Coagulum Report - marzo 2016

COAGULUM report IL GIORNALE DELLA TROMBOSI ARTERIOSA E VENOSA

EDITORIALE Arriva in italia il primo antidoto per nao: Idarucizumab

REVIEW La sicurezza gastrointestinale dei nuovi anticoagulanti orali (NAO) Dati rassicuranti dagli studi real life su dabigatran

FOCUS

Il sulodexide riduce il rischio di trombosi venosa ricorrente fibrillazione atriale, angioplastica coronarica ed anticoagulanti orali: la gestione della terapia antitrombotica l’ulcera venosa: linee guida di trattamento compressivo e terapia medica

T r i m e s t r a l e

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Depositato presso AIFA in data: 20/01/2016

COD. VSL 2016 002

Efficacia e Sicurezza d’Impiego(1,2)

Alfa Wassermann fa parte del Gruppo Alfasigma

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E’ online www.coagulumreport.it il Giornale della trombosi arteriosa e venosa Coagulumreport.it è lo strumento multimediale, agile, sempre aggiornato di informazione e facile consultazione per la pratica clinica delle malattie della coagulazione e dei vasi sanguigni Cosa aspetti? Scopri coagulumreport.it

SOMMARIO

COAGULUMreport

N° 5 - Marzo 2016 Registrazione n. 403 del 19-12-2014 - Trib. Milano Direttore Responsabile Enzo Alessandrini Biondi Comitato Scientifico Pier Luigi Antignani Giuseppe Di Pasquale Augusto Zaninelli

editoriale

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REVIEW

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Arriva in italia il primo antidoto per nao: Idarucizumab Giuseppe Di Pasquale, Letizia Riva, Silvia Zagnoni La sicurezza gastrointestinale dei nuovi anticoagulanti orali (NAO) Dati rassicuranti dagli studi real life su dabigatran Leonardo Calò, Marco Rebecchi

FOCUS 19 Il sulodexide riduce il rischio di trombosi venosa ricorrente Augusto Zaninelli

FOCUS

24 fibrillazione atriale, angioplastica coronarica ed anticoagulanti orali: la gestione della terapia antitrombotica Andrea Rubboli, Silvia Zagnoni, Giuseppe Di Pasquale

FOCUS

l’ulcera venosa: linee guida di trattamento compressivo e terapia medica Fabrizio Mariani

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NEWS DAL MONDO NAO

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Notizie di aggiornamento sui nuovi anticoagulanti orali A cura della Redazione

Medifarma Web Edizioni Scientifiche Via Varazze, 2 20148 Milano Tel. 02/48102439 ra ©Medifarma Web, marzo 2016 Tutti i diritti di traduzione, adattamento parziale o totale con qualsiasi mezzo (compresi microfilm, copie fotostatiche e xerografiche) sono riservati.

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Coagulum report - giugno 2015

EDITORIALE

COAGULUMreport

Arriva in Italia il primo antidoto per nao: idarucizumab Giuseppe Di Pasquale, Letizia Riva, Silvia Zagnoni Unità Operativa di Cardiologia, Ospedale Maggiore, Bologna

I

nuovi anticoagulanti orali (NAO) hanno rivolutato dai concentrati di complessi protrombinici zionato il trattamento della fibrillazione atriale (PCC) attivati o non attivati. I PCC ed il fattore e della trombosi venosa profonda - embolia VII ricombinante sono spesso utilizzati in caso di polmonare. I vantaggi dei NAO sono rappresensanguinamenti non controllati o potenzialmente tati dall’efficacia almeno sovrapponibile a quella fatali in corso di terapia con NAO, ma non codel warfarin, dalla maggiore sicurezza in termini stituiscono un antidoto, non essendo approvati di riduzione delle emorragie maggiori ed in parper tale specifico utilizzo in considerazione del ticolare dell’emorragia cerebrale, dalla praticità fatto che i dati di efficacia e sicurezza sono limidi impiego che prevede un dosaggio fisso e la tati (2). Per questo motivo l’arrivo anche in Italia non necessità del monitoraggio laboratoristico di idarucizumab, che inattiva in maniera specifica dell’attività anticoagulante (1). il dabigatran assume una particolare importanza.

Il dabigatran, inibitore diretto orale della trombiIdarucizumab è un frammento di anticorpo mona, rappresenta il capostipite dei NAO essendo noclonale umanizzato (Fab), che si lega con alormai trascorsi sei anni dall’introduzione negli tissima affinità a dabigatran, con un legame circa USA ed in Europa e quasi tre anni dalla sua intro300 volte più potente dell’attività di legame di duzione in Italia nel Giugno 2013. dabigatran per la trombina (Fig.1). Idarucizumab Nonostante i numerosi vantaggi dei NAO rispetinattiva pertanto il dabigatran circolante e il dabito al vecchio warfarin persistono ancora alcune gatran già legato alla trombina, neutralizzandone remore riguardo il loro utilizzo ed una di queste è completamente l’effetto anticoagulante. Il comrappresentata dalla mancanza di un antidoto in plesso idarucizumab-dabigatran è caratterizzato caso di emergenza. da un’associazione rapida e da una dissociaIn realtà nella pratica clinica sono sempre stazione estremamente lenta, che lo rendono un ti utilizzati con tranquillità farmaci anticoagulanti complesso molto stabile. Non interferendo con che non possiedono un antidoto (eparine a basla cascata coagulativa non determina effetti proso peso molecolare, fondaparinux, bivalirudina) trombotici (3,4). L’uso di un frammento anticor(Tabella). Gli antagonisti Tabella.Farmacianticoagulantidicomuneimpiegoerispettiviantidoti. della vitamina K pospale umanizzato invece di una molecola anticorsiedono invece un antidoto, che è rappresenpale intera si associa ad una più bassa emivita e

Tabella - Farmaci anticoagulanti di comune impiego e rispettivi antidoti Farmaco an)coagulante

An)doto

Warfarin

Concentra, di Complessi Protrombinici

Eparina non frazionata

Solfato di Protamina

Eparine a basso peso molecolare

Non disponibile

Fondaparinux

Non disponibile

Bivalirudina

Non disponibile

Coagulum report - marzo 2016

3

editoriale COAGULUMreport

etraIdarucizumabeDabigatran. DaSchieleF et al.

3

Figura 1 - Legame tra idarucizumab e dabigatran. (Da Schiele F et al. 3)

Dabigatran

Idarucizumab

ad un ridotto rischio di reazioni immunologiche.

Nel 2015 dapprima FDA negli USA, successivamente EMA in Europa e poi AIFA in Italia hanno espresso parere favorevole all’immissione in commercio di idarucizumab come inattivatore specifico per dabigatran, in caso di necessità di rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante

(5). Idarucizumab è indicato nei pazienti in terapia con dabigatran in presenza di sanguinamenti non controllati o potenzialmente fatali e nei pazienti che devono essere sottoposti a interventi chirurgici o procedure invasive in emergenza/ urgenza (6).

Evidenza di efficacia e sicurezza di idarucizumab Idarucizumab è stato inizialmente testato in volontari sani in tre studi di fase I che complessivamente hanno coinvolto quasi 300 soggetti: giovani con normale funzione renale (7,8), anziani di età 65-80 anni e volontari di età 45-80 anni con insufficienza renale di grado lieve o moderata (9).

La somministrazione di idarucizumab ha prodotto in tutti i casi un “reversal” immediato e completo dell’effetto anticoagulante del dabigatran senza effetti procoagulanti. Successivamente a questi risultati è stato pianificato uno studio prospettico di fase III, RE-VERSE AD, attualmente in corso per valutare il trattamento con idarucizumab in pazienti che presentano sanguinamento potenzialmente fatale o non controllato (Gruppo A) e in pazienti per i quali si rendono necessari interventi chirurgici o procedure invasive in emergenza/ urgenza (Gruppo B) (10). Lo studio completerà il reclutamento nel 2016 con l’obiettivo di includere complessivamente circa 500 pazienti provenienti da 400 centri a livello internazionale. I risultati dei

Figura 2 - Andamento temporale delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran prima e dopo infuFig. 2AndamentotemporaledelleconcentrazioniplasmatichediDabigatranprima edopoinfusionediIdarucizumabinsoggetticonsanguinamentopotenzialmentefatale o noncontrollato(A) e sione di idarucizumab in soggetti con sanguinamento potenzialmente fatale o non controllato (A) e 11 procedure invasive inemergenza/urgenza(B). Da Pollack C et al. ininsoggetticonnecessitàdichirurgiao soggetti con necessità di chirurgia o procedure invasive in emergenza/urgenza(B). (da Pollack C et al.11) GruppoB (n=39) 1500

1000

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Dabigatrannon legato allatrombina(ng/mL)

Dabigatrannon legato allatrombina(ng/mL)

GruppoA(n=51) 1500

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4

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12h

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Fig.3Andamentotemporaledel tempo ditrombinadiluito(dTT) e del tempo diecarina(ECT) prima 11 edoposomministrazionediIdarucizumabinsoggetticonsanguinamentopotenzialmentefatale o noncontrollato.DaPollack C et al.

Figura 3 - Andamento temporale del tempo di trombina diluito (dTT) e del tempo di ecarina (ECT) prima e dopo somministrazione di idarucizumab in soggetti con sanguinamento potenzialmente fatale o non controllato. (da Pollack C et al.11) 130

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Idarucizumab

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Limite superiore

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del valore di 30

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Tempo dall‘infusione di idarucizumab

10–30min

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Tempo dall‘infusione di idarucizumab

primi 90 pazienti arruolati nello studio RE-VERSE AD sono stati pubblicati in Giugno 2015 sul New England Journal of Medicine e sulla base di essi l’idarucizumab è stato approvato con procedura “fast-track” da parte delle agenzie regolatorie del farmaco.

L’endpoint primario dello studio RE-VERSE AD è il grado di inattivazione dell’effetto anticoagulante di dabigatran ottenuto con idarucizumab al dosaggio di 5 grammi nelle quattro ore successive alla sua infusione e misurato dal tempo di trombina diluito (dTT) o del tempo di ecarina (ECT) effettuati dal laboratorio centralizzato. Un endpoint secondario rilevante è il ripristino dell’emostasi. L’idarucizumab viene somministrato per via endovenosa tramite 2 infusioni in bolo di 50 ml contenenti ciascuna 2.5 grammi di Fab a distanza di 15 minuti l’una dall’altra. I risultati dell’analisi “ad interim” hanno riportato una mediana di massima percentuale di inattivazione del dabigatran nei pazienti del Gruppo A ed in quelli del Gruppo B del 100% entro pochi minuti e non oltre un massimo di 4 ore dall’infusione, con livelli di coagulazione normali nel 90% circa dei soggetti arruolati (11) (Fig.2-4).

Un dato importante da sottolineare è che la somministrazione di idarucizumab non ha comporta-

to reazioni avverse sia negli studi di fase I che nel RE-VERSE AD ed in particolare a differenza dei PCC non ha provocato effetti protrombotici. Inoltre non ha determinato immunogenicità: anticorpi anti-idarucizumab, a basso titolo, sviluppati a seguito del trattamento sono stati osservati nel 4% dei soggetti trattati, suggerendo un basso potenziale immunogenico.

Infine occorre ricordare che idarucizumab è dotato di una breve emivita e viene escreto prevalentemente per via renale. Pertanto già 24 ore dopo l’infusione, l’eventuale risomministrazione di dabigatran determina l’attività anticoagulante attesa.

Considerazioni pratiche La disponibilità nella pratica clinica di idarucizumab, antidoto per il dabigatran, costituisce per il medico un ulteriore punto di forza nella scelta del trattamento anticoagulante per la prevenzione dell’ictus e delle embolie sistemiche nei pazienti con fibrillazione atriale e tromboembolismo venoso (12).

Gli studi di fase III relativi all’antidoto per i NAO inibitori del fattore Xa sono in corso ed è verosimile che entro alcuni anni avremo anche la disponibilità dell’antidoto per rivaroxaban, apixaban

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editoriale COAGULUMreport

Fig.4Andamentotemporaledel tempo ditrombinadiluito(dTT) e del tempo diecarina(ECT) prima edoposomministrazionediIdarucizumabinsoggetticonnecessitàdichirurgiao procedure

Figura 4 - Andamento temporale del tempo di trombina diluito (dTT) e del tempo di ecarina (ECT) 11 invasive inemergenza/urgenza.DaPollack C et al. prima e dopo somministrazione di idarucizumab in soggetti con necessità di chirurgia o procedure invasive in emergenza/urgenza. (da Pollack C et al.11) 130

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2x 2.5 g

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del valore di normalità

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ed edoxaban. Sono infatti in corso studi di fase III con Andexanet alfa (Andexanet) che è una sorta di fattore Xa ricreato in laboratorio, modificato attraverso l’inserimento di una mutazione nel suo sito catalitico, che ne abolisce l’attività anticoagulante. Questo fa sì che i NAO inibitori del fattore Xa circolanti leghino con forte affinità questa molecola anziché il fattore Xa, interrompendo l’effetto anticoagulante. Uno studio di fase 2 controllato con placebo condotto su 101 volontari sani ha dimostrato l’efficacia di Andexanet nell’antagonizzare l’effetto anticoagulante di apixaban e rivaroxaban entro pochi minuti dalla sua somministrazione (13).

E’ in corso anche lo sviluppo di un altro antidoto universale (Ciraparantag, PER977), che in studi di fase I e II sembra neutralizzare l’effetto anticogulante non solo degli inibitori diretti della trombina e degli inibitori del fattore Xa, ma anche dell’eparina non frazionata e delle eparine a basso peso molecolare (14).

E’ difficile oggi prevedere quale sarà il reale utilizzo di idarucizumab nella pratica clinica. I centri partecipanti allo studio RE-VERSE AD hanno arruolato meno di un paziente per anno, ma questo avviene spesso negli studi clinici, dove vengono arruolati solo una piccola parte dei pazienti 6

10–30min

effettivamente eleggibili. Occorre considerare anche il fatto che con i NAO i sanguinamenti, in particolare quelli intracranici e quelli minacciosi per la vita, risultano meno frequenti (15) e l’impiego dell’antidoto è raccomandato solo in caso di emorragie non controllate o potenzialmente fatali.

E’ possibile comunque che nella pratica clinica il numero di pazienti trattati con idarucizumab sarà significativamente maggiore rispetto a quello dei pazienti ritenuti eleggibili nel RE-VERSE AD considerando il crescente numero di pazienti in trattamento con NAO, che potrebbero avere necessità di chirurgia o procedure invasive in emergenza/urgenza.

Come tutti gli anticorpi monoclonali l’idarucizumab ha un costo significativo, che dovrebbe essere di circa Euro 2.500 per trattamento, per cui è legittimo porsi il problema della sostenibilità economica per il Servizio Sanitario Nazionale.

Un’analisi recente di “budget impact” ha analizzato i costi complessivi (procedure diagnostiche, ospedalizzazioni, terapia con i fattori della coagulazione) per la gestione dei pazienti in terapia anticoagulante con dabigatran che presentano sanguinamenti non controllati o che richiedono interventi chirurgici di emergenza/urgenza,

Coagulum report - marzo 2016

confrontando uno scenario corrispondente alla pratica clinica corrente con uno scenario conseguente all’introduzione di idarucizumab (16).

L’analisi ha evidenziato che il costo di gestione degli eventi di sanguinamento non controllato o potenzialmente fatale risulta minore nello scenario in cui si ipotizza l’uso di idarucizumab, con un risparmio variabile tra il 5% ed il 18% in funzione del tipo di evento (sanguinamento gastrointesti-

nale, intracranico o altro).

In conclusione, riteniamo che l’attuale disponibilità di idarucizumab, antidoto per il dabigatran, possa contribuire a superare una delle remore residue per l’utilizzo dei NAO, rendendo auspicabilmente disponibile la profilassi tromboembolica ad un maggiore numero di pazienti con fibrillazione atriale o trombosi venosa profonda-embolia polmonare.

BIBLIOGRAFIA

9.

1.

Di Pasquale G, Riva L. Profilassi cardioembolica 2011: siamo vicini al tramonto del warfarin? G Ital Cardiol 2011;12(9):556-65 2. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M et al. European Heart Rhythm Association. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation.

Europace 2013;15(5):625-51 3. Schiele F, van Ryn J, Canada K et al. A specific antidote for dabigatran: functional and structural characterization. Blood 2013;121(18):3554-62 4. Praxbind® (Idarucizumab) Summary of Product Characteristics. Ingelheim am Rhein, Germany: Boehringer Ingelheim International GmbH; 2015 5. Burness CB. Idarucizumab: First Global Approval.

Drugs 2015;75:2155-61 6. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2015;17(10):1467-507 7. Glund S, Moschetti V, Norris S et al. A randomised study in healthy volunteers to investigate the safety, tolerability and pharmacokinetics of idarucizumab, a specific antidote to dabigatran. Thromb Haemost 2015;113(5):94351 8. Glund S, Stangier J, Schmohl M et al. Safety, tolerability, and efficacy of idarucizumab for the reversal of the anticoagulant effect of dabigatran in healthy male volunteers: a randomised, placebo-controlled, double-blind phase 1 trial. Lancet 2015;386(9994):680-90

10.

11.

12.

13.

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15.

16.

Glund S, Stangier J, Schmohl M et al. Idarucizumab, a specific antidote for dabigatran: immediate, complete and sustained reversal of dabigatran induced anticoagulation in elderly and renally impaired subjects. Blood 2014;124:abstract 344 Pollack CV Jr, Reilly PA, Bernstein R et al. Design and rationale for RE-VERSE AD: a phase 3 study of Idarucizumab, a specific reversal agent for dabigatran. Thromb Haemost 2015;114(1):198-205 Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med 2015;373(6):51120 Eikelboom JW, Quinlan DJ, van Ryn J, Weitz JI. Idarucizumab: The Antidote for Reversal of Dabigatran. Circulation 2015;132:2412-22 Siegal DM, Curnutte JT, Connolly SJ et al. Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa Inhibitor Activity. N Engl J Med 2015;373:2413-24 Hu TY, Vaidya VR, Asirvatham SJ. Reversing anticoagulant effects of novel oral anticoagulants: role of ciraparantag, andexanet alfa and idarucizumab. Vasc Health Risk Manag 2016;12:35-44 Ruff C, Giugliano RP, Braunwald E et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014;383:955-62 Belisari A, Di Pasquale G, Fresco C et al. Analisi di impatto sul budget SSN dell’impiego di idarucizumab nelle situazioni di emergenza in pazienti in trattamento anticoagulante con dabigatran etexilato in Italia. Farmeconomia, Health economicas and therapeutic pathways; 17 (2): 47-58

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REVIeW

COAGULUMreport

La sicurezza gastrointestinale dei nuovi anticoagulanti orali (NAO) Dati rassicuranti dagli studi real life su dabigatran Leonardo Calò, Marco Rebecchi Aritmologia Clinica ed Interventistica, Policlinico Casilino, ASL Roma 2

INTRODUZIONE

L’utilizzo clinico dei nuovi anticoagulanti orali (NAO) - dabigatran, inibitore orale diretto della trombina e rivaroxaban, apixaban ed edoxaban, inibitori orali diretti del fattore Xa - ha rappresentato un grande avanzamento nella prevenzione dell’ictus ischemico nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare e nella cura/prevenzione dell’embolia polmonare.

Nonostante l’acclarato profilo di sicurezza di tali farmaci, persistono ancora alcuni dubbi e timori sulla sicurezza dal punto di vista dei sanguinamenti gastrointestinali (GI), maggiori e minori, derivanti dal loro impiego.

In questa revisione si analizzano i dati disponibili su questo specifico aspetto, desunti dai quattro grandi trial di fase III (trial clinici randomizzati controllati, RCT) che hanno portato alla registrazione delle molecole citate e dagli studi osservazionali prospettici o retrospettivi o basati su dati di registro (definiti real life) i quali, nel complesso, forniscono una visione dell’effettivo uso nella pratica clinica dei vari farmaci.

impongono la necessità di un monitoraggio costante dei parametri della coagulazione e di frequenti aggiustamenti della dose.

Relativamente alla riduzione del rischio di ictus ischemico (obiettivo della terapia anticoagulante) nel paziente con fibrillazione atriale non valvolare, dabigatran, rivaroxaban, apixaban ed edoxaban sono risultati non inferiori (dabigatran 150 mg bid è l’unico risultato superiore al warfarin). Tutti sono risultati più sicuri nel ridurre il rischio di emorragie intracraniche. Più articolata è la questione relativa ai dati riguardanti il rischio di emorragie GI, sia per la diversità dei risultati ottenuti da ogni molecola sia per i molteplici fattori che influiscono su questo evento (la scelta del dosaggio, la selezione del paziente, il sesso e l’età del soggetto trattato, la durata del trattamento, solo per citarne alcuni).

Di seguito si riporta una sintesi degli RCT di fase III che hanno portato alla registrazione di dabigatran, rivaroxaban, apixaban ed edoxaban (rispettivamente gli studi RE-LY,(1-2) ROCKET AF (3) ARISTOTLE (4), ed ENGAGE AF-TIMI 48 (5), con focalizzazione sui dati di sicurezza GI.

Dati degli studi clinici di fase III

Lo studio RE-LY (1-2)

I quattro NAO attualmente disponibili hanno ottenuto l’autorizzazione all’immissione in commercio, come di prassi, dopo avere sottoposto al corrispettivo ente regolatorio (l’FDA negli USA, l’EMA in Europa), una documentazione attestante la non inferiorità clinica rispetto al warfarin in termini di efficacia nel ridurre il rischio di ictus ed embolie sistemiche nei pazienti affetti da FA non valvolare (apixaban e dabigatran 150 mg bid sono i soli ad aver dimostrato la superiorità rispetto al warfarin sull’end point primario).

Warfarin, infatti, pur essendo una molecola di uso ampio e consolidato, presenta limiti determinati soprattutto dalle molteplici interazioni che

In questo studio, pubblicato nel 2009, gli autori hanno assegnato 18.113 pazienti con FA non valvolare e rischio di ictus a ricevere in cieco dabigatran a dose fissa (110 mg o 150 mg bid) o in aperto una dose aggiustata di warfarin. Gli arruolati sono stati seguiti per un periodo medio di 2 anni e l’outcome primario era costituito da ictus o embolia sistemica.

Dabigatran 150 mg, rispetto a warfarin, ha fatto registrare tassi annuali: • inferiori di ictus ed embolia sistemica (1,11% vs 1,71%); • inferiori di ictus emorragico (0,10% vs 0,38%);

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review FOCUS

COAGULUMreport comandazioni di trattamento riportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di dabigatran utilizzato nella Comunità Europea, evitando così sia sovratrattamenti sia di sottotrattamenti, rispetto a warfarin si osserva una significativa riduzione di: - sanguinamenti maggiori - sanguinamenti pericolosi per la vita- emorragie intracraniche (ICH) - sanguinamenti di qualsiasi tipo.

Il rischio sanguinamenti GI risulta non significativamente aumentato rispetto al warfarin (vedi fig. 1).

• inferiori di mortalità (3.64% vs 4.13%); • simili di sanguinamenti maggiori (3,32% vs 3,57%).

Ai pazienti trattati con dabigatran 110 mg bid sono risultati associati a tassi annuali: • simili di ictus ed embolia sistemica rispetto a quelli dei pazienti del gruppo warfarin (1,54% vs 1,71%) • inferiori di emorragie maggiori (2,87% vs 3,57%).

• inferiori di ictus emorragico (0.12% vs 0.38%).

• Inferiori di mortalità (3,75% vs 4,13%).

Analizzando più in dettaglio, i tassi dei sanguinamenti maggiori riferiti al tratto gastrointestinale sono risultati pari a 1,07% per anno nel gruppo warfarin e a 1,15% e 1,56% rispettivamente nei gruppi dabigatran 110 mg e 150 mg. (1,2) A tale proposito occorre fare un’importante precisazione: la somministrazione di dabigatran si associa a tassi di sanguinamento GI simili a quelli di warfarin quando la dose prescritta è in accordo al rischio individuale del paziente (come vedremo più avanti), a differenza dello studio RE-LY che, essendo randomizzato, assegnava i dosaggi di dabigatran indipendentemente dalle caratteristiche del paziente. tabelleIn ok:Layout 1 22/04/16 12.44 Pagina 1 particolare, un’analisi post-hoc dello studio RE-LY (6) ha dimostrato che, applicando le rac-

Dall’analisi di Lip emerge dunque che nella popolazione del RE-LY, simulando il trattamento con dabigatran secondo le indicazioni europee, il beneficio clinico netto risulta significativamente migliore con dabigatran rispetto a warfarin (6).

In Europa la dose giornaliera raccomandata di Pradaxa è di 150 mg bid ed è raccomandato l’impiego della dose da 110 mg bid in pazienti di età pari o superiore a 80 anni, in terapia con verapamil o ad alto rischio di sanguinamento negli USA, al contrario, è commercializzato solo il dosaggio da 150 mg bid e il dosaggio 75 mg bid per i pazienti con CLCr < 30ml/min (in Europa il trattamento dei pazienti con CLCr <30ml/min è controindicato)

Figura 1 – Risultati di sicurezza dello studio RE-LY secondo applicazione del riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) europeo (Tratto da Lip GYH et al, 2014).

Tasso annuale per 100 persone/anno

25

P<0.0001

Dabigatran secondo RCP europea (n=5981) Warfarin (n=5998)

19.75

20 17.53

15

10

5

P=0.0290 3.02

P=0.0049

3.55 1.28

0 Sanguinamenti maggiori

1.75

Sanguinamenti pericolosi per la vita

P=0.1046 1.29

1.04

P<0.0001 0.22

Sanguinamenti GI

Coagulum report - marzo 2016 )

10

0.77

Emorragie intracraniche

Ogni tipo di sanguinamento

Lo studio ROCKET AF3

Tasso annuale per 100 persone/anno

Nel 2011 sono pubblicati i risultati del ROCKET AF (3). Nello studio in doppio cieco sono stati arruolati 14.264 pazienti con FA non valvolare a rischio aumentato di ictus, assegnati in modo randomizzato a ricevere rivaroxaban (alla dose giornaliera di 20 mg) oppure una dose aggiustata di warfarin. Anche in questo caso l’endpoint primario era rappresentato da ictus o embolia sistemica.

Al termine dello studio, rivaroxaban è risultato non inferiore a warfarin nella prevenzione dell’ictus o dell’embolia sistemica, sia all’analisi primaria per-protocol (rispettivamente 1,7% vs 2,2% per anno) sia in quella intention-to-treat (2,1% tabelle ok:Layout 22/04/16 12.44 Pagina 1 vs 2,4%1 per anno).

Non si sono rilevate differenze significative tra gruppi in termini di rischio di sanguinamento maggiore o non maggiore clinicamente significativo (14,9 vs 14,5% per anno) ma si sono registrate significative riduzioni di ICH (0,5% vs 0,7%) e di emorragie fatali (0,2% vs 0,5%)25nel gruppo rivaroxaban. In merito ai Dabigatran secondo europea sanguinamenti maggiori, questiRCP sono stati(n=5981) significativamente piùWarfarin frequenti nel gruppo rivaroxa(n=5998) ban rispetto 20 al gruppo warfarin (3,2% vs 2,2%; P<0.001) (3). (Fig.2)

cativamente superiore di sanguinamento clinico GI maggiore o non maggiore nei pazienti trattati con rivaroxaban rispetto a warfarin (3,61 eventi/100 paziente-anno vs 2,60 eventi/100 paziente-anno; hazard ratio: 1,42). Simili invece sono stati i tassi di sanguinamento GI severo e rari gli eventi emorragici GI fatali in entrambi i bracci.(7)

Lo studio ARISTOTLE4

In questo studio randomizzato in doppio cieco gli autori hanno confrontato apixaban (alla dose di 5 mg bid) con warfarin in una popolazione di 18.201 pazienti con FA e almeno un fattore di rischio aggiuntivo per ictus (4). L’outcome primario era costituito da ictus o embolia sistemica. La durata media del follow-up è stata di 1,8 anni. Riguardo al tasso dell’outcome primario, questo si è attestato a 1,27% per anno nel gruppo apixaban rispetto a 1,60% nel gruppo warfarin. Anche il tasso di sanguinamento maggiore è risultato inferiore con apixaban rispetto a warfarin (rispettivamente 2,13% vs 3,09% per anno) e così pure P<0.0001 il tasso di mortalità per tutte le cause (3,52% vs 3,94% per anno). Inoltre il tasso di ictus emorragico si è attestato a 0,24% per anno19.75 nei pazienti trattati con apixaban rispetto17.53 a 0,47% nei pazienti del gruppo warfarin. Infine il tasso di ictus ischemico o di incerta classificazione è stata di 0,97% per anno nel gruppo apixaban e di 1,05% per anno nel gruppo warfarin (differenza non statisticamente significativa P= 0,42).

In merito al tasso di sanguinamenti GI, la riduzione non è significativa (apixaban 0,76% vs warfarin 0,86% per anno; HR: 0,89; p 0,37)

Sanguinamenti maggiori GI (%)

Sull’aumento degli episodi di sanguinamento 15 GI nei pazienti con AF trattati con rivaroxaban rispetto a warfarin nel trial ROCKET AF conferme provengono da una sottoanalisi dello studio 10 ROCKET AF uno studio specifico (7) che analizza più a fondo i dati. Si sottolinea che, senza P=0.0290 differenze5tra i bracci di trattamento, gli episodi di P=0.0049 sanguinamento3.02 GI erano in soggetti 3.55 più frequenti P=0.1046 P<0.0001 AF-TIMI 485 più anziani (età media: 75 anni) e meno comuni Lo studio ENGAGE 1.75 1.28 1.04 per edoxaban, 0.77il NAO di più recente intronelle donne. Si è poi osservato, un tasso signifi-1.29 Anche 0.22 0 duzione, è stato condotto uno studio randomizSanguinamenti Sanguinamenti GI doppio Emorragie Sanguinamenti pericolosi Ogni tipo zato in cieco che ha messo a confronto maggiori intracraniche per la vita di sanguinamento due regimi once-daily di edoxaban con warfarin Figura 2 – Eventi di sanguinamento maggiore in 21.105 pazienti con FA a rischio da moderato con rivaroxaban rispetto a warfarin nel trial ad alto (5). Il follow-up mediano è stato di 2,8 ROCKET AF P<0.001. (Tratto da Patel MR et al, anni. L’endpoint primario di efficacia era costi2011) tuito da ictus o embolia sistemica. Ogni regime di edoxaban è stato testato per non inferiorità ri3,5 spetto a warfarin durante il periodo di trattamen3 to. Il principale endpoint di sicurezza era rappre2,5 sentato dal sanguinamento maggiore.

2 Entrambi i regimi di edoxaban (30 mg e 60 mg) 1,5 sono risultati non inferiori a warfarin in termini 1 di prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemi0,5 ca (tassi annualizzati, rispettivamente: 1,61%, 0 Rivaroxaban Warfarin 1,18%, 1,50%).

Il tasso annualizzato di sanguinamento maggioCoagulum report - marzo 2016

11

review FOCUS

COAGULUMreport

tabelle ok:Layout 1 22/04/16 12.44 Pagina 1

Tasso annuale per 100 persone/anno

re è risultato di 3,43% con warfarin rispetto a 2,75% con edoxaban ad alta dose (P<0,001) e a 1,61% con edoxaban a bassa dose (P<0,001).

In particolare il tasso annualizzato di sanguinamento GI25 maggiore è stato più elevato con edoDabigatran secondo RCP europea (n=5981) xaban ad alta dose rispetto a warfarin (1,51% vs (n=5998) con edoxaban a 1,23%) mentre è Warfarin stato inferiore basso dosaggio (0,82%).

20 Significativamente inferiori, inoltre, sono risultati i tassi annualizzati di mortalità per cause cardiovascolari 15 (3,17% con warfarin vs 2,74% e 2,71% con le dosi, rispettivamente, alta e bassa di edoxaban).

dimostrazione di quanto la casistica real life su dabigatran sia numericamente molto superiore rispetto a quella di qualsiasi altro NAO è sufficiente citare gli oltre 270.000 soggetti valutati in questo tipo di studi sempre di confronto verso il P<0.0001 warfarin. Una cifra che da sola rende conto della robustezza dei risultati emersi.

19.75

8 IL REGISTRO MINI SENTINEL 17.53

Sanguinamenti maggiori GI (%)

Subito dopo l’immissione in commercio di dabigatran negli Stati Uniti è stata la stessa FDA a richiedere un studio di sicurezza (Mini Sentinel Pilot), della durata di 12 mesi, incentrato sulla reale incidenza dei sanguinamenti GI e delle ICH 10 DATI DALLA real life in pazienti affetti da FA non valvolare mai trattati Come è noto, la necessità imposta dall’evidence in precedenza con dabigatran né con warfarin based medicine di P=0.0290 dimostrare i benefici e la sicu- (nuovi utilizzatori). L’analisi è stata condotta sulla 5 P=0.0049 rezza di un farmaco gli RCT, compor- scorta 3.55 P=0.1046di dati amministrativi e provenienti dalle 3.02 attraverso P<0.0001 ta una accurata selezione dei pazienti1.75 arruolati assicurazioni sanitarie nel contesto della Sentinel 1.28 1.04 1.29 0.77 negli studi0 clinici dai quali sono spesso esclusi Initiative, un vasto sistema di farmacosorveglian0.22 soggetti più anziani o con comorbilità, i quali za, considerando il periodo di tempo compreso Sanguinamenti Sanguinamenti GI Emorragie Sanguinamenti pericolosi Ogni tipo invece costituiscono una componente tra l’ottobre delintracraniche 2010 e il dicembre del 2011. maggiori per la vitarilevante di sanguinamento nella pratica clinica quotidiana. Di qui l’esigenza, In relazione alle emorragie GI, i risultati pubblicasempre più frequente negli ultimi anni, di condur- ti nel 2013 hanno documentato una loro minore re studi osservazionali prospettici o retrospettivi incidenza nei pazienti trattati con dabigatran ridi fase IV o analisi di dati di registro per avere spetto a quello in trattamento con warfarin (1,6% informazioni relative alla real life. vs 3,5%). È stata inoltre confermata la minore inSotto questo profilo, la molecola che offre il cidenza di ICH rispetto a warfarin (0,85 vs 2,4%). maggior3,5 numero di dati è dabigatran, con un (8) ( vedi tab.1).

3 follow-up complessivo che attualmente supera i 2,5 6 anni. I 2dati disponibili, tratti principalmente da IL REGISTRO MEDICARE9 Un’ulteriore conferma al favorevole profilo ridatabase 1,5 amministrativi, provengono dagli Stati schio/beneficio del dabigatran emerso dal RE-LY Uniti e dai 1 Paesi europei in cui i NAO hanno avuto una 0,5 diffusione più rapida rispetto all’Italia. A è stata offerta dallo studio indipendente dell’FDA 0

Rivaroxaban

Warfarin

Tabella 1 – Sanguinamenti GI e intracranici nei nuovi pazienti trattai con dabigatran e warfarin. MiniSentinel Database. (Tratto da Southworth MR et al, 2013) (8) Dabigatran Analisi

Numero di pazienti

Warfarin

Numero di eventi

Incidenza di eventi/100.000 giorni a rischio

Numero di pazienti

Numero di eventi

Incidenza di eventi/100.000 giorni a rischio

16

1.6

43.541

160

3.5

8

0.8

43.594

109

2.4

Sanguinamenti GI Richiesta diagnosi di FA

10.599

Sanguinamenti intracranici Richiesta diagnosi di FA

12

10.587

Coagulum report - marzo 2016

su pazienti Medicare (programma nordamericano di assicurazione sanitaria che copre circa 42 milioni di persone di età pari o superiore a 65 anni). Si tratta di una delle più ampie analisi real life disponibili, che ha confermato i risultati del RE-LY in modo speculare, evidenziando la corrispondenza tra i risultati dell’RCT e la pratica clinica reale (vedi fig. 3).

Più in dettaglio, lo studio FDA sui pazienti Medicare è stato uno studio osservazionale di coorte nel quale sono stati analizzati più di 134.000 nuovi utilizzatori di dabigatran o warfarin, tutti con recente diagnosi di FA, dal quale emerge che dabigatran, rispetto al warfarin, è associato a ridotto rischio sia di ictus ischemico sia di emorragia intracranica sia di mortalità, e simile rischio di infarto miocardico acuto (IMA). Solo i sanguinamenti GI risultavano aumentati, con-

fermando quindi i risultati del RE-LY. Un dato da interpretare, però, come si evince nel lavoro pubblicato da Graham et al. (2015) in cui sono emersi interessanti dati aggiuntivi in relazione alle emorragie GI. (9) Dopo avere eseguito una stratificazione per classi di età, gli autori hanno evidenziato che nel Registro Medicare, un aumento di emorragie GI era limitato alle donne di età superiore ai 75 anni e agli uomini di età superiore agli 85 anni, e in entrambi i casi in corso di trattamento con dabigatran 150 mg bid. (vedi tab. 2).

Occorre sottolineare che negli Stati Uniti sono approvati due dosaggi di dabigatran: 150 mg bid e 75 mg bid per i pazienti con CLCr <30ml/ min (quest’ultimo utilizzato solo da una minima percentuale dei pazienti Medicare). Ciò costituisce una grande differenza rispetto all’Unione Eu-

tabelle ok:Layout 1 22/04/16 12.44 Pagina 2

tabelle ok:Layout 1 22/04/16 12.44 Pagina 2

Tasso di eventi anno) Tasso di incidenza di eventi (% (% perper anno) Tasso di incidenza perper 100100Tasso persone/anni persone/anni

Figura 3 – Risultati dello studio RE-LY e della real life Medicare a confronto (Tratto da Graham DJ et al, 2015) 5 4 3 2 1 0

5

2 3 4 5

RR: 0.41 P<0.001 RR: 0.41 P<0.001

RR: 0.94 P=0.41 RR: 0.94 P=0.41

RR: 1.48 P=0.001 RR: 1.48 P=0.001

RR: 1.27 P= 0.12 RR: 1.27 P= 0.12

RR: 0.88 P= 0.05 RR: 0.88 P= 0.05

Ictus ischemico Ictus ischemico

Sanguinamento intracranico Sanguinamento intracranico

Sanguinamento maggiore Sanguinamento maggiore

Sanguinamento GI Sanguinamento GI

Infarto del miocardio Infarto del miocardio

Mortalità

HR: 0.80 P=0.02 HR: 0.80 P=0.02

HR: 0.34 P=0.001 HR: 0.34 P=0.001

HR: 0.97 P=0.50 HR: 0.97 P=0.50

RR: 1.28 P=0.001 RR: 1.28 P=0.001

HR: 0.92 P=0.29 HR: 0.92 P=0.29

HR: 0.86 P=0.006 HR: 0.86 P=0.006

4 3 2 1 0

0 1

HR: 0.76 P=0.04 HR: 0.76 P=0.04

Mortalità

0 1 2 3 4 5

Tabella 2 – Effetto dell’età e del genere sul rischio di sanguinamento gastrointestinale maggiore (Tratto da Graham DJ e al, 2015) Gruppo di età (n) di età Gruppo (n)

Sanguinamento GI maggiore Sanguinamento GI maggiore

65-74 (55.761) 65-74 (55.761) 75-84 (57.345) 75-84 (57.345) > 85 (21.308) > 85 (21.308)

Uomini Hazard ratio Uomini (95% CI) Hazard ratio (95% CI) 0.83 (0.60-1.14) 0.83 (0.60-1.14) 1.02 (0.79.1.31) 1.02 (0.79.1.31) 1.55 (1.04-2.32) 1.55 (1.04-2.32)

Coagulum report - marzo 2016

Donne Hazard ratio Donne (95% CI) Hazard ratio (95% CI) 0.99 (0.72-1.37) 0.99 (0.72-1.37) 1.50 (1.20-1.88) 1.50 (1.20-1.88) 2.18 (1.61-2.97) 2.18 (1.61-2.97)

13

review FOCUS

COAGULUMreport

ropea, in cui è approvato anche il dosaggio da 110 mg bid che è espressamente indicato nel paziente anziano. Ciò può rendere conto della differenza dei tassi di sanguinamento GI correlati a dabigatran in Europa rispetto agli USA.

Altri studi statunitensi

Gli stessi risultati si ritrovano in uno studio presentato all’American Heart Association nel 2014 e pubblicato nel 2015 da Villines (10). Anche in questo caso lo scopo era quello di verificare l’efficacia e la sicurezza di dabigatran rispetto a warfarin nella pratica clinica reale. Lo studio, in questo caso, è stato condotto per 4 anni in un altro grande servizio di assistenza sanitaria, quello del Dipartimento della Difesa degli Stati Uniti.

Lo studio è stato condotto: • su una ampia popolazione di pazienti (due coorti ciascuna di 12.000 pazienti); • anziani (età media 74 anni); • ad alto rischio ischemico ed emorragico (circa

tabelle ok:Layout 1 22/04/16 12.44 Pagina 3

il 92% dei pazienti era ad alto rischio ischemico CHA2DS2-VASc score 2-9 ed il 76% ad alto rischio emorragico HAS-BLED score > 3 (l’11% circa aveva compromissione della funzionalità renale); • naïve al trattamento anticoagulante (dabigatran o warfarin).

I risultati confermano anche questa volta il superiore profilo di sicurezza ed efficacia di dabigatran rispetto al warfarin; nel gruppo dabigatran sono stati osservati meno eventi ischemici ed emorragici (ictus, ictus emorragico, emorragie intracraniche, sanguinamenti urogenitali e altri sanguinamenti, IMA e decessi) rispetto a warfarin. Il tasso di sanguinamenti GI maggiori era analogo al warfarin, con incremento solo dei sanguinamenti GI del basso tratto ( Fig.4).

In un editoriale di accompagnamento allo studio di Villiness (Potpara TS, 2015) (11), si sottolinea come – a differenza dei farmaci antipiastrinici che

Figura 4 – Profilo di sicurezza di dabigatran superiore rispetto al warfarin (Tratto da Villiness TC et al.

2015).

HR (95% CI) Ictus

0.73 (0.55-0.97)

Sanguinamento maggiore

0.87 (0.74-1.03)

Ictus ischemico

0.84 (0.62-1.13)

Ictus emorragico

0.32 (0.14-0.74)

Sanguinamento intracranico

0.49 (0.30-0.79)

Sanguinamento extracranico maggiore

0.94 (0.79-1.12)

Sanguinamento GI maggiore

1.13 (0.94-1.37)

Sanguinamento GI tratto superiore

0.77 (0.53-1.11)

Sanguinamento GI tratto inferiore

1.30 (1.04-1.63)

Sanguinamento urogenitale maggiore

0.36 (0.18-0.74)

Altri sanguinamenti maggiori

0.38 (0.22-0.66)

TIA

0.81 (0.54-1.23)

IMA

0.65 (0.45-0.95)

Tromboembolismo venoso

0.74 (0.36-1.52)

Trombosi venosi profonda

0.50 (0.18-1.38)

Embolia polmonare

1.14 (0.40-3.30)

Morte

0.64 (0.55-0.74)

0.1

0.5

1.0

3.0

4.0 5.0

Unadjusted HR A favore di Dabigatran 14

A favore di Warfarin

Coagulum report - marzo 2016

10.0

Embolia polmonare

1.14 (0.40-3.30)

Morte

0.64 (0.55-0.74)

0.1

0.5

1.0

3.0

4.0 5.0

10.0

Unadjusted HR A favore di Dabigatran A favore di Warfarin Tabella 3 – Profilo di sicurezza di dabigatran complessivamente superiore a warfarin (Tratto da Seeger JD, et al. 2015).

Tasso di incidenza per 100 persone/anno Dabigatran (pooled)

Warfarin (pooled)

HR (95% CI)

Ictus

0.77

1.07

0.77 (0.54-1.09)

Sanguinamento maggiore

4.42

6.17

0.75 (0.65-0.87)

Sanguinamento intracranico

0.21

0.74

0.31 (0.17-0.54)

Sanguinamento extracranico

4.21

5.5

0.81 (0.69-0.94)

Sanguinamento GI

2.65

2.85

0.97 (0.79-1.18)

determinano sanguinamento GI creando erosioni o ulcere nella mucosa GI, gli anticoagulanti orali possono 0.12 - favorire fenomeni di sanguinamento da lesioni preesistenti (soprattutto diverticoli e an0.10 giodisplasie) e la presenza di dabigatran attivo nel lume intestinale può potenziare il sanguina0.08da - lesioni vulnerabili. mento Cumulative hazard

menti GI è maggiore nei pazienti anziani, sopra 75/80 anni e se trattati con dabigatran 150 mg bid; per questa popolazione di pazienti (anziani) in EUROPA è disponibile il dosaggio 110 mg bid, che nello studio RE-LY ha dimostrato di essere efficace come warfarin, quando ben controllato, e più sicuro (TTR 67%).

Un dato ulteriormente confermato da uno stu0.06 - di Potpara emerge che entrambi i doNel lavoro dio eseguito da Sherid (2015) nel dipartimento di saggi di dabigatran hanno portato a tassi di san- medicina interna, divisione di Gastroenterologia 0.04 guinamento inferiori rispetto a warfarin in pazienti della Georgia Regents University di Augusta. L’adi età <75 anni e tassi simili di eventi in pazienti nalisi multicentrica è stata eseguita su un totale 0.02 di età >75 anni. In particolare, in pazienti Warfarin di età di 417 pazienti (208 dabigatran vs 209 warfarin). <75 anni o > 75 anni la dose da 110 mg era Complessivamente sono stati osservati episodi Dabigatran 0 associata a tassi di sanguinamento GI rispetti- di sanguinamento GI in 10 pazienti (4,8%) nel 0 400 800150 1000 vamente inferiori o200 simili mentre la600 dose da gruppo dabigatran e in 21 pazienti (10,1%) nel mg era associata, nello stesso ordine, a tassi di gruppo warfarin. Dall’analisi multivariata è emerTime (days) sanguinamento simili e superiori (11). so che gli eventi di sanguinamento GI si manifestavano nei primi 3 mesi di terapia e poi tendeÈ stato presentato all’American Heart Associa- vano a ridursi. Inoltre, si è rilevato che l’incidenza tion nel 2014 un altro lavoro (Seeger, pubblica- di sanguinamenti GI nei pazienti di età > 65 anni to nel 2015) basato su dati dei database di due era superiore rispetto a quelli di età < 65 anni assicurazioni sanitarie americane: MarketScan e (p=0,036; OR=3). Nel complesso, il rischio di United Health (12). Sono stati studiati retrospet- sanguinamento GI è risultato inferiore con dabitivamente quasi 40.000 pazienti (quasi 20.000 gatran rispetto a warfarin. (13) (vedi fig. 5) soggetti per braccio dabigatran vs warfarin) che iniziavano il trattamento con uno dei due anti- I Registri Danesi 13,14,15 coagulanti. In questo caso i pazienti erano più La Danimarca vanta un’ampia esperienza di imgiovani del precedente studio di Villines, con età piego dei NAO nei pazienti con FA non valvolare, avviata immediatamente dopo l’approvazione di media 68 anni.

Anche in questo caso (Tab.3) si osserva una ri- dabigatran e raccolte attraverso un registro naduzione dell’ictus ischemico (23%), dei sangui- zionale, dai quali successivamente sono stati rinamenti maggiori (25%) di emorragie intracrani- cavati molteplici dati attinenti alla real life. che (69%) e dei sanguinamenti gastrointestinali Il primo studio ha identificato una coorte di padel tratto superiore del 49% (mentre non si os- zienti con FA e naïve alla terapia anticoagulante servano differenze rispetto a warfarin per i san- orale. Scopo dichiarato dello studio era la valutazione dell’efficacia e della sicurezza di dabigatran guinamenti GI del tratto inferiore).

In sintesi, i 4 studi di real life con dabigatran negli su una popolazione di 13.914 pazienti nella pratiUSA (MINI SENTINELL, FDA MEDICARE, Seeger ca clinica quotidiana di cui trattati con dabigatran e Villines) evidenziano che il rischio di sanguina- 4.978 pazienti e 8.936 con warfarin (proporzione Coagulum report - marzo 2016

15

review

Tasso di incidenza per 100 persone/anno

COAGULUMreport

Ictus

Dabigatran (pooled)

Warfarin (pooled)

HR (95% CI)

0.77

1.07

0.77 (0.54-1.09)

Sanguinamento maggiore

4.42

6.17

0.75 (0.65-0.87)

Sanguinamento intracranico

0.21

0.74

0.31 (0.17-0.54)

Sanguinamento extracranico

4.21

5.5

0.81 (0.69-0.94)

Sanguinamento GI Figura 5 – Rischio cumulativo di2.65 sanguinamento gastrointestinale nel tempo favorevole a dabigatran rispetto a warfarin. (Tratto da Sherid M et al, 2015).

0.12 -

Cumulative hazard

0.10 0.08 0.06 0.04 0.02 -

Warfarin Dabigatran

0 0

200

400

600

800

1000

Time (days)

1:2) 2.85

di età media a 70,8 anni, sovrapponibili 0.97pari (0.79-1.18) per età ai soggetti partecipanti al RE-LY. A un follow-up di 12 mesi il risultato più importante dello studio è stato la sostanziale conferma del profilo di efficacia e di sicurezza di dabigatran rispetto a warfarin risultante dal RE-LY. Di rilievo è stato il riscontro di un tasso di sanguinamento GI analogo tra dabigatran 150 mg bid e warfarin e significativamente inferiore nel gruppo trattato con dabigatran 110mg b.i.d. rispetto al gruppo in trattamento con warfarin (14) (vedi fig. 6) Un secondo ampio studio danese post-marketing osservazionale di coorte è stato pubblicato nel 2014. Gli autori hanno valutato gli eventi di sanguinamento su oltre 11.000 pazienti con FA trattati con dabigatran alla dose da 110 mg o 150 mg (sia naïve al trattamento con dabigatran che con storia di precedente trattamento con warfarin) rispetto a pazienti in trattamento con warfarin. L’aspetto più rilevante emerso è stato che sia i soggetti naïve all’anticoagulante, che iniziavano

tabelle ok:Layout 1 22/04/16 12.44 Pagina 4

Figura 6 – Studio tratto da dati del Registro Danese di Statistica sui prodotti farmaceutici. Riduzione di sanguinamento gastrointestinale con dabigatran rispetto a warfarin. (Tratto da Larsen TB et al, 2013) Warfarin vs Dabigatran 110 mg Hazard ratio (95% CI)

Outcome / Model Ictus Crude Adjusted

Hazard ratio (95% CI)

P-–value

0.79 (0.59; 10.3) 0.73 (0.53; 1.00)

0.99 (0.74; 1.30) 1.18 (0.85; 1.64)

0.23 0.092

Embolismo sistemico Crude Adjusted

0.78 (0.29; 1.78) 0.60 (0.19; 1.60)

0.67 (0.20; 1.73) 1.00 (0.26; 3.35)

0.70 0.63

Morte Crude Adjusted

1.02 (0.87; 1.20) 0.79 (0.65; 0.95)

0.38 (0.28; 0.49) 0.57 (0.40; 0.80)

<0.0001 0.0003

Infarto del miocardio Crude Adjusted

0.41 (0.26; 0.62) 0.30 (0.18; 0.49)

0.36 (0.20; 0.59) 0.40 (0.21; 0.70)

<0.0001 <0.0001

Embolia polmonare Crude Adjusted

0.42 (0.18; 0.87) 0.33 (0.12; 0.74)

0.31 (0.09; 0.75) 0.24 (0.06; 0.72)

0.011 0.004

Sanguinamento intracranico Crude Adjusted

0.30 (0.12; 0.63) 0.24 (0.08; 0.56)

0.06 (0.01; 0.29) 0.08 (0.01; 0.40)

0.0005 0.0006

Sanguinamento GI Crude Adjusted

0.67 (0.43; 0.99) 0.60 (0.37; 0.93)

0.81 (0.53; 1.21) 1.12 (0.67; 1.83)

0.12 0.075

Sanguinamento maggiore Crude Adjusted

0.88 (0.66; 1.14) 0.82 (0.59; 1.12)

0.65 (0.45; 0.90) 0.77 (0.51; 1.13)

0.043 0.21

Ospedalizzazione Crude Adjusted

0.51 (0.48; 0.55) 0.53 (0.49; 0.57)

0.76 (0.71; 0.81) 0.86 (0.79; 0.93)

<0.0001 <0.0001

0.01

0.20

Favors dabigatran 110 mg

16

Warfarin vs Dabigatran 150 mg

1.00

5.00

Favors warfarin

0.01

0.20

1.00

Favors dabigatran 150 mg

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5.00

Favors warfarin

Adjusted Ospedalizzazione Crude Adjusted 0.01

0.20

1.00

Favors dabigatran 110 mg

0.82 (0.59; 1.12)

0.77 (0.51; 1.13)

0.21

0.51 (0.48; 0.55) 0.53 (0.49; 0.57)

0.76 (0.71; 0.81) 0.86 (0.79; 0.93)

<0.0001 <0.0001

5.00

0.01

Favors warfarin

0.20

Favors dabigatran 150 mg

1.00

5.00

Favors warfarin

Tabella 4 – Confronto in termini di rischio di sanguinamento GI tra dabigatran e rivaroxaban rispetto a warfarin da database amministrativo ( Tratto da Sherid M et al, 2015) Eventi per 100 pazienti/anno (95% CI) Hazard ratio* (95% CI) Eventi per 100 pazienti/anno (95% CI) Hazard ratio* (95% CI) per sanguinamento

Dabigatran

per sanguinamento

Warfarin

Dabigatran/Warfarin

Rivaroxaban

Warfarin

Rivaroxaban/Warfarin

Fibrillazione atriale Sanguinamenti totali

2.29 (1.88 to 2.79)

2.87 (2.41 to 3.41)

0.79 (0.61 to 1.03)

2.84 (2.30 to 3.52)

3.06 (2.49 to 3.77)

0.93 (0.69 to 1.25)

Sanguinamenti GI superiori

1.42 (1.11 to 1.83)

1.81 (1.45 to 2.25)

0.78 (0.56 to 1.09)

1.83 (1.40 to 2.39)

1.74 (1.32 to 2.28)

1.05 (0.72 to 1.54)

Sanguinamenti GI inferiori

0.86 (0.63 to 1.19)

1.06 (0.80 to 1.41)

0.81 (0.53 to 1.24)

1.02 (0.97 to 1.82)

1.33 (0.97 to 1.82)

0.77 (0.48 to 1.24)

un trattamento con dabigatran sia quelli che effettuavano uno switch a dabigatran dopo pregresso trattamento con warfarin hanno evidenziato un tasso inferiore di sanguinamenti rispetto ai soggetti naïve che iniziavano a utilizzare warfarin.

Dunque, i soggetti naïve a warfarin che lo cominciavano a usare erano quelli con il più elevato tasso di sanguinamento. Inoltre, si è notato che, rispetto a questi soggetti, entrambe le dosi di dabigatran mostravano significative riduzioni di rischio di qualsiasi tipo di sanguinamento. In particolare, non si è riscontrato alcun eccesso di eventi di sanguinamento maggiore tra i pazienti trattati con dabigatran, indipendentemente dal pregresso trattamento o meno con warfarin. (15) In sintesi dai dati di registro danese emerge la sicurezza di dabigatran ad entrambi i dosaggi nella reale pratica clinica con un riscontro di sicurezza migliore rispetto a quanto già dimostrato nello studio RE-LY.

Un “head-to-head” su dati amministrativi16

Da segnalare la recente pubblicazione di uno studio di coorte basato sulla popolazione che ha confrontato in termini di rischio di sanguinamento gastrointestinale dabigatran, rivaroxaban e warfarin (16). Si è ricorso a un ampio database amministrativo riguardante oltre 90.000 pazienti e sono stati selezionati 5.434 pazienti con FA non valvolare trattati con rivaroxaban, 7.846 con dabigatran e 22.787 con warfarin. Il rischio di eventi emorragici GI vs warfarin ha avuto un trend di riduzione del 21% nel gruppo dabigatran e del 7% del gruppo rivaroxaban (Tab.4).

CONCLUSIONI

1) I trial di fase III dei NAO evidenziano analoghi o aumentati tassi di sanguinamento GI rispetto a warfarin (1,2,3,4,5).

2) I NAO sono particolarmente piu’ sicuri rispetto

al Warfarin nei pz con eta’ < 65 anni e nella fasce di età avanzata tra i 65 e 75 anni (lievemente aumentato il rischio di sanguinamento sopra i 76 anni). Questo rappresenta un grande vantaggio clinico nella popolazione anziana dove l’atteggiamento finora di diversi clinici tende ad essere conservativo soprattutto utilizzando scores di rischio emorragico sovrapponibili a quelli che si usano per la stima del rischio trombotico (CHA2DS2 VS e HAS BLED). Inoltre come alcuni studi hanno mostrato sembrerebbe che la popolazione dei grandi vecchi abbia un rischio trombotico significativamente aumentato rispetto a quello emorragico (16) 3) I dati di real life evidenziano la sicurezza di entrambi i dosaggi di dabigatran, quando utilizzati secondo le indicazioni del Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto europeo.

Già dai primi dati del Registro Mini Sentinel, richiesto dalla FDA, è emersa una minore incidenza dei sanguinamenti GI nei pazienti trattati con dabigatran rispetto a quelli trattati con warfarin. Lo studio sui pazienti Medicare aveva sostanzialmente confermato i risultati del RE-LY ma recenti analisi hanno ribadito che il rischio di sanguinamento GI è superiore solo nei soggetti più anziani trattati con dabigatran 150 mg bid: un’eventualità che non può verificarsi in Europa in base al riassunto delle caratteristiche di prodotto adottato nella Comunità in cui, per questa popolazione, è indicata la dose da 110 mg bid. Da sottolineare l’apporto degli studi compiuti sulla base dei dati contenuti nei Registri Danesi. Da due di questi studi, in particolare, per dabigatran emerge una riduzione del rischio di emorragia GI rispetto a quanto riportato nel RE-LY. Da questa ampia quantità di dati real world, nettamente superiore rispetto a quella disponibile per altri NAO/NOAC, si può affermare che emerge per dabigatran un favorevole profilo di sicurezza, anche sul versante dei sanguinamenti GI.

Coagulum report - marzo 2016

17

review

COAGULUMreport

I reversal agent

Un ulteriore elemento a supporto della sicurezza dei NAO sono i reversal agent in arrivo.

Tutti i NAO sono efficaci almeno quanto warfarin nelle loro indicazioni e sono più sicuri (per via della minore incidenza di sanguinamenti, in particolare di emorragie intracraniche), tuttavia sono state sollevate preoccupazioni circa la mancanza di specifici antidoti per inattivare i NAO in caso in caso di interventi di emergenza/urgenza o sanguinamento pericoloso per la vita in atto Idarucizumab è un frammento di un anticorpo monoclonale umanizzato che è stato sviluppato come inattivatore specifico per dabigatran, già autorizzato in USA, Europa e Italia. Altri antidoti tuttora in fase di sperimentazione sono andexanet alfa, che inattiva l’azione anticoagulante degli inibitori del fattore Xa e ciraparantag, che inattiva di tutti i NAO e le eparine (EBPM e ENF) In caso di necessità poter inattivare l’azione anticoagulante dei NAO in modo rapido potrà

senz’altro fare la differenza, migliorando la gestione di situazioni di emergenza/urgenza Il reversal agent già autorizzato da AIFA è idarucizumab, l’inattivatore specifico per dabigatran, indicato nei casi in cui si renda necessaria l’inattivazione rapida dei suoi effetti anticoagulanti cioè nei rari casi di interventi chirurgici di emergenza/ nelle procedure urgenti o in caso di sanguinamento potenzialmente fatale o non controllato.

In caso di necessità, idarucizumab (disponibile come soluzione pronta per l’uso, che non deve essere ricostituita), mediante infusione, in 5 minuti, inattiva in modo specifico, immediato, completo e sostenuto nel tempo l’effetto anticoagulante di dabigatran.

Lo sviluppo di idarucizumab è un importante progresso clinico, che potrà senz’altro rassicurare ulteriormente medici e pazienti in merito all’uso di dabigatran per prevenire l’ictus in pazienti affetti da fibrillazione atriale (18).

BIBLIOGRAFIA 1)

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Coagulum report - marzo 2016

FOCUS

COAGULUMreport

Il sulodexide riduce il rischio di trombosi venosa ricorrente Augusto Zaninelli Medicina Generale, Università di Firenze

ABSTRACT

Continuare a tempo indeterminato la terapia anticoagulante orale dopo un evento di trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EB) o sospendere la terapia specifica dopo un certo periodo, variabile a seconda delle condizioni cliniche e non somministrare più nulla?

A questo infinito dilemma sembra dare ora una risposta concreta il lavoro di Andreozzi e Collaboratori, pubblicato sulle pagine di Circulation nel novembre 2015. Nello studio SURVET, il sulodexide somministrato per os 500 unità bis in die per due anni, oltre alla terapia compressiva è risultato più efficace del placebo nel ridurre le recidive di TVP ed EB con un profilo di sicurezza sovrapponibile al placebo. Questi dati aprono un nuovo scenario per la gestione della cronicità in questi pazienti e l’indicazione a utilizzare sulodexide, quando il rischio emorragico suggerisce la sospensione della terapia anticoagulante, appare sostenuta da una buona evidenza scientifica.

EDITORIALE

Continuare a tempo indeterminato la terapia anticoagulante orale dopo un evento di trombosi venosa profonda ed embolia polmonare o sospendere la terapia specifica dopo un certo periodo, variabile a seconda delle condizioni cliniche e non somministrare più nulla?

A questo infinito dilemma sembra dare ora una risposta concreta il lavoro di Andreozzi e Collaboratori, pubblicato sulle pagine di Circulation nel novembre 2015 (Circulation. 2015;132:18911897). Nello studio, infatti, si indica come una terapia con sulodexide, somministrato dopo la sospensione del trattamento con anticoagulanti orali, riduce il rischio di recidiva di trombosi ve-

nosa e di embolia polmonare, senza aumentare quello del sanguinamento.

Il sulodexide è un glucosamminoglicano naturale con spiccata attività antitrombotica e profibrinolitica ed è già stato studiato in precedenza per la sicurezza d’impiego, risultando associato ad un rischio molto basso di sanguinamento ed approvato in alcuni paesi per il trattamento delle malattie venose croniche.

Lo studio SURVET, acronimo della ricerca (the SUlodexide in secondary prevention of Recurrent deep VEin Thrombosis) ha suscitato l’interesse anche della prestigiosa rivista “Nature”, che nella rubrica “review/cardiology” ha proposto un editoriale a firma della Dottoressa Irene Fernadez Ruiz.

Si tratta di un trial multicentrico internazionale, in doppio cieco, randomizzato e controllato, che ha esaminato l’efficacia e la sicurezza del sulodexide nel prevenire la recidiva di trombosi venosa profonda (TVP), una volta che era stato interrotto il trattamento standard anticoagulante. Lo studio ha reclutato 615 pazienti con un primo episodio di TVP prossimale non provocata, che avevano completato il trattamento anticoagulante con warfarin (3-12 mesi). Al gruppo sulodexide sono stati somministrati per os 500 unità bis in die per due anni, oltre alla terapia compressiva, mentre il gruppo di controllo ha svolto solo la terapia compressiva. Il risultato sulla efficacia nella prevenzione della recidiva di trombosi, ha registrato episodi di TVP per sulodexide nel 4,9% (n=15) dei casi e nel 9,7% (n=30) del gruppo di controllo, con una riduzione del 51% di eventi recidivanti trombotici (HR 0,49, IC 95% 0,27-0,92, p = 0.025 – Fig. 1). Particolarmente interessante, tuttavia, è stato il risultato sul profilo di sicurezza del trattamento: infatti è stata registrata l’as-

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19

della Salute

Q

review FOCUS

Efficacia del sulodexide nel trattamento q della prevenzione secondaria delle ricorrenze di TEV COAGULUMreport Que e Efficacia del sulodexide nel trattamento Rischio cumulativo di ricorrenze di TEV quin della prevenzione secondaria delle ricorrenze di oTEV E in pazienti trattati con sulodexide (n=307) placebo (n=308)

Figura 1 - Rischio cumulativo di ricorrenze di TEV in pazienti trattati con sulodexide (n=307) o 0.12 Rischio cumulativo di ricorrenze di TEV placebo (n=308) Placebo 51% di riduzione del rischio di TEV in pazienti0.10 trattati con sulodexide (n=307) o placebo (n=308)

51% di riduzione di TEV Le recidive di TEV del sonorischio state registrate 1 ricorrente vs. placebo in 15 (4.9%) pazienti trattati con

0.12 0.08 0.10 0.06 0.08 0.04 0.06 0.02 0.04 0.00 0.02 0

Rischio cumulativo Rischio cumulativo

ricorrente vs. placebo1

sulodexide rispetto 30registrate (9.7%) Le recidive di TEV sono ai state delpazienti placebo in 15 (4.9%) trattati con (HR:0.49; 95% Cl; 0.27-0.92; p=0.02)1*† sulodexide rispetto ai 30 (9.7%) del placebo (HR:0.49; 95% Cl; 0.27-0.92; p=0.02)1*†

0.00

0

51% di riduzione

Placebo

Hr: 0.49 95% Cl: 0.27-0.92 p=0.02

Soludexide51% di riduzione Soludexide

6 6

12 Mesi 12

18 18

Hr: 0.49 95% Cl: 0.27-0.92 p=0.02

24 24

Cl = Intervallo di confidenza; HR = Hazard Ratio; TEV = Tromboembolismo venoso; ULS = Unità lipasemiche Mesi * L’analisi aggiustata per età, sesso, indice di eventi, paese, durata della terapia con AVK e ritardo dalla fine del trattamento AVK e la randomizzazione, conferma che il tratamento con il sulodexide riduce il rischio di recidive (adjusted HR: 0.79; 95% Cl: 0.24-0.84; p=0.01)1 Nessuna associazione è stata tra la ricorrenza di TEV e la lunghezza al trattamento AVK (HR: 0.79; 95% Cl: 0.41-1.53; p=0.48)1 Cl = Intervallo di confidenza; HRtrovata = Hazard Ratio; TEV = Tromboembolismo venoso; ULS = Unità con lipasemiche *† L’analisi aggiustata per età, sesso, con indice di eventi, 12 paese, durata della con AVK e ritardo dalla del trattamento AVK e nel la gruppo Dei 15 episodi di TEV ricorrente sulodexide, (75%) erano TVPterapia e 3 (25%) erano EP1. Dei 30 fine episodi di TEV ricorrente 1 randomizzazione, conferma che eil 6tratamento con ilEPsulodexide riduce il rischio di recidive (adjusted HR: 0.79; 95% Cl: 0.24-0.84; p=0.01)1 placebo, 24 (80%) erano TVP (20%) erano Nessuna associazione è stata trovata tra la ricorrenza di TEV e la lunghezza al trattamento con AVK (HR: 0.79; 95% Cl: 0.41-1.53; p=0.48)1 † Andreozzi et al.nelCirculation 2015 Dei 15 episodi di TEV ricorrente con sulodexide, 12 (75%) erano TVP e 3 (25%) erano EP1. Dei da 30 episodi di TEV ricorrente gruppo placebo, 24 (80%) erano TVP e 6 (20%) erano EP1

even te EP 5 c terap c 500 si com • siva, d • Un • diva • Ne Il d Il su d dell

dop A da Andreozzi et al. Circulation 2015 Fig. 4 Allap Fig. 4 m pone Figura 2 - Sicurezza dell’impiego del sulodexide nelsulodexide trattamento dellanel prevenzione secondaria Sicurezza dell’impiego del trattamento menv delle ricorrenze di TEV.(da Andreozzi et al.

Circulation 2015) della prevenzione secondaria delle ricorrenze di TEV Sicurezza dell’impiego del sulodexide nel trattamento o venz della prevenzione secondaria delle ricorrenze di TEV c ottim Nessun episodio di emorragia maggiore è stato registrato in entrambi i gruppi confd Nessun episodio di emorragia maggiore è stato registrato in entrambi i gruppi di Bl A Emorragie clinicamente rilevanti non-maggiori sono state registrate A taz in 2 pazientirilevanti per ogni gruppo di trattamento Emorragie clinicamente non-maggiori sono state registrate zion e in 2(HR: pazienti ogni di trattamento 0.97;per 95% Cl:gruppo 0.14-6.88; p=0.98) e diid (HR: 0.97; 95% Cl: 0.14-6.88; p=0.98) Cl = Intervallo di confidenza; HR = Hazard Ratio; ULS = Unità lipasemiche iden d da Andreozzi et al. Circulation 2015 Cl = Intervallo di confidenza; HR = Hazard Ratio; ULS = Unità lipasemiche dopo da Andreozzi et al. Circulation 2015 A AVK Fig. 5 d re confortante nel rapporto rischio/beneficio del senza di emorragie maggiori in entrambi i gruppi Fig. 5 deli t farmaco. (Fig. 2) in studi e due casi di emorragia minore sia nel In particolare L’interesse di “Nature” verso questo studio non gruppo sulodexide, sia nel gruppo di controllo, i paz è banale. a testimonianza di una sicurezza d’impiego so- sin con: Se confrontiamo i dati degli studi qui pubblicati nel In particolare dell’arte attuale vrapponibile a quella del placebo.

Anche se, èsin Lo con: clinica Se confrontiamo i dati degli studi quistato pubblicati nel della gestione • trombosi TVP unprovok trattamento esteso pazienti con un primoche evento di del paziente ha manifestato una doveroso sottolineare che il di campione in studio • TVP trattamento esteso con primo evento venosa profonda riveladi in letteratura che, unprovoked a due non era abbastanza ampio di per pazienti dare garanzie sul un • Elevato rischi TEV per la prevenzione secondaria delle recidive tromanni dal primo evento di TEV, l’incidenza di epi-rischio e rischioper di emorragie maggiori e l’assenza di una delle recidive trom• Elevato TEV la prevenzione secondaria sodi recidivanti contenuto grave emorragia potrebbe essereche un risultato Altodelrischio d boemboliche, notiamo il sulodexide vantaè un pro- ben al •disotto 5%, mentre la sindrome a • Alto (che rischio di re casuale, questo risultato sulla sicurezza appaboemboliche, notiamo che il sulodexide vanta un pro-post trombotica fiutano di ripren filo di efficacia e sicurezza superiore a quello fiutano di riprende filo di efficacia e sicurezza superiore a quello Coagulum report marzo 2016 • molto anzian dell’aspirina ed un profilo di sicurezza superiore a 20 • molto anziani (c dell’aspirina ed un profilo di sicurezza superiore a

Nautilu Viaggio al Centro della Salute

Figura 3 - Confronto profilo efficacia e sicurezza delle terapie utilizzate per il trattamento Confronto profilo delle efficacia e sicurezza delle terapie utilizzate per il trattamento della prevenzione secondaria ricorrenze di TEV della prevenzione secondaria delle ricorrenze di TEV

Studio

Trattamento

Durata del trattamento (mesi)

Sulodexide

24

0.49 [0.27-0.92]

p=0.02

0.97 [0.14-6.88]

p=0.98

Aspirina

24 (48)

0.68 [0.51-0.90]

p=0.008

1.50 [0.72-3.14]

p=0.28

Dabigatran

6

0.08 [0.02-0.25]

p<0.01

2.92 [1.52-5.60]

p=0.001

EINSTEIN-EXT

Rivaroxaban

12

0.18 [0.09-0.39]

p<0.001

5.19 [2.13-11.7]

p<0.001

AMPLIFY-EXT5

Apixaban (2.5 mg)

12

0.19 [0.11-0.33]

-

1.20 [0.69-2.10]

-

AMPLIFY-EXT

Apixaban (5 mg)

12

0.20 [0.11-0.34]

-

1.62 [0.96-2.73]

-

SURVET1 ASPIRE+WARFASA2 RE-SONATE

3 4

5

Rischio di ricorrenza TEV vs. placebo

Rischio di emorragia clinicamente rilevante vs. placebo

1. Andreozzi GM, et al. Circulation. 2015; 132:1891-1897 - 2. Simes J, et al. Circulation 2014; 130:1062-1071 - 3 Schulman S, et al. N Engl J Med. 2013;368(8):709-18 4. Bauersachs R et al.. N Engl J Med. 2010:363:2499-510 - 5. Agnelli G, et al. N Engl J Med. 2013; 368(8):699-708

Tab. 5 Dalton) e 20% di dermatansolfato, noto predisporre per le sue proprietà antitrombotisua volta può dare ulcere croniche venose), a 24 ti, rispetto a non specifiche terapie. I che, fibrinolitiche ed antinfiammatorie mesi dall’evento trombotico, riguarda il 20-30% costi di gestione, poi, impongono una adeguata EXTENSION AVVIO con terapia MANTENIMENTO è utilizzato da tempolimitaper la dei pazienti elastocompressiva, preriflessione in vascolari, tema di risorse economiche (indefinito) (5-21 giorni) (3 mesi) trattamento della malattia vascolare sidio indispensabile per ridurre la pressione vete e di razionalizzazione spesa sanitaria, in cronica, incluso la manifestazione nosa, limitando i danni meccanici prodotti dalla base ad una rigida applicazione dei concettipiù di Parenterale Warfarin (INR 2.0-3.0) Warfarin (INR 2.0-3.0) severa della SPT come le ulcere venose ipertensione venosa sulla parete e sulle valvole appropriatezza.

(Fig. 3) Rivaroxaban 15mg bid Rivaroxaban 20mg od Rivaroxaban 20mg od 6). alla anticoagulazione, una Apixaban 10 mg bid Apixaban bid venose, ma privo di una5mg efficacia direttaApixaban sulla 2.5mg in- bid In alternativa,(Tab. quindi, Dabigatran 150mg bid Dabigatran 150mg bid Come in precedenza, ridurre le tensità della risposta infiammatoria indotta non novità che potrebbedetto completare le opzioni per la Edoxaban 60mg od recidive di TVP, vuol dire anche ridurre solo dalla ipertensione venosa, ma anche e (INR so-1.5-2.0) gestione del rischio di episodi recidivanti di TEV e Warfarin rischio di svilupprattutto dai processi di trombolisi e ricanalizzapost-tromboticheilnel medio-lungo Aspirin 100mg od* delle sequelesignificativamente Sulodexide 500LSU periodo, bid* SPT.e A taledall’evento proposito unTEV rezione del vaso colpito da trombosi, soprattutto finopare a 24una mesi oltre cente studio conferma l’efficacia del in Legenda: presenza di(UHF, residui trombotici che(prevenzione funzionano indice, è rappresentata dallo studio SURVET, Parenterale LMWH, Fondaparinux); EXTENSION secondaria long-term); INR (international normalized ratio); LSU (unità lipasemiche); bid (bis in die); od (once a day) sulodexide anchedel nella prevenzione da stimolatori della risposta infiammatoria endoche ha dimostrato l’efficacia sulodexide nel della SPT. Precisamente Luzzi et al nel da Blondon et al. Circulation 2015 a 24 teliale. prevenire mesi le recidive di TVP prossimale 2014 hanno pubblicato i dati emorradi un reDa qui il dilemma: facile porre il paziente in tratnon provocata, senza alterare il rischio Fig. 6 gistro italiano nella prevenzione della SPT dove i patamento anticoagulante orale per sempre, ma a gico. Lo studio SURVET segue lo studio pilota a zienti, divisi in tre gruppi, sono stati osservati per un quale prezzo in termini generali?

5 anni sulla sindrome post trombotica, nel qua• Basso rischio di recidiva, che preferiscono una periodo di 5 anni suddivisi: di 167 pazienti trattati Se per trattamento anticoagulante oraleavere si intenle sulodexide, hacosì dimostrato ridurre in modo protezione ulteriore conun una terapia efficace,non ma sicura con la sola calza elastica, 124 con calza elade il warfarin, dopo anno di terapia si ha significativo lo sviluppo dellatrattati sindrome stessa, • TVP distale ricorrente stica e sulodexide 500 ULS/die, 48 trattati con calza più la certezza che i benefici siano maggiori dei rivelandosi come opzione terapeutica di sicuro • TVS di nonsanguinamento varicosa ricorrente elastica ednon ASAsolo 100mg/die.

I risultatidelle hanno morischi maggiore o minore che interesse nel trattamento ulcere • Attività (rischio le di ripercussioni traumi maggiori). strato che il gruppoma con sulodexide aveva una incisia.

A ciò sportiva si aggiungono sulla quavenose croniche, anche nella loro prevenziodenza significativamente inferiore di SPTdi(p<0.05) lità della vita come la necessità del monitoraggio ne, riducendo la sequenza di fattori rischio, rispetto agli altri gruppo.

In particolare la comparsa Il sulodexide nella prevenzione della SPT diretto su un campione di sangue, l’impossibilità dagli episodi di TVP allo sviluppo/progressione di di SPT a 5 annipost dall’evento tromboembolico osserdi associare alla TAO verdure, altri cibi, farmaci. Il della sindrome trombotica che alimentano vata è statadella del 19,5% nelcon primo gruppo (calza elaIl Sulodexide, costituito dalunga 80% rischio in casoglicoasminoglicano di emergenza, data l’emivita l’incidenza sequela il più elevato impatstica), del 12,2% nel secondo gruppo, (calza e di eparina a medio-basso peso molecolare (6-8.000 del dicumarolico. to socio-economico.

Fasi di trattamento per la terapia del TEV

Se per trattamento anticoagulante si intende la somministrazione dei nuovi, siano essi inibitori della trombina o del fattore X° attivato, il profilo di sicurezza è decisamente maggiore, ma i rischi Anno X - N. 1, 2016 in caso di emergenza, anche di sanguinamento se contenuti dalla breve emivita e dalla attuale disponibilità di antidoti, sono lo stesso aumenta-

In passato, altri studi avevano cercato di avvallare la prosecuzione della terapia anticoagulante con un trattamento a base di acido acetilsalicilico (studi WARFASA e ASPIRE), ottenendo però 17 risultati inferiori a quello di SURVET, con una maggiore incidenza di effetti collaterali e di emorragie.

Coagulum report - marzo 2016

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1. Andreozzi GM, et al. Circulation. 2015; 132:1891-1897 - 2. Simes J, et al. Circulation 2014; 130:1062-1071 - 3 S 4. Bauersachs R et al.. N Engl J Med. 2010:363:2499-510 - 5. A

review FOCUS Tab. 5

COAGULUMreport

Dalt noto che, EXTENSION AVVIO MANTENIMENTO vasc (indefinito) (5-21 giorni) (3 mesi) tratt cron Parenterale Warfarin (INR 2.0-3.0) Warfarin (INR 2.0-3.0) seve Rivaroxaban 15mg bid Rivaroxaban 20mg od Rivaroxaban 20mg od (Tab Apixaban 10 mg bid Apixaban 5mg bid Apixaban 2.5mg bid Dabigatran 150mg bid Dabigatran 150mg bid Com Edoxaban 60mg od recid Warfarin (INR 1.5-2.0) sign Aspirin 100mg od* Sulodexide 500LSU bid* pare cent Legenda: Parenterale (UHF, LMWH, Fondaparinux); EXTENSION (prevenzione secondaria long-term); INR (international normalized ratio); LSU (unità lipasemiche); bid (bis in die); od (once a day) sulo della da Blondon et al. Circulation 2015 201 L’impego Fig. 6 del sulodexide, quindi, apre un nuovo BIBLIOGRAFIA gistro italiano nell scenario per la gestione della cronicità in questi Circulation. 2015;132:1891-1897 http://circ. pazienti e l’indicazione a utilizzare il farmaco alla ahajour nals.org/content/132/20/1891.full. zienti, divisi in tre dose di 500 U/BID, quando il rischio emorragico pdf+html •suggerisce Basso rischio di recidiva, preferiscono avereCardiology una periodo di 5 anni la sospensione della terapiache anticoaNature Reviews Year published: gulante, appare sostenuta da una buona eviden- (2015) DOI: doi:10.1038/nrcardio.2015.163 protezione ulteriore con una terapia efficace, ma sicura con la sola calza za scientifica. (Fig. 4) di “Nature”, conclude raccomandan•L’editoriale TVP distale ricorrente stica e sulodexide do di utilizzare questi dati come una solida base •di partenza TVS non varicosa elastica ed ASA per disegnare unoricorrente studio di intervencon un numero maggiore di pazienti, quali •to Attività sportiva (rischio dineitraumi maggiori). strato che il grupp il sulodexide dovrebbe essere confrontato neldenza significativ la continuazione della terapia alla sospensione dell’anticoagulante, con un riferimento standard rispetto agli altri g Ildi trattamento sulodexide nellacome prevenzione della SPT antiaggregante l’aspirina.

Nell’attesa, comunque, di maggiori dati, già sin di di SPT a 5 anni d’ora, tuttavia, si ritiene appropriato, una volta vata è stata del 1 Ildecisa Sulodexide, glicoasminoglicano costituito da 80% con i criteri clinici e farmacologici la sospensione del TAO/NAO, l’instaurazione di una stica), del 12,2% di eparina a medio-basso peso molecolare (6-8.000 terapia a lungo termine con sulodexide.

Figura 4 - Fasi di trattamento per la terapia del TEV

Fasi di trattamento per la terapia del TEV

Anno X - N. 1, 2016 22

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FOCUS

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Fibrillazione atriale, angioplastica coronarica ed anticoagulanti orali: la gestione della terapia antitrombotica Andrea Rubboli, Silvia Zagnoni, Giuseppe Di Pasquale Unità Operativa di Cardiologia, Ospedale Maggiore, Bologna

INTRODUZIONRE

Circa 5-8% dei pazienti sottoposti and angioplastica coronarica, generalmente associata ad impianto di stent (PCI-S), hanno indicazione alla terapia anticoagulante orale (TAO), per lo più per fibrillazione atriale (FA), e circa il 10% dei pazienti ricoverati per sindrome coronarica acuta (SCA) sviluppa FA e quindi indicazione a TAO (1,2).

La terapia antitrombotica in entrambi i contesti è complessa, data l’indicazione alla TAO da un lato ed alla duplice antiaggregazione piastrinica (DAPT) con aspirina ed un inibitore del recettore P2Y12 (clopidogrel, prasugrel o ticagrelor) dall’altro. Infatti, la terapia antitrombotica ottimale per la prevenzione dell’ictus nella FA, e cioè la TAO (generalmente con warfarin), è inferiore alla DAPT per la prevenzione della trombosi di stent dopo PCI-S e degli eventi cardiaci ricorrenti dopo SCA (3), mentre la terapia ottimale per la prevenzione della trombosi di stent e degli eventi cardiaci ricorrenti dopo SCA, e cioè la DAPT, è inferiore alla TAO nella prevenzione dell’ictus nella FA (4). Ne risulta pertanto l’indicazione ad un trattamento combinato con TAO ed antiaggreganti piastrinici (1, 5-7).

Nell’ultimo decennio sono venute progressivamente accumulandosi evidenze sulla gestione della terapia antitrombotica in questa popolazione di pazienti, sulla base delle quali sono state formulate le correnti raccomandazioni per la pratica clinica quotidiana (1, 5-7). Ulteriori ricerche tuttavia sono giustificate perché le evidenze attualmente disponibili sono generalmente di qualità sub-ottimale, essendo per lo più derivate​​ da studi monocentrici, osservazionali, di coorte o dall’analisi di database amministrativi, mentre in nessun caso provengono da studi prospettici, randomizzati, in doppio cieco. Il recente avvento 24

nella pratica clinica di nuovi agenti antipiastrinici, quali prasugrel e ticagrelor, e dei nuovi anticoagulanti orali (NAO), quali dabigatran, rivaroxaban e apixaban, ha ulteriormente aumentato il numero di possibili combinazioni di farmaci antitrombotici, rendendo ancora più complessa l’identificazione della combinazione con il migliore bilancio tra efficacia e sicurezza nel singolo paziente.

TERAPIA ANTITROMBOTICA DOPO PCI-S NEL PAZIENTE IN TAO CRONICA PER FIBRILLAZIONE ATRIALE

In considerazione del rischio di trombosi di stent ed eventi cardiaci avversi progressivamente decrescente all’allontanarsi dall’evento indice, l’intensità della terapia antitrombotica va modulata di conseguenza. Dopo PCI-S e/o SCA possono essere identificati 2 momenti fondamentali: il medio-termine ed il lungo-termine. Il medio-termine può essere definito come il periodo di tempo in cui il rischio di trombosi di stent ed eventi coronarici ricorrenti è più elevato e corrisponde ai primi 12 mesi dopo PCI-S e/o SCA, indipendentemente dal fatto che sia stato impiantato uno stent metallico (BMS) od a rilascio di farmaco (DES), ai primi 6-12 mesi dopo PCI-S elettiva con impianto di DES di nuova generazione (ma tale durata può essere anche più breve con stent a rilascio di everolimus o zotarolimus) ed al primo mese dopo PCI-S elettiva con impianto di BMS. Il lungo-termine invece corrisponde al periodo indeterminato successivo ai primi 12 mesi dall’evento indice (8).

Terapia a medio termine. Nel medio termine, la terapia antitrombotica nei pazienti in TAO per FA sottoposti a PCI-S dovrebbe essere efficace nel prevenire la trombosi di stent, gli eventi car-

Coagulum report - marzo 2016

tabelle rubboli:Layout 1 26/04/16 10.40 Pagina 1

Tabella 1 - Indicazioni per la gestione terapeutica nel medio termine (primi 12 mesi post PCI-S) AVK

NAO

Trattamento iniziale

TT (ASA bassa dosea, clopidogrel, AVK)

TT (ASA bassa dosea, clopidogrel, NAO)

Durata della TT

PCI elettiva + BMS: 1 mese

PCI elettiva + BMS: 1 mese

PCI elettiva + DES nuova

PCI elettiva + DES nuova

generazione: 6 mesib

generazione: 6 mesib

PCI in SCA + BMS/DES nuova

PCI in SCA + BMS/DES nuova

generazione: 6 mesic

generazione: 6 mesic

Intensità della scoagulazione

Ridotta: INR 2-2.5

Ridotta:

Attenzioni particolari

Monitoraggio frequente INRd

Dabigatran 110 mg BID Rivaroxaban 15 mg OD Apixaban 2,5 mg BID

Elevata qualità TAO (TTR>70%) Prosecuzione terapia dopo TTg

Frequenti controlli dei parametri di laboratorio f

Protezione gastrica di routinee

Protezione gastrica di routinee

AVKh,l + singolo antiaggregante m

NAOi,l + singolo antiaggregantem

75-100 mg/die, può essere valutato il non utilizzo in caso di pazienti a rischio emorragico molto elevato; bin caso di elevato rischio emorragico e utilizzo di DES di nuova generazione (ZES, EES) può essere limitato l’utilizzo di TT a un mese; cin caso di elevato rischio emorragico e utilizzo di BMS o DES di nuova generazione (ZES, EES) può essere limitato l’utilizzo di TT a un mese; dogni 2 settimane; epreferibilmente con IPP che non interferiscono con il metabolismo del clopidogrel (pantoprazolo); fclearance della creatinina, emoglobina con cadenza mensile; gdopo il primo periodo di 1-6 mesi di TT; hrange INR standard; idosaggio standard, salvo diversa indicazione all’uso di dosaggio ridotto.; lAVK/NAO in monoterapia possono essere considerati dopo PCI-S elettiva con BMS; mASA a bassa dose (75-100 mg/die) o clopidogrel.

TT: triplice terapia, ASA: acido acetil-salicilico, AVK: antagonista della vitamina K, NAO: nuovi anticoagulanti orali, BMS: stent non medicato (bare metal stent), DES: stent medicato (drug eluting stent), INR: international normalized ratio, BID: due volte al giorni, OD: una volta al giorno, TAO: terapia anticoagulante orale, TTR: time in therapeutic range, SCA: sindrome coronarica acuta. ZES: zotarolimus eluting stent, EES: everolimus eluting stent; IPP: inibitori della pompa protonica a

diaci ricorrenti e l’ictus, limitando nel contempo inibitori del recettore P2Y12 più potenti di clopiil rischio di sanguinamento. A tal fine, viene geAVKdogrel, e cioè prasugrel e ticagrelor NAO (1), in quanto neralmente raccomandata la triplice terapia (TT) dimostratisi meno sicuri di clopidogrel tanto in con TAO (generalmente con warfarin), aspirina e studi condotti in pazienti a b NAO inin monoterapia Terapia antitrombotica AVK in monoterapia DAPT con aspirina clopidogrel, che va tuttavia proseguita per il più con SCA (9, 10) quanto in TT con antagonisti c Standard (INR 2.0-3.0) Standard Intensità di scoagulazione breve tempo possibile, mirata ad un ridotto Indella vitamin K ed aspirina in pazienti dimessi in al’associazione con ASA a bassa dose (75-100 mg/die) o clopidogrel a lungo termine può essere considerata in pazienti a basso rischio ternational Normalized Ratio (INR) di 2.0-2.5, otTT dopo PCI-S (11). emorragicoale se sussistono condizioni (PCI-S del tronco comune ultimo vaso pervio, di trombosi direlative stent, eventialla car- TT timizzata mantenimento di particolari un tempo trascorso Lao maggior parteanamnesi delle evidenze b l’associazione con ASA a bassa dose (75-100mg/die) o clopidogrel a lungo termine può essere considerata in pazienti a ricorrenti); neldiaci range terapeutico (TTR) > 70% ed associata deriva da popolazioni nelle quali la TAO era gebasso rischio emorragico (in particolare di sanguinamenti gastrointestinali) e se sussistonocondotta condizioni particolari (PCI-S del tronco all’uso estensivo di gastroprotezione con inibitori neralmente con warfarin.

Percomune quanto csalvo altre indicazioni all’utilizzo di dosaggi ridotti. o ultimo vaso pervio, anamnesi di trombosi di stent, eventi cardiaci ricorrenti); della pompa protonica (1, 5) (Tabella 1). A queste riguarda invece i NAO, i dati disponibili sono asAVK: antagonista della vitamina K, NAO: nuovi anticoagulanti orali; ASA: acido acetil-salicilico; PCI-S: angioplastica con stent; INR: internamisure, tutte volte a limitare il rischio di sanguinasai limitati e derivano sostanzialmente solo da tional normalized ratio. mento, va poi associata l’astensione dall’uso di un’analisi post-hoc dello studio RE-LY, nel quale Coagulum report - marzo 2016

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FOCUS

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dabigatran ai due dosaggi di 110 e 150 mg due volte al giorno è stato confrontato con warfarin per la prevenzione di ictus/embolia sistemica nei pazienti con FA (12). In 812 pazienti (pari al 4.5% dell’intera popolazione) degli oltre 18.000 arruolati nello studio, sono stati somministrati per un certo periodo sia la TAO (secondo la randomizzazione prevista dal protocollo) che la DAPT con aspirina e clopidogrel (13). L’analisi dei risultati ha evidenziato come il rischio relativo (RR) di sanguinamento maggiore con TT rispetto a TAO da sola è risultato pari al 2.31 (97% intervallo di confidenza [CI] 1,79-2,98), indipendentemente dal fatto che la TAO fosse condotta con warfarin, dabigatran 110 mg o dabigatran 150 mg (13).

Sulla base di questi dati, oltre che di ulteriori evidenze provenienti tuttavia dal contesto clinico della SCA (in assenza di FA), in cui la TT con NAO (apixaban), alla dose di 5 mg due volte al giorno (cioè la stessa impiegata per la prevenzione di ictus nella FA), aspirina e clopidogrel, è risultata associata ad un RR di sanguinamento maggiore rispetto a DAPT analogo a quello di TT con warfarin, aspirin e clopidogrel (14), le raccomandazioni per il trattamento a medio termine dei pazienti in TAO per FA sottoposti a PCI-S sono da considerarsi valide indipendentemente che la TAO in corso sia con warfarin o NAO. Ed in particolare, si ritiene che la TAO in corso al momento di PCI-S, sia essa con warfarin o NAO, vada generalmente confermata (15) (Tabella 1).

L’avvertenza tuttavia è che qualora la TAO in corso sia con un NAO, la dose di quest’ultimo debba essere ridotta a quella più bassa valutata negli studi clinici per la prevenzione di ictus/embolia sistemica nella FA, e cioè dabigatran 110 mg due volte al giorno, rivaroxaban 15 mg 1 volta al giorno ed apixaban 2.5mg due volte al giorno (1, 6) (Tabella 1).

In alternativa alla TT, la duplice terapia (DT) con antagonisti della vitamina K e clopidogrel è stata recentemente indagata nello studio prospettico randomizzato WOEST, che ne ha dimostrato un profilo di sicurezza ed efficacia significativamente superiore (16). In considerazione dei limiti dello studio WOEST, quali le piccole dimensioni, il disegno in aperto, l’inclusione di pazienti principalmente elettivi (in cui il rischio di trombosi stent è inferiore rispetto a quelli con SCA), la mancanza di una significativa riduzione degli eventi emorragici maggiori e della mortalità cardiaca (nonostante un effetto sulla mortalità da causa non cardiovascolare), la DT non va oggi considerata 26

un trattamento di routine, ma può essere invece considerata in pazienti selezionati ad aumentato rischio di sanguinamento e concomitante basso rischio di trombosi di stent ed eventi cardiaci ricorrenti (1). Pur in assenza di dati specifici relativi alla DT con NAO e clopidogrel, peraltro in corso di valutazione negli studi clinici PIONEER AF-PCI con rivaroxaban (17) e RE-DUAL PCI con dabigatran (18), le considerazioni valide per la DT con warfarin vanno al momento considerate valide anche per i NAO. Va sottolineato invece che attualmente non vi è indicazione a DT con warfarin (o NAO) ed aspirina, in considerazione della riconosciuta insufficiente protezione nei confronti della trombosi di stent (19).

Al termine del periodo di TT, uno dei due antiaggreganti piastrinici, aspirina o clopidogrel (in base al rischio individuale di sanguinamento, soprattutto gastrointestinale, e di trombosi di stent) va sospeso, e la duplice terapia (DT) con TAO, sia con warfarin che con NAO, e singolo antiaggregante piastrinico va proseguita fino al dodicesimo mese dalla PCI-S e/o SCA (1, 6) (Tabella 1).

La DT con warfarin (e probabilmente anche NAO) ed aspirina infatti, si è dimostrata ugualmente efficace rispetto al gold standard rappresentato dalla DAPT dopo SCA, anche se il rischio di sanguinamento è risultato più elevato (20).

Terapia a lungo termine. Una volta trascorsi 12 mesi dall’evento indice, sia PCI-S (con DES) che SCA, il rischio di trombosi di stent e recidive ischemiche risulta basso, al contrario del rischio di ictus associato alla FA, che invece non varia sostanzialmente in funzione del tempo. Per tale motivo, l’intensità della terapia antitrombotica va ulteriormente ridotta e la DT in corso, con anticoagulante orale e singolo antiaggregante piastrinico (sia esso aspirina o clopidogrel), trasformata in monoterapia con solo anticoagulante orale (1, 6) (Tabella 2). Questa infatti, quando storicamente condotta con warfarin, ha dimostrato di essere almeno altrettanto efficace dell’aspirina nella prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto (20). Pur in assenza di dati specifici, tali considerazioni vengono attualmente estese anche ai NAO in virtù del comune effetto anticoagulante (6).

La DT prolungata in pazienti stabili dopo SCA e/o rivascolarizzazione percutanea/chirurgica si è invece dimostrata associata ad un aumentato rischio di sanguinamento rispetto a TAO (con warfarin) in monoterapia, senza alcun vantaggio

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utilizzo di BMS o DES di nuova generazione (ZES, EES) può essere limitato l’utilizzo di TT a un mese; dogni 2 settimane; epreferibilmente con IPP che non interferiscono con il metabolismo del clopidogrel (pantoprazolo); fclearance della creatinina, emoglobina con cadenza mensile; gdopo il primo periodo di 1-6 mesi di TT; hrange INR standard; idosaggio standard, salvo diversa indicazione all’uso di dosaggio ridotto.; lAVK/NAO in monoterapia possono essere considerati dopo PCI-S elettiva con BMS; mASA a bassa dose (75-100 mg/die) o clopidogrel.

TT: triplice terapia, ASA: acido acetil-salicilico, AVK: antagonista della vitamina K, NAO: nuovi anticoagulanti orali, BMS: stent non medicato (bare metal stent), DES: stent medicato (drug eluting stent), INR: international normalized ratio, BID: due volte al giorni, OD: una volta al giorno, TAO: terapia anticoagulante orale, TTR: time in therapeutic range, SCA: sindrome coronarica acuta. ZES: zotarolimus eluting stent, EES: everolimus eluting stent; IPP: inibitori della pompa protonica

Tabella 2 - Indicazioni per la gestione terapeutica nel lungo termine (oltre i 12 mesi post PCI-S) AVK Terapia antitrombotica Intensità di scoagulazione

NAO NAO in monoterapiab Standardc

AVK in monoterapiaa Standard (INR 2.0-3.0)

al’associazione con ASA a bassa dose (75-100 mg/die) o clopidogrel a lungo termine può essere considerata in pazienti a basso rischio emorragico e se sussistono condizioni particolari (PCI-S del tronco comune o ultimo vaso pervio, anamnesi di trombosi di stent, eventi cardiaci ricorrenti); b l’associazione con ASA a bassa dose (75-100mg/die) o clopidogrel a lungo termine può essere considerata in pazienti a basso rischio emorragico (in particolare di sanguinamenti gastrointestinali) e se sussistono condizioni particolari (PCI-S del tronco comune o ultimo vaso pervio, anamnesi di trombosi di stent, eventi cardiaci ricorrenti); csalvo altre indicazioni all’utilizzo di dosaggi ridotti.

AVK: antagonista della vitamina K, NAO: nuovi anticoagulanti orali; ASA: acido acetil-salicilico; PCI-S: angioplastica con stent; INR: international normalized ratio.

sostanziale sulla mortalità (21). Per tale motivo, la DT prolungata (cioè > 12 mesi) dopo PCI-S e/o SCA nel paziente in TAO per FA non va utilizzata routinariamente, mentre può esse invece presa in considerazione in casi selezionati a basso rischio emorragico e nei quali un eventuale evento ischemico potrebbe avere conseguenze catastrofiche, quali ad esempio la trombosi di stent impiantato sul tronco comune della coronaria sinistra o sull’ultimo vaso pervio, od in presenza di un rischio ischemico particolarmente elevato, quale ad esempio in caso di diffusa malattia coronarica, di pregressa trombosi di stent o di eventi ischemici ricorrenti (1, 6, 15) (Tabella 2).

TERAPIA ANTITROMBOTICA NEL PAZiENTE CON FIBRILLAZIONE ATRIALE DI NUOVA INSORGENZA DOPO PCI-S

Se vi è accordo che in un paziente con FA in TAO (con warfarin o NAO) che venga sottoposto a PCI-S, l’anticoagulante in corso (sia warfarin o NAO) non vada generalmente modificato, una scelta tra le varie modalità di anticoagulazione orale (cioè warfarin oppure NAO, e se NAO, quale ed a quale dose) deve essere invece obbligatoriamente fatta quando la FA insorga precocemente dopo PCI-S, e cioè quando sia stata già instaurata DAPT con aspirina ed inibitore del recettore P2Y12 (e cioè clopidogrel, prasugrel o ticagrelor).

In base a quanto discusso precedentemente, prasugrel e ticagrelor, se in corso, vanno anzitutto sostituiti con il meno potente (e quindi più sicuro) clopidogrel (1, 6) (Figura 1). La combinazione di anticoagulazione orale (con warfarin o NAO), aspirina e prasugrel/ticagrelor in triplice combinazione non è infatti oggi raccomandata

per l’elevato rischio emorragico (1, 6). Il mantenimento di prasugrel o ticagrelor in corso potrebbe essere considerato solo qualora si opti per una combinazione antitrombotica costituita da DT con anticoagulante orale ed inibitore del recettore P2Y12. Come discusso precedentemente tuttavia, tale combinazione non è attualmente consigliata di routine ed andrebbe invece riservata a pazienti selezionati ad elevato rischio emorragico e concomitante basso rischio ischemico (1, 6).

Relativamente alla scelta della TAO, le evidenze disponibili suggeriscono che dabigatran alla dose ridotta di 110 mg due volte al giorno possa rappresentare l’opzione più vantaggiosa in associazione a DAPT (22) (Figura 1). In pazienti con FA infatti, dabigatran 110 mg due volte al giorno, si è dimostrato altrettanto efficace e significativamente più sicuro di warfarin sull’incidenza di ictus/embolia sistemica e sanguinamento maggiore, rispettivamente (12). Nella medesima popolazione inoltre, il profilo di sicurezza riguardo all’incidenza di sanguinamento gastrointestinale, che rappresenta la tipologia più frequente nei pazienti in triplice terapia, è risultato analogo fra dabigatran 110 mg e warfarin (12). A ciò si aggiunga infine, che il rischio di sanguinamento maggiore con dabigatran 110 mg due volte al giorno in associazione a singolo o duplice antiaggregante piastrinico è risultato analogo a quello di warfarin nelle medesime combinazioni (13).

In alternativa, possono essere considerati apixaban alla dose ridotta di 2.5 mg due volte al giorno o rivaroxaban anch’esso alla dose ridotta di 15 mg una volta al giorno (22) (Figura 1). Va tuttavia sottolineato che l’efficacia e la sicurezza dei dosaggi ridotti sopra riportati non sono state investigate nella popolazione generale di pazienti

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FOCUS

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Figura 1 - Suggerimenti relativi all’anticoagulante orale da aggiungere alla terapia antiaggregante nei pazienti già in duplice antiaggregazione con aspirina e clopidogrel che sviluppano fibrillazione atriale.

DAPT: duplice antiaggregazione piastrinica; FA: fibrillazione atriale; BID: due volte al giorno; OD: una volta al giorno; INR: International Normalized Ratio

Paziente in DAPT (aspirina + clopidogrel +) che sviluppa FA

i a. Dabigatran 110 mg BID b. Apixaban 2,5 mg BID c. Rivaroxaban 15 mg OD d. Warfarin (INR target 2.0-2.5)

+ se pragugrel/ticagrelor in corso, è raccomandato lo switch a clopidogrel

con FA arruolati negli studi clinici di riferimento, ma piuttosto adattate a specifiche caratteristiche cliniche e laboratoristiche dei pazienti tali da incrementare il rischio emorragico (12, 23, 24). Per questo motivo, in assenza di fattori che aumentano il rischio di sanguinamento, e in particolare di disfunzione renale, il beneficio clinico netto (vale a dire, l’incidenza combinata di eventi cardiovascolari avversi e sanguinamento maggiore) dei regimi a dosaggio ridotto appare incerto. Considerando che in effetti, la sicurezza potrebbe probabilmente essere aumentata, l’efficacia sulla prevenzione di ictus/embolia sistemica potrebbe 28

risultare insufficiente. Va d’altro canto considerato che la probabile minore efficacia sulla prevenzione di ictus/embolia sistemica esercitata dalle dosi ridotte di apixaban e rivaroxaban potrebbe beneficiare dell’effetto additivo della DAPT, che comunque è in grado di ridurre il rischio di ictus di circa il 30% rispetto al placebo (25).

Anche il warfarin potrebbe infine essere scelto come anticoagulante orale da aggiungere alla DAPT in corso quando compaia FA (15). In effetti, la maggior parte dell’evidenza in ambito di TT è stata ottenuta con warfarin quale anticoagulante orale. Da un lato però la fase di induzione di una TAO con warfarin in pazienti naïve a tale trattamento è noto essere associata ad un elevato rischio emorragico, mentre dall’altro la superiore efficacia e maneggevolezza dei NAO rendono questi ultimi preferibili per un trattamento a lungo termine. Pertanto la scelta dell’anticoagulante orale da aggiungere ad una DAPT in corso dovrebbe probabilmente basarsi su parametri considerati validi per il lungo termine, quali efficacia, sicurezza, interferenze farmacologiche, stimata aderenza al trattamento, stimata qualità dell’anticoagulazione ecc., piuttosto che sul presunto rischio emorragico di una TT che comunque si protrarrà solo per alcune settimane (15, 22).

Una volta che l’anticoagulante orale è stato scelto in aggiunta alla DAPT con aspirina e clopidogrel, le medesime raccomandazioni discusse precedentemente in merito alla gestione a medio e lungo termine di questi pazienti vanno ritenute valide (15, 22) (Tabelle 1 e 2). Qualora tuttavia sia stato scelto un NAO quale anticoagulante, un controllo ravvicinato, ad esempio mensile, di funzionalità renale ed esame emocromocitometrico è auspicabile durante tutta la durata della triplice terapia al fine di individuare tempestivamente un eventuale incremento del rischio emorragico e/o un’anemizzazione intercorrente (15).

CONCLUSIONI

Pur in assenza di solida evidenza, esistono oggi delle raccomandazioni condivise sulla gestione della terapia antitrombotica nei pazienti con concomitante FA e PCI-S/SCA. Tra queste vi sono essenzialmente l’impiego della triplice terapia con TAO (sia warfarin che NAO), aspirina e clopidogrel quale combinazione antitrombotica iniziale, da proseguire peraltro per il più breve tempo possibile, ad una intensità ridotta ed in associazione a gastroprotezione. Casi selezionati ad elevato rischio emorragico e ridotto rischio di eventi cardiaci avversi e trombosi di stent posso-

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no essere oggi considerati per una DT con TAO (essenzialmente con warfarin, dal momento che dati relativi ai NAO non sono ancora disponibili).

La varie opzioni terapeutiche, quali warfarin e NAO relativamente alla TAO, e clopidogrel, prasugrel e ticagrelor, relativamente all’antiaggregazione piastrinica, vanno attentamente considera-

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L’ulcera venosa: linee guida di trattamento compressivo e terapia medica Fabrizio Mariani Valdisieve Hospital, Div. Di Chirurgia Vascolare - Pontassieve (Firenze) Presidente Collegio Italiano di Flebologia CIF Segretario Generale “Multidisciplinary Joint Committee in Phlebology” UEMS - EU

La terapia compressiva: guida nel trattamento dell’ ulcera venosa

Nonostante la terapia compressiva sia sempre stata applicata con successo nella guarigione delle ulcere venose non è disponibile a tutt’oggi una procedura ottimale di esecuzione di tale terapia. La compressione svolge un ruolo centrale nella cura delle ulcere venose. I fattori da considerare prima di applicarla sono: la diagnosi accurata (la patogenesi dell’ulcera è determinante nella scelta della terapia), la presenza di controindicazioni (arteriopatie ostruttive, insufficienza cardiaca grave etc.) ed eventuali complicazioni (infezione, ipodermodermiti etc.); la possibilità di deambulare del paziente; la conformazione anatomica dell’arto (per i motivi già esposti); le condizioni della cute (una cute fragile oppure zone di atrofia bianca possono essere danneggiate da una pressione troppo forte). La maggioranza degli studi controllati e randomizzati mostra che la compressione da sola facilita la guarigione delle ulcere venose (raccomandazione di grado 1A, secondo il grading di Guyatt G et al., CHEST 2006), è invece più complesso definire la migliore compressione e il relativo rapporto costo-efficacia.

La compressione forte (35-45 mmHg alla caviglia) sembra essere più efficace della compressione meno intensa (15-25 mmHg all caviglia) e i bendaggi multistrato sono risultati più efficaci di quelli mono e bi-strato. Non sono state rilevate differenze tra calze, Unna boot e bendaggi elastici e anelastici multistrato ad elevata compressione. In base a questi dati si raccomanda l’uso di compressione elastica e anelastica multistrato ad elevata intensità per la cura delle ulcere

venose; nei pazienti non deambulanti o con la caviglia immobilizzata si raccomanda l’impiego di bendaggi elastici multistrato, poiché gli anelastici non riescono ad esercitare adeguati livelli di compressione se la pompa muscolare del polpaccio è debole o inefficiente. La compressione pneumatica intermittente può essere aggiunta se la guarigione dell’ulcera non procede regolarmente, anche se non esistono in letteratura prove sufficienti al riguardo.

I dati disponibili mostrano che la terapia più efficace è anche la più costosa: gli studi di Franks e Posnett (2003) evidenziano peraltro come il rapporto costo-efficacia della compressione forte multistrato sia migliore di quello della terapia convenzionale. Nonostante il costo iniziale della prima opzione sia quadruplo rispetto alla seconda il costo settimanale è inferiore, grazie alla minore frequenza di sostituzione del bendaggio, e anche se l’efficacia della terapia fosse la stessa il rapporto rimarrebbe comunque a favore della prima modalità. A ciò si aggiunge il fatto che il tempo medio di guarigione è sensibilmente inferiore con l’applicazione di bendaggi multistrato fortemente compressivi.

L’uso della calza elastica terapeutica può essere esteso ai pazienti con ulcera venosa di dimensioni contenute in fase attiva, come indicato dagli studi della Horakova H. e coll. (1994) e Mariani F. e coll. (2008) (raccomandazione di grado 1A). Su queste basi sono oggi a disposizione del medico vari sistemi compressivi cosiddetti “avanzati” (Ulcer-Kit®, Tubulcus®, Tubi-press®, Mediven® Ulcer kit, Jobst® UlcerCARE): essi dovranno essere valutati sia dal punto di vista clinico (pressioni esercitate, tollerabilità e tempi di guarigione delle ulcere venose) che nel rapporto costo-be-

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neficio rispetto all’uso del bendaggio e della calza elastica terapeutica.

Il protocollo terapeutico compressivo prevede in sintesi che: nella fase acuta dell’ulcera venosa, dopo l’eventuale debridement del fondo, venga usato un bendaggio anelastico, da rinnovare in media ogni quattro giorni nelle fasi iniziali della terapia e ogni sette giorni in seguito. Riserviamo i bendaggi a quattro strati (four layer bandage Profore® Smith & Nephew, Rosidal sys® Lohmann & Rauscher, o bi layer bandage, Coban 2® 3M, Jobst® Comprifore LF, Jobst® Comprifore Lite LF) ai pazienti che presentano edemi indurativi o linfatici associati e ulcere venose ribelli alla terapia convenzionale, oppure ai casi in cui è presente una insufficienza venosa profonda primitiva o secondaria a TVP e nei pazienti scarsamente deambulanti. Nella maggioranza delle ulcere venose una semplice medicazione assorbente non aderente offre una protezione sufficiente sotto il bendaggio; la medicazione va comunque scelta in base alle caratteristiche della lesione e della cute perilesionale, valutando anche altri fattori quali la presenza di essudato e la sintomatologia.

L’uso della calza antitromboembolia e della calza elastica di 2a classe o dei sistemi compressivi “avanzati” è limitato a ulcere di dimensioni contenute e nelle fasi finali del processo riparativo cutaneo. Preferiamo utilizzare in queste fasi la calza antitromboembolia (18 mmHg alla caviglia), o una sottocalza elastica come nel nuovo sistema Ulcer-X® Sigvaris, a permanenza sopra la medicazione e un tutore elastico di 2a classe terapeutica (23-32 mmHg alla caviglia) durante il giorno per due motivi: il primo perché la calza potrà poi essere portata dal paziente anche dopo la guarigione, con una riduzione dei costi rispetto all’acquisto di sistemi compressivi specifici al periodo dell’ulcera attiva; il secondo perché dalla sovrapposizione di calze a elasticità diversa risulta una compressione efficace (40-50 mmHg alla caviglia) con pressioni di lavoro più alte rispetto alla calza singola e in generale ai vari sistemi compressivi citati.

L’efficacia della terapia deve essere controllata continuamente. E’ stato studiato il rapporto tra il grado di miglioramento dell’ulcera rilevato dopo quattro settimane e la guarigione: se la lesione migliora clinicamente e si riduce sensibilmente è consigliabile continuare con la terapia iniziale, mentre se ciò non avviene o se cambia lo stato di salute del paziente è necessario un riesame clinico-diagnostico ed eventualmente un prelievo per la coltura batterica e/o una biopsia. L’uso 32

di terapie aggiuntive (mediche e chirurgiche, trapianti cutanei etc.) è consigliato ai pazienti che mostrano solo modesti miglioramenti nelle prime 3-4 settimane di terapia o che non guariscono, dopo avere investigato sulle cause del rallentamento del processo di guarigione. A nostro avviso si deve comunque considerare precocemente l’utilizzo di una terapia attiva, quale la chirurgia, in associazione alla terapia compressiva anche prima di avere ottenuto la guarigione della lesione, poiché la rimozione delle cause dell’insufficienza venosa, quando possibile, ha il duplice effetto di accelerare la riepitelizzazione e ridurre l’incidenza delle recidive.

Le recidive delle ulcere venose sono frequenti sia a breve che a lungo termine variando dal 20 al 75%. Una delle terapie più efficaci è la calza elastica terapeutica, purché eserciti una compressione di almeno 35-45 mmHg alla caviglia.

Nell’ambito dei tutori elastici preferiamo prescrivere in questi casi una calza in gomma naturale (il gambaletto è quasi sempre sufficiente) per le caratteristiche elastomeriche della fibra, che garantiscono una pressione elevata durante tutto l’arco della giornata, a differenza di altre fibre che mostrano una lenta caduta della pressione dopo alcune ore di uso. L’efficacia della terapia è strettamente dipendente dalla prescrizione (tipo di calza e misura) e dal rinnovo regolare delle calze.

La compliance del paziente alla terapia compressiva rappresenta un altro aspetto determinante per il risultato. L’informazione sul significato e sull’uso della compressione effettuata o prescritta deve essere dettagliata, includendo anche tutte quelle notizie necessarie alla manutenzione ottimale della calza elastica (modalità di lavaggio, durata etc.). Talvolta, nonostante tutto, il paziente non riesce ad indossare e a sopportare il tutore: è il caso soprattutto di soggetti anziani, obesi, affetti da malattie osteoarticolari. In queste occasioni può essere utile prescrivere quei presidi che facilitano la applicazione della calza (ad esempio il Medi Butler® o l’Easy Slide®) e un tutore di classe compressiva inferiore a quella necessaria, che può essere indossato con minore sforzo e poi sovrapposto da uno analogo, che scivolerà sul primo con maggiore facilità, raggiungendo così comunque una pressione ottimale.

TERAPIA COMPRESSIVA: INDICAZIONI E CLASSIFICAZIONE CEAP ■ La calza elastica terapeutica su misura deve essere sempre prescritta quando le cir-

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conferenze dell’arto sono al di fuori delle misure standard.

■ Nella maggioranza dei casi il modello a gambaletto è sufficiente per ottenere il risultato terapeutico.

■ La sovrapposizione di calze elastiche terapeutiche di 1a classe è consigliata per migliorare la compliance quando si vogliano raggiungere alte pressioni in soggetti con scarsa capacità ad indossare calze elastiche terapeutiche di classe elevata (ad esempio 2a-3a classe).

■ CEAP 0: compressione alla caviglia con calze di sostegno di almeno 10-12 mmHg, e sempre di ottima qualità costruttiva.

■ CEAP 1: il trattamento degli stadi C0-C1 è praticamente identico, in alcuni casi può essere consigliata una calza elastica terapeutica di classe A o 1a.

■ CEAP 2: è consigliata la calza elastica terapeutica di 1a classe compressiva, in caso di varici molto estese o recidive è utile la 2a classe.

■ CEAP 3: è consigliata la calza elastica terapeutica di 2a-3a classe, eccetto che negli edemi da ortostatismo o posizione seduta prolungata (ad esempio lunghi viaggi) in assenza di concomitanti patologie venose dove la classe A o 1a è di solito sufficiente; nelle angiodisplasie sono consigliate, a seconda del tipo e dell’entità, le classi 2a, 3a, o 4a.

■ CEAP 4: in caso di insufficienza venosa superficiale si consiglia l’uso di calza elastica terapeutica di 2a classe mentre in caso di insufficienza venosa profonda si indica l’uso di calza elastica di 2a o 3a classe, preferibilmente costruita con filo di trama in caucciù.

In caso di ipodermite riacutizzata: bendaggio anelastico a permanenza, da rinnovare almeno ogni 6-7 giorni.

■ CEAP 5: in caso di insufficienza venosa superficiale calza elastica terapeutica di 2a classe; in caso di insufficienza venosa profonda calza elastica terapeutica di 3a classe preferibilmente in gomma naturale, per i motivi già esposti. Si ricorda comunque che maggiore è il grado di compressione della calza minore è l’incidenza di recidiva, per cui dovrebbe essere prescritta la classe di compressione più alta possibile in relazione alla compliance del paziente.

■ CEAP 6: nelle prime fasi della terapia dell’ulcera venosa, specialmente in presenza di edema o ipodermite consensuale, si consiglia

l’uso di un bendaggio multistrato, che nelle fasi seguenti può essere sostituito da bendaggi anelastici o a corta estensibilità, oppure, nei casi che lo consentono, da calza medicale almeno di 2a classe. In caso di insufficienza venosa profonda con ulcera post-trombotica è opportuno adoperare un bendaggio multistrato anelastico a permanenza ad alta stiffness.

La calza elastica terapeutica di 2a classe con sottocalza (antitromboembolia o di altro genere, purchè eserciti una compressione graduata di almeno 18 mmHg) e i Kits di calze elastiche appositamente studiati da apporre sopra la medicazione sono consigliati in tutte le ulcere venose fino ad un diametro di 10 cm, anche in caso di edema (purché esso non superi le dimensioni della taglia prescritta) o complicazioni locali, in associazione a medicazioni topiche adsorbenti l’eventuale essudato o comunque adatte alle condizioni cutanee periulcerose, secondo i principi della Wound Bed Preparation e del TIME. ■ Prevenzione delle recidive di ulcera venosa 1. Fase di mantenimento: calza elastica terapeutica preferibilmente in gomma naturale (2a o 3a classe).

2. Fase di acutizzazione delle patologie preulcerose (ipodermiti etc.): Bende con estensibilità corta (<100%) Bende con struttura “pesante” (a parità di estensibilità sono maggiormente compressive) Tecniche di bendaggio che prevedano la sovrapposizione di 3-4 giri di benda (a otto, a otto fissato alla caviglia…)

Bendaggio multistrato Compressioni eccentriche 3. Le compressioni eccentriche sono sconsigliate in caso di aree di atrofia bianca, per la possibile rapida evoluzione di tali aree “ischemiche” venose verso la ulcerazione, se sottoposte a compressioni troppo forti.

RACCOMANDAZIONI GENERALI TERAPIA COMPRESSIVA

sulla

BENDAGGIO ■ Il bendaggio anelastico o a corto allungamento ha una azione più efficace sul sistema venoso superficiale e profondo rispetto

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a quello a allungamento medio e lungo, le pressioni di riposo non sono basse, come si riteneva, ma la differenza tra pressioni di riposo e di lavoro è alta.

■ La pressione esercitata dalla benda dipende anche dalle caratteristiche costruttive della benda stessa: ogni benda ha una curva di isteresi specifica che ne individua la potenza compressiva a parità di allungamento e circonferenza compressa; la estensibilità massima (corto, medio, lungo allungamento) non è un indice affidabile per conoscere la capacità compressiva della benda, individua solo una generica differenza tra le pressioni di lavoro e riposo: minore allungamento = maggiore differenza di pressioni.

■ La differenza tra la pressione esercitata in in ortostatismo e clinostatismo misurata in vivo (indice statico di stiffness ISS) è un indice attendibile di attività: a differenze di pressione >10 mmHg corrisponde un maggiore effetto terapeutico.

■ Si raccomanda, sulla base delle considerazioni esposte, la ricerca e lo studio di indici di attività compressiva delle varie bende, in modo da definire le indicazioni migliori al loro utilizzo.

■ Il bendaggio è indicato, nelle sue varie modalità, nella terapia delle affezioni flebolinfologiche in fase acuta, nella riduzione degli edemi persistenti e nelle complicazioni.

■ Il bendaggio in caso di arteriopatie deve essere usato con la massima attenzione, dopo avere quantificato in modo preciso la perfusione arteriosa periferica a riposo e sotto sforzo.

■ Il bendaggio deve essere comunque sempre eseguito da personale esperto: si raccomanda la istituzione di corsi di addestramento al bendaggio, con la verifica in vivo delle pressioni esercitate, per tutti gli operatori.

CALZA ELASTICA TERAPEUTICA o MEDICALE ■ La calza elastica terapeutica o medicale è quella calza, costruita con materiali e metodi secondo le norme definite dalle legislazioni vigenti (attualmente RAL-GZ 387 tedesca, NFG 30-102B IFTH francese e BS7505 inglese), che garantisce una pressione definita e degressiva lungo l’arto, entro certi parametri, stabilita a seconda della classe compressiva, disponibile in vari modelli e misure.

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La compressione e l’aderenza alle modalità costruttive stabilite devono essere certificate costantemente da Istituti Nazionali autonomi.

Solamente la calza elastica terapeutica ha dimostrato in trial clinici e nella letteratura scientifica una efficacia certa nella prevenzione e cura delle affezioni flebolinfologiche: è un dispositivo medicale a tutti gli effetti (Sistema Internazionale di Nomenclatura dei Dispositivi Medici UMDNS, le calze medicali vengono identificate con il numero 13-789).

■ La calza elastica che non risponde alle normative, in tutto o anche solo in parte, ma che può garantire una pressione in mmHg alla caviglia e/o negli altri punti dell’arto inferiore, mantenendo una degressività pressoria certa dal basso verso l’alto, è definita calza elastica di sostegno (o preventiva).

■ Tutti gli altri tipi di calze costruite con fibre elastiche, che non dichiarino le pressioni in mmHg (ad esempio Den o denari) o non garantiscano pressioni definite e degressive sono da definire semplicemente calza elastica.

■ La calza antitromboembolia è quella calza elastica terapeutica, costruita con modalità in parte diverse per renderla tollerabile a riposo, che garantisce una pressione di 18 mmHg alla caviglia (limiti di tolleranza di ± 3 mmHg), il profilo pressorio lungo l’arto inferiore deve essere degressivo: in B1 80-100% della pressione alla caviglia (B), in C tra il 60-80% e in F o G tra il 40-70% (CEN 1998, draft prEN 12719).

■ L’efficacia della calza elastica terapeutica o medicale è strettamente dipendente dalla qualità e dalla taglia prescritta in base alle misure delle circonferenze dell’arto del paziente.

■ Si raccomanda ai medici e al personale sanitario di prescrivere con accuratezza la calza elastica terapeutica e di informare dettagliatamente il paziente sul suo utilizzo.

■ La compliance al trattamento con calza elastica terapeutica è migliorata dalla prescrizione corretta e dalla informazione accurata al paziente.

■ L’aderenza alla prescrizione medica da parte dei rivenditori autorizzati è obbligatoria (codici deontologici dei Farmacisti e dei Tecnici Ortopedici), così come per gli altri presidi medici e farmacologici.

■ Si raccomanda pertanto alle Aziende produttrici di stabilire un percorso di qualità

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certificato dalla produzione alla vendita al paziente, attraverso la istituzione di stage di qualificazione professionale per intermediari (personale di propaganda e vendita) e rivenditori autorizzati (farmacisti, tecnici ortopedici etc.), con la verifica periodica dei livelli di qualità aziendale, come già avviene in altri Paesi Europei.

■ La calza elastica terapeutica trova la indicazione nel controllo dei sintomi da insufficienza venolinfatica, a supporto delle terapie attive, nel mantenimento dei risultati ottenuti e nella prevenzione, quindi non nelle fasi acute, eccetto che per tipi particolari di ulcere venose.

■ La attività terapeutica e la durata della compressione dipendono anche dai materiali usati nella fabbricazione: si raccomanda alle Aziende produttrici di fornire indicazioni maggiori sulla attività dei loro prodotti nelle varie patologie, attraverso la definizione delle caratteristiche fisiche dei vari materiali e non solo delle classi compressive.

■ Si raccomanda alle Istituzioni italiane preposte (UNI, Ministero della Salute) di colmare il vuoto normativo italiano sulla calza elastica terapeutica, in modo da equiparare l’Italia agli altri Paesi Europei (Austria, Francia, Germania, Gran Bretagna), nell’interesse della salute del paziente, attraverso la definizione e il controllo della qualità produttiva.

■ Si raccomanda al medico, in attesa della normativa necessaria, di prescrivere solo calze elastiche terapeutiche o medicali e, quando indicato, di sostegno, verificando la presenza dei marchi di qualità specificati, in modo da salvaguardare la salute del paziente e la dignità della prescrizione medica.

COMPRESSIONE PNEUMATICA (PRESSOTERAPIA) ■ Si raccomanda che la compressione meccanica venga effettuata sempre dopo una diagnosi accurata e sotto controllo medico, per la potenziale pericolosità in caso di insufficienza cardiaca, di trombosi venose o arteriose in atto o pregresse.

■ Si raccomanda l’uso di apparecchi sequenziali, in quanto la spinta dei fluidi avviene nella direzione fisiologica distale-prossimale, senza provocare reflussi, poiché le camere vengono gonfiate sequenzialmente una dopo l’altra

rimanendo gonfie sino alla decompressione contemporanea di tutte.

■ I tempi dei cicli devono essere rapidi (massimo 30 sec) per permettere un numero maggiore di cicli nello stesso periodo di tempo (almeno 60 in 30 minuti con 20 minuti effettivi di terapia).

■ Si raccomanda comunque sempre di non superare pressioni di 40-50 mmHg, per evitare danni al sistema linfatico, e di intervallare le sedute con l’applicazione di bendaggi quando si debbano ridurre edemi importanti, per poi passare al tutore elastico di classe compressiva adeguata nella fase di mantenimento.

RACCOMANDAZIONI TERAPIA MEDICA

GENERALI

sulla

Linee Guida Collegio Italiano di Flebologia (2013)

Deve essere impiegata, sempre associata alla compressione, quando la soluzione chirurgica non sia utilizzabile o quando questa non abbia fornito il risultato atteso (Raskob, 2008). Riconosce come principali bersagli il tono venoso, l’emoconcentrazione, l’aumentata permeabilità capillare, l’edema, la ridotta attività fibrinolitica, l’incremento del fibrinogeno plasmatico, l’eccessiva attivazione leucocitaria, il controllo del dolore e delle infezioni, le malattie concomitanti.

Recenti acquisizioni, consigliano anche il controllo farmacologico dell’eccessiva attività delle metalloproteasi nel letto della lesione (Raffetto, 2008) (Serra, 2013). Vengono comunemente impiegati agenti profibrinolitici, bioflavonoidi, prostanoidi e pentossifillina. Una revisione sistematica della letteratura riporta prove di efficacia per la pentossifillina, non esente da eventi avversi e controindicazioni, come riportano alcune metaanalisi che includono trials non randomizzati, con possibile eterogeneità. (Guarnera, 2010), (AWMA, 2011), (Gillet, 2011). Una meta-analisi ha dimostrato l’efficacia della FFPM nel ridurre i tempi di guarigione delle ulcere (Raskob, 2008), (Coleridge-Smith, 2009), (Gloviczki, 2011). La più recente review ne raccomanda l’uso presente in diverse Linee guida internazionali (Apollonio, 2012). Una Cochraine review, che ha esaminato 44 trials sull’impiego dei flebotonici nell’insufficienza venosa cronica, ha concluso l’esistenza di una moderata efficacia di questi farmaci sul sintomo edema, ma non nella terapia delle ulcere (Coleridge-Smith, 2009), (Martinez, 2005).

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FOCUS

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Un RCT evidenzia l’efficacia del mesoglicano nel trattamento delle lesioni cutanee. (Nelson, 2011).

Tre RCT ed altri studi indicano che il sulodexide accelera la riepitelizzazione delle ulcere (Apollonio, 2011), (Raskob, 2008), (Nelson, 2011). L’iloprost si è mostrato efficace in un solo studio ben condotto, ma con numerosità del campione esigua (Coleridge-Smith, 2009).

Una review sistematica (Andreozzi, 2012) ha identificato studi randomizzati controllati, condotti su un totale di 488 pazienti, che hanno confrontato soludexide orale più compressione con la sola terapia compressiva nel trattamento delle ulcere venose degli arti inferiori. Anche le conclusioni di questa review sostengono la grande efficacia di sulodexide più compressione versus la sola compressione (Nelson, 2008). Va altresì segnalata la serie di studi in tal senso con l’impiego di sulodexide in stadi avanzati della MVC, segnatamente nella sindrome post-trombotica, come dimostrato dal recente trial multicentrico randomizzato (SURVET study).

RACCOMANDAZIONI

La terapia conservativa ha un ruolo importante in prima istanza, ma si è rivelata inefficace nella prevenzione delle recidive a distanza, se non supportata in molti casi dalla correzione chirurgica della turba emodinamica, la quale dà buoni risultati solo in caso di insufficienza isolata del sistema venoso superficiale. (Grado BIb) L’ abolizione del reflusso superficiale mediante termoablazione laser o con radiofrequenza, o

ablazione chimica mediante scleroterapia con schiuma facilitano la guarigione dell’ulcera. (Grado BIa) La terapia compressiva, se correttamente condotta, è in grado di curare e prevenire la recidiva di ulcera. Grado AIa Rispetto alla terapia compressiva, la chirurgia del circolo superficiale non riduce i tempi di guarigione, ma l’incidenza delle recidive. (Grado AIb) In assenza di segni clinici d’infezione si sconsiglia l’uso di antimicrobici ed antibiotici per via topica e di antibiotici per via sistemica. (Grado Bla) I farmaci devono essere utilizzati sempre in associazione all’elastocompressione. (Grado AIb) La terapia farmacologica, associata alla elastocompressione, facilita ed accelera la guarigione dell’ulcera. (Grado AIa) La terapia farmacologica con Pentossifillina facilita la guarigione delle ulcere venose ma i numerosi effetti collaterali e le controindicazioni ne limitano l’utilizzo. (Grado BIb) La terapia farmacologica con FFPM, Sulodexide o Mesoglicano, associate all’elastocompressione, accelera e facilita la guarigione delle ulcere venose degli arti inferiori. (Grado BIb) La terapia con pressione negativa accelera la detersione dell’ulcera ma non sembra influire sulla sua guarigione. (Grado BIIa) Non vi sono evidenze a favore dell’uso di Laser, Ultrasuoni e Campi Magnetici nella terapia delle ulcere. Grado DIII Necessitano altri studi per poter valutare l’efficacia delle medicazioni avanzate nella cura delle ferite difficili. (Grado CIII)

BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE 1)

2)

3)

36

Agus GB, Allegra C, Arpaia G, Gasbarro V, De Franciscis S. Guidelines Italian College of Phlebology. International Angiology 2013;vol.32,suppl.1-n°4 Management of chronic venous disorders of the lower limbs - Guidelines according to scientific evidence.

Nicolaides A, Kakkos S, Eklof B, Perrin M, Nelzen O, Neglen P, Partsch H, Rybak Z. Int Angiol. 2014 Apr;33(2):87-208 “Sulodexide for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism. The Sulodexide in Secondary Prevention of Recurrent Deep Vein Thrombosis (SURVET) Study: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial”. (Andreozzi GM, Bignamini AA, Davì G, Palareti G, Matuška J, Holý M, Pawlaczyk-Gabriel K, Džupina A, Sokurenko GY, Didenko YP, Andrei LD, Lessiani G, Visonà A; SURVET Study Investigators.

Circulation. 2015 Nov 17;132(20):1891-7).

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Notizie di aggiornamento sui nuovi anticoagulanti orali A cura della Redazione

NAO superiori a warfarin nella prevenzione dell’ictus in pazienti con FA. Una Metanalisi su 77.000 soggetti Efficacia e sicurezza dei nuovi anticoagulanti orali (NAO/ NOAC) rispetto all’anticoagulante storico di scelta, warfarin, nella prevenzione dell’ictus (stroke) nei pazienti con fibrillazione atriale sono state indagate nella meta-analisi britannica NOACs versus warfarin for stroke prevention in patients with AF: a systematic review and meta-analysis.

Dai database elettronici Medline ed Embase sono stati selezionati 12 trial clinici randomizzati controllati di fase II e III (4 studi di fase III e 6 di fase II con inibitori del fattore Xa – apixaban e rivaroxaban -, uno di fase III e uno di fase II con inibitore diretto della trombina – dabigatran) per una popolazione totale di studio di 77.011 soggetti.

I NAO/NOAC hanno dimostrato una riduzione di ictus o di eventi embolici sistemici del 15% (odds ratio, OR: 0,85; CI 95% 0,75 a 0,98), una riduzione del 52% di emorragia intracranica (OR: 0,48; 95% CI 0.40 al 0,57) e una riduzione della mortalità del 14% (OR: 0,86). Lo switch a warfarin al termine dello studio, a 30 giorni, ha dimostrato un aumento di ictus o eventi embolici sistemici (OR: 2,60; 95% CI 1,61-4,18) e un aumento delle emorragie maggiori (OR 2,19; 95% CI 1,42-3,36).

In conclusione i NAO sono risultati superiori a warfarin nella prevenzione dell’end-point composito di ictus e di embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione (FA). Vi è inoltre una significativa riduzione di emorragia intracranica che rende conto del riscontro di una mortalità significativamente inferiore.

Nel passaggio da NAO a warfarin, si ha però un aumento del composito di ictus ed embolia sistemica, così come di eventi emorragici maggiori.

Gli anticoagulanti NAO/NOAC sono quindi un’alternativa sicura ed efficace al warfarin per la prevenzione dell’ictus ischemico nei pazienti con FA e andrebbero preferiti al warfarin nel paziente a rischio di sviluppare eventi emorragici maggiori.

La sospensione dell’assunzione dei NAO e lo switch a warfarin può essere associato a un aumento del rischio di ictus ischemico ed eventi embolici sistemici così come di sanguinamento maggiore nei 30 giorni dopo il termine: ciò sottolinea la necessità di un attento monitoraggio clinico in questo periodo.

Fonte NOACs versus warfarin for stroke prevention in patients with AF: a systematic review and meta-analysis. Open Heart. 2016 Jan 18;3(1):e000279. doi: 10.1136/openhrt-2015-000279. eCollection 2016.

Chirurgia e anticoagulanti NAO: non bastano le linee guida EHRA 2015 In caso di procedure invasive o interventi chirurgici in persone in terapia con anticoagulanti orali(NAO/DOAC, direct oral anticoagulant), le linee guida EHRA 2015 propongono uno schema di sospensione della terapia basata sulla funzione renale espressa come VFG. La variabilità dell’attività anticoagulante dei diversi NAO (dabigatra, apixaban e rivaroxaban) non dipende però esclusivamente dalla funzionalità renale.

A queste conclusioni è giunto uno studio italiano che ha coinvolto 4 centri della Federazione dei Centri di Sorveglianza della Terapia Anticoagulante e pubblicato recentemente su Thrombosis Research, ha dosato il Tempo di Trombina diluito (dTT) sia al picco (due ore dopo la somministrazione) che a valle (12 ore dopo la somministrazione di dabigatran e apixaban e 24 ore dopo quella di rivaroxaban).

I dati mostrano una notevole variabilità dell’attività anticoagulante dei vari NAO sia con gli alti che con i bassi dosaggi, più a valle che al pic38

co. Tale variabilità, come già noto, è maggiore per dabigatran, inibitore diretto della trombina, ma è ampia anche per gli altri farmaci, rivaroxaban e apixaban, che bloccano il fattore Xa della coagulazione.

I ricercatori hanno però notato che, contrariamente da quanto sostenuto dalle Linee guida EHRA, la variabilità, per tutti i NAO, non dipende dalla sola funzione renale ma da più fattori diversi. In pazienti con funzione renale normale, ad esempio, l’attività anticoagulante è presente anche dopo le 12 -24 ore previste.

Lo studio quindi invita a valutare attentamente il paziente in terapia con NAO che deve sottoporsi a intervento chirurgico o procedure invasive non limitandosi a tener conto del solo valore di VFG per non esporlo a un rischio emorragico peri-procedurale maggiore.

Fonte Plasma levels of direct oral anticoagulants in real life patients with atrial fibrillation: Results observed in four anticoagulation clinics. January 2016Volume 137, Pages 178–183

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La politerapia aumenta rischio di emorragia, non di ictus. L’anticoagulante rivaroxaban (NAO) più sicuro di warfarin nel prevenire lo stroke L’impiego di rivaroxaban, nuovo anticoagulante orale (NAO) era ben tollerato nella popolazione di pazienti con fibrillazione atriale oggetto di questo studio. Due terzi di questi pazienti complessi erano in politerapia con almeno 5 farmaci. L’esposizione a un maggior numero di farmaci è risultata associata a un maggior rischio di sanguinamento, ma non di ictus.

Da questa analisi su politerapia e outcome in quasi 14.000 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, sono emersi 4 risultati principali.

– Innanzitutto, i due terzi dei pazienti assumevano ≥5 farmaci concomitanti in aggiunta alla loro terapia anticoagulante orale.

– In secondo luogo, dopo aggiustamento per covariate significative a livello prognostico, le frequenze di eventi emorragici e mortalità (ma non di tromboembolismo) erano associate al numero di

farmaci concomitanti.

– Terzo, non vi era alcuna evidenza di eterogeneità significativa negli outcome a seconda del numero di farmaci concomitanti in pazienti trattati con rivaroxaban rispetto a warfarin, con l’eccezione del sanguinamento maggiore. In questi soggetti, l’uso di rivaroxaban era associato a un minor rischio di sanguinamento maggiore nei pazienti in terapia con 0-4 farmaci.

Infine, e forse più importante, nonostante le preoccupazioni per l’incremento dei rischi nei pazienti che assumono inibitori del CYP3A4 assieme a inibitori della glicoproteina P, non vi era alcuna evidenza di un aumento di sanguinamento o decesso per tutte le cause nei pazienti trattati con ≥1 inibitori combinati con rivaroxaban rispetto a warfarin.

Fonte Polypharmacy and the Efficacy and Safety of Rivaroxaban Versus Warfarin in the Prevention of Stroke in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation. Circulation. 2016 Jan 26;133(4):352-60. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.018544. Epub 2015 Dec 16

Scegliere l’anticoagulante (NAO) giusto per ogni paziente con fibrillazione atriale I NAO (nuovi anticoagulanti orali noti anche come NOAC) sono ormai entrati nella pratica clinicaper la prevenzione dell’ictus cardioembolico nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Sulla questione è stata pubblicata anche la linea pratica EHRA. Le molecole attualmente in commercio, però, per quanto in gran parte sovrapponibili in termini di efficacia e tollerabilità, presentano caratteristiche farmacologhe differenti e sono stati testati in diverse condizioni cliniche.

Come scegliere l’anticoagulante NAO più appropriato per il singolo paziente, in considerazione del suo particolare profilo clinico, ai fattori di rischio ed alle patologie concomitanti?

Sulla questione sono già state pubblicate le nuove linee EHRA. A questa domanda cerca di dare una risposta una revisione della letteratura recentemente pubblicata in due parti su European Heart Journal che, considerando le analisi per sottogruppi degli studi clinici disponibili sulla terapia anticoagulante orale, propone, laddove possibile, i criteri per selezionare una particolare molecola e/o un particolare dosaggio.

Nella prima parte sono considerati i pazienti: – con cardiopatia ischemica stabile o vasculopatia periferica; – sottoposti a cardioversione, ablazione o terapia antiaritmica; – con protesi valvolare meccanica e valvolopatia reumatica; – in terapia con warfarin, che presentano un tempo nel range terapeutico (TTR) > 70%; – con un solo fattore di rischio trombo-embolico (CHA2DS2VASc= 1 negli uomini, 2 nelle donne); che hanno presentato un singolo primo episodio di fibrillazione atriale parossistica.

Nella seconda parte sono considerati i pazienti: – in prevenzione secondaria dopo un ictus o un episodio di TIA ( transient ischemic attack); – con ictus in fase acuta da trattare con trombosi o trombectomia; – che iniziano o riprendono un trattamento anticoagulante orale dopo un ictus o un TIA; – con insufficienza renale in dialisi; – in età avanzata; – ad alto rischio di sanguinamento gastro-intestinale; – con ipertensione arteriosa.

Sono inoltre discusse le problematiche inerenti aderenza e compliance al trattamento.

Fonte Choosing a particular oral anticoagulant and dose for stroke prevention in individual patients with non-valvular atrial fibrillation: part 1. Eur Heart J. 2016 Feb 4. pii: ehv643. [Epub ahead of print] Choosing a particular oral anticoagulant and dose for stroke prevention in individual patients with non-valvular atrial fibrillation: part 2. Eur Heart J. 2016 Feb 4. pii: ehv643. [Epub ahead of print] Coagulum report - marzo 2016

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NEWS dal MONDO NAO COAGULUMreport

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE VESSEL® 250 ULS capsule molli VESSEL® 600 ULS/2 ml soluzione iniettabile 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Capsule molli: Sulodexide ULS 250 Fiale: Sulodexide ULS 600 Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1 3. FORMA FARMACEUTICA Capsule molli.

Soluzione iniettabile.

4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Ulcere venose croniche.

4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia VESSEL® 250 ULS capsule molli: 1 capsula 2 volte al dì, lontano dai pasti.

VESSEL® 600 ULS/2 ml soluzione iniettabile: 1 fiala al dì, per somministrazione intramuscolare o endovenosa.

Orientativamente si consiglia di iniziare la terapia con le fiale e, dopo 1520 giorni, proseguire con le capsule per 30-40 giorni. Il ciclo terapeutico completo va ripetuto almeno due volte l’anno.

A giudizio del medico, la posologia può essere variata in quantità e frequenza.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Sulodexide nei bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età non sono state ancora stabilite.

4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, verso l’eparina e gli eparinoidi.

Diatesi e malattie emorragiche.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego VESSEL, per le sue caratteristiche farmaco-tossicologiche, non presenta particolari precauzioni d’uso. Comunque, nei casi in cui sia anche in atto un trattamento con anticoagulanti, è consigliabile controllare periodicamente i parametri emocoagulativi.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Sulodexide è una molecola eparino-simile e pertanto può aumentare gli effetti anticoagulanti dell’eparina stessa e degli anticoagulanti orali se somministrato contemporaneamente.

Vedere anche paragrafo 6.2.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza La quantità di dati sull’uso di Sulodexide in donne in gravidanza è limitata (meno di 300 esiti di gravidanza).

Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Sulodexide durante la gravidanza.

Allattamento Non è noto se Sulodexide, o i suoi metaboliti, vengano escreti nel latte umano o animale.

Un rischio per il neonato non può essere escluso.

Vessel non deve essere utilizzato durante l’allattamento.

Fertilità Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la fertilità maschile e femminile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari VESSEL non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati Sperimentazioni cliniche Le incidenze delle reazioni avverse da farmaco (ADR) associate alla terapia con sulodexide provengono da tre studi clinici condotti su 430 pazienti trattati con dosaggi e durate di trattamento standard.

La tabella seguente include le reazioni avverse riportate da studi clinici, elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC) ed inoltre secondo i Preferred Term in ordine di gravità, ove possibile.

Le reazioni avverse sono state suddivise per classi di frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000).

Classificazione per si- Comune stemi e organi secondo MedDRA

Non comune

Patologie del sistema nervoso

Cefalea, Perdita di coscienza

Bibliografia: 1. Andreozzi GM. Int Angiol 2014;33:255-62; 2. Vessel. Riassunto delle caratteristiche di prodotto;

40

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Vertigine

Patologie gastrointestinali

Dolore addominale Emorragia gastrica superiore, Diarrea

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Eruzione cutanea Eczema, Orticaria

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Sanguinamento in sede di iniezione, Edema periferico

Esperienza post-marketing Durante la commercializzazione di Sulodexide sono stati segnalati altri eventi indesiderati.

Non è possibile determinare la frequenza di questi eventi indesiderati poiché i dati derivano da segnalazioni spontanee.

Di conseguenza, la frequenza di questi eventi avversi è indicata come “non nota” (non può essere definita in base ai dati disponibili).

Capsule molli: Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA

Frequenza non nota

Patologie del sistema emolinfopoietico

Anemia

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Disturbo del metabolismo delle proteine plasmatiche

Patologie gastrointestinali

Epigastralgia, Nausea, Vomito, Melena, Flatulenza, Dispepsia

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Angioedema, Ecchimosi, Eritema

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Edema Genitale, Eritema genitale, Polimenorrea

Soluzione iniettiva: Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA

Frequenza non nota

Disturbi psichiatrici

Derealizzazione

Patologie del sistema nervoso

Convulsioni, Tremore

Patologie dell’occhio

Disturbo visivo

Patologie cardiache

Palpitazioni

Patologie vascolari

Vampata di calore

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Emottisi

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Prurito, Porpora, Eritema generalizzato

Patologie renali e urinarie

Stenosi vescicale, Disuria

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Dolore toracico, Dolore, Bruciore in sede di iniezione

Segnalazione delle reazioni avverse La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione: http://www.agenziadelfarmaco.gov.it/responsabili.

4.9 Sovradosaggio L’emorragia è l’unico effetto che può verificarsi con un sovradosaggio. In caso di emorragia è necessario iniettare solfato di protamina (soluzione all’1%) secondo l’utilizzo nelle “emorragie epariniche”.

5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE L’attività del Sulodexide si esplica mediante una spiccata azione antitrombotica sia sul versante arterioso che venoso.

5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Sulodexide è classificato tra i farmaci antitrombotici eparinici, codice ATC: B01AB11.

Meccanismo d’azione Sulodexide svolge un’azione antitrombotica sia a livello arterioso che venoso attraverso una serie di meccanismi d’azione quali l’inibizione di alcuni fattori coinvolti nella cascata coagulativa, in particolare del fattore X attivato, l’azione fibrinolitica e l’inibizione dell’adesione piastrinica. L’interferenza con la trombina è minima e ciò limita l’azione anticoagulante.

Sulodexide, promuovendo la riduzione dei livelli di fibrinogeno, è efficace nel normalizzare l’alterata viscosità del sangue di pazienti con malattie vascolari e rischio trombotico. Inoltre, Sulodexide, attraverso l’attivazione della lipoproteina lipasi è efficace nel normalizzare i livelli lipidici alterati.

Coagulum report - marzo 2016

Effetti farmacodinamici Studi specifici hanno mostrato che la somministrazione di Sulodexide non ha effetto anticoagulante..

Efficacia e sicurezza clinica L’attività terapeutica di Sulodexide è stata valutata in pazienti affetti da patologie vascolari con rischio trombotico, sia sul versante arterioso sia venoso.

Il farmaco ha dimostrato particolare efficacia in pazienti anziani e in pazienti diabetici.

5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento L’assorbimento, dopo somministrazione orale nell’uomo, studiato con il prodotto marcato, ha mostrato che un primo picco di livello ematico si verifica dopo 2 ore e un secondo tra 4 e 6 ore, dopo di che il farmaco non è più rilevabile nel plasma; esso viene nuovamente rilevato a circa 12 ore e poi rimane costante fino a circa le 48 ore. Il livello ematico costante trovato dopo 12 ore è probabilmente dovuto al lento rilascio del farmaco da parte degli organi di assorbimento e in particolare degli endoteli dei vasi.

Metabolismo Il metabolismo è principalmente epatico e l’escrezione principalmente urinaria.

Eliminazione Eliminazione urinaria Utilizzando il prodotto marcato, il 55.23% della radioattività somministrata viene escreta con le urine durante le prime 96 ore. Questa eliminazione mostra un picco dopo circa 12 ore, e un valore urinario medio del 17,6% della dose somministrata nell’intervallo 0-24 ore; un secondo picco intorno alla 36a ora con l’eliminazione urinaria del 22% tra 24-48 ore; un terzo picco intorno all’ora 78a con una eliminazione urinaria di circa picco verso la 78° ora ore con l’eliminazione urinaria del 14,9% in un periodo di tempo di 48-96 ore.

Dopo 96 ore, la radioattività non è più rilevabile nei campioni raccolti.

Eliminazione fecale La radioattività totale recuperata nelle feci è del 23% nelle prime 48 ore, dopo di che nessuna sostanza marcata può essere rilevata.

Linearità/ non-linearità Prove farmacologiche eseguite nell’uomo con somministrazione del prodotto per via im ed ev ha mostrato una relazione dose-effetto lineare.

5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici basati su studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, e tossicità riproduttiva e dello sviluppo, non rivelano rischi particolari per l’uomo.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti VESSEL® 250 ULS capsule molli Sodio laurilsarcosinato, biossido di silicio, triacetina, gelatina, glicerolo, sodio paraidrossibenzoato di etile, sodio paraidrossibenzoato di propile, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172).

VESSEL® 600 ULS/2 ml soluzione iniettabile Sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità Sulodexide, essendo un polisaccaride acido, se somministrato in associazioni estemporanee può reagire complessandosi con tutte le sostanze basiche. Le sostanze in uso comune incompatibili nelle associazioni estemporanee per fleboclisi, sono: vitamina K, vitamine del complesso B, idrocortisone, jaluronidasi, gluconato di calcio, sali di ammonio quaternario, cloramfenicolo, tetracicline, streptomicina.

6.3 Periodo di validità Capsule molli e soluzione iniettabile: 5 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare a temperatura inferiore a 30°C. 6.5 Natura e contenuto del contenitore VESSEL® 250 ULS capsule molli: scatola di cartone contenente 2 blister da 25 capsule molli cadauno.

VESSEL® 600 ULS/2 ml soluzione iniettabile: scatola di cartone contenente vaschetta di polistirolo da 10 fiale di soluzione iniettabile in vetro scuro.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO ALFA WASSERMANN S.p.A. Via E. Fermi, n.1 - ALANNO (PE) Via Ragazzi del ‘99, n. 5 - BOLOGNA 8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO “250 ULS capsule molli” 50 capsule: A.I.C. n° 022629113 “600 ULS/2 ml soluzione iniettabile” 10 fiale da 2 ml: A.I.C. n° 022629101 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE 09/10/1972 – 01/06/2010 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 08/09/2015 250 ULS Capsule molli, 50 capsule. Prezzo € 31,50 600 ULS/2 ml Soluzione iniettabile, 10 fiale. Prezzo € 22,75 Medicinale soggetto a prescrizione medica. Classe C

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