Coagulum Report - giugno 2016

COAGULUM report IL GIORNALE DELLA TROMBOSI ARTERIOSA E VENOSA

EDITORIALE NovitĂ nel trattamento della fibrillazione atriale: cosa aggiunge Edoxaban al panorama dei nuovi anticoagulanti orali (NAO)?

REVIEW Profilassi del tromboembolismo venoso nei pazienti con cancro

FOCUS

Il punto sulla terapia con Sulodexide Il rischio individuale nelle Linee Guida CHEST 2016 Scompenso cardiaco e rischio di stroke

T r i m e s t r a l e

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A n n o

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G I U G NO

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Depositato presso AIFA in data: 20/01/2016

COD. VSL 2016 002

Efficacia e Sicurezza d’Impiego(1,2)

Alfa Wassermann fa parte del Gruppo Alfasigma

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SOMMARIO

COAGULUMreport

N° 6 - Giugno 2016 - Registrazione n. 403 del 19-12-2014 - Trib. Milano Direttore Responsabile Enzo Alessandrini Biondi Comitato Scientifico Pier Luigi Antignani Giuseppe Di Pasquale Augusto Zaninelli

editoriale

Novità nel trattamento della fibrillazione atriale: cosa aggiunge Edoxaban al panorama dei nuovi anticoagulanti orali (NAO)?

Giuseppe Di Pasquale, Letizia Riva, Elisa Filippini

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FOCUS ON TEV

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Il punto sulla terapia con Sulodexide Augusto Zaninelli

FOCUS ON TEV 14 Il rischio individuale nelle Linee Guida CHEST 2016

Gualtiero Palareti

REVIEW

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FOCUS

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Trombolisi sistemica in paziente con ictus ischemico in terapia con dabigatran? Si con idarucizumab.

Case report Augusto Zaninelli

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Congress Report

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NEWS DAL MONDO NAO

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Profilassi del tromboembolismo venoso nei pazienti con cancro Andrea Piccioli, Paolo Prandoni Scompenso cardiaco e rischio di stroke Chiara Pedone, Giuseppe Di Pasquale

Clinical records

Flebologi a Roma 2016 - UIP chapter meeting Pier Luigi Antignani

Redazione

Medifarma Web Edizioni Scientifiche Via Varazze, 2 - 20148 Milano Tel. 02/48102439 ra ©Medifarma Web, giugno 2016 Tutti i diritti di traduzione, adattamento parziale o totale con qualsiasi mezzo (compresi microfilm, copie fotostatiche e xerografiche) sono riservati.

Coagulum report - giugno 2016

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Coagulumreport.it è diventato negli ultimi mesi il leader dei portali che si occupano di patologie aterotrombotiche e tromboemboliche.

COrAeGpUoLrUt M

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NOSA OSA E VE SI ARTERI TROMBO

REVIEW

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ILL PUNTO

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FOCUS

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E’ online www.coagulumreport.it il Giornale della trombosi arteriosa e venosa Coagulumreport.it è lo strumento multimediale, agile, sempre aggiornato di informazione e facile consultazione per la pratica clinica delle malattie della coagulazione e dei vasi sanguigni Cosa aspetti? Scopri coagulumreport.it 2

Coagulum report - giugno 2015

EDITORIALE

COAGULUMreport

Novità nel trattamento della fibrillazione atriale: cosa aggiunge Edoxaban al panorama dei nuovi anticoagulanti orali (NAO)?

Giuseppe Di Pasquale, Letizia Riva, Elisa Filippini Unità Operativa di Cardiologia, Ospedale Maggiore, Bologna

U

n nuovo anticoagulante orale (NAO), edoxaban (nome commerciale Lixiana) è in arrivo anche nel mercato italiano per la prevenzione dell’ictus e delle embolie sistemiche nei pazienti affetti da fibrillazione atriale (FA) e per la prevenzione e il trattamento del tromboembolismo venoso (TEV). Si tratta di un nuovo inibitore diretto orale del fattore X attivato, recentemente approvato da FDA ed EMA dopo essere stato testato nei trial clinici di Fig. fase III1ENGAGE AF-TIMI Efficacia di 48 nella FA (1) e HOKUSAI-VTE nel TEV (2).

Nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective aNticoaGulation with Factor xA Next GEneration in Atrial Fibrillation) edoxaban è stato confrontato in monosomministrazione giornaliera con il warfarin dose-adjusted INR 2.0-3.0 ai dosaggi di 60 mg/die e 30 mg/die in pazienti affetti da FA non valvolare (assenza di stenosi mitralica di grado moderato o severo e di protesi valvolari meccaniche) a rischio tromboembolico moderato/alto con l’obiettivo di dimostrarne la non-inferioriedoxaban vs warfarin tà sia per efficacia sia per sicurezza. Endpoint

duzione di stroke ed embolie sistemiche nella fibrillazione atriale (adattata da Giugliano RP

Stroke ed embolie sistemiche (%)

Figura 1 - Efficacia di edoxaban vs warfarin nella riduzione di stroke ed embolie sistemiche nella fibrillazione atriale (adattata da Giugliano RP et al.1)

Edoxaban 30 mg/die

Edoxaban 60 mg/die

Anni

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editoriale COAGULUMreport

Figura 2 - Sicurezza di edoxaban vs warfarin nella riduzione dei sanguinamenti maggiori (adattata da Giugliano RP et al.1)

Sanguinamenti maggiori (%)

nella

primario di efficacia era rappresentato da ictus e con edoxaban 30 mg del 53% (tasso annuale (ischemico o emorragico) o embolia sistemica, 1.61% vs 3.43% per warfarin, HR 0.47, 95% CI mentre endpoint di sicurezza erano i sanguina0.41-0.55, p<0.001) (Fig.2). Edoxaban ha inolmenti maggiori. Il dosaggio del farmaco veniva tre dimostrato di ridurre in maniera significativa dimezzato rispettivamente a 30 mg/die e a 15 le emorragie intracraniche, circa del 50% al domg/die nei soggetti: saggio di 60 mg e del 70% al dosaggio di 30 mg • con clearance della creatinina 30-50ml/min (p<0.001), a conferma dell’effetto di classe dei • di peso corporeo ≤ 60 kg NAO. Il rischio di ictus emorragico si è ridotto del • in terapia concomitante con inibitori della gli46% per edoxaban 60 mg e del 67% per edoxacoproteina P (dronedarone, verapamil e chiniban 30 mg (p<0.001). dina).

Complessivamente con l’impiego di edoxaban Nell’analisi intention-to-treat edoxaban 60 mg 60 mg si è assistito ad una riduzione del 14% si è associato a un tasso di ictus e di embolie del rischio di morte cardiovascolare rispetto al sistemiche sovrapponibile a quello di warfarin, warfarin. mentre edoxaban 30 mg ha comportato un magIl valore aggiunto di edoxaban gior numero di stroke ischemici (Fig.1). Per tale nella fibrillazione atriale motivo FDA ed EMA hanno approvato edoxaban Diversi sono i punti di forza di edoxaban, che al dosaggio 60 mg/die, ridotto a 30 mg/die nei rappresenta il quarto NAO e il terzo inibitore dipazienti con compromissione della funzione reretto orale del fattore X attivato approvato per la nale di grado moderato o severo, di basso peso prevenzione dello stroke nei pazienti con FA. corporeo e in trattamento con inibitori della glicoproteina P. Mono-somministrazione giornaliera Dal punto di vista della safety i due dosaggi di La mono-somministrazione giornaliera confeedoxaban sono risultati superiori a warfarin con risce a edoxaban un vantaggio significativo in una significativa riduzione delle emorragie magquanto in letteratura è ampiamente documentagiori. Con edoxaban 60 mg sono risultate ridotFig. 2 Sicurezza di edoxaban warfarin ta unavs compliance maggiore dei pazienti rispetto te del 20% (tasso annuale 2.75% vs 3.43% per riduzione dei sanguinamenti maggiori (adattata da Giugliano RP et al. 1) alla duplice somministrazione quotidiana. warfarin, HR 0.80, 95% CI 0.71-0.91, p<0.001)

Edoxaban 60 mg/die

Edoxaban 30 mg/die

Anni

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Uno studio retrospettivo di coorte condotto in pazienti con FA, trattati con farmaci antipertensivi ed antidiabetici, ha riportato un’aderenza del 26% più alta nei soggetti in regime terapeutico di mono-somministrazione rispetto a quelli in regime di bi-somministrazione giornaliera (3).

La monosomministrazione giornaliera è resa possibile dal fatto che l’effetto anticoagulante di edoxaban, misurato come attività anti-FXa o come ridotta generazione di trombina, si mantiene per 24 ore dopo l’assunzione di una singola dose (4).

Inoltre lo studio di fase II, condotto su 1.146 pazienti con FA non valvolare, randomizzati in cieco a dosi crescenti di edoxaban o in aperto a warfarin, ha dimostrato maggiore sicurezza, con tassi di sanguinamento quasi dimezzati, con edoxaban 60 mg in monosomministrazione rispetto alla stessa dose giornaliera suddivisa in due somministrazioni (5).

In aggiunta al vantaggio della monosomministrazione, edoxaban non presentando interazioni con il cibo può essere assunto in qualsiasi momento della giornata. In caso di dimenticanza può essere assunto entro 12 ore dall’orario dell’ assunzione successiva.

Disegno dello studio Dal punto di vista metodologico lo studio ENGAGE AF-TIMI 48 è stato condotto in maniera particolarmente corretta: in doppio cieco e doubledummy. Tre diversi regimi di trattamento sono stati testati: edoxaban 60 mg/die (7.035 pazienti), edoxaban 30 mg/die (7.034 pazienti) e warfarin dose-adjusted INR 2.0-3.0 (7.036 pazienti). I pazienti venivano stratificati in base al punteggio CHADS2 2-3 e 4-5-6 e in base alla necessità di dover ridurre il dosaggio. All’inizio e durante lo studio era previsto un aggiustamento dinamico del dosaggio di edoxaban con il dimezzamento della dose giornaliera rispettivamente a 30 mg/ die e a 15 mg/die, nei soggetti con: disfunzione renale di grado moderato (clearance della creatinina compresa tra 30 e 50 ml/min), peso corporeo ≤ 60 kg o concomitante utilizzo di farmaci inibitori della glicoproteina P. Una riduzione della dose si è resa necessaria in circa il 25% dei pazienti al momento della randomizzazione e in circa il 10% dei pazienti arruolati durante il follow-up. Tale flessibilità posologica permette un’individualizzazione del trattamento in base al rischio tromboembolico ed emorragico del singolo paziente.

Al termine dello studio nei pazienti randomizza-

ti ad edoxaban mediante l’applicazione di uno specifico piano di transizione a warfarin, non si è verificato l’eccesso di stroke e di sanguinamenti osservato in altri trial con i NAO.

Time in therapeutic range di warfarin Nel braccio warfarin è stata effettuata una determinazione dell’INR almeno una volta al mese con una mediana del tempo in cui i pazienti sono stati nel corretto range terapeutico di scoagulazione (INR 2.0-3.0) del 68.4%. Tale valore di time in therapeutic range esprime una qualità molto elevata del trattamento anticoagulante con warfarin ed è il più alto ottenuto nei trial di fase III con i NAO nei pazienti affetti da FA (6-8).

Dimensioni e caratteristiche dello studio Nell’ENGAGE AF-TIMI 48 sono stati arruolati in 46 Paesi 21.105 pazienti di età mediana 72 anni (38% donne) affetti da FA e con CHADS2 score medio 2.8±1. In particolare il 77% circa dei soggetti in studio aveva un CHADS2 score ≤ 3, mentre il restante 23% compreso tra 4 e 6.

Sono stati esclusi i pazienti con CHADS2 score 0 e 1. Complessivamente è stato quindi arruolato il più ampio numero di pazienti rispetto agli altri trial con i NAO (21.105 vs 18.113 nel RE-LY con dabigatran (6), 14.269 nel ROCKET AF con rivaroxaban (7) e 18.206 nell’ARISTOTLE con apixaban (8) e con elevato profilo di rischio tromboembolico: nel 28.3% dei casi avevano avuto un pregresso stroke/TIA/embolia sistemica ed erano frequentemente diabetici, ipertesi e affetti da scompenso cardiaco. Circa il 60% dei pazienti era infatti in trattamento con warfarin prima dell’arruolamento.

Follow-up Lo studio ENGAGE AF-TIMI 48 è lo studio che presenta anche un follow-up più lungo rispetto agli altri trial con i NAO, rispettivamente 2.8 anni vs 2 anni del RE-LY (6), 1.9 anni del ROCKET AF (7) e 1.8 anni dell’ARISTOTLE (8) ed è il trial con il minor numero di pazienti persi al followup, con informazione sull’endpoint primario nel 99.5% dei casi.

Sicurezza La superiorità rispetto a warfarin nella riduzione delle emorragie maggiori è comune ad entrambi i dosaggi di edoxaban (-20% con edoxaban 60 mg e -53% con edoxaban 30 mg). Con edoxaban 60 mg il rischio di ictus emorragico si riduce del 46% (1).

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editoriale COAGULUMreport

Figura 3 - Riduzione della mortalità cardiovascolare di edoxaban vs warfarin (adattata da Giugliano RP et al.10) 15 Log-rank P value: 0.0138

Mortalità cardiovascolare (%)

Edoxaban 60/30 mg Warfarin

10 -

5-

0 0

120

240

360

480

600

720

840

960

1080 1200 1320

Giorni Caratteristica distintiva e unica di questa molecola è il mantenimento dell’efficacia con una amplificazione del beneficio di sicurezza in termini di riduzione del rischio emorragico nei pazienti che necessitano di dose-reduction da 60 mg/die a 30 mg/die (9). La significativa riduzione dei sanguinamenti fatali e di quelli contribuenti al decesso entro 30 giorni con entrambi i dosaggi di edoxaban è verosimilmente il principale fattore determinante la riduzione della mortalità cardiovascolare (circa -15%) (Fig.3) (10).

Complessivamente è stato dimostrato un beneficio clinico netto di edoxaban superiore al warfarin, con un incidenza annuale del primary net clinical outcome (mortalità per tutte le cause, stroke, embolia sistemica o sanguinamento maggiore) del 7.26% per edoxaban 60 mg e del 6.79% per edoxaban 30 mg vs 8.11% per warfarin.

E’ stata inoltre dimostrata l’assoluta sicurezza di edoxaban nei soggetti ultrasettantacinquenni, che per età presentano un rischio emorragico e tromboembolico particolarmente elevato.

Nella sottoanalisi dell’ ENGAGE AF-TIMI 48 più di 8.000 pazienti arruolati avevano un’età ≥75 anni, con HAS-BLED score ≥3 nel 56% dei casi e CHA2DS2-VASc score medio = 5. A fronte di un’incidenza sovrapponibile di eventi ischemici

6

nei pazienti in trattamento con edoxaban rispetto a quelli in terapia con warfarin, è stata osservata una netta riduzione dei sanguinamenti maggiori (4%/anno vs 4.8%/anno, HR 0.83, IC 0.70-0.99) e dei sanguinamenti fatali (0.3%/anno vs 0.6%/ anno, HR 0.46, IC 0.25-0.84) (11).

CONCLUSIONI

I risultati dello studio ENGAGE AF-TIMI 48 dimostrano che edoxaban costituisce una efficace e sicura nuova alternativa al trattamento anticoagulante orale con warfarin per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da FA. Edoxaban entra per ultimo nell’affollata arena dei NAO, il cui uptake in Italia è stato più lento rispetto ad altri Paesi. Rispetto a tre anni fa, quando non esistevano alternative al warfarin per la profilassi trombombolica della FA, abbiamo oggi la disponibilità di ben quattro NAO (12). In assenza di confronti diretti, che difficilmente verranno mai eseguiti, non è possibile stabilire l’eventuale superiorità di un farmaco rispetto agli altri. La scelta andrà fatta nel singolo paziente: la mono-somministrazione giornaliera, la possibilità di individualizzazione del dosaggio e l’elevato profilo di safety costituiscono i punti di forza di edoxaban.

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BIBLIOGRAFIA 1.

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Renda G, De Caterina R. The new oral anticoagulants in atrial fibrillation: once daily or twice daily? Vasc Pharmacol 2013;59:53-62 Weitz JI, Connolly SJ, Patel I et al. Randomised, parallel-group, multicentre, multinational phase 2 study comparing edoxaban, an oral factor Xa inhibitor, with warfarin for stroke prevention in patients with atrial fibrillation. Thromb Haemost 2010;104:633-641 Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-1151 Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al. ROCKET AF In-

vestigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883-891 8. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV et al. for the ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-992 9. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E et al. Association between edoxaban dose, concentration, anti-Factor Xa activity, and outcomes: an analysis of data from the randomised, double-blind ENGAGE AF-TIMI 48 trial. Lancet 2015;385:2288-2295 10. Giugliano RP, Ruff CT, Wiviott SD et al. Mortality in Patients with Atrial Fibrillation Randomized to Edoxaban or Warfarin: Insights from the ENGAGE AF-TIMI 48 Trial.

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Nautilu

FOCUSCOAGULUM ON TEV

Viaggio al Centro della Salute

report

Il punto sulla terapia con sulodexide

Confronto profilo efficacia e sicurezza delle terapie utilizza della prevenzione secondaria delle ricorrenze

Studio

L

Augusto Zaninelli

Trattamento Durata The System Academy, Firenze del trattamento (mesi)

Rischio di ricorre TEV vs. placeb

e fasi della terapia del tromboembolismo 17,5% a due anni, del 24,6% a cinque anni e cirvenoso1 sono sostanzialmenteSulodexide 3: la parte ca del 30% a 10 warfarin, SURVET 24anni (2). L’impiego 0.49del [0.27-0.92] p iniziale della durata, in genere, da 5 a 21 con il mantenimento dei valori di INR fra 2.00 e giorni, nella quale la terapia2principale Aspirina è costituita 3.00 ha prodotto una effettiva importante riduzioASPIRE+WARFASA 24 (48) 0.68 [0.51-0.90] p dall’eparina per via parenterale oppure dagli anne del 90% del rischio di recidiva a fronte, però, ticoagulanti diretti3 come dabigatran, rivaroxaban una probabilità del 2% di avere un sanguinaDabigatran di RE-SONATE 6 emorragia importante 0.08 [0.02-0.25] o apixaban; una seconda fase caratterizzata dal mento maggiore: del tratto mantenimento della4terapia anticoagulante orale gastroenterico oppure una emorragia cerebrale.

EINSTEIN-EXT 12 orali, meglio 0.18definiti [0.09-0.39] p per circa due mesi in cui vengonoRivaroxaban utilizzati sia I nuovi anticoagulanti come inibitori della vitamina K sia i nuovi anticoagulanti anticoagulanti orali diretti, hanno dimostrato una 5 Apixaban (2.5 mg) AMPLIFY-EXT orali e la terza fase identificata con la progressio[0.11-0.33] sostanziale non12 inferiorità nella0.19 efficacia di ridurre ne della terapia anticoagulante per un periodo le recidive con un profilo di sicurezza superiore 5 delAMPLIFY-EXT tutto imprecisato, poco regolamentato K ed un costo Apixabandalle (5 mg)rispetto agli inibitori 12 della vitamina 0.20 [0.11-0.34] linee guida e lasciato perlopiù alla diretta espeabbastanza elevato (Fig.2). rienza e al giudizio deletMedico (1) (Fig.1).

1. Andreozzi GM, al. Circulation.

2015; 132:1891-1897 - 2. Simes J, et al. Circulation 2014; 130:1062-1071 - 3 Ovviamente, scopo di questa terapia di manteniEFFICACIA 4. BauersachsER SICUREZZA et al.. N Engl J Med. 2010:363:2499-510 - 5. mento a lungo termine è quella di ridurre la proPer quanto protrarre quindi il trattamento babilità di recidiva. anticoagulante?

Dopo i primi due mesi dall’evento, la probabilità Due anni secondo alcuni studi (3), 6 mesi seconTab. 5 di recidive di tromboembolismo venoso in pado altri (4), 3 mesi secondo altri ancora (5). La zienti che nel non assumono più terapia è del questione è controversa e le linee guida CHEST

Figura 1 - Fasi di trattamento per la terapia del TEV (modificato da Blondon & Bounameaux, Circulation 2015) Fasi di trattamento per la terapia del TEV

AVVIO (5-21 giorni) Parenterale Rivaroxaban 15mg bid Apixaban 10 mg bid

EXTENSION (indefinito)

MANTENIMENTO (3 mesi) Warfarin (INR 2.0-3.0) Rivaroxaban 20mg od Apixaban 5mg bid Dabigatran 150mg bid Edoxaban 60mg od

Warfarin (INR 2.0-3.0) Rivaroxaban 20mg od Apixaban 2.5mg bid Dabigatran 150mg bid Warfarin (INR 1.5-2.0) Aspirin 100mg od* Sulodexide 500LSU bid*

Legenda: Parenterale (UHF, LMWH, Fondaparinux); EXTENSION (prevenzione secondaria long-term); INR (international normalized ratio); LSU (unità lipasemiche); bid (bis in die); od (once a day) 8

Coagulum report - giugno 2016

da Blondon et al. Circulation 2015

Da not che vas tra cro sev (Ta Co rec sig pa cen sul del 20

Figura 2 - Differenza del rischio di recidiva TEV fra le forme idiopatiche e quelle secondarie (adattata da Prandoni et al., Haematologica 2007) 60

VTE ___ idiopathic - - - secondary

Cumulative % of VTE recurrence

50

40

30

20

10

0 0

20

40

60

80

100

120

Time (months)

Tabella 1 - Criteri per definire la durata del trattamento anticoagulante CRITERI PER UN TRATTAMENTO BREVE Post chirurgia maggiore (< 3 mesi) Post allettamento (> 4 giorni) Post traumi maggiori (< 3 mesi) Post ingessature o altra immobilizzazione (< 3 mesi) Elevato rischio di sanguinamento

CRITERI PER UN TRATTAMENTO PROLUNGATO Documentate recidive di TVP Neoplasie maligne in fase attiva Importante trombofilia Embolia polmonare severa con shock e trattamento di rianimazione Sindrome da anticorpi antifosfolipidi Ipertensione polmonare Altre indicazioni alla TAO (ad esempio fibrillazione atriale) Scompenso cardiaco classe 3.a o 4.a NYHA

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FOCUSCOAGULUM ON TEV report

Figura 3 - Diagramma di Vienna (adattato da Eichinger et al., Figura 2 Circulation 2010)

recidive devono essere concentrate sulle forme (6), recentemente apparse sull’omonima rivista, di trombosi venosa idiopatica o non provocata. hanno cercato di dare delle indicazioni, distinSono stati effettuati molti studi in queste tipologuendo però due tipologie di pazienti. Infatti, nei Figura gie3di pazienti al fine di trovare degli indicatori che pazienti con trombosi venosa profonda prossipotessero in qualche modo stimare il rischio indimale secondaria e/o embolia polmonare è racviduale di recidiva di trombosi venosa profonda. comandata la terapia anticoagulante orale per 3 Diverse sono le variabili prese in considerazione: mesi e poi stop (Grado 1B), mentre nei pazienti il genere, il valore del D-dimero dopo la sospencon trombosi venosa profonda prossimale non sione della terapia anticoagulante, la ostruzione provocata (idiopatica) e/o embolia polmonare, venosa residua e alcuni criteri clinici legati alla che abbiano un rischio basso o moderato di sanpresentazione della malattia esempio se vi era guinamento, si raccomanda una terapia anticouna embolia polmonare oppure no. agulante continuativa, senza predeterminarne a Alla fine, due sono gli schemi maggiormente utipriori, la fine (Grado “B). lizzati per distinguere questi pazienti in basso, La figura 1 evidenzia la differenza del rischio di medio ed elevato rischio di sviluppare recidive di recidiva fra le forme idiopatiche e quelle secontrombosi venosa profonda o embolia polmonare darie, mentre la Tabella 1 mostra i criteri per ternei 12 mesi o cinque anni successivi all’evento minare la terapia anticoagulante 3 mesi dopo il indice. primo evento e quelli, invece per protrarla più a Si tratta del diagramma di Vienna (7) (Figura 3) lungo. e del DASH score (8) (Figura 4). In questi punÈ evidente, quindi, che le maggiori attenzioni per teggi ci si riferisce sempre alla misurazione del quanto riguarda la terapia e la prevenzione delle 10

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Tabella 2 - Tipologie dei pazienti per la classificazione del rischio di TEV ricorrente RISCHIO DI TROMBOSI VENOSA RICORRENTE • Elevato - 2 o più episodi di trombosi venosa ricorrente - Una trombosi della vena ileofemorale - Un trombo residuo (>40%) - Una neoplasia maligna in fase attiva - Una severa forma di trombofilia - D-dimero >500, 1-3 mesi dopo lo stop della terapia anticoagulante - Embolia polmonare severa con shock e trattamento di rianimazione - Malattia infiammatoria cronica intestinale • Moderato - Storia clinica di isolata e non provocata trombosi venosa del polpaccio - Genere maschile - Obesità • Basso - Post chirurgia maggiore o allettamento per un periodo maggiore di 4 giorni - Post ingessatura o trauma maggiore - Post terapia con estrogeni o gravidanza Figura 4 - Assessment del rischio di recidiva di TEV (Tosetto et al., JTH 2012) DASH score Abnormal D-dimer after stopping anticoagulation Age < 50 years Male sex VTE associated with hormonal therapy (in women) D-dimero 30 giorni dopo la sospensione della terapia anticoagulante orale. La Tabella 2 riassume le tipologie dei pazienti per la classificazione del rischio di trombosi venosa ricorrente. I soggetti ad alto rischio hanno una probabilità del 20% di sviluppare un nuovo evento nei successivi 2 anni, quelli a rischio moderato fra il 5 e il 20%, mentre quelli a basso rischio sono al di sotto del 5% in 2 anni.

Una volta però catalogato in paziente con trombosi venosa idiopatica non provocata in una delle

2 1 1 -2 tre classi di rischio di recidiva, l’altra variabile da tenere seriamente in considerazione è il rischio di sanguinamento sul quale, come è noto, la terapia anticoagulante orale comporta una necessità di attenzione.

Questi pazienti quindi vanno classificati anche per il grado di rischio emorragico, anche qui suddiviso in basso, moderato ed elevato. La Tabella 3 evidenzia le caratteristiche delle tre classi di rischio (6). Il rischio di avere un evento emorragico maggiore in corso di terapia continuativa con

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FOCUSCOAGULUM ON TEV report

Tabella 3 - Caratteristiche delle tre classi di rischio (Kearon et al., Chest 2016) RISCHIO DI SANGUINAMENTO • Elevato - Storia clinica di sanguinamenti maggiori sia in terapia anticoagulante sia non in terapia - Malattie ereditarie della coagulazione come la malattia di von Willebrand - Conta piastrinica <50.000 mm3 - Necessità di effettuare una duplice terapia con antiaggreganti piastrinici - Ipertensione portale e varici esofagee - Alterazioni cerebrali dell’anziano come l’amiloidosi cerebrale, la leucaraiosi e i “micro-bleeds” - Insufficienza renale e/o insufficienza epatica - Età >75 anni • Moderato - Storia clinica di recenti sanguinamenti rilevanti, ma non maggiori o critici - Terapia con un solo farmaco antiaggregante piastrinico - Conta piastrinica <100.000 mm3 - Età 65-75 anni • Basso - Nessuna anamnesi di sanguinamento - Nessun sanguinamento per precedenti terapie anticoagulanti orali - Nessuna associazione con altri farmaci potenzialmente pro-emorragici - Età <65 anni

anticoagulanti orali è stimato nello 0.8% all’anno per il basso rischio, nel 1,6% all’anno per il medio rischio e del >6,5% all’anno per l’alto rischio. A queste classificazioni, poi, si aggiungono i pazienti che hanno controindicazioni al warfarin o ai nuovi anticoagulanti orali oppure che rifiutano, dopo adeguata informazione, questa terapia.

Quale terapia?

La terapia della prevenzione della trombosi venosa ricorrente, quindi, va selezionata in base livello di rischio presentato dal paziente.

Se il paziente presenta un rischio basso di trombosi ricorrente non va effettuata alcuna terapia, mentre al contrario, se il paziente si trova in una classe di rischio elevata va mantenuta la terapia anticoagulante orale. Nella classe intermedia, in cui il paziente 12

si trova con un rischio individuale moderato si possono continuare gli anticoagulanti orali ma è lecito prendere in considerazione anche terapie alternative come l’aspirina e, soprattutto alla luce dei dati dello studio SURVET (9), il sulodexide.

Tuttavia, come stato riportato in precedenza, è necessario, nella valutazione globale di questi pazienti, non solo considerare la classe di rischio per quanto riguarda le trombosi ricorrenti ma anche tener conto della classe di rischio di sanguinamenti maggiori e di emorragie. Queste considerazioni supportano ancora di più la eventualità di considerare la terapia a lungo termine con il sulodexide. Come è stato riportato in un altro numero di questa rivista (10), infatti, i dati dello studio SURVET sono estremamente lusinghieri per quanto riguarda l’efficacia della terapia a lungo termine per la prevenzione delle trom-

Coagulum report - giugno 2016

Tabella 4 - Studi più recenti sulla prevenzione delle trombosi ricorrenti Study

Treatment

Treatment

Risk of current

Risk of clinically

duration

VTE

elevant bleeding vs

(months)

vs. placebo

placebo

Sulodexide

24

Aspirin

24 (48)

RE-SONATE

Dabigatran

6

EINSTEIN-ET

Rivaroxaban

12

AMPLIFY-EXT

Apixaban (2.5 mg)

12

AMPLIFY-EXT

Apixaban (5 mg)

12

SURVET ASPIRE + WARFASA

0.4 (0.27-0.92) 0.68 (0.51-0.90) 0.08 (0.02-0.25) 0.18 (0.09-0.39)

p=0.02 p=0.008

p<0.01 p<0.001

0.97 (0.14-6.88)

p=0.98

1.50

p=0.28

(0.72-3.14) 2.92 (1.52-5.60) 5.19 (2.13-11.7)

0.19

1.20

(0.11-0.33)

(0.69-2.10)

0.20

1.62

(0.11-0.34)

(0.96-2.73))

p<0.001 p<0.001 NA

NA

bosi ricorrenti sia per quanto concerne la sostanzia- CONCLUSIONE le sovrapponibilità con il placebo per la comparsa Il rischio di sviluppare una trombosi venosa ricordi emorragie e sanguinamenti maggiori nella terapia rente e quello di andare in contro a sanguinamenti con sulodexide. maggiori dovuti alla terapia, disegnano un profilo Infatti, se un paziente presenta un livello di rischio individuale di pazienti che potrebbero particolarintermedio di recidiva di trombosi venosa profonda, mente giovarsi della terapia a lungo termine con suma un rischio moderato o elevato di sanguinamen- lodexide, da iniziare dopo due mesi di terapia antito, probabilmente è il più indicato l’utilizzo di sulo- coagulante orale legata alla fase iniziale dell’evento. dexide rispetto agli anticoagulanti orali. Così pure se Le caratteristiche di questi pazienti potrebbero esseun paziente si trova in una classe di rischio elevato re: avere un rischio moderato di trombosi ricorrente, per trombosi ricorrente ed anche in una di rischioper avere Tasso di incidenza 100 persone/anno un alto o moderato rischio diHR sanguinamenelevato per quanto riguarda il sanguinamento altret- to oppure essere ad alto rischio,(95% ma avere deciso CI) Dabigatran (pooled) Warfarin (pooled) tanto è da considerare la terapia con sulodexide, di rifiutare per vari motivi la terapia anticoagulante Ictus 1.07caratteristiche potrebbero 0.77 (0.54-1.09) alla luce della efficacia dimostrata nello0.77 studio SUR- orale. Altre essere quelVET. Sanguinamento maggiore 4.42 6.17 a basso rischio di0.75 (0.65-0.87)trombosi le di trovarsi sviluppare ASanguinamento ciò si aggiunge anche l’opportunità di utilizzare ricorrenti 0.74 intracranico 0.21 0.31 (0.17-0.54) ma di preferire lo stesso una protezione sulodexide in quella categoria di pazienti ad alto riefficace e5.5 sicura con un farmaco.

Anche i pazienti Sanguinamento extracranico 4.21 0.81 (0.69-0.94) schio di trombosi in ogni molto anziani della terapia con Sanguinamento GI ricorrente ma che rifiutano 2.65 2.85 potrebbero giovarsi 0.97 (0.79-1.18) modo la terapia con gli anticoagulanti orali. La Ta- sulodexide, come quelli con una trombosi venosa bella 4 riassume i più recenti studi sulla prevenzione distale ricorrente oppure una trombosi superficiale delle trombosi ricorrenti e sul rischio di sanguina- ricorrente non legata alle varici. Infine anche coloro menti maggiori sempre verso placebo. che volessero praticare degli sport potenzialmente a rischio di traumi maggiori potrebbero assumere il farmaco a scopo preventivo.

0.12 0.10 BIBLIOGRAFIA

Cumulative hazard

1.

2.

3 4.

5.

Blondon & Bounameaux, Circulation 2015 0.08 Prandoni P. Haematologica 2007; 92:199-205 Agnelli et al., NEJM 2001 0.06 Couturaud et al., JAMA 2015 Boutitle et al., BMJ Research 2011

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7.

8.

9.

10.

Kearon et al., Chest 2016 Eichinger et al., Circulation 2010 Tosetto et al., JTH 2012 Andreozzi et al., Circulation 2015 Zaninelli, Coagulumreport 2016 marzo 2016

0.04 0.02 -

Coagulum report - giugno 2016

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FOCUSCOAGULUM ON TEV report

Il rischio individuale nelle Linee Guida CHEST 2016 Gualtiero Palareti Malattie Cardiovascolari Università di Bologna

N

ell’aggiornamento delle linee-guida dell’ACCP sul trattamento del tromboembolismo venoso (TEV), recentemente pubblicato su Chest [Antithrombotic Therapy for VTE Disease, CHEST Guideline and Expert Panel Report; AT10 (1)], si conferma la chiara distinzione tra: a) il trattamento iniziale del TEV acuto, che include il periodo che gli autori definiscono “iniziale” (fino a circa 7 giorni) e quello definito di “lungo termine” (fino a 3 mesi), e b) il trattamento successivo definito “esteso” o “indefinito”. Il periodo di terapia iniziale e di lungo termine è “raccomandato” (Grade 1B) per tutti i pazienti con TEV acuto [che include trombosi venosa profonda degli arti inferiori (TVP) e/o embolia polmonare (EP)]. La prosecuzione “estesa” della terapia anticoagulante, cioè senza termine predefinito e con controllo periodico delle condizioni del paziente, è invece “suggerita” (Grade 2B) per alcune tipologie di pazienti in relazione al tipo di evento trombotico e alla presenza/assenza di fattori scatenanti e in rapporto al rischio emorragico di ciascun paziente. Vanno qui fatti notare i seguenti aspetti: a) il diverso grado di forza delle raccomandazioni adottate (vera raccomandazione o solo suggerimento); b) il concetto di trattamento esteso nel senso che non sia prestabilito un termine temporale del trattamento stesso, anche se lungo (ad es 1 o 2 anni, ecc); c) l’identificazione di condizioni a minor/maggior rischio di recidiva; d) l’importanza attribuita alla valutazione del rischio emorragico individuale; e infine e) la necessità di rivalutare periodicamente il rapporto benefici/rischi della terapia anticoagulante nei soggetti ai quali viene prescritta la prosecuzione “estesa” del trattamento anticoagulante.

Durata della terapia: varia ma di durata predefinita oppure indefinita

Già nell’edizione precedente delle linee-guida (AT9, (2)) era stata fatta una comparazione tra trattamenti anticoagulanti di durata diversa ma prestabilita (6 settimane, 3 mesi, 6-12 mesi) rispetto al trattamento indefinito, concludendo 14

che qualsiasi sia la durata dell’anticoagulazione le recidive tromboemboliche tornano a ripresentarsi dopo la sua sospensione. Numerosi studi hanno già dimostrato questo fenomeno (3, 4).

Pertanto, l’unica alternativa ragionevole e da raccomandare è quella tra un periodo limitato a soli tre mesi (si potrebbe forse anche dire 6 mesi in casi a particolare impegno clinico) come indispensabile e per certi aspetti sufficiente (5) e invece un trattamento indefinito con valutazione periodica del rapporto benefici/rischi.

Valutazione del rischio di recidiva

Per la valutazione del rischio di recidiva tromboembolica relativamente alla presenza o meno di fattori di rischio o scatenanti in occasione del primo evento, gli autori delle linee-guida si riferiscono ai risultati della meta-analisi di Iorio e coll.

(6). In caso di TEV: a) provocato da intervento chirurgico (fattore di rischio maggiore) l’incidenza di recidiva a 5 anni è bassa e intorno al 3%; b) provocato da fattore transitorio non chirurgico (esempio: terapia estrogenica, gravidanza, trauma alle gambe, volo per > 8 ore, ecc) il rischio di recidiva a 5 anni è del 15%; e infine c) non-provocato (detto anche idiopatico) (5, 7) o associato a cancro (8) il rischio è intorno al 30%.

Anche il tipo e la sede del primo TEV hanno rilevanza per quanto riguarda il rischio di recidiva.

Una TVP distale isolata ha un rischio che è la metà di quello di TVP prossimali o EP (9); un secondo evento non provocato ha un rischio del 50% maggiore di quello di un primo evento non provocato (10, 11).

Valutazione del rischio emorragico

Per quanto riguarda la decisione di interrompere l’anticoagulazione dopo 3 mesi dall’evento acuto o proseguirla per un trattamento esteso le lineeguida raccomandano di riferirsi alla presenza o meno di fattori di rischio per emorragia (elencati in Tavola 1), sulla cui base il rischio emorragico può essere categorizzato in baso (assenza di fattori), moderato (presenza di un fattore), o alto

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Tavola 1 - Fattori di rischio per comparsa di emorragie in corso di terapia anticoagulante (adattata da Kearonn C. Chest 20116; 149:315-52) • Età > 65 a • Età > 75 a • Emorragie precedenti • Cancro • Cancro metastatico • Insufficienza renale • Insufficienza epatica • Piastrinopenia • Precedente ictus • Diabete • Anemia • Farmaci antipiastrinici • Bassa qualità del controllo dell’anticoagulazione (presenza di 2 o più fattori), ai quali corrisponde una stima di rischio di eventi emorragici maggiori di 0,8; 1,6 e => 6.5%/anno, rispettivamente.

Appare rilevante sottolineare che, secondo la lista dei fattori di rischio proposta e lo score collegato, l’età più avanzata (< 75 anni), costituisce già una situazione a più alto rischio emorragico e pertanto con evidente controindicazione ad un trattamento anticoagulante esteso dopo un primo episodio di TEV anche se non provocato. Inoltre, numerose condizioni cliniche elencate sono frequenti sia nella popolazione generale e, soprattutto, negli anziani.

Raccomandazioni o suggerimenti pratici per il trattamento anticoagulante sulla base del bilancio tra rischio di recidiva e quello di emorragia

1) Il trattamento per soli 3 mesi è raccomandato in soggetti con un primo TEV provocato da chirurgia (indipendentemente dal rischio emorragico).

2) In soggetti con primo TEV associato a fattore transitorio, ma non chirurgico, è raccomandato il trattamento per almeno 3 mesi piuttosto che per un periodo più breve o per un periodo di lunghezza prestabilita; ma se il rischio emorragico è basso o moderato la durata di 3 mesi è solo suggerita in modo da lasciare la

• Presenza di comorbidità o insufficiente capacità funzionale • Recente chirurgia • Frequenti cadute • Abuso di alcol • Usa di farmaci antinfiammatori non-steroidei Il rischio è categorizzato come segue: • basso (assenza di fattori) = 0,8 %/a emorragia maggiori • moderato (presenza di un solo fattore) = 1,6 %/a • alto (presenza di 2 o più fattori) = 6.5 %/a o oltre. possibilità ad una terapia estesa.

3) In pazienti con TEV non-provocato si raccomanda terapia per 3 mesi. Dopo questo periodo i pazienti devono essere valutati per il rischio-beneficio di un’estensione dell’anticoagulazione. Se il rischio emorragico (vedi score precedente) è basso o moderato si suggerisce il trattamento esteso; se il rischio è invece alto si raccomanda il solo trattamento per 3 mesi.

In questa tipologia di pazienti le linee-guida indicano che anche il sesso (i maschi hanno un rischio di recidiva più alto delle femmine) e l’accertamento del D-dimero misurato circa 1 mese dopo la sospensione dell’anticoagulazione, sono criteri che possono aiutare nella decisione circa l’estensione o meno del trattamento anticoagulante.

4) Nei pazienti che hanno un secondo evento di TEV non-provocato la decisione terapeutica è regolata sulla base del rischio emorragico: a) basso = raccomandato trattamento esteso; moderato = suggerito trattamento esteso; alto = suggerito trattamento per soli 3 mesi.

5) Nei pazienti con TEV e cancro attivo che non hanno rischio emorragico alto è raccomandato trattamento anticoagulante esteso; in quelli con rischio emorragico alto il trattamento esteso è solo suggerito.

6) Tutti i pazienti ai quali viene prescritto il tratta-

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FOCUSCOAGULUM ON TEV report

Tavola 2 - Numero di eventi TEV ricorrenti (adattata da Andreozzi GM et al. Circulation 2015)

Event

Sulodexide (n=307)

Placebo (n=308)

Hazard Ratio (95% CI)

PValue

Recurrent VTE Total episodes

15

30

0.49 (0.27-0.92)

0.025

Pullmonary embolism

3

6

0.49 (0.12-1.97)

0.32

Deep vein thrombosis

12

24

0.49 (0.25-0.99)

0.045

2

2

0.97 (0.14-6.88)

0.98

Bleeding Clinically relevant normajor bleeding

mento anticoagulante esteso devono essere riesaminati periodicamente (ad es. ogni anno) per verificare il rapporto beneficio-rischio del trattamento.

Possibili altri trattamenti dopo la necessaria terapia anticoagulante

Due trial randomizzati e controllati verso placebo hanno verificato l’efficacia e la sicurezza della somministrazione di aspirina (alla dose di 100 mg una volta al dì) nella prevenzione di recidive in pazienti con un primo TEV che avevano completato un iniziale trattamento anticoagulante (12, 13). Una valutazione d’insieme dei due studi (14) ha confermato una riduzione delle recidive tromboemboliche [dal 7.5%/a del placebo al 5.1%/a, con un hazard ratio [HR] di 0.68; 95% CI 0.51– 0.90; P =0.008], con un aumento non significativo delle emorragie maggiori o non maggiori ma clinicamente rilevanti [dallo 0.7%/a del placebo allo 1.1%/a dell’aspirina, con un HR di 1.50 (CI 0.72– 3.14), P = 0,28].

La versione recente delle linee-guida affrontano il tema dell’impiego dell’aspirina nei pazienti con pregresso TEV. Partendo dall’osservazione che l’efficacia preventiva dell’aspirina, pur presente (riduzione del rischio di recidive del 32%), è inferiore a quella degli anticoagulanti, il suo uso non 16

viene considerato come un’alternativa all’impiego degli anticoagulanti per un trattamento esteso. Tuttavia, qualora per motivi vari un trattamento esteso con farmaci anticoagulanti sia stato escluso, allora l’aspirina può essere presa in considerazione per un trattamento prolungato dopo aver esaminato i potenziali effetti secondari dell’aspirina (incluso il rischio emorragico).

Anche in caso di trattamento prolungato con aspirina i pazienti devono essere periodicamente riesaminati.

Nel Dicembre 2015 sono stati pubblicati i risultati di uno studio randomizzato, controllato con placebo che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di un trattamento per due anni con sulodexide (500 unità lipasemiche due volte al dì) rispetto a placebo indistinguibile in pazienti con precedente TEV non-provocato che avevano già completato trattamento anticoagulante standard per 3-12 mesi [studio SURVET, (15)]. Lo studio ha dimostrato (vedi Tavola 2) una riduzione delle recidive di TEV del 50% (P = 0,025), senza comparsa di emorragie maggiori e con un’incidenza di emorragie non maggiori ma clinicamente rilevanti uguale a quella del placebo. Per la data della sua pubblicazione, lo studio non ha potuto essere considerato nell’ambito delle linee-guida

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AT10 del 2016. Tuttavia, appare rilevante sottolineare le potenzialità di un trattamento che si è dimostrato efficace nella riduzione delle recidive di TEV e del tutto sicuro in termini di comparsa di emorragie ed anche di altri effetti collaterali. Anche in questo caso, come per l’aspirina, il sulodexide non dovrebbe essere considerato

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come un’alternativa al trattamento anticoagulante esteso quando indicato e raccomandato, ma come efficace e sicura terapia quando l’anticoagulazione estesa sia controindicata o solo suggerita nel contesto delle diverse condizioni personali e cliniche da valutare per il suo rapporto benefici-rischi

8.

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Profilassi del tromboembolismo venoso nei pazienti con cancro Andrea Piccioli, Paolo Prandoni Dipartimento di Medicina Università di Padova

INTRODUZIONE

Nel corso del tempo è stato chiaramente dimostrato come i pazienti con cancro presentino un rischio di tromboembolismo venoso (TEV) maggiore dei pazienti non neoplastici. Si è infatti evidenziato che il cancro rappresenta un fattore di rischio maggiore ed indipendente per TEV. Tuttavia, il solo fatto di essere affetti da patologia neoplastica non costituisce indicazione ad un trattamento profilattico. Vi sono nondimeno delle situazioni intercorrenti, che si sovrappongono alla patologia di base, che espongono questi pazienti ad un rischio elevato di TEV e che meritano particolare attenzione (1,2). Si tratta principalmente dell’immobilizzazione prolungata, degli interventi chirurgici, della chemioterapia e dell’inserzione di un catetere venoso centrale e ciascuna di queste condizioni è stata ampiamente investigata. Il presente articolo fornisce una disamina ragionata di queste situazioni.

Pazienti con cancro sottoposti ad interventi chirurgici

Il rischio di TEV post-operatorio risulta assai maggiore nei pazienti che si sottopongono ad interventi chirurgici per cancro rispetto a quelli che vi si sottopongono per ragioni non neoplastiche.

Si registra infatti un rischio doppio per la trombosi venosa profonda (TVP) ed addirittura un rischio di quattro volte maggiore per l’embolia polmonare (EP). A ciò contribuiscono per gran parte l’età, spesso avanzata, e le lunghe e complicate procedure cui questi pazienti vengono sottoposti, che determinano una ritardata mobilizzazione causata dalle condizioni precarie in cui il paziente versa (1,2).

La chirurgia oncologica, cardine della eradicazione della neoplasia, espone i pazienti ad un elevato rischio di TEV e rappresenta pertanto una in-

dicazione assoluta alla profilassi postoperatoria.

A riprova di ciò concorrono alcune recenti metaanalisi che hanno documentato come le eparine a basso peso molecolare (LMWH) e l’eparina standard (UFH) evidenzino una netta superiorità nei confronti del placebo o non trattamento nella protezione del paziente dal rischio di TEV (3,5).

L’ eparina a basso peso molecolare, farmaco già da molto tempo impiegato con buon successo per la sua affidabilità e maneggevolezza, puo’ essere somministrata una volta al giorno, mentre l’eparina standard viene somministrata due o tre volte al giorno. Entrambi questi farmaci vengono somministrati per via sottocutanea.

Il confronto circa efficacia e sicurezza dei due farmaci è stato ampiamente valutato in letteratura nella profilassi del TEV postoperatorio nei pazienti con cancro. Fra gli altri, due recenti studi hanno confermato eguale efficacia tra LMWH e UFH (6,7). Il secondo studio ha inoltre evidenziato una maggiore sicurezza con le LMWH, in quanto ha registrato una maggiore riduzione nel campo delle emorragie maggiori (7). Per di più, una recente meta-analisi ha evidenziato che nella profilassi post operatoria del TEV, la LMWH somministrata una volta al giorno è parimenti efficace rispetto alla UFH somministrata tre volte al giorno e superiore alla UFH somministrata due volte al giorno (8) Anche il fondaparinux è stato valutato in questo ambito e lo studio Pegasus (9) ha documentato che la somministrazione di 2,5 mg die per via sottocutanea si è dimostrata almeno parimenti efficace e sicura rispetto alla dalteparina nella prevenzione del TEV dopo chirurgia addominale maggiore. Per di più una analisi post hoc ha evidenziato una riduzione del rischio relativo di TEV del 38,6% nei pazienti con cancro cui veniva somministrato il fondaparinux rispetto alla epa-

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review FOCUS ON

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rina a basso peso molecolare, in assenza di un aumentato rischio emorragico.

Come si evince dalle raccomandazioni disponibili, i pazienti che si sottopongono a chirurgia maggiore per cancro dovrebbero ricevere la profilassi iniziando 12-2 ore prima dell’intervento e dovrebbero continuarne l’assunzione per almeno 7-10 giorni (10,12).

La profilassi con LMWH è raccomandata al dosaggio più elevato, cioè come quello associato alla chirurgia ortopedica maggiore (10,13).

L’osservazione clinica ha poi portato all’evidenza che il rischio di TEV non è confinato soltanto ai primi 7-10 giorni del post-operatorio, ma rimane elevato per almeno trenta giorni dopo l’intervento chirurgico. E’ infatti comune osservazione che le precarie condizioni di molti pazienti che sono inviati a domicilio fanno si che, per esempio l’immobilizzazione, importante fattore di rischio per il TEV, domini per vario tempo nella storia post operatoria recente del paziente neoplastico (1,2).

L’effetto favorevole della somministrazione di eparina a basso peso molecolare per quattro settimane, anzichè per una settimana, in pazienti con cancro che si sottopongono a chirurgia maggiore è stato chiaramente dimostrato e documentato nel tempo (14,17).

Lo studio Enoxacan II (14) ha dimostrato una riduzione degli eventi dal 12% al 4,8% dopo profilassi prolungata con enoxaparina 40 mg die. Parimenti lo studio di Rasmussen (15) ha evidenziato che la dalteparina 5000 UI die per 4 settimane in pazienti che si sottoponevano a chirurgia addominale maggiore riduceva il rischio di TEV dal 16,3 al 7,3%, senza un aumento il rischio emorragico rispetto alla sua somministrazione per una settimana. Recentemente lo studio CANBESURE ha confrontato una profilassi di una settimana versus quattro settimane con bemiparina 3500 UI die in pazienti che si sottoponevano a chirurgia addominale o pelvica maggiore per cancro ed ha dimostrato una riduzione del rischio di TEV nei pazienti con profilassi prolungata in assenza di un aumentato rischio emorragico (16). Ancora più recentemente è stata messa a confronto una settimana di profilassi versus quattro settimane dopo chirurgia laparoscopica per cancro del colon-retto.

La profilassi estesa ha ridotto il tasso di TEV sia alla fine del trattamento sia dopo tre mesi (17).

Questo dato collettivo ha portato a raccomandare l’estensione della profilassi fino a 4 settimane nei pazienti che si sottopongono a chirurgia maggiore addominale o pelvica e presentino caratteristiche di elevato rischio per TEV (11,12).

20

PAZIENTI CON CANCRO RICOVERATI NEI REPARTI MEDICI

Molti pazienti ospedalizzati per patologia medica acuta, ivi compresi i pazienti con cancro, sono ad elevato rischio di TEV (18). I fattori di rischio che contribuiscono a questo aumentato rischio sono: precedenti episodi di TEV, l’età avanzata, l’obesità, patologia cardiaca o respiratoria e, per l’appunto, il cancro. Sebbene le linee guida suggeriscano la profilassi in questo ambito, molto spesso a tale raccomandazione non viene dato seguito (11,12,19). Eppure la letteratura ha fornito ampia evidenzia della diminuzione del rischio di TEV quando venga praticata idonea profilassi.

Infatti l’impatto della profilassi in questo ambito è stata valutata in tre studi placebo controllo, il Medenox, il Prevent e l’Artemis (20,22), che hanno arruolato anche pazienti con cancro.

Essi hanno documentato come la profilassi con LMWH o Fondaparinux sia altamente efficace, confrontata con il placebo, nel ridurre il rischio di TEV ( RRR tra il 43% ed il 65% nei vari studi) nei pazienti ricoverati per patologia medica acuta, senza aumentare il rischio emorragico. Per di più lo studio CERTIFY, che ha confrontato LMWH con UFH nella prevenzione del TEV nei pazienti con cancro ospedalizzati, ha documentato pari efficacia e sicurezza tra certoparina 3000 UI/die e UFH 5000 UI somministrata tre volte al giorno (23).

Assai sorprendentemente una recente metaanalisi di Carrier e coll. ha evidenziato che la profilassi con LMWH nei pazienti neoplastici ospedalizzati, confrontata con il placebo, non riduce in maniera statisticamente significativa il rischio di TEV (RR 0,91 95% CI 0,21-4,0); questo si è dimostrato più evidente nei pazienti che assumevano il fondaparinux (24).

In contrasto con questo dato altri autori hanno evidenziato che, nei pazienti con patologia medica acuta, cancro attivo e Padua predictive score maggiore o uguale a 4, la profilassi con LMWH era in grado di ridurre significativamente il rischio di TEV (RR 0,32 95%CI 0.14-0,71) (25).

Nell’ambito dei pazienti ricoverati per patologia medica acuta, ivi compresi pazienti con cancro, sono disponibili anche i primi dati sulla profilassi primaria con i nuovi anticoagulanti orali (NAO).

Per esempio nello studio Magellan (26), nel sottogruppo dei pazienti con cancro, si è visto che il rivaroxaban tende ad essere meno efficace dell’enoxaparina nella prevenzione del TEV, anche se questo dato non raggiunge la significatività statistica (p= 0,074). I risultati di ulteriori studi

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sono attesi per fare piena luce sul ruolo dei NAO in questo ambito.

Comunque, in accordo con le recenti linee guida internazionali, la maggior parte dei pazienti con cancro, ospedalizzati per patologia medica acuta, necessita di profilassi antitromboembolica durante il periodo di ospedalizzazione (11,12).

CHEMIOTERAPIA

La chemioterapia risulta associata con un rischio di TEV da due a sei volte superiore rispetto a quello della popolazione generale. Il maggior numero di informazioni iniziali circa il rischio di TEV in corso di tale trattamento proviene da studi su donne sottoposte a chemioterapia per tumore della mammella. In questi pazienti il rischio varia tra il 4% ed il 15% in relazione allo stadio della malattia (1,2). Levine et al. hanno dimostrato che la profilassi con warfarin al dosaggio di 1 mg/ die per le prime sei settimane e successivamente una somministrazione tale da mantenere l’INR tra 1.3 e 1.9 riduce significativamente (RRR dell’ 85% p=0.031) l’incidenza di TEV in pazienti con neoplasia metastatica della mammella sottoposte a chemioterapia (27).

A seguito di questi dati incoraggianti, nel corso del tempo sono comparse in letteratura numerose valutazioni sull’impatto della profilassi antitromboembolica in corso di chemioterapia.

Lo studio PROTECHT, in doppio cieco, (28) ha considerato pazienti ambulatoriali che si sottoponevano a chemioterapia per noeplasia avanzata della mammella, del polmone, del tratto gastroenterico, dell’ovaio, del pancreas e dei tumori della testa e del collo. Ha evidenziato che la nadroparina al dosaggio di 3800 UI die, somministrata per un massimo di quattro mesi, riduceva del 50% il rischio relativo di TEV rispetto al placebo, senza aumentare il rischio emorragico.

Gli studi Topic I e Topic II (29) hanno focalizzato l’attenzione sulla neoplasia metastatica della mammella e sulla neoplasia del polmone non a piccole cellule. In tale ambito i pazienti venivano randomizzati a ricevere certoparina o placebo per sei mesi. Riguardo alla neoplasia del polmone la somministrazione di certoparina ha registrato un trend non significativo verso la riduzione degli eventi embolici (4,5% versus 8,3%) mentre se venivano considerati i tumori del polmone alla stadio IV la differenza risultava statisticamente significativa (3,5% versus 10,2% p=0.032).

Sulla base di questi dati incoraggianti, una successiva analisi sulle neoplasie metastatiche del polmone provenienti dallo studio PROTECHT e

dalla studio TOPIC II, si è documentata una riduzione statisticamente significativa del TEV nei pazienti che assumevano LMWH (30).

Nel 2012 la letteratura si è arricchita di uno studio importante, denominato SAVEONCO. Si tratta di uno studio multicentrico in doppio cieco in cui è stata documentata una riduzione statisticamente significativa di eventi tromboembolici a carico di pazienti con cancro che si sottoponevano a chemioterapia ed assumevano semuloparina 20 mg die, rispetto a quelli che assumevano placebo (1,2% versus 3,4%) (HR 0,36; 95% CI 0,21 – 0,40, p<0,001) in assenza di un aumento in emorragie maggiori (31).

Una revisione sistematica e meta-analisi sulla profilassi durante chemioterapia in pazienti con neoplasie maligne solide ha confermato che le LMWH riducono il rischio di TEV senza aumentare il rischio emorragico. Questo risulta particolarmente evidente nei tumori pancreatici ed in quelli del polmone (32).

Sono disponibili anche i primi dati sui nuovi farmaci anticoagulanti in questo ambito. Infatti lo studio ADVOCATE, uno studio di fase II, ha considerato sicurezza e tollerabilità dell’apixaban 5, 10 o 20 mg in pazienti con cancro avanzato o metastatico che erano sottoposti a chemioterapia, confrontati con il placebo. L’incidenza di TEV nel gruppo placebo era del 10,2%, mentre nessun evento era stato evidenziato nel gruppo seppur limitato a 100 pazienti che erano stati trattati con l’apixaban (33).

Per di più, studi che hanno valutato l’impatto della profilassi in pazienti con mieloma trattati con talidomide o lenalidomide, hanno dimostrato che dosaggi profilattici di LMWH, aspirina o warfarin riducono il rischio di TEV in questi pazienti. In questo ambito si è inoltre riscontrata una minore efficacia della warfarina rispetto alla LMWH in pazienti con età > 65 anni (34,35).

La condotta terapeutica attuale privilegia la profilassi nei pazienti ad elevato rischio trombo embolico rispetto ad una profilassi di routine, stante il fatto che è stato stimato che circa il 30% dei pazienti che si sottopongono a chemioterapia presentano un rischio basso per TEV (11,12).

Khorana e coll. hanno recentemente proposto uno score semplice, predittivo del rischio di TEV in pazienti che si sottopongono a chemioterapia.

Questo score si basa su cinque variabili cliniche e laboratoristiche per identificare diversi gruppi di rischio. Si tratta della sede della neoplasia, della conta piastrinica e dei leucociti pre-chemioterapia, dei livelli di emoglobina o dell’impiego del

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fattore stimolante l’eritropoiesi e del BMI (36).

Esso identifica circa il 7% dei pazienti oncologici in chemioterapia come a rischio elevato per TEV e conferma che circa il 30% di essi evidenzia un rischio relativamente basso. Per di più nel corso del tempo vi sono stati dei tentativi di migliorare i valori predittivi, positivo e negativo dello score di Khorana introducendo dei biomarcatori quali la p-selectina, il fattore tissutale e il D-dimero (37,38). Lo studio CATS ha infatti evidenziato che nei pazienti neoplastici con valori elevati di D-dimero e di frammenti della protrombina F 1+2, la probabilità di presentare un evento trombo embolico a distanza di sei mesi è pari al 15,2% in confronto con una probabilità del 5,0% in pazienti senza incremento di questi valori (37).

In accordo con le attuali linee guida, la profilassi in corso di chemioterapia non è raccomandata su base routinaria. Sulla base dei dati disponibili i clinici possono considerare la profilassi con LMWH su pazienti selezionati ad elevato rischio di TEV. Tale procedura dovrebbe essere accompagnata da una discussione con il paziente riguardante rischi, benefici e durata della profilassi. I pazienti con mieloma multiplo trattati con talidomide e lenalidomide e/o desametazone dovrebbero ricevere la tromboprofilassi farmacologica con apirina o LMWH se a basso rischio o con LMWH se a rischio elevato (11,12).

Inserzione di CVC e rischio di TEV

La TVP degli arti superiori associata al posizionamento di CVC a lungo termine, per la somministrazione della chemioterapia, è stata per lungo tempo oggetto di valutazione ed il ruolo della profilassi antitrombotica in questo ambito rimane controversa (1,2) L’ origine è una discrepanza nei risultati tra vecchi e nuovi studi sull’argomento.

Alcuni studi eseguiti nelle decadi passate hanno dimostrato che la LMWH o il warfarin riducevano significativamente gli episodi di TVP caterere-

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correlati e riportavano una incidenza di eventi fino al 14% in assenza di profilassi. AI contrario i risultati di studi più recenti hanno ridimensionato il problema, limitando al 4-5% l’incidenza di eventi in assenza di profilassi e documentando una differenza non significativa in riduzione degli eventi tra pazienti che ricevevano e quelli che non ricevevano la profilassi (39). Anche lo studio ETHIC ha dimostrato una non significativa riduzione di eventi tra pazienti che ricevevano enoxaparina 40 mg e pazienti che ricevevano placebo (40).

Verosimilmente la discrepanza tra vecchi e nuovi studi sta nel fatto che quelli più recenti si sono giovati di nuovi materiali meno trombogenici con cui venivano prodotti i cateteri e di nuove meno invasive procedure di inserzione dei cateteri stessi (1,2).

A complicare la questione è un recente studio randomizzato che confrontava nessuna profilassi con LMWH o warfarina 1 mg/die per tre mesi in pazienti che si sottoponevano a chemioterapia che ha evidenziato una significativa riduzione nella TVP catetere correlata nei pazienti che assumevano la profilassi, non registrando differenza alcuna tra warfarina e LMWH (41).

Parimenti una recente meta-analisi ha documentato che l’anticoagulazione è in grado di determinare una significativa riduzione del rischio di TVP sintomatiche catetere correlate (R 0,61; 95%CI0,42-0,88. p=0.008) (42).

Infine una recente meta-analisi di Chopra e coll. ha documentato che i PICCs sono associati ad un maggior rischio di TEV rispetto agli altri tipi di catetere e che tale rischio è particolarmente elevato nei pazienti con cancro (43).

In accordo con le più recenti linee guida internazionali la profilassi routinaria della TVP catetere correlata non viene raccomandata. I cateteri dovrebbero essere inseriti a destra, nella vena giugulare e l’estremità distale del catetere dovrebbe essere collocata alla giunzione tra vena cava superiore e atrio destro (1,2).

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Scompenso cardiaco e rischio di stroke Chiara Pedone, Giuseppe Di Pasquale Unità Operativa di Cardiologia, Ospedale Maggiore, Bologna

I

l disease burden dello scompenso cardiaco (SC) è in continua crescita con una prevalenza attuale del 1-2% nella popolazione generale (>10% negli over-70 ) ed un incremento di prevalenza stimato del 46% dal 2012 al 2030 (1).

Nonostante i progressi terapeutici degli ultimi 30 anni, la mortalità, morbilità e l’assorbimento di risorse correlati a questa sindrome rimangono elevati. I dati europei più recenti (ESC HF Pilot) documentano per i pazienti con SC ospedalizzati ed ambulatoriali rispettivamente una mortalità del 17% e 7% ed un tasso ospedalizzazioni del 44% e 32% a 12 mesi (2).

Il tromboembolismo venoso, lo stroke cardioembolico e la morte improvvisa si verificano nel 30% dei pazienti con SC, contribuendo significativamente alla morbilità e mortalità (3). Lo SC d’altra parte rappresenta la seconda condizione cardiaca associata a stroke (9% dei casi) dopo la fibrillazione atriale (FA) (4).

Nonostante la rilevanza clinico-epidemiologica dello stroke nello SC esistono ancora molti aspetti non definiti relativamente a meccanismi fisiopatologici, fattori di rischio e ruolo della terapia antitrombotica. Sicuramente l’eterogeneità della sindrome dello SC e delle cardiopatie “sottostanti” contribuisce largamente alla complessità dell’argomento.

Incidenza, patogenesi e fattori di rischio di stroke nello scompenso cardiaco

Lo SC si associa ad un aumentato rischio di stroke rispetto alla popolazione generale. In base ad una analisi condotta sui dati del Rotterdam Study, ampio studio di coorte, i pazienti con SC hanno un’incidenza annua di stroke significativamente superiore rispetto alla popolazione generale (18/1000/anno vs 1.4/1000/anno) (3). Questo incremento di rischio risulta particolarmente elevato nel primo mese dopo la diagnosi (almeno

4 volte superiore) per poi ridursi progressivamente e significativamente nei successivi 5 mesi (5).

I meccanismi di associazione tra SC e stroke sono complessi ed eterogenei.

La FA e lo SC spesso coesistono. Le due condizioni infatti non solo condividono fattori di rischio ma hanno una interrelazione complessa che determina un circolo vizioso per cui la FA peggiora lo SC e lo SC favorisce la comparsa/persistenza della FA (Fig. 1) (6). La prevalenza della FA nello SC cresce in funzione della classe NYHA dal 4% in NYHA I al 50% in NYHA IV (7).

Lo SC può essere considerato una vera e propria condizione pro-trombotica in quanto comporta alterazioni riconducibili a tutte e tre le componenti della triade di Virchow: alterazioni del flusso ematico, della parete vasale e della componente ematica (Fig. 2) (8).

Le alterazioni del flusso ematico (bassa portata ed aumentate pressioni di riempimento) determinano una condizioni di stasi a livello del distretto venoso e delle camere cardiache che causa distensione vasale, ipossiemia, aumento dello stress ossidativo con conseguente disfunzione endoteliale e ridotta clearance dei fattori coagulativi (8).

Il danno/disfunzione endoteliale, determinati dalla stasi e dall’attivazione neurormonale, sono provati da un incremento di specifici marker (fattore di von Willebrand, trombomodulina, Eselectina). L’alterazione vasale si traduce in aumentata espressione di molecole di adesione e ridotta produzione di ossido nitrico con conseguente incremento della adesione/attivazione di piastrine e monociti e della attivazione della cascata coagulativa (9).

Nei pazienti con SC è stato descritto uno stato di ipercoagulabilità e disfunzione piastrinica; la terapia diuretica e l’attivazione neuroendocrina contribuiscono inoltre a determinare alterazioni reologiche (8). Infine è stato anche suggerito che

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l’anemia e la siderocarenza, condizioni comuni nello SC, possano contribuire allo stato protrombotico attraversi multipli meccanismi (incremento dei livelli di eritropoietina, trombocitosi reattiva, aumento dello stress ossidativo etc.) (10).

Inoltre i pazienti con SC frequentemente presentano fattori di rischio per aterosclerosi e circa il 70% ha una cardiopatia ischemica sottostante per cui spesso è presente un elevato rischio ateroembolico (Fig 2).

Oltre alla cardiopatia ischemica, alla base dello SC esiste un panorama molto eterogeneo di cardiopatie sottostanti. I meccanismi fisiopatologici ed i determinanti del rischio di stroke nei pazienti con cardiomiopatia non ischemica sono estremamente diversificati (Fig 2).

In considerazione della complessità ed eterogeneità dei meccanismi patogenetici dello stroke nello SC risulta fondamentale l’individuazione di fattori clinici utili ad effettuare una stratificazione del rischio nel singolo paziente. In letteratura sono stati descritti diversi fattori associati ad un aumentato rischio di stroke, oltre ovviamente alla FA parossistica o permanente.

Un pregresso episodio tromboembolico conferisce un sostanziale incremento del rischio di recidiva nei pazienti con SC (per esempio nello studio SOLVD l’evento tromboembolico pregresso determina un rischio relativo di recidiva doppio).

La trombosi ventricolare sinistra, in particolare se protrudente e recente, rappresenta un importante fattore di rischio di stroke. Nel contesto della cardiopatia ischemica rappresenta ancora, in epoca di angioplastica primaria, una complicanza relativamente frequente e probabilmente sottodiagnosticata. La review di Delewi del 2012 ed un’ampia casistica pubblicata nel 2013 ne riportano una incidenza di circa il 15% a tre mesi dopo infarto miocardico trattato con angioplastica primaria (11-12). I predittori indipendenti di trombosi endoventricolare risultano una bassa frazione d’eiezione (FE<40%), un TIMI flow <1 pre-angioplastica ed un lungo tempo pre-coronarico.

Il rischio tromboembolico è correlato con lo stato di avanzamento della malattia e la severità dello SC. In diverse casististiche è stata descritta una relazione tra il grado di compromissione funzio-

Figura 1 - Relazione tra scompenso cardiaco e fibrillazione atriale (AF: atrial fibrillation, HF: heart failure, MR: mitral regurgitation , RAS: renin-angiotensin system, TR: tricuspidal regurgitation). Modificato da Anter E et al).

Aging, hypertension diabetes, smoking, obesity, renal insufficiency, sleep apnea, coronary artery disease Increased filling pressure

HF

Left atrial stretch Fibrosis

RAS activation

Anisotropic conduction

Ca2+ dysregulation

Electrical and structural remodeling of atrium

Triggered activity

Decreased cardiac output Loss of atrial systole Increased MR, TR Tachycardia-induced cardiomyopathy 26

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AF

Triggered activity

dysregulation

Decreased cardiac output Loss of atrial systole Increased MR, TR Tachycardia-induced cardiomyopathy Figura 2 - Fisiopatologia della trombosi nello scompenso cardiaco Abn: abnormalities, CO: cardiac output, LV: left ventricle.

Heart failure

Blood flow abnormalities - Low CO - Impaired contractility - LV aneurysm

Vulnerable blood

Vessel wall abnormalities - Endothelial dysfunction - Vascular remodeling

- Coagulation abn - Platelet abn - Rheological abn - Neuroendocrine system activation

Thrombosis

- Cardioembolic - Non cardioembolic (risk factors, coagulation abn, low CO, underlying disease) nale del paziente espressa come consumo d’ossigeno di picco e rischio tromboembolico (13).

Una sottoanalisi dello studio SCD-HeFT su oltre 2000 pazienti con SC in ritmo sinusale ha identificato la frazione d’eiezione marcatamente ridotta (<20%) come fattore di rischio indipendente di embolia sistemica (14).

Un altro elemento molto importante che emerge dall’analisi sulla popolazione del Rotterdam study è l’esistenza di una significativa variazione temporale del rischio di stroke dal momento della diagnosi di SC. Il rischio relativo di stroke rispetto alla popolazione generale è risultato particolarmente elevato nei primo mese (HR 4.6) dopo la diagnosi, per poi dimezzarsi nell’intervallo 1-6 mesi (HR 2.7) e ridursi ulteriormente e significativamente tra 6 mesi e 5 anni (HR 0.58) (15). Questi dati suggeriscono l’esistenza di una finestra temporale ad alto rischio dopo la diagnosi di SC ed ipoteticamente dopo esacerbazioni dello SC che potrebbe rappresentare un bersaglio di terapia.

Infine nel contesto dello SC da cardiopatia non ischemica la stratificazione del rischio di stroke non è standardizzabile per l’estrema eterogeneità dei meccanismi fisiopatologici coinvolti.

Nell’ambito delle singole cardiomiopatie sono stati individuati fattori di rischio. Nella Fig. 3 sono

elencate in funzione dei diversi fenotipi, le cardiomiopatie caratterizzate da un rischio più elevato di stroke.

Ruolo della terapia anticoagulante nel paziente con scompenso cardiaco in ritmo sinusale

Nelle ultime linee guida europee ed americane sullo SC vi è indicazione alla la terapia anticoagulante orale nei pazienti con FA (IA) (16,17), Nelle linee guida europee è specificata, in assenza di protesi valvolari meccaniche o stenosi mitralica, la preferenza per gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC) inibitori della trombina o del fattore Xa (IIa, B) (16) Sempre nelle linee guide europee viene fatto un cenno sul consenso a trattare con terapia anticoagulante i trombi intraventricolari protrudenti fino alla risoluzione ed i trombi murali per 6 mesi (18).

Il ruolo della terapia anticoagulante nel paziente con SC in ritmo sinusale invece rappresenta ancora una tema oggetto di ricerca per cui non si è giunti a conclusioni chiare (19, 20,21).

Dal 2004 al 2012 sono stati condotti e pubblicati 4 trial clinici randomizzati (Fig 4) (19) Nello studio pilota WASH (Warfarin/Aspirin Study in Heart Failure) sono stati randomizzati 279

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FOCUSCOAGULUM ON

report

Figura 3 - Cardiomiopatie a maggiore a rischio di stroke nel contesto dei diversi fenotipi (HCM: hypertrophic cardiomyopathy, CMP: cardiomyopathy, EMF: endomyocardial fibrosis, LV: left ventricle, ARV arrhythmogenic right ventricular

Stroke risk in non-ischemic cardiomyopathies

Hypertrophic CMP

Sarcomeric HCM Amyloidosis Anderson Fabry

Dilated CMP

Restrictive CMP

Chagas CMP Emery Dreifuss CMP LV-non compaction CMP Acute Myocarditis Tako tsubo CMP Peri-partum CMP

pazienti a ricevere aspirina (300 mg/die), warfarin (con INR target 2.5) o nessuna terapia antitrombotica per circa 27 mesi (22). Il 60% dei pazienti aveva una cardiopatia ischemica e solo il 4-7% aveva presentato FA. Non sono state osservate differenze tra i gruppi di trattamento sull’end-point primario combinato morte, infarto miocardico non fatale o stroke. Il trattamento antiaggregante è risultato associato ad un incremento significativo delle ospedalizzazioni per cause cardiovascolari, in particolare instabilizzazioni del compenso cardiaco (p=0.04) (22).

Il successivo studio randomizzato HELAS (HEart failure Long-term Antithrombotic Study) è stato interrotto precocemente dopo l’inclusione di 197 pazienti dei 6500 previsti per lentezza nell’arruolamento (23). In questo trial i pazienti con cardiopatia ischemica (58%) sono stati randomizzati a ricevere warfarin (INR 2-3) o aspirina (325 mg/ die), mentre i pazienti con cardiopatia non ischemica warfarin (INR 2.5-3) o placebo per circa 20 28

EMF/Loeffler

ARV CMP

End-stage/ LV extended

mesi (23). Anche in questo caso non si è evidenziata nessuna differenza tra i bracci di trattamento sull’occorrenza dell’end point primario composito (stroke non fatale, embolia periferica o polmonare, infarto miocardico, reospedalizzazioni, instabilizzazione del compenso o morte) (23).

Nello studio WATCH (Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure) sono stati inclusi 1587 pazienti dei 4500 previsti (24). Anche in questo caso il trial è stato terminato prematuramente per lentezza nell’arruolamento. Lo studio confrontava il trattamento con aspirina (162 mg/ die), clopidogrel (75 mg/die) o warfarin (INR 2.53) per una durata media di 19 mesi. Mancava in questo caso un braccio placebo. Come nei precedenti studi, non è stata evidenziata differenza tra i trattamenti per quanto riguarda l’incidenza dell’end-ponit composito (morte, stroke o infarto non fatale). Il warfarin è risultato associato ad una riduzione dell’incidenza di stroke rispetto sia

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ad aspirina che a clopidogrel (p<0.02). L’impatto della terapia anticoagulante rispetto agli antiaggreganti è particolarmente evidente nei pazienti con cardiopatia ischemica. Questo vantaggio è tuttavia controbilanciato da un significativo incremento dei sanguinamenti rispetto a clopidogrel (p=0.009) ma non rispetto ad aspirina. I pazienti trattati con aspirina avevano una incidenza di ospedalizzazioni significativamente più alta rispetto a quelli trattati con warfarin (24).

Infine nello studio più recente ed ampio il WARCEF (Warfarin versus Aspirin in patients with Reduced Cardiac Ejection Fraction) sono stati confrontati il trattamento con aspirina (325 mg/die) e warfarin (INR 2.5-3) (25). Anche per questo

studio la lentezza di arruolamento ha comportato una interruzione precoce che è stata meno impattante rispetto agli studi precedenti (2305 pazienti arruolati dei 2860 previsti). Non è stata evidenziata una differenza di incidenza dell’end point primario (morte, stroke ischemico ed emorragia cerebrale) tra i due trattamenti (HR 0.93, 95%, CI 0.79-1.10, p=0.40) (25). La durata media del follow up è stata di 3.5 anni, quindi più lunga rispetto ai precedenti trial. Alla time varying analysis si evidenzia un vantaggio di warfarin rispetto ad aspirina che diventa significativo dopo i 4 anni di follow up. Anche in questo trial si documenta una significativa riduzione degli stroke ischemici con warfarin (HR 0.52 95%; CI 0.33-

Figura 4 - Trial randomizzati sulla terapia antitrombotica nei pazienti con scompenso cardiaco in ritmo sinusale (Da Lip GYH et al.19) Year

Methods

Patients

n (follow-up)

Intervention

Primary outcome

Main results

WASH

Hearth failure (LVEF < 35%)

279 (mean follow-up 27 + 1 months)

No med. aspirin (300 mg) Warfarin (target INR 2.5)

Death, non-fatal MI, non-fatal stroke

Primary outcome %: 26 no med. 32 aspirin, 26 warfarin (NG) Heart failure hospitalization % 48, 64, 47 (P=0.04) Major bleeds: NG

HELAS

Hearth failure (LVEF < 35%) NY HA II-IV

197 (mean follow-up 18.5 + 21.9 months depending on group)

Warfarin (target INR 2-3) vs. aspirin (325 mg) for ischaemic CM (115) Warfarin or placebo for dilated CM (82)

Death, MI, periphral/ Primary outcome %: NS Heart failure pulmonary embolism hospitalization %: NS non-fatal stroke, Major bleeds: only in re-hospitalization warfarin groups (including HF), exacerbation of HF

WATCH

(LVEF < 35%) NY HA II-IV

1587 (mean follow-up 21 months)

Warfarin (target INR 2-3.5) vs. aspirin (162 mg) vs. clopidogrel (75 mg)

All-cause mortality, Primary outcome %:20.7 aspirin, 21.6 non-fatal MI, non-fatal clopidogrel, 19.6 stroke warfarin (NS) Stroke,%: 2.3,2.3,0.6 (P=0.016) Heart failure hospitalizatin %: 22.2, 18.5,16.5 (P=0.0186, aspirin vs. warfarin).

Major bleeds, %:3.6,2.1, 5.2 (P=0.007)

WARCEF

Hearth failure (LVEF < 35%)

2305 (mean follow-up 42.1 months)

Warfarin target INR 2.5-3-5) vs. aspirin (325 mg)

First to occur of death, Primary outcome % 27.5 ischaemic stroke, or aspirin, 26.4 warfarin intracerebral (NS) haemorrhage Ischaemic stroke, % 4.7 aspirin, 2.5 warfarin (P= 0.005) Major bleeds, % 2.7 aspirin, 5.8 warfarin (P<0.001)

CM, cardiomyopathy. INR international normalized ratio; LVEF, left ventricular ejection fraction; MI, myocardial infarction; NS, non-significant; NYHA, New York Heart Association; RCT, randomized controlled trial.

HELAS, Heart failure Long-term Antithrombotic Study; WARCEF, Warfarin versus aspirin in patients with reduced ejection fraction; WASH, warfarin/aspirin study in heart failure; WATCH, Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure.

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0.82, p=0.005) che è controbilanciata da un incremento delle emorragie maggiori (OR 2.2, 95% CI 1.42-2.47, p<0.001) (nessuna differenza per le emorragie intracraniche) (25). In questo studio la terapia antiaggregante non si associa ad incremento delle ospedalizzazioni.

I trial sopra riportati hanno almeno 3 importanti limitazioni: 1) in 3 trial su 4 l’arruolamento è stato interrotto, pertanto gli studi risultano sottodimensionati per testare le ipotesi proposte, 2) sono eterogenei per definizione degli endpoint, per i trattamenti testati e per il case mix dei pazienti arruolati 3) in 2 studi manca il braccio placebo.

Dopo la pubblicazione di questi trial sono state prodotte almeno 4 metanalisi: 3 relative al confronto aspirina-warfarin (26-28) ed una al confronto warfarin-placebo (29).

Nella metanalisi di Hopper (26) che include 4378 pazienti risulta che nei pazienti con SC in ritmo sinusale non vi sia differenza tra warfarin ed aspirina per quanto riguarda mortalità per tutte le cause (RR 1.1, 95%, CI 0.88-1.13, p=0.94), ricoveri per SC (RR 1.16 95%, CI 0.79-1.71, p 0.45) ed infarto non fatale (RR 0.87, 95%; CI 0.63-1.21, p=0.40). La terapia con warfarin rispetto ad aspirina si associa ad una significativa riduzione dell’incidenza di stroke (-41%) ed in particolare degli stroke ischemici fatali e non fatali (-52%). Questo beneficio è controbilanciato da un incremento di 2 volte del rischio di emorragie maggiori (27).

Nella metanalisi di Kumar, che ha analizzato la stessa popolazione di pazienti dei 4 trials randomizzati, è stato calcolato per il warfarin rispetto ad aspirina un NNT (numero di pazienti da trattare per prevenire uno stroke) di 61 ed un NNH (numero dei pazienti da trattare per avere emorragia maggiore) di 34 (27).

Infine la metanalisi di Lip (28) che ha incluso lo studio WASH ed HELAS (gruppo cardiopatia non ischemica) conclude che non vi sono differenze significative in termini di incidenza di infarto non fatale, stroke e mortalità tra i pazienti con SC in ritmo sinusale che assumevano warfarin e quelli trattati con placebo.

Tutti questi risultati sono stati recepiti e stigmatizzati anche nelle ultime linee guida europee sullo SC nelle quali si ribadisce che nel paziente con SC (sia con funzione sistolica ridotta che conser30

vata) ed in ritmo sinusale, non vi è evidenza di un vantaggio in termini di morbi/mortalità del warfarin rispetto ad aspirina o placebo (16). Anche la terapia antiaggregante, se non nel contesto della cardiopatia ischemica, non ha indicazione in quando non ha dimostrato di conferire un beneficio ma solo un incremento del rischio emorragico e di ospedalizzazioni (16).

Nuove prospettive: ruolo degli inibitori diretti della trombina e del fattore X attivato

L’avvento dei DOAC (inibitore diretto della trombina: dabigatran e degli inibitori del fattore Xa apixaban, rivaroxaban ed edoxaban) ha modificato sostanzialmente il panorama terapeutico della prevenzione dello stroke nel paziente con FA. Come è noto infatti per questi farmaci è stata dimostrata, come effetto di classe, un’efficacia almeno non inferiore rispetto al warfarin nella riduzione degli eventi tromboembolici associata con una riduzione statisticamente significativa delle emorragie fatali, in particolare di quelle intracraniche.

Tutti i principali trial di confronto tra DOAC e warfarin hanno incluso pazienti con FA e SC, anche se in percentuale variabile: 25% nello studio RELY con dabigatran, 63% nel ROCKET AF con Rivaroxaban, 15% nell’ARISTOTLE con Apixaban, 67% ENGAGE AF con Edoxaban (Fig 5) (21).

In tutti i 4 trial non è stata evidenziata interazione tra presenza di SC e gli outcome di sicurezza/ efficacia; pertanto nei pazienti con SC i benefici attesi rispetto a warfarin dei 4 DOAC sono simili a quelli della popolazione degli studi (21) (Fig 5).

L’utilizzo dei DOAC nel contesto della prevenzione dello stroke nei pazienti con SC in ritmo sinusale risulta particolarmente interessante per almeno due motivi.

Il principale è rappresentato dal profilo rischio/efficacia di questi farmaci più favorevole rispetto a warfarin. La terapia anticoagulante con warfarin ha dimostrato una maggiore efficacia rispetto alla terapia antiaggregante o al placebo nella prevenzione degli stroke ischemici ma non un beneficio clinico netto a causa di un eccesso di emorragie (26-28). Questo limite potrebbe essere superato con l’uso dei DOAC. Un ulteriore motivo di interesse nel testare l’efficacia di questi farmaci nello SC sono i potenziali effetti pleitropici dei DOAC al di là dell’effetto an-

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tiitrombotico. Esistono infatti crescenti evidenze sugli effetti del fattore Xa e della trombina al di fuori della cascata coagulativa, nella modulazione del tono vasale, della risposta infiammatoria e della proliferazione cellulare (30). La rilevanza clinica di questi meccanismi deve essere ancora documentata ma essi potrebbero contribuire alla progressione della malattia aterosclerotica e dello SC (31).

Lo studio COMMANDER HF è il primo studio randomizzato in cui viene testata l’efficacia nella riduzione degli eventi con un DOAC, in specifico rivaroxaban, nei pazienti con SC in ritmo sinusale (32). Rivaroxaban è un inibitore diretto e selettivo del fattore Xa implicato nella cascata coagulativa comune che genera attivazione della trombina.

Robuste evidenze scientifiche ne hanno validato l’utilizzo in diversi ambiti quali la prevenzione del tromboembolismo nella FA non valvolare, nel tromboembolismo venoso e nella prevenzione secondaria dopo sindrome coronarica acuta.

Nel COMMANDER HF viene testato rivaroxaban al dosaggio di 2.5 mg bid on top alla terapia

standard, che rappresenta lo stesso dosaggio approvato nella prevenzione secondaria dopo sindrome coronarica acuta alla luce dei risultati dello studio ATLAS ACS 2-TIMI 51 (33). I risultati di questo trial hanno dimostrato che dopo sindrome coronarica acuta l’aggiunta di rivaroxaban 2.5 mg bid determina una riduzione significativa della mortalità rispetto al placebo; questo dosaggio ha dimostrato un profilo di efficacia/sicurezza superiore rispetto al 5 mg bid. Questi risultati si confermano anche in una analisi post-hoc nel sottogruppo dei pazienti con SC (33).

COMMANDER HF è uno studio internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, event driven (Fig 6). Lo studio arruola pazienti adulti con SC a funzione sistolica ridotta (FE ≤ 40%) con documentata coronaropatia, in condizioni di stabilità clinica ma con un recente episodio di instabilizzazione dello SC che ha richiesto ospedalizzazione o visita ambulatoriali non programmate con terapia diuretica infusiva (32). Vengono esclusi in particolare pazienti in FA o altra indicazione a terapia anticoagulante,

Figura 5 - Caratteristiche cliniche dei pazienti arruolati nei maggiori studi sugli anticoagulanti orali diretti (Da Zeitler EP et al 21) Drug

Dabigatran46

Rivaroxaban49

Apixaban48

Edoxaban47

HF subgroup, n (%)

4904 (27)

9033 (63)

2736 (15)

8076 (67)

HD definition

NYHA ≥II HF symptoms <6 months screening and prior HF admission

HF history, or LVEF <40%

LVEF <40% or moderate or severe LV dysfunction

current presence or history of clinical HF Class C or D

Mean LVEF

NR

35 (30-39)

NR

LVEF < 40%

44

34

NR**

NR

Mean age

68.3 + 10.2

72 (65-78)

68 (60-74)

NR

Male %

67

61

79

NR

Nonischemic HF%

68

70

72

NR

Hypertension %

75

93

75

NR

Diabetes mellitus %

27

42

27

NR

History of stroke/TIA% 17

47

16

NR

Vascular disease %

NR

6.7

NR

NR

Mean CHADS2

2.6 (1.1)

3.7 (0.9)

2.22 (1.2)

NR

Efficacy

No significant interaction between treatment effect of dabigatran (110mg or 150mg) and the presence of HF

No significant interaction between the primary efficacy endpoint and the presence of heart failure for those taking rivaroxaban versus warfarin

No evidence of treatment heterogeneity according to the presence of heart failure

No interaction between reduction in stroke or systemic embolism and the presence of HF

NYHA, New York Heart Association; HF, heart failure; LVEF, left ventricular ejection fraction; NR, not reported **55% with moderate LV dysfunction; 31% with severe LV dysfunction

Screenig Period

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Double Blind Treatment Phase

Follow-up

31

Mean CHADS2

2.6 (1.1)

3.7 (0.9)

2.22 (1.2)

NR

Efficacy

No significant interaction between treatment effect of dabigatran (110mg or 150mg) and the presence of HF

No significant interaction between the primary efficacy endpoint and the presence of heart failure for those taking rivaroxaban versus warfarin

No evidence of treatment heterogeneity according to the presence of heart failure

No interaction between reduction in stroke or systemic embolism and the presence of HF

FOCUSCOAGULUM ON

report

NYHA, New York Heart Association; HF, heart failure; LVEF, left ventricular ejection fraction; NR, not reported **55% with moderate LV dysfunction; 31% with severe LV dysfunction

Figura 6 - Disegno dello studio COMMANDER HF (Da Zannad F et al 32) Screenig Period

Double Blind Treatment Phase

Follow-up After GTED

<21 day from start of index event

R

N =5000

Visits: Day 1 = R Week 4 Week 12 q 12 weeks

q 12 weeks

30 + 15 days

End of Study Visit

Rivaroxaban 2.5 mg bid

Placebo bid At hospital discharge & up to 30 days post discharge

Hearly Permanent Study Drug Discontinuation Continuos Follow-up

*Global Treatment End Date (GTDE)

*Global Treatment End Date (GTDE); date when targered 984 primary outcome events are predicted to have occured

candidati o recentemente sottoposti a rivascolarizzazione o impianto di device, con VFG <20 ml/ min e con recente stroke (<90 giorni) (32).

Lo studio prevede una fase di screening, la randomizzazione a rivaroxaban 2.5 mg bid o placebo on top alla terapia e successiva fase di trattamento in doppio cieco e un follow up dopo la data di fine trattamento (32). Il follow up varierà da un minimo di 7 ad un massimo di 31 mesi (32).

Il principale end point di efficacia è un composito di mortalità per tutte le cause, infarto miocardico e stroke. Il principale end-point di sicurezza è un composito di emorragie fatali, non fatali in sede critica con potenziale disabilità, con necessità di ospedalizzazioni o emorragie maggiori.

La data di fine trattamento verrà identificata dal raggiungimento di 984 eventi dell’end point primario di efficacia; è previsto un arruolamento di circa 5000 pazienti.

COMMANDER HF rappresenta il primo studio randomizzato, doppio cieco e controllato contro placebo che darà informazioni robuste sul ruolo della terapia con DOAC nel paziente con SC ad

32

eziologia ischemica, funzione sistolica ridotta ed in ritmo sinusale.

CONCLUSIONI

Le complicanze tromboemboliche e lo stroke in particolare rappresentano determinanti importati di morbi/mortalità nel paziente con SC. I meccanismi patogenetici dello stroke in questo contesto sono complessi ed eterogenei. Oltre alla FA sono stati identificati altri fattori il cui ruolo nella stratificazione del rischio ed implicazione nella scelta della terapia sono ancora incerti.

Nel paziente con SC in ritmo sinusale la terapia anticoagulante con warfarin ha dimostrato, rispetto alla terapia antiaggregante ed al placebo, un beneficio nella riduzione del rischio di stroke controbilanciata da un incremento significativo del rischio emorragico. Attualmente non ne è raccomandato l’uso routinario.

L’utilizzo dei DOAC in questo contesto potrebbe comportare un beneficio clinico netto nella riduzione degli eventi. Questa ipotesi viene testata in uno studio randomizzato in corso con rivaroxaban.

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CLINICAL RECORDS COAGULUMreport

Trombolisi sistemica in paziente con ictus ischemico in terapia con dabigatran? Si con idarucizumab.

Case report Augusto Zaninelli The ISO-SPREAD Collaborative Group, Firenze

INTRODUZIONE

La trombolisi sistemica entro le prime 4 ore e mezza dalla comparsa dei primi segni e sintomi di un ictus ischemico acuto, costituisce una opzione terapeutica di straordinaria importanza e utilità per ridurre sia la mortalità sia, soprattutto, la disabilità legata all’evento vascolare cerebrale.

Sebbene ultimamente in aumento, tuttavia, sono ancora relativamente pochi i pazienti che si possono giovare di questa terapia. Alcune cause che ne impediscono l’accesso sono di tipo organizzativo, compreso il ritardo nell’accesso ai dipartimenti di emergenza, ma altre sono dovute a vere e proprie limitazioni cliniche, come ad esempio l’uso nella terapia abituale di farmaci antitrombotici.

Come è noto l’ictus cerebrale ischemico colpisce maggiormente le fasce più anziane della popolazione, pazienti quindi, già in terapia con altri trattamenti e assumere abitualmente farmaci anti aggreganti piastrinici (ASA, clopidogrel) oppure anticoagulanti orali (NAO) non è una evenienza infrequente. D’altra parte, l’ictus ischemico si può verificare anche in corso di terapia, basti pensare alla eventualità della comparsa di un ictus lacunare anche in pazienti in corretto trattamento anticoagulante perché affetti da fibrillazione atriale oppure ad un ictus cardio embolico in pazienti in terapia con antiaggreganti piastrinici.

Ovviamente, in questi pazienti diventa piuttosto problematica la somministrazione della trombolisi sistemica perché il rischio di conseguenze emorragiche a livello cerebrale potrebbe essere notevolmente aumentato compromettendone, quindi, la stabilità e la sicurezza.

Mentre le linee guida stabiliscono con una certa precisione come i pazienti in terapia anticoagulante orale con warfarin possano essere sottopo34

sti a trombolisi se il valore dell’INR scende sotto 1,7, altrettanto non si può dire per i pazienti in terapia con gli anticoagulanti orali diretti, non antagonisti della vitamina K. Pur essendo possibile effettuare delle indagini di laboratorio, che in modo specifico tendono a individuare i livelli di attività anticoagulante, specifici per i vari farmaci, la decisione di somministrare la trombolisi sistemica in questi casi è praticamente lasciata al giudizio degli esperti.

La recente introduzione nell’armamentario terapeutico di idarucizumab, un anticorpo monoclonale in grado di antagonizzare in pochi minuti dall’effetto anticoagulante del dabigatran, ha indotto alcuni ricercatori tedeschi a proporre l’ipotesi di un percorso clinico basato sulla somministrazione di questo anticorpo monoclonale in un paziente in terapia cronica con dabigatran presentatosi al pronto soccorso con un ictus ischemico in fase acuta, per poter bloccare l’effetto anticoagulante residuo di dabigatran e somministrare la trombolisi sistemica.

IL CASO CLINICO

I ricercatori tedeschi hanno descritto il caso di un paziente di genere maschile di 76 anni di età presentatosi verso le 9:30 del mattino al pronto soccorso dell’ospedale per una afasia ad inizio improvviso.

La sua storia clinica era costituita da un ictus cerebrale cardio embolico avvenuto tre anni prima, risoltosi spontaneamente senza troppe sequele cliniche. Veniva allora diagnosticata una fibrillazione atriale non valvolare e il paziente veniva posto in terapia con dabigatran 110 mg due volte al giorno. Fra i fattori di rischio concomitanti, si segnalavano: ipertensione arteriosa e diabete mel-

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lito però controllato con la sola dieta. Il paziente, iinoltre, era portatore di un pacemaker impiantato quattro anni prima per episodi di bradiaritmie.

L’uomo giungeva in pronto soccorso circa due ore e mezza dopo l’inizio dei sintomi. L’esame neurologico evidenziava, oltre alla afasia totale, un neglect a destra e una iniziale emiparesi brachio-facciale sempre a destra. La TC dell’encefalo non evidenziava lesioni emorragiche ma soltanto la precedente area ischemica già nota.

La determinazione del tempo di protrombina parziale attivata (aPTT) era di 73,3 secondi: ampiamente al di sopra del range di normalità considerato fra 20 e 40.

Non potendo essere somministrata la trombolisi sistemica in queste condizioni, i medici prendevano la decisione di somministrare idarucizumab 5gr in bolo intravenoso e dopo cinque minuti somministrare r-tPA 69 mg in bolo, seguito da 0,9 mg/Kg. La sintomatologia progressivamente migliorava sino alla totale regressione al mattino successivo con un sostanziale successo della terapia trombolitica.

CONCLUSIONI

Lo studio RE-VERSE AD ha ampiamente dimostrato l’efficacia dell’anticorpo idarucizumab nell’annullare l’effetto anticoagulante di dabigatran, tuttavia il suo impiego è prevalentemente prescritto nell’antagonizzare l’effetto del NAO in

BIBLIOGRAFIA 1.

Jörg Berrouschot, Anett Stoll, Theresa Hogh, Christoph Cyrill Eschenfelder: Intravenous Thrombolysis With Recombinant Tissue-Type Plasminogen Activator in a

corso di emorragie, soprattutto del tratto gastro enterico.

In realtà, il suo utilizzo per bloccare l’effetto di dabigatran ai fini della somministrazione della trombolisi non è del tutto ancora codificato ma questa ipotesi di lavoro è estremamente suggestiva e apre il campo a ulteriori considerazioni e impiego anche in questo settore.

Anche se si tratta di un caso isolato, questo episodio dimostra chiaramente come l’intuizione di annullare l’effetto del dabigatran possa offrire a questi sfortunati pazienti una notevole possibilità di guarigione o comunque di miglioramento clinico in corso di evento vascolare cerebrale ischemico acuto, permettendo loro l’accesso alla trombolisi.

Questa prospettiva, costituisce un ulteriore elemento di validità nel profilo di sicurezza del dabigatran.

Come è noto la frequenza di eventi avversi emorragici con questa molecola è decisamente inferiore rispetto al warfarin. Questo case report testimonia ancor maggiormente come, attraverso la possibilità di avere a disposizione un efficace, valido, rapido e specifico reversal agent/ antidoto, il dabigatran aumenti ancora di più la propria sicurezza nel caso in cui il suo effetto, per svariati motivi come quello descritto in questa occasione, necessiti di un rapido annullamento ai fini della somministrazione contingente di un’altra terapia “salva vita” non compatibile con l’effetto anticoagulante.

Stroke Patient Receiving Dabigatran Anticoagulant After Antagonization With Idarucizumab. Stroke. 2016;47:0000. DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.013550

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CONGRESS REPORT COAGULUMreport

Flebologi a Roma 2016 Pier Luigi Antignani Presidente del congresso

S

i è tenuto a Roma dal 13 al 17 aprile 2016 lo “ Rome 2016 - UIP chapter meeting” presso l’auditorium della Conciliazione.

Più di 750 delegati, 30 società scientifiche da tutto il mondo, più di 40 simposi e 70 comunicazioni libere selezionate. Questi i numeri di un evento internazionale durante il quale i maggiori esperti mondiali di flebologia si sono confrontati sulle varie patologie flebolinfologiche acute e croniche.

La formula vincente del congresso è stata quella di affidare ad ogni società scientifica nazionale l’organizzazione di una seduta durante la quale ogni relatore ha potuto portare la propria esperienza calata nella sua realtà. Per esempio la società turca di flebologia come quella svizzera hanno presentato la propria esperienza nella gestione della trombosi venosa profonda acuta, la società greca ha relazionato sulla trombosi venosa superficiale, la società brasiliana, quella americana e quella scandinava sull’esperienza nel trattamento della malattia venosa cronica con metodi endovascolari.

Durante le ampie discussioni ne è scaturito un interessante dibattito ad alto livello con confronti serrati sulle diverse modalità di gestione del paziente.

Numerosi anche i simposi sponsorizzati dalle principali aziende del settore e la consegna di premi in denaro offerti dalla Sigvaris alle tre migliori comunicazioni.

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La terapia compressiva: guida nel trattamento dell’ ulcera venosa

Nonostante la terapia compressiva sia sempre stata applicata con successo nella guarigione delle ulcere venose non è disponibile a tutt’oggi una procedura ottimale di esecuzione di tale terapia. La compressione svolge un ruolo centrale nella cura delle ulcere venose. I fattori da considerare prima di applicarla sono: la diagnosi accurata (la patogenesi dell’ulcera è determinante nella scelta della terapia), la presenza di controindicazioni (arteriopatie ostruttive, insufficienza cardiaca grave etc.) ed eventuali complicazioni (infezione, ipodermodermiti etc.); la possibilità di deambulare del paziente; la conformazione anatomica dell’arto (per i motivi già esposti); le condizioni della cute (una cute fragile oppure zone di atrofia bianca possono essere danneggiate da una pressione troppo forte). La maggioranza degli studi controllati e randomizzati mostra che la compressione da sola facilita la guarigione delle ulcere venose (raccomandazione di grado 1A, secondo il grading di Guyatt G et al., CHEST 2006), è invece più complesso definire la migliore compressione e il relativo rapporto costo-efficacia.

La compressione forte (35-45 mmHg alla caviglia) sembra essere più efficace della compressione meno intensa (15-25 mmHg all caviglia) e i bendaggi multistrato sono risultati più efficaci di quelli mono e bi-strato. Non sono state rilevate differenze tra calze, Unna boot e bendaggi elastici e anelastici multistrato ad elevata compressione. In base a questi dati si raccomanda l’uso di compressione elastica e anelastica multistrato ad elevata intensità per la cura delle ulcere venose; nei pazienti non deambulanti o con la caviglia immobilizzata si raccomanda l’impiego di bendaggi elastici multistrato, poiché gli anelastici non riescono ad esercitare adeguati livelli di compressione se la pompa muscolare del polpaccio è debole o inefficiente. La compressione pneumatica intermittente può essere aggiunta se la guarigione dell’ulcera non procede regolarmente, anche se non esistono in letteratura prove sufficienti al riguardo.

I dati disponibili mostrano che la terapia più efficace è anche la più costosa: gli studi di Franks e Posnett (2003) evidenziano peraltro come il rapporto costo-efficacia della compressione forte multistrato sia migliore di quello della terapia convenzionale. Nonostante il costo iniziale della

prima opzione sia quadruplo rispetto alla seconda il costo settimanale è inferiore, grazie alla minore frequenza di sostituzione del bendaggio, e anche se l’efficacia della terapia fosse la stessa il rapporto rimarrebbe comunque a favore della prima modalità. A ciò si aggiunge il fatto che il tempo medio di guarigione è sensibilmente inferiore con l’applicazione di bendaggi multistrato fortemente compressivi.

L’uso della calza elastica terapeutica può essere esteso ai pazienti con ulcera venosa di dimensioni contenute in fase attiva, come indicato dagli studi della Horakova H. e coll. (1994) e Mariani F. e coll. (2008) (raccomandazione di grado 1A). Su queste basi sono oggi a disposizione del medico vari sistemi compressivi cosiddetti “avanzati” (Ulcer-Kit®, Tubulcus®, Tubi-press®, Mediven® Ulcer kit, Jobst® UlcerCARE): essi dovranno essere valutati sia dal punto di vista clinico (pressioni esercitate, tollerabilità e tempi di guarigione delle ulcere venose) che nel rapporto costo-beneficio rispetto all’uso del bendaggio e della calza elastica terapeutica.

Il protocollo terapeutico compressivo prevede in sintesi che: nella fase acuta dell’ulcera venosa, dopo l’eventuale debridement del fondo, venga usato un bendaggio anelastico, da rinnovare in media ogni quattro giorni nelle fasi iniziali della terapia e ogni sette giorni in seguito. Riserviamo i bendaggi a quattro strati (four layer bandage Profore® Smith & Nephew, Rosidal sys® Lohmann & Rauscher, o bi layer bandage, Coban 2® 3M, Jobst® Comprifore LF, Jobst® Comprifore Lite LF) ai pazienti che presentano edemi indurativi o linfatici associati e ulcere venose ribelli alla terapia convenzionale, oppure ai casi in cui è presente una insufficienza venosa profonda primitiva o secondaria a TVP e nei pazienti scarsamente deambulanti. Nella maggioranza delle ulcere venose una semplice medicazione assorbente non aderente offre una protezione sufficiente sotto il bendaggio; la medicazione va comunque scelta in base alle caratteristiche della lesione e della cute perilesionale, valutando anche altri fattori quali la presenza di essudato e la sintomatologia.

L’uso della calza antitromboembolia e della calza elastica di 2a classe o dei sistemi compressivi “avanzati” è limitato a ulcere di dimensioni contenute e nelle fasi finali del processo riparativo cutaneo. Preferiamo utilizzare in queste fasi la calza antitromboembolia (18 mmHg alla caviglia), o una sottocalza elastica come nel nuovo sistema Ulcer-X® Sigvaris, a permanenza sopra la medicazione e un tutore elastico di 2a classe

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NEWS dal MONDO NAO COAGULUMreport

Notizie di aggiornamento sui nuovi anticoagulanti orali A cura della Redazione

Fibrillazione atriale. Solo il 15% dei pazienti sa della terapia con NAO, ma la segue il 28%.

Gli studi Servono più informazione e più innovazione per la fibrillazione atriale (FA). Circa la metà dei pazienti non conosce la patologia prima della diagnosi e solo al 15% di loro viene proposta la terapia con i NAO (nuovi anticoagulanti orali). Eppure non mancano i dati di efficacia, sicurezza e sostenibilità economica per questa classe di farmaci che in poche settimane si arricchirà di una nuova molecola: edoxaban (Lixiana). Proprio in occasione del lancio del nuovo NAO di Daiichi Sankyo, sono stati presentati i dati italiani diuna survey su pazienti europei con fibrillazione atriale da OpinionHealth e dello studio NEMAWASHI realizzati su mandato della farmaceutica giapponese.

I numeri. Sono 6 milioni gli europei con fibrillazione atriale: 1 milione in Italia. Nei prossimi 50 anni, con l’invecchiamento della popolazione, si stima un raddoppio dei casi. Il rischio di sviluppare ictus, in questi pazienti è tra le 3 e le 5 volte superiore rispetto alla popolazione generale. Curare in modo adeguato la fibrillazione atriale significa quindi ridurre l’incidenza di una patologia potenzialmente invalidante o fatale.

Il quadro che emerge dalla ricerca realizzata su 200 cittadini di ciascuno di 5 paesi europei (Italia, Francia, Spagna, Germania e UK) disegna un cammino a metà per la gestione di questa patologia. Il 45% degli italiani intervistati dichiara che, prima della diagnosi, non aveva mai sentito parlare di fibrillazione atriale e la metà di quelli che la conoscevano non sapevano indicarne i sintomi.

Colpisce che il 38 % dei pazienti non sia consapevole del legame tra fibrillazione e ictus: eppure 1 stroke su 5 è causato da FA, proporzione che aumenta significativamente con l’età. È Forte l’impatto emotivo sulla qualità di vita dopo la diagnosi per quasi la metà degli intervistati che chiedono terapie semplificate (più del 50% di loro assume oltre 5 farmaci al giorno) e consigli utili per la gestione quotidiana della patologia: come comportarsi, ad esempio, in merito alla dieta e all’esercizio fisico. Sul fronte delle cure, come è noto, per la FA esistono validi ed efficaci alternative alla terapia standard con il warfarin, ma come rivela il sondaggio, a più della metà dei pazienti intervistati (55 %) non è stata presentata alcuna opzione e solo al 15 % dei pazienti hanno ricevuto informazioni sui NAO. E non è finita qui: solo il 28% dei pazienti per i quali è indicata la terapia anticoagulante riceve il NAO, rivela lo studio NEMAWASHI. I nuovi anticoagulanti orali costituiscano quindi una valida opzione al warfarin, in termini di efficacia e sicurezza ma sono ancora un’alternativa decisamente poco consigliata e sottoutilizzata. Con l’arrivo di edoxaban, la classe dei NAO punta ad offrire una soluzione che unisce all’efficacia (studio ENGAGE AF-TIMI 48) e alla comodità della monosomministarzione giornaliera in due dosaggi (30 e 60 mg) anche un alto grado di sicurezza nei pazienti anziani.

Le potenzialità per un impiego in più ampia scala dei NAO ci sono sia in termini di salute, per la prevenzione dell’ictus, che di sostenibilità economica. Il quadro è in progress.

Fonte Atrial Fibrillation Study – Italy. Opinion Health. 2016

Anticoagulanti NAO superiori rispetto a warfarin nella prevenzione dell’ictus in pazienti con FA. Efficacia e sicurezza dei nuovi anticoagulanti orali (NAO/ NOAC) rispetto all’anticoagulante storico di scelta, warfarin, nella prevenzione dell’ictus (stroke) nei pazienti con fibrillazione atriale sono state indagate nella meta-analisi britannica NOACs versus warfarin for stroke prevention in patients with AF: a systematic review and meta-analysis. Dai database elettronici Medline ed Embase sono stati selezionati 12 trial clinici randomizzati controllati di fase II e III (4 studi di fase III e 6 di fase II con inibitori del fattore Xa – apixaban e rivaroxaban -, uno di fase III e uno di fase II con inibitore diretto della trombina – dabigatran) per una popolazione totale di studio di 77.011 soggetti. I NAO/NOAC hanno dimostrato una riduzione di ictus o di eventi embolici sistemici del 15% (odds ratio, OR: 0,85; CI 95% 0,75 a 0,98), una riduzione del 52% di emorragia intracranica (OR: 0,48; 95% CI 0.40 al 0,57) e una riduzione della mortalità del 14% (OR: 0,86). Lo switch a warfarin al termine dello studio, a 30 giorni, ha dimostrato un aumento di ictus o eventi embolici sistemici (OR: 2,60; 95% CI 1,61-4,18) e un aumento delle emorragie maggiori (OR 2,19; 95% CI 1,42-3,36). In conclusione i NAO sono 38

risultati superiori a warfarin nella prevenzione dell’end-point composito di ictus e di embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione (FA).

Vi è inoltre una significativa riduzione di emorragia intracranica che rende conto del riscontro di una mortalità significativamente inferiore.

Nel passaggio da NAO a warfarin, si ha però un aumento del composito di ictus ed embolia sistemica, così come di eventi emorragici maggiori. Gli anticoagulanti NAO/NOAC sono quindi un’alternativa sicura ed efficace al warfarin per la prevenzione dell’ictus ischemico nei pazienti con FA e andrebbero preferiti al warfarin nel paziente a rischio di sviluppare eventi emorragici maggiori. La sospensione dell’assunzione dei NAO e lo switch a warfarin può essere associato a un aumento del rischio di ictus ischemico ed eventi embolici sistemici così come di sanguinamento maggiore nei 30 giorni dopo il termine: ciò sottolinea la necessità di un attento monitoraggio clinico in questo periodo.

Fonte NOACs versus warfarin for stroke prevention in patients with AF: a systematic review and meta-analysis. Open Heart. 2016 Jan 18;3(1):e000279. doi: 10.1136/openhrt-2015-000279. eCollection 2016.

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NAO ancora poco utilizzati, ma sono convenienti per il SSN. Studio NEMAWASHI Sono poco impiegati nei pazienti con fibrillazione atriale, ma i nuovi anticoagulanti orali (NAO) sonocosto efficaci per il Sistema sanitario nazionale (SSN). Lo sostiene lo studio NEMAWASHI realizzato da CliCon su mandato di Daiichi Sankyo. La fibrillazione atriale, patologia che aumenta di 3-5 volte il rischio di ictus, è conosciuta solo dal 45% di pazienti e, nonostante ci siano dati su efficacia e sicurezza dei NAO, appena il 15% dei pazienti sa della loro esistenza come alternativa al warfarin, rivela una survey europea.

Sono però i dati dello studio NAMAWASHI a rivelare che appena il 28% di coloro per i quali è indicata la terapia anticoagulante, riceve il NAO il cui impiego appropriato sarebbe conveniente per il sistema sanitario. Il progetto NEMAWASHI è uno studio osservazionale sulla fibrillazione atriale sviluppato e condotto da CliCon S.r.l., con il supporto dell’aziende giapponese.

In una prima fase, grazie alla collaborazione di 5 Aziende Sanitarie Locali distribuite sul territorio nazionale, è stato misurato il grado di trasferimento delle raccomandazioni terapeutiche alla pratica clinica, rispetto alla terapia anticoagulante nei pazienti affetti da fibrillazione atriale. In una seconda fase, in un gruppo di regioni distribuite su tutto il territorio nazionale, è stato attivato un monitoraggio periodico volto al miglioramento dell’appropriatezza prescrittiva, intesa come riduzione del gap tra raccomandazioni terapeutiche e pratica clinica, nello stesso ambito.

L’analisi preliminare dei dati ottenuti nella prima fase dello studio mostra che il 72 % dei pazienti ai quali è stata raccomandata la terapia con i NAO in realtà non la riceve (inappropriatezza per difetto), mentre dei pazienti trattati con i nuovi anticoagulanti orali, solo un 5% non presenta la raccomandazione terapeutica all’uso di tali farmaci (inappropriatezza per eccesso). Per ciò che riguarda il consumo di risorse sanitarie, invece, il costo medio per anno dei pazienti raccomandati e trattati con i NAO è sovrapponibile a quello dei pazienti che pur avendo le caratteristiche cliniche per tale trattamento non lo ricevono. “Il maggior costo della terapia con i nuovi anticoagulanti orali risulta completamente compensato daiminori costi dovuti a ospedalizzazioni per malattia cardio-cerebrovascolare. – ha spiegato Luca Degli Esposti, Presidente CliCon s.r.l. – La riduzione dell’inappropriatezza prescrittiva, oggetto della seconda fase del progetto, risulta quindi essenziale ai fini di una riduzione di questo tipo di ospedalizzazioni e della minimizzazione del costo assistenziale del paziente affetto da fibrillazione atriale”.

I dati quindi indicano che la via dei NAO è percorribile non solo per la salute delle persone e la prevenzione di ictus, ma anche per il bene del SSN. In questo contesto lo studio NEMAWASHI è proprio appropriato: nella cultura giapponese il termine indica il processo informale che silenziosamente sostiene le fondamenta di qualche cambiamento o progetto pianificato, parlando con le persone che se ne occupano, dando loro supporto e consigli, in maniera continuativa.

In emergenza, idarucizumab inattiva l’effetto di dabigatran (NAO). Dati preliminari studio RE-VERSE AD I risultati preliminari dello studio RE-VERSE AD sui primi 123 pazienti confermano cheidarucizumab 5 g inattiva rapidamente, in caso di emergenza/urgenza l’effetto anticoagulante didabigatran, anche in pazienti in situazioni critiche ad altro rischio. I dati, resi noto nel corso del 65° congresso dell’American college of cardiology (ACC16), svoltosi ai primi di aprile a Chicago, confermano i risultati, ottenuti in precedenza in questo studio internazionale di Fase III che ha arruolato 500 pazienti in oltre 35 Paesi.

Lo studio, primo di questo genere sui nuovi anticoagulanti orali (NAO) e in corso da maggio 2014, include pazienti in terapia con dabigatran che necessitano di un intervento d’emergenza/urgenza o hanno un sanguinamento non controllato.

L’endpoint primario era il grado di inattivazione dell’effetto anticoagulante di dabigatran ottenuto da idarucizumab entro quattro ore dalla somministrazione (misurato attraverso il tempo di trombina diluito (dTT) e il tempo di ecarina (ECT)). Idarucizumab, commercializzato come Praxbind e autorizzato in Italia da febbraio 2016, è il primo farmaco che inattiva in maniera specifica l’effetto di un anticoagulante orale (NAO). I pazienti arruolatisi sono stati divisi in due gruppi: quelli che presentavano sanguinamento non controllato o a rischio della vita (Gruppo A, n=66) e i pazienti che, per una situazione di emergenza/urgenza, hanno avuto necessità di un intervento chirurgico o di una procedura invasiva (Gruppo B, n=57). Tutti i pazienti hanno ricevuto 5g di idarucizumab e l’inattivazione è stata evidente in tutti i pazienti valutabili (n=100). Per i pazienti del Gruppo A (n=48) il tempo mediano di cessazione dell’emorragia, valutato dallo sperimentatore in maniera soggettiva, è stato di 9,8 ore. Nel Gruppo B (n=52), il tempo medio intercorso prima di procedere all’intervento chirurgico è stato di 1,7 ore dalla somministrazione di idarucizumab. Nel 92% dei pazienti (48/52) è stata riscontrata un’emostasi normale durante l’intervento chirurgico. Eventi trombotici si sono verificati in cinque pazienti nel periodo compreso fra 2 e 24 giorni dalla somministrazione di idarucizumab. Nessuno di questi pazienti era in terapia antitrombotica al momento dell’evento. I 26 decessi registrati, affermano i ricercatori, erano correlati al motivo originario per cui i pazienti erano giunti al pronto soccorso e/o a co-morbilità. I dati di questa nuova analisi intermedia confermano quindi la sicurezza e l’efficacia di idarucizumab primo farmaco in grado di inattivare, in modo rapido, specifico e reversibile, l’effetto di dabigatran, in pazienti in terapia con un nuovo anticoagulante orale.

Fonte Pollack C.V et al. Idarucizumab for Reversal of the Anticoagulant Effects of Dabigatran in Patients in an Emergency Setting of Major Bleeding, Urgent Surgery, or Interventions. 1130M-05. Presented on 2 April 2016 at the American College of Cardiology 65th Annual Scientific Session and Expo, Chicago.

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NEWS dal MONDO NAO COAGULUMreport

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE VESSEL® 250 ULS capsule molli VESSEL® 600 ULS/2 ml soluzione iniettabile 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Capsule molli: Sulodexide ULS 250 Fiale: Sulodexide ULS 600 Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1 3. FORMA FARMACEUTICA Capsule molli.

Soluzione iniettabile.

4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Ulcere venose croniche.

4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia VESSEL® 250 ULS capsule molli: 1 capsula 2 volte al dì, lontano dai pasti.

VESSEL® 600 ULS/2 ml soluzione iniettabile: 1 fiala al dì, per somministrazione intramuscolare o endovenosa.

Orientativamente si consiglia di iniziare la terapia con le fiale e, dopo 1520 giorni, proseguire con le capsule per 30-40 giorni. Il ciclo terapeutico completo va ripetuto almeno due volte l’anno.

A giudizio del medico, la posologia può essere variata in quantità e frequenza.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Sulodexide nei bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età non sono state ancora stabilite.

4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, verso l’eparina e gli eparinoidi.

Diatesi e malattie emorragiche.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego VESSEL, per le sue caratteristiche farmaco-tossicologiche, non presenta particolari precauzioni d’uso. Comunque, nei casi in cui sia anche in atto un trattamento con anticoagulanti, è consigliabile controllare periodicamente i parametri emocoagulativi.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Sulodexide è una molecola eparino-simile e pertanto può aumentare gli effetti anticoagulanti dell’eparina stessa e degli anticoagulanti orali se somministrato contemporaneamente.

Vedere anche paragrafo 6.2.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza La quantità di dati sull’uso di Sulodexide in donne in gravidanza è limitata (meno di 300 esiti di gravidanza).

Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Sulodexide durante la gravidanza.

Allattamento Non è noto se Sulodexide, o i suoi metaboliti, vengano escreti nel latte umano o animale.

Un rischio per il neonato non può essere escluso.

Vessel non deve essere utilizzato durante l’allattamento.

Fertilità Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la fertilità maschile e femminile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari VESSEL non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati Sperimentazioni cliniche Le incidenze delle reazioni avverse da farmaco (ADR) associate alla terapia con sulodexide provengono da tre studi clinici condotti su 430 pazienti trattati con dosaggi e durate di trattamento standard.

La tabella seguente include le reazioni avverse riportate da studi clinici, elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC) ed inoltre secondo i Preferred Term in ordine di gravità, ove possibile.

Le reazioni avverse sono state suddivise per classi di frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000).

Classificazione per si- Comune stemi e organi secondo MedDRA

Non comune

Patologie del sistema nervoso

Cefalea, Perdita di coscienza

Bibliografia: 1. Andreozzi GM. Int Angiol 2014;33:255-62; 2. Vessel. Riassunto delle caratteristiche di prodotto;

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Patologie dell’orecchio e del labirinto

Vertigine

Patologie gastrointestinali

Dolore addominale Emorragia gastrica superiore, Diarrea

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Eruzione cutanea Eczema, Orticaria

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Sanguinamento in sede di iniezione, Edema periferico

Esperienza post-marketing Durante la commercializzazione di Sulodexide sono stati segnalati altri eventi indesiderati.

Non è possibile determinare la frequenza di questi eventi indesiderati poiché i dati derivano da segnalazioni spontanee.

Di conseguenza, la frequenza di questi eventi avversi è indicata come “non nota” (non può essere definita in base ai dati disponibili).

Capsule molli: Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA

Frequenza non nota

Patologie del sistema emolinfopoietico

Anemia

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Disturbo del metabolismo delle proteine plasmatiche

Patologie gastrointestinali

Epigastralgia, Nausea, Vomito, Melena, Flatulenza, Dispepsia

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Angioedema, Ecchimosi, Eritema

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Edema Genitale, Eritema genitale, Polimenorrea

Soluzione iniettiva: Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA

Frequenza non nota

Disturbi psichiatrici

Derealizzazione

Patologie del sistema nervoso

Convulsioni, Tremore

Patologie dell’occhio

Disturbo visivo

Patologie cardiache

Palpitazioni

Patologie vascolari

Vampata di calore

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Emottisi

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Prurito, Porpora, Eritema generalizzato

Patologie renali e urinarie

Stenosi vescicale, Disuria

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Dolore toracico, Dolore, Bruciore in sede di iniezione

Segnalazione delle reazioni avverse La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione: http://www.agenziadelfarmaco.gov.it/responsabili.

4.9 Sovradosaggio L’emorragia è l’unico effetto che può verificarsi con un sovradosaggio. In caso di emorragia è necessario iniettare solfato di protamina (soluzione all’1%) secondo l’utilizzo nelle “emorragie epariniche”.

5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE L’attività del Sulodexide si esplica mediante una spiccata azione antitrombotica sia sul versante arterioso che venoso.

5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Sulodexide è classificato tra i farmaci antitrombotici eparinici, codice ATC: B01AB11.

Meccanismo d’azione Sulodexide svolge un’azione antitrombotica sia a livello arterioso che venoso attraverso una serie di meccanismi d’azione quali l’inibizione di alcuni fattori coinvolti nella cascata coagulativa, in particolare del fattore X attivato, l’azione fibrinolitica e l’inibizione dell’adesione piastrinica. L’interferenza con la trombina è minima e ciò limita l’azione anticoagulante.

Sulodexide, promuovendo la riduzione dei livelli di fibrinogeno, è efficace nel normalizzare l’alterata viscosità del sangue di pazienti con malattie vascolari e rischio trombotico. Inoltre, Sulodexide, attraverso l’attivazione della lipoproteina lipasi è efficace nel normalizzare i livelli lipidici alterati.

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Effetti farmacodinamici Studi specifici hanno mostrato che la somministrazione di Sulodexide non ha effetto anticoagulante..

Efficacia e sicurezza clinica L’attività terapeutica di Sulodexide è stata valutata in pazienti affetti da patologie vascolari con rischio trombotico, sia sul versante arterioso sia venoso.

Il farmaco ha dimostrato particolare efficacia in pazienti anziani e in pazienti diabetici.

5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento L’assorbimento, dopo somministrazione orale nell’uomo, studiato con il prodotto marcato, ha mostrato che un primo picco di livello ematico si verifica dopo 2 ore e un secondo tra 4 e 6 ore, dopo di che il farmaco non è più rilevabile nel plasma; esso viene nuovamente rilevato a circa 12 ore e poi rimane costante fino a circa le 48 ore. Il livello ematico costante trovato dopo 12 ore è probabilmente dovuto al lento rilascio del farmaco da parte degli organi di assorbimento e in particolare degli endoteli dei vasi.

Metabolismo Il metabolismo è principalmente epatico e l’escrezione principalmente urinaria.

Eliminazione Eliminazione urinaria Utilizzando il prodotto marcato, il 55.23% della radioattività somministrata viene escreta con le urine durante le prime 96 ore. Questa eliminazione mostra un picco dopo circa 12 ore, e un valore urinario medio del 17,6% della dose somministrata nell’intervallo 0-24 ore; un secondo picco intorno alla 36a ora con l’eliminazione urinaria del 22% tra 24-48 ore; un terzo picco intorno all’ora 78a con una eliminazione urinaria di circa picco verso la 78° ora ore con l’eliminazione urinaria del 14,9% in un periodo di tempo di 48-96 ore.

Dopo 96 ore, la radioattività non è più rilevabile nei campioni raccolti.

Eliminazione fecale La radioattività totale recuperata nelle feci è del 23% nelle prime 48 ore, dopo di che nessuna sostanza marcata può essere rilevata.

Linearità/ non-linearità Prove farmacologiche eseguite nell’uomo con somministrazione del prodotto per via im ed ev ha mostrato una relazione dose-effetto lineare.

5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici basati su studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, e tossicità riproduttiva e dello sviluppo, non rivelano rischi particolari per l’uomo.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti VESSEL® 250 ULS capsule molli Sodio laurilsarcosinato, biossido di silicio, triacetina, gelatina, glicerolo, sodio paraidrossibenzoato di etile, sodio paraidrossibenzoato di propile, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172).

VESSEL® 600 ULS/2 ml soluzione iniettabile Sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità Sulodexide, essendo un polisaccaride acido, se somministrato in associazioni estemporanee può reagire complessandosi con tutte le sostanze basiche. Le sostanze in uso comune incompatibili nelle associazioni estemporanee per fleboclisi, sono: vitamina K, vitamine del complesso B, idrocortisone, jaluronidasi, gluconato di calcio, sali di ammonio quaternario, cloramfenicolo, tetracicline, streptomicina.

6.3 Periodo di validità Capsule molli e soluzione iniettabile: 5 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare a temperatura inferiore a 30°C. 6.5 Natura e contenuto del contenitore VESSEL® 250 ULS capsule molli: scatola di cartone contenente 2 blister da 25 capsule molli cadauno.

VESSEL® 600 ULS/2 ml soluzione iniettabile: scatola di cartone contenente vaschetta di polistirolo da 10 fiale di soluzione iniettabile in vetro scuro.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO ALFA WASSERMANN S.p.A. Via E. Fermi, n.1 - ALANNO (PE) Via Ragazzi del ‘99, n. 5 - BOLOGNA 8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO “250 ULS capsule molli” 50 capsule: A.I.C. n° 022629113 “600 ULS/2 ml soluzione iniettabile” 10 fiale da 2 ml: A.I.C. n° 022629101 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE 09/10/1972 – 01/06/2010 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 08/09/2015 250 ULS Capsule molli, 50 capsule. Prezzo € 31,50 600 ULS/2 ml Soluzione iniettabile, 10 fiale. Prezzo € 22,75 Medicinale soggetto a prescrizione medica. Classe C

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