Coagulum Report - dicembre 2015

COAGULUM report IL GIORNALE DELLA TROMBOSI ARTERIOSA E VENOSA

REVIEW Trattamento del tromboembolismo venoso nei pazienti con cancro

il punto Dalla diagnosi alla terapia: trombosi venosa profonda

FOCUS SINDROME Post-TROMBOTICA

Sulodexide, opzione nella gestione a lungo termine del paziente post-trombotico

dopo sospensione della terapia anticoagulante

INSEGNARE LA MEDICINA DEL CUORE E DEI VASI CON TECNICHE DI SIMULAZIONE Ulcera vascolare: definizione, diagnosi, segni clinici

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E’ online www.coagulumreport.it il Giornale della trombosi arteriosa e venosa Coagulumreport.it è lo strumento multimediale, agile, sempre aggiornato di informazione e facile consultazione per la pratica clinica delle malattie della coagulazione e dei vasi sanguigni Cosa aspetti? Scopri coagulumreport.it

SOMMARIO

COAGULUMreport

N° 4 - Dicembre 2015 Registrazione n. 403 del 19-12-2014 - Trib. Milano Direttore Responsabile Enzo Alessandrini Biondi Comitato Scientifico Pier Luigi Antignani Giuseppe Di Pasquale Augusto Zaninelli

REVIEW

Trattamento del tromboembolismo venoso nei pazienti con cancro Andrea Piccioli, Paolo Prandoni

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il punto

Dalla diagnosi alla terapia: trombosi venosa profonda Gaetano D’Ambrosio

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FOCUS

Sindrome Post-Trombotica Sulodexide, opzione nella gestione a lungo termine del paziente post-trombotico dopo sospensione della terapia anticoagulante Pier Luigi Antignani

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FOCUS

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FOCUS

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Notizie di aggiornamento sui nuovi anticoagulanti orali A cura della Redazione

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INSEGNARE LA MEDICINA DEL CUORE E DEI VASI CON TECNICHE DI SIMULAZIONE Augusto Zaninelli Ulcera vascolare: definizione, diagnosi, segni clinici Fabrizio Mariani

NEWS DAL MONDO NAO

Medifarma Web Edizioni Scientifiche Via Varazze, 2 20148 Milano Tel. 02/48102439 ra ©Medifarma Web, dicembre 2015 Tutti i diritti di traduzione, adattamento parziale o totale con qualsiasi mezzo (compresi microfilm, copie fotostatiche e xerografiche) sono riservati.

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REVIEW

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Trattamento del tromboembolismo venoso nei pazienti con cancro Andrea Piccioli, Paolo Prandoni Dipartimento di Scienze Cardiovascolari Università di Padova

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a stretta relazione esistente tra cancro e tromboembolismo venoso (TEV) è nota fin dai tempi di Trousseau ed è stata nel tempo confermata ed approfondita (1-3).

Il cancro rappresenta infatti un fattore di rischio maggiore ed indipendente per il tromboembolismo venoso (1,2): il TEV infatti si osserva fino al 20-28% dei pazienti con cancro nelle varie tappe della loro storia naturale(4,5).

Il trattamento di un episodio di TEV in questo ambito, data la poliedricità di patologie sottostanti ed i conseguenti possibili contemporanei molteplici trattamenti, risulta assai problematica. Inoltre, in considerazione dell’elevato rischio da un lato di recidive di TEV e dall’altro di emorragie maggiori, anche in presenza di adeguati regimi di anticoagulazione, la gestione delle complicanze trombotiche in questi pazienti richiede una attenta sorveglianza (1,6).

Nel corso del tempo l’aumentato livello di conoscenza delle conseguenze del TEV ha definitivamente rivelato che esso rappresenta la seconda causa di morte nei pazienti con cancro (5-7) e viene identificato come una priorità di rilievo per la salute pubblica.

Tutto ciò, associato con la ben nota sottoutilizzazione della profilassi antitrombotica in questi pazienti, per un ancestrale timore delle emorragie, contribuisce a rendere sempre più stringente questo problema (8,9).

In questo articolo sono proposte le più attuali problematiche che si incontrano nel trattamento del TEV nel paziente oncologico. Esse vengono affrontate alla luce di un update sugli studi disponibili in letteratura.

Ad essi in specifico paragrafo vengono presentati i suggerimenti e le raccomandazioni proposte da un gruppo di esperti internazionali che si sono

occupati del problema (10). Tali raccomandazioni sono state talora integrate con le acquisizioni più recenti comparse in letteratura (11).

TRATTAMENTO INIZIALE DEL TEV

Il trattamento iniziale (intendendosi generalmente per trattamento iniziale i primi dieci giorni di anticoagulazione) di un episodio di TEV nei pazienti con cancro non dovrebbe differire da quello dei pazienti senza cancro (12). Infatti, eccetto che in casi selezionati che richiedano un approccio aggressivo, il trattamento prevede la somministrazione di eparina a basso peso molecolare (LMWH), ai dosaggi raccomandati sulla base del peso corporeo, oppure di Eparina non frazionata (UFH), al dosaggio tale da raggiungere e mantenere il livello terapeutico dell’ aPTT, oppure la somministrazione di Fondaparinux a dosaggio terapeutico (10-13).

EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE

Le eparine a basso peso molecolare presentano vari vantaggi nei confronti dell’ eparina standard nel trattamento del TEV, incluse una maggiore emivita plasmatica, una maggiore biodisponibilità sottocutanea ed una minore variabilità nella risposta a dosaggi fissi (10-12).

Come risultato di queste favorevoli proprietà farmacocinetiche viene raggiunto un effetto anticoagulante stabile quando questi farmaci vengono somministrati per via sottocutanea a dosaggi aggiustati con il peso corporeo, una o due volte al giorno, senza monitoraggio laboratoristico (10-12).

Queste caratteristiche permettono di semplificare ampiamente il trattamento iniziale della trombosi venosa profonda (TVP) o il trattamento di pazienti selezionati con embolia polmonare (EP), a basso rischio, rendendone possibile anche la gestione domiciliare (13,14).

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Il trattamento domiciliare sembra proponibile, efficace e particolarmente attraente nei pazienti con cancro nei quali la riduzione della permanenza ospedaliera ha il potenziale di migliorarne grandemente la qualità della vita (13,14).

Sulla base di quanto esposto e come anche confermato da rassegne internazionali, le LMWH rappresentano ancora attualmente il farmaco più comunemente impiegato per il trattamento del TEV nei pazienti con cancro (15,16).

Nelle decadi passate sono comparsi in letteratura diversi studi di confronto tra UFH e LMWH per il trattamento della TVP ed hanno documentato come le eparine a basso peso molecolare siano almeno parimenti efficaci e sicure rispetto all’UFH nel trattamento della TVP sia nei pazienti con cancro (che rappresentavano circa il 10-15% dei pazienti arruolati in quegli studi), sia in quelli senza cancro (15,16).

D’interesse questi studi hanno documentato come l’impiego di LMWH sia associato con una riduzione della mortalità quando confrontato con i pazienti che ricevevano UFH, senza alcune differenza statisticamente significativa in embolie polmonari fatali nei due gruppi di confronto. Questa differenza era determinata da una riduzione della mortalità cancro-correlata.

Non si deve tuttavia dimenticare che i pazienti che si sottopongono a trattamento con le eparine a basso peso molecolare richiedono il monitoraggio della conta piastrinica, in quanto il rischio di trombocitopenia da eparina può non essere diversa da quella osservata in corso di trattamento con UFH (17).

EPARINA NON FRAZIONATA

Sebbene nella pratica clinica l’eparina standard sia stata rimpiazzata quasi completamente dalle LMWH, pur tuttavia permangono alcune indicazioni al loro impiego, specialmente nei pazienti con cancro.

Per di più la breve emivita della UFH permette una rapida inversione dello stato anticoagulativo nei pazienti che inizino a sanguinare o richiedano una intercorrente procedura invasiva.

La presenza di una (severa) insufficienza renale rende adeguata la scelta della UFH in quanto oltre ad avere una breve durata d’azione, può essere monitorata puntualmente, possiede un antidoto specifico ( il solfato di protamina) e l’emuntorio è epatico e non renale.

Inoltre l’impiego di normogrammi per il monitoraggio dell’UFH rende particolarmente facile raggiungere e mantenere stabilmente il dosaggio te4

rapeutico adeguato, documentato dall’aPTT (18).

Il trattamento con eparina standard per via sottocutanea è stato inoltre suggerito come una alternativa al trattamento per via endovenosa e viene monitorato allo stesso modo della via endovenosa dell’aPTT. Questa modalità di somministrazione dell’eparina standard appare particolarmente desiderabile in quei pazienti con cancro che presentano un difficile accesso venoso e si è dimostrato parimenti efficace e sicuro rispetto all’eparina a basso peso molecolare per il trattamento di pazienti con TEV in uno studio che aveva arruolato più del 20% di pazienti con cancro (19).

FONDAPARINUX

Il fondaparinux è il primo di una nuova classe di agenti antitrombotici di sintesi, che agisce inibendo indirettamente il fattore decimo attivato (Xa).

Questo componente non si lega al fattore piastrinico quarto, il che rende assai improbabile lo sviluppo della trombocitopenia immuno mediata.

Il farmaco è stato valutato In due ampli studi multicentrici di fase III, che hanno considerato il trattamento di circa 4500 pazienti con TVP o EP clinicamente sintomatica ( di cui il 10% circa aveva il cancro). Il trattamento prevedeva la somministrazione di una singola dose giornaliera di 7,5 mg di fondaparinux ( 5 mg nei pazienti con peso inferiore a 50 kg e 10 mg in quelli che pesavano più di 100 kg) associata e seguita dalla somministrazione di antagonistici della vitamina K (VKA). Il Fondaparinux si è dimostrato parimenti efficace e sicuro rispetto all’eparina standard o alla LMWH per il trattamento della TVP e dell’ EP (20,21).

Tuttavia quando l’analisi veniva confinata alla sola popolazione dei pazienti con cancro randomizzati nello studio Matisse DVT, le recidive di tromboembolismo venoso erano assai più frequenti nei pazienti che avevano ricevuto un trattamento iniziale con questo farmaco rispetto a quelli che erano collocati nel gruppo enoxaparina. Non si registrava invece alcuna differenza fra fondaparinux ed i farmaci di confronto relativamente al rischio di sanguinamento o al rischio di morte (22).

Il fondaparinux, comunque, viene assai di rado impiegato nel trattamento iniziale del TEV nei pazienti con cancro, in quanto, diversamente dalle LMWH, non è ancora registrato per il trattamento a lungo termine dei disordini tromboembolici e deve essere perciò seguito da anticoagulazione orale, la cui efficacia è chiaramente inferiore rispetto alle LMWH in questo ambito.

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TROMBOLISI

I pazienti che si presentino con ipotensione severa o altre manifestazioni indicative di EP critica e che non abbiano controindicazioni alla trombolisi dovrebbero ricevere prontamente i farmaci trombolitici che hanno il potenziale di ripristinare prontamente la pervietà delle arterie polmonari ostruite (10-12).

Tra i farmaci che hanno dimostrato una rapida e sostanziale lisi degli emboli polmonari “freschi” si annoveramo l’urokinasi, la steptokinasi e l’attivatore tissutale del plasminogeno (t-PA).

Quest’ ultimo farmaco in particolare prevede la somministrazione di una loading-dose di 10 mg seguita da una infusione endovenosa di 90 mg e produce in sole due ore il risultato che può essere ottenuto in 12-24 ore con l’infusione di urokinasi o streptokinasi (23,24,25) Confrontata con la somministrazione della sola eparina standard, la somministrazione di t-PA diminuisce la sintomatologia e migliora di molto la prognosi (25-27). Durante la somministrazione di t-PA o subito dopo la sua sospensione si dovrebbe iniziare il trattamento eparinico (12) Nell’ambito dei pazienti con cancro e TEV l’impiego di farmaci trombolitici è stato investigato solamente in uno studio retrospettivo multicentrico di coorte, che comprendeva pazienti provenienti da cinque studi randomizzati (28). In questo studio 57 pazienti con cancro ed embolia polmonare (EP) sono stati trattati prima con t-PA o urokinasi, e successivamente con UFH per via endovenosa. Il tasso di recidive di TEV entro 14 giorni dalla somministrazione del trattamento è stata del 6%,mentre il tasso di emorragie maggiori entro 72 ore dal trattamento è stata del 12%.

FILTRI IN VENA CAVA

Quando vi sia una controindicazione assoluta alla terapia anticoagulante, transitoria o permanente, oppure quando si verifichi una recidiva di embolia polmonare nonostante idonea anticoagulazione, si può opportunamente considerare l’impiego di un filtro in vena cava inferiore (11) I pazienti con cancro presentano una controindicazione maggiore, spesso permanente, al trattamento anticoagulante molto più frequentemente rispetto ai pazienti senza cancro.

Nei pazienti in queste condizioni l’unica possibile opzione terapeutica è l’ inserzione di un filtro in vena cava (temporaneo o definitivo) (10-12). Infatti prolungare la vita del paziente e/o migliorarne la

qualità della vita sono risulati da raggiungere senza esitazione.

Il dato è supportato da un registro Spagnolo che ha analizzato un ampio numero di pazienti con un episodio acuto di TEV e che sono stati gestiti senza l’inserzione di un filtro cavale dopo un recente episodio di emorragia maggiore. L’osserrvazione ha documentato che l’incidenza di emorragie o EP fatali nel gruppo dei pazienti con cancro era 10 volte superiore rispetto ai pazienti senza cancro (29).

Non appena l’episodio emorragico viene risolto, l’anticoagulazione deve essere ripristinata ed il filtro rimosso (30).

Sono comunque assai scarsi i dati relativi all’impiego dei filtri in vena cava in pazienti con cancro e TEV. Essa identifica 14 studi retrospettivi di coorte, che includono da 29 a 308 pazienti (10,31). Nell’ambito di questi studi, 11 non risultano studi di confronto, mentre tre di questi confrontano l’efficacia dei filtri in vena cava con il trattamento costituito da eparina seguita da VKA. La controindicazione al trattamento anticoagulante è stata la principale ragione per il posizionamento di un filtro in vena cava. I risultati sono purtroppo eterogenei e ciò può probabilmente derivare dalle differenze nel tipo di recidiva di TEV analizzate e dal concomitante o meno trattamento con un anticoagulante.

RACCOMANDAZIONI PROVENIENTI DA LINEE GUIDA INTERNAZIONALI (10)

1. Nel trattamento iniziale del TEV nei pazienti con cancro si raccomanda l’impiego di eparine a basso peso molecolare (GRADE 1B) 2. Nel trattamento iniziale del TEV nei pazienti con cancro è possibile utilizzare, in alternativa, il Fondaparinux o l’ Eparina non frazionata. (GRADE 2D) 3. La terapia trombolitica nei pazienti con cancro e TEV registra assai poche indicazioni e può essere considerata solo caso per caso, con specifica attenzione alle controindicazioni, specialmente al rischio emorragico (metastasi cerebrali). (Best Clinical Practice) 4. Quando vi sia una controindicazione alla terapia anticoagulante, oppure quando si verifichi unarecidiva di embolia polmonare nonostante idonea anticoagulazione, si può opportunamente considerare l’impiego di un filtro in vena cava inferiore. In questo caso si raccomanda una rivalutazione periodica delle controindicazioni all’anticoagulazione e si consiglia di intraprendere nuovamente l’anticoagulazione quando

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possibile. I filtri in vena cava non sono raccomandati nella profilassi primaria del TEV in pazienti con cancro. (Best Clinical Practice).

NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI

La disponibilità di agenti antitrombotici che possano essere somministrati per os a dosi fisse, senza la necessità di controllo laboratoristico grazie alla loro predicibile farmacocinetica e farmacodinamica, che hanno dimostrato minore suscettibilità di interazioni con farmaci o cibi, hanno aperto nuovi favorevoli orizzonti per il trattamento dei pazienti con patologia tromboembolica venosa (32,33,34).

Essi includono farmaci che inibiscono il fattore X attivato (rivaroxaban, apixaban ed edoxaban) e farmaci che inibiscono la trombina (dabigatran etexilato).

Tuttavia è ancora prematuro asserire se i nuovi anticoagulanti orali (NAO) possano rappresentare una chiave di volta nel trattamento del TEV per esempio nei pazienti con cancro.

Infatti gli studi disponibili fino ad ora in letteratura comprendono una quota assai esigua, variabile tra il 2,4% ed il 6% di pazienti con cancro. Per di più i pazienti con patologia neoplastica a stadio avanzato, quelli con spettanza di vita assai limitata, ed in generale quei pazienti in cui i medici curanti ritenevano appropriato il trattamento iniziale e a lungo termine con eparine a basso peso molecolare, sono stati esclusi dagli studi eseguiti finora per testare l’ efficacia di questi farmaci (32,33,34).

I rilievi disponibili sulla base di sottoanalisi relative ai pazienti con cancro sono incoraggianti, dal momento che i NAO in questi studi si sono dimostrati almeno parimenti efficaci e sicuri rispetto agli antagonisti della vitamina K. Tuttavia, prima che tali nuovi anticoagulanti possano essere inseriti nella pratica clinica in questo ambito, c’è la necessità di eseguire studi dedicati in cui i NAO vengano confrontati con le LMWH, che rappresentano attualmente lo standard di riferimento nel trattamento del TEV nei pazienti con cancro, di qualunque severità o prognosi (33,34,12).

Pertanto, come asseriscono per esempio le recentissime linee guida del 2015 dell’ASCO, data la mancanza di studi dedicati, non vi è attuale indicazione riguardo all’impiego dei NAO nei pazienti con cancro e trombosi (11).

TRATTAMENTO A LUNGO TERMINE

Il trattamento iniziale del TEV prevede la somministrazione di LMWH o UFH o Fondaparinux associata e seguita da terapia anticoagulante orale.

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Allorquando l’ INR abbia stabilmente raggiunto il range terapeutico (valore collocato tra 2.0 e 3.0) si sospende la LMWH,UFH o Fondaparinux e si prosegue con la sola anticoagulazione orale.

Tuttavia i pazienti con cancro non solo presentano un rischio maggiore di recidive rispetto ai pazienti senza cancro quando sospendono la terapia anticoagulante orale, ma anche presentano un maggior rischio di recidive e di emorragie maggiori nonostante il trattamento impartito risulti nel range terapeutico adeguato (INR 2.0-3.0).

Uno studio su 844 pazienti consecutivi con un episodio acuto di TVP, fra cui una 181 pazienti con cancro, ha valutato il rischio di recidive tromboemboliche dopo la sospensione della terapia anticoagulante orale. Globalmente si è visto che il rischio di recidive aumenta progressivamente con il passare del tempo, fino a raggiungere il 30% circa dopo 8-10 anni dall’evento. Se si considerano i fattori di rischio che stanno alla base della recidive il primo in assoluto è il cancro, esibendo un rischio relativo di 1.72, ancora maggiore dei pazienti con trombofilia (35).

Studi della letteratura hanno inoltre evidenziato che fattori associati con un aumentato rischio di recidiva dopo la sospensione della anticoagulazione sono la persistenza di residuo trombotico documentato dalla CUS tre mesi dopo l’evento trombotico (36) ed un D-dimero elevato misurato sia subito dopo la sospensione della terapia anticoagulante sia ad un mese da questa (37).

L’evidenza di un elevato rischio di recidive in questo contesto ha portato le linee guida internazionali a raccomandare che la terapia anticoagulante orale sia protratta per tutto il tempo in cui il cancro è in fase attiva, ovviamente in assenza di controindicazioni (10-12).

Nondimeno anche nei candidati alla terapia a lungo termine, questa decisione deve essere frequentemente riaggiornata nel corso del follow-up, come le recenti linee guida suggeriscono (10-12).

Una analisi retrospettiva basata su dati provenienti da due studi clinici randomizzati (38) ha estratto il tasso di recidive ed emorragie maggiori in più di 1300 pazienti che avevano ricevuto almeno tre mesi di anticoagulazione per un episodio acuto di TVP. L’incidenza di recidive nei pazienti con cancro era di 27.1 per 100 anni paziente confrontato con 9.0 per 100 anni paziente in quelli senza cancro. Il rischio di emorragie maggiori era del 13.3 per 100 anni paziente nei pazienti con cancro confrontato con 2.1 per 100 anni paziente in quelli senza can-

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cro.

Uno studio prospettico di coorte su pazienti con TEV anticoagulati ha evidenziato come il rischio di recidive sia assai maggiore nei pazienti neoplastici rispetto a quelli senza cancro (HR 3,2; 95%CI :1,9-5,4) ed il rischio di emorragie maggiori sia assai superiore nei pazienti con cancro (HR 2,2; 95%CI:1,2-4,1) , nonostante i pazienti permanessero all’interno del range terapeutico (INR 2.0-3.0) (6).

Palareti et al hanno parimenti evidenziato un maggiore rischio di recidive nei pazienti con cancro rispetto ai pazienti non neoplastici (6.8% versus 2,5%) ed un maggiore rischio di emorragie maggiori nei pazienti con cancro (5,4% versus 0,9%) (39).

Recentemente inoltre è stato sviluppato e validato uno score che ha il potenziale di aiutare i clinici a predire il rischio di recidive e quindi accomodare di conseguenza il trattamento, migliorando gli outcome clinici e riducendo i costi (40).

La pratica clinica inoltre evidenzia la difficoltà di raggiungere e mantenere stabilmente un INR terapeutico sia a causa dei molteplici farmaci concomitanti che i pazienti con cancro assumono sia a causa della dieta spesso obbligata, in quanto entrambi interferiscono con la terapia anticoagulante orale rende la gestione del paziente assai problematica.

A ciò si associa la difficoltà di raggiungere nuovamente il range terapeutico quando l’anticoagulazione venga momentaneamente sospesa per procedure mini invasive, quali per esempio toracentesi o paracentesi, che spesso vengono praticate ai pazienti con cancro.

Tutte queste difficoltà hanno indirizzato gli esperti sul tema ad individuare nuovi scenari di profilassi secondaria.

TRATTAMENTO A LUNGO TERMINE CON LMWH

La ricerca si è diretta verso la valutazione di farmaci che ad un tempo forniscano siano facili da somministrare e vengano nella misura minore possibile influenzati da problemi di nutrizione o di alterazioni epatiche.

In accordo con i risultati di tre studi clinici randomizzati (CLOT, CANTHANOX e LITE), le LMWH somministrate a dosaggio terapeutico per il primo mese di trattamento e seguite da un dosaggio che varia tra un 50% ed un 100% del dosaggio iniziale per i primi sei mesi di trattamento a lungo termine hanno fornito un regime terapeutico più efficace della terapia standard nei pazienti con cancro e

trombosi, riducendo del 50% circa il rischio di recidive, in assenza di un aumentato rischio emorragico, anche nei pazienti con neoplasia disseminata con in quelli con metastasi epatiche e cerebrali (41-23).

Anche se il recente studio CATCH (44), studio di fase III che ha confrontato tinzaparina e warfarina nella profilassi secondaria di pazienti con cancro e trombosi, non ha evidenziato una differenza significativa nella riduzione delle recidive nei pazienti con cancro in trattamento con LMWH (7,2% nei pazienti trattati con tinzaparina e 10.5% nei pazienti trattati con warfarina) (HR 0.65; 95%CI: 0.41-1.03), in assenza di alcuna differenza statisticamente significativa in emorragie maggiori o in mortalità nei due gruppi di trattamento, l’analisi collettiva di questi quattro studi ci sottopone un chiaro effetto a favore del trattamento con LMWH di questi pazienti.

Pertanto la somministrazione a lungo termine di eparina a basso peso molecolare (per almeno i primi tre/sei mesi di trattamento a lungo termine) deve essere considerata come trattamento di scelta in pazienti con neoplasie metastatiche ed in quelle in cui le condizioni del paziente limitino l’impiego della terapia anticoagulante orale.

La letteratura fornisce soltanto un recente studio circa la prosecuzione della terapia con LMWH dopo i primi sei mesi di trattamento. Infatti nello studio DALTECAN (45), uno studio multicentrico prospettivo di coorte in soggetti con cancro e trombosi, i pazienti sono stati trattati per 12 mesi con Dalteparina per evidenziare il tasso di recidive ed emorragie in questo contesto ad 1, 2-6,7-12 mesi. Il tasso di recidive si presentava del 5,6% al primo mese, per poi diminuire allo 0,8% e 0,7% nei due periodi successivi, cosi come le emorragie maggiori sono state del 3,6% al primo mese e successivamente dello 1,1% e 0,7% rispettivamente. Anche se questi dati necessitano di ulteriori approfondimenti, nondimeno lasciano intravvedere buoni presupposti per la continuazione con LMWH anche dopo il sesto mese di trattamento a lungo termine.

Raccomandazioni provenienti da linee guida internazionali (10) 1. Le LMWH sono da preferirsi al VKA per la fase iniziale del trattamento a lungo termine (da dieci giorni fino a tre mesi) e per il trattamento a lungo termine (oltre i tre mesi) del TEV nei pazienti con cancro (grado 1A).

2. Le LMWH dovrebbero essere utilizzate per un

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minimo di tre mesi per il trattamento del TEV nei pazienti con cancro; tuttavia, i pazienti sono stati trattati per sei mesi nello studio più numeroso di questo gruppo (grado 1A) 3. Dopo tre o sei mesi, l’opzione di sospendere o continuare con l’anticoagulazione (LMWH o VKA) dovrebbe essere considerata mediante una valutazione del singolo paziente, sulla base dell’esame dei benefici e dei rischi, della tollerabilità, della preferenza del paziente e della presenza di cancro in fase attiva (best clinical practice).

GESTIONE DI SITUAZIONI A RISCHIO Recidive di tromboembolismo venoso

Il riscontro di recidive sintomatiche di TEV anche nonostante adeguati livelli di VKA (INR 2.0-3.0) è assai comune nei pazienti con cancro (46-48).

Essa richiede la sostituzione della terapia anticoagulante orale con livelli terapeutici di eparine a basso peso molecolare sulla base del peso corporeo.

Pazienti con cancro e recidiva sintomatica nonostante adeguata anticoagulazione con LMWH, devono continuare con la LMWH ma a dosaggio più alto, iniziando con un aumento approssimativo del 25% .

Pazienti che ricevano dosaggi non terapeutici di VKA o LMWH, devono prontamente assumere il dosaggio terapeutico adeguato.

Dopo la riorganizzazione del piano terapeutico i pazienti con cancro devono essere rivalutati dopo circa 5-7 giorni. Se si è raggiunto un miglioramento, il paziente deve continuare con lo stesso dosaggio e riprendere il follow-up usuale.

In caso di non miglioramento ci si deve riferire al dosaggio dell’anti-Xa per valutare un ulteriore aumento di dosaggio in caso di LMWH oppure passare alla LMWH in caso trattamento in corso con VKA (46-48).

In caso di mancata efficacia di quanto sovra esposto si deve considerare il posizionamento di un filtro cavale (10).

Raccomandazioni provenienti da linee guida internazionali (10) Nel caso di una recidiva di TEV possono essere considerate tre opzioni: 1. Passare dalla VKA alla LMWH nei pazienti trattati con VKA 8

2. Aumentare il dosaggio di LMWH in pazienti trattati con LMWH 3. Inserzione di un filtro in vena cava inferiore

GESTIONE DELLA EMBOLIA POLMONARE ISOLATA EVIDENZIATA INCIDENTALMENTE

Una embolia polmonare asintomatica è di comune riscontro in oncologia medica a seguito dell’impiego routinario della TAC per esempio per la stadiazione della neoplasia. Sebbene la rilevanza clinica di questi riscontri incidentali non sia ben nota, i risultati dei pochi studi condotti in questi recenti anni hanno prospettato che i pazienti che si trovano in queste condizioni possano avere non solo un aumentato rischio di recidive di TEV ma anche un impatto sfavorevole sulla prognosi globale del paziente allo stesso modo degli eventi sintomatici (49-56). In accordo con ciò le più recenti linee guida internazionali raccomandano il medesimo trattamento iniziale e a lungo termine che viene impartito in pazienti sintomatici per EP (10,12). Un altro dilemma si presenta quando viene evidenziata una EP sub segmentaria isolata. Per di più non è nota l’accuratezza della TAC quando non sia eseguita per un sospetto di EP e nemmeno quale sia il rischio di possibili falsi positivi. In una serie di 70 pazienti che hanno eseguito una diagnosi di EP sub segmentaria, questa diagnosi è stata confermata soltanto nel 51% dei casi da radiologi che avevano revisionato gli esami (57). Inoltre c’è la possibilità che la EP sia non acuta ma cronica.

In una serie di 65 pazienti con diagnosi di EP sub segmentaria, che non hanno ricevuto trattamento, nessuno di questi pazienti ha sviluppato recidive tromboemboliche (58).

Infine non vi è certezza nemmeno sull’outcome dei pazienti con diagnosi di EP incidentale, in corso di anticoagulazione. In uno studio di coorte su 51 pazienti con EP incidentale, 9,8% di questi ha sviluppato una emorragia maggiore, di cui 2 fatali (56).

In un recente studio di van der Hulle et al (59) sono stati considerati l’incidenza di recidive sintomatiche di TEV, di emorragie maggiori e di mortalità durante sei mesi di follow-up in 926 pazienti con embolia polmonare incidentale. Il rischio di recidiva di TEV è stato del 5,8%, di emorragie maggiori del 4,7% e di mortalità del 37%. Il rischio di recidive di TEV non presentava particolare differenza tra pazienti con EP subsegmentaria e quelli con EP più prossimale (HR 1,1; 95% CI:0,50-2,4). Questi risultati supportano le raccomandazioni correnti di anticoagulare con LMWH le embolie polmonari incidentali cancro-associate e si dissociano da differenti gestioni della embolia polmonare incidentale

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sub segmentaria .

In tutti i casi appare utile una attenta valutazione dei pazienti sulla base dei singoli casi, piuttosto che impartire una anticoagulazione piena a tutti i pazienti con cancro dopo riscontro occasionale di EP sub segmentaria isolata.

Le recenti linee guida della Subcommittee of Haemostasis and Malignancy dell’ ISTH 2015 propongono (60): 1. Anticoagulazione standard in pazienti con sintomi compatibili con EP 2. Anticoagulazione standard in pazienti con EP prossimale o con multiple embolie subsegmentarie 3. Anticoagulazione standard in pazienti con embolia polmonare subsegmentaria incidentale associata a TVP 4. Nei pazienti con embolia polmonare subsegmentaria incidentale senza TVP la decisione dovrebbe essere desunta sulla base dei singoli casi considerando il rischio di sanguinamento, la presenza di fattori di rischio per recidive tromboem-

boliche, il performance status del paziente e la preferenza del paziente stesso.

CONCLUSIONI

Le Eparine a Basso Peso Molecolare attualmente rimangono il farmaco di scelta per il trattamento del TEV nei pazienti con cancro e sono un valido presidio anche in presenza di recidive.

La durata del trattamento dipende da una varietà di fattori che devono essere valutati su base individuale.

L’uso routinario dei filtri in vena cava deve essere scoraggiato.

L’impiego dei nuovi anticoagulanti orali deve essere valutato approfonditamente con studi solo su pazienti con cancro e TEV prima che possano essere introdotti routinariamente nella pratica clinica per i pazienti con cancro, anche se i presupposti sono assai favorevoli.

Il riscontro di embolia polmonare subsegmentaria incidentale probabilmente richiede l’impiego di dosi piene di anticoagulazione.

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IL PUNTO

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Dalla diagnosi alla terapia: trombosi venosa profonda Gaetano D’Ambrosio Responsabile Scientifico Cardiotool.net

N

el sospetto di trombosi venosa profonda (TVP) é di fondamentale importanza confermare (o escludere) la diagnosi in modo da poter iniziare al più presto una terapia antitrombotica efficace, in grado cioè di prevenire l’estensione del processo e, soprattutto, la temibile embolia polmonare.

La flow-chart riassume i principali snodi del processo diagnostico. Lo score di Wells ci aiuta a stabilire la probabilità pre-test di malattia. Per esempio, in presenza di un edema monolaterale di un arto inferiore in un paziente che ha subito una immobilizzazione dell’arto o un allettamento prolungato, la probabilità di TVP é elevata e ci induce ad eseguire al più presto un esame ecografico che é in grado di confermare o escludere la diagnosi con sufficiente accuratezza.

In caso di bassa probabilità di malattia ci si può limitare ad eseguire il dosaggio del D-dimero, esame caratterizzato da un elevato potere predittivo negativo, il cui esito negativo, cioè, ci consente di escludere con ragionevole certezza la diagnosi di TVP. Se il test, invece, é positivo, é necessario ricorrere alla ecografia. Il test, infatti, é poco specifico essendo molte le condizioni che lo rendono positivo.

In ogni caso non é necessario eseguire un esame ecocolor-Doppler completo del sistema venoso dell’arto per dirimere il dubbio diagnostico. L’ecografia di compressione, infatti, può essere eseguita rapidamente anche da personale non specialistico. infine la diagnosi di TVP impone un trattamento anticoagulante prolungato effettuato con eparina o con anticoagulanti orali (anti-vitamina K o NAO).

ECOGRAFIA DI COMPRESSIONE (CUS)

L’ecografia di compressione ha dimostrato di essere una metodica di facile e rapida esecuzione, caratterizzata da elevate sensibilità (91%) e specificità (97%) nella diagnosi di TVP degli arti inferiori.

L’esame consiste nel verificare la completa com-

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pressibilità dell’asse venoso a livello inguinale e a livello popliteo.

Può essere eseguito in pochi minuti, senza richiedere una grande esperienza in ecografia vascolare, al contrario della valutazione ecocolordoppler completa che richiede personale qualificato e tempi di esecuzione decisamente superiori.

La assenza di rischi per il paziente, la semplicità di esecuzione, i costi limitati e la discreta accessibilità rendono la ecografia compressiva particolarmente utile nei dipartimenti di emergenza.

La sonda ecografica va posta a livello inguinale in modo tale da visualizzare, in sezione trasversa, l’arteria femorale e la vena femorale. Quindi, utilizzando la stessa sonda, si applica una pressione in senso verticale fino a provocare il completo collasso della vena. L’arteria rimane immodificata o subisce solo una lieve deformazione. La procedura è ripetuta a livello popliteo.

La completa collassabilità dei due segmenti venosi consente di escludere con sufficiente grado di certezza la presenza di una trombosi venosa profonda dell’arto.

RUOLO DIAGNOSTICO DEL D-DIMERO

Il D-dimero (DD) è un prodotto di degradazione della fibrina stabilizzata da legami crociati covalenti. E’ rilevabile in basse concentrazioni nel sangue di soggetti sani in condizioni fisiologiche. La concentrazione del D-Dimero aumenta in tutte le situazioni, specifiche o aspecifiche, caratterizzate da fibrino-formazione e da fibrinolisi.

Nel contesto della diagnosi di TVP, i valori soglia di concentrazione plasmatica autorizzati per l’uso clinico sono stati scelti per ottenere un elevato valore predittivo negativo: da ciò deriva che un valore normale di D-Dimero esclude con elevata proba-

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rapid perso

da co. la one to

lante

diag un

bilità la presenza di TVP, mentre un valore elevato stato ancora raccomandato un set di valori di non ne esclude ma nemmeno conferma la presenDD aggiustati per età autorizzato per l’uso cliniza. Per questo motivo il test deve essere integrato co routinario, anche se studi recenti dimostrano prolungato effettuato con laeparina o alcon anticoagulanti orali (anti-vita in un algoritmo diagnostico che prevede stima che di sopra dei 50 anni, nei soggetti con basdella probabilità pre-test (Wells score) e l’esame sa probabilità pre-test, l’impiego di un cut-off di ecografico (vedi flow-chart). (età x 10 μg/L) è in grado di aumentare la speciNella valutazione dei valori del D-Dimero è imporficità del test stesso. tante ricordare che: • La terapia anticoagulante, sia con eparina che • La concentrazione plasmatica di DD aumenta con anticoagulanti orali, riduce i livelli di D-Dimefrequentemente con l’età: attualmente non è ro Coagulum report - dicembre 2015

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IL PUNTO

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Score di Wells per la valutazione della probabilità pre-test di TVP Caratteristiche cliniche Neoplasia attiva (terapia in corso o negli ultimi 6 mesi o cure palliative) Paralisi, paresi o recente immobilizzazione gessata della gamba Recente allettamento per un periodo > 3 giorni o intervento chirurgico maggiore nelle ultime 12 settimane in anestesia totale o locale Dolorabilità Iocalizzata lungo il sistema venoso profond Edema che interessa l’intera gamba Circonferenza del polpaccio > 3 cm rispetto al lato asintomatico (misurata 10 cm sotto la tuberosità tibiale) Edema improntabile limitato alla gamba sintomatica Vene superficiali collaterali (non varicose) Precedente episodio documentato di TVP Diagnosi alternativa altrettanto probabile quanto la TVP Score totale ≥ 2: TVP probabile Score totale ≤ 1: TVP improbabile

Punteggio 1 1 1 1 1 1 1 1 1 -2

• La concentrazione plasmatica di D-Dimero può essere normale anche in presenza di un processo trombotico per: a) ipofibrinolisi, b) evento trombotico acuto risalente a oltre 7-14 giorni; c) utilizzazione di metodo di dosaggio poco sensibili; d) valori di cut-off errati.

Esistono numerose condizioni fisiologiche e patologiche associate a livelli di D-Dimero aumentati: età avanzata, periodo neonatale, gravidanza fisiologica e patologica, ospedalizzazione, dissezione aortica, neoplasie, Infezioni (specie da Gram-negativi), traumi. ustioni, coagulazione intravascolare disseminata (CID), ictus, cardiopatia ischemica, aneurismi, arteriopatia periferica, scompenso cardiaco, emorragia sub aracnoidea, altre emorragie, epatopatie, malattie renali, malattia infiammatoria intestinale, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, terapia trombolitica.

vato nel trattamento con eparina standard (ENF); poiché però il rischio non è nullo viene comunque raccomandata l’esecuzione di controlli dell’esame emocromocitometrico seriati nel tempo a partire da circa 5 giorni dopo l’inizio della terapia.

FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLA TVP

Eparina non frazionata (ENF): raramente impiegata come farmaco di prima scelta, poiché EBPM risultano essere più maneggevoli, soprattutto per il trattamento domiciliare. Possono essere utili in caso di insufficienza renale grave (GFR< 30 ml/min).

Il dosaggio necessita di essere aggiustato in base all’aPTT.

Eparina a basso peso molecolare (EBPM): il vantaggio principale dell’EBPM è quello di poter essere somministrata per via sottocutanea in una o due somministrazioni giornaliere dal paziente stesso al proprio domicilio, utilizzando dosi fisse proporzionate al peso corporeo, con una ridotta necessità di controlli laboratoristici. Inoltre l’EBPM è risultata associata ad ridotta incidenza di piastrinopenia indotta dall’eparina (HIT) rispetto a quanto osser14

Fondaparinux: inibitore selettivo del fattore Xa, va somministrato una volta al giorno per via sottocutanea senza necessità di monitoraggio laboratoristico. Il farmaco è controindicato in caso di grave insufficienza renale (GFR< 30 ml/min) per il rischio di accumulo e quindi di sanguinamento; in caso di GFR compreso tra 30-50 ml/min il dosaggio dovrebbe essere ridotto del 50% Il dosaggio abituale é: 5 mg/die se il peso corporeo é < 50 Kg 7.5 mg/die se il peso corporeo é 50-100 Kg 10 mg/die se il peso corporeo supera 100 Kg

Antagonisti della vit. K (AVK): non devono mai essere somministrati come unica terapia iniziale,

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Farmaci per il trattamento della TVP Eparina a basso peso molecolare (EBPM): il vantaggio principale dell’EBPM è quello di poter essere somministrata per via sottocutanea in una o due somministrazioni giornaliere dal paziente stesso al proprio domicilio, utilizzando dosi fisse proporzionate al peso corporeo, con una ridotta necessità di controlli laboratoristici. risultata associata ad ridotta incidenza di Fondaparinux: inibitore selettivo delInoltre fattorel’EBPM Xa, vaè somministrato una volta al giorno per via piastrinopeniasenza indotta dall’eparina (HIT) rispetto a quanto osservato nelè controindicato trattamento con sottocutanea necessità di monitoraggio laboratoristico.

Il farmaco in eparina caso di ma andrebbero iniziati il prima possibile, in non associaper almeno giorni edifino a quando l’INR standard (ENF); poiché però il rischio è per nulloil continuata viene comunque raccomandata l’esecuzione di grave insufficienza renale (GFR< 30 ml/min) rischio di accumulo e5quindi sanguinamento; zione ad un anticoagulante parenterale.

La terapia rimanga nel range di 2,03,0 per almeno 2 giorni controlli dell’esame emocromocitometrico seriati nel tempo a partire da circa 5 giorni dopo l’inizio in caso di GFR compreso tra 30-50 ml/min il dosaggio dovrebbe essere ridotto del 50% con ENF, EBPM o Fondaparinux dovrebbe essere consecutivi. terapia.

Ildella dosaggio abituale é: - 5 mg/die se il peso corporeo é < 50 Kg - Farmaco 7.5 mg/die se il peso corporeo é 50-100 Kg Dosaggio terapeutico Intervallo - 10 mg/die se il peso corporeo supera 100 Kg Deltaparina sodica

200 UI/Kg

1 volta / die

Nadropatina calcica

95 UI / Kg

2 volte / die

100 UI/Kg come farmaco di prima 2scelta, volte /die Eparina non frazionata (ENF): raramente impiegata poiché EBPM Non superare 18.000 UI/die risultano essere più maneggevoli, soprattutto per il trattamento domiciliare. Possono essere utili in caso di insufficienza renale grave (GFR< 30100 ml/min).

Il dosaggio necessita di2essere aggiustato in Enoxaparina sodica UI / Kg volte / die base all’aPTT.

Antagonisti della vit. K (AVK): non devono mai essere somministrati come unica terapia iniziale, Parnaparina sodica UI 2 volteparenterale. / die ma andrebbero iniziati il prima possibile, in 6.400 associazione ad un anticoagulante La terapia con ENF, EBPM o Fondaparinux dovrebbe essere continuata per almeno 5 giorni e fino a Reviparina sodica 90 UI / Kg 2 volte / die quando l’ INR rimanga nel range di 2,0- 3,0 per almeno 2 giorni consecutivi.

Nuovi anticoagulanti orali (NAO): le molecole attualmente approvate per la terapia della TVP Nuovi anticoagulanti orali (NAO):diretto le molecolida alternativa terapeutica rispetto agli AVK, rispetcomprendono Dabigatran (inibitore della trombina), Rivaroxaban e Apixaban (inibitori diretti le attualmente approvate per la terapia della TVP to ai quali si sono dimostrati non inferiori in termini del fattore Xa); vengono attualmente considerati valida alternativa terapeutica rispetto agli AVK, comprendono (inibitore diretto della inditermini efficacia, per il maggior per il rispetto ai qualiDabigatran si sono dimostrati non inferiori di soprattutto efficacia, soprattutto percomfort il maggior trombina), e Apixaban (inibitori diretti paziente (nonperiodico necessitano infatti del monitoraggio comfort perRivaroxaban il paziente (non necessitano infatti del monitoraggio dell’INR). del fattore Xa); vengono attualmente considerati va- periodico dell’INR).

Farmaco

Dosaggio terapeutico

Rivaroxaban

15 mg x 2 nelle prime due settimane po 20 mg 1 volta al giorno

Dabigatran

150 mg x 2 (necessita di trattamento iniziale con EBPM per almeno 5 giorni)

Apixaban

10 mg x 2 per 7 giorni poi 5 mg x 2 volte al giorno

DURATA DEL TRATTAMENTO

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Sindrome Post-Trombotica Sulodexide, opzione nella gestione a lungo termine del paziente post-trombotico dopo sospensione della terapia anticoagulante Pier Luigi Antignani Direttore Centro Vascolare Clinica Nuova Villa Claudia , Roma Presidente Società Italiana di Diagnostica Vascolare

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e complicanze del paziente posttrombotico nella pratica clinica sono costituite dalle recidive di TVP (r-TVP) e lo sviluppo / progressione dei sintomi e segni tipici della Sindrome Post-Trombotica (SPT), che possono esitare rispettivamente in nuovi episodi di TVP e in ulcere venose croniche, entrambi ad elevato impatto sulla qualità di vita del paziente. Il binomio inscindibile del rischio di r-TVP e SPT è ulteriormente consolidato dalla stratificazione dei fattori di rischio della SPT, che riconoscono nella r-TVP ipsilaterale uno dei fattori con la correlazione più forte in letteratura.

Cronologicamente il rischio di r-TVP è particolarmente elevato nei primi mesi dopo il primo evento di TEV, mentre il rischio di sviluppo della 16

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SPT è cumulativo nel tempo e assume una dimensione importante soprattutto negli anni successivi al primo, fino al quinto, al netto dei pazienti con sintomi acuti persistenti nel primo mese dopo l’evento trombotico, che sembra subiscano processi di risoluzione del trombo e di ricanalizzazione con livelli infiammatori particolarmente intensi e per i quali lo sviluppo / progressione della SPT risulta precoce.

L’ulteriore rischio da monitorare con attenzione nei pazienti scoagulati è quello emorragico.

Nella gestione clinica pratica del paziente posttrombotico è proprio il rischio emorragico del paziente scoagulato a suggerire nella maggior parte dei casi la sospensione della terapia anticoagulante dopo 3,6mesi, lasciando scoagulati solo i pazienti ad alto rischio trombotico (es. portatori di trombofilia) per i quali il rapporto fra il rischio di r-TVP e quello emorragico suggerisce di continuare la terapia anticoagulante.

Lo stato dell’arte attuale della gestione clinica del paziente post-trombotico rivela in letteratura che, a due anni dal primo evento di TEV, l’incidenza di episodi recidivanti di TEV è contenuto ben al disotto del 5%, mentre la SPT a 24 mesi dall’evento trombotico riguarda il 20-30% dei pazienti con terapia elastocompressiva, presidio indispensabile per ridurre la pressione venosa, limitando i danni meccanici prodotti dalla ipertensione venosa sulla parete e sulle valvole venose, ma privo di una efficacia diretta sulla intensità della risposta infiammatoria indotta non solo dalla ipertensione venosa, ma anche e soprattutto dai processi di trombolisi e ricanalizzazione del vaso colpito da trombosi, soprattutto in presenza di residui trombotici (RVT) che funzionano come trigger della risposta infiammatoria endoteliale.

Una novità che potrebbe completare le opzioni per la gestione del rischio di episodi recidivanti di TEV e delle sequele post-trombotiche (SPT) nel medio-lungo periodo, fino a 24 mesi e oltre dall’evento TEV indice, è rappresentata dallo studio SURVET, che ha dimostrato l’efficacia del sulodexide nel prevenire a 24 mesi le recidive di TVP prossimale non provocata, senza alterare il rischio emorragico. Lo studio SURVET segue lo studio pilota a 5 anni sulla SPT, nel quale sulodexide, in abbinamento ha dimostrato di ridurre in modo significativo lo sviluppo della SPT, rivelandosi come opzione terapeutica di sicuro interesse non solo nel trattamento delle ulcere venose cro-

niche, ma anche nella loro prevenzione, riducendo la sequenza di fattori di rischio, dagli episodi di r-TVP allo sviluppo / progressione della SPT che alimentano l’incidenza della sequela pot-trombotica con il più elevato impatto socio-economico.

L’interesse suscitato dalla pubblicazione dello studio SURVET sulla rivista Circulation, si è concretizzata lo scorso mese con la pubblicazione di un editoriale su Nature Reviews Cardiology. Il testo, curato da Irene Fernandez Ruiz, si apre direttamente con la novità che emerge tra le conclusioni degli sperimentatori, che indicano come la somministrazione di sulodexide, dopo sospensione della terapia anticoagulante, in pazienti con TVP non provocata, riduca in modo significativo l’incidenza di recidive, senza aumentare il rischio di eventi emorragici.

Lo studio SURVET è un trial multicentrico internazionale, in doppio cieco, randomizzato e controllato, che ha esaminato l’efficacia e la sicurezza del sulodexide nel prevenire la recidiva di TVP, una volta interrotto il trattamento standard anticoagulante.

Sulodexide, glucosamminoglicano naturale con spiccata attività antitrombotica e profibrinolitica, è già stato studiato in precedenza per la sicurezza d’impiego, risultando associato ad un rischio molto basso di sanguinamento e approvato in alcuni paesi per il trattamento delle malattie venose croniche.

Lo studio SURVET ha reclutato 615 pazienti con un primo episodio di TVP prossimale non provocata, che avevano completato antagonista il trattamento anticoagulante con warfarin (3-12 mesi). Al gruppo sulodexide sono stati somministrati per os 500 uls bis in die per due anni, oltre

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alla terapia compressiva, mentre il gruppo di controllo ha utilizzato il placebo e la terapia compressiva. Il risultato sulla efficacia nella prevenzione della re trombosi ha registrato episodi di recidiva di TVP per sulodexide nel 4,9% (n=15) dei casi e nel 9,7% (n=30) del gruppo di controllo, con una riduzione del 51% di eventi recidivanti trombotici (HR 0,49, IC 95% 0,27-0,92, p = 0.025).

ranzie sul rischio di emorragie maggiori e l’assenza di una grave emorragia potrebbe essere un risultato casuale.

Il risultato sulla sicurezza d’impiego ha registrato l’assenza di emorragie maggiori in entrambi i gruppi in studio e due casi di emorragia minore sia nel gruppo sulodexide, che nel gruppo di controllo. E’ bene sottolineare che il campione in studio non era abbastanza ampio per dare ga-

BIBLIOGRAFIA

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Gli autori dello studio SURVET descrivono sulodexide come un’importante opzione per il trattamento quando il rischio emorragico suggerisce la sospensione della terapia anticoanticoagulante.

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Insegnare la medicina del cuore e dei vasi con tecniche di simulazione Augusto Zaninelli Professore di Medicina Generale all’Università di Firenze e Vicepresidente Esecutivo di SIMMED, Società Italiana di Medicina di Simulazione

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ome può un paziente avere un infarto del miocardio al mattino, un ictus cerebrale al pomeriggio e una malattia vascolare periferica alla sera? Semplice, perché è come se fosse vero, ma in realtà è un paziente virtuale, un manichino, un software, un attore su cui è possibile riprodurre malattie, situazioni patologiche e condizioni cliniche realistiche, affidabili, didattiche e riproducibili. La dinamica evolutiva delle organizzazioni richiede oggi, la capacità di affrontare le sfide e il cambiamento attraverso un processo di informazione ed aggiornamento continuo.

La motivazione a tale apprendimento dipende in buona parte dalle modalità con cui esso viene accompagnato. La professionalità di un operatore della Sanità può venire definita da tre caratteristiche fondamentali: Il possesso di conoscenze teoriche aggiornate (il sapere); Il possesso di abilità tecniche o manuali (il fare); Il possesso di capacità comunicative e relazionali (l’essere).

Il rapido e continuo sviluppo della medicina ed, in generale, delle conoscenze biomediche, nonché l’accrescersi continuo delle innovazioni sia tecnologiche che organizzative, rendono sempre più difficile per il singolo operatore della sanità mantenere queste tre caratteristiche al massimo livello: in altre parole mantenersi “aggiornato e competente”. Da qui il continuo bisogno formativo, che, tuttavia, per essere moderno, al passo con i tempi, efficace ed efficiente, deve dotarsi di strumenti innovativi, di elevato contenuto scientifico e professionale ed ad alta qualificazione tecnologica. La simulazione sta diventando sempre più importante nella formazione sanitaria, sono disponibili molti dati che affermano come la simulazione offra un contributo significativo ai metodi tradizionali di formazione Medica. La simulazione è ampiamente considerata efficiente dal punto di vista della formazione e allo stesso tempo complementare alle iniziative in favore della sicurezza dei pazienti rilevante nel processo di formazione clinica. L’adozione formale della simulazione nei piani di studio per la formazio-

ne sanitaria sta cominciando a farsi strada. Tuttavia, poiché si possa comprendere a fondo il valore della simulazione, l’opinione prevalente è che i leader e i legislatori responsabili delle riforme nel settore sanitario dovrebbero, sulla base delle indicazioni fornite dai dati disponibili, considerare i vantaggi della simulazione con una visione all’integrazione (dove appropriato) all’interno dei piani formativi nel settore della sanità.

DEFINIZIONE

Il termine “simulazione in sanità” corrisponde all’utilizzo di un materiale (manichino o software procedurale o role pay con attori) che in una realtà virtuale crea un paziente standardizzato per riprodurre situazioni e ambienti di cura allo scopo di insegnare procedure diagnostiche e terapeutiche, ripetere processi e concetti medici, assumere decisioni da parte di una professionista della sanità o di un team di professionisti.

La simulazione parte dal presupposto che serve ad apportare un miglioramento della sicurezza in una attività che comporta un livello variabile, ma a volte elevato di rischio. La simulazione viene considerata uno strumento pedagogico in grado di affrontare nella sua globalità tutti i campi dell’insegnamento in medicina, compreso quello dell’economia sanitaria.

INNOVAZIONE E FORMAZIONE

William J Mayo nel 1927, scriveva: “Non vi è alcuna scusa oggi perché il chirurgo debba imparare sul paziente”. Il riconoscimento della necessità di metodi di insegnamento più efficaci e sicuri non è una novità, ma all’epoca di William Mayo non esisteva alcuna alternativa al sistema di formazione medica riassumibile in libri di testo, visite dei reparti e pratica.

La simulazione medica non è certo una conquista nuova ed improvvisa. Nel 1960, il manichino ‘Resusci Anne’ rivoluzionò l’addestramento per rianimazione cardiopolmonare non solo nella sua efficacia nell’insegnamento delle tecniche, ma anche nell’ambizioso obiettivo di insegnare questa tecnica salvavita a milioni di persone in tutto il mondo. Tuttavia, la simulazione

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Figura 1 Già nell’antichità Confucio richiamava con semplici definizioni l’importanza dell’apprendimento attivo

medica nel contesto dei piani di studio per operatori sanitari è ancora agli albori e dove esiste è dovuta in larga misura ad una minoranza di individui e gruppi professionali che hanno dedicato tempo e risorse ad esplorarne i metodi e i benefici, sull’onda dell’attuale incremento della consapevolezza sugli errori medici e di un cambiamento dell’opinione sia pubblica, sia professionale di come sia inappropriato effettuare procedure e gestire eventi clinici per la prima volta su un paziente. E’ interessante notare che settori non medici che da tempo adottano sistemi di addestramento con simulatori, come l’aviazione, la produzione di energia nucleare e l’esercito (settori che hanno in comune con la sanità un rischio intrinseco), vengono largamente considerate organizzazioni improntate sulla sicurezza, con un’elevata affidabilità e con sistemi integrati di salvaguardia e un tasso di fallimento molto basso. Innovazione e formazione sono le due parole chiave, sulle quali si fonderanno i programmi professionali del prossimo decennio, soprattutto in una materia ad alta specializzazione e in progressiva rapida evoluzione, come le varie professioni in Sanità.

Pertanto, tra le metodologia innovative, tecnologicamente evolute ed ad alto impatto, si annoverano le moderne tecniche didattiche basate sui sistemi di simulazione. La simulazione è un sistema di “training” totalmente interattivo, basato sull’uso di mezzi formativi ed educazionali innovativi, inseriti nel contesto di uno scenario clinico assolutamente realistico, il cui obiettivo è quello di effettuare un training al personale sanitario di ogni disciplina e livello, per accrescere la sicurezza dei pazienti. Il sistema prevede l’uso di simulatori provvisti di caratteristiche anatomiche altamente realistiche. Alcuni esempi sono la conforma20

zione delle vie aeree superiori, la capacità di parlare e ammiccare, le pupille reattive, i rumori cardiaci e respiratori udibili con il fonendoscopio, i polmoni ventilabili in maniera selettiva, i polsi periferici palpabili, la capacità di effettuare manovre invasive, la capacità di simulare indagini diagnostiche o procedure di radiologia interventistica. Particolari e complessi software conferiscono al simulatore la proprietà di essere programmato con una varietà di profili integrati fisiologici, farmacologici e fisiopatologici; con il vantaggio di poter mimare, in tempo reale, risposte adeguate agli interventi terapeutici effettuati, tecnici e/o farmacologici.

La simulazione facilita dunque l’insegnamento e l’esercitazione per quegli aspetti della terapia clinica che sono difficili e potenzialmente pericolosi da insegnare in altro modo. Scopo della simulazione è di aiutare a sviluppare le capacità dei singoli operatori sanitari nella gestione pratica e nell’azione di gruppo, migliorando così le condizioni di sicurezza dei pazienti. Essa è particolarmente utile in Anestesia, Terapia Intensiva, Medicina d’Emergenza, Traumatologia, Cardiologia e in ambito respiratorio adulto e pediatrico: è una metodica utile sia nella fase acuta, sia per la gestione della cronicità.

Macrosimulazione, microsimulazione e altre tecnologie

Due sono gli strumenti didattici utilizzati, che spesso possono essere integrati: la macrosimulazione in ambiente attrezzato e la microsimulazione.

La macrosimulazione ricrea un ambiente pienamente attrezzato e, grazie all’utilizzo di un manichino animato in scala 1:1, in grado di simulare molteplici situazioni cliniche (pronto soccorso, reparto ospedaliero, sala operatoria, sala di emodinamica, ambiente radiologi-

Figura 2 Macrosimulazione: riproduzioni di situazioni in esterno

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Figura 3 Macrosimulazione: riproduzione di interventi in sala operatoria o in sala di emodinamica

Figura 4 La visita medica sul manichino

Figura 5 Microsimulazione: ambienti virtuali per esperienze globali

Figura 6 Il R.O.S.S. – Robotic Surgery Simulator. Il simulatore di chirurgia robotica, per l’addestramento agli interventi in videolaparoscopia

co, ambulatorio, scene in esterno su luoghi di disastri ambientali, terremoto ecc.). Questa situazione, consente al discente di vivere una ambientazione clinica totalmente sovrapponibile alla realtà. Gli operatori, le cui attività sono filmate e registrate, trattano le condizioni patologiche oggetto del corso, non solo identificando i diversi quadri patologici e predisponendone l’approccio terapeutico, ma anche coordinando le diverse figure professionali presenti sulla scena come richiesto dalla situazione contingente. Al termine della prestazione, tutto quanto accaduto durante la simulazione viene riproposto agli operatori e discusso in modo interattivo. Un software sofisticato fa sì che il manichino risponda in modo realistico agli interventi, all’evoluzione della patologia ed ai farmaci.

Nella micro simulazione, un software dedicato, totalmente interattivo, consente la gestione di casi clinici in ambiente virtuale. Per ognuna delle iniziative diagnostiche e terapeutiche attuate il programma elaboCoagulum report - dicembre 2015

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ra una risposta fisiopatologica sulla base delle linee guida internazionali. Al termine della prestazione, il percorso diagnostico-terapeutico-assistenziale viene riproposto e tutte le scelte effettuate possono essere valutate e commentate insieme all’istruttore, fino alla condivisione di un piano d’intervento ottimale.

Un altro aspetto, improntato ad una chiara innovazione nel campo della didattica è l’utilizzo della realtà virtuale. La moderna tecnologia video digitale si fonda sull’impiego di set scenografici virtuali in tre dimensioni. La possibilità di utilizzare strutture di visualizzazione computerizzata tridimensionale e di realtà virtuale costituisce un supporto tecnologico innovativo capace di grande impatto nel campo della comunicazione e della divulgazione. La tecnologia del Virtual Set, in particolare, consente di integrare docenti e discenti dal vivo ad ambienti 3D generati al calcolatore. Persone fisiche sono così in grado di muoversi all’interno di una scenografia artificiale elaborata e aggiornata in tempo reale da una telecamera collegata ad un supercalcolatore grafico. I movimenti, le zoomate e i cambi di inquadratura vengono rilevati dal computer che provvede a cambiare il punto di vista dell’immagine sintetica. La scena virtuale si muove in completa sincronia con quella reale, l’immagine di sfondo diventa tridimensionale e i presenti nel Virtual Set si trovano immersi in un mondo che esiste digitalmente solo nella memoria del computer creando uno spazio di comunicazione ricco di nuove e infinite potenzialità.

Altre applicazioni della realtà virtuale possono essere sviluppate nel campo dell’addestramento manuale, sia, ad esempio, per sofisticati interventi in endoscopia, sia per manovre semeiologiche di base. Infine nuove tecnologie di compressione delle immagini sono in grado di collegare, attraverso una normale linea ADSL, riprese filmate in tempo reale, utili, quindi, per collegare a basso costo, ma con elevata qualità dell’immagine, ambienti e strutture differenti, allo scopo di muovere i dati (in questo caso le immagini) e non le persone con evidenti risparmio, senza ridurre l’efficacia degli interventi didattici. Un altro aspetto delle tecnologie digitali è la Realtà Aumentata (dall’inglese Augmented Reality AR), un sistema di grafica interattiva che permette di intervenire su un flusso video live, modificando la realtà con l’aggiunta, in tempo reale, di contenuti ed animazioni virtuali. Oggetti reali e virtuali coesistono nella stessa scena, aumentando la perce-

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zione e l’interazione con l’ambiente, fornendo informazioni non direttamente rilevabili con i propri sensi.

Le figure 1,2,3,4,5 e 6 riportano alcuni esempi pratici delle tecniche suddescritte.

CONCLUSIONI

La ricchezza di dati a sostegno degli aspetti positivi della simulazione in campo sanitario è in crescita, tuttavia, la sua disponibilità per tutto il personale sanitario rimane ancora frammentaria e dipendente dalla natura sperimentale di Università, Ospedali, ASL, Regioni, Industria Privata. Nonostante questo, i progressi nella simulazione per la formazione del personale sanitario continuano a penetrare (anche se a livelli e velocità diverse) all’interno delle organizzazioni sanitarie. Acquistare gli strumenti è facile, ma oggi vi è la necessità che gli enti responsabili della creazione dei piani di studio per la formazione sanitaria e l’assistenza ai pazienti, stabiliscano dove e come applicare al meglio la simulazione in modo più integrato per sostenere i medici e altre figure professionali nei loro sforzi per aiutare i propri pazienti. Si può certamente imparare da altri settori ad alto rischio che hanno già incorporato sistematicamente la simulazione nei propri processi formativi, ma nessun settore è uguale all’altro. La pratica medica è imprevedibile e può porre importanti sfide anche al personale con maggiore esperienza. Pertanto, è fondamentale che gli organi di controllo, i consulenti clinici e altri leader nella riforma del settore sanitario, considerino la simulazione come uno strumento per aggiornare la formazione medica e affrontare le responsabilità relative alla fornitura di servizi sanitari. Considerando gli Stati Uniti come esempio si può notare che l’approccio stia cambiando. La Food and Drug Administration, l’American College of Surgeons, l’American Council for Graduate Medical Education, e l’American Board of Anesthesiologists, richiedono alcuni aspetti di addestramento simulato per svariate delle proprie qualificazioni. La SIMMED (Società Italiana di Medicina di Simulazione), quindi, con queste premesse e con lo scopo di diffondere la simulazione nella formazione medica, non solo come tecnica, ma soprattutto come standard condivisi di qualità nell’impiego di tali tecnologie, si pone come Società Scientifica di riferimento nel panorama sanitario nazionale.

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Ulcera vascolare: definizione, diagnosi, segni clinici Fabrizio Mariani Valdisieve Hospital, Div. Di Chirurgia Vascolare - Pontassieve (Firenze) Presidente Collegio Italiano di Flebologia CIF Segretario Generale “Multidisciplinary Joint Committee in Phlebology” UEMS - EU

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er ulcera vascolare intendiamo in questo articolo essenzialmente l’ulcera di origine venosa, tralasciando tutte le altre possibili cause patogenetiche (arteriopatie, diabete etc), che pure possono essere presenti anche nelle ulcere di origine venosa e che, quindi, vanno sempre valutate dal punto di vista clinico e diagnostico strumentale.

La patogenesi dell’ulcera venosa

La patogenesi dell’ulcera venosa può essere suddivisa in tre fasi: la prima è l’alterazione del macrocircolo (insufficienza venosa cronica); la seconda è costituita dalle alterazioni del microcircolo e la terza dalle alterazioni cellulari, biochimiche e tessutali che portano infine all’ulcera.

Insufficienza venosa cronica (IVC) L’IVC è causata da incompetenza valvolare del circolo venoso profondo o del circolo venoso superficiale o di entrambe: essa può essere primitiva o secondaria ad una trombosi venosa (TVP); maggiore è il numero degli apparati valvolari lesi, maggiore sarà il reflusso venoso: come conseguenza si osserverà un aumento della pressione venosa deambulatoria. L’elevata pressione venosa che si ha nel circolo profondo della gamba viene trasferita al sottocutaneo tramite le vene perforanti. Homans nel 1919 suddivise le ulcere della gamba in quelle associate a vene varicose ed in quelle post-flebitiche (sindrome post-trombotica venosa) descritte come ulcere difficili, a decorso rapido e per la cui guarigione si doveva procedere all’escissione fino alla fascia profonda con conseguente asportazione della vena tributaria della perforante. La maggior parte delle ulcere venose si colloca al di sopra del malleolo mediale o, meno frequentemente, di quello laterale, dove la stasi venosa è maggiore.

Il microcircolo L’ipertensione venosa prodotta dall’insufficienza venosa cronica può condurre al quadro della microangiopatia venosa ipertensiva che è caratterizzata da vari fattori: 24

- marcato aumento della pCO2 transcutanea; la pO2 ha andamento analogo, ma la correlazione è meno costante; - aumento della permeabilità capillare che per tende a ridursi nelle fasi più avanzate dell’ulcera; - riduzione dell’attività fibrinolitica che determina accumulo di fibrina intorno ai capillari più distali. L’aumento di flusso cutaneo è conseguenza diretta della stasi venosa: essa si riflette sul microcircolo causando il fenomeno del micropooling con accumulo di CO2 e conseguente vasodilatazione cutanea. Il riflesso venoarteriolare (VAR) di origine simpatica determina una riduzione del flusso cutaneo nel passaggio dal clinostatismo all’ortostatismo; tale riflesso è ridotto nell’IVC a causa dell’elevata pCO2 cutanea che mantiene la vasodilatazione: la riduzione del VAR si associa all’edema periferico e ad un ulteriore micropooling; queste alterazioni provocano un danno alle terminazioni nervose e causano un ulteriore peggioramento del VAR creando un circolo vizioso ingravescente. È soprattutto l’aumento della pCO2 il fattore che sembra determinante per la dinamica della microangiopatia e ci sembrerebbe dimostrato dalla stretta correlazione tra la pCO2, le pressioni venose deambulatorie ed i parametri laserdoppler. L’edema della caviglia si correla inversamente all’efficacia del VAR, ed è proprio la riduzione di questo che favorirebbe l’aumento della filtrazione capillare, lo stravaso di fluidi dal compartimento capillare a quello extravasale e l’aggravamento dell’edema. L’evoluzione della malattia si accompagna all’ulteriore stravaso di fluidi, responsabile, con la riduzione dell’attività fibrinolitica, dell’accumulo di fibrina intorno ai capillari più distali (ipotesi delle “fibrin cuffs” di Browse e Burnand). È proprio questo che, in contrapposizione alla fase precedente, causerebbe una riduzione della filtrazione capillare e dell’edema soprattutto nelle fasi più avanzate della liposclerosi e dell’ulcera e sarebbe anche causa della riduzione della diffusione di O2 e di altre molecole con conseguente sofferenza tessutale. Tale suggestiva ipotesi non è stata però confermata dagli studi sui modelli teorici della diffusione dei gas eseguiti da Michel. Questi af-

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ferma che la composizione della cuffia di fibrina è in realtà per il 99% costituita da acqua e che sarebbe inadatta ad impedire la diffusione delle molecole più piccole. È innegabile comunque che le alterazioni del microcircolo hanno una grande responsabilità nella genesi dell’ulcera; ne è ulteriore dimostrazione il fatto che sebbene l’ipertensione venosa esista anche a livello del piede e dell’alluce, in queste due regioni non si osservano alterazioni significative né del flusso cutaneo né del VAR e non vi si riscontrano lesioni clinicamente evidenziabili al contrario di ciò che avviene a livello malleolare.

I leucociti L’ipotesi che i leucociti fossero in qualche modo coinvolti nella genesi dell’ulcera venosa si deve a Coleridge Smith che si è basato anche sugli studi di Moyses e Thomas che avevano osservato un intrappolamento di globuli bianchi negli arti di pazienti con IVC o con ipertensione venosa provocata. L’ipotesi suggeriva che queste cellule intrappolate a causa della riduzione del flusso, avrebbero potuto produrre danno dell’endotelio a causa della liberazione di radicali liberi e di enzimi proteolitici e ostruzione dei capillari con conseguenti aree ischemiche e di danno tessutale, confermato anche dall’osservazione alla capillaroscopia microscopica di un ridotto numero di anse capillari soprattutto nei pazienti con lipodermatosclerosi, riduzione direttamente proporzionale all’aumento della pressione venosa deambulatoria. Altri Autori osservarono che i capillari in corso di ipertensione venosa deambulatoria apparivano dilatati, confermando inoltre una notevole riduzione del flusso ematico. Questi due fattori in combinazione potevano inoltre costituire un importante stimolo all’adesione leucocitaria nelle venule post-capillari, creando un evidente circolo vizioso. Il fenomeno non sarebbe comunque ubiquitario e l’intrappolamento dei leucociti si avrebbe solo in una piccola zona di cute immediatamente prossimale ai malleoli. Più recentemente, in pazienti di controllo nei quali si è provocato un’ipertensione venosa per 30’, sono stati misurati i valori di elastasi e lattoferrina nel plasma, enzimi normalmente depositati nei granuli dei neutrofili, e che sono risultati elevati, segno indiretto di un’attivazione leucocitaria. Questi valori sono risultati elevati anche in pazienti con IVC, su sangue refluo dal braccio ed in pazienti nei quali era stata provocata ipertensione venosa, pur in assenza di segni di IVC, su sangue refluo dagli arti inferiori. Proprio sulla base di questo studio gli autori hanno ipotizzato che in pazienti con danno valvolare, la ripetuta esposizione degli arti inferiori all’ipertensione venosa e all’attivazione dei neutrofili, potrebbe dare inizio ai cambiamenti trofici della cute osservati nell’IVC.

Interazione leucociti-endotelio La migrazione dei leucociti dal torrente ematico agli spazi tessutali è una caratteristica del processo infiammatorio. Questo stravaso coincide con la liberazione da parte dei granulociti di molte sostanze attive ed enzimi idrolitici che in condizioni normali giocano un ruolo vitale nella difesa dai microorganismi patogeni, ma che talvolta possono provocare danni anche nelle cellule normali dello stesso organismo ospitante. Tale meccanismo di distruzione è comunque molto complesso e sembra coinvolgere una serie di reazioni che iniziano a livello microcircolatorio. Questa localizzazione ha portato al concetto che l’adesione dei neutrofili all’endotelio delle venule post-capillari sia un evento precoce durante il processo infiammatorio. L’interazione tra endotelio e granulociti sembra coinvolgere sia stimoli chemiotattici che molecole di adesione espresse dall’endotelio e dai granulociti. Almeno tre categorie di molecole di adesione meritano di essere menzionate: le integrine beta 2 leucocitarie, i membri della superfamiglia delle immunoglobulin-gene, e la famiglia delle selectine. Nelle venule i globuli rossi, più piccoli e rapidi, sorpassano e sospingono i leucociti verso la parete del vaso; il rilascio di stimoli chemiotattici sui siti dell’infiammazione dà inizio all’attività e al movimento dei leucociti, promuovendo l’espressione della selectina nelle cellule endoteliali delle venule post-capillari. L’interazione tra selectine endoteliali ed il loro controrecettore sulla superficie dei leucociti media la debole reazione che segue l’iniziale adesione (rolling) dei leucociti e rallenta il transito dei neutrofili nel passaggio lungo la superficie delle venule postcapillari. Quando il neutrofilo viene attivato anche da piccole quantità di stimoli pro-infiammatori, si ha subito un rapido cambiamento nell’adesività leucocitaria nel sito nell’infiammazione. L’attivazione dei neutrofili induce un cambiamento nelle integrine leucocitarie che interagiscono con le immunoglobulin-gene e mediano le forti interazioni adesive coinvolte nel processo di adesività permanente: una volta che il leucocito è permanentemente adeso può trasmigrare. Come l’adesione leucocitaria sia poi coinvolta nella genesi dell’ulcera venosa è un problema più complesso e non ancora completamente chiarito. Ci sono evidenze in letteratura sul ruolo dei leucociti in alcune varietà di altri disordini ischemici. Ricordiamo inoltre gli studi indiretti, sopra descritti, sull’intrappolamento leucocitario in corso di IVC, sulla “cuffia di fibrina” e sulla degranulazione leucocitaria con aumento di lactoferrina ed elastasi.. In particolare Whiston ha notato che i neutrofili ottenuti da pazienti con ipertensione venosa risultavano già attivati rispetto a quelli dei controlli e presentavano una risposta aumentata agli stimoli

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chemiotattici. Alterazioni dell’espressione di CD11B/ CD18 sono state notate sia in pazienti con malattia venosa sia in corso di ipertensione venosa sperimentale. Infine, forse la dimostrazione più importante sulla validità di questo modello, è la rilevazione di un aumento di molecole di adesione, ICAM-1 e VCAM-1, nelle biopsie cutanee ottenute da pazienti con IVC. Nuove ipotesi Le ipotesi patogenetiche sul danno tessutale in corso di ipertensione venosa, fino ad ora esposte, hanno preso in considerazione diversi aspetti: l’ischemia, gli shunt artero-venosi, le cuffie di fibrina e più recentemente l’adesione leucocitaria. A quest’ultima ipotesi dobbiamo il merito di aver introdotto il concetto di danno “infiammatorio”. Su questa base altri Autori hanno per introdotto un nuovo elemento patogenetico: il danno tessutale linfocito-mediato. Probabilmente il meccanismo del danno tessutale di tipo cellulomediato è complesso e coinvolge molti fattori; alcuni di questi sono già stati ipotizzati: • produzione monocito-macrofagica-dendritica di IL12; • stimolo alla differenziazione dei T-helper CD4+ in Th1; • produzione di IFN-gamma, IL2, TNF beta; • incremento dell’espressione di molecole di adesione; • incremento della produzione di Th1, IL-12 dipendente e inibizione della differenziazione in Th2.

In particolare l’IFN-gamma sembrerebbe responsabile dell’aumentata espressione e attivazione del FAS Ag e dell’apoptosi keratinocitica e contemporaneamente dell’inibizione della produzione fibroblastica di PDGF, dell’angiogenesi e della sintesi di collageni miofibroblastici.

Indipendentemente dalle ipotesi patogenetiche fin qui esposte, la cosa che importa ricordare è che il danno che parte dalle alterazioni del macrocircolo, varici, lesioni valvolari, trombosi, insufficienza venosa congenita o acquisita, si trasmette sempre col tempo al microcircolo e successivamente ai tessuti cutanei e sottocutanei. Sarà quindi importante interrompere questo processo il più precocemente possibile (chirurgia e/o scleroterapia), anche perché non sappiamo ancora quale sia la linea di “non ritorno”, quella cioè oltre la quale, anche correggendo le alterazioni macrocircolatorie, non è possibile rendere reversibili i danni microtessutali che in un certo senso si possono automantenere, aiutati talvolta da microtraumi locali o dall’evoluzione senile della stessa cute. Bisogna inoltre ricordare l’effetto positivo dell’elastocompressione in ognuna di queste fasi. Essa ha mostrato effetti benefici sia sul macro, sia sul microcircolo e sul sistema 26

linfatico, permettendo di ritardare l’evoluzione dell’IVC e di guarire prima le ulcere venose.

Diagnostica e clinica delle lesioni vascolari

Le ulcere cutanee degli arti inferiori riconoscono, nella stragrande maggioranza dei casi, una eziopatogenesi vascolare; basti pensare che il 70-80% di esse sono legate a patologia venosa, il 15-25% a patologia arteriosa e il 5-15% ad eziopatogenesi mista. Tutte le altre cause insieme (vasculiti, neuropatie, infezioni, dismetabolismi, malattie ematologiche, traumi) sono alla base solo del 5% di tutte le ulcere. Un corretto inquadramento diagnostico della UC è molto importante in quanto totalmente diversi risulteranno prognosi, trattamento locale e generale: basti pensare all’elastocompressione che, se utile nel’80% circa di pazienti (quelli affetti da patologia venosa) può risultare estremamente dannosa nel 15-20% di pazienti affetti da ulcera arteriopatica; da qui la necessità di un corretto inquadramento diagnostico che deve essere mirato a verificare l’eventuale presenza di una patologia arteriosa. L’iter diagnostico si fonda su tre momenti essenziali: un inquadramento clinico-anamnestico, l’esame obiettivo, le indagini strumentali.

A) Inquadramento clinico-anamnestico Si basa su una attenta anamnesi e esame clinico delle condizioni di salute del paziente, devono essere indagate: • la presenza di malattie genetiche, dismetaboliche, ematologiche che già possono orientarci verso una diagnosi corretta; • le modalità di insorgenza con particolare attenzione alla ricerca di micro o macrotraumi spesso fondamentali nella genesi dell’ulcera ed altrettanto spesso misconosciuti; • la presenza e l’entità del dolore e le sue variazioni in rapporto al clinostatismo o alla deambulazione (le ulcere flebostatiche sono relativamente non dolenti, a meno che non siano infette; le arteriopatiche, le miste, le vasculitiche, le ipertensive possono essere molto dolenti; in queste il dolore può aumentare in posizione clinostatica o durante la deambulazione); • la presenza di condizioni peggiorative: patologia ortopedica con deficit alla deambulazione, mantenimento della stazione eretta o seduta per lungo tempo, obesità, tabagismo, malattie respiratorie, uso di farmaci come cortisonici od immunosoppressori; • le condizioni igieniche: in caso di scarsa igiene personale o ambientale l’ulcera tende ad infettarsi e ad automantenersi; • le condizioni psicologiche, di frequente i pazienti

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con lesioni cutanee presentano anche disturbi psicologici di varia origine e natura.

B) Esame obiettivo Attraverso l’esame obiettivo si dovrà valutare la presenza di varici clinicamente evidenti, dei polsi periferici, le dimensioni dell’arto e la presenza di edema, le discromie cutanee, la ipodermite, il pallore cutaneo in clinostatismo associato alla cianosi in ortostatismo, le condizioni degli annessi cutanei. La presenza di varici, l’aumento di volume dell’arto, la presenza di edema e/o discromie cutanee e/o la dermo-ipodermite ci orienteranno verso la genesi flebostatica; l’assenza o la ipopulsatilità dei polsi periferici, il pallore cutaneo, l’assenza o la distrofia degli annessi cutanei ci orienteranno verso la genesi arteriopatica. Infine dovremo osservare le caratteristiche della lesione trofica che possono orientarci verso la diagnosi etiologica: • forma: se irregolare e tondeggiante è indicativa di genesi venosa; se regolare, a stampo di genesi arteriosa, se con margini policiclici, sottominati di pioderma gangrenoso; • sede: la sovramalleolare interna è tipica dell’ulcera venosa; la sede anterolaterale è tipica dell’ulcera arteriosa; il piede è spesso affetto da ulcere diabetiche o neuropatiche; • cute circostante: se l’ulcera è in sede di ipodermite, di cute fibrotica, se sono presenti aree di atrofia bianca è verosimile la genesi venosa; la cute pallida e l’assenza degli annessi depongono per la genesi arteriopatica; • profondità: in caso di lesioni da varici, da causa vasculitica o linfatica, è interessato lo strato dermoepidermico; in caso di lesioni da arteriopatia o miste potremmo avere un interessamento di fascia, tendini e muscoli; • margini: a scalino (ulcere trofiche), inclinati (ulcere venose e post-traumatiche), sottominati (ulcere osteomielitiche, metaboliche), estroflessi (neoplastiche); • fondo: se necrotico orienta verso la diagnosi di ulcera arteriopatica; se coperto di fibrina, sanioso verso quella venosa.

C) Indagini strumentali L’inquadramento diagnostico dell’ulcera deve essere mirato a verificare l’eventuale presenza di una patologia arteriosa; tra le indagini non invasive di I livello l’esame Doppler ed ecocolordoppler (ECD) sono quelli in grado di fornire le informazioni più precise su morfologia parietale e flusso arterioso e venoso e, quindi, spesso sufficienti per una diagnosi completa.

• esame Doppler ad onda continua: è l’indagine più semplice basata sugli ultrasuoni e sull’effetto Dop-

pler che consente di riconoscere le strutture in movimento e misurarne la velocità. L’indagine dopplersonografica si è rivelata estremamente utile, a basso costo e rapida nella diagnostica delle patologie vascolari degli arti inferiori; essa fornisce informazioni già alla semplice ascoltazione del segnale acustico: con un minimo di pratica anche un semplice mini Doppler (del costo di poche centinaia di euro) può fornire utili elementi per una diagnosi differenziale; il paziente viene esaminato in clinostatimo per lo studio del sistema arterioso, in clino ed ortostatismo per lo studio del circolo venoso; gli assi arteriosi e venosi possono essere esplorati per tutta la loro lunghezza; il flusso arterioso è, normalmente, trifasico: il complesso velocimetrico è rappresentato da una prima onda positiva legata alla sistole arteriosa; un reflusso protodiastolico dovuto alla chiusura delle semilunari e legato all’elasticità parietale; una seconda onda positiva legata all’effetto Windkessel della parete arteriosa. La possibilità di apprezzare la qualità trifasica del flusso depone per la normalità del circolo arterioso mentre la presenza di un flusso monofasico e continuo è indicativa di arteriopatia; infine molto utile è il calcolo dell’indice di Winsor che è il rapporto tra pressione alla caviglia e pressione omerale: se uguale o maggiore di 1 il sistema arterioso può essere considerato normale; una particolare attenzione va posta nel paziente diabetico che per incompressibilità arteriosa (dovuta alla calcinosi della media) pu avere un indice falsamente normale; in questi casi la morfologia del velocitogramma arterioso è fondamentale per una diagnosi corretta.

Se l’indice di Winsor è inferiore a 1 vi è una ostruzione arteriosa che è tanto maggiore quanto minore è l’indice stesso; con indice di Winsor inferiore a 80 il bendaggio elastico è sconsigliato se non a personale particolarmente esperto; con indice inferiore a 50 il bendaggio è assolutamente controindicato. L’esame Doppler venoso fornisce un reperto sonoro ed un tracciato analogico meno definiti rispetto a quello arterioso; il flusso venoso è un flusso lento che necessita di manovre provocative per essere ampliato; esso dà un reperto sonoro simile ad un soffio di vento modulato dagli atti respiratori e dalle manovre di compressione a monte e a valle del punto di esplorazione che, in casi normali, provocheranno rispettivamente un aumento od un arresto del flusso. Una trombosi venosa determina cessazione del flusso venoso; con il paziente in ortostatismo si pu evidenziare un reflusso venoso mediante manovre di compressione-decompressione del polpaccio o manovra di Valsalva.

• Ecocolordoppler (ECD): metodica che fornisce simultaneamente morfologia del vaso e informazioni

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sul flusso arterioso e venoso mediante velocimetria Doppler pulsata e codifica a colori. È infatti possibile la visualizzazione diretta del vaso per lo studio della parete e del lume e l’inserimento all’interno di questo di un volume campione per la rilevazione del flusso; un’ulteriore evoluzione tecnologica consente la correlazione tra l’analisi velocimetrica ed un codice cromatico per cui le variazioni di frequenza vengono rappresentate da una scala di colori; il flusso in avvicinamento alla sonda viene convenzionalmente rappresentato con il colore rosso; il flusso in allontanamento con il colore blu; la tecnica di esame è del tutto simile a quella utilizzata per il Doppler ad onda continua. Nella patologia arteriosa l’ECD consente una miglior precisione diagnostica circa sede, estensione e morfologia delle lesioni stenotiche ma è soprattutto nella patologia venosa che esso costituisce un reale progresso rispetto alle altre indagini diagnostiche tanto da essere oggi considerato come il “gold standard” nella diagnostica di questa patologia. È, infatti, possibile un corretto inquadramento anatomico delle strutture in esame, il riconoscimento degli assi venosi superficiali e di quelli profondi a livello della regione ostiale safenofemorale o safeno-poplitea, di eventuali varianti anatomiche, di distretti safenici multipli, delle vv. perforanti incontinenti o di rientro. È possibile identificare la presenza di reflusso venoso superficiale o profondo mediante l’inversione del flusso (ben documentata dalla sua codifica a colori) ottenibile con paziente in posizione ortostatica semplicemente comprimendo i distretti a monte; è possibile documentare l’ostruzione trombotica degli assi venosi con il test della compressione: la vena normale collabisce alla pressione della sonda; la vena trombizzata risulta incompressibile; il lume venoso, normalmente anecogeno, diventa ecogeno; le manovre si compressione a monte e a valle non provocano alcun flusso nel distretto esaminato. Infine è possibile documentare le modificazioni che intervengono nella sindrome post-flebitica: la ricanalizzazione con ricomparsa del flusso precedentemente assente; l’ispessimento delle pareti venose su cui resta adeso materiale trombotico, l’insufficienza valvolare.

Altri esami sono utili a completamento morfologico e funzionale delle informazioni che ci vengono fornite dagli esami ultrasonografici; meritano di essere ricordati: capillaroscopia, LaserDoppler, ossimetria transcutanea e pletismogafia digitale, pletismogafia strain gauge e reografia a luce riflessa.

In particolare la capillaroscopia, LaserDoppler ed ossimetria transcutanea consentono lo studio del

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microcircolo cutaneo e ci forniscono notizie di tipo fisiopatologico e la misura della compromissione microcircolatoria a completamento ed integrazione dell’inquadramento diagnostico ottenuto con esame Doppler ed ECD. Se è vero, infatti, che le alterazioni macrocircolatorie sono quelle che innescano a cascata tutti quei processi che possono portare all’ulcera, è anche vero che è il distretto microcircolatorio che viene interessato dall’ipossia sia se colpito da patologia arteriosa che da patologia venosa (ipossia ischemica e ipossia da stasi).

• La capillaroscopia ci consente di studiare le piccole arterie, capillari e venule con diametro inferiore ai 500 micron a livello della plica ungueale, della cute del dorso del piede, nell’ area periulcerosa etc.; è possibile studiare lo stato nutrizionale e funzionale dei tessuti ed identificare le aree ischemiche; vi sono quadri capillaroscopici patognomonici sia nella patologia venosa, sia nella patologia arteriosa, sia nelle vasculiti.

• Il LaserDoppler che permette di misurare la perfusione ematica istantanea di un determinato campione di tessuto; la sonda Laser viene di solito posizionata sul I dito e sul dorso del piede; si esamina il riflesso vasomotorio venulo-arteriolare (VAR) che è tanto più alterato quanto più grave è la compromissione microcircolatoria; l’esame è indicato dell’ischemia critica, nella microangiopatia diabetica, nella patologia vasospastica (acrocianosi, diabete), nell’ipertensione venosa cronica.

• L’ossimetria transcutanea misura, appunto per via transcutanea, in modo incruento, la pressione parziale di ossigeno e anidride carbonica. In condizioni normali la TcpO2 si mantiene ad un identico livello di 70/80 mm. Hg lungo tutto l’arto mentre nell’arteriopatico essa decresce verso le estremità distali in misura direttamente proporzionale alla gravità dell’arteriopatia. La TcpCO2 presenta un valore di 35-40 mm Hg ed aumenta in caso di sofferenza tissutale.

Questi esami sono in grado di fornisce importanti informazioni prognostiche e terapeutiche es. le probabilità di successo della terapia medica o della rivascolarizzazione o il rischio di amputazione. Un cenno merita anche la Reografia a luce riflessa o fotopletismografia venosa. Questa ci permette uno screening rapido ed efficiente nella valutazione dell’insufficienza venosa cronica e nelle successive scelte terapeutiche.

Il principio sul quale si fonda questa metodica é il seguente: un piccolo trasduttore del diametro di circa 3 cm, contenente uno o più emettitori di luce infrarossa e una fotocellula, viene fissato con un dischetto trasparente bi-adesivo in sede sovramalleolare mediale.

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Si fa quindi fare al paziente un esercizio che consiste in dieci dorsiflessioni forzate del piede per attivare la pompa muscolare del polpaccio e si osserva il grafico su un monitor. In questa fase “di spremitura” la curva scenderà proporzionatamente alla capacità del paziente di “svuotare” il sistema venoso dell’arto. Dopo le dieci dorsiflessioni si fa fermare il paziente con la gamba a penzoloni e a questo punto la curva comincierà a riportarsi verso la linea base dalla quale era partita. Si calcola quindi il tempo di ritorno della traccia al valore di base (RT=refilling time). Si considera come valore normale un RT superiore a 20-25 sec. In un soggetto normale, senza reflussi venosi, il riempimento é molto lento; al contrario se ci sono reflussi, il tempo di riempimento si riduce proporzionalmente alla gravità del reflusso. Un RT normale permet-

te quindi di escludere patologie da reflusso. Si potrà inoltre simulare una correzione chirurgica del circolo venoso superficiale comprimendo con le dita i punti di fuga o usando dei lacci e quindi ripetere l’esame per vedere se il RT si normalizza, in questo caso l’intervento chirurgico potrà essere suggerito con maggior garanzia di successo, anche in presenza di una insufficienza venosa sia del circolo venoso superficiale, sia del profondo.

Bibliografia

Agus GB, Allegra C, Arpaia G, Gasbarro V, De Franciscis S. Coll. Mariani F et al. Guidelines Italian College of Phlebology.

International Angiology 2013;vol.32,suppl.1-n°4 Guarnera G. Le Ulcere vascolari degli arti inferiori. Minerva Medica Ed. 2016

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Notizie di aggiornamento sui nuovi anticoagulanti orali A cura della Redazione

Apixaban (NAO) riduce ospedalizzazione per recidive tromboemboliche Lo studio AMPLIFY (Apixaban for the Initial Management of Pulmonary Embolism and Deep-Vein Thrombosis as First-Line Therapy) ha dimostrato la non inferiorità del nuovo anticoagulante orale (NAO) apixaban rispetto a enoxaparina / warfarin nel prevenire recidive trombo-emboliche con una minore incidenza di eventi emorragici. I dati dello studio sono stati riesaminati allo scopo di verificare se l’uso di apixaban comporti dei benefici anche riguardo alle ospedalizzazioni. Dei 5365 pazienti inclusi, 2.676 hanno ricevuto apixaban e 2689 hanno ricevuto enoxaparina / warfarin. Tutte le cause ricoveri durante il periodo di trattamento dopo l’evento iniziale sono stati registrati utilizzando forme case reports dedicati. Gli outcome considerati erano: ricoveri per tutte le cause e il tempo dalla randomizzazione alla prima ospedalizzazione. Gli effetti del trattamento sono stati valutati utilizzando i Cox proportional hazards regression models. Durante il periodo di trattamento dopo l’evento indice, 343 pazienti sono stati ricoverati almeno una volta: 153 (5,72%) nel gruppo apixaban e 190 (7,07%) nel gruppo enoxaparina / warfarin. Rispetto a enoxaparina / warfarin, apixaban ha ridotto significativamente i ricoveri per tutte le cause (hazard ratio 0,804, 95% CI = 0,650-0,995, p = 0.045). I tassi di ospedalizzazione per tutte le cause, entro i primi 30 giorni dopo l’evento indice, era 2,28% e il 3,35% nei gruppi apixaban ed enoxaparina / warfarin, rispettivamente (hazard ratio 0,676, 95% CI = 0.488-0.935, p = 0,018). Anche la lunghezza media per paziente stimato di degenza ospedaliera è stato più breve con apixaban rispetto a enoxaparina / warfarin (0,57 giorni contro 1,01 giorni, p <0,0001). Si é così potuto documentare che il trattamento anticoagulante effettuato con apixaban nei pazienti con tromboembolismo venoso acuto riduce incidenza e durata delle ospedalizzazioni per qualsiasi causa.

Bibliografia Apixaban Reduces Hospitalizations in Patients With Venous Thromboembolism: An Analysis of the Apixaban for the Initial Management of Pulmonary Embolism and Deep-Vein Thrombosis as First-Line Therapy (AMPLIFY) Trial.J Am Heart Assoc. 2015 Dec 1;4(12). pii: e002340. doi: 10.1161/JAHA.115.002340.

Dabigatran. Conferme di efficacia dalla real life Nuovi dati dalla vita reale (real life) confermano l’efficacia e la sicurezza di dabigatran, nuovo anticoagulante orale (NAO) rispetto a warfarin nella pratica clinica. I risultati di due vasti database privati statunitensi, con dati assicurativi sanitari su oltre 44.000 soggetti, indicano che i pazienti con fibrillazione atriale (FA) non-valvolare trattati con dabigatran hanno avuto un numero minore di ictus ed eventi di sanguinamenti maggiori rispetto a quelli trattati con warfarin. I risultati, che confermano quanto già visto nello studio RE-LY, sono stati presentati al Congresso 2015 dell’American Heart Association (AHA) a Orlando. Gli esiti principali dello studio sono stati le percentuali di ictus e di sanguinamento maggiore durante la terapia con dabigatran, inibitore diretto della trombina (IDT) e con warfarin (anti vitamina K), sulla base dei dati relativi a 44.672 pazienti con fibrillazione atriale (22.336 trattati con dabigatran “somiglianti”, per caratteristiche, ad altrettanti trattati con warfarin), raccolti in 32 mesi (2010-2013) attraverso due database di dati assicurativi: Truven MarketScan (18,276 pazienti per gruppo) e Optum Clinformatics (4.060 pazienti per gruppo). I ricercatori hanno registrato 65 ictus per i pazienti trattati con dabigatran (tasso di incidenza di 0,73 ogni 100 pazienti-anno) e 78 ictus per i pazienti trattati con warfarin (tasso di incidenza di 1,08 ogni 100 pazienti-anno). I dati mostrano una riduzione del rischio di ictus del 28% con dabigatran rispetto a warfarin (HR 0,72; IC al 95%: 0,52 – 1,00). I ricercatori hanno, inoltre, individuato 395 eventi di emorragia maggiore per i pazienti trattati con dabigatran (tasso di incidenza di 4,47 ogni 100 pazienti-anno) rispetto a 459 eventi per i pazienti trattati con warfarin (tasso di incidenza di 6,42 ogni 100 30

pazienti-anno). Ci sono stati 238 eventi di sanguinamento maggiore gastrointestinale per i pazienti trattati con dabigatran (tasso di incidenza di 2,69 ogni 100 pazienti-anno) e 213 per i pazienti trattati con warfarin (tasso di incidenza di 2,97 ogni 100 pazienti-anno); HR 0.95; IC al 95%: 0,79 – 1,14). Il rischio di eventi di emorragia maggiore si è ridotto del 26% con dabigatran rispetto a warfarin (HR 0,74; IC al 95%: 0,64 – 0,84). L’analisi fa parte di un programma di ricerca in corso per valutare gli andamenti prescrittivi, l’efficacia e la sicurezza in contesti real life degli anticoagulanti orali, tra cui dabigatran. Lo studio, realizzato Brigham and Women’s Hospital di Boston, prevede una fase successiva con la raccolta dei dati da oltre 100.000 pazienti con fibrillazione atriale negli Stati Uniti.

Quando i dati dei due database sono stati combinati c’erano 22.336 pazienti con fibrillazione atriale abbinati per “propensity score” per il gruppo in terapia con dabigatran e per quello in terapia con warfarin.

I pazienti sono stati seguiti sino a che non hanno interrotto o cambiato la terapia anticoagulante, o hanno avuto un evento o hanno interrotto lo studio. Il periodo medio di follow-up è stato di cinque mesi per i pazienti trattati con dabigatran e di quattro mesi per i pazienti trattati con warfarin. Le valutazioni di efficacia, oltre i primi sei mesi di terapia, sono state limitate dal breve periodo di follow-up. Future analisi da questo programma di lungo termine daranno evidenze più solide su un numero maggiore di pazienti.

Bibliografia Safety and Effectiveness of Dabigatran Relative to Warfarin in Routine Clinical Practice - New Interim Results of Long-term Study Program. Poster presentation on 9 November 2015 at the American Heart Association Scientific Sessions 2015, Orlando, US

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Edoxaban (NAO) efficace e sicuro nei pazienti più anziani o ad alto rischio. SIC 2015 Nei pazienti con fibrillazione atriale a più alto rischio di sanguinamenti, incluse le persone anziane, con basso peso corporeo o con comorbidità come l’insufficienza renale edoxaban è più efficace e sicuro di warfarin. All’ultimo arrivato dei nuovi anticoagulanti orali (NAO/ NOAC) è stato dedicato un simposio sponsorizzato da Daiichi Sankyo durante il Congresso della Società italiana di Cardiologia (SIC) che si è svolto a Roma dall’11 al 14 dicembre 2015.

L’efficacia e la sicurezza di edoxaban in monosomministrazione giornaliera per il trattamento della fibrillazione atriale sono state valutate nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective aNticoaGulation with factor xA next GEneration in Atrial Fibrillation), ad oggi il trial di fase III, tra quelli sui NAO, ad avere avuto la più ampia popolazione arruolata (21.105 pazienti), il più lungo follow-up (mediana 2,8 anni) e l’unico ad aver previsto la possibilità di ridurre il dosaggio, da 60 a 30 mg, anche nel corso dello studio, in base alla presenza di uno o più fattori di rischio: insufficienza renale (clearance della creatinina (CrCL) compresa tra 30 e 50 mL/min), basso peso corporeo (uguale o inferiore a 60 kg), o uso concomitante di determinati inibitori della glicoproteina P. In questo studio il 25% dei pazienti alla randomizzazione e il 7% dei pazienti, in seguito, hanno ridotto il dosaggio, nella maggior parte dei casi a causa di un’insufficienza renale e, in questa popolazione di pazienti, i risultati dimostrano che il farmaco ha mantenuto il suo profilo di efficacia rispetto al warfarin, diminuendo ulteriormente e in modo significativo i sanguinamenti maggiori e quelli intracranici. Dati molto interessanti sono anche quelli relativi alla mortalità cardiovascolare e all’età avanzata dei pazienti nel trial ENGAGE di Fase II. Il dosaggio di edoxaban 60 mg in monosomministrazione presentava minor incidenza di sanguinamenti (maggiori e clinicamente rilevanti) rispetto allo stesso dosaggio di 60 mg diviso in due somministrazioni giornaliere da 30 mg. Con edoxaban la mortalità rispetto al warfarin si è ridotta nell’89% dei casi. Lo studio ENGAGE ha arruolato quasi 8500 pazienti con un’età superiore ai 75 anni, di cui il 41% ha ridotto il dosaggio a 30 mg perché presentava una o più delle caratteristiche per il dimezzamento del dosaggio. Interessanti per il disegno il trial HOKUSAI-VTE, che è stato il primo a fornire una stratificazione dei pazienti in base alla severità dell’embolia polmonare, arruolando il più numeroso gruppo di pazienti ad alto rischio. Su un totale di 8.292 soggetti arruolati, il 28% dei pazienti presentava un’embolia polmonare severa con valori del biomarker NT-proBNP ≥ 500 pg/mL. In questa popolazione si è ottenuta una riduzione del 50% delle recidive di tromboembolismo venoso rispetto al warfarin.

Bibliografia Fibrillazione atriale e prevenzione ictus, edoxaban più sicuro del warfarin per i pazienti più anziani o ad alto rischio.Congresso SIC 2015

Rivaroxaban. Dati real life migliori del trial clinico. Studio Xantus L’impiego dei nuovi anticoagulanti orali (NAO) é ormai divenuto una pratica routinaria per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche della fibrillazione atriale non valvolare (FANV). Si avverte, quindi, la necessità di verificare se le promesse di efficacia e tollerabilità scaturite dai grandi trial siano mantenute nella pratica quotidiana, al di fuori del contesto sperimentale. Con questo obiettivo é stato realizzato XANTUS, uno studio osservazionale prospettico multicentrico che ha registrato informazioni cliniche rilevanti (eventi ischemici cardiovascolari ed eventi avversi emorragici) relative a pazienti con FANV trattati con rivaroxaban (commercializzato come Xarelto da Bayer) e seguiti per almeno un anno con controlli clinici trimestrali. In 311 centri in Europa, Israele e Canada sono stati arruolati 6.784 pazienti (età media 71.5 anni, da 19 a 99 anni) di cui il 41% donne, e il 9,4% affetti da una compromissione moderata o severa della funzione renale (Clearance della creatinina < 50 ml/min). Sono stati registrati eventi emorragici maggiori in 128 pazienti (2.1 eventi per 100 anni-paziente), 118

decessi (1.9 eventi per 100 anni-paziente) e 43 ictus (0,7 eventi per 100 anni-paziente). Questi risultati sono migliori, in termini di efficacia e tollerabilità, rispetto a quelli ottenuti dallo studio randomizzato e controllato ROCKET AF che, tuttavia, aveva arruolato pazienti a rischio tromboembolico più elevato. Sono invece simili a quelli di altri studi real-life che hanno riguardato pazienti trattati con lo stesso rivaroxaban o con altri NAO. Anche la persistenza dei pazienti nel seguire il trattamento (80% a un anno) é risultata paragonabile a quella riscontrata in altri studi e sicuramente migliore di quella registrata in pazienti trattati con anti-vitamina K. Sulla base di questo grande studio osservazionale si può quindi concludere che il rivaroxaban conferma il suo profilo di efficacia e sicurezza nella pratica clinica quotidiana nella prevenzione tromboembolica.

Bibliografia XANTUS: a real-world, prospective, observational study of patients treated with rivaroxaban for stroke prevention in atrial fibrillation.Eur Heart J. 2015 Sep 1. pii: ehv466. [Epub ahead of print]

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RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE VESSEL® 250 ULS capsule molli VESSEL® 600 ULS/2 ml soluzione iniettabile 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Capsule molli: Sulodexide ULS 250 Fiale: Sulodexide ULS 600 Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1 3. FORMA FARMACEUTICA Capsule molli.

Soluzione iniettabile.

4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Ulcere venose croniche.

4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia VESSEL® 250 ULS capsule molli: 1 capsula 2 volte al dì, lontano dai pasti.

VESSEL® 600 ULS/2 ml soluzione iniettabile: 1 fiala al dì, per somministrazione intramuscolare o endovenosa.

Orientativamente si consiglia di iniziare la terapia con le fiale e, dopo 1520 giorni, proseguire con le capsule per 30-40 giorni. Il ciclo terapeutico completo va ripetuto almeno due volte l’anno.

A giudizio del medico, la posologia può essere variata in quantità e frequenza.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Sulodexide nei bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età non sono state ancora stabilite.

4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, verso l’eparina e gli eparinoidi.

Diatesi e malattie emorragiche.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego VESSEL, per le sue caratteristiche farmaco-tossicologiche, non presenta particolari precauzioni d’uso. Comunque, nei casi in cui sia anche in atto un trattamento con anticoagulanti, è consigliabile controllare periodicamente i parametri emocoagulativi.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Sulodexide è una molecola eparino-simile e pertanto può aumentare gli effetti anticoagulanti dell’eparina stessa e degli anticoagulanti orali se somministrato contemporaneamente.

Vedere anche paragrafo 6.2.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza La quantità di dati sull’uso di Sulodexide in donne in gravidanza è limitata (meno di 300 esiti di gravidanza).

Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Sulodexide durante la gravidanza.

Allattamento Non è noto se Sulodexide, o i suoi metaboliti, vengano escreti nel latte umano o animale.

Un rischio per il neonato non può essere escluso.

Vessel non deve essere utilizzato durante l’allattamento.

Fertilità Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la fertilità maschile e femminile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari VESSEL non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati Sperimentazioni cliniche Le incidenze delle reazioni avverse da farmaco (ADR) associate alla terapia con sulodexide provengono da tre studi clinici condotti su 430 pazienti trattati con dosaggi e durate di trattamento standard.

La tabella seguente include le reazioni avverse riportate da studi clinici, elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC) ed inoltre secondo i Preferred Term in ordine di gravità, ove possibile.

Le reazioni avverse sono state suddivise per classi di frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000).

Classificazione per si- Comune stemi e organi secondo MedDRA

Non comune

Patologie del sistema nervoso

Cefalea, Perdita di coscienza

Bibliografia: 1. Andreozzi GM. Int Angiol 2014;33:255-62; 2. Vessel. Riassunto delle caratteristiche di prodotto;

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Vertigine

Patologie gastrointestinali

Dolore addominale Emorragia gastrica superiore, Diarrea

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Eruzione cutanea Eczema, Orticaria

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Sanguinamento in sede di iniezione, Edema periferico

Esperienza post-marketing Durante la commercializzazione di Sulodexide sono stati segnalati altri eventi indesiderati.

Non è possibile determinare la frequenza di questi eventi indesiderati poiché i dati derivano da segnalazioni spontanee.

Di conseguenza, la frequenza di questi eventi avversi è indicata come “non nota” (non può essere definita in base ai dati disponibili).

Capsule molli: Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA

Frequenza non nota

Patologie del sistema emolinfopoietico

Anemia

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Disturbo del metabolismo delle proteine plasmatiche

Patologie gastrointestinali

Epigastralgia, Nausea, Vomito, Melena, Flatulenza, Dispepsia

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Angioedema, Ecchimosi, Eritema

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Edema Genitale, Eritema genitale, Polimenorrea

Soluzione iniettiva: Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA

Frequenza non nota

Disturbi psichiatrici

Derealizzazione

Patologie del sistema nervoso

Convulsioni, Tremore

Patologie dell’occhio

Disturbo visivo

Patologie cardiache

Palpitazioni

Patologie vascolari

Vampata di calore

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Emottisi

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Prurito, Porpora, Eritema generalizzato

Patologie renali e urinarie

Stenosi vescicale, Disuria

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Dolore toracico, Dolore, Bruciore in sede di iniezione

Segnalazione delle reazioni avverse La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione: http://www.agenziadelfarmaco.gov.it/responsabili.

4.9 Sovradosaggio L’emorragia è l’unico effetto che può verificarsi con un sovradosaggio. In caso di emorragia è necessario iniettare solfato di protamina (soluzione all’1%) secondo l’utilizzo nelle “emorragie epariniche”.

5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE L’attività del Sulodexide si esplica mediante una spiccata azione antitrombotica sia sul versante arterioso che venoso.

5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Sulodexide è classificato tra i farmaci antitrombotici eparinici, codice ATC: B01AB11.

Meccanismo d’azione Sulodexide svolge un’azione antitrombotica sia a livello arterioso che venoso attraverso una serie di meccanismi d’azione quali l’inibizione di alcuni fattori coinvolti nella cascata coagulativa, in particolare del fattore X attivato, l’azione fibrinolitica e l’inibizione dell’adesione piastrinica. L’interferenza con la trombina è minima e ciò limita l’azione anticoagulante.

Sulodexide, promuovendo la riduzione dei livelli di fibrinogeno, è efficace nel normalizzare l’alterata viscosità del sangue di pazienti con malattie vascolari e rischio trombotico. Inoltre, Sulodexide, attraverso l’attivazione della lipoproteina lipasi è efficace nel normalizzare i livelli lipidici alterati.

Effetti farmacodinamici Studi specifici hanno mostrato che la somministrazione di Sulodexide non ha effetto anticoagulante..

Efficacia e sicurezza clinica L’attività terapeutica di Sulodexide è stata valutata in pazienti affetti da patologie vascolari con rischio trombotico, sia sul versante arterioso sia venoso.

Il farmaco ha dimostrato particolare efficacia in pazienti anziani e in pazienti diabetici.

5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento L’assorbimento, dopo somministrazione orale nell’uomo, studiato con il prodotto marcato, ha mostrato che un primo picco di livello ematico si verifica dopo 2 ore e un secondo tra 4 e 6 ore, dopo di che il farmaco non è più rilevabile nel plasma; esso viene nuovamente rilevato a circa 12 ore e poi rimane costante fino a circa le 48 ore. Il livello ematico costante trovato dopo 12 ore è probabilmente dovuto al lento rilascio del farmaco da parte degli organi di assorbimento e in particolare degli endoteli dei vasi.

Metabolismo Il metabolismo è principalmente epatico e l’escrezione principalmente urinaria.

Eliminazione Eliminazione urinaria Utilizzando il prodotto marcato, il 55.23% della radioattività somministrata viene escreta con le urine durante le prime 96 ore. Questa eliminazione mostra un picco dopo circa 12 ore, e un valore urinario medio del 17,6% della dose somministrata nell’intervallo 0-24 ore; un secondo picco intorno alla 36a ora con l’eliminazione urinaria del 22% tra 24-48 ore; un terzo picco intorno all’ora 78a con una eliminazione urinaria di circa picco verso la 78° ora ore con l’eliminazione urinaria del 14,9% in un periodo di tempo di 48-96 ore.

Dopo 96 ore, la radioattività non è più rilevabile nei campioni raccolti.

Eliminazione fecale La radioattività totale recuperata nelle feci è del 23% nelle prime 48 ore, dopo di che nessuna sostanza marcata può essere rilevata.

Linearità/ non-linearità Prove farmacologiche eseguite nell’uomo con somministrazione del prodotto per via im ed ev ha mostrato una relazione dose-effetto lineare.

5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici basati su studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, e tossicità riproduttiva e dello sviluppo, non rivelano rischi particolari per l’uomo.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti VESSEL® 250 ULS capsule molli Sodio laurilsarcosinato, biossido di silicio, triacetina, gelatina, glicerolo, sodio paraidrossibenzoato di etile, sodio paraidrossibenzoato di propile, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172).

VESSEL® 600 ULS/2 ml soluzione iniettabile Sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità Sulodexide, essendo un polisaccaride acido, se somministrato in associazioni estemporanee può reagire complessandosi con tutte le sostanze basiche. Le sostanze in uso comune incompatibili nelle associazioni estemporanee per fleboclisi, sono: vitamina K, vitamine del complesso B, idrocortisone, jaluronidasi, gluconato di calcio, sali di ammonio quaternario, cloramfenicolo, tetracicline, streptomicina.

6.3 Periodo di validità Capsule molli e soluzione iniettabile: 5 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare a temperatura inferiore a 30°C. 6.5 Natura e contenuto del contenitore VESSEL® 250 ULS capsule molli: scatola di cartone contenente 2 blister da 25 capsule molli cadauno.

VESSEL® 600 ULS/2 ml soluzione iniettabile: scatola di cartone contenente vaschetta di polistirolo da 10 fiale di soluzione iniettabile in vetro scuro.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO ALFA WASSERMANN S.p.A. Via E. Fermi, n.1 - ALANNO (PE) Via Ragazzi del ‘99, n. 5 - BOLOGNA 8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO “250 ULS capsule molli” 50 capsule: A.I.C. n° 022629113 “600 ULS/2 ml soluzione iniettabile” 10 fiale da 2 ml: A.I.C. n° 022629101 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE 09/10/1972 – 01/06/2010 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 08/09/2015 250 ULS Capsule molli, 50 capsule. Prezzo € 31,50 600 ULS/2 ml Soluzione iniettabile, 10 fiale. Prezzo € 22,75 Medicinale soggetto a prescrizione medica. Classe C

Alfa Wassermann fa parte del Gruppo Alfasigma

FOCUS

COAGULUMreport

150 mg capsule rigide Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

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Coagulum report - dicembre 2015

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Pradaxa 150 mg capsule rigide.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni capsula rigida contiene 150 mg di dabigatran etexilato (come mesilato). Eccipienti con effetti noti: Ogni capsula rigida contiene 4 microgrammi di giallo tramonto (E110). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA Capsula rigida. Capsule con testa color blu chiaro opaco e corpo color crema opaco di misura 0 riempita con pellet di color giallognolo. Sulla testa è stampato il logo di Boehringer Ingelheim, sul corpo “R150”.

4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non-valvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio, quali precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA); età ≥ 75 anni; insufficienza cardiaca (Classe NYHA ≥ II); diabete mellito; ipertensione. Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) Prevenzione di ictus e ES in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale) La dose giornaliera raccomandata di Pradaxa è di 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno. La terapia deve essere continuata a lungo termine. Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti. La dose giornaliera raccomandata di Pradaxa è di 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno, successivamente al trattamento con un anticoagulante parenterale somministrato per almeno 5 giorni. La durata della terapia deve essere stabilita dopo un’attenta valutazione del beneficio della terapia rispetto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). La scelta della terapia di breve durata (almeno 3 mesi) si deve basare su fattori di rischio transitorio (ad esempio recente intervento, trauma, immobilizzazione) e quelle di più lunga durata su fattori di rischio permanente o TVP idiopatica o EP. Prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP Per i seguenti gruppi la dose giornaliera raccomandata di Pradaxa è di 220 mg, sotto forma di una capsula da 110 mg due volte al giorno: • Pazienti di età pari o superiore a 80 anni • Pazienti in trattamento concomitante con verapamil. Per i seguenti gruppi la dose giornaliera di Pradaxa di 300 mg o di 220 mg deve essere identificata su base individuale valutando il rischio tromboembolico e il rischio di sanguinamento: • Pazienti di età compresa tra 75 e 80 anni • Pazienti con compromissione renale moderata • Pazienti con gastrite, esofagite o reflusso gastroesofageo • Altri pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento. Per TVP/EP, la raccomandazione all’uso di 220 mg di Pradaxa assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno si basa su valutazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche e non è stato studiato in questo sottogruppo clinico. Vedere ulteriori informazioni ai paragrafi 4.4, 4.5, 5.1 e 5.2 di seguito. In caso di intolleranza a dabigatran, i pazienti devono essere istruiti affinché contattino immediatamente il proprio medico, che li possa trasferire ad opzioni terapeutiche alternative accettabili per la prevenzione di ictus e ES associati a fibrillazione atriale o per TVP/EP. Anziani (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) I pazienti di età compresa tra 75 e 80 anni devono essere trattati con una dose giornaliera di 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno. Su base individuale e a discrezione del medico, può essere presa in considerazione una dose giornaliera di 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno, quando il rischio tromboembolico sia basso ed il rischio di sanguinamento elevato (vedere paragrafo 4.4). I pazienti di 80 anni o più di età devono essere trattati con una dose giornaliera di 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno, per l’aumentato rischio di sanguinamento presente in questa popolazione. Dato che la compromissione renale può essere frequente negli anziani (età > 75 anni), la funzionalità renale deve essere valutata calcolando la CLCr prima dell’inizio del trattamento con Pradaxa per escludere pazienti con grave compromissione renale (cioè CLCr < 30 ml/min). Durante il trattamento con Pradaxa la funzionalità renale deve essere valutata almeno una volta l’anno o più frequentemente come necessario in alcune condizioni cliniche che lascino prevedere un declino o un deterioramento della funzionalità renale (come ipovolemia, disidratazione e uso concomitante di alcuni medicinali, eccetera) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Pazienti a rischio di sanguinamento (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) I pazienti con un aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 4.4, 4.5, 5.1 e 5.2) devono essere sottoposti ad un’attenta osservazione clinica (ricerca di segni di sanguinamento o anemia). L’aggiustamento della dose deve essere deciso a discrezione del medico, dopo la valutazione del beneficio e del rischio potenziale per singolo paziente. Un test di coagulazione (vedere paragrafo 4.4) può aiutare ad identificare i pazienti con un maggior rischio di sanguinamento dovuto a un’aumentata esposizione a dabigatran. Quando è identificata un’eccessiva esposizione a dabigatran in pazienti ad elevato rischio di sanguinamento, si raccomanda una dose pari a 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno. Quando si verifica un sanguinamento clinicamente rilevante, il trattamento deve essere interrotto. Per i soggetti con gastrite, esofagite o reflusso grastroesofageo, la dose di 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno può essere presa in considerazione a causa dell’elevato rischio di sanguinamento gastrointestinale maggiore (vedere paragrafo 4.4). Valutazione della funzione renale (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP): In tutti i pazienti: • La funzione renale deve essere valutata calcolando la clearance della creatinina (CLCr) prima dell’inizio del trattamento con Pradaxa per escludere i pazienti con compromissione renale grave (cioè CLCr < 30 ml/min) (vedere i paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Pradaxa è controindicato nei pazienti con compromissione renale grave • La funzione renale deve essere valutata anche quando si sospetti una riduzione della funzione renale durante il trattamento (ad esempio ipovolemia, disidratazione ed in caso di uso concomitante di alcuni medicinali). Ulteriori requisiti per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata e per i pazienti di età superiore a 75 anni: • La funzione renale deve essere valutata durante il trattamento con Pradaxa almeno una volta all’anno o più frequentemente come richiesto in certe situazioni cliniche quando si sospetti una riduzione od un peggioramento della funzione renale (ad esempio ipovolemia, disidratazione ed in caso di uso concomitante di alcuni medicinali). Il metodo utilizzato per stimare la funzione renale (CLCr in ml/min) durante lo sviluppo clinico di Pradaxa è stato quello di CockgroftGault (vedere paragrafo 4.2 di Pradaxa 75 mg). Popolazioni speciali Compromissione renale (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) Il trattamento con Pradaxa in pazienti con compromissione renale grave (CLCr < 30 ml/min) è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve (CLCr 50–≤ 80 ml/min). Anche per i pazienti con compromissione renale moderata (CLCr 30–50 ml/min) la dose raccomandata di Pradaxa è pari a 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno. Tuttavia, per i pazienti ad elevato rischio di sanguinamento, deve essere considerata una riduzione della dose di Pradaxa a 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Si raccomanda un attento monitoraggio clinico nei pazienti con compromissione renale. Uso concomitante di Pradaxa con inibitori della P–glicoproteina (P–gp) da deboli a moderati, come amiodarone, chinidina o verapamil (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) Non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di uso concomitante con amiodarone o chinidina (vedere paragrafi 4.4 , 4.5 e 5.2). Nei pazienti in trattamento sia con dabigatran etexilato che con verapamil, la dose di dabigatran deve essere ridotta a 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In tal caso Pradaxa e verapamil devono essere assunti insieme. Peso (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) Sulla base dei dati clinici e di cinetica disponibili, non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2), ma si raccomanda uno stretto controllo clinico in pazienti con peso corporeo < 50 kg (vedere paragrafo 4.4). Genere (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) Sulla base dei dati clinici e di cinetica disponibili, non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) I pazienti con enzimi epatici elevati al di sopra del doppio del limite superiore dei valori normali (ULN), sono stati esclusi dagli studi clinici principali. Non c’è esperienza sul trattamento di questa sottopopolazione di pazienti, e pertanto l’uso di Pradaxa non è raccomandato in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). È controindicato in caso di compromissione epatica o di malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza (vedere paragrafo 4.3). Switching (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) Dal trattamento con Pradaxa ad un anticoagulante parenterale Si raccomanda di attendere 12 ore dall’ultima dose prima di passare da dabigatran etexilato ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5). Da anticoagulanti parenterali a Pradaxa Sospendere l’anticoagulante parenterale ed iniziare dabigatran etexilato 0 -2 ore prima della prevista somministrazione della dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo (ad es. eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.5). Da Pradaxa a antagonisti della vitamina K (AVK) L’inizio della terapia con l’AVK deve essere stabilito sulla base della CLCr secondo le seguenti indicazioni: • CLCr ≥ 50 ml/min, iniziare l’AVK 3 giorni prima della sospensione di dabigatran etexilato • CLCr ≥ 30 - < 50 ml/min, iniziare l’AVK 2 giorni prima della sospensione di dabigatran etexilato. Poiché Pradaxa può aumentate il valore di INR, lo stesso rifletterà meglio l’effetto

del AVK solo dopo che siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione di Pradaxa. Fino ad allora i valori di INR devono essere interpretati con cautela. Da AVK a Pradaxa L’AVK deve essere sospeso. Dabigatran etexilato può essere somministrato non appena il Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) sia < 2. Cardioversione (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) I pazienti sottoposti a cardioversione possono continuare il trattamento con dabigatran. Popolazione pediatrica (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale) Non c’è un uso rilevante di Pradaxa nella popolazione pediatrica nell’indicazione: prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti con FANV. Popolazione pediatrica (TVP/EP) La sicurezza e l’efficacia di Pradaxa nei bambini dalla nascita fino a 18 anni non sono ancora state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fornita alcuna raccomandazione sulla posologia. Mancata assunzione di una dose (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) La dose di dabigatran etexilato dimenticata può ancora essere assunta fino a 6 ore prima dell’assunzione della dose successiva. Dopo di che la dose dimenticata deve essere omessa. Non raddoppiare le dosi per compensare la dimenticanza della dose. Modo di somministrazione (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP) Pradaxa può essere assunto con o senza cibo. Pradaxa deve essere inghiottito intero con un bicchiere d’acqua, per facilitare il rilascio a livello gastrico. I pazienti devono essere istruiti a non aprire le capsule poiché ciò può causare aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 5.2 e 6.6). 4.3 Controindicazioni • Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 • Pazienti con grave compromissione renale (CLCr < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.2) • Sanguinamento attivo clinicamente significativo • Lesioni o condizioni, se considerate un fattore di rischio significativo di sanguinamento maggiore. Possono includere ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali • Trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina ecc.), derivati dell’eparina (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, apixaban ecc.) fatta eccezione per specifiche circostanze di cambio di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) o quando l’ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.5) • Compromissione epatica o malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza • Trattamento concomitante con ketoconazolo ad uso sistemico, ciclosporina, itraconazolo e dronedarone (vedere paragrafo 4.5) • Protesi valvolari cardiache che richiedano trattamento anticoagulante (vedere paragrafo 5.1). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Compromissione epatica I pazienti con enzimi epatici elevati, al di sopra del doppio del limite superiore dei valori normali, sono stati esclusi dagli studi clinici principali. Non c’è esperienza sul trattamento di questa sottopopolazione di pazienti e pertanto l’uso di Pradaxa non è raccomandato in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2). Rischio emorragico Dabigatran etexilato deve essere utilizzato con cautela in condizioni di aumentato rischio di sanguinamento ed in situazioni che prevedano l’uso concomitante con sostanze che alterano l’emostasi attraverso l’inibizione della aggregazione piastrinica. Un sanguinamento si può verificare in qualsiasi sito corporeo durante la terapia con dabigatran etexilato. Un’immotivata caduta dei valori di emoglobina e/o dell’ematocrito o della pressione arteriosa deve indurre alla ricerca del sito di sanguinamento. Fattori quali una ridotta funzionalità renale (30–50 ml/min CLCr), età ≥ 75 anni, basso peso corporeo < 50 kg, co-somministrazione di inibitori della P–gp da deboli a moderati (ad es. amiodarone, chinidina o verapamil) sono associati ad un aumento dei livelli plasmatici di dabigatran (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2). L’uso concomitante di ticagrelor aumenta l’esposizione a dabigatran e può determinare interazione farmacodinamica, che può risultare in un aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5). In uno studio sulla prevenzione dell’ictus e della ES in pazienti adulti con FANV, dabigatran etexilato è stato associato ad una più alta incidenza di sanguinamento maggiore gastrointestinale (GI) che era statisticamente significativa per dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno. Questo rischio aumentato è stato riscontrato negli anziani (≥ 75 anni). L’uso di acido acetilsalicilico (ASA), clopidogrel o antinfiammatori non steroidei (FANS), come anche la presenza di esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo aumentano il rischio di sanguinamento gastrointestinale. In questi pazienti con fibrillazione atriale deve essere presa in considerazione una dose di 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno e deve essere seguita la posologia raccomandata nel paragrafo 4.2. La somministrazione di un IPP può essere presa in considerazione per prevenire il sanguinamento gastrointestinale. Il rischio di sanguinamento può aumentare in pazienti trattati contestualmente con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) (vedere paragrafo 4.5). Un’attenta osservazione clinica (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) è raccomandata durante il trattamento, soprattutto se i fattori di rischio sono combinati (vedere paragrafo 5.1). La tabella 1 riassume i fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento. Far riferimento anche alle controindicazioni al paragrafo 4.3.

Tabella 1: Fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento.

Fattori farmacodinamici e cinetici

Età ≥ 75 anni

Fattori che aumentano i livelli plasmatici di dabigatran

Maggiori: Compromissione renale moderata (CLCr 30-50 ml/min); Assunzione concomitante di inibitori della P–gp (alcuni inibitori della P–gp sono controindicati, vedere paragrafi 4.3 e 4.5) Minori: Basso peso corporeo (< 50 kg)

Interazioni farmacodinamiche

ASA; FANS; Clopidogrel; SSRI o SNRI; Altre sostanze che possono alterare l’emostasi

Patologie/procedure con rischi emorragici speciali

Disturbi della coagulazione congeniti o acquisiti; Trombocitopenia o disturbi della funzionalità delle piastrine; Biopsia recente, trauma maggiore; Endocardite batterica; Esofagite, gastrite e reflusso gastroesofageo

La presenza di lesioni, condizioni, procedure e/o trattamento con farmaci (come FANS, antiaggreganti, SSRI e SNRI, vedere paragrafo 4.5), che aumentano significativamente il rischio di sanguinamento maggiore richiede un’accurata valutazione del rapporto rischio-beneficio. Pradaxa deve essere somministrato solo se il beneficio supera il rischio di sanguinamento. Di norma Pradaxa non richiede un monitoraggio di routine dei parametri di coagulazione. Tuttavia può essere utile la valutazione dell’effetto anticoagulante correlato a dabigatran per evitare un’esposizione eccessivamente alta a dabigatran in presenza di ulteriori fattori di rischio.

Il test INR non è attendibile nei pazienti in trattamento con Pradaxa e sono stati riportati falsi positivi di innalzamento dell’INR. Pertanto il test INR non deve essere effettuato. Il tempo di trombina su plasma diluito (dTT), il tempo di ecarina (ECT), il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) possono fornire informazioni utili, ma i test non sono standardizzati e i risultati devono essere interpretati con cautela (vedere paragrafo 5.1). La tabella 2 mostra i valori limite di soglia al tempo di valle dei test di coagulazione che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 5.1).

Tabella 2: Valori limite di soglia al tempo di valle dei test di coagulazione che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento.

Test (valore di valle)

Indicazione Prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale e TVP/EP

dTT [ng/ml]

> 200

ECT [x-volte maggiore del limite superiore della norma]

>3

aPTT [x-volte maggiore del limite superiore della norma]

>2

INR

Non deve essere effettuato

I pazienti che sviluppano un’insufficienza renale acuta devono sospendere l’assunzione di Pradaxa (vedere paragrafo 4.3). I dati in pazienti di peso < 50 kg sono limitati (vedere paragrafo 5.2). Quando si verifica un grave sanguinamento il trattamento deve essere sospeso e l’origine del sanguinamento indagata (vedere paragrafo 4.9).

Medicinali che possono accrescere il rischio di emorragia non devono essere somministrati in concomitanza o devono essere somministrati con cautela con Pradaxa (vedere paragrafo 4.5). Utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto Può essere considerato l’utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto se il paziente presenta un dTT, ECT o un aPTT al di sotto del limite superiore dei valori normali, in accordo all’intervallo di riferimento locale. Interazioni con induttori della P–gp Con la somministrazione concomitante di induttori della P–gp (quali rifampicina, Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoina) si può prevedere una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, pertanto deve essere evitata (vedere paragrafi

4.5 e 5.2). Chirurgia e interventi I pazienti in trattamento con dabigatran etexilato che vengono sottoposti a intervento chirurgico o a procedure invasive sono esposti a un aumentato rischio di sanguinamento. Pertanto gli interventi chirurgici possono richiedere la sospensione temporanea di dabigatran etexilato. Quando il trattamento viene temporaneamente sospeso a causa di interventi si raccomanda cautela ed un monitoraggio dell’attività anticoagulante. La clearance di dabigatran in pazienti con insufficienza renale può richiedere maggior tempo (vedere paragrafo 5.2). Questo aspetto deve essere valutato prima di ogni procedura. In tali casi un test di coagulazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.1) può aiutare a determinare se la emostasi sia ancora compromessa. Fase pre–operatoria La tabella 3 riassume le regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche.

Tabella 3: Regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche.

Funzionalità renale (CLCr in ml/min)

Emivita stimata (ore)

Sospensione di dabigatran prima della chirurgia elettiva Elevato rischio di sanguinamento o chirurgia maggiore

Rischio standard

≥ 80

~ 13

2 giorni prima

24 ore prima

≥ 50-< 80

~ 15

2-3 giorni prima

1-2 giorni prima

≥ 30-< 50

~ 18

4 giorni prima

2-3 giorni prima (> 48 ore)

Se è richiesto un intervento urgente, dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso. L’operazione/intervento, se possibile, deve essere rimandato almeno fino a 12 ore dopo l’ultima dose assunta. Se l’intervento non può essere rimandato può verificarsi un maggior rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere valutato rispetto all’urgenza dell’intervento (per la cardioversione vedere paragrafo 4.2). Anestesia spinale/anestesia epidurale/puntura lombare Procedure quali l’anestesia spinale richiedono funzioni emostatiche normali. Il rischio di ematoma spinale o epidurale può essere aumentato nei casi di puntura traumatica o ripetuta e dall’uso prolungato di cateteri epidurali. Dopo la rimozione di un catetere, deve trascorrere un intervallo di almeno 2 ore prima della somministrazione della prima dose di dabigatran etexilato. Questi pazienti richiedono un’osservazione frequente dei segni neurologici e sintomi di ematoma spinale o epidurale. Fase postoperatoria La somministrazione di dabigatran etexilato deve essere ripresa non appena possibile dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, purché sia stato stabilito che la situazione clinica consente un’adeguata emostasi. I pazienti ad elevato rischio di sanguinamento o i pazienti a rischio di sovraesposizione, in particolare i pazienti con compromissione renale moderata (CLCr 30-50 ml/min), devono essere trattati con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Pazienti ad alto rischio di mortalità dovuta a chirurgia e con fattori di rischio intrinseco di eventi tromboembolici I dati di efficacia e sicurezza disponibili per dabigatran in questi pazienti sono limitati e pertanto devono essere trattati con cautela. Infarto miocardico (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale) Nello studio di fase III RE-LY (vedere paragrafo 5.1) l’incidenza totale di infarto miocardico (IM) era rispettivamente 0,82, 0,81 e 0,64% / anno per dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno, dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno e warfarin, con un aumento del rischio relativo per dabigatran del 2% e 27% rispetto a warfarin. Indipendentemente dalla terapia seguita, il maggior rischio assoluto di IM è stato osservato nei seguenti sottogruppi, con rischio relativo simile: pazienti con precedente IM, pazienti di età ≥ 65 anni con diabete o coronaropatia, pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 40%, pazienti con disfunzione renale moderata. Inoltre è stato osservato un maggior rischio di IM nei pazienti che assumevano in concomitanza ASA più clopidogrel o clopidogrel solo. Infarto miocardico (TVP/EP) Nei tre studi clinici controllati verso attivo, è stata riportata una maggior incidenza di IM nei pazienti trattati con dabigatran etexilato che in quelli trattati con warfarin: 0,4% verso 0,2%, negli studi a breve termine RE-COVER e RE-COVER II; e 0,8% verso 0,1% nello studio a lungo termine RE-MEDY. In questo studio l’aumento è stato statisticamente significativo (p = 0,022). Nello studio RE-SONATE, che confrontava dabigatran etexilato a placebo, l’incidenza di IM era 0,1% per i pazienti in trattamento con dabigatran etexilato e 0,2% per i pazienti che ricevevano placebo. Pazienti con tumore in atto (TVP/EP) L’efficacia e la sicurezza non sono state stabilite per TVP/EP in pazienti con tumore in atto. Coloranti Pradaxa capsule rigide contiene il colorante giallo tramonto (E110) che può causare reazioni allergiche. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici Con i seguenti trattamenti che possono incrementare il rischio di sanguinamento quando utilizzati in concomitanza a Pradaxa non c’è esperienza o è limitata: anticoagulanti come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (EBPM) e derivati dell’eparina (fondaparinux, desirudina), medicinali trombolitici e antagonisti della vitamina K, rivaroxaban o altri anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.3) e antiaggreganti piastrinici quali antagonisti del recettore della GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, destrano e sulfinpirazone (vedere paragrafo 4.4). Dai dati limitati raccolti nello studio di fase III RE-LY in pazienti con fibrillazione atriale, è stato osservato che l’uso concomitante di altri anticoagulanti orali o parenterali aumenta l’incidenza di sanguinamenti maggiori di circa 2,5 volte, sia con dabigatran etexilato che con warfarin, soprattutto durante il passaggio da un anticoagulante ad un altro (vedere paragrafo 4.3). L’ENF può essere somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.3). Dai dati raccolti nello studio di fase III RE-LY in pazienti con fibrillazione atriale (vedere paragrafo 5.1) è stato osservato che l’uso concomitante di antiaggreganti, ASA o clopidogrel, approssimativamente raddoppia l’incidenza di sanguinamenti maggiori sia con dabigatran etexilato che con warfarin (vedere paragrafo 4.4). Clopidogrel: in uno studio di fase I in volontari sani, giovani, di sesso maschile la somministrazione concomitante di dabigatran etexilato e clopidogrel non determinava un ulteriore prolungamento dei tempi di sanguinamento capillare rispetto a clopidogrel in monoterapia. Inoltre, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss e le misure di coagulazione per l’effetto di dabigatran o l’inibizione dell’aggregazione piastrinica come misura dell’effetto di clopidogrel sono rimaste essenzialmente immodificate confrontando il trattamento combinato e i rispettivi mono-trattamenti. Con una dose di carico di 300 mg o 600 mg di clopidogrel, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate di circa il 30–40% (vedere paragrafo 4.4) (vedere anche la sottosezione seguente sull’ASA). ASA: l’effetto della somministrazione concomitante di dabigatran etexilato e ASA sul rischio di sanguinamento è stato studiato in pazienti con fibrillazione atriale in uno studio di fase II nel quale era applicata una co-somministrazione randomizzata di ASA. Sulla base di un’analisi di regressione logistica, la co-somministrazione di ASA e di 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno può aumentare il rischio di ogni tipo di sanguinamento dal 12% al 18% e 24% con 81 mg e 325 mg di ASA rispettivamente (vedere paragrafo 4.4). FANS: i FANS somministrati come analgesici a breve durata d’azione nel periodo perioperatorio hanno mostrato di non essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento quando associati a dabigatran etexilato. L’uso cronico di FANS aumentava il rischio di sanguinamento di circa il 50% sia con dabigatran etexilato che con warfarin. Pertanto, a causa del rischio di emorragia, soprattutto con FANS con emivita di eliminazione > 12 ore, si raccomanda la stretta osservazione di segni di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). EBPM: l’uso concomitante di EBPM quali enoxaparina e dabigatran etexilato non è stato valutato in modo specifico. Dopo il passaggio da un trattamento di 3 giorni con 40 mg di enoxaparina somministrati una volta giorno per via s.c., 24 ore dopo la somministrazione dell’ultima dose di enoxaparina l’esposizione a dabigatran era lievemente inferiore rispetto a quella successiva alla somministrazione di dabigatran etexilato da solo (dose singola da 220 mg). È stata osservata una maggiore attività anti-FXa/ FIIa dopo la somministrazione di dabigatran etexilato preceduta dal pre-trattamento con enoxaparina rispetto al trattamento con dabigatran etexilato da solo. Si ritiene che ciò sia dovuto ad un effetto trainante del trattamento con enoxaparina ed è considerato non clinicamente rilevante. I risultati di altri test di attività anticoagulante correlata a dabigatran non erano modificati in modo significativo dal pre-trattamento con enoxaparina. Interazioni legate al profilo metabolico di dabigatran etexilato e dabigatran Dabigatran etexilato e dabigatran non sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450 e non hanno effetti in vitro sugli enzimi umani del citocromo P450. Pertanto non sono attese interazioni con medicinali correlati e dabigatran. Interazioni del trasportatore Inibitori della P–gp Dabigatran etexilato è un substrato del trasportatore d’efflusso P–gp. La somministrazione concomitante con inibitori della P–gp (quali amiodarone, verapamil, chinidina, ketoconazolo, dronedarone, claritromicina e ticagrelor) è probabile che determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran. Se non diversamente prescritto in modo specifico, è richiesto uno stretto controllo clinico (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) quando dabigatran sia co–somministrato con forti inibitori della P–gp. Un test di coagulazione aiuta ad identificare i pazienti con un maggior rischio di sanguinamento dovuto a un’aumentata esposizione a dabigatran (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

I seguenti potenti inibitori della P–gp sono controindicati: il ketoconazolo somministrato per via sistemica, la ciclosporina, l’itraconazolo e il dronedarone (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento concomitante con tacrolimus non è raccomandato. Gli inibitori della P–gp da deboli a moderati (ad es. amiodarone, posaconazolo, chinidina, verapamil e ticagrelor) devono essere utilizzati con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Ketoconazolo: Il ketoconazolo dopo una dose singola orale di 400 mg ha aumentato i valori totali di AUC0–∞ e Cmax di dabigatran rispettivamente del 138% e del 135%, e rispettivamente del 153% e del 149%, dopo dosi multiple orali di 400 mg di ketoconazolo una volta al giorno. Il tempo al picco, l’emivita terminale e il tempo medio di permanenza non sono stati alterati dal ketoconazolo (vedere

paragrafo 4.4). L’uso concomitante con ketoconazolo sistemico è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Dronedarone: Quando dabigatran etexilato e dronedarone erano somministrati contestualmente i valori totali dell’AUC0–∞ e della Cmax di dabigatran aumentavano rispettivamente di circa 2,4 volte e 2,3 volte (+136% e 125%), dopo dosi multiple di 400 mg di dronedarone BID, e rispettivamente di circa 2,1 volte e 1,9 volte (+114% e 87%), dopo una dose singola di 400 mg. La emivita terminale e la clearance renale di dabigatran non erano alterate da dronedarone. Quando le dosi singole e multiple di dronedarone sono state somministrate 2 ore dopo dabigatran etexilato, gli incrementi dell’AUC0–∞ di dabigatran erano rispettivamente di 1,3 volte e di 1,6 volte. Il trattamento concomitante con dronedarone è controindicato. Amiodarone: Quando Pradaxa è stato co–somministrato con una dose singola orale di 600 mg di amiodarone, la quantità e la velocità di assorbimento di amiodarone e del suo metabolita attivo DEA sono rimaste essenzialmente immodificate. L’AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate di circa il 60% e il 50% rispettivamente. Il meccanismo dell’interazione non è stato completamente chiarito. Considerando la lunga emivita di amiodarone, la potenziale interazione con il farmaco può perdurare per settimane dopo la sospensione di amiodarone (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Si raccomanda un attento controllo clinico quando dabigatran etexilato è associato a amiodarone, particolarmente quando si verifichi un sanguinamento e con maggiore attenzione nel caso di pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Chinidina: La chinidina è stata somministrata a dosi di 200 mg ogni 2 ore fino ad una dose totale di 1.000 mg. Dabigatran etexilato è stato somministrato due volte al giorno per 3 giorni consecutivi, al terzo giorno con o senza chinidina. L’AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate rispettivamente in media del 53% e del 56%, con la somministrazione concomitante di chinidina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Si raccomanda un attento controllo clinico quando dabigatran etexilato è associato a chinidina, particolarmente quando si verifichi un sanguinamento e con maggiore attenzione nel caso di pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Verapamil: Quando dabigatran etexilato (150 mg) è stato co-somministrato con verapamil per via orale, la Cmax e l’AUC di dabigatran aumentavano, ma le dimensioni di questo cambiamento variavano in funzione del tempo di somministrazione e della formulazione di verapamil (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). L’aumento massimo di esposizione a dabigatran è stato osservato con la prima dose di una formulazione a rilascio immediato di verapamil, somministrata un’ora prima dell’assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa il 180% e dell’AUC di circa il 150%). L’effetto era progressivamente diminuito con la somministrazione di una formulazione a rilascio prolungato (aumento della Cmax di circa il 90% e dell’AUC di circa il 70%) o con la somministrazione di dosi multiple di verapamil (aumento della Cmax di circa il 60% e aumento dell’AUC di circa il 50%). Per i pazienti trattati con dabigatran etexilato e verapamil, la dose di Pradaxa deve essere ridotta a 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda un attento controllo clinico quando dabigatran etexilato è associato a verapamil, particolarmente quando si verifichi un sanguinamento e con maggiore attenzione nel caso di pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Non è stata osservata un’interazione significativa quando verapamil è stato somministrato 2 ore dopo l’assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa il 10% e aumento dell’AUC di circa il 20%). Ciò è spiegato dall’assorbimento completo di dabigatran dopo 2 ore (vedere paragrafo 4.4). Claritromicina: Quando la claritromicina (500 mg due volte al giorno) è stata somministrata in associazione a dabigatran etexilato in volontari sani, è stato osservato un aumento dell’AUC di circa il 19% e della Cmax di circa il 15% senza alcuna conseguenza sulla sicurezza clinica. Tuttavia, nei pazienti in trattamento con dabigatran, non può essere esclusa un’interazione clinicamente significativa quando associato a claritromicina. Pertanto, deve essere effettuato un attento controllo quando dabigatran etexilato è associato alla claritromicina e particolarmente in caso di sanguinamento, soprattutto in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Ticagrelor: Quando una dose singola di 75 mg di dabigatran etexilato è stata somministrata contemporaneamente a una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor, l’AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate rispettivamente di 1,73 e di 1,95 volte (+73% e 95%). Dopo somministrazione multipla di 90 mg di ticagrelor BID l’aumento dell’esposizione a dabigatran è di 1,56 e di 1,46 volte (+56% e 46%) rispettivamente per l’AUC e la Cmax. La somministrazione concomitante di una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor e di 110 mg di dabigatran etexilato (allo stato stazionario) aumentava la AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran rispettivamente di 1,49 volte e di 1,65 volte (+49% e 65%), rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. Quando una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor veniva somministrata 2 ore dopo la somministrazione di dabigatran etexilato 110 mg (allo stato stazionario), l’aumento della AUCτ,ss e della Cmax,ss di dabigatran si riduceva rispettivamente a 1,27 volte ed a 1,23 volte (+27% e 23%), rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. Questa somministrazione scaglionata è quella raccomandata per cominciare ticagrelor con una dose iniziale. La somministrazione concomitante di 90 mg di ticagrelor BID (dose di mantenimento) con 110 mg di dabigatran etexilato aumentava la AUCτ,ss e la Cmax,ss aggiustate di dabigatran rispettivamente di 1,26 volte e di 1,29 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. I seguenti potenti inibitori della P–gp non sono stati studiati clinicamente, ma sulla base dei dati in vitro è atteso un effetto simile a quello del ketoconazolo: Itraconazolo e ciclosporina, che sono controindicati (vedere paragrafo 4.3). In vitro tacrolimus ha dimostrato avere un effetto inibitorio sulla P–gp simile a quello osservato per itraconazolo e ciclosporina.

Dabigatran etexilato non è stato studiato clinicamente in associazione a tacrolimus. Tuttavia, i limitati dati clinici disponibili con un altro substrato della P–gp (everolimus) suggeriscono che l’inibizione della P–gp con tacrolimus sia più debole di quella osservata con potenti inibitori della P–gp. Sulla base di questi dati il trattamento concomitante con tacrolimus non è raccomandato. Anche posaconazolo in parte inibisce la P–gp, ma non è stato studiato clinicamente. La co-somministrazione di Pradaxa e posaconazolo deve essere effettuata con cautela. Induttori della P–gp La somministrazione concomitante di un induttore della P–gp (quale rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoina) può ridurre le concentrazioni di dabigatran e deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Rifampicina: La pre-somministrazione dell’induttore rifampicina ad una dose di 600 mg una volta al giorno per 7 giorni ha ridotto il picco totale di dabigatran e l’esposizione totale rispettivamente del 65,5% e del 67%. L’effetto induttore era diminuito determinando un’esposizione a dabigatran vicina al valore di riferimento entro il settimo giorno successivo alla sospensione del trattamento con rifampicina. Dopo ulteriori 7 giorni non sono stati osservati incrementi della biodisponibilità.

Altri medicinali che influiscono sulla P–gp Gli inibitori della proteasi quali ritonavir e le sue associazioni con altri inibitori della proteasi influiscono sulla P–gp (sia come inibitori che come induttori). Poiché non sono stati studiati non sono raccomandati per il trattamento concomitante con Pradaxa. Substrato della P–gp Digossina: In uno studio condotto su 24 pazienti sani, quando Pradaxa è stato somministrato in associazione a digossina non sono state osservate né modifiche sulla digossina né alterazioni cliniche significative dell’esposizione a dabigatran. Uso concomitante di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) Gli SSRI e gli SNRI hanno incrementato il rischio di sanguinamento in tutti i gruppi di trattamento dello studio RE-LY. pH gastrico Pantoprazolo: Quando Pradaxa è stato somministrato in associazione a pantoprazolo, è stata osservata una riduzione di circa il 30% dell’area sotto la curva di concentrazione plasmatica–tempo di dabigatran. Pantoprazolo ed altri inibitori della pompa protonica (PPI) sono stati co–somministrati con Pradaxa negli studi clinici e il trattamento concomitante con PPI non ha manifestato di ridurre l’efficacia di Pradaxa. Ranitidina: La somministrazione di ranitidina con Pradaxa non ha effetti clinicamente rilevanti sull’assorbimento di dabigatran. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Donne in età fertile/Contraccezione maschile e femminile Le donne in età fertile devono evitare una gravidanza durante il trattamento con dabigatran etexilato. Gravidanza È disponibile un limitato numero di dati riguardanti l’uso di dabigatran etexilato in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Pradaxa non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non quando chiaramente necessario. Allattamento Non vi sono dati clinici riguardanti gli effetti di dabigatran sui lattanti durante l’allattamento. L’allattamento deve essere sospeso durante il trattamento con Pradaxa. Fertilità Non sono disponibili dati nell’uomo. Negli studi condotti sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità femminile in forma di diminuzione degli impianti e aumento di perdite pre-impianto ad una dose di 70 mg/kg (esposizione plasmatica 5 volte superiore rispetto a quella dei pazienti). Non sono stati osservati altri effetti sulla fertilità femminile. Non è stata riscontrata alcuna influenza sulla fertilità maschile. A dosi tossiche per le madri (esposizione plasmatica da 5 a 10 volte superiore rispetto a quella dei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità embriofetale con aumento delle modificazioni fetali. Negli studi pre e post-natali è stato osservato un aumento della mortalità fetale a dosi che erano tossiche per le madri (una dose corrispondente ad un’esposizione plasmatica 4 volte superiore rispetto a quella dei pazienti). 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Pradaxa non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza Nello studio cardine che investigava la prevenzione dell’ictus e della ES in pazienti con fibrillazione atriale, un totale di 12.042 pazienti sono stati trattati con dabigatran etexilato. Di questi 6.059 sono stati trattati con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno, mentre 5.983 hanno ricevuto dosi di 110 mg due volte al giorno. Nei due studi di trattamento di TVP/EP controllati verso attivo, RE-COVER e RE-COVER II, sono stati inclusi un totale di 2.553 pazienti nell’analisi di sicurezza di dabigatran etexilato. Tutti i pazienti hanno ricevuto dosi di dabigatran etexilato di 150 mg due volte al giorno. Le reazioni avverse per entrambi i trattamenti, dabigatran etexilato e warfarin, sono conteggiate dalla prima assunzione di dabigatran etexilato o warfarin, dopo sospensione della terapia parenterale (solo il periodo di trattamento orale). Ciò include tutte le reazioni avverse che si sono verificate durante il trattamento con dabigatran. Sono incluse tutte le reazioni avverse che si sono verificate durante il trattamento con warfarin, fatta eccezione per quelle verificatesi durante il periodo di sovrapposizione fra warfarin e la terapia parenterale. Un totale di 2.114 pazienti sono stato trattati nello studio di prevenzione di TVP/EP controllato verso attivo, RE-MEDY, e nello studio verso placebo di prevenzione di TVP/EP, RE-SONATE. Tutti i pazienti hanno ricevuto dosi

di dabigatran etexilato di 150 mg due volte al giorno. In totale il 22% dei pazienti con fibrillazione atriale trattati per la prevenzione dell’ictus e della ES (trattamento a lungo termine fino a 3 anni), il 14% dei pazienti trattati per TVP/EP e il 15% dei pazienti trattati per la prevenzione di TVP/EP hanno manifestato reazioni avverse. Le reazioni avverse più comunemente riportate sono i sanguinamenti che si sono verificati in un totale di circa il 16,6% dei pazienti con fibrillazione atriale trattati a lungo termine per la prevenzione dell’ictus e della ES e del 14,4% dei pazienti trattati per TVP/EP. Inoltre sanguinamenti si sono verificati nel 19,4% dei pazienti nello studio di prevenzione di TVP/EP RE-MEDY e nel 10,5% dei pazienti nello studio di prevenzione di TVP/EP RE-SONATE. Poiché le popolazioni di pazienti trattati nelle tre indicazioni non sono confrontabili e gli eventi di sanguinamento sono distribuiti in diverse classi di sistemi e organi (SOC), nelle successive tabelle 5, 6, 7 e 8 è riportata una descrizione sommaria degli episodi di sanguinamento maggiore e sanguinamento di qualsiasi tipo, suddivisi per indicazione. Sebbene sia avvenuto con bassa frequenza negli studi clinici, possono verificarsi eventi di sanguinamento maggiori o gravi che, indipendentemente dalla localizzazione, possono essere invalidanti, porre in pericolo la vita o perfino portare a morte. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La tabella 4 mostra le reazioni avverse identificate nello studio di prevenzione di ictus tromboembolico e ES in pazienti con fibrillazione atriale e negli di studi di trattamento e prevenzione di TVP/EP ordinate per SOC e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (≥ 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 4: Reazioni avverse.

SOC/Termini preferiti

Prevenzione di ictus e ES in pazienti con fibrillazione atriale

Trattamento di TVP/EP e prevenzione di TVP/EP

Patologie del sistema emolinfopoietico Comune

Non comune

Calo dell’emoglobina

Anemia

Non comune

Non nota

Trombocitopenia

Non comune

Raro

Raro

Non nota

Calo dell’ematocrito Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità al medicinale

Non comune

Non comune

Rash cutaneo

Non comune

Non comune

Prurito

Non comune

Non comune

Reazione anafilattica

Raro

Raro

Angioedema

Raro

Raro

Orticaria

Raro

Raro

Non nota

Non nota

Non comune

Raro

Broncospasmo Patologie del sistema nervoso Emorragia intracranica Patologie vascolari Ematoma

Non comune

Non comune

Emorragia

Non comune

Non comune

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Epistassi

Comune

Comune

Emottisi

Non comune

Non comune

Patologie gastrointestinali Emorragia gastrointestinale

Comune

Comune

Dolore addominale

Comune

Non comune

Diarrea

Comune

Non comune

Dispepsia

Comune

Comune

Comune

Non comune

Nausea Emorragia rettale

Non comune

Comune

Emorragia emorroidale

Non comune

Non comune

Ulcera gastrointestinale, inclusa ulcera esofagea

Non comune

Non comune

Gastroesofagite

Non comune

Non comune

Malattia da reflusso gastroesofageo

Non comune

Non comune

Vomito

Non comune

Non comune

Disfagia

Non comune

Raro

Non comune

Non comune

Patologie epatobiliari Funzionalità epatica alterata/Test di funzionalità epatica alterati Aumento dell’alanina aminotransferasi

Non comune

Non comune

Aumento dell’aspartato aminotransferasi

Non comune

Non comune

Aumento degli enzimi epatici

Raro

Non comune

Iperbilirubinemia

Raro

Non nota

Comune

Comune

Raro

Non comune

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Emorragia cutanea Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Emartrosi

SOC/Termini preferiti

Prevenzione di ictus e ES in pazienti con fibrillazione atriale

Trattamento di TVP/EP e prevenzione di TVP/EP

Comune

Comune

Patologie renali e urinarie Emorragia genitourinaria, inclusa ematuria Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Emorragia al sito di iniezione

Raro

Raro

Emorragia al sito di inserzione del catetere

Raro

Raro

Emorragia traumatica

Raro

Non comune

Emorragia al sito di incisione

Raro

Raro

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Sanguinamento Prevenzione di ictus e ES in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio La tabella 5 mostra gli eventi di sanguinamento suddivisi da maggiori a qualsiasi, riscontrati nello studio principale che valutava la prevenzione di ictus e ES in pazienti con fibrillazione atriale.

Tabella 5: Eventi di sanguinamento in uno studio che valutava la prevenzione di ictus e ES in pazienti con fibrillazione atriale.

Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno Soggetti randomizzati Sanguinamento maggiore

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno

Warfarin

6.015

6.067

6.022

347 (2,92%)

409 (3,40%)

426 (3,61%)

Sanguinamento intracranico

27 (0,23%)

39 (0,32%)

91 (0,77%)

Sanguinamento GI

134 (1,13%)

192 (1,60%)

128 (1,09%)

26 (0,22%)

30 (0,25%)

42 (0,36%)

Sanguinamento minore

Sanguinamento fatale

1.566 (13,16%)

1.787 (14,85%)

1.931 (16,37%)

Qualsiasi sanguinamento

1.759 (14,78%)

1.997 (16,60%)

2.169 (18,39%)

Il sanguinamento maggiore è stato definito dalla rispondenza ad uno o più dei seguenti criteri: Sanguinamento associato ad una riduzione dell’emoglobina di almeno 20 g/l o che ha richiesto una trasfusione di almeno 2 unità di eritrociti o di sangue intero. Sanguinamento sintomatico in un’area o organo critici: intraoculare, intracranica, intraspinale o intramuscolare con sindrome compartimentale, sanguinamento retroperitoneale, sanguinamento intra-articolare o sanguinamento pericardico.

I sanguinamenti maggiori sono stati classificati come pericolosi per la vita del paziente se rispondenti ad uno o più dei seguenti criteri: Sanguinamento fatale, sanguinamento intracranico sintomatico; riduzione dell’emoglobina di almeno 50 g/l; trasfusione di almeno 4 unità di eritrociti o di sangue intero; sanguinamento associato ad ipotensione che abbia richiesto l’uso di medicinali inotropi somministrati per via endovenosa; sanguinamento che abbia richiesto un intervento chirurgico.

I soggetti randomizzati a dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno o 150 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente minore di sanguinamenti pericolosi per la vita e sanguinamenti intracranici rispetto ai soggetti trattati con warfarin [p < 0,05]. Entrambe le dosi di dabigatran etexilato mostravano anche un’incidenza di sanguinamento totale inferiore in modo statisticamente significativo. I soggetti randomizzati a dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente minore di sanguinamenti maggiori rispetto ai soggetti trattati con warfarin (hazard ratio 0,81 [p < 0,0027]). I soggetti randomizzati a dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente maggiore di sanguinamenti GI rispetto ai soggetti trattati con warfarin (hazard ratio 1,48 [p < 0,0005]). Questi effetti sono stati riscontrati principalmente in pazienti di età ≥ 75 anni. I benefici clinici di dabigatran etexilato riguardo alla prevenzione dell’ictus e della ES e alla riduzione del rischio di ICH rispetto a warfarin si mantengono nei vari sottogruppi individuali, ad es. compromissione renale, età, uso concomitante di medicinali quali medicinali antiaggreganti o inibitori della P–gp. Mentre certi sottogruppi di pazienti sono esposti ad un aumentato rischio di sanguinamento maggiore quando trattati con un anticoagulante, il rischio di sanguinamento in eccesso per dabigatran etexilato è dovuto al sanguinamento GI, tipicamente riscontrato entro i primi 3-6 mesi successivi all’inizio della terapia. Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti (trattamento di DVT/EP). La tabella 6 mostra gli eventi di sanguinamento nella analisi combinata degli studi registrativi RE-COVER e RE-COVER II che hanno testato il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP). Nell’analisi combinata dei suddetti studi gli endpoint primari relativi a sanguinamento maggiore, sanguinamento maggiore o clinicamente rilevante e qualsiasi sanguinamento erano significativamente più bassi che con warfarin ad un livello nominale alfa del 5%.

Tabella 6: Eventi di sanguinamento negli studi RE-COVER e RE-COVER II che hanno testato il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP).

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno Pazienti inclusi nell’analisi di sicurezza

Warfarin

Hazard ratio verso warfarin (95% intervallo di confidenza)

2.456

2.462

24 (1,0%)

40 (1,6%)

0,60 (0,36, 0,99)

Sanguinamento intracranico

2 (0,1%)

4 (0,2%)

0,50 (0,09, 2,74)

Sanguinamento GI maggiore

10 (0,4%)

12 (0,5%)

0,83 (0,36, 1,93)

Eventi di sanguinamento maggiore

4 (0,2%)

6 (0,2%)

0,66 (0,19, 2,36)

Eventi di sanguinamento maggiore/ sanguinamenti clinicamente rilevanti

Sanguinamento pericoloso per la vita

109 (4,4%)

189 (7,7%)

0,56 (0,45, 0,71)

Qualsiasi sanguinamento

354 (14,4%)

503 (20,4%)

0,67 (0,59, 0,77)

70 (2,9%)

55 (2,2%)

1,27 (0,90, 1,82)

Qualsiasi sanguinamento GI

Gli eventi di sanguinamento per entrambi i trattamenti sono conteggiati dalla prima assunzione di dabigatran etexilato o warfarin, dopo sospensione della terapia parenterale (solo il periodo di trattamento orale). Ciò include tutti gli eventi di sanguinamento che si sono verificati durante il trattamento con dabigatran etexilato.

Sono inclusi tutti gli eventi di sanguinamento che si sono verificati durante il trattamento con warfarin, fatta eccezione per quelli verificatisi durante il periodo di sovrapposizione fra warfarin e la terapia parenterale. La definizione di eventi di sanguinamento maggiore seguiva le raccomandazioni della Internationl Society on Thrombosis and Haemostasis. Un evento di sanguinamento era considerato maggiore se rispondeva ad almeno uno dei seguenti criteri: • Sanguinamento fatale • Sanguinamento sintomatico in un’area o organo critici, come intracranica, intraspinale, intraoculare, retroperitoneale, intra-articolare o pericardica o intramuscolare

con sindrome compartimentale. Perché il sanguinamento in un’area o organo critici fosse considerato maggiore doveva essere associato ad una situazione clinica sintomatica • Sanguinamento che causasse un calo del livello di emoglobina di 20 g/l (1,24 mmoli/l) o più, o che portasse a trasfusione di 2 o più unità di sangue intero o globuli rossi. La tabella 7 mostra gli eventi di sanguinamento nello studio registrativo RE-MEDY che ha testato la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP). Alcuni eventi di sanguinamento (maggiore, clinicamente rilevante e qualsiasi sanguinamento) erano significativamente inferiori ad un livello nominale alfa del 5%, nei pazienti in trattamento con dabigatran etexilato, rispetto ai pazienti in trattamento con warfarin.

Tabella 7: Eventi di sanguinamento nello studio RE-MEDY che ha testato la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP).

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno

Warfarin

1.430

1.426

Eventi di sanguinamento maggiore

13 (0,9%)

25 (1,8%)

0,54 (0,25, 1,16)

Sanguinamento intracranico

2 (0,1%)

4 (0,3%)

Non calcolabile*

Sanguinamento GI maggiore

4 (0,3%)

8 (0,5%)

Non calcolabile*

Sanguinamento pericoloso per la vita

1 (0,1%)

3 (0,2%)

Non calcolabile*

80 (5,6%)

145 (10,2%)

0,55 (0,41, 0,72)

278 (19,4%)

373 (26,2%)

0,71 (0,61, 0,83)

45 (3,1%)

32 (2,2%)

1,39 (0,87, 2,20)

Pazienti trattati

Eventi di sanguinamento maggiore/ sanguinamenti clinicamente rilevanti Qualsiasi sanguinamento Qualsiasi sanguinamento GI

Hazard ratio verso warfarin (95% intervallo di confidenza)

*HR non valutabile in quanto non c’è evento in una delle due coorti/trattamenti

La definizione di eventi di sanguinamento maggiore seguiva le raccomandazioni della Internationl Society on Thrombosis and Haemostasis come descritto per RECOVER e RE-COVER II. La tabella 8 mostra gli eventi di sanguinamento nello studio registrativo RE-SONATE che ha testato la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP). La percentuale della combinazione sanguinamenti maggiori/clinicamente significativi e la percentuale di qualsiasi sanguinamento erano significativamente inferiori ad un livello nominale alfa del 5%, nei pazienti che ricevevano placebo, rispetto ai pazienti in trattamento con dabigatran etexilato.

Tabella 8: Eventi di sanguinamento nello studio RE-SONATE che ha testato la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP).

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno

Placebo

Pazienti trattati

Hazard ratio verso placebo (95% intervallo di confidenza

684

659

(0,3%)

0

Non calcolabile*

Sanguinamento intracranico

0

0

Non calcolabile*

Sanguinamento GI maggiore

2 (0,3%)

0

Non calcolabile*

0

0

Non calcolabile*

Eventi di sanguinamento maggiore/ sanguinamenti clinicamente rilevanti

36 (5,3%)

13 (2,0%)

2,69 (1,43, 5,07)

Qualsiasi sanguinamento

72 (10,5%)

40 (6,1%)

1,77 (1,20, 2,61)

5 (0,7%)

2 (0,3%)

2,38 (0,46, 12,27)

Eventi di sanguinamento maggiore

Sanguinamento pericoloso per la vita

Qualsiasi sanguinamento GI

*HR non valutabile in quanto non c’è evento in uno dei due trattamenti

La definizione di eventi di sanguinamento maggiore seguiva le raccomandazioni della Internationl Society on Thrombosis and Haemostasis come descritto per RE-COVER e RE-COVER II. Infarto miocardico Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non-valvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio Nello studio RE-LY, in confronto a warfarin l’incidenza annuale di infarto miocardico per dabigatran etexilato erano aumentate dal 0,64% (warfarin) all’0,82% (dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno) / 0,81% (dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno) (vedere paragrafo 5.1). Trattamento di TVP e EP e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti (TVP/EP) Nei tre studi controllati verso attivo, è stata riportata una maggiore incidenza di IM nei pazienti in trattamento con dabigatran etexilato che in quelli in trattamento con warfarin: 0,4% verso 0,2% negli studi a breve termine RECOVER e RE-COVER II; e 0,8% verso 0,1% nello studio a lungo termine RE-MEDY. In questo studio l’incremento era statisticamente significativo (p = 0,022).

Nello studio RE-SONATE, che confrontava dabigatran etexilato a placebo, l’incidenza di IM era dello 0,1% nei pazienti trattati con dabigatran etexilato e dello 0,2% nei pazienti che ricevevano placebo (vedere paragrafo 4,4). Popolazione pediatrica (TVP/EP) Nello studio clinico 1.160,88 in totale 9 pazienti adolescenti (età da 12 a < 18 anni) con diagnosi di TEV primario hanno ricevuto una dose iniziale di dabigatran etexilato di 1,71 (± 10%) mg/kg di peso corporeo. Basandosi sulle concentrazioni di dabigatran determinate con il tempo di trombina su plasma diluito e sulla valutazione clinica, la dose di dabigatran etexilato è stata aggiustata al valore di 2,14 (± 10%) mg/kg di peso corporeo. Durante il trattamento 2 pazienti (22,1%) hanno manifestato lievi eventi avversi correlati (reflusso gastroesofageo/dolore addominale; disturbo addominale) e 1 paziente (11,1%) ha manifestato un grave evento avverso non correlato (recidiva di TEV alla gamba) nel periodo successivo al trattamento, più di 3 giorni dopo la sospensione di dabigatran etexilato. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. 4.9 Sovradosaggio Dosi di dabigatran etexilato superiori a quelle raccomandate espongono il paziente ad un aumentato rischio di sanguinamento. In caso di sospetto di sovradosaggio, i test di coagulazione possono aiutare a determinare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Il test calibrato quantitativo del dTT o misurazioni ripetute del dTT consentono di prevedere entro quando saranno raggiunti certi livelli di dabigatran (vedere paragrafo 5.1) anche nel caso in cui siano state intraprese altre misure ad es. la dialisi. L’eccessiva attività anticoagulante può richiedere l’interruzione del trattamento con Pradaxa. Non esiste un antidoto specifico per dabigatran. Nell’eventualità di complicazioni emorragiche il trattamento deve essere sospeso e la causa del sanguinamento indagata. Poiché dabigatran è escreto soprattutto per via renale, deve essere mantenuta un’adeguata diuresi. Deve essere intrapreso un appropriato trattamento di sostegno quale l’emostasi chirurgica e il ripristino del volume ematico, a discrezione del medico. Possono essere presi in considerazione concentrati del complesso protrombinico attivato (ad es. FEIBA) o il fattore VIIa ricombinante o concentrati dei fattori II, IX e X della coagulazione. Ci sono alcune evidenze sperimentali che supportano il ruolo di questi medicinali nel contrastare l’effetto anticoagulante di dabigatran, ma i dati sulla loro utilità in ambito clinico e anche sul possibile rischio di tromboembolismo da rebound sono molto limitati. I test di coagulazione possono diventare inattendibili successivamente alla somministrazione dei medicinali contrastanti l’effetto anticoagulante. Si deve esercitare cautela quando si interpretano i risultati di questi test. Si deve prendere in considerazione anche la somministrazione di concentrati di piastrine nel caso in cui si verifichi trombocitopenia o siano stati utilizzati antiaggreganti piastrinici a lunga durata di azione. Tutti i trattamenti sintomatici devono essere somministrati in accordo al giudizio del medico. In funzione della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori, deve essere considerata l’opportunità di consultare un

esperto di coagulazione. Poiché il legame con le proteine è basso, dabigatran può essere dializzato; l’esperienza clinica che dimostri l’utilità di questo approccio negli studi clinici è limitata (vedere paragrafo 5.2).

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: antitrombotici, inibitori diretti della trombina, codice ATC: B01AE07 Meccanismo d’azione Dabigatran etexilato è un profarmaco di piccole dimensioni molecolari che non esercita alcuna attività farmacologica. Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente assorbito e convertito in dabigatran mediante idrolisi catalizzata da esterasi nel plasma e nel fegato. Dabigatran è un potente inibitore diretto, competitivo, reversibile della trombina ed è il principio attivo principale che si ritrova nel plasma. Poiché la trombina (proteasi della serina) consente la conversione del fibrinogeno in fibrina nella cascata della coagulazione, la sua inibizione previene la formazione di trombi. Dabigatran inibisce la trombina libera, la trombina legata a fibrina e l’aggregazione delle piastrine indotta dalla trombina. Effetti farmacodinamici Studi effettuati sugli animali in vivo e ex vivo hanno dimostrato l’efficacia antitrombotica e l’attività anticoagulante di dabigatran dopo somministrazione endovenosa e di dabigatran etexilato dopo somministrazione orale in vari modelli animali di trombosi. Esiste una chiara correlazione tra la concentrazione plasmatica di dabigatran e l’entità dell’effetto anticoagulante, sulla base dei dati degli studi di fase II. Dabigatran prolunga il tempo di trombina (TT), ECT e aPTT. Il Tempo di Trombina (dTT), saggio calibrato per dabigatran su plasma diluito, fornisce una stima della concentrazione plasmatica di dabigatran che può essere confrontata con le concentrazioni plasmatiche attese di dabigatran. L’ECT può fornire una misura diretta dell’attività degli inibitori diretti della trombina. Il test aPTT è ampiamente diffuso e fornisce un’indicazione approssimativa dell’intensità dell’effetto anticoagulante raggiunto con dabigatran. Tuttavia il test aPTT è caratterizzato da sensibilità limitata e non è indicato per la quantificazione esatta dell’effetto anticoagulante, soprattutto ad elevate concentrazioni plasmatiche di dabigatran. Valori elevati di aPTT devono essere interpretati con cautela. In generale si può asserire che queste misurazioni dell’attività anticoagulante riflettono i livelli di dabigatran e possono fornire indicazioni per la valutazione del rischio di sanguinamento, cioè un superamento del limite del 90° percentile dei livelli di dabigatran al tempo di valle o di aPTT misurato al tempo di valle sono considerati associati ad un rischio aumentato di sanguinamento. Allo stato stazionario la media geometrica della concentrazione plasmatica di dabigatran al tempo di picco, misurata circa 2 ore dopo la somministrazione di 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno, era di 175 ng/ml, con un intervallo pari a 117-275 ng/ml (25°–75° percentile). La media geometrica della concentrazione di dabigatran al tempo di valle, misurata al mattino alla fine dell’intervallo di somministrazione (cioè 12 ore dopo la dose serale di 150 mg di dabigatran), era mediamente di 91,0 ng/ml, con un intervallo pari a 61,0–143 ng/ ml (25°-75° percentile). Nei pazienti con FANV trattati per la prevenzione di ictus e ES con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno, • il 90° percentile delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, misurate al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente), era di circa 200 ng/ml, • un ECT misurato al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente), maggiore di circa 3 volte il limite superiore della norma si riferisce al 90° percentile osservato per un prolungamento di ECT di 103 secondi, • un aPTT ratio maggiore di 2 volte il limite superiore della norma (prolungamento dell’aPTT di circa 80 secondi) al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente) riflette il 90° percentile delle osservazioni. Nei pazienti trattati per TVP e EP con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno, la media geometrica della concentrazione di dabigatran al tempo di valle, misurata entro 10 16 ore dopo la dose, alla fine dell’intervallo di somministrazione (cioè 12 ore dopo la dose serale di 150 mg di dabigatran), era di 59,7 ng/ml con un intervallo di 38,6–94,5 ng/ml (25°–75° percentile). Per il trattamento di TVP e EP, con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno, • il 90° percentile delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, misurate al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente), era di circa 146 ng/ml, • un ECT misurato al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente), maggiore di circa 2,3 volte il valore basale si riferisce al 90° percentile osservato per un prolungamento di ECT di 74 secondi, • il 90° percentile dell’aPTT al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente) era 62 secondi, ovvero 1,8 volte rispetto al valore basale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti trattati per la prevenzione delle recidive di TVP e EP con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno. Efficacia e sicurezza clinica (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale) Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio L’evidenza clinica dell’efficacia di dabigatran etexilato è derivata dallo studio RE-LY (Randomized Evaluation of Long – term anticoagulant therapy) uno studio, internazionale, randomizzato, a gruppi paralleli che ha confrontato due dosi di dabigatran etexilato somministrato in cieco (110 mg e 150 mg due volte al giorno). rispetto a warfarin in aperto, in pazienti con fibrillazione atriale e a rischio da moderato a elevato di ictus e ES. L’obiettivo primario dello studio era determinare se dabigatran etexilato era non inferiore a warfarin nel ridurre il tasso dell’endpoint composito di ictus e ES. È stata valutata anche la superiorità statistica. Nello studio RE-LY, sono stati randomizzati un totale di 18.113 pazienti, con un’età media di 71,5 anni e un punteggio CHADS 2 medio di 2,1. La popolazione di pazienti era composta al 64% da uomini, al 70% da caucasici e al 16% da asiatici. Per i pazienti randomizzati a warfarin, la percentuale media del tempo nell’intervallo terapeutico (TTR) (INR 2–3) era del 64,4% (TTR mediano 67%). Lo studio RE-LY ha dimostrato che dabigatran etexilato, a una dose di 110 mg due volte al giorno, è non inferiore a warfarin nella prevenzione dell’ictus e dell’ES in soggetti con fibrillazione atriale, con un rischio ridotto di ICH, sanguinamento totale e sanguinamento maggiore.

La dose di 150 mg due volte al giorno, riduce in modo significativo il rischio di ictus ischemico e emorragico, morte vascolare, ICH e sanguinamento totale rispetto a warfarin. L’incidenza del sanguinamento maggiore con questa dose era comparabile a warfarin. L’incidenza dell’infarto miocardico era lievemente aumentata con dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno e 150 mg due volte al giorno rispetto a warfarin (rispettivamente rischio relativo 1,29; p = 0,929 e rischio relativo 1,27; p = 0,1240). Con un migliore monitoraggio dell’INR i benefici osservati con dabigatran etexilato rispetto a warfarin diminuiscono. Le tabelle 9–11 mostrano i dettagli dei risultati chiave nella popolazione complessiva.

Tabella 9: Analisi dell’incidenza di ictus o ES (endpoint primario) durante il periodo dello studio RE-LY.

Soggetti randomizzati

Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno

Warfarin

6.015

6.076

6.022

183 (1,54)

135 (1,12)

203 (1,72)

0,89 (0,73, 1,09)

0,65 (0,52, 0,81)

p = 0,2721

p = 0,0001

Ictus e/o ES Incidenza (%) Rischio relativo rispetto a warfarin (95% IC) Valore di p per superiorità

la % si riferisce all’incidenza annuale dell’evento Tabella 10: Analisi dell’incidenza di ictus ischemico o emorragico durante periodo dello studio RE-LY.

Soggetti randomizzati

Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno

Warfarin

6.015

6.076

6.022

171 (1,44)

123 (1,02)

187 (1,59)

0,91 (0,74, 1,12)

0,64 (0,51, 0,81)

0,3553

0,0001

Ictus Incidenza (%) Rischio relativo vs. warfarin (95% IC) Valore di p

Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno

Warfarin

21 (0,18)

ES Incidenza (%) Rischio relativo vs. warfarin (95% IC)

15 (0,13)

13 (0,11)

0,71 (0,37, 1,38)

0,61 (0,30, 1,21)

0,3099

0,1582

152 (1,28)

104 (0,86)

1,13 (0,89, 1,42)

0,76 (0,59, 0,98)

0,3138

0,0351

14 (0,12)

12 (0,10)

0,31 (0,17, 0,56)

0,26 (0,14, 0,49)

0,0001

< 0,0001

Valore di p Ictus ischemico Incidenza (%) Rischio relativo vs. warfarin (95% IC) Valore di p

134 (1,14)

Ictus emorragico Incidenza (%) Rischio relativo vs. warfarin (95% IC) Valore di p

45 (0,38)

la % si riferisce all’incidenza annuale dell’evento Tabella 11: Analisi dell’incidenza di mortalità per tutte le cause della mortalità cardiovascolare durante periodo dello studio RE-LY. Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno

Warfarin

6.015

6.076

6.022

446 (3,75)

438 (3,64)

487 (4,13)

0,91 (0,80, 1,03)

0,88 (0,77, 1,00)

0,1308

0,0517

Soggetti randomizzati Mortalità per tutte le cause Incidenza (%) Rischio relativo vs. warfarin (95% IC) Valore di p Mortalità vascolare Incidenza (%) Rischio relativo vs. warfarin (95% IC)

289 (2,43)

274 (2,28)

0,90 (0,77, 1,06)

0,85 (0,72, 0,99)

0,2081

0,0430

Valore di p

317 (2,69)

la % si riferisce all’incidenza annuale dell’evento

Le tabelle 12–13 mostrano i risultati di efficacia primaria e l’endpoint di sicurezza nelle sottopopolazioni di maggiore rilevanza: Per l’endpoint primario, ictus e ES, non sono stati individuati sottogruppi (cioè età, peso, genere, funzionalità renale, etnia, ecc.) con un diverso rapporto di rischio rispetto a warfarin.

Tabella 12: Rischio relativo e 95% IC di ictus/ES per sottogruppi.

Endpoint

Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno vs. warfarin

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno vs. warfarin

< 65

1,10 (0,64, 1,87)

0,51 (0,26, 0,98)

65 ≤ e < 75

0,86 (0,62, 1,19)

0,67 (0,47, 0,95)

≥ 75

0,88 (0,66, 1,17)

0,68 (0,50, 0,92)

≥ 80

0,68 (0,44, 1,05)

0,67 (0,44, 1,02)

30 ≤ e < 50

0,89 (0,61, 1,31)

0,48 (0,31, 0,76)

50 ≤ e < 80

0,91 (0,68, 1,20)

0,65 (0,47, 0,88)

≥ 80

0,81 (0,51, 1,28)

0,69 (0,43, 1,12)

Età (anni)

CLCr (ml/min)

Per l’endpoint primario di sicurezza sanguinamento maggiore, si è verificata un’interazione tra gli effetti del trattamento e l’età. Il rischio relativo di sanguinamento aumentava con l’età, con dabigatran rispetto a warfarin. Il rischio relativo era superiore in pazienti ≥ 75 anni. L’utilizzo concomitante degli antiaggreganti ASA o clopidogrel approssimativamente raddoppia l’incidenza di ESM sia con dabigatran etexilato che con warfarin. Non c’era interazione significativa con gli effetti del trattamento nei sottogruppi della funzionalità renale e del punteggio CHADS2.

Tabella 13: Rischio relativo e 95% IC di sanguinamenti maggiori per sottogruppi.

Endpoint

Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno vs. warfarin

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno vs. warfarin

Età (anni) < 65

0,32 (0,18, 0,57)

0,35 (0,20, 0,61)

65 ≤ e < 75

0,71 (0,56, 0,89)

0,82 (0,66, 1,03)

≥ 75

1,01 (0,84, 1,23)

1,19 (0,99, 1,43)

≥ 80

1,14 (0,86, 1,51)

1,35 (1,03, 1,76)

Endpoint

Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno vs. warfarin

Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno vs. warfarin

CLCr (ml/min) 30 ≤ e < 50

1,02 (0,79, 1,32)

0,94 (0,73, 1,22)

50 ≤ e < 80

0,75 (0,61, 0,92)

0,90 (0,74, 1,09)

≥ 80

0,59 (0,43, 0,82)

0,87 (0,65, 1,17)

Utilizzo di ASA

0,84 (0,69, 1,03)

0,97 (0,79, 1,18)

Utilizzo di Clopidogrel

0,89 (0,55, 1,45)

0,92 (0,57, 1,48)

RELY-ABLE (studio multicentrico di estensione a lungo termine del trattamento con dabigatran in pazienti con fibrillazione atriale che hanno completato lo studio RE-LY) L’estensione dello studio RE-LY (RELY-ABLE) ha fornito ulteriori dati di sicurezza per una coorte di pazienti che ha continuato ad assumere la stessa dose di dabigatran etexilato in accordo al trattamento assegnato nello studio RE-LY. I pazienti erano eleggibili per lo studio RELY-ABLE se non avevano sospeso in modo permanente il medicinale in studio al momento della visita finale dello studio RE-LY. I pazienti arruolati hanno continuato a ricevere, in doppio cieco, la stessa dose di dabigatran etexilato alla quale erano stati randomizzati nello studio RE-LY, per un follow up prolungato fino a 43 mesi dopo RE-LY (follow up medio RE-LY + RELY-ABLE, 4,5 anni).

Sono stati arruolati 5.897 pazienti, che rappresentavano il 49% dei pazienti originariamente randomizzati a ricevere dabigatran etexilato nello studio RE-LY e l’86% dei pazienti eleggibili per RELY-ABLE. Durante gli ulteriori 2,5 anni di trattamento nel corso dello studio RELY-ABLE, con un’esposizione massima di oltre 6 anni (esposizione totale in RE-LY + RELY-ABLE), il profilo di sicurezza a lungo termine di dabigatran etexilato è stato confermato per entrambi i dosaggi 110 mg b.i.d. e 150 mg b.i.d.

Non sono stati osservati nuovi dati sulla sicurezza. L’incidenza degli eventi, inclusi gli eventi di sanguinamento maggiore e altri eventi di sanguinamento, è risultata consistente con quanto osservato nello studio RE-LY. Popolazione pediatrica (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale) L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Pradaxa in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione di episodi tromboembolici nella indicazione autorizzata (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). Origine etnica (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale) Non sono state riscontrate differenze interetniche clinicamente significative fra caucasici, afro–americani, ispanici, giapponesi o cinesi. Efficacia clinica e sicurezza (trattamento di TVP/EP) Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) negli adulti (trattamento di TVP/EP). L’efficacia e la sicurezza sono state studiate in due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli, gemelli RE-COVER e RE-COVER II. Questi studi confrontavano dabigatran etexilato (150 mg BID) con warfarin (INR target 2,0 3,0) in pazienti con TVP e/o EP acuta. L’obiettivo primario di questi studi era determinare se dabigatran etexilato era non-inferiore a warfarin nel ridurre il manifestarsi dell’endpoint primario composito di recidiva di TVP e/o EP sintomatica e di morti correlate entro i 6 mesi di trattamento. Negli studi RE-COVER e RE-COVER II sono stati randomizzati 5.153 pazienti e 5.107 sono stati trattati. La durata del trattamento con dose fissa di dabigatran è stata di 174,0 giorni senza controllo della coagulazione. Per i pazienti randomizzati a warfarin, il tempo mediano nell’intervallo terapeutico (INR da 2,0 a 3,0) era del 60,6%. Gli studi hanno dimostrato che il trattamento con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno era non inferiore al trattamento con warfarin (margine di non inferiorità per RE-COVER e RE-COVER II: 3,6 per la differenza di rischio e 2,75 per hazard ratio).

Tabella 14: Analisi degli endpoint primari e secondari di efficacia (TEV comprende TVP e/o EP) fino alla fine del periodo post-trattamento per gli studi RE-COVER e RE-COVER II. Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno Pazienti trattati Recidive di TEV sintomatiche e morti correlate a TEV Hazard ratio verso warfarin (intervallo di confidenza 95%)

Warfarin

2.553

2.554

68 (2,7%)

62 (2,4%)

1,09 (0,77, 1,54)

Endpoints secondari di efficacia Recidive di TEV sintomatiche e morti per tutte le cause

109 (4,3%)

Intervallo di confidenza 95%

3,52, 5,13

104 (4,1%) 3,34, 4,91

TVP sintomatica

45 (1,8%)

39 (1,5%)

Intervallo di confidenza 95%

1,29, 2,35

1,09, 2,08

EP sintomatica

27 (1,1%)

26 (1,0%)

Intervallo di confidenza 95%

0,70, 1,54

0,67, 1,49

Morti correlate a TEV

4 (0,2%)

3 (0,1%)

Intervallo di confidenza 95%

0,04, 0,40

0,02, 0,34

Morti per tutte le cause

51 (2,0%)

52 (2,0%)

Intervallo di confidenza 95%

1,49, 2,62

1,52, 2,66

Origine etnica (trattamento di TVP/EP) Non sono state osservate differenze etniche rilevanti fra pazienti caucasici, afro-americani, ispanici, giapponesi o cinesi. Popolazione pediatrica (trattamento di TVP/EP) L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Pradaxa in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento di TVP/EP (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). La farmacocinetica e la farmacodinamica di dabigatran etexilato, somministrato due volte al giorno per tre giorni consecutivi (in totale 6 dosi) alla fine della terapia anticoagulante standard, sono state valutate in uno studio in aperto di sicurezza e tollerabilità condotto in 9 adolescenti clinicamente stabili (età da 12 a < 18 anni). Tutti i pazienti hanno ricevuto una dose orale iniziale di dabigatran etexilato di 1,71 mg/kg (± 10%) (80% della dose per l’adulto di 150 mg/70 kg aggiustata per il peso del paziente).

Basandosi sulle concentrazioni di dabigatran e sulla valutazione clinica, la dose è stata successivamente modificata al valore di 2,14 (± 10%) mg/kg di dabigatran etexilato (100% della dose per l’adulto aggiustata per il peso del paziente). In questo piccolo gruppo di adolescenti, le capsule di dabigatran etexilato sono state apparentemente tollerate con solo tre eventi avversi gastrointestinali lievi e transitori, riportati da due pazienti. Coerentemente con l’esposizione relativamente bassa, la coagulazione a 72 ore (presunto livello di dabigatran al tempo di valle allo stato stazionario o prossimo alle condizioni dello stato stazionario) era solo leggermente prolungata con aPTT al massimo di 1,60 volte, ECT di 1,86 volte e Hemoclot® TT (Anti-FIIa) 1,36 volte rispettivamente. Le concentrazioni plasmatiche di dabigatran osservate a 72 ore erano relativamente basse, tra 32,9 ng/ml e 97,2 ng/ml alle dosi finali comprese tra 100 mg e 150 mg (Media geometrica normalizzata della concentrazione plasmatica totale di dabigatran di 0,493 ng/ml/mg). Efficacia clinica e sicurezza (prevenzione di TVP/EP) Prevenzione delle recidive di trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP) negli adulti (prevenzione di TVP/EP) Sono stati condotti due studi randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio cieco in pazienti precedentemente trattati con terapia anticoagulante. Lo studio RE-MEDY, controllato verso warfarin, ha arruolato pazienti già trattati da 3 a 12 mesi e che necessitavano di un ulteriore trattamento anticoagulante, lo studio RE-SONATE, controllato verso placebo, ha arruolato pazienti già trattati da 6 a 18 mesi con inibitori della vitamina K. L’obiettivo dello studio RE-MEDY era di confrontare la sicurezza e l’efficacia di dabigatran etexilato per via orale (150 mg BID) con warfarin (INR target 2,0-3,0) per il trattamento a lungo termine e la prevenzione delle recidive di TVP sintomatiche e/o EP. Un totale di 2.866 pazienti sono stati randomizzati e 2.856 trattati. La durata del trattamento con dabigatran etexilato era compresa tra 6 e 36 mesi (mediana 534,0 giorni). Per i pazienti randomizzati a warfarin, il

tempo mediano nell’intervallo terapeutico (INR 2,0-3,0) era 64,9%. Lo studio RE-MEDY ha dimostrato che il trattamento con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno era non inferiore a warfarin (margine di non inferiorità: 2,85 per hazard ratio e 2,8 per la differenza di rischio).

Tabella 15: Analisi degli endpoint primari e secondari di efficacia (TEV comprende TVP e/o EP) fino alla fine del periodo post-trattamento per lo studio RE-MEDY. Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno Pazienti trattati Recidive di TEV sintomatiche e morti correlate a TEV Hazard ratio verso warfarin (intervallo di confidenza 95%) Margine di non inferiorità

Warfarin

1.430

1.426

26 (1,8%)

18 (1,3%)

1,44 (0,78, 2,64) 2,85

Pazienti con evento a 18 mesi

22

17

Rischio cumulativo a 18 mesi (%)

1,7

1,4

Differenza di rischio verso warfarin (%)

0,4

Intervallo di confidenza 95% Margine di non inferiorità

2,8

Endpoint secondari di efficacia Recidive di TEV sintomatici e morti per tutte le cause

42 (2,9%)

Intervallo di confidenza 95%

2,12, 3,95

36 (2,5%) 1,77, 3,48

TVP sintomatica

17 (1,2%)

13 (0,9%)

Intervallo di confidenza 95%

0,69, 1,90

0,49, 1,55

EP sintomatica

10 (0,7%)

5 (0,4%)

Intervallo di confidenza 95%

0,34, 1,28

0,11, 0,82

1 (0,1%)

1 (0,1%) 0,00, 0,39

Morti correlate a TEV Intervallo di confidenza 95%

0,00, 0,39

Morti per tutte le cause

17 (1,2%)

19 (1,3%)

Intervallo di confidenza 95%

0,69, 1,90

0,80, 2,07

L’obiettivo dello studio RE-SONATE era di valutare la superiorità di dabigatran etexilato verso placebo nella prevenzione delle recidive di TVP sintomatica e/o EP in pazienti che avevano già completato da 6 a 8 mesi di trattamento con AVK. La terapia prevedeva 6 mesi di trattamento con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno senza necessità di monitoraggio. Lo studio RE-SONATE ha dimostrato che dabigatran etexilato era superiore al placebo nella prevenzione delle recidive di episodi di TVP/EP sintomatiche incluse morti non spiegate, con una riduzione del rischio da 5,6% a 0,4% (riduzione relativa del rischio del 92% basata su hazard ratio) durante il periodo di trattamento (p < 0,0001). Tutte le analisi secondarie e di sensibilità dell’endpoint primario e tutti gli endpoint secondari hanno mostrato la superiorità di dabigatran etexilato sul placebo. Lo studio includeva un periodo di follow-up osservazionale di 12 mesi dopo la conclusione del trattamento. Dopo la sospensione dello studio l’effetto del medicinale si è mantenuto fino alla fine del periodo di follow-up, indicando che l’effetto iniziale del trattamento con dabigatran è sostenuto. Non è stato osservato effetto rebound. Alla fine del periodo di follow-up gli eventi di TEV nei pazienti trattati con dabigatran etexilato erano 6,9% verso 10,7% rispetto al gruppo trattato con placebo (hazard ratio 0,61 (95% IC 0,42, 0,88), p = 0,0082).

Tabella 16: Analisi degli endpoint primari e secondari di efficacia (TEV comprende TVP e/o EP) fino alla fine del periodo post-trattamento per lo studio RE-SONATE. Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno Pazienti trattati Recidive di TEV sintomatiche e morti correlate Hazard ratio verso placebo (intervallo di confidenza 95%) Valore di p per superiorità

Placebo

681

662

3 (0,4%)

37 (5,6%)

0,08 (0,02, 0,25) < 0,0001

Endpoint secondari di efficacia Recidive di TEV sintomatiche e morti per tutte le cause Intervallo di confidenza 95% TVP sintomatica Intervallo di confidenza 95% EP sintomatica Intervallo di confidenza 95% Morti correlate a TEV Intervallo di confidenza 95% Morti non spiegate Intervallo di confidenza 95% Morti per tutte le cause Intervallo di confidenza 95%

3 (0,4%)

37 (5,6%)

0,09, 1,28

3,97, 7,62

2 (0,3%)

23 (3,5%)

0,04, 1,06

2,21, 5,17

1 (0,1%)

14 (2,1%)

0,00, 0,82

1,16, 3,52

0 (0)

0 (0)

0,00, 0,54

0,00, 0,56

0 (0)

2 (0,3%)

0,00, 0,54

0,04, 1,09

0 (0)

2 (0,3%)

0,00, 0,54

0,04, 1,09

Origine etnica (prevenzione di TVP/EP) Non sono state osservata differenze etniche clinicamente rilevanti tra pazienti caucasici, afro-americani, ispanici, giapponesi o cinesi. Popolazione pediatrica (prevenzione di TVP/EP) L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Pradaxa in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella prevenzione di TVP/EP (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). Studi clinici per la prevenzione del tromboembolismo in pazienti portatori di protesi valvolari cardiache Uno studio di fase II ha valutato dabigatran etexilato e warfarin in un totale di 252 pazienti che sono stati sottoposti in parte a impianto chirurgico recente di valvola meccanica (cioè sono stati arruolati durante il ricovero ospedaliero) e in parte a impianto chirurgico di valvola cardiaca meccanica da più di tre mesi. Sono stati osservati più eventi tromboembolici (soprattutto ictus e trombosi valvolare sintomatica/

asintomatica) e più eventi di sanguinamento con dabigatran etexilato rispetto a warfarin. Nei pazienti dell’immediato post-operatorio i sanguinamenti maggiori si sono manifestati soprattutto come versamenti pericardici emorragici, in particolare nei pazienti che avevano iniziato dabigatran etexilato a breve distanza (cioè al giorno 3) dall’intervento chirurgico di impianto di protesi valvolare cardiaca (vedere paragrafo 4.3). 5.2 Proprietà farmacocinetiche Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente e completamente convertito in dabigatran, che è la forma attiva nel plasma. La scissione del profarmaco dabigatran etexilato per idrolisi catalizzata da esterasi al principio attivo dabigatran è la reazione metabolica predominante. La biodisponibilità assoluta di dabigatran dopo somministrazione orale di Pradaxa è pari a circa il 6,5%. Dopo somministrazione orale di Pradaxa a volontari sani, il profilo farmacocinetico di dabigatran nel plasma è caratterizzato da un rapido aumento delle concentrazioni plasmatiche con Cmax raggiunta in 0,5–2,0 ore dopo l’assunzione. Assorbimento Uno studio che valutava l’assorbimento post-operatorio di dabigatran etexilato, 1-3 ore dopo l’intervento, ha dimostrato un assorbimento relativamente lento rispetto a quello riscontrato nei volontari sani, dimostrando un profilo concentrazione plasmatica-tempo senza elevati picchi di concentrazioni plasmatiche. Le concentrazioni plasmatiche al picco sono raggiunte 6 ore dopo la somministrazione in un periodo post-operatorio a causa di fattori quali anestesia, paresi intestinale ed effetti chirurgici, indipendentemente dalla formulazione orale del medicinale. In un ulteriore studio è stato dimostrato che un assorbimento lento e ritardato si manifesta solitamente solo il giorno dell’intervento. Nei giorni successivi l’assorbimento di dabigatran è rapido con concentrazioni plasmatiche al picco raggiunte 2 ore dopo la somministrazione del medicinale. Il cibo non altera la biodisponibilità di dabigatran etexilato, ma ritarda di 2 ore il tempo per il raggiungimento della concentrazione plasmatica al picco. Quando i pellet sono assunti privi della capsula di HPMC (idrossipropilmetilcellulosa), la biodisponibilità orale può aumentare del 75% rispetto alla formulazione di riferimento con la capsula. Quindi l’integrità delle capsule di HPMC deve sempre essere preservata durante l’uso clinico per evitare un aumento non intenzionale della biodisponibilità di dabigatran etexilato. Perciò i pazienti devono essere avvisati di non aprire le capsule e di non assumerne il solo contenuto (per es. sparso sul cibo o versato in una bevanda) (vedere paragrafo 4.2). Distribuzione È stato osservato un basso legame (34–35%), indipendente dalla concentrazione, di dabigatran alle proteine plasmatiche umane.

Il volume di distribuzione di dabigatran pari a 60–70 l supera il volume dei fluidi corporei totali indicando moderata distribuzione tissutale di dabigatran. La Cmax e l’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo erano proporzionali alla dose. Le concentrazioni plasmatiche di dabigatran hanno mostrato un calo biesponenziale con un’emivita media terminale di 11 ore nei soggetti sani, anziani. Dopo dosi multiple è stata osservata un’emivita terminale di circa 12–14 ore. L’emivita era indipendente dalla dose. L’emivita è prolungata se la funzionalità renale è compromessa come mostrato nella tabella 17. Biotrasformazione Metabolismo ed escrezione di dabigatran sono stati studiati a seguito di somministrazione di una dose singola di dabigatran radioattivo per via endovenosa a soggetti maschi sani. Dopo una dose endovenosa, la radioattività derivata da dabigatran era eliminata principalmente con le urine (85%). L’escrezione fecale era stimata essere il 6 % della dose somministrata. Il recupero della radioattività totale era compreso fra 88 e 94% della dose somministrata entro 168 ore dalla somministrazione. Dabigatran è soggetto a coniugazione con la formazione di acilglucuronidi farmacologicamente attivi. Esistono quattro isomeri posizionali 1–O, 2–O, 3–O, 4–O degli acilglucuronidi ciascuno stimato per meno del 10% del dabigatran totale nel plasma. Tracce di altri metaboliti sono rilevabili solo con metodi analitici altamente sensibili. Dabigatran è eliminato principalmente in forma immodificata con le urine, ad una velocità di circa 100 ml/min corrispondente alla velocità di filtrazione glomerulare. Popolazioni speciali Insufficienza renale Negli studi di fase I l’esposizione (AUC) a dabigatran dopo somministrazione orale di Pradaxa è approssimativamente 2,7 volte maggiore nei volontari con insufficienza renale moderata (CLCr compresa tra 30 e 50 ml/min) rispetto a quelli senza insufficienza renale. In un ristretto numero di volontari con grave insufficienza renale (CLCr 10–30 ml/min), l’esposizione (AUC) a dabigatran era approssimativamente 6 volte maggiore e l’emivita circa 2 volte più lunga di quella osservata in una popolazione senza insufficienza renale (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Tabella 17: Emivita di dabigatran totale in soggetti sani ed in soggetti con funzionalità renale compromessa.

Velocità di filtrazione glomerulare (CLCr) [ml/min]

gMedia (gCV %; intervallo) emivita [h]

≥ 80

13,4 (25,7%; 11,0-21,6)

≥ 50 - < 80

15,3 (42,7%; 11,7-34,1)

≥ 30 - < 50

18,4 (18,5%; 13,3-23,0)

≤ 30

27,2 (15,3%; 21,6-35,0)

La clearance di dabigatran per emodialisi è stata esaminata in 7 pazienti con insufficienza renale cronica terminale (ESRD) senza fibrillazione atriale. La dialisi è stata condotta ad una velocità di flusso del dializzato di 700 ml/min, per una durata di quattro ore e ad una velocità di flusso sanguigno sia di 200 ml/min che di 350-390 ml/min. Ciò ha determinato una rimozione rispettivamente dal 50% al 60% delle concentrazioni di dabigatran. La quantità di sostanza rimossa per mezzo della dialisi è proporzionale alla velocità del flusso sanguigno fino a 300 ml/min. L’attività anticoagulante di dabigatran diminuiva con il ridursi delle concentrazioni plasmatiche e la relazione farmacocinetica/farmacodinamica non era alterata dalla procedura. La CLCr mediana nello studio RE-LY era di 68,4 ml/min. Quasi la metà (45,8 %) dei pazienti di RE-LY avevano una CLCr > 50-< 80 ml/min. I pazienti con compromissione renale moderata (CLCr tra 30–50 ml/min) avevano in media concentrazioni plasmatiche di dabigatran, pre– e post–dose, rispettivamente superiori di 2,29 volte e di 1,81 volte, rispetto ai pazienti senza compromissione renale (CLCr ≥ 80 ml/min). La CLCr mediana nello studio RE-COVER era di 100,4 ml/min. Il 21,7% dei pazienti aveva una compromissione renale lieve (CLCr > 50-< 80 ml/min) e il 4,5% dei pazienti aveva una compromissione renale moderata (CLCr tra 30 e 50 ml/min). I pazienti con compromissione renale lieve e moderata avevano mediamente, allo stato stazionario, concentrazioni plasmatiche di dabigatran rispettivamente 1,8 volte e 3,6 volte più alte prima della dose rispetto ai pazienti con CLCr > 80 ml/min. Valori simili di CLCr sono stati trovati nello studio RE-COVER II. La CLCr mediana negli studi RE-MEDY e RE-SONATE era rispettivamente di 99,0 ml/min e di 99,7 ml/min. Il 22,9% e il 22,5% dei pazienti aveva una CLCr > 50-< 80 ml/min, e il 4,1% e il 4,8% avevano una CLCr compresa tra 30 e 50 ml/min negli studi RE-MEDY e RE-SONATE. Pazienti anziani Studi specifici di farmacocinetica di fase I condotti in soggetti anziani mostravano un aumento dal 40 al 60% dell’AUC e di più del 25% della Cmax rispetto ai soggetti giovani. L’effetto dell’età sull’esposizione a dabigatran è stato confermato nello studio RE-LY con una concentrazione al tempo di valle superiore di circa il 31 % nei soggetti di età ≥ 75 anni e con una concentrazione al tempo di valle inferiore di circa il 22 % nei soggetti di età < 65 anni rispetto ai soggetti di età compresa tra i 65 e i 75 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Compromissione epatica Non è stata rilevata alcuna alterazione dell’esposizione a dabigatran in 12 soggetti con insufficienza epatica moderata (Child Pugh B) rispetto a 12 soggetti di controllo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Peso corporeo Le concentrazioni di dabigatran al tempo di valle erano più basse di circa il 20 % nei pazienti con peso corporeo > 100 kg rispetto ai pazienti con peso corporeo compreso tra 50 e 100 kg. La maggior parte dei pazienti (80,8 %) aveva peso corporeo ≥ 50 kg e < 100 kg senza alcuna chiara differenza rilevabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). I dati disponibili in pazienti di peso ≤ 50 kg sono limitati. Genere L’esposizione al principio attivo negli studi di prevenzione primaria degli episodi di TEV era circa dal 40% al 50% superiore nelle pazienti di sesso femminile e non è raccomandato un aggiustamento della dose. Nelle pazienti di sesso femminile con fibrillazione atriale l’esposizione al principio attivo è stata del 30% superiore rispetto ai pazienti di sesso maschile sia al tempo di valle che dopo somministrazione della dose. Non è raccomandato un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2). Origine etnica Non sono state osservate rilevanti differenze interetniche tra pazienti caucasici, afro-americani, ispanici, giapponesi o cinesi riguardanti la farmacocinetica e la farmacodinamica di dabigatran. Interazioni farmacocinetiche Il pro-farmaco dabigatran etexilato è un substrato del trasportatore d’efflusso P–gp, ma non dabigatran. Per questo motivo è stato studiato l’uso concomitante con inibitori del trasportatore P–gp (amiodarone, verapamil, claritromicina, chinidina, dronedarone, ticagrelor e ketoconazolo) e con induttori (rifampicina) (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5). Gli studi di interazione in vitro non hanno mostrato alcuna inibizione o induzione dei principali isoenzimi del citocromo P450. Ciò è stato confermato dagli studi in vivo effettuati su volontari sani, in cui non è stata evidenziata alcuna interazione tra questo trattamento ed i seguenti principi attivi: atorvastatina (CYP3A4), digossina (interazione con il trasportatore P–gp) e diclofenac (CYP2C9).

5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati degli studi non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità per dose ripetuta e genotossicità. Gli effetti osservati negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta erano dovuti all’effetto farmacodinamico amplificato di dabigatran. È stato osservato un effetto sulla fertilità femminile nella forma di diminuzione degli impianti ed aumento della perdita pre-impianto a dosi di 70 mg/ kg (5 volte il livello di esposizione plasmatica nei pazienti). A dosi tossiche per la madre (da 5 a 10 volte il livello di esposizione plasmatica nei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità con un aumento delle variazioni fetali. In uno studio pre- e post-natale, è stato osservato un aumento della mortalità fetale a dosi tossiche per la madre (dose corrispondente a un livello di esposizione plasmatica 4 volte superiore a quello osservato nei pazienti).

Negli studi di tossicità della durata della intera vita nei ratti e nei topi, non c’era evidenza di un potenziale tumorigeno di dabigatran fino a una dose massima di 200 mg/kg. Dabigatran, la molecola attiva di dabigatran etexilato mesilato, è persistente nell’ambiente.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Contenuto della capsula • Acido tartarico • Gomma arabica • Ipromellosa • Dimeticone 350 • Talco • Idrossipropilcellulosa Capsula • Carragenina • Potassio cloruro • Titanio diossido • Indigo carminio (E132) • Giallo tramonto (E110) • Ipromellosa Inchiostro nero per stampa • Gommalacca • Ferro ossido nero (E172) • Potassio idrossido 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità Blister e flacone: 3 anni. Una volta aperto il flacone, il prodotto medicinale deve essere utilizzato entro 4 mesi. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Blister Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Flacone Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Confezioni contenenti 10 x 1, 30 x 1 o 60 x 1 capsule rigide, una confezione multipla contenente 3 confezioni da 60 x 1 capsule rigide (180 capsule rigide) e una confezione multipla contenente 2 confezioni da 50 x 1 capsule rigide (100 capsule rigide). Inoltre confezioni contenenti 6 blister strip bianchi di alluminio, divisibili per dose unitaria (60 x 1). Il blister consiste in uno strato superiore di alluminio rivestito da copolimeri acrilati di polivinilclouro-polivinilacetato (PVCAC acrilati) a contatto con il prodotto e in uno strato inferiore di alluminio rivestito da polivinilcloruro (PVC) a contatto con il prodotto. Flacone di polipropilene con tappo a vite contenente 60 capsule rigide. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Quando si utilizza Pradaxa confezionato in blister, devono essere osservate le seguenti istruzioni: • La capsula rigida deve essere estratta dal blister sollevando il foglio di alluminio posto sulla parte posteriore. • La capsula rigida non deve essere spinta attraverso il blister. • Il foglio di alluminio del blister deve essere sollevato solo quando occorre una capsula rigida. Quando si utilizzano le capsule confezionate in flacone, devono essere osservate le seguenti istruzioni: • Il flacone si apre premendo e ruotando il tappo. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Boehringer Ingelheim International GmbH. Binger Str. 173. D-55216 Ingelheim am Rhein. Germania.

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/08/442/005 • EU/1/08/442/006 • EU/1/08/442/007 • EU/1/08/442/008 • EU/1/08/442/014 • EU/1/08/442/015 • EU/1/08/442/018 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 18 marzo 2008. Data del rinnovo più recente: 17 gennaio 2013.

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 18/12/2014 Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu/.

Pradaxa 60 capsule da 150 mg - Prezzo al pubblico 110,53 € Classe di rimborsabilità A Medicinale in classe A soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti individuati dalle Regioni (RRL).

Prescrizione del medicinale soggetta a piano terapeutico (PT Web based).

Cod. 00000000

Data di revisione 18/12/2014

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Depositato presso AIFA in data 23/10/2014

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Indicazioni terapeutiche Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non-valvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio, quali precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA); età ≥75 anni; insufficienza cardiaca (Classe NYHA ≥ II); diabete mellito; ipertensione.2 Bibliografia: 1. Eikelboom JW et al. J Thromb Haemost 2010;8:1438-9; 2. PRADAXA, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

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