.5

18.0 3.6 21.4 9.6 2.3

23.3 18.3 0.7 17.5 4.8 43.0 7.1 2.2

23.3 18.3 0.7

17.5 4.8 43.0 7.1 2.2

43.2 18.6 1.5 3.5 0.5 44.2 6.5 3.0

43.2

18.6 1.5 3.5 0.5 44.2 6.5 3.0

73.3 6.7 40.0 -

73.3 6.7 -

40.0 -

36.0 13.2 0.7 15.4 3.6 36.6 7.6 2.2

36.0 13.2 0.7

15.4 3.6 36.6 7.6 2.2

Poster presentato al Congresso 46° Congresso Nazionale ANMCO; Milano, 4-6 giugno Poster presentato al 46° Nazionale ANMCO; Milano, 4-6 giugno 20152015 Coagulum report - giugno 2015

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SEPh

The

School of Excellence in Phlebology

Headquarter Presidential Office President Augusto Orsini

Vice President

Aldo dâ&#x20AC;&#x2122;Alessandro Scientific Director Gianfranco Vettorello

General Secretary Salvatore Venosi

International Coordinator Claudio Allegra

Interuniversity Coordinator Glauco Milio

Intersociety Coordinator Stefano De Franciscis

Teaching coordinator Giovanbattista Agus

Publishing Coordinator Pierluigi Antignani

Institutional Relations Coordinator Raul Saggini

Legal Issues Coordinatordinator Enrico Giorgilli

Com. and new Technologies Coordinator Stefano di Rosa

Il Progetto SEPh per la Formazione continua e la Ricerca in Flebologia

IBP talian oard of hlebology

30

Coagulum report - giugno 2015

SEPh p

r

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t

The

School of Excellence in Phlebology

Lettera del Presidente Aspettando il 9 giugno…

Allo stato attuale chiunque può definirsi flebologo, magari perché punge una vena ed inietta un liquido o una schiuma, oppure perché con un uncino aggancia una varice reticolare e la strappa.

Chiunque può farlo, senza dover dimostrare a nessuno di aver seguito un percorso formativo adeguato a garantire di saper fare quello che fa.

Questo a scapito di chi quel percorso ha fatto o, peggio ancora, a scapito della qualità della prestazione che si eroga al paziente.

Nel frattempo ognuno pratica la sua …FLEBOLOGIA. A livello nazionale ed internazionale c’è un brulicare di iniziative spesso lodevoli, altre volte meno, che hanno un comune denominatore, la soggettività.

OGNI ISTITUZIONE (Società Scientifiche, Università, Istituzioni private ecc…) da una risposta soggettiva ad un problema di rilevanza generale: LA FLEBOLOGIA Un conto è certificare una competenza, altro è la certificazione di una FIGURA PROFESSIONALE CHE NON ESISTE. Perché la FLEBOLOGIA possa assurgere a branca automoma iperspecialistica, deve darsi dei connotati che ne caratterizzino il profilo culturale (La figura del flebologo), deve acquisire un proprio lessico che accomuni i cultori della materia (la lingua del flebologo), deve munirsi di un metro di valutazione oggettivo che permetta il confronto delle varie proposte terapeutiche (la seph-map), deve avere un sistema organizzato per la ricerca scientifica (il dipartimento flebologico nazionale), che tenga assieme per omogeneità le unità operative flebologiche nazionali mediante una sofisticata piattaforma on-line, deve sapersi autofinanziare attraverso le vie proposte dalla comunità europea (parco scientifico EUROSCIENCE) entrando con decisione e competenza nel mondo della innovazione tecnologica (l’Ecocolordoppler flebologico, l’ ECD-3D) e del trasferimento tecnologico, creando opportunità di lavoro per i giovani, indirizzandoli verso il mondo della flebologia (lo sportello del flebologo), deve essere capace di interagire con l’esterno, creando modelli di realtà sostenibili (smart city, smart island), mettendo a disposizione del sociale i risultati delle ricerca (l’iperospedale, la città illuminata).

Deve avere inoltre un sistema organizzato capace di divulgare on line ( Editorial project - WikiPhleb, e-Book, Combat manual) e di fare formazione a distanza (Università Telematica San Raffaele), anche per intercettare un mercato internazionale, in forte crescita nel campo flebologico, soprattutto nelle realtà emergenti come la Cina, l’india ed i paesi dell’EST. Tutto questo è ‘il progetto SEPh’ Augusto Orsini, Presidente SEPh Coagulum report - giugno 2015

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SEPh

The

School of Excellence in Phlebology

Il Progetto SEPh per la Formazione continua e la Ricerca in Flebologia

Con il Patrocinio del ‘Ministero della Salute’ Headquarter Presidential

Office

ROMA – Montecitorio, Sala dei Gruppi 09 giugno 2015 ore 15,30-18.00 Presentazione del Progetto SEPh • PRESENTAZIONE Enrico Garaci (Magnifico Rettore - Università San Raffaele - ROMA)

President Augusto Orsini

Vice President Aldo d’Alessandro

Scientific Director Gianfranco Vettorello

General Secretary

• “IL PROGETTO SEPh” Augusto Orsini (SEPh President) • “LA TECNOLOGIA APPLICATA ALLA MEDICINA” Aldo d’Alessandro (SIFCS President)

Salvatore Venosi

• “SMART CITY E SANITA’ INTELLIGENTE” Marcello Colosimo (SEPh Comunications and New Tecnology)

International Coordinator

• “LA NECESSITA’ DEI PARCHI SCIENTIFICI” Stefano Di Rosa ( SEPh Comunications and new Tecnology)

Claudio Allegra

Interuniversity Coordinator Glauco Milio

Intersociety Coordinator Stefano De Franciscis

Teaching coordinator Giovanbattista Agus

Publishing Coordinator Pierluigi Antignani

Institutional Relations Coordinator Raul Saggini

Legal Issues Coordinator Enrico Giorgilli

Com. and new Technologies Coordinator Stefano di Rosa

• “LE PROBLEMATICHE LEGALI DELLE SOCIETA’ DI ECCELLENZA” Enrico Giorgilli (Legal Issues) • "OSSERVATORIO EPIDEMIOLOGICO NAZIONALE SULLA IVC: UPDATE 2015” Francesco Fedele (Scientific Commitee President of the VCI Epidemiological National Observatory) • “L’EVOLUZIONE DELLA CONSENSUS” Salvatore Venosi (General Secretary) • “L’ECOCOLORDOPPLER VASCOLARE” Vito Moccia (Telemed Administrator) • “e-LEARNING e-EDITING” Pier Luigi Antignani (Publiscing coordinator) • “LA SOCIETA’ SCIENTIFICA E LA RICERCA” Glauco Milio (Interuniversity coordinator) e Stefano De Franciscis (Intersociety coordinator) • “SALUTI E CONCLUSIONI” Claudio Allegra (Internation Coordinator), Fabrizio Mariani (IBP) , Raul Saggini (Institutional Relations Coordinator), Gianfranco Vettorello (SEPh Scientific Director)

IBP talian oard of hlebology

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE: VESSEL® 250 ULS CAPSULE MOLLI VESSEL® 600 ULS/2 ML SOLUZIONE INIETTABILE 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA: Capsule molli: Sulodexide ULS 250 Fiale: Sulodexide ULS 600 Per gli eccipienti, vedere 6.1 3. FORMA FARMACEUTICA: Capsule molli.

Soluzione iniettabile.

4. INFORMAZIONI CLINICHE: 4.1 Indicazioni terapeutiche: Ulcere venose croniche.

4.2 Posologia e modo di somministrazione: VESSEL® 250 ULS CAPSULE MOLLI: 1 capsula 2 volte al dì, lontano dai pasti.

VESSEL® 600 ULS/2 ML SOLUZIONE INIETTABILE: 1 fiala al dì, per somministrazione intramuscolare o endovenosa.

Orientativamente si consiglia di iniziare la terapia con le fiale e, dopo 15-20 giorni, proseguire con le capsule per 30-40 giorni. Il ciclo terapeutico completo va ripetuto almeno due volte l’anno.

A giudizio del medico, la posologia può essere variata in quantità e frequenza.

4.3 Controindicazioni: Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, verso l’eparina e gli eparinoidi. Diatesi e malattie emorragiche.

4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego: VESSEL, per le sue caratteristiche farmaco-tossicologiche, non presenta particolari precauzioni d’uso. Comunque, nei casi in cui sia anche in atto un trattamento con anticoagulanti, è consigliabile controllare periodicamente i parametri emocoagulativi.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione: Essendo Sulodexide una molecola eparino-simile può aumentare gli effetti anticoagulanti dell’eparina stessa e degli anticoagulanti orali se somministrato contemporaneamente.

4.6 Gravidanza e allattamento: Per motivi cautelativi, se ne sconsiglia l’uso in gravidanza, anche se gli studi di tossicità fetale non hanno messo in evidenza effetti embrio-feto-tossici.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari: VESSEL non influisce o influisce in modo trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati: Segnalati occasionalmente: Capsule molli: disturbi dell’apparato gastroenterico con nausea, vomito ed epigastralgie.

Fiale: dolore, bruciore ed ematoma in sede di iniezione.

Inoltre, in rari casi, si può avere sensibilizzazione con manifestazioni cutanee o in sedi diverse.

4.9 Sovradosaggio: L’incidente emorragico è l’unico effetto ottenibile da un sovradosaggio. In caso di emorragia occorre iniettare, come si usa nelle ‘emorragie epariniche’, solfato di Protamina all’1% (3 ml i.v. = 30 mg).

5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE: L’attività del Sulodexide si esplica mediante una spiccata azione antitrombotica sia sul versante arterioso che venoso.

5.1 Proprietà farmacodinamiche: Categoria farmacoterapeutica: Sulodexide è classificato tra i farmaci antitrombotici eparinici - Codice ATC: B01AB11.

1 - Bergan JJ et al. Chronic Venous Disease. N Engl J Med, 355: 488-98. 2006

Meccanismo d’azione: d’azione: Numerosi studi clinici condotti somministrando il prodotto per via parenterale ed orale, dimostrano che l’attività antitrombotica del Sulodexide è dovuta all’inibizione dose-dipendente di alcuni fattori coagulativi tra cui, in primo luogo, il fattore Xattivato, mentre l’interferenza con la trombina, restando a livelli poco significativi, evita in genere le conseguenze di una azione anticoagulante.

L’azione antitrombotica è sostenuta anche dall’inibizione della adesività piastrinica e dall’attivazione del sistema fibrinolitico circolante e di parete.

Il Sulodexide, inoltre, normalizza i parametri viscosimetrici che di solito si ritrovano alterati in pazienti con patologie vascolari a rischio trombotico: tale attività si esercita principalmente mediante la riduzione dei valori di fibrinogeno.

Il profilo farmacologico sin qui descritto per Sulodexide, è completato dalla normalizzazione dei valori lipidici alterati, ottenuta mediante attivazione della lipoproteinlipasi.

Effetti farmacodinamici: studi volti ad evidenziare eventuali altri effetti, oltre a quelli sopra descritti, che sono alla base dell’efficacia terapeutica, hanno permesso di confermare che la somministrazione di VESSEL non mostra effetti anticoagulanti.

5.2 Proprietà farmacocinetiche: a) caratteristiche generali del principio attivo Sulodexide presenta un assorbimento attraverso la barriera gastrointestinale dimostrabile in base agli effetti farmacodinamici dopo somministrazione per via orale, intraduodenale, intraileale e rettale nel ratto di Sulodexide marcato con fluoresceina. Sono state dimostrate le correlazioni dose-effetto e dose-tempo nel ratto e nel coniglio previa somministrazione per le vie sopraelencate. La sostanza marcata si accumula inizialmente nelle cellule dell’intestino per poi essere liberata dal polo sierico nel circolo sistemico. La concentrazione della sostanza radioattiva aumenta nel tempo significativamente a livello di cervello, rene, cuore, fegato, polmone, testicolo, plasma.

Prove farmacologiche eseguite nell’uomo con somministrazioni i.m. e i.v. hanno dimostrato relazioni lineari dose-effetto.

Il metabolismo è risultato principalmente epatico e l’escrezione principalmente urinaria.

L’assorbimento dopo somministrazione orale nell’uomo, studiato con il prodotto marcato, ha evidenziato che un primo picco ematico si determina alle 2 ore ed un secondo picco tra la quarta e la sesta ora, dopo di che il farmaco non è più determinabile nel plasma e ricompare verso la dodicesima ora, rimanendo quindi costante fin verso la quarantottesima ora. Questo costante valore ematico riscontrato dopo la dodicesima ora è probabilmente dovuto al lento rilascio del farmaco da parte degli organi di captazione ed in particolare dell’endotelio dei vasi. Escrezione urinaria: utilizzando il prodotto marcato, si è registrata una escrezione urinaria media del 55,23% della radioattività somministrata, nell’arco delle prime 96 ore. Tale eliminazione mostra un picco attorno alle 12 ore, con un valore medio urinario, nell’intervallo 0-24 ore, del 17,6% della dose somministrata; un secondo picco attorno alla 36ma ora, con eliminazione urinaria tra le 24-48 ore del 22% della dose; un terzo picco attorno alla 78ma ora con un’eliminazione di circa il 14,9% nel periodo 48-96 ore.

Dopo 96 ore non è più rilevabile la radioattività nei campioni raccolti. Escrezione fecale: la radioattività totale recuperata nelle feci è del 23% nelle prime 48 ore, dopo di che non è più rilevabile la sostanza marcata. b) caratteristiche di particolare interesse per il paziente L’attività terapeutica di VESSEL è stata sempre valutata in pazienti affetti da patologie vascolari con rischio trombotico, sia sul versante arterioso che venoso.

Il farmaco ha dimostrato particolare efficacia in pazienti anziani ed in pazienti diabetici.

5.3 Dati preclinici di sicurezza: - Tossicità acuta: somministrato nel topo e nel ratto, non pro-

voca alcuna sintomatologia tossica sino alle dosi di 240 mg/kg per os; la DL50 nel topo è di >9000 mg/kg/os e 1980 mg/kg/i.p.; nel ratto la DL50 è sempre >9000 mg/kg/ os e 2385 mg/kg/i.p..

- Tossicità subacuta: somministrato per 21 giorni os alla dose di 10 mg/kg nel cane, non ha dato luogo a fenomeni di intolleranza, a variazioni dei parametri ematochimici ed a modificazioni anatomo-patologiche dei principali organi.

- Tossicità cronica: somministrato per os per 180 giorni alla dose di 20 mg/kg nel ratto e nel cane, non ha presentato al termine del trattamento alcuna variazione di rilievo del quadro ematologico, dei parametri urinari e fecali e dei parametri istologici a carico dei principali organi.

- Tossicità fetale: alle prove di tossicità fetale nel ratto e nel coniglio (25 mg/kg per os) è risultato privo di effetti embrio-feto-tossici.

- Mutagenesi: risulta sprovvisto di attività mutagena nei seguenti tests: Ames; sintesi riparativa non programmata di DNA in linfociti umani (UDS); non disgiunzione in Aspergillus; crossing over in Aspergillus; soppressori di metionina in Aspergillus.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE: 6.1 Elenco degli eccipienti: VESSEL® 250 ULS CAPSULE MOLLI Sodio laurilsarcosinato, biossido di silicio, triacetina, gelatina, glicerolo, sodio paraidrossibenzoato di etile, sodio paraidrossibenzoato di propile, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172).

VESSEL® 600 ULS/2 ML SOLUZIONE INIETTABILE Sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità: Sulodexide, essendo un polisaccaride acido, se somministrato in associazioni estemporanee può reagire complessandosi con tutte le sostanze basiche. Le sostanze in uso comune incompatibili nelle associazioni estemporanee per fleboclisi, sono: vitamina K, vitamine del complesso B, idrocortisone, jaluronidasi, gluconato di calcio, sali di ammonio quaternario, cloramfenicolo, tetracicline, streptomicina.

6.3 Periodo di validità: 5 anni.

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione: Conservare a temperatura non superiore a 30°C. 6.5 Natura e contenuto del contenitore: VESSEL® 250 ULS CAPSULE MOLLI: Astuccio di cartone contenente 2 blister da 25 capsule molli cadauno.

VESSEL® 600 ULS/2 ML SOLUZIONE INIETTABILE: Astuccio di cartone contenente vaschetta di polistirolo da 10 fiale di soluzione iniettabile in vetro scuro.

6.6 Istruzioni per l’uso: Nessuna istruzione particolare.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO: ALFA WASSERMANN S.p.A. Sede legale: Via E. Fermi, n.1 - ALANNO (PE) Sede amministrativa: Via Ragazzi del ‘99, n. 5 - BOLOGNA 8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO: 250 ULS 50 capsule molli: A.I.C. n° 022629113 600 ULS soluzione iniettabile 10 fiale: A.I.C. n° 022629101 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE: 24/02/1982 – 01/06/2010 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO: Determinazione AIFA del 24 settembre 2012 250 ULS Capsule molli, 50 capsule. Prezzo e 31,50 600 ULS/2 ml Soluzione iniettabile, 10 fiale. Prezzo e 22,75 Medicinale soggetto a prescrizione medica. Classe C

Depositato presso AIFA in data 08/02/2013 COD. 01819101

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

FOCUS

COAGULUMreport

150 mg capsule rigide Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

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Coagulum report - giugno 2015

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Pradaxa 150 mg capsule rigide.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni capsula rigida contiene 150 mg di dabigatran etexilato (come mesilato). Eccipienti con effetti noti: Ogni capsula rigida contiene 4 microgrammi di giallo tramonto (E110). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA Capsula rigida. Capsule con testa color blu chiaro opaco e corpo color crema opaco di misura 0 riempita con pellet di color giallognolo. Sulla testa è stampato il logo di Boehringer Ingelheim, sul corpo “R150”.

4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non-valvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio, quali precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA); età ≥ 75 anni; insufficienza cardiaca (Classe NYHA ≥ II); diabete mellito; ipertensione. Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) Prevenzione di ictus e ES in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale) La dose giornaliera raccomandata di Pradaxa è di 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno. La terapia deve essere continuata a lungo termine. Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti. La dose giornaliera raccomandata di Pradaxa è di 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno, successivamente al trattamento con un anticoagulante parenterale somministrato per almeno 5 giorni. La durata della terapia deve essere stabilita dopo un’attenta valutazione del beneficio della terapia rispetto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). La scelta della terapia di breve durata (almeno 3 mesi) si deve basare su fattori di rischio transitorio (ad esempio recente intervento, trauma, immobilizzazione) e quelle di più lunga durata su fattori di rischio permanente o TVP idiopatica o EP. Prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP Per i seguenti gruppi la dose giornaliera raccomandata di Pradaxa è di 220 mg, sotto forma di una capsula da 110 mg due volte al giorno: • Pazienti di età pari o superiore a 80 anni • Pazienti in trattamento concomitante con verapamil. Per i seguenti gruppi la dose giornaliera di Pradaxa di 300 mg o di 220 mg deve essere identificata su base individuale valutando il rischio tromboembolico e il rischio di sanguinamento: • Pazienti di età compresa tra 75 e 80 anni • Pazienti con compromissione renale moderata • Pazienti con gastrite, esofagite o reflusso gastroesofageo • Altri pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento. Per TVP/EP, la raccomandazione all’uso di 220 mg di Pradaxa assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno si basa su valutazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche e non è stato studiato in questo sottogruppo clinico. Vedere ulteriori informazioni ai paragrafi 4.4, 4.5, 5.1 e 5.2 di seguito. In caso di intolleranza a dabigatran, i pazienti devono essere istruiti affinché contattino immediatamente il proprio medico, che li possa trasferire ad opzioni terapeutiche alternative accettabili per la prevenzione di ictus e ES associati a fibrillazione atriale o per TVP/EP. Anziani (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) I pazienti di età compresa tra 75 e 80 anni devono essere trattati con una dose giornaliera di 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno. Su base individuale e a discrezione del medico, può essere presa in considerazione una dose giornaliera di 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno, quando il rischio tromboembolico sia basso ed il rischio di sanguinamento elevato (vedere paragrafo 4.4). I pazienti di 80 anni o più di età devono essere trattati con una dose giornaliera di 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno, per l’aumentato rischio di sanguinamento presente in questa popolazione. Dato che la compromissione renale può essere frequente negli anziani (età > 75 anni), la funzionalità renale deve essere valutata calcolando la CLCr prima dell’inizio del trattamento con Pradaxa per escludere pazienti con grave compromissione renale (cioè CLCr < 30 ml/min). Durante il trattamento con Pradaxa la funzionalità renale deve essere valutata almeno una volta l’anno o più frequentemente come necessario in alcune condizioni cliniche che lascino prevedere un declino o un deterioramento della funzionalità renale (come ipovolemia, disidratazione e uso concomitante di alcuni medicinali, eccetera) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Pazienti a rischio di sanguinamento (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) I pazienti con un aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 4.4, 4.5, 5.1 e 5.2) devono essere sottoposti ad un’attenta osservazione clinica (ricerca di segni di sanguinamento o anemia). L’aggiustamento della dose deve essere deciso a discrezione del medico, dopo la valutazione del beneficio e del rischio potenziale per singolo paziente. Un test di coagulazione (vedere paragrafo 4.4) può aiutare ad identificare i pazienti con un maggior rischio di sanguinamento dovuto a un’aumentata esposizione a dabigatran. Quando è identificata un’eccessiva esposizione a dabigatran in pazienti ad elevato rischio di sanguinamento, si raccomanda una dose pari a 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno. Quando si verifica un sanguinamento clinicamente rilevante, il trattamento deve essere interrotto. Per i soggetti con gastrite, esofagite o reflusso grastroesofageo, la dose di 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno può essere presa in considerazione a causa dell’elevato rischio di sanguinamento gastrointestinale maggiore (vedere paragrafo 4.4). Valutazione della funzione renale (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP): In tutti i pazienti: • La funzione renale deve essere valutata calcolando la clearance della creatinina (CLCr) prima dell’inizio del trattamento con Pradaxa per escludere i pazienti con compromissione renale grave (cioè CLCr < 30 ml/min) (vedere i paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Pradaxa è controindicato nei pazienti con compromissione renale grave • La funzione renale deve essere valutata anche quando si sospetti una riduzione della funzione renale durante il trattamento (ad esempio ipovolemia, disidratazione ed in caso di uso concomitante di alcuni medicinali). Ulteriori requisiti per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata e per i pazienti di età superiore a 75 anni: • La funzione renale deve essere valutata durante il trattamento con Pradaxa almeno una volta all’anno o più frequentemente come richiesto in certe situazioni cliniche quando si sospetti una riduzione od un peggioramento della funzione renale (ad esempio ipovolemia, disidratazione ed in caso di uso concomitante di alcuni medicinali). Il metodo utilizzato per stimare la funzione renale (CLCr in ml/min) durante lo sviluppo clinico di Pradaxa è stato quello di CockgroftGault (vedere paragrafo 4.2 di Pradaxa 75 mg). Popolazioni speciali Compromissione renale (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) Il trattamento con Pradaxa in pazienti con compromissione renale grave (CLCr < 30 ml/min) è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve (CLCr 50–≤ 80 ml/min). Anche per i pazienti con compromissione renale moderata (CLCr 30–50 ml/min) la dose raccomandata di Pradaxa è pari a 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno. Tuttavia, per i pazienti ad elevato rischio di sanguinamento, deve essere considerata una riduzione della dose di Pradaxa a 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Si raccomanda un attento monitoraggio clinico nei pazienti con compromissione renale. Uso concomitante di Pradaxa con inibitori della P–glicoproteina (P–gp) da deboli a moderati, come amiodarone, chinidina o verapamil (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) Non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di uso concomitante con amiodarone o chinidina (vedere paragrafi 4.4 , 4.5 e 5.2). Nei pazienti in trattamento sia con dabigatran etexilato che con verapamil, la dose di dabigatran deve essere ridotta a 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In tal caso Pradaxa e verapamil devono essere assunti insieme. Peso (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) Sulla base dei dati clinici e di cinetica disponibili, non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2), ma si raccomanda uno stretto controllo clinico in pazienti con peso corporeo < 50 kg (vedere paragrafo 4.4). Genere (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) Sulla base dei dati clinici e di cinetica disponibili, non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) I pazienti con enzimi epatici elevati al di sopra del doppio del limite superiore dei valori normali (ULN), sono stati esclusi dagli studi clinici principali. Non c’è esperienza sul trattamento di questa sottopopolazione di pazienti, e pertanto l’uso di Pradaxa non è raccomandato in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). È controindicato in caso di compromissione epatica o di malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza (vedere paragrafo 4.3). Switching (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) Dal trattamento con Pradaxa ad un anticoagulante parenterale Si raccomanda di attendere 12 ore dall’ultima dose prima di passare da dabigatran etexilato ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5). Da anticoagulanti parenterali a Pradaxa Sospendere l’anticoagulante parenterale ed iniziare dabigatran etexilato 0 -2 ore prima della prevista somministrazione della dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo (ad es. eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.5). Da Pradaxa a antagonisti della vitamina K (AVK) L’inizio della terapia con l’AVK deve essere stabilito sulla base della CLCr secondo le seguenti indicazioni: • CLCr ≥ 50 ml/min, iniziare l’AVK 3 giorni prima della sospensione di dabigatran etexilato • CLCr ≥ 30 - < 50 ml/min, iniziare l’AVK 2 giorni prima della sospensione di dabigatran etexilato. Poiché Pradaxa può aumentate il valore di INR, lo stesso rifletterà meglio l’effetto

del AVK solo dopo che siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione di Pradaxa. Fino ad allora i valori di INR devono essere interpretati con cautela. Da AVK a Pradaxa L’AVK deve essere sospeso. Dabigatran etexilato può essere somministrato non appena il Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) sia < 2. Cardioversione (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) I pazienti sottoposti a cardioversione possono continuare il trattamento con dabigatran. Popolazione pediatrica (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale) Non c’è un uso rilevante di Pradaxa nella popolazione pediatrica nell’indicazione: prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti con FANV. Popolazione pediatrica (TVP/EP) La sicurezza e l’efficacia di Pradaxa nei bambini dalla nascita fino a 18 anni non sono ancora state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fornita alcuna raccomandazione sulla posologia. Mancata assunzione di una dose (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) La dose di dabigatran etexilato dimenticata può ancora essere assunta fino a 6 ore prima dell’assunzione della dose successiva. Dopo di che la dose dimenticata deve essere omessa. Non raddoppiare le dosi per compensare la dimenticanza della dose. Modo di somministrazione (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) Pradaxa può essere assunto con o senza cibo. Pradaxa deve essere inghiottito intero con un bicchiere d’acqua, per facilitare il rilascio a livello gastrico. I pazienti devono essere istruiti a non aprire le capsule poiché ciò può causare aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 5.2 e 6.6). 4.3 Controindicazioni • Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 • Pazienti con grave compromissione renale (CLCr < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.2) • Sanguinamento attivo clinicamente significativo • Lesioni o condizioni, se considerate un fattore di rischio significativo di sanguinamento maggiore. Possono includere ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali • Trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina ecc.), derivati dell’eparina (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, apixaban ecc.) fatta eccezione per specifiche circostanze di cambio di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) o quando l’ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.5) • Compromissione epatica o malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza • Trattamento concomitante con ketoconazolo ad uso sistemico, ciclosporina, itraconazolo e dronedarone (vedere paragrafo 4.5) • Protesi valvolari cardiache che richiedano trattamento anticoagulante (vedere paragrafo 5.1). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Compromissione epatica I pazienti con enzimi epatici elevati, al di sopra del doppio del limite superiore dei valori normali, sono stati esclusi dagli studi clinici principali. Non c’è esperienza sul trattamento di questa sottopopolazione di pazienti e pertanto l’uso di Pradaxa non è raccomandato in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2). Rischio emorragico Dabigatran etexilato deve essere utilizzato con cautela in condizioni di aumentato rischio di sanguinamento ed in situazioni che prevedano l’uso concomitante con sostanze che alterano l’emostasi attraverso l’inibizione della aggregazione piastrinica. Un sanguinamento si può verificare in qualsiasi sito corporeo durante la terapia con dabigatran etexilato. Un’immotivata caduta dei valori di emoglobina e/o dell’ematocrito o della pressione arteriosa deve indurre alla ricerca del sito di sanguinamento. Fattori quali una ridotta funzionalità renale (30–50 ml/min CLCr), età ≥ 75 anni, basso peso corporeo < 50 kg, co-somministrazione di inibitori della P–gp da deboli a moderati (ad es. amiodarone, chinidina o verapamil) sono associati ad un aumento dei livelli plasmatici di dabigatran (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2). L’uso concomitante di ticagrelor aumenta l’esposizione a dabigatran e può determinare interazione farmacodinamica, che può risultare in un aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5). In uno studio sulla prevenzione dell’ictus e della ES in pazienti adulti con FANV, dabigatran etexilato è stato associato ad una più alta incidenza di sanguinamento maggiore gastrointestinale (GI) che era statisticamente significativa per dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno. Questo rischio aumentato è stato riscontrato negli anziani (≥ 75 anni). L’uso di acido acetilsalicilico (ASA), clopidogrel o antinfiammatori non steroidei (FANS), come anche la presenza di esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo aumentano il rischio di sanguinamento gastrointestinale. In questi pazienti con fibrillazione atriale deve essere presa in considerazione una dose di 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno e deve essere seguita la posologia raccomandata nel paragrafo 4.2. La somministrazione di un IPP può essere presa in considerazione per prevenire il sanguinamento gastrointestinale. Il rischio di sanguinamento può aumentare in pazienti trattati contestualmente con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) (vedere paragrafo 4.5). Un’attenta osservazione clinica (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) è raccomandata durante il trattamento, soprattutto se i fattori di rischio sono combinati (vedere paragrafo 5.1). La tabella 1 riassume i fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento. Far riferimento anche alle controindicazioni al paragrafo 4.3.

Tabella 1: Fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento.

Fattori farmacodinamici e cinetici

Età ≥ 75 anni

Fattori che aumentano i livelli plasmatici di dabigatran

Maggiori: Compromissione renale moderata (CLCr 30-50 ml/min); Assunzione concomitante di inibitori della P–gp (alcuni inibitori della P–gp sono controindicati, vedere paragrafi 4.3 e 4.5) Minori: Basso peso corporeo (< 50 kg)

Interazioni farmacodinamiche

ASA; FANS; Clopidogrel; SSRI o SNRI; Altre sostanze che possono alterare l’emostasi

Patologie/procedure con rischi emorragici speciali

Disturbi della coagulazione congeniti o acquisiti; Trombocitopenia o disturbi della funzionalità delle piastrine; Biopsia recente, trauma maggiore; Endocardite batterica; Esofagite, gastrite e reflusso gastroesofageo

La presenza di lesioni, condizioni, procedure e/o trattamento con farmaci (come FANS, antiaggreganti, SSRI e SNRI, vedere paragrafo 4.5), che aumentano significativamente il rischio di sanguinamento maggiore richiede un’accurata valutazione del rapporto rischio-beneficio. Pradaxa deve essere somministrato solo se il beneficio supera il rischio di sanguinamento. Di norma Pradaxa non richiede un monitoraggio di routine dei parametri di coagulazione. Tuttavia può essere utile la valutazione dell’effetto anticoagulante correlato a dabigatran per evitare un’esposizione eccessivamente alta a dabigatran in presenza di ulteriori fattori di rischio.

Il test INR non è attendibile nei pazienti in trattamento con Pradaxa e sono stati riportati falsi positivi di innalzamento dell’INR. Pertanto il test INR non deve essere effettuato. Il tempo di trombina su plasma diluito (dTT), il tempo di ecarina (ECT), il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) possono fornire informazioni utili, ma i test non sono standardizzati e i risultati devono essere interpretati con cautela (vedere paragrafo 5.1). La tabella 2 mostra i valori limite di soglia al tempo di valle dei test di coagulazione che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 5.1).

Tabella 2: Valori limite di soglia al tempo di valle dei test di coagulazione che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento.

Test (valore di valle)

Indicazione Prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale e TVP/EP

dTT [ng/ml]

> 200

ECT [x-volte maggiore del limite superiore della norma]

>3

aPTT [x-volte maggiore del limite superiore della norma]

>2

INR

Non deve essere effettuato

I pazienti che sviluppano un’insufficienza renale acuta devono sospendere l’assunzione di Pradaxa (vedere paragrafo 4.3). I dati in pazienti di peso < 50 kg sono limitati (vedere paragrafo 5.2). Quando si verifica un grave sanguinamento il trattamento deve essere sospeso e l’origine del sanguinamento indagata (vedere paragrafo 4.9).

Medicinali che possono accrescere il rischio di emorragia non devono essere somministrati in concomitanza o devono essere somministrati con cautela con Pradaxa (vedere paragrafo 4.5). Utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto Può essere considerato l’utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto se il paziente presenta un dTT, ECT o un aPTT al di sotto del limite superiore dei valori normali, in accordo all’intervallo di riferimento locale. Interazioni con induttori della P–gp Con la somministrazione concomitante di induttori della P–gp (quali rifampicina, Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoina) si può prevedere una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, pertanto deve essere evitata (vedere paragrafi

4.5 e 5.2). Chirurgia e interventi I pazienti in trattamento con dabigatran etexilato che vengono sottoposti a intervento chirurgico o a procedure invasive sono esposti a un aumentato rischio di sanguinamento. Pertanto gli interventi chirurgici possono richiedere la sospensione temporanea di dabigatran etexilato. Quando il trattamento viene temporaneamente sospeso a causa di interventi si raccomanda cautela ed un monitoraggio dell’attività anticoagulante. La clearance di dabigatran in pazienti con insufficienza renale può richiedere maggior tempo (vedere paragrafo 5.2). Questo aspetto deve essere valutato prima di ogni procedura. In tali casi un test di coagulazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.1) può aiutare a determinare se la emostasi sia ancora compromessa. Fase pre–operatoria La tabella 3 riassume le regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche.

Tabella 3: Regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche.

Funzionalità renale (CLCr in ml/min)

Emivita stimata (ore)

Sospensione di dabigatran prima della chirurgia elettiva Elevato rischio di sanguinamento o chirurgia maggiore

Rischio standard

≥ 80

~ 13

2 giorni prima

24 ore prima

≥ 50-< 80

~ 15

2-3 giorni prima

1-2 giorni prima

≥ 30-< 50

~ 18

4 giorni prima

2-3 giorni prima (> 48 ore)

Se è richiesto un intervento urgente, dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso. L’operazione/intervento, se possibile, deve essere rimandato almeno fino a 12 ore dopo l’ultima dose assunta. Se l’intervento non può essere rimandato può verificarsi un maggior rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere valutato rispetto all’urgenza dell’intervento (per la cardioversione vedere paragrafo 4.2). Anestesia spinale/anestesia epidurale/puntura lombare Procedure quali l’anestesia spinale richiedono funzioni emostatiche normali. Il rischio di ematoma spinale o epidurale può essere aumentato nei casi di puntura traumatica o ripetuta e dall’uso prolungato di cateteri epidurali. Dopo la rimozione di un catetere, deve trascorrere un intervallo di almeno 2 ore prima della somministrazione della prima dose di dabigatran etexilato. Questi pazienti richiedono un’osservazione frequente dei segni neurologici e sintomi di ematoma spinale o epidurale. Fase postoperatoria La somministrazione di dabigatran etexilato deve essere ripresa non appena possibile dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, purché sia stato stabilito che la situazione clinica consente un’adeguata emostasi. I pazienti ad elevato rischio di sanguinamento o i pazienti a rischio di sovraesposizione, in particolare i pazienti con compromissione renale moderata (CLCr 30-50 ml/min), devono essere trattati con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Pazienti ad alto rischio di mortalità dovuta a chirurgia e con fattori di rischio intrinseco di eventi tromboembolici I dati di efficacia e sicurezza disponibili per dabigatran in questi pazienti sono limitati e pertanto devono essere trattati con cautela. Infarto miocardico (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale) Nello studio di fase III RE-LY (vedere paragrafo 5.1) l’incidenza totale di infarto miocardico (IM) era rispettivamente 0,82, 0,81 e 0,64% / anno per dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno, dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno e warfarin, con un aumento del rischio relativo per dabigatran del 2% e 27% rispetto a warfarin. Indipendentemente dalla terapia seguita, il maggior rischio assoluto di IM è stato osservato nei seguenti sottogruppi, con rischio relativo simile: pazienti con precedente IM, pazienti di età ≥ 65 anni con diabete o coronaropatia, pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 40%, pazienti con disfunzione renale moderata. Inoltre è stato osservato un maggior rischio di IM nei pazienti che assumevano in concomitanza ASA più clopidogrel o clopidogrel solo. Infarto miocardico (TVP/EP) Nei tre studi clinici controllati verso attivo, è stata riportata una maggior incidenza di IM nei pazienti trattati con dabigatran etexilato che in quelli trattati con warfarin: 0,4% verso 0,2%, negli studi a breve termine RE-COVER e RE-COVER II; e 0,8% verso 0,1% nello studio a lungo termine RE-MEDY. In questo studio l’aumento è stato statisticamente significativo (p = 0,022). Nello studio RE-SONATE, che confrontava dabigatran etexilato a placebo, l’incidenza di IM era 0,1% per i pazienti in trattamento con dabigatran etexilato e 0,2% per i pazienti che ricevevano placebo. Pazienti con tumore in atto (TVP/EP) L’efficacia e la sicurezza non sono state stabilite per TVP/EP in pazienti con tumore in atto. Coloranti Pradaxa capsule rigide contiene il colorante giallo tramonto (E110) che può causare reazioni allergiche. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici Con i seguenti trattamenti che possono incrementare il rischio di sanguinamento quando utilizzati in concomitanza a Pradaxa non c’è esperienza o è limitata: anticoagulanti come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (EBPM) e derivati dell’eparina (fondaparinux, desirudina), medicinali trombolitici e antagonisti della vitamina K, rivaroxaban o altri anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.3) e antiaggreganti piastrinici quali antagonisti del recettore della GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, destrano e sulfinpirazone (vedere paragrafo 4.4). Dai dati limitati raccolti nello studio di fase III RE-LY in pazienti con fibrillazione atriale, è stato osservato che l’uso concomitante di altri anticoagulanti orali o parenterali aumenta l’incidenza di sanguinamenti maggiori di circa 2,5 volte, sia con dabigatran etexilato che con warfarin, soprattutto durante il passaggio da un anticoagulante ad un altro (vedere paragrafo 4.3). L’ENF può essere somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.3). Dai dati raccolti nello studio di fase III RE-LY in pazienti con fibrillazione atriale (vedere paragrafo 5.1) è stato osservato che l’uso concomitante di antiaggreganti, ASA o clopidogrel, approssimativamente raddoppia l’incidenza di sanguinamenti maggiori sia con dabigatran etexilato che con warfarin (vedere paragrafo 4.4). Clopidogrel: in uno studio di fase I in volontari sani, giovani, di sesso maschile la somministrazione concomitante di dabigatran etexilato e clopidogrel non determinava un ulteriore prolungamento dei tempi di sanguinamento capillare rispetto a clopidogrel in monoterapia. Inoltre, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss e le misure di coagulazione per l’effetto di dabigatran o l’inibizione dell’aggregazione piastrinica come misura dell’effetto di clopidogrel sono rimaste essenzialmente immodificate confrontando il trattamento combinato e i rispettivi mono-trattamenti. Con una dose di carico di 300 mg o 600 mg di clopidogrel, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate di circa il 30–40% (vedere paragrafo 4.4) (vedere anche la sottosezione seguente sull’ASA). ASA: l’effetto della somministrazione concomitante di dabigatran etexilato e ASA sul rischio di sanguinamento è stato studiato in pazienti con fibrillazione atriale in uno studio di fase II nel quale era applicata una co-somministrazione randomizzata di ASA. Sulla base di un’analisi di regressione logistica, la co-somministrazione di ASA e di 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno può aumentare il rischio di ogni tipo di sanguinamento dal 12% al 18% e 24% con 81 mg e 325 mg di ASA rispettivamente (vedere paragrafo 4.4). FANS: i FANS somministrati come analgesici a breve durata d’azione nel periodo perioperatorio hanno mostrato di non essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento quando associati a dabigatran etexilato. L’uso cronico di FANS aumentava il rischio di sanguinamento di circa il 50% sia con dabigatran etexilato che con warfarin. Pertanto, a causa del rischio di emorragia, soprattutto con FANS con emivita di eliminazione > 12 ore, si raccomanda la stretta osservazione di segni di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). EBPM: l’uso concomitante di EBPM quali enoxaparina e dabigatran etexilato non è stato valutato in modo specifico. Dopo il passaggio da un trattamento di 3 giorni con 40 mg di enoxaparina somministrati una volta giorno per via s.c., 24 ore dopo la somministrazione dell’ultima dose di enoxaparina l’esposizione a dabigatran era lievemente inferiore rispetto a quella successiva alla somministrazione di dabigatran etexilato da solo (dose singola da 220 mg). È stata osservata una maggiore attività anti-FXa/ FIIa dopo la somministrazione di dabigatran etexilato preceduta dal pre-trattamento con enoxaparina rispetto al trattamento con dabigatran etexilato da solo. Si ritiene che ciò sia dovuto ad un effetto trainante del trattamento con enoxaparina ed è considerato non clinicamente rilevante. I risultati di altri test di attività anticoagulante correlata a dabigatran non erano modificati in modo significativo dal pre-trattamento con enoxaparina. Interazioni legate al profilo metabolico di dabigatran etexilato e dabigatran Dabigatran etexilato e dabigatran non sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450 e non hanno effetti in vitro sugli enzimi umani del citocromo P450. Pertanto non sono attese interazioni con medicinali correlati e dabigatran. Interazioni del trasportatore Inibitori della P–gp Dabigatran etexilato è un substrato del trasportatore d’efflusso P–gp. La somministrazione concomitante con inibitori della P–gp (quali amiodarone, verapamil, chinidina, ketoconazolo, dronedarone, claritromicina e ticagrelor) è probabile che determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran. Se non diversamente prescritto in modo specifico, è richiesto uno stretto controllo clinico (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) quando dabigatran sia co–somministrato con forti inibitori della P–gp. Un test di coagulazione aiuta ad identificare i pazienti con un maggior rischio di sanguinamento dovuto a un’aumentata esposizione a dabigatran (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

I seguenti potenti inibitori della P–gp sono controindicati: il ketoconazolo somministrato per via sistemica, la ciclosporina, l’itraconazolo e il dronedarone (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento concomitante con tacrolimus non è raccomandato. Gli inibitori della P–gp da deboli a moderati (ad es. amiodarone, posaconazolo, chinidina, verapamil e ticagrelor) devono essere utilizzati con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Ketoconazolo: Il ketoconazolo dopo una dose singola orale di 400 mg ha aumentato i valori totali di AUC0–∞ e Cmax di dabigatran rispettivamente del 138% e del 135%, e rispettivamente del 153% e del 149%, dopo dosi multiple orali di 400 mg di ketoconazolo una volta al giorno. Il tempo al picco, l’emivita terminale e il tempo medio di permanenza non sono stati alterati dal ketoconazolo (vedere

paragrafo 4.4). L’uso concomitante con ketoconazolo sistemico è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Dronedarone: Quando dabigatran etexilato e dronedarone erano somministrati contestualmente i valori totali dell’AUC0–∞ e della Cmax di dabigatran aumentavano rispettivamente di circa 2,4 volte e 2,3 volte (+136% e 125%), dopo dosi multiple di 400 mg di dronedarone BID, e rispettivamente di circa 2,1 volte e 1,9 volte (+114% e 87%), dopo una dose singola di 400 mg. La emivita terminale e la clearance renale di dabigatran non erano alterate da dronedarone. Quando le dosi singole e multiple di dronedarone sono state somministrate 2 ore dopo dabigatran etexilato, gli incrementi dell’AUC0–∞ di dabigatran erano rispettivamente di 1,3 volte e di 1,6 volte. Il trattamento concomitante con dronedarone è controindicato. Amiodarone: Quando Pradaxa è stato co–somministrato con una dose singola orale di 600 mg di amiodarone, la quantità e la velocità di assorbimento di amiodarone e del suo metabolita attivo DEA sono rimaste essenzialmente immodificate. L’AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate di circa il 60% e il 50% rispettivamente. Il meccanismo dell’interazione non è stato completamente chiarito. Considerando la lunga emivita di amiodarone, la potenziale interazione con il farmaco può perdurare per settimane dopo la sospensione di amiodarone (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Si raccomanda un attento controllo clinico quando dabigatran etexilato è associato a amiodarone, particolarmente quando si verifichi un sanguinamento e con maggiore attenzione nel caso di pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Chinidina: La chinidina è stata somministrata a dosi di 200 mg ogni 2 ore fino ad una dose totale di 1.000 mg. Dabigatran etexilato è stato somministrato due volte al giorno per 3 giorni consecutivi, al terzo giorno con o senza chinidina. L’AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate rispettivamente in media del 53% e del 56%, con la somministrazione concomitante di chinidina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Si raccomanda un attento controllo clinico quando dabigatran etexilato è associato a chinidina, particolarmente quando si verifichi un sanguinamento e con maggiore attenzione nel caso di pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Verapamil: Quando dabigatran etexilato (150 mg) è stato co-somministrato con verapamil per via orale, la Cmax e l’AUC di dabigatran aumentavano, ma le dimensioni di questo cambiamento variavano in funzione del tempo di somministrazione e della formulazione di verapamil (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). L’aumento massimo di esposizione a dabigatran è stato osservato con la prima dose di una formulazione a rilascio immediato di verapamil, somministrata un’ora prima dell’assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa il 180% e dell’AUC di circa il 150%). L’effetto era progressivamente diminuito con la somministrazione di una formulazione a rilascio prolungato (aumento della Cmax di circa il 90% e dell’AUC di circa il 70%) o con la somministrazione di dosi multiple di verapamil (aumento della Cmax di circa il 60% e aumento dell’AUC di circa il 50%). Per i pazienti trattati con dabigatran etexilato e verapamil, la dose di Pradaxa deve essere ridotta a 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda un attento controllo clinico quando dabigatran etexilato è associato a verapamil, particolarmente quando si verifichi un sanguinamento e con maggiore attenzione nel caso di pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Non è stata osservata un’interazione significativa quando verapamil è stato somministrato 2 ore dopo l’assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa il 10% e aumento dell’AUC di circa il 20%). Ciò è spiegato dall’assorbimento completo di dabigatran dopo 2 ore (vedere paragrafo 4.4). Claritromicina: Quando la claritromicina (500 mg due volte al giorno) è stata somministrata in associazione a dabigatran etexilato in volontari sani, è stato osservato un aumento dell’AUC di circa il 19% e della Cmax di circa il 15% senza alcuna conseguenza sulla sicurezza clinica. Tuttavia, nei pazienti in trattamento con dabigatran, non può essere esclusa un’interazione clinicamente significativa quando associato a claritromicina. Pertanto, deve essere effettuato un attento controllo quando dabigatran etexilato è associato alla claritromicina e particolarmente in caso di sanguinamento, soprattutto in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Ticagrelor: Quando una dose singola di 75 mg di dabigatran etexilato è stata somministrata contemporaneamente a una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor, l’AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate rispettivamente di 1,73 e di 1,95 volte (+73% e 95%). Dopo somministrazione multipla di 90 mg di ticagrelor BID l’aumento dell’esposizione a dabigatran è di 1,56 e di 1,46 volte (+56% e 46%) rispettivamente per l’AUC e la Cmax. La somministrazione concomitante di una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor e di 110 mg di dabigatran etexilato (allo stato stazionario) aumentava la AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran rispettivamente di 1,49 volte e di 1,65 volte (+49% e 65%), rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. Quando una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor veniva somministrata 2 ore dopo la somministrazione di dabigatran etexilato 110 mg (allo stato stazionario), l’aumento della AUCτ,ss e della Cmax,ss di dabigatran si riduceva rispettivamente a 1,27 volte ed a 1,23 volte (+27% e 23%), rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. Questa somministrazione scaglionata è quella raccomandata per cominciare ticagrelor con una dose iniziale. La somministrazione concomitante di 90 mg di ticagrelor BID (dose di mantenimento) con 110 mg di dabigatran etexilato aumentava la AUCτ,ss e la Cmax,ss aggiustate di dabigatran rispettivamente di 1,26 volte e di 1,29 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. I seguenti potenti inibitori della P–gp non sono stati studiati clinicamente, ma sulla base dei dati in vitro è atteso un effetto simile a quello del ketoconazolo: Itraconazolo e ciclosporina, che sono controindicati (vedere paragrafo 4.3). In vitro tacrolimus ha dimostrato avere un effetto inibitorio sulla P–gp simile a quello osservato per itraconazolo e ciclosporina.

Dabigatran etexilato non è stato studiato clinicamente in associazione a tacrolimus. Tuttavia, i limitati dati clinici disponibili con un altro substrato della P–gp (everolimus) suggeriscono che l’inibizione della P–gp con tacrolimus sia più debole di quella osservata con potenti inibitori della P–gp. Sulla base di questi dati il trattamento concomitante con tacrolimus non è raccomandato. Anche posaconazolo in parte inibisce la P–gp, ma non è stato studiato clinicamente. La co-somministrazione di Pradaxa e posaconazolo deve essere effettuata con cautela. Induttori della P–gp La somministrazione concomitante di un induttore della P–gp (quale rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoina) può ridurre le concentrazioni di dabigatran e deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Rifampicina: La pre-somministrazione dell’induttore rifampicina ad una dose di 600 mg una volta al giorno per 7 giorni ha ridotto il picco totale di dabigatran e l’esposizione totale rispettivamente del 65,5% e del 67%. L’effetto induttore era diminuito determinando un’esposizione a dabigatran vicina al valore di riferimento entro il settimo giorno successivo alla sospensione del trattamento con rifampicina. Dopo ulteriori 7 giorni non sono stati osservati incrementi della biodisponibilità.

Altri medicinali che influiscono sulla P–gp Gli inibitori della proteasi quali ritonavir e le sue associazioni con altri inibitori della proteasi influiscono sulla P–gp (sia come inibitori che come induttori). Poiché non sono stati studiati non sono raccomandati per il trattamento concomitante con Pradaxa. Substrato della P–gp Digossina: In uno studio condotto su 24 pazienti sani, quando Pradaxa è stato somministrato in associazione a digossina non sono state osservate né modifiche sulla digossina né alterazioni cliniche significative dell’esposizione a dabigatran. Uso concomitante di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) Gli SSRI e gli SNRI hanno incrementato il rischio di sanguinamento in tutti i gruppi di trattamento dello studio RE-LY. pH gastrico Pantoprazolo: Quando Pradaxa è stato somministrato in associazione a pantoprazolo, è stata osservata una riduzione di circa il 30% dell’area sotto la curva di concentrazione plasmatica–tempo di dabigatran. Pantoprazolo ed altri inibitori della pompa protonica (PPI) sono stati co–somministrati con Pradaxa negli studi clinici e il trattamento concomitante con PPI non ha manifestato di ridurre l’efficacia di Pradaxa. Ranitidina: La somministrazione di ranitidina con Pradaxa non ha effetti clinicamente rilevanti sull’assorbimento di dabigatran. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Donne in età fertile/Contraccezione maschile e femminile Le donne in età fertile devono evitare una gravidanza durante il trattamento con dabigatran etexilato. Gravidanza È disponibile un limitato numero di dati riguardanti l’uso di dabigatran etexilato in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Pradaxa non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non quando chiaramente necessario. Allattamento Non vi sono dati clinici riguardanti gli effetti di dabigatran sui lattanti durante l’allattamento. L’allattamento deve essere sospeso durante il trattamento con Pradaxa. Fertilità Non sono disponibili dati nell’uomo. Negli studi condotti sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità femminile in forma di diminuzione degli impianti e aumento di perdite pre-impianto ad una dose di 70 mg/kg (esposizione plasmatica 5 volte superiore rispetto a quella dei pazienti). Non sono stati osservati altri effetti sulla fertilità femminile. Non è stata riscontrata alcuna influenza sulla fertilità maschile. A dosi tossiche per le madri (esposizione plasmatica da 5 a 10 volte superiore rispetto a quella dei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità embriofetale con aumento delle modificazioni fetali. Negli studi pre e post-natali è stato osservato un aumento della mortalità fetale a dosi che erano tossiche per le madri (una dose corrispondente ad un’esposizione plasmatica 4 volte superiore rispetto a quella dei pazienti). 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Pradaxa non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza Nello studio cardine che investigava la prevenzione dell’ictus e della ES in pazienti con fibrillazione atriale, un totale di 12.042 pazienti sono stati trattati con dabigatran etexilato. Di questi 6.059 sono stati trattati con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno, mentre 5.983 hanno ricevuto dosi di 110 mg due volte al giorno. Nei due studi di trattamento di TVP/EP controllati verso attivo, RE-COVER e RE-COVER II, sono stati inclusi un totale di 2.553 pazienti nell’analisi di sicurezza di dabigatran etexilato. Tutti i pazienti hanno ricevuto dosi di dabigatran etexilato di 150 mg due volte al giorno. Le reazioni avverse per entrambi i trattamenti, dabigatran etexilato e warfarin, sono conteggiate dalla prima assunzione di dabigatran etexilato o warfarin, dopo sospensione della terapia parenterale (solo il periodo di trattamento orale). Ciò include tutte le reazioni avverse che si sono verificate durante il trattamento con dabigatran. Sono incluse tutte le reazioni avverse che si sono verificate durante il trattamento con warfarin, fatta eccezione per quelle verificatesi durante il periodo di sovrapposizione fra warfarin e la terapia parenterale. Un totale di 2.114 pazienti sono stato trattati nello studio di prevenzione di TVP/EP controllato verso attivo, RE-MEDY, e nello studio verso placebo di prevenzione di TVP/EP, RE-SONATE. Tutti i pazienti hanno ricevuto dosi

di dabigatran etexilato di 150 mg due volte al giorno. In totale il 22% dei pazienti con fibrillazione atriale trattati per la prevenzione dell’ictus e della ES (trattamento a lungo termine fino a 3 anni), il 14% dei pazienti trattati per TVP/EP e il 15% dei pazienti trattati per la prevenzione di TVP/EP hanno manifestato reazioni avverse. Le reazioni avverse più comunemente riportate sono i sanguinamenti che si sono verificati in un totale di circa il 16,6% dei pazienti con fibrillazione atriale trattati a lungo termine per la prevenzione dell’ictus e della ES e del 14,4% dei pazienti trattati per TVP/EP. Inoltre sanguinamenti si sono verificati nel 19,4% dei pazienti nello studio di prevenzione di TVP/EP RE-MEDY e nel 10,5% dei pazienti nello studio di prevenzione di TVP/EP RE-SONATE. Poiché le popolazioni di pazienti trattati nelle tre indicazioni non sono confrontabili e gli eventi di sanguinamento sono distribuiti in diverse classi di sistemi e organi (SOC), nelle successive tabelle 5, 6, 7 e 8 è riportata una descrizione sommaria degli episodi di sanguinamento maggiore e sanguinamento di qualsiasi tipo, suddivisi per indicazione. Sebbene sia avvenuto con bassa frequenza negli studi clinici, possono verificarsi eventi di sanguinamento maggiori o gravi che, indipendentemente dalla localizzazione, possono essere invalidanti, porre in pericolo la vita o perfino portare a morte. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La tabella 4 mostra le reazioni avverse identificate nello studio di prevenzione di ictus tromboembolico e ES in pazienti con fibrillazione atriale e negli di studi di trattamento e prevenzione di TVP/EP ordinate per SOC e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (≥ 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 4: Reazioni avverse.

SOC/Termini preferiti

Prevenzione di ictus e ES in pazienti con fibrillazione atriale

Trattamento di TVP/EP e prevenzione di TVP/EP

Patologie del sistema emolinfopoietico Comune

Non comune

Calo dell’emoglobina

Anemia

Non comune

Non nota

Trombocitopenia

Non comune

Raro

Raro

Non nota

Calo dell’ematocrito Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità al medicinale

Non comune

Non comune

Rash cutaneo

Non comune

Non comune

Prurito

Non comune

Non comune

Reazione anafilattica

Raro

Raro

Angioedema

Raro

Raro

Orticaria

Raro

Raro

Non nota

Non nota

Non comune

Raro

Broncospasmo Patologie del sistema nervoso Emorragia intracranica Patologie vascolari Ematoma

Non comune

Non comune

Emorragia

Non comune

Non comune

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Epistassi

Comune

Comune

Emottisi

Non comune

Non comune

Patologie gastrointestinali Emorragia gastrointestinale

Comune

Comune

Dolore addominale

Comune

Non comune

Diarrea

Comune

Non comune

Dispepsia

Comune

Comune

Comune

Non comune

Nausea Emorragia rettale

Non comune

Comune

Emorragia emorroidale

Non comune

Non comune

Ulcera gastrointestinale, inclusa ulcera esofagea

Non comune

Non comune

Gastroesofagite

Non comune

Non comune

Malattia da reflusso gastroesofageo

Non comune

Non comune

Vomito

Non comune

Non comune

Disfagia

Non comune

Raro

Non comune

Non comune

Patologie epatobiliari Funzionalità epatica alterata/Test di funzionalità epatica alterati Aumento dell’alanina aminotransferasi

Non comune

Non comune

Aumento dell’aspartato aminotransferasi

Non comune

Non comune

Aumento degli enzimi epatici

Raro

Non comune

Iperbilirubinemia

Raro

Non nota

Comune

Comune

Raro

Non comune

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Emorragia cutanea Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Emartrosi

SOC/Termini preferiti

Prevenzione di ictus e ES in pazienti con fibrillazione atriale

Trattamento di TVP/EP e prevenzione di TVP/EP

Comune

Comune

Patologie renali e urinarie Emorragia genitourinaria, inclusa ematuria Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Emorragia al sito di iniezione

Raro

Raro

Emorragia al sito di inserzione del catetere

Raro

Raro

Emorragia traumatica

Raro

Non comune

Emorragia al sito di incisione

Raro

Raro

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Sanguinamento Prevenzione di ictus e ES in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio La tabella 5 mostra gli eventi di sanguinamento suddivisi da maggiori a qualsiasi, riscontrati nello studio principale che valutava la prevenzione di ictus e ES in pazienti con fibrillazione atriale.

Tabella 5: Eventi di sanguinamento in uno studio che valutava la prevenzione di ictus e ES in pazienti con fibrillazione atriale.

Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno Soggetti randomizzati Sanguinamento maggiore

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno

Warfarin

6.015

6.067

6.022

347 (2,92%)

409 (3,40%)

426 (3,61%)

Sanguinamento intracranico

27 (0,23%)

39 (0,32%)

91 (0,77%)

Sanguinamento GI

134 (1,13%)

192 (1,60%)

128 (1,09%)

26 (0,22%)

30 (0,25%)

42 (0,36%)

Sanguinamento minore

Sanguinamento fatale

1.566 (13,16%)

1.787 (14,85%)

1.931 (16,37%)

Qualsiasi sanguinamento

1.759 (14,78%)

1.997 (16,60%)

2.169 (18,39%)

Il sanguinamento maggiore è stato definito dalla rispondenza ad uno o più dei seguenti criteri: Sanguinamento associato ad una riduzione dell’emoglobina di almeno 20 g/l o che ha richiesto una trasfusione di almeno 2 unità di eritrociti o di sangue intero. Sanguinamento sintomatico in un’area o organo critici: intraoculare, intracranica, intraspinale o intramuscolare con sindrome compartimentale, sanguinamento retroperitoneale, sanguinamento intra-articolare o sanguinamento pericardico.

I sanguinamenti maggiori sono stati classificati come pericolosi per la vita del paziente se rispondenti ad uno o più dei seguenti criteri: Sanguinamento fatale, sanguinamento intracranico sintomatico; riduzione dell’emoglobina di almeno 50 g/l; trasfusione di almeno 4 unità di eritrociti o di sangue intero; sanguinamento associato ad ipotensione che abbia richiesto l’uso di medicinali inotropi somministrati per via endovenosa; sanguinamento che abbia richiesto un intervento chirurgico.

I soggetti randomizzati a dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno o 150 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente minore di sanguinamenti pericolosi per la vita e sanguinamenti intracranici rispetto ai soggetti trattati con warfarin [p < 0,05]. Entrambe le dosi di dabigatran etexilato mostravano anche un’incidenza di sanguinamento totale inferiore in modo statisticamente significativo. I soggetti randomizzati a dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente minore di sanguinamenti maggiori rispetto ai soggetti trattati con warfarin (hazard ratio 0,81 [p < 0,0027]). I soggetti randomizzati a dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente maggiore di sanguinamenti GI rispetto ai soggetti trattati con warfarin (hazard ratio 1,48 [p < 0,0005]). Questi effetti sono stati riscontrati principalmente in pazienti di età ≥ 75 anni. I benefici clinici di dabigatran etexilato riguardo alla prevenzione dell’ictus e della ES e alla riduzione del rischio di ICH rispetto a warfarin si mantengono nei vari sottogruppi individuali, ad es. compromissione renale, età, uso concomitante di medicinali quali medicinali antiaggreganti o inibitori della P–gp. Mentre certi sottogruppi di pazienti sono esposti ad un aumentato rischio di sanguinamento maggiore quando trattati con un anticoagulante, il rischio di sanguinamento in eccesso per dabigatran etexilato è dovuto al sanguinamento GI, tipicamente riscontrato entro i primi 3-6 mesi successivi all’inizio della terapia. Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti (trattamento di DVT/EP). La tabella 6 mostra gli eventi di sanguinamento nella analisi combinata degli studi registrativi RE-COVER e RE-COVER II che hanno testato il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP). Nell’analisi combinata dei suddetti studi gli endpoint primari relativi a sanguinamento maggiore, sanguinamento maggiore o clinicamente rilevante e qualsiasi sanguinamento erano significativamente più bassi che con warfarin ad un livello nominale alfa del 5%.

Tabella 6: Eventi di sanguinamento negli studi RE-COVER e RE-COVER II che hanno testato il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP).

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno Pazienti inclusi nell’analisi di sicurezza

Warfarin

Hazard ratio verso warfarin (95% intervallo di confidenza)

2.456

2.462

24 (1,0%)

40 (1,6%)

0,60 (0,36, 0,99)

Sanguinamento intracranico

2 (0,1%)

4 (0,2%)

0,50 (0,09, 2,74)

Sanguinamento GI maggiore

10 (0,4%)

12 (0,5%)

0,83 (0,36, 1,93)

Eventi di sanguinamento maggiore

4 (0,2%)

6 (0,2%)

0,66 (0,19, 2,36)

Eventi di sanguinamento maggiore/ sanguinamenti clinicamente rilevanti

Sanguinamento pericoloso per la vita

109 (4,4%)

189 (7,7%)

0,56 (0,45, 0,71)

Qualsiasi sanguinamento

354 (14,4%)

503 (20,4%)

0,67 (0,59, 0,77)

70 (2,9%)

55 (2,2%)

1,27 (0,90, 1,82)

Qualsiasi sanguinamento GI

Gli eventi di sanguinamento per entrambi i trattamenti sono conteggiati dalla prima assunzione di dabigatran etexilato o warfarin, dopo sospensione della terapia parenterale (solo il periodo di trattamento orale). Ciò include tutti gli eventi di sanguinamento che si sono verificati durante il trattamento con dabigatran etexilato.

Sono inclusi tutti gli eventi di sanguinamento che si sono verificati durante il trattamento con warfarin, fatta eccezione per quelli verificatisi durante il periodo di sovrapposizione fra warfarin e la terapia parenterale. La definizione di eventi di sanguinamento maggiore seguiva le raccomandazioni della Internationl Society on Thrombosis and Haemostasis. Un evento di sanguinamento era considerato maggiore se rispondeva ad almeno uno dei seguenti criteri: • Sanguinamento fatale • Sanguinamento sintomatico in un’area o organo critici, come intracranica, intraspinale, intraoculare, retroperitoneale, intra-articolare o pericardica o intramuscolare

con sindrome compartimentale. Perché il sanguinamento in un’area o organo critici fosse considerato maggiore doveva essere associato ad una situazione clinica sintomatica • Sanguinamento che causasse un calo del livello di emoglobina di 20 g/l (1,24 mmoli/l) o più, o che portasse a trasfusione di 2 o più unità di sangue intero o globuli rossi. La tabella 7 mostra gli eventi di sanguinamento nello studio registrativo RE-MEDY che ha testato la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP). Alcuni eventi di sanguinamento (maggiore, clinicamente rilevante e qualsiasi sanguinamento) erano significativamente inferiori ad un livello nominale alfa del 5%, nei pazienti in trattamento con dabigatran etexilato, rispetto ai pazienti in trattamento con warfarin.

Tabella 7: Eventi di sanguinamento nello studio RE-MEDY che ha testato la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP).

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno

Warfarin

1.430

1.426

Eventi di sanguinamento maggiore

13 (0,9%)

25 (1,8%)

0,54 (0,25, 1,16)

Sanguinamento intracranico

2 (0,1%)

4 (0,3%)

Non calcolabile*

Sanguinamento GI maggiore

4 (0,3%)

8 (0,5%)

Non calcolabile*

Sanguinamento pericoloso per la vita

1 (0,1%)

3 (0,2%)

Non calcolabile*

80 (5,6%)

145 (10,2%)

0,55 (0,41, 0,72)

278 (19,4%)

373 (26,2%)

0,71 (0,61, 0,83)

45 (3,1%)

32 (2,2%)

1,39 (0,87, 2,20)

Pazienti trattati

Eventi di sanguinamento maggiore/ sanguinamenti clinicamente rilevanti Qualsiasi sanguinamento Qualsiasi sanguinamento GI

Hazard ratio verso warfarin (95% intervallo di confidenza)

*HR non valutabile in quanto non c’è evento in una delle due coorti/trattamenti

La definizione di eventi di sanguinamento maggiore seguiva le raccomandazioni della Internationl Society on Thrombosis and Haemostasis come descritto per RECOVER e RE-COVER II. La tabella 8 mostra gli eventi di sanguinamento nello studio registrativo RE-SONATE che ha testato la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP). La percentuale della combinazione sanguinamenti maggiori/clinicamente significativi e la percentuale di qualsiasi sanguinamento erano significativamente inferiori ad un livello nominale alfa del 5%, nei pazienti che ricevevano placebo, rispetto ai pazienti in trattamento con dabigatran etexilato.

Tabella 8: Eventi di sanguinamento nello studio RE-SONATE che ha testato la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP).

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno

Placebo

Pazienti trattati

Hazard ratio verso placebo (95% intervallo di confidenza

684

659

(0,3%)

0

Non calcolabile*

Sanguinamento intracranico

0

0

Non calcolabile*

Sanguinamento GI maggiore

2 (0,3%)

0

Non calcolabile*

0

0

Non calcolabile*

Eventi di sanguinamento maggiore/ sanguinamenti clinicamente rilevanti

36 (5,3%)

13 (2,0%)

2,69 (1,43, 5,07)

Qualsiasi sanguinamento

72 (10,5%)

40 (6,1%)

1,77 (1,20, 2,61)

5 (0,7%)

2 (0,3%)

2,38 (0,46, 12,27)

Eventi di sanguinamento maggiore

Sanguinamento pericoloso per la vita

Qualsiasi sanguinamento GI

*HR non valutabile in quanto non c’è evento in uno dei due trattamenti

La definizione di eventi di sanguinamento maggiore seguiva le raccomandazioni della Internationl Society on Thrombosis and Haemostasis come descritto per RE-COVER e RE-COVER II. Infarto miocardico Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non-valvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio Nello studio RE-LY, in confronto a warfarin l’incidenza annuale di infarto miocardico per dabigatran etexilato erano aumentate dal 0,64% (warfarin) all’0,82% (dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno) / 0,81% (dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno) (vedere paragrafo 5.1). Trattamento di TVP e EP e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti (TVP/EP) Nei tre studi controllati verso attivo, è stata riportata una maggiore incidenza di IM nei pazienti in trattamento con dabigatran etexilato che in quelli in trattamento con warfarin: 0,4% verso 0,2% negli studi a breve termine RECOVER e RE-COVER II; e 0,8% verso 0,1% nello studio a lungo termine RE-MEDY. In questo studio l’incremento era statisticamente significativo (p = 0,022).

Nello studio RE-SONATE, che confrontava dabigatran etexilato a placebo, l’incidenza di IM era dello 0,1% nei pazienti trattati con dabigatran etexilato e dello 0,2% nei pazienti che ricevevano placebo (vedere paragrafo 4,4). Popolazione pediatrica (TVP/EP) Nello studio clinico 1.160,88 in totale 9 pazienti adolescenti (età da 12 a < 18 anni) con diagnosi di TEV primario hanno ricevuto una dose iniziale di dabigatran etexilato di 1,71 (± 10%) mg/kg di peso corporeo. Basandosi sulle concentrazioni di dabigatran determinate con il tempo di trombina su plasma diluito e sulla valutazione clinica, la dose di dabigatran etexilato è stata aggiustata al valore di 2,14 (± 10%) mg/kg di peso corporeo. Durante il trattamento 2 pazienti (22,1%) hanno manifestato lievi eventi avversi correlati (reflusso gastroesofageo/dolore addominale; disturbo addominale) e 1 paziente (11,1%) ha manifestato un grave evento avverso non correlato (recidiva di TEV alla gamba) nel periodo successivo al trattamento, più di 3 giorni dopo la sospensione di dabigatran etexilato. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. 4.9 Sovradosaggio Dosi di dabigatran etexilato superiori a quelle raccomandate espongono il paziente ad un aumentato rischio di sanguinamento. In caso di sospetto di sovradosaggio, i test di coagulazione possono aiutare a determinare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Il test calibrato quantitativo del dTT o misurazioni ripetute del dTT consentono di prevedere entro quando saranno raggiunti certi livelli di dabigatran (vedere paragrafo 5.1) anche nel caso in cui siano state intraprese altre misure ad es. la dialisi. L’eccessiva attività anticoagulante può richiedere l’interruzione del trattamento con Pradaxa. Non esiste un antidoto specifico per dabigatran. Nell’eventualità di complicazioni emorragiche il trattamento deve essere sospeso e la causa del sanguinamento indagata. Poiché dabigatran è escreto soprattutto per via renale, deve essere mantenuta un’adeguata diuresi. Deve essere intrapreso un appropriato trattamento di sostegno quale l’emostasi chirurgica e il ripristino del volume ematico, a discrezione del medico. Possono essere presi in considerazione concentrati del complesso protrombinico attivato (ad es. FEIBA) o il fattore VIIa ricombinante o concentrati dei fattori II, IX e X della coagulazione. Ci sono alcune evidenze sperimentali che supportano il ruolo di questi medicinali nel contrastare l’effetto anticoagulante di dabigatran, ma i dati sulla loro utilità in ambito clinico e anche sul possibile rischio di tromboembolismo da rebound sono molto limitati. I test di coagulazione possono diventare inattendibili successivamente alla somministrazione dei medicinali contrastanti l’effetto anticoagulante. Si deve esercitare cautela quando si interpretano i risultati di questi test. Si deve prendere in considerazione anche la somministrazione di concentrati di piastrine nel caso in cui si verifichi trombocitopenia o siano stati utilizzati antiaggreganti piastrinici a lunga durata di azione. Tutti i trattamenti sintomatici devono essere somministrati in accordo al giudizio del medico. In funzione della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori, deve essere considerata l’opportunità di consultare un

esperto di coagulazione. Poiché il legame con le proteine è basso, dabigatran può essere dializzato; l’esperienza clinica che dimostri l’utilità di questo approccio negli studi clinici è limitata (vedere paragrafo 5.2).

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: antitrombotici, inibitori diretti della trombina, codice ATC: B01AE07 Meccanismo d’azione Dabigatran etexilato è un profarmaco di piccole dimensioni molecolari che non esercita alcuna attività farmacologica. Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente assorbito e convertito in dabigatran mediante idrolisi catalizzata da esterasi nel plasma e nel fegato. Dabigatran è un potente inibitore diretto, competitivo, reversibile della trombina ed è il principio attivo principale che si ritrova nel plasma. Poiché la trombina (proteasi della serina) consente la conversione del fibrinogeno in fibrina nella cascata della coagulazione, la sua inibizione previene la formazione di trombi. Dabigatran inibisce la trombina libera, la trombina legata a fibrina e l’aggregazione delle piastrine indotta dalla trombina. Effetti farmacodinamici Studi effettuati sugli animali in vivo e ex vivo hanno dimostrato l’efficacia antitrombotica e l’attività anticoagulante di dabigatran dopo somministrazione endovenosa e di dabigatran etexilato dopo somministrazione orale in vari modelli animali di trombosi. Esiste una chiara correlazione tra la concentrazione plasmatica di dabigatran e l’entità dell’effetto anticoagulante, sulla base dei dati degli studi di fase II. Dabigatran prolunga il tempo di trombina (TT), ECT e aPTT. Il Tempo di Trombina (dTT), saggio calibrato per dabigatran su plasma diluito, fornisce una stima della concentrazione plasmatica di dabigatran che può essere confrontata con le concentrazioni plasmatiche attese di dabigatran. L’ECT può fornire una misura diretta dell’attività degli inibitori diretti della trombina. Il test aPTT è ampiamente diffuso e fornisce un’indicazione approssimativa dell’intensità dell’effetto anticoagulante raggiunto con dabigatran. Tuttavia il test aPTT è caratterizzato da sensibilità limitata e non è indicato per la quantificazione esatta dell’effetto anticoagulante, soprattutto ad elevate concentrazioni plasmatiche di dabigatran. Valori elevati di aPTT devono essere interpretati con cautela. In generale si può asserire che queste misurazioni dell’attività anticoagulante riflettono i livelli di dabigatran e possono fornire indicazioni per la valutazione del rischio di sanguinamento, cioè un superamento del limite del 90° percentile dei livelli di dabigatran al tempo di valle o di aPTT misurato al tempo di valle sono considerati associati ad un rischio aumentato di sanguinamento. Allo stato stazionario la media geometrica della concentrazione plasmatica di dabigatran al tempo di picco, misurata circa 2 ore dopo la somministrazione di 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno, era di 175 ng/ml, con un intervallo pari a 117-275 ng/ml (25°–75° percentile). La media geometrica della concentrazione di dabigatran al tempo di valle, misurata al mattino alla fine dell’intervallo di somministrazione (cioè 12 ore dopo la dose serale di 150 mg di dabigatran), era mediamente di 91,0 ng/ml, con un intervallo pari a 61,0–143 ng/ ml (25°-75° percentile). Nei pazienti con FANV trattati per la prevenzione di ictus e ES con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno, • il 90° percentile delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, misurate al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente), era di circa 200 ng/ml, • un ECT misurato al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente), maggiore di circa 3 volte il limite superiore della norma si riferisce al 90° percentile osservato per un prolungamento di ECT di 103 secondi, • un aPTT ratio maggiore di 2 volte il limite superiore della norma (prolungamento dell’aPTT di circa 80 secondi) al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente) riflette il 90° percentile delle osservazioni. Nei pazienti trattati per TVP e EP con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno, la media geometrica della concentrazione di dabigatran al tempo di valle, misurata entro 10 16 ore dopo la dose, alla fine dell’intervallo di somministrazione (cioè 12 ore dopo la dose serale di 150 mg di dabigatran), era di 59,7 ng/ml con un intervallo di 38,6–94,5 ng/ml (25°–75° percentile). Per il trattamento di TVP e EP, con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno, • il 90° percentile delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, misurate al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente), era di circa 146 ng/ml, • un ECT misurato al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente), maggiore di circa 2,3 volte il valore basale si riferisce al 90° percentile osservato per un prolungamento di ECT di 74 secondi, • il 90° percentile dell’aPTT al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente) era 62 secondi, ovvero 1,8 volte rispetto al valore basale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti trattati per la prevenzione delle recidive di TVP e EP con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno. Efficacia e sicurezza clinica (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale) Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio L’evidenza clinica dell’efficacia di dabigatran etexilato è derivata dallo studio RE-LY (Randomized Evaluation of Long – term anticoagulant therapy) uno studio, internazionale, randomizzato, a gruppi paralleli che ha confrontato due dosi di dabigatran etexilato somministrato in cieco (110 mg e 150 mg due volte al giorno). rispetto a warfarin in aperto, in pazienti con fibrillazione atriale e a rischio da moderato a elevato di ictus e ES. L’obiettivo primario dello studio era determinare se dabigatran etexilato era non inferiore a warfarin nel ridurre il tasso dell’endpoint composito di ictus e ES. È stata valutata anche la superiorità statistica. Nello studio RE-LY, sono stati randomizzati un totale di 18.113 pazienti, con un’età media di 71,5 anni e un punteggio CHADS 2 medio di 2,1. La popolazione di pazienti era composta al 64% da uomini, al 70% da caucasici e al 16% da asiatici. Per i pazienti randomizzati a warfarin, la percentuale media del tempo nell’intervallo terapeutico (TTR) (INR 2–3) era del 64,4% (TTR mediano 67%). Lo studio RE-LY ha dimostrato che dabigatran etexilato, a una dose di 110 mg due volte al giorno, è non inferiore a warfarin nella prevenzione dell’ictus e dell’ES in soggetti con fibrillazione atriale, con un rischio ridotto di ICH, sanguinamento totale e sanguinamento maggiore.

La dose di 150 mg due volte al giorno, riduce in modo significativo il rischio di ictus ischemico e emorragico, morte vascolare, ICH e sanguinamento totale rispetto a warfarin. L’incidenza del sanguinamento maggiore con questa dose era comparabile a warfarin. L’incidenza dell’infarto miocardico era lievemente aumentata con dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno e 150 mg due volte al giorno rispetto a warfarin (rispettivamente rischio relativo 1,29; p = 0,929 e rischio relativo 1,27; p = 0,1240). Con un migliore monitoraggio dell’INR i benefici osservati con dabigatran etexilato rispetto a warfarin diminuiscono. Le tabelle 9–11 mostrano i dettagli dei risultati chiave nella popolazione complessiva.

Tabella 9: Analisi dell’incidenza di ictus o ES (endpoint primario) durante il periodo dello studio RE-LY.

Soggetti randomizzati

Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno

Warfarin

6.015

6.076

6.022

183 (1,54)

135 (1,12)

203 (1,72)

0,89 (0,73, 1,09)

0,65 (0,52, 0,81)

p = 0,2721

p = 0,0001

Ictus e/o ES Incidenza (%) Rischio relativo rispetto a warfarin (95% IC) Valore di p per superiorità

la % si riferisce all’incidenza annuale dell’evento Tabella 10: Analisi dell’incidenza di ictus ischemico o emorragico durante periodo dello studio RE-LY.

Soggetti randomizzati

Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno

Warfarin

6.015

6.076

6.022

171 (1,44)

123 (1,02)

187 (1,59)

0,91 (0,74, 1,12)

0,64 (0,51, 0,81)

0,3553

0,0001

Ictus Incidenza (%) Rischio relativo vs. warfarin (95% IC) Valore di p

Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno

Warfarin

21 (0,18)

ES Incidenza (%) Rischio relativo vs. warfarin (95% IC)

15 (0,13)

13 (0,11)

0,71 (0,37, 1,38)

0,61 (0,30, 1,21)

0,3099

0,1582

152 (1,28)

104 (0,86)

1,13 (0,89, 1,42)

0,76 (0,59, 0,98)

0,3138

0,0351

14 (0,12)

12 (0,10)

0,31 (0,17, 0,56)

0,26 (0,14, 0,49)

0,0001

< 0,0001

Valore di p Ictus ischemico Incidenza (%) Rischio relativo vs. warfarin (95% IC) Valore di p

134 (1,14)

Ictus emorragico Incidenza (%) Rischio relativo vs. warfarin (95% IC) Valore di p

45 (0,38)

la % si riferisce all’incidenza annuale dell’evento Tabella 11: Analisi dell’incidenza di mortalità per tutte le cause della mortalità cardiovascolare durante periodo dello studio RE-LY. Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno

Warfarin

6.015

6.076

6.022

446 (3,75)

438 (3,64)

487 (4,13)

0,91 (0,80, 1,03)

0,88 (0,77, 1,00)

0,1308

0,0517

Soggetti randomizzati Mortalità per tutte le cause Incidenza (%) Rischio relativo vs. warfarin (95% IC) Valore di p Mortalità vascolare Incidenza (%) Rischio relativo vs. warfarin (95% IC)

289 (2,43)

274 (2,28)

0,90 (0,77, 1,06)

0,85 (0,72, 0,99)

0,2081

0,0430

Valore di p

317 (2,69)

la % si riferisce all’incidenza annuale dell’evento

Le tabelle 12–13 mostrano i risultati di efficacia primaria e l’endpoint di sicurezza nelle sottopopolazioni di maggiore rilevanza: Per l’endpoint primario, ictus e ES, non sono stati individuati sottogruppi (cioè età, peso, genere, funzionalità renale, etnia, ecc.) con un diverso rapporto di rischio rispetto a warfarin.

Tabella 12: Rischio relativo e 95% IC di ictus/ES per sottogruppi.

Endpoint

Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno vs. warfarin

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno vs. warfarin

< 65

1,10 (0,64, 1,87)

0,51 (0,26, 0,98)

65 ≤ e < 75

0,86 (0,62, 1,19)

0,67 (0,47, 0,95)

≥ 75

0,88 (0,66, 1,17)

0,68 (0,50, 0,92)

≥ 80

0,68 (0,44, 1,05)

0,67 (0,44, 1,02)

30 ≤ e < 50

0,89 (0,61, 1,31)

0,48 (0,31, 0,76)

50 ≤ e < 80

0,91 (0,68, 1,20)

0,65 (0,47, 0,88)

≥ 80

0,81 (0,51, 1,28)

0,69 (0,43, 1,12)

Età (anni)

CLCr (ml/min)

Per l’endpoint primario di sicurezza sanguinamento maggiore, si è verificata un’interazione tra gli effetti del trattamento e l’età. Il rischio relativo di sanguinamento aumentava con l’età, con dabigatran rispetto a warfarin. Il rischio relativo era superiore in pazienti ≥ 75 anni. L’utilizzo concomitante degli antiaggreganti ASA o clopidogrel approssimativamente raddoppia l’incidenza di ESM sia con dabigatran etexilato che con warfarin. Non c’era interazione significativa con gli effetti del trattamento nei sottogruppi della funzionalità renale e del punteggio CHADS2.

Tabella 13: Rischio relativo e 95% IC di sanguinamenti maggiori per sottogruppi.

Endpoint

Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno vs. warfarin

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno vs. warfarin

Età (anni) < 65

0,32 (0,18, 0,57)

0,35 (0,20, 0,61)

65 ≤ e < 75

0,71 (0,56, 0,89)

0,82 (0,66, 1,03)

≥ 75

1,01 (0,84, 1,23)

1,19 (0,99, 1,43)

≥ 80

1,14 (0,86, 1,51)

1,35 (1,03, 1,76)

Endpoint

Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno vs. warfarin

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno vs. warfarin

CLCr (ml/min) 30 ≤ e < 50

1,02 (0,79, 1,32)

0,94 (0,73, 1,22)

50 ≤ e < 80

0,75 (0,61, 0,92)

0,90 (0,74, 1,09)

≥ 80

0,59 (0,43, 0,82)

0,87 (0,65, 1,17)

Utilizzo di ASA

0,84 (0,69, 1,03)

0,97 (0,79, 1,18)

Utilizzo di Clopidogrel

0,89 (0,55, 1,45)

0,92 (0,57, 1,48)

RELY-ABLE (studio multicentrico di estensione a lungo termine del trattamento con dabigatran in pazienti con fibrillazione atriale che hanno completato lo studio RE-LY) L’estensione dello studio RE-LY (RELY-ABLE) ha fornito ulteriori dati di sicurezza per una coorte di pazienti che ha continuato ad assumere la stessa dose di dabigatran etexilato in accordo al trattamento assegnato nello studio RE-LY. I pazienti erano eleggibili per lo studio RELY-ABLE se non avevano sospeso in modo permanente il medicinale in studio al momento della visita finale dello studio RE-LY. I pazienti arruolati hanno continuato a ricevere, in doppio cieco, la stessa dose di dabigatran etexilato alla quale erano stati randomizzati nello studio RE-LY, per un follow up prolungato fino a 43 mesi dopo RE-LY (follow up medio RE-LY + RELY-ABLE, 4,5 anni).

Sono stati arruolati 5.897 pazienti, che rappresentavano il 49% dei pazienti originariamente randomizzati a ricevere dabigatran etexilato nello studio RE-LY e l’86% dei pazienti eleggibili per RELY-ABLE. Durante gli ulteriori 2,5 anni di trattamento nel corso dello studio RELY-ABLE, con un’esposizione massima di oltre 6 anni (esposizione totale in RE-LY + RELY-ABLE), il profilo di sicurezza a lungo termine di dabigatran etexilato è stato confermato per entrambi i dosaggi 110 mg b.i.d. e 150 mg b.i.d.

Non sono stati osservati nuovi dati sulla sicurezza. L’incidenza degli eventi, inclusi gli eventi di sanguinamento maggiore e altri eventi di sanguinamento, è risultata consistente con quanto osservato nello studio RE-LY. Popolazione pediatrica (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale) L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Pradaxa in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione di episodi tromboembolici nella indicazione autorizzata (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). Origine etnica (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale) Non sono state riscontrate differenze interetniche clinicamente significative fra caucasici, afro–americani, ispanici, giapponesi o cinesi. Efficacia clinica e sicurezza (trattamento di TVP/EP) Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) negli adulti (trattamento di TVP/EP). L’efficacia e la sicurezza sono state studiate in due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli, gemelli RE-COVER e RE-COVER II. Questi studi confrontavano dabigatran etexilato (150 mg BID) con warfarin (INR target 2,0 3,0) in pazienti con TVP e/o EP acuta. L’obiettivo primario di questi studi era determinare se dabigatran etexilato era non-inferiore a warfarin nel ridurre il manifestarsi dell’endpoint primario composito di recidiva di TVP e/o EP sintomatica e di morti correlate entro i 6 mesi di trattamento. Negli studi RE-COVER e RE-COVER II sono stati randomizzati 5.153 pazienti e 5.107 sono stati trattati. La durata del trattamento con dose fissa di dabigatran è stata di 174,0 giorni senza controllo della coagulazione. Per i pazienti randomizzati a warfarin, il tempo mediano nell’intervallo terapeutico (INR da 2,0 a 3,0) era del 60,6%. Gli studi hanno dimostrato che il trattamento con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno era non inferiore al trattamento con warfarin (margine di non inferiorità per RE-COVER e RE-COVER II: 3,6 per la differenza di rischio e 2,75 per hazard ratio).

Tabella 14: Analisi degli endpoint primari e secondari di efficacia (TEV comprende TVP e/o EP) fino alla fine del periodo post-trattamento per gli studi RE-COVER e RE-COVER II. Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno Pazienti trattati Recidive di TEV sintomatiche e morti correlate a TEV Hazard ratio verso warfarin (intervallo di confidenza 95%)

Warfarin

2.553

2.554

68 (2,7%)

62 (2,4%)

1,09 (0,77, 1,54)

Endpoints secondari di efficacia Recidive di TEV sintomatiche e morti per tutte le cause

109 (4,3%)

Intervallo di confidenza 95%

3,52, 5,13

104 (4,1%) 3,34, 4,91

TVP sintomatica

45 (1,8%)

39 (1,5%)

Intervallo di confidenza 95%

1,29, 2,35

1,09, 2,08

EP sintomatica

27 (1,1%)

26 (1,0%)

Intervallo di confidenza 95%

0,70, 1,54

0,67, 1,49

Morti correlate a TEV

4 (0,2%)

3 (0,1%)

Intervallo di confidenza 95%

0,04, 0,40

0,02, 0,34

Morti per tutte le cause

51 (2,0%)

52 (2,0%)

Intervallo di confidenza 95%

1,49, 2,62

1,52, 2,66

Origine etnica (trattamento di TVP/EP) Non sono state osservate differenze etniche rilevanti fra pazienti caucasici, afro-americani, ispanici, giapponesi o cinesi. Popolazione pediatrica (trattamento di TVP/EP) L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Pradaxa in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento di TVP/EP (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). La farmacocinetica e la farmacodinamica di dabigatran etexilato, somministrato due volte al giorno per tre giorni consecutivi (in totale 6 dosi) alla fine della terapia anticoagulante standard, sono state valutate in uno studio in aperto di sicurezza e tollerabilità condotto in 9 adolescenti clinicamente stabili (età da 12 a < 18 anni). Tutti i pazienti hanno ricevuto una dose orale iniziale di dabigatran etexilato di 1,71 mg/kg (± 10%) (80% della dose per l’adulto di 150 mg/70 kg aggiustata per il peso del paziente).

Basandosi sulle concentrazioni di dabigatran e sulla valutazione clinica, la dose è stata successivamente modificata al valore di 2,14 (± 10%) mg/kg di dabigatran etexilato (100% della dose per l’adulto aggiustata per il peso del paziente). In questo piccolo gruppo di adolescenti, le capsule di dabigatran etexilato sono state apparentemente tollerate con solo tre eventi avversi gastrointestinali lievi e transitori, riportati da due pazienti. Coerentemente con l’esposizione relativamente bassa, la coagulazione a 72 ore (presunto livello di dabigatran al tempo di valle allo stato stazionario o prossimo alle condizioni dello stato stazionario) era solo leggermente prolungata con aPTT al massimo di 1,60 volte, ECT di 1,86 volte e Hemoclot® TT (Anti-FIIa) 1,36 volte rispettivamente. Le concentrazioni plasmatiche di dabigatran osservate a 72 ore erano relativamente basse, tra 32,9 ng/ml e 97,2 ng/ml alle dosi finali comprese tra 100 mg e 150 mg (Media geometrica normalizzata della concentrazione plasmatica totale di dabigatran di 0,493 ng/ml/mg). Efficacia clinica e sicurezza (prevenzione di TVP/EP) Prevenzione delle recidive di trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP) negli adulti (prevenzione di TVP/EP) Sono stati condotti due studi randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio cieco in pazienti precedentemente trattati con terapia anticoagulante. Lo studio RE-MEDY, controllato verso warfarin, ha arruolato pazienti già trattati da 3 a 12 mesi e che necessitavano di un ulteriore trattamento anticoagulante, lo studio RE-SONATE, controllato verso placebo, ha arruolato pazienti già trattati da 6 a 18 mesi con inibitori della vitamina K. L’obiettivo dello studio RE-MEDY era di confrontare la sicurezza e l’efficacia di dabigatran etexilato per via orale (150 mg BID) con warfarin (INR target 2,0-3,0) per il trattamento a lungo termine e la prevenzione delle recidive di TVP sintomatiche e/o EP. Un totale di 2.866 pazienti sono stati randomizzati e 2.856 trattati. La durata del trattamento con dabigatran etexilato era compresa tra 6 e 36 mesi (mediana 534,0 giorni). Per i pazienti randomizzati a warfarin, il

tempo mediano nell’intervallo terapeutico (INR 2,0-3,0) era 64,9%. Lo studio RE-MEDY ha dimostrato che il trattamento con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno era non inferiore a warfarin (margine di non inferiorità: 2,85 per hazard ratio e 2,8 per la differenza di rischio).

Tabella 15: Analisi degli endpoint primari e secondari di efficacia (TEV comprende TVP e/o EP) fino alla fine del periodo post-trattamento per lo studio RE-MEDY. Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno Pazienti trattati Recidive di TEV sintomatiche e morti correlate a TEV Hazard ratio verso warfarin (intervallo di confidenza 95%) Margine di non inferiorità

Warfarin

1.430

1.426

26 (1,8%)

18 (1,3%)

1,44 (0,78, 2,64) 2,85

Pazienti con evento a 18 mesi

22

17

Rischio cumulativo a 18 mesi (%)

1,7

1,4

Differenza di rischio verso warfarin (%)

0,4

Intervallo di confidenza 95% Margine di non inferiorità

2,8

Endpoint secondari di efficacia Recidive di TEV sintomatici e morti per tutte le cause

42 (2,9%)

Intervallo di confidenza 95%

2,12, 3,95

36 (2,5%) 1,77, 3,48

TVP sintomatica

17 (1,2%)

13 (0,9%)

Intervallo di confidenza 95%

0,69, 1,90

0,49, 1,55

EP sintomatica

10 (0,7%)

5 (0,4%)

Intervallo di confidenza 95%

0,34, 1,28

0,11, 0,82

1 (0,1%)

1 (0,1%) 0,00, 0,39

Morti correlate a TEV Intervallo di confidenza 95%

0,00, 0,39

Morti per tutte le cause

17 (1,2%)

19 (1,3%)

Intervallo di confidenza 95%

0,69, 1,90

0,80, 2,07

L’obiettivo dello studio RE-SONATE era di valutare la superiorità di dabigatran etexilato verso placebo nella prevenzione delle recidive di TVP sintomatica e/o EP in pazienti che avevano già completato da 6 a 8 mesi di trattamento con AVK. La terapia prevedeva 6 mesi di trattamento con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno senza necessità di monitoraggio. Lo studio RE-SONATE ha dimostrato che dabigatran etexilato era superiore al placebo nella prevenzione delle recidive di episodi di TVP/EP sintomatiche incluse morti non spiegate, con una riduzione del rischio da 5,6% a 0,4% (riduzione relativa del rischio del 92% basata su hazard ratio) durante il periodo di trattamento (p < 0,0001). Tutte le analisi secondarie e di sensibilità dell’endpoint primario e tutti gli endpoint secondari hanno mostrato la superiorità di dabigatran etexilato sul placebo. Lo studio includeva un periodo di follow-up osservazionale di 12 mesi dopo la conclusione del trattamento. Dopo la sospensione dello studio l’effetto del medicinale si è mantenuto fino alla fine del periodo di follow-up, indicando che l’effetto iniziale del trattamento con dabigatran è sostenuto. Non è stato osservato effetto rebound. Alla fine del periodo di follow-up gli eventi di TEV nei pazienti trattati con dabigatran etexilato erano 6,9% verso 10,7% rispetto al gruppo trattato con placebo (hazard ratio 0,61 (95% IC 0,42, 0,88), p = 0,0082).

Tabella 16: Analisi degli endpoint primari e secondari di efficacia (TEV comprende TVP e/o EP) fino alla fine del periodo post-trattamento per lo studio RE-SONATE. Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno Pazienti trattati Recidive di TEV sintomatiche e morti correlate Hazard ratio verso placebo (intervallo di confidenza 95%) Valore di p per superiorità

Placebo

681

662

3 (0,4%)

37 (5,6%)

0,08 (0,02, 0,25) < 0,0001

Endpoint secondari di efficacia Recidive di TEV sintomatiche e morti per tutte le cause Intervallo di confidenza 95% TVP sintomatica Intervallo di confidenza 95% EP sintomatica Intervallo di confidenza 95% Morti correlate a TEV Intervallo di confidenza 95% Morti non spiegate Intervallo di confidenza 95% Morti per tutte le cause Intervallo di confidenza 95%

3 (0,4%)

37 (5,6%)

0,09, 1,28

3,97, 7,62

2 (0,3%)

23 (3,5%)

0,04, 1,06

2,21, 5,17

1 (0,1%)

14 (2,1%)

0,00, 0,82

1,16, 3,52

0 (0)

0 (0)

0,00, 0,54

0,00, 0,56

0 (0)

2 (0,3%)

0,00, 0,54

0,04, 1,09

0 (0)

2 (0,3%)

0,00, 0,54

0,04, 1,09

Origine etnica (prevenzione di TVP/EP) Non sono state osservata differenze etniche clinicamente rilevanti tra pazienti caucasici, afro-americani, ispanici, giapponesi o cinesi. Popolazione pediatrica (prevenzione di TVP/EP) L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Pradaxa in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella prevenzione di TVP/EP (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). Studi clinici per la prevenzione del tromboembolismo in pazienti portatori di protesi valvolari cardiache Uno studio di fase II ha valutato dabigatran etexilato e warfarin in un totale di 252 pazienti che sono stati sottoposti in parte a impianto chirurgico recente di valvola meccanica (cioè sono stati arruolati durante il ricovero ospedaliero) e in parte a impianto chirurgico di valvola cardiaca meccanica da più di tre mesi. Sono stati osservati più eventi tromboembolici (soprattutto ictus e trombosi valvolare sintomatica/

asintomatica) e più eventi di sanguinamento con dabigatran etexilato rispetto a warfarin. Nei pazienti dell’immediato post-operatorio i sanguinamenti maggiori si sono manifestati soprattutto come versamenti pericardici emorragici, in particolare nei pazienti che avevano iniziato dabigatran etexilato a breve distanza (cioè al giorno 3) dall’intervento chirurgico di impianto di protesi valvolare cardiaca (vedere paragrafo 4.3). 5.2 Proprietà farmacocinetiche Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente e completamente convertito in dabigatran, che è la forma attiva nel plasma. La scissione del profarmaco dabigatran etexilato per idrolisi catalizzata da esterasi al principio attivo dabigatran è la reazione metabolica predominante. La biodisponibilità assoluta di dabigatran dopo somministrazione orale di Pradaxa è pari a circa il 6,5%. Dopo somministrazione orale di Pradaxa a volontari sani, il profilo farmacocinetico di dabigatran nel plasma è caratterizzato da un rapido aumento delle concentrazioni plasmatiche con Cmax raggiunta in 0,5–2,0 ore dopo l’assunzione. Assorbimento Uno studio che valutava l’assorbimento post-operatorio di dabigatran etexilato, 1-3 ore dopo l’intervento, ha dimostrato un assorbimento relativamente lento rispetto a quello riscontrato nei volontari sani, dimostrando un profilo concentrazione plasmatica-tempo senza elevati picchi di concentrazioni plasmatiche. Le concentrazioni plasmatiche al picco sono raggiunte 6 ore dopo la somministrazione in un periodo post-operatorio a causa di fattori quali anestesia, paresi intestinale ed effetti chirurgici, indipendentemente dalla formulazione orale del medicinale. In un ulteriore studio è stato dimostrato che un assorbimento lento e ritardato si manifesta solitamente solo il giorno dell’intervento. Nei giorni successivi l’assorbimento di dabigatran è rapido con concentrazioni plasmatiche al picco raggiunte 2 ore dopo la somministrazione del medicinale. Il cibo non altera la biodisponibilità di dabigatran etexilato, ma ritarda di 2 ore il tempo per il raggiungimento della concentrazione plasmatica al picco. Quando i pellet sono assunti privi della capsula di HPMC (idrossipropilmetilcellulosa), la biodisponibilità orale può aumentare del 75% rispetto alla formulazione di riferimento con la capsula. Quindi l’integrità delle capsule di HPMC deve sempre essere preservata durante l’uso clinico per evitare un aumento non intenzionale della biodisponibilità di dabigatran etexilato. Perciò i pazienti devono essere avvisati di non aprire le capsule e di non assumerne il solo contenuto (per es. sparso sul cibo o versato in una bevanda) (vedere paragrafo 4.2). Distribuzione È stato osservato un basso legame (34–35%), indipendente dalla concentrazione, di dabigatran alle proteine plasmatiche umane.

Il volume di distribuzione di dabigatran pari a 60–70 l supera il volume dei fluidi corporei totali indicando moderata distribuzione tissutale di dabigatran. La Cmax e l’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo erano proporzionali alla dose. Le concentrazioni plasmatiche di dabigatran hanno mostrato un calo biesponenziale con un’emivita media terminale di 11 ore nei soggetti sani, anziani. Dopo dosi multiple è stata osservata un’emivita terminale di circa 12–14 ore. L’emivita era indipendente dalla dose. L’emivita è prolungata se la funzionalità renale è compromessa come mostrato nella tabella 17. Biotrasformazione Metabolismo ed escrezione di dabigatran sono stati studiati a seguito di somministrazione di una dose singola di dabigatran radioattivo per via endovenosa a soggetti maschi sani. Dopo una dose endovenosa, la radioattività derivata da dabigatran era eliminata principalmente con le urine (85%). L’escrezione fecale era stimata essere il 6 % della dose somministrata. Il recupero della radioattività totale era compreso fra 88 e 94% della dose somministrata entro 168 ore dalla somministrazione. Dabigatran è soggetto a coniugazione con la formazione di acilglucuronidi farmacologicamente attivi. Esistono quattro isomeri posizionali 1–O, 2–O, 3–O, 4–O degli acilglucuronidi ciascuno stimato per meno del 10% del dabigatran totale nel plasma. Tracce di altri metaboliti sono rilevabili solo con metodi analitici altamente sensibili. Dabigatran è eliminato principalmente in forma immodificata con le urine, ad una velocità di circa 100 ml/min corrispondente alla velocità di filtrazione glomerulare. Popolazioni speciali Insufficienza renale Negli studi di fase I l’esposizione (AUC) a dabigatran dopo somministrazione orale di Pradaxa è approssimativamente 2,7 volte maggiore nei volontari con insufficienza renale moderata (CLCr compresa tra 30 e 50 ml/min) rispetto a quelli senza insufficienza renale. In un ristretto numero di volontari con grave insufficienza renale (CLCr 10–30 ml/min), l’esposizione (AUC) a dabigatran era approssimativamente 6 volte maggiore e l’emivita circa 2 volte più lunga di quella osservata in una popolazione senza insufficienza renale (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Tabella 17: Emivita di dabigatran totale in soggetti sani ed in soggetti con funzionalità renale compromessa.

Velocità di filtrazione glomerulare (CLCr) [ml/min]

gMedia (gCV %; intervallo) emivita [h]

≥ 80

13,4 (25,7%; 11,0-21,6)

≥ 50 - < 80

15,3 (42,7%; 11,7-34,1)

≥ 30 - < 50

18,4 (18,5%; 13,3-23,0)

≤ 30

27,2 (15,3%; 21,6-35,0)

La clearance di dabigatran per emodialisi è stata esaminata in 7 pazienti con insufficienza renale cronica terminale (ESRD) senza fibrillazione atriale. La dialisi è stata condotta ad una velocità di flusso del dializzato di 700 ml/min, per una durata di quattro ore e ad una velocità di flusso sanguigno sia di 200 ml/min che di 350-390 ml/min. Ciò ha determinato una rimozione rispettivamente dal 50% al 60% delle concentrazioni di dabigatran. La quantità di sostanza rimossa per mezzo della dialisi è proporzionale alla velocità del flusso sanguigno fino a 300 ml/min. L’attività anticoagulante di dabigatran diminuiva con il ridursi delle concentrazioni plasmatiche e la relazione farmacocinetica/farmacodinamica non era alterata dalla procedura. La CLCr mediana nello studio RE-LY era di 68,4 ml/min. Quasi la metà (45,8 %) dei pazienti di RE-LY avevano una CLCr > 50-< 80 ml/min. I pazienti con compromissione renale moderata (CLCr tra 30–50 ml/min) avevano in media concentrazioni plasmatiche di dabigatran, pre– e post–dose, rispettivamente superiori di 2,29 volte e di 1,81 volte, rispetto ai pazienti senza compromissione renale (CLCr ≥ 80 ml/min). La CLCr mediana nello studio RE-COVER era di 100,4 ml/min. Il 21,7% dei pazienti aveva una compromissione renale lieve (CLCr > 50-< 80 ml/min) e il 4,5% dei pazienti aveva una compromissione renale moderata (CLCr tra 30 e 50 ml/min). I pazienti con compromissione renale lieve e moderata avevano mediamente, allo stato stazionario, concentrazioni plasmatiche di dabigatran rispettivamente 1,8 volte e 3,6 volte più alte prima della dose rispetto ai pazienti con CLCr > 80 ml/min. Valori simili di CLCr sono stati trovati nello studio RE-COVER II. La CLCr mediana negli studi RE-MEDY e RE-SONATE era rispettivamente di 99,0 ml/min e di 99,7 ml/min. Il 22,9% e il 22,5% dei pazienti aveva una CLCr > 50-< 80 ml/min, e il 4,1% e il 4,8% avevano una CLCr compresa tra 30 e 50 ml/min negli studi RE-MEDY e RE-SONATE. Pazienti anziani Studi specifici di farmacocinetica di fase I condotti in soggetti anziani mostravano un aumento dal 40 al 60% dell’AUC e di più del 25% della Cmax rispetto ai soggetti giovani. L’effetto dell’età sull’esposizione a dabigatran è stato confermato nello studio RE-LY con una concentrazione al tempo di valle superiore di circa il 31 % nei soggetti di età ≥ 75 anni e con una concentrazione al tempo di valle inferiore di circa il 22 % nei soggetti di età < 65 anni rispetto ai soggetti di età compresa tra i 65 e i 75 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Compromissione epatica Non è stata rilevata alcuna alterazione dell’esposizione a dabigatran in 12 soggetti con insufficienza epatica moderata (Child Pugh B) rispetto a 12 soggetti di controllo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Peso corporeo Le concentrazioni di dabigatran al tempo di valle erano più basse di circa il 20 % nei pazienti con peso corporeo > 100 kg rispetto ai pazienti con peso corporeo compreso tra 50 e 100 kg. La maggior parte dei pazienti (80,8 %) aveva peso corporeo ≥ 50 kg e < 100 kg senza alcuna chiara differenza rilevabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). I dati disponibili in pazienti di peso ≤ 50 kg sono limitati. Genere L’esposizione al principio attivo negli studi di prevenzione primaria degli episodi di TEV era circa dal 40% al 50% superiore nelle pazienti di sesso femminile e non è raccomandato un aggiustamento della dose. Nelle pazienti di sesso femminile con fibrillazione atriale l’esposizione al principio attivo è stata del 30% superiore rispetto ai pazienti di sesso maschile sia al tempo di valle che dopo somministrazione della dose. Non è raccomandato un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2). Origine etnica Non sono state osservate rilevanti differenze interetniche tra pazienti caucasici, afro-americani, ispanici, giapponesi o cinesi riguardanti la farmacocinetica e la farmacodinamica di dabigatran. Interazioni farmacocinetiche Il pro-farmaco dabigatran etexilato è un substrato del trasportatore d’efflusso P–gp, ma non dabigatran. Per questo motivo è stato studiato l’uso concomitante con inibitori del trasportatore P–gp (amiodarone, verapamil, claritromicina, chinidina, dronedarone, ticagrelor e ketoconazolo) e con induttori (rifampicina) (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5). Gli studi di interazione in vitro non hanno mostrato alcuna inibizione o induzione dei principali isoenzimi del citocromo P450. Ciò è stato confermato dagli studi in vivo effettuati su volontari sani, in cui non è stata evidenziata alcuna interazione tra questo trattamento ed i seguenti principi attivi: atorvastatina (CYP3A4), digossina (interazione con il trasportatore P–gp) e diclofenac (CYP2C9).

5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati degli studi non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità per dose ripetuta e genotossicità. Gli effetti osservati negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta erano dovuti all’effetto farmacodinamico amplificato di dabigatran. È stato osservato un effetto sulla fertilità femminile nella forma di diminuzione degli impianti ed aumento della perdita pre-impianto a dosi di 70 mg/ kg (5 volte il livello di esposizione plasmatica nei pazienti). A dosi tossiche per la madre (da 5 a 10 volte il livello di esposizione plasmatica nei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità con un aumento delle variazioni fetali. In uno studio pre- e post-natale, è stato osservato un aumento della mortalità fetale a dosi tossiche per la madre (dose corrispondente a un livello di esposizione plasmatica 4 volte superiore a quello osservato nei pazienti).

Negli studi di tossicità della durata della intera vita nei ratti e nei topi, non c’era evidenza di un potenziale tumorigeno di dabigatran fino a una dose massima di 200 mg/kg. Dabigatran, la molecola attiva di dabigatran etexilato mesilato, è persistente nell’ambiente.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Contenuto della capsula • Acido tartarico • Gomma arabica • Ipromellosa • Dimeticone 350 • Talco • Idrossipropilcellulosa Capsula • Carragenina • Potassio cloruro • Titanio diossido • Indigo carminio (E132) • Giallo tramonto (E110) • Ipromellosa Inchiostro nero per stampa • Gommalacca • Ferro ossido nero (E172) • Potassio idrossido 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità Blister e flacone: 3 anni. Una volta aperto il flacone, il prodotto medicinale deve essere utilizzato entro 4 mesi. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Blister Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Flacone Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Confezioni contenenti 10 x 1, 30 x 1 o 60 x 1 capsule rigide, una confezione multipla contenente 3 confezioni da 60 x 1 capsule rigide (180 capsule rigide) e una confezione multipla contenente 2 confezioni da 50 x 1 capsule rigide (100 capsule rigide). Inoltre confezioni contenenti 6 blister strip bianchi di alluminio, divisibili per dose unitaria (60 x 1). Il blister consiste in uno strato superiore di alluminio rivestito da copolimeri acrilati di polivinilclouro-polivinilacetato (PVCAC acrilati) a contatto con il prodotto e in uno strato inferiore di alluminio rivestito da polivinilcloruro (PVC) a contatto con il prodotto. Flacone di polipropilene con tappo a vite contenente 60 capsule rigide. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Quando si utilizza Pradaxa confezionato in blister, devono essere osservate le seguenti istruzioni: • La capsula rigida deve essere estratta dal blister sollevando il foglio di alluminio posto sulla parte posteriore. • La capsula rigida non deve essere spinta attraverso il blister. • Il foglio di alluminio del blister deve essere sollevato solo quando occorre una capsula rigida. Quando si utilizzano le capsule confezionate in flacone, devono essere osservate le seguenti istruzioni: • Il flacone si apre premendo e ruotando il tappo. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Boehringer Ingelheim International GmbH. Binger Str. 173. D-55216 Ingelheim am Rhein. Germania.

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/08/442/005 • EU/1/08/442/006 • EU/1/08/442/007 • EU/1/08/442/008 • EU/1/08/442/014 • EU/1/08/442/015 • EU/1/08/442/018 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 18 marzo 2008. Data del rinnovo più recente: 17 gennaio 2013.

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 18/12/2014 Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu/.

Pradaxa 60 capsule da 150 mg - Prezzo al pubblico 110,53 € Classe di rimborsabilità A Medicinale in classe A soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti individuati dalle Regioni (RRL).

Prescrizione del medicinale soggetta a piano terapeutico (PT Web based).

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E’ online www.coagulumreport.it il Giornale della trombosi arteriosa e venosa Coagulumreport.it è lo strumento multimediale, agile, sempre aggiornato di informazione e facile consultazione per la pratica clinica delle malattie della coagulazione e dei vasi sanguigni Cosa aspetti? Scopri coagulumreport.it

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Depositato presso AIFA in data 23/10/2014

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Indicazioni terapeutiche Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non-valvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio, quali precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA); età ≥75 anni; insufficienza cardiaca (Classe NYHA ≥ II); diabete mellito; ipertensione.2 Bibliografia: 1. Eikelboom JW et al. J Thromb Haemost 2010;8:1438-9; 2. PRADAXA, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

BIGLIETTI PER IL TEATRO

Cod. 00000000

Data di revisione 18/12/2014