Coagulum Report - dicembre 2016

COAGULUM report IL GIORNALE DELLA TROMBOSI ARTERIOSA E VENOSA

EDITORIALE EMBOLIA POLMONARE. PREVALENZA INASPETTATAMENTE ELEVATA IN PAZIENTI RICOVERATI PER SINCOPE IN REPARTI DI MEDICINA. NUOVO STUDIO ITALIANO

REVIEW RIVAROXABAN NELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE: EFFICACIA E SICUREZZA NEL REAL-WORLD

GUIDELINES ASPIRINA IN PREVENZIONE PRIMARIA PER RISCHIO CARDIO-ONCOLOGICO NELLE NUOVE LINEE GUIDA ISO -SPREAD

T R I M E S T R A L E

-

A N N O

3

-

N .

8

-

D I C E M B R E

2 0 1 6

SULODEXIDE

EFFICACIA E (1,2) SICUREZZA D’IMPIEGO

II

Senza effetti anticoagulanti(2) Coagulum report - giugno 2016

SOMMARIO

COAGULUMreport

N° 8 - Dicembre 2016 - Registrazione n. 403 del 19-12-2014 - Trib. Milano Direttore Responsabile Enzo Alessandrini Biondi Comitato Scientifico Pier Luigi Antignani Giuseppe Di Pasquale Augusto Zaninelli

EDITORIALE

EMBOLIA POLMONARE. PREVALENZA INASPETTATAMENTE ELEVATA IN PAZIENTI RICOVERATI PER SINCOPE IN REPARTI DI MEDICINA. NUOVO STUDIO ITALIANO Paolo Prandoni, Sofia Barbar

3

REVIEW 6 RIVAROXABAN NELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE: EFFICACIA E SICUREZZA NEL REAL-WORLD Letizia Riva, Giuseppe Di Pasquale

GUIDELINES

ASPIRINA IN PREVENZIONE PRIMARIA PER RISCHIO CARDIO-ONCOLOGICO NELLE NUOVE LINEE GUIDA ISO -SPREAD Augusto Zaninelli

14

SPECIALIST LINK PRACTITIONER 18 LA TROMBOSI VENOSA SUPERFICIALE: ASPETTI PRATICI PER IL MEDICO DI MEDICINA GENERALE Gaetano D’Ambrosio, Gualtiero Palareti

CLINICAL RECORD

RECENTE TROMBOSI VENOSA (TVP) ACUTA IN ANZIANO: QUALE TERAPIA? Gualtiero Palareti

23

DOAC ECONOMICS

25

NOTIZIE DI AGGIORNAMENTO SUI NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI Redazione

28

FIBRILLAZIONE ATRIALE (FA) UNA MAGGIORE APPROPRIATEZZA DELLE TERAPIE ANTICOAGULANTI GARANTIREBBE BENEFICI ANCHE AL SSN. PRIMI RISULTATI STUDIO NEMAWASHI Luca Degli Esposti

NEWS DAL MONDO NAO

Medifarma Web Edizioni Scientifiche Via Varazze, 2 - 20148 Milano Tel. 02/48102439 ©Medifarma Web, settembre 2016 Tutti i diritti di traduzione, adattamento parziale o totale con qualsiasi mezzo (compresi microfilm, copie fotostatiche e xerografiche) sono riservati.

Coagulum report - dicembre 2016

1

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E’ online www.coagulumreport.it il Giornale della trombosi arteriosa e venosa Coagulumreport.it è lo strumento multimediale, agile, sempre aggiornato di informazione e facile consultazione per la pratica clinica delle malattie della coagulazione e dei vasi sanguigni Cosa aspetti? Scopri coagulumreport.it 2

Coagulum report - giugno 2015

EDITORIALE

COAGULUMreport

Embolia polmonare.

Prevalenza inaspettatamente elevata in pazienti ricoverati per sincope in Reparti di Medicina.

Nuovo studio italiano Paolo Prandoni, Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche e Vascolari UOSD coagulopatie - Università di Padova Sofia Barbar, UOC Medicina, Ospedale di Cittadella, Azienda Ulss15 Alta Padovana

L

o studio prospettico Prevalence of Pulmonary Embolism among Patients Hospitalized for Syncope, condotto in 11 centri ospedalieri e universitari italiani e recentemente pubblicato sul New England Journal of Medicine, si è focalizzato sulla valutazione standardizzata, con un semplice percorso diagnostico, di un’ampia serie di pazienti ricoverati dal Pronto Soccorso in Reparti di Medicina per un primo evento sincopale, per indagare la presenza di embolia polmonare (EP). L’EP rappresenta la terza malattia cardiovascolare in ordine di frequenza con una mortalità che supera i 350.000 decessi/anno in Europa. Una diagnosi precoce e un adeguato trattamento sono in grado di ridurre la mortalità per EP del 75%.

Si definisce sincope una transitoria perdita di coscienza a rapida insorgenza, di breve durata e con spontanea e completa restitutio ad integrum. É causa del 3% di tutti gli accessi al Pronto Soccorso e dell’1% di tutti i ricoveri ospedalieri. È ben noto che la sincope può rappresentare una manifestazione d’esordio dell’EP, con una frequenza oscillante attorno al 10% di tutti i casi di EP . Una spiegazione fisiopatologica della correlazione tra sincope ed EP trova almeno tre teorie finora avanzate in letteratura: lo svilupparsi di uno shock cardiogeno in seguito all’ostacolo al flusso arterioso polmonare con conseguente ipoaflusso cerebrale; lo scatenarsi di eventi aritmici a causa dello stress parietale cardiaco dovuto all’aumento delle resistenze polmonari; un’iperreattività vagale all’EP. Quest’ultimo

meccanismo potrebbe, peraltro, giustificare la presentazione con sincope di embolie polmonari non necessariamente sub-/ostruenti il circolo polmonare e/o massive, in quanto non necessita di alterazioni emodinamiche cardiache rilevanti per svilupparsi. A fronte di questi dati, rimane invece ancora oscura la frequenza di EP fra tutti i pazienti che giungono all’osservazione con primo episodio di sincope. Conseguentemente, non sono fornite precise indicazioni sul percorso diagnostico da compiere alla ricerca di questa affezione cardiovascolare nei pazienti con sincope, né in quali di questi pazienti possa essere utile avviare eventualmente tale percorso.

METODOLOGIA E PRINCIPALI RISULTATI DELLO STUDIO

In un periodo di 32 mesi, 2584 pazienti sono stati valutati per una sincope nei Dipartimenti d’Accettazione ed Urgenza dei centri coinvolti nello studio. Di questi, 1867 sono stati rinviati a domicilio e 717 (27.7%) sono stati ricoverati per ulteriori accertamenti in reparti di Medicina.

I motivi per il ricovero erano: l’entità del trauma subito durante la caduta, la presenza di una severa comorbilità, l’impossibilità di individuare una chiara spiegazione della sincope, una elevata probabilità di una origine cardiogena dell’evento sincopale sulla base dell’EGSYS score o altri protocolli standardizzati in uso presso ciascun Pronto Soccorso. Dei 717 pazienti ricoverati in Medicina, 157 (21.9%) sono stati esclusi dallo studio secondo criteri prestabiliti (trattamento

Coagulum report - dicembre 2016

3

EDITORIALE COAGULUMreport

Figura 1 - Percorso diagnostico di embolia polmonare (EP) in pazienti ricoverati in Medicina per sincope (Tratto da Prandoni P. N Engl J Med 2016;375:1524-31).

2584 i pazienti che sono arrivati al pronto soccorso per sincope

o

1867 dimessi 829 sincope vasovagale 465 sincope situazionale (postprandiale, post minzione..)

380 ipotensione da farmaci 112 ipovolemia 81 rifiutato il ricovero

a e

)e re el

717 pazienti ricoverati

157 esclusi 118 erano in terapia con anticoagulante 82 con fibrillazione atriale 36 altre motivazioni 35 avevano sincopi recidivanti 4 hanno rifiutato di partecipare

o

560 pazienti inclusi nello studio

330 avevano bassa probabilità di EP e test del D dimero negativo

230 avevano alta probabilità di EP, test del D-dimero positivo o entrambi

180 sottoposti ad angioTC del polmone 49 sottoposti a scintigrafia ventilo-perfusoria 1 deceduto e sottoposto ad autopsia

97 EP confermata

463 EP esclusa

anticoagulante già in atto, sincopi recidivanti, rifiuto di partecipare allo studio). 560 pazienti sono quindi stati inclusi nello studio.

Per quanto riguarda le caratteristiche demografiche e cliniche, più del 75% dei pazienti arruolati avevano un’età superiore ai 70 anni. In 355 (64,4%) pazienti vi erano elementi clinici che suggerivano una spiegazione per la sincope (neuromediata, ipotensione ortostatica, disturbi cardiaci), mentre nei rimanenti 205 (36,6%) la causa della sincope rimaneva indeterminata.

Tutti i 560 pazienti sono comunque stati sotto4

posti a un algoritmo diagnostico validato, basato sulla “probabilità clinica pre-test” e il risultato del D-dimero, per valutare la possibile presenza di EP. La probabilità clinica di EP è stata definita secondo lo score di Wells semplificato che classifica l’embolia come probabile con un punteggio superiore a 4. Nei pazienti con una probabilità clinica bassa (Wells score ≤4) e un D-dimero negativo l’EP veniva esclusa. Tutti gli altri pazienti, venivano sottoposti ad angioTC del polmone o scintigrafia ventilo-perfusoria (in caso di severa insufficienza renale o allergia al mezzo di contra-

Coagulum report - dicembre 2016

sto iodato). In 330/560 pazienti (58,9%) l’EP è stata esclusa senza ulteriori test diagnostici per la presenza di probabilità clinica bassa e D-dimero negativo. Dei restanti 230 pazienti: un paziente è deceduto prima di eseguire i test radiologici e l’autopsia ha dimostrato la presenza di EP a cavaliere, 229 pazienti hanno eseguito la TC o la scintigrafia. In 96 pazienti tra i 229 che hanno eseguito gli esami radiologici è stata diagnosticata l’EP. L’EP è stata quindi confermata in 97 dei 230 pazienti che presentavano una probabilità clinica elevata, un D-dimero positivo o entrambi (42,2%; 95%CI, 35,8-48,6). Considerata l’intera coorte dei 560 pazienti con sincope ricoverati in reparti di Medicina, la prevalenza di EP è risultata del 17,3% (95%CI, 14,2-20,5). Considerando unicamente i 205/560 pazienti con sincope da causa apparentemente indeterminata, la prevalenza di EP è salita dal 17,3 al 25,4% (95% CI, 19,4-31,3); ma anche tra i 355 pazienti che invece avevano una causa determinata della sincope, la prevalenza di EP si è attestata su 12,7% (95% CI, 9,2-16,1) e ben il 68,9% di questi presentava un’EP di entità emodinamicamente rilevante (localizzazione del trombo lobare o più prossimale ancora, o difetto perfusionale >25% di entrambi i polmoni). La presenza di: tachipnea, tachicardia, ipotensione, segni e sintomi clinici di TVP, pregresso tromboembolismo venoso, cancro attivo è risultata significativamente maggiore nei pazienti con embolia rispetto ai pazienti senza EP. Tuttavia tra i 97 pazienti con EP ben 24 (24,7%) non presentavano alcun segno o sintomo clinico alla diagnosi.

CONCLUSIONE

L’EP, in pazienti selezionati dal Pronto Soccorso e ricoverati in ambiente internistico, può essere la causa che sottende un evento sincopale in una proporzione considerevole di casi. In particolare, in pazienti anziani ricoverati per sincope specialmente quando non sussiste il sospetto di una causa alternativa di sincope - il medico, nei reparti di Medicina, dovrebbe considerare l’EP nella diagnosi differenziale. Un approccio basato su algoritmi diagnostici accettati a livello internazionale (ovvero il calcolo della probabilità clinica pre-test associato al dosaggio del D-dimero) sembra efficace nell’identificare le sincopi correlate a un evento tromboembolico.

I risultati di questo studio, focalizzato su pazienti già valutati in PS e ricoverati in ambiente internistico, hanno il potenziale di incrementare la consapevolezza del medico di reparto riguardo all’elevata prevalenza di EP in pazienti ospedalizzati per un primo episodio di sincope.

Nuovi studi dovranno essere volti a identificare in maniera più accurata quei pazienti con sincope a rischio di EP, sia nei reparti di Medicina che - soprattutto - nei dipartimenti di medicina d’emergenza, dove prende inizio la valutazione del paziente. Inoltre, ulteriori studi clinici saranno necessari per indagare quale sia la migliore gestione clinica possibile di questi pazienti. Sarebbe infine interessante comprendere i meccanismi fisiopatologici che legano l’EP al verificarsi della sincope, anche nei casi in cui l’ostruzione del circolo arterioso polmonare non è imponente.

BIBLIOGRAFIA

1. Miniati M, Cenci C, Monti S, Poli D. Clinical Presentation of Acute Pulmonary Embolism: Survey of 800 Cases. PLoS ONE 2012; 7(2): e30891 2. Task Force for the Diagnosis and Management of Syncope, European Society of Cardiology, European Heart Rhythm Association, Heart Failure Association, Heart Rhythm Society. Guidelines for the diagnosis and management of syncope (version 2009). Eur Heart 2009;30:2631-71.

3 Prandoni P, Lensing AWA, Prins MH et al; for the PESIT

4

5

investigators. Prevalence of syncope among patients hospitalized for syncope. N Engl J Med 2016;375:1524-31.

Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, et al. 2014 ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J 2014;35:303369.

Wells PS, Anderson DR, Rodger M, et al. Derivation of a simple clinical model to categorize patients probability of pulmonary embolism: increasing the models utility with the SimpliRED d-dimer. Thromb Haemost 2000;83:416-20.

Coagulum report - dicembre 2016

5

REVIEW FOCUS ON TEV COAGULUMreport

Rivaroxaban nella fibrillazione atriale: efficacia e sicurezza nel real-world Letizia Riva, Giuseppe Di Pasquale Unità Operativa di Cardiologia, Ospedale Maggiore. Azienda USL di Bologna, Bologna

I

nuovi anticoagulanti orali (NAO) dabigatran, rivaroxaban, apixaban ed edoxaban, sono risultati almeno non inferiori al warfarin nella riduzione dell’ictus e delle embolie sistemiche nei pazienti affetti da fibrillazione atriale (FA). Sono inoltre risultati farmaci assolutamente sicuri, con una significativa riduzione del rischio emorragico, in particolare dei sanguinamenti intracranici, e complessivamente hanno dimostrato un trend di riduzione della mortalità (1).

L’applicabilità dei risultati dei trial clinici randomizzati di fase III nel mondo reale non è comunque sempre scontata, in considerazione del fatto che i pazienti trattati nel real-world sono differenti da quelli arruolati negli studi clinici, in generale clinicamente più compromessi e meno seguiti. Pertanto le informazioni provenienti dagli studi post-registrativi di fase IV, dopo l’immissione in commercio dei farmaci, sono necessarie perché consentono di confermarne la validità nella pratica clinica quotidiana su grandi numeri di pazienti non selezionati come nei trial clinici randomizzati e con plurime comorbidità. In merito a rivaroxaban, i primi dati d’impiego nel mondo reale ne confermano ampia efficacia e sicurezza, in linea con i risultati dello studio ROCKET AF (2).

IL REGISTRO DI DRESDA

Nel distretto di Dresda in Germania è stato creato un ampio registro prospettico per i pazienti in trattamento con i NAO affetti da FA o da tromboembolismo venoso, finalizzato al ricavo di dati di safety. E’ un progetto sempre in corso basato su un network di più di 230 medici, che arruolano consecutivamente i pazienti in terapia con i NAO e che valutano i seguenti outcome: stroke, TIA o embolia sistemica (endopoint combinato di efficacia), sanguinamenti maggiori secondo la definizione ISTH (endpoint di sicurezza) e aderenza/compliance al trattamento (laddove discontinuazione della terapia significa abbandono permanente o interruzione non programmata per più di 4 settimane senza previsione di riprendere il trattamento).

Dal 2011 al 2013 sono stati seguiti circa 1.200 pa6

zienti in terapia con rivaroxaban. E’ stata osservata un’incidenza di sanguinamenti maggiori del 3.1%/ anno (inferiore al dato registrato nel ROCKET AF) prevalentemente spontanei, in soggetti anziani e con funzione renale compromessa, con necessità di intervento chirurgico o procedura interventistica nel 37.8% dei casi (fig. 1) (3,4).

Rivaroxaban pertanto è risultato più sicuro di warfarin non solo con una minor frequenza di emorragie, ma anche con un miglior outcome degli eventi emorragici (5). Contemporaneamente, il tasso annuo di stroke, TIA o embolia sistemica è stato pari all’1.7%, più basso di quello rilevato nel corso dello studio registrativo.

LO STUDIO XANTUS

Lo XANTUS è un ampio studio prospettico osservazionale finalizzato alla valutazione della safety di rivaroxaban. Nel registro erano arruolabili i soggetti maggiorenni affetti da FA e complessivamente sono stati valutati 6.784 pazienti di età media 71.5 anni e con CHADS2 score medio =2 (6). In circa il 10% dei casi era presente insufficienza renale con clearance della creatinina <50 ml/min.

Il dato di efficacia di rivaroxaban del trial clinico ROCKET AF è stato riconfermato nel mondo reale con tasso di stroke/embolia sistemica pari allo 0.8%/ anno. Il 96% dei pazienti che ha assunto rivaroxaban non ha sperimentato alcun outcome tra stroke, embolia sistemica o morte. L’incidenza di emorragie maggiori è risultata pari al 2.1%/anno. I sanguinamenti fatali e quelli intracranicici sono risultati numericamente sovrapponibili a quelli documentati nel trial di fase III, rispettivamente 0.2%/anno e 0.7%/anno.

Al contrario sono stati osservati meno sanguinamenti gastro-intestinali.

Va sottolineato peraltro che i risultati dello XANTUS non sono in realtà confrontabili con quelli del ROCKET AF per diversità di campione di popolazione analizzato (fig.2). I soggetti del registro presentavano infatti un basso rischio tromboembolico rispetto a quelli del trial clinico di fase III (CHADS2 score medio

Coagulum report - dicembre 2016

Figura 1 - Efficacia e sicurezza di rivaroxaban nel registro di Dresda vs ROCKET AF. (Adattata da Hecker J et al. 2016)

Major bleeding

ROCKET AF (n=7111)

All rivaroxaban SPAF patients Registro di Dresda Dresden registry (n=1204) (n=1204)

Stroke/TIA/SE 0

1

2

3 CHADS 2

4Prior stroke

3.5

55%

ROCKET AF

XANTUS 19% Figura 2 - Principali outcomes degli studi ROCKET2.0 AF e XANTUS. (Adattata da Fig.1 PatelEfficacia MR et al.e sicurezza 2011 e Camm AJ et al.

2015) di rivaroxaban nel registro di Dresda vs ROCKET AF. Adattata da Hecker J et al.4

4,0

ROCKET AF

3,6

3,5

Incidenza (%/anno)

3,0 2,5 2,0

2,5

1,7

1,7

2,0

1,9

1,5

1,0

1,0

0,5

0,0

Stroke/SE

All strokes

Death

Major bleeding

ICH

1,9

2,0

1,5

0,5

XANTUS

0,8

2,1

0,9

0,7 0,4

0,5

GI bleeding

0,0

Stroke/SE

All strokes

Death

Major bleeding

ICH

GI bleeding

Fig.2 Principali outcomes studi ROCKET e XANTUS. ha AF dimostrato un profilo di efficacia =2 vs 3.5, con il 19% di pazienti con pregresso stro-degliRivaroxaban 2 e Camm AJ et al.6 Adattata da Patel MR et al. favorevole con meno eventi cardiovascolari clinicake/TIA/embolia sistemica vs il 55%), assomiglianmente rilevanti (stroke ischemico, TIA e infarto miodo maggiormente ai pazienti del RE-LY e dell’ARIcardico 1.97% vs 3.68%/anno con warfarin) e con STOTLE. una riduzione del 46% dell’endpoint composito, riducendo di circa la metà il rischio di eventi cardiovaLO STUDIO RELIEF scolari maggiori rispetto a warfarin (fig.3). Tali risultati, E’ un’analisi retrospettiva del periodo gennaio 2012 in linea con quelli dello studio XANTUS, confermano - ottobre 2013, condotta su 2.078 pazienti tedeschi il profilo positivo di rischio/beneficio di rivaroxaban naïve alla terapia anticoagulante orale, di età media nel mondo reale (7).

74 anni e con CHADS2 score medio 1.7-1.8, seguiti per FA in regime ambulatoriale. Nello studio è stata LO STUDIO REVISIT-US confrontata l’efficacia di rivaroxaban rispetto a warDa gennaio 2012 a ottobre 2014 è stata condotta farin con un endpoint cardiovascolare composito di un’analisi retrospettiva su dati statunitensi del datastroke ischemico, attacco ischemico transitorio (TIA), base MarketScan (8). Sono stati inclusi oltre 30.000 infarto miocardico, emorragia intracerebrale e altre soggetti di età media 70 anni, affetti da FA e con emorragie non traumatiche inclusa l’emorragia subCHA2DS2-VASc score ≥2 naïve alla terapia anticodurale.

Coagulum report - dicembre 2016

7

REVIEW FOCUS ON TEV COAGULUMreport

Fig.3 Principali outcomes dello studio RELIEF. Adattata da Coleman CI et al.7

Figura 3 - Principali outcomes dello studio RELIEF. (Adattata da Coleman CI et al. 2016) VKA (n=1039)

Rivaroxaban (n=1039)

Incidenza (%/anno)

3.7

2.0 1.6 1.1 0.7

0.7

0.6 0.3

Composite endpoint

Ischaemic stroke

TIA

0.1 ICH

0.1

0.6

0

Other nontraumatic ICH

MI

Figura 4 - Principali endpoints dello studio REVISIT-US. (Adattata da Coleman CI et al. 2016)

agulante orale con warfarin, rivaroxaban o apixaban. Sono stati esclusi i soggetti con un precedente ictus, embolia sistemica o emorragia intracranica.

L’impiego di rivaroxaban su 11.411 pazienti ha determinato una significativa riduzione dell’endpoint combinato di ictus ischemico/emorragia intracranica (- 39% vs warfarin). Inoltre è risultato associato a una riduzione significativa del 47% di emorragia intracranica e a una riduzione non-significativa del 29% di ictus ischemico (fig.4).

Rivaroxaban e warfarin hanno registrato rispettivamente un tasso annuo di ictus ischemico pari a 0.54% e a 0.83% e un tasso annuo di emorragia intracranica di 0.49% e 0.96% per anno, in linea con i risultati del ROCKET AF e dello studio XANTUS. 8

LO STUDIO XaPASS

Nello studio osservazionale prospettico post-marketing XaPASS, richiesto come studio di sorveglianza dagli enti di controllo giapponesi, condotto in 1.415 centri del Giappone, sono stati arruolati oltre 11.000 pazienti con FA e CHADS2 score medio =2.2. (9). L’incidenza annua di emorragie di qualsiasi tipo è stata 4.84%, di cui emorragie maggiori 1.02% e intracraniche 0.43%.

L’incidenza annua dell’endpoint composito di ictus ischemico, embolia sistemica o infarto miocardico è stata 1.35%, mentre l’incidenza di ictus ischemico è risultata 0.90%. Questi risultati sono sovrapponibili, oltrechè a quelli del ROCKET AF, a quelli dello studio clinico randomizzato di fase III giapponese

Coagulum report - dicembre 2016

J-ROCKET AF, in cui l’uso di rivaroxaban 15 mg/ die in accordo con le raccomandazioni giapponesi, ha comportato una percentuale inferiore non significativa di emorragie maggiori e una percentuale di emorragie non maggiori clinicamente rilevanti lievemente superiore rispetto a warfarin in 639 soggetti arruolati, che presentavano un profilo di rischio tromboembolico medio/alto (CHADS2 score medio =3.25) (10).

DATI DI ADERENZA, PERSISTENZA E SAFETY DI RIVAROXABAN NEL REAL-WORLD

Dati amministrativi retrospettivi provenienti dagli USA hanno registrato una persistenza in terapia con rivaroxaban a 12 mesi del 64% vs il 53% con warfarin (fig.5). Il tasso di sospensione con rivaroxaban è stato del 20%, mentre con warfarin del 41% (11). Sono stati identificati quali fattori predisponenti all’interruzione del trattamento con rivaroxaban età avanzata, CHADS2 score elevato, insufficienza renale cronica, disturbi psichiatrici e polifarmacoterapie concomitanti. Recentemente è stata confermata una persistenza in terapia a 12 mesi di oltre il 60% per rivaroxaban e del 42% per warfarin nell’ampia casistica statunitense del database MarketScan (circa 32.000 soggetti) (12).

Nel registro di Dresda è stato confermato un basso

tasso di sospensione a 12 mesi del trattamento con rivaroxaban, pari a circa il 15% (13), mentre nello studio XANTUS la monosomministrazione giornaliera ha riportato un tasso di persistenza in terapia a 12 mesi dell’80% (6). La monosomministrazione è risultata favorire la persistenza in trattamento anche in un altro database tedesco (IMS® Disease Analyzer), in cui vengono riportati dati forniti dai medici di medicina generale e internisti: in un campione di 3.785 pazienti è stata riportata un persistenza in terapia del 53.1% con rivaroxaban, del 47.3% con dabigatran e del 25.5% con warfarin (14).

Da un ampio studio osservazionale statunitense di farmaco-sorveglianza post-marketing, condotto nei Dipartimenti di Emergenza, è emersa un’incidenza di sanguinamenti maggiori, prevalentemente gastrointestinali, con rivaroxaban sovrapponibile a quella documentata nel ROCKET AF, pari al 2.86%/ anno, e di sanguinamenti fatali inferiore all’0.1%/ anno (15). Gli eventi emorragici si sono verificati prevalentemente in soggetti anziani, ipertesi, con coronaropatia, scompenso cardiaco o insufficienza renale cronica. Il tasso di sanguinamenti gastroenterici con rivaroxaban è risultato sovrapponibile a quello di warfarin (2.84% vs 2.87%/anno) (16).

Dati provenienti da registri nazionali svedesi riportano, su un numero molto elevato di pazienti (circa Current Medical Research & Opinion

Figura 5 - Persistenza in terapia a 12 mesi con rivaroxaban e con warfarin.

(Adattata da Nelson WW et al. 2014) 100% aHR = 0.63, (0.59-0.68), p<0.001 90%

Probability of Persistence

81% 80% 74% 78% 70% 64% 67% 60%

Rivaroxaban

53%

50% Warfarin

40%

0

30

60

90

120

150

180

210

240

270

300

330

360

Time (day)

Figure 3. Kaplan–Meier curve for persistence on therapy. Coagulum report - dicembre 2016 Fig.5 Persistenza in terapia a 12 mesi con rivaroxaban e con warfarin.

Adattata da Nelson WW et al.11 Rivaroxaban (warfarin is reference)

9

2014

REVIEW FOCUS ON TEV COAGULUMreport

Tab.1 Dati di mondo reale di rivaroxaban.

Tabella 1 - Dati di mondo reale di rivaroxaban.

Registro/studio Registro di Dresda

4

Pazienti con fibrillazione atriale

Follow-up

Risultati vs warfarin

> 1.200 pazienti

16 mesi

< rischio di sanguinamenti maggiori

> 6.000 pazienti

12 mesi

< rischio di stroke ischemico, embolie sistemiche, emorragia intracranica e mortalità

< rischio di stroke ed embolie sistemiche Studio XANTUS 6

= rischio di sanguinamenti maggiori < rischio di sanguinamenti fatali Studio RELIEF 7

>1.000 pazienti

12 mesi

< rischio di stroke ischemico, attacco ischemico transitorio, infarto miocardico ed emorragia intracranica

Studio REVISIT-US 8

> 11.000 pazienti

35 mesi

< rischio di ictus ischemico/emorragia intracranica (endpoint combinato)

Registro USA

> 27.000 pazienti

14 mesi

= rischio di sanguinamenti maggiori

15

< rischio di sanguinamenti fatali

57.000), percentuali simili di emorragia maggiore con rivaroxaban e warfarin (rispettivamente 3.40% vs 3.32%), ma percentuali di emorragia intracranica significativamente minori con rivaroxaban rispetto a warfarin (0.62% vs 0.88%) (17).

CONCLUSIONI

La numerosità dei dati di real-life dell’impiego di rivaroxaban conferma e integra i risultati positi-

BIBLIOGRAFIA 1.

2.

3.

4.

5.

6.

10

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vi ottenuti negli studi registrativi, fornendo inoltre informazioni rispetto alle diverse popolazioni dei pazienti affetti da FA, che realmente vengono trattati nella pratica clinica quotidiana (tab.1). Grazie al superamento dei timori legati all’utilizzo dei NAO negli anziani e nei pazienti fragili, che ad oggi rappresentano la maggioranza dei soggetti affetti da FA, dovremmo assistere a un più ampio utilizzo di questi nuovi farmaci, che stanno dimostrando di essere sempre più vantaggiosi rispetto al vecchio Nov 2014 warfarin (18).

7.

Coleman CI, Antz M, Ehlken B, Evers T. REal-Life evidence of stroke prevention in patient with atrial fibrillation - The RELIEF study. Intern J Cardiol 2016;203:88284 8. Coleman CI, Antz M, Bowrin K et al. Real-world evidence of stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation in the United States: the REVISIT-US study. Curr Med Res Opin 2016;32(12):2047-53 9. Ikeda T et al. XaPASS: Evidence of Safety and Effectiveness in Japanese Patients Treated with Rivaroxaban for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation under Real-World Clinical Practice. Oral Presentation ESC Congress 2016 10. Hori M, Matsumoto M, Tanahashi N et al. Rivaroxaban vs warfarin in Japanese patients with atrial fibrillation The J-ROCKET AF Study. Circulation 2012;76(9):210411 11. Nelson WW, Song X, Coleman CI et al. Medication persistence and discontinuation of rivaroxaban versus warfarin among patients with non-valvular atrial fibrillation. Curr Med Res Opin 2014;30:2461-69 12. Coleman CI, Tangirala M, Evers T. Treatment Persistence and Discontinuation with Rivaroxaban, Dabigatran, and Warfarin for Stroke Prevention in Patients

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GUIDELINES

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Aspirina in prevenzione primaria per rischio cardio- oncologico nelle nuove linee guida ISO -SPREAD Augusto Zaninelli. The System Academy, Firenze ISO-SPREAD Collaborative Group

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e linee guida italiane per la prevenzione e la cura dell’ictus cerebrale ISO-SPREAD, pubblicate a luglio 2016, nel capitolo della prevenzione primaria, tra le prime linee guida in Europa, esprimono una raccomandazione forte a favore dell’impiego di aspirina (ASA) nella valutazione del rischio globale cardio e cerebro vascolare, laddove si possa valutare una condizione di rischio intermedio, data la possibilità di produrre un’efficace prevenzione nella comparsa di neoplasie.

IL SECOLO DELL’ASPIRINA

Tra le innovazioni e gli elementi che hanno contribuito a migliorare la vita umana nello straordinario progresso della Medicina nel secolo scorso, può essere annoverato a pieno titolo lo sviluppo dell’acido acetil salicilico, aspririna (ASA), tanto che alcuni studiosi hanno a ragione considerato il Novecento “il secolo dell’aspirina”. In “La rivolta delle masse” , J. O. Gasset scriveva (1): “Oggi, per l’uomo della strada la vita è più facile, più comoda e più sicura che per i potenti di ieri. A lui importa poco di non essere più ricco del suo vicino, se il mondo intorno a lui gli dà strade, ferrovie, alberghi, un sistema telegrafico, benessere fisico e aspirina”. Infatti, dalla registrazione del suo brevetto avvenuta a Berlino nel 1899, l’ASA è stata il farmaco con l’impiego più diffuso del secolo. La sua introduzione in commercio ha progressivamente modificato sensibilmente il panorama della terapia medica, soprattutto come antinfiammatorio e nell’ambito delle malattie reumatiche e poi cardiovascolari (CV).

Una vera e propria rivoluzione nell’impiego tradizionale di ASA si è avuta grazie allo sviluppo e l’utilizzo del basso dosaggio, soprattutto in prevenzione secondaria nei pazienti affetti da cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare, che si associa ad una consistente e significati12

va riduzione della mortalità e della ricorrenza di eventi aterotrombotici maggiori (2,3), a fronte di un accettabile rischio emorragico, soprattutto non fatale, correlato alla sua assunzione.

La vera sfida, anche per la definizione delle raccomandazioni delle linee guida, pertanto, è quella di identificare il rapporto rischio/beneficio, nella popolazione generale in prevenzione primaria, per la quale, non sempre il vantaggio dell’assunzione del farmaco, in assenza di segni e sintomi, supera il potenziale rischio di sviluppare effetti indesiderati.

ASPIRINA E PREVENZIONE PRIMARIA NEL TERRITORIO

Il setting della Medicina Generale Italiana è stato protagonista, all’inizio degli anni duemila, di una ricerca a suo modo rivoluzionaria. Lo studio PPP (Primary Prevention Program), infatti, fu il primo effettuato nel nostro Paese, in deroga ad una disposizione di legge che allora vietava ai medici del territorio, di partecipare, in qualità di sperimentatori, a ricerche clinico-farmacologiche.

IL trial PPP vide il coinvolgimento di medici di medicina generale per valutare l’effetto dell’ASA e della vitamina E nella prevenzione primaria in soggetti con almeno un fattore di rischio cardiovascolare. Anche se lo studio non può essere considerato esente da critiche metodologiche, i risultati indicarono che la vitamina E non era efficace nella prevenzione dell’ictus (RR 1,24; IC95 0,66-2,31), mentre l’ASA riduceva gli eventi cardiovascolari totali (RR 0,77; IC95 0,62-0,95) e sembrava ridurre il rischio totale di ictus, sia pure in modo non significativo (RR 0,67; IC95 0,361,27) (4).

Successivamente, altri studi si sono prodotti per la valutazione del rischio beneficio dell’aspirina nella prevenzione primaria, studi spesso difficili da condurre, per la possibilità di arruolare per-

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sone a basso rischio, per le quali sarebbe stato necessario un tempo non sostenibile per una dimostrazione convincente e statisticamente importante, a netto favore del beneficio.

Una metanalisi del 2011 (5) ha riassunto i risultati di sei studi “storici”, come BMD (British Doctors’ Trial) , PHS (Physicians’ Health Study) , TPT (Thrombosis Prevention Trial), HOT (Hypertension Optimal Treatment), PPP (Primary Prevention Project) e WHS (Women’s Health Study) a cui sono stati aggiunti AAAT (Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis Trial), POPADAD (Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes trial) e J-PAD (Low-Dose Aspirin for Primary Prevention of Atherosclerotic Events in Patients With Type 2 Diabetes: A Randomized Controlled Trial).

La metanalisi pubblicata su The American Journal of Medicine, ha valutato gli effetti dell’ASA a bassa dose sulla mortalità per tutte le cause, la mortalità cardiovascolare, sull’infarto miocardico, l’ictus cerebrale ischemico e i sanguinamenti. In totale la coorte esaminata supera i 100.000 pazienti. I risultati hanno evidenziato come l’aspirina riduce tutte le cause di mortalità (RR 0.94; 95% CI, 0.88-1.00), la comparsa di infarto del miocar-

dio (RR 0.83; 95% CI, 0.69-1.00), la comparsa di ictus ischemico (RR 0.86; 95% CI, 0.75-0.98) ed un end point composto da tutti e tre insieme i precedenti indicatori (RR 0.88; 95% CI, 0.830.94), anche se non risultava statisticamente ridotta la mortalità cardiovascolare (RR 0.96; 95% CI, 0.84-1.09). Sul versante del profilo di sicurezza, il trattamento con aspirina ha aumentato il rischio di ictus emorragico (RR 1.36; 95% CI, 1.01-1.82) e quello di sanguinamento maggiore (RR 1.66; 95% CI, 1.41-1.95), imponendo, quindi, una seria ed attenta valutazione della stratificazione del rischio in modo da somministrare l’aspirina a basse dosi, in prevenzione primaria, in pazienti in cui il beneficio di evitare un infarto o un ictus, fosse decisamente superiore al rischio di sviluppare una emorragia.

Quindi, a seconda dei vari criteri o scale o score adottati, la prevenzione primaria con aspirina a basse dosi, è sicuramente utile nei soggetti a rischio alto e molto alto. È probabilmente non utile in quanto rischio e beneficio praticamente si equivalgono per gli individui a basso rischio cardio e cerebro vascolare, mentre per quelli a rischio intermedio, che sono la maggioranza, si suggerisce di valutare il rapporto rischio/bene-

Figura 1 - Riduzione significativa sulla mortalità per cancro (Modificata da Rothwell PM et al. 2011)

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GUIDELINES

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ficio caso per caso, in base alla storia clinica, familiare, lavorativa, sociale, psicologica ed economica.

EVIDENZE RECENTI E NUOVE RACCOMANDAZIONI

Recentemente, Peter Rothwell e Collaboratori (6) hanno approfondito l’osservazione in base alla quale la terapia in prevenzione primaria con aspirina a basse dosi e riduceva la mortalità per tutte le cause in modo statisticamente significativo, al contrario invece della sola mortalità cardiovascolare che non raggiungeva la significatività statistica. In definitiva, si è notato come la maggior parte della riduzione della mortalità per tutte le cause era dovuta ad una importante riduzione della morte per cancro (figura 1).

Successivamente, si sono effettuate molteplici analisi retrospettive sui dati esistenti sia di prevenzione primaria, sia di prevenzione secondaria fino ad analizzare 51 studi clinici randomizzati con circa 77.000 pazienti coinvolti. In quest’analisi la riduzione complessiva del rischio di mortalità per cancro era del 15% nei soggetti trattati con l’aspirina a basse dosi, rispetto ai controlli. Questo effetto si cominciava a manifestare a partire dal terzo anno di trattamento con effetti sovrapponibili fra il genere maschile e quello femminile.

L’effetto più importante sembra essere a carico dei tumori del colon retto ma, in generale, altri tipi di tumori solidi, metastatici e linfomi hanno comunque registrato una significativa minore incidenza.

Per questo motivo e per la sempre maggiore robusta evidenza di dati a favore di questa sorta di prevenzione oncologica, le linee guida ISO-SPREAD (7) nella loro più recente edizione, nel capitolo della prevenzione primaria, tra le prime linee guida in Europa, raccomandano nella valutazione del rischio globale cardio e cerebro vascolare, laddove si possa valutare una condizione di rischio inter-

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medio, in aggiunta alle variabili sopra riferite anche la possibilità di produrre un’efficacia prevenzione nella comparsa di neoplasie.

IL TESTO UFFICIALE DELLA RACCOMANDAZIONE ISO-SPREAD 2016

Raccomandazione 7.14.b Forte a favore L’uso di ASA 100 mg al giorno per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari è raccomandato per i soggetti con rischio stimato a 10 anni di eventi cardiovascolari superiore a 10%, nei quali il beneficio è ritenuto sufficientemente elevato rispetto al rischio derivante dal trattamento, tenendo anche conto dei possibili benefici addizionali relativi all’effetto protettivo sullo sviluppo di neoplasie.

CONCLUSIONI

L’efficacia preventiva di aspirina a bassa dose nel paziente con pregresso evento vascolare maggiore o malattia aterosclerotica è indubbia, mentre in prevenzione primaria è più dibattuta a causa di recenti studi sottodimensionati in pazienti a profilo di rischio molto basso. Tuttavia, alcune importanti metanalisi confermano la riduzione significativa dei principali endpoint vascolari e una piccola ma importante riduzione della mortalità per tutte le cause. Le linee guida sono in generale favorevoli alla prevenzione con aspirina in prevenzione primaria, a partire da diversi livelli di rischio cardiovascolare (soprattutto nel soggetto a rischio elevato), anche se recenti evidenze relative ad un importante effetto protettivo sull’incidenza e mortalità per cancro, anche nel paziente con metastasi, inducono a considerare l’effetto protettivo sulle neoplasie, nel momento in cui si valuta il bilancio rischio/beneficio nel singolo paziente cardiovascolare.

In questa visione, il ruolo del medico di medicina generale e della medicina del territorio, appaiono fondamentali.

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La trombosi venosa superficiale: aspetti pratici per il medico di medicina generale Gaetano D’Ambrosio, Medico di Medicina Generale Gualtiero Palareti, Malattie Cardiovascolari, Università di Bologna

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a trombosi venosa superficiale (TVS) é una patologia relativamente frequente e spesso trattata in modo esclusivo dal Medico di Medicina Generale.

Sono disponibili pochi dati sulla epidemiologia della TVS, provenienti generalmente da studi datati e di piccole dimensioni. La sua incidenza é ritenuta superiore a quella della trombosi venosa profonda (TVP) che é stimata in 1 caso per 1000 persone all’anno. Molti studi riportano una prevalenza del genere femminile ed un incremento della incidenza nelle fasi più avanzate della vita.

I fattori di rischio per la TVS non differiscono da quelli del tromboembolismo venoso in generale: presenza di varici, obesità, interventi chirurgici, immobilizzazione, neoplasie, malattie autoimmunitarie, gravidanza, uso di contraccettivi orali o di terapie ormonali, uso di cateteri venosi, infusione di soluzioni ipertoniche o sostanze endoteliolesive, stati trombofilici ereditari.

La TVS è spesso considerata erroneamente una patologia benigna ed auto-limitantesi ma, invece, richiede molta attenzione da parte del medico in quanto: • potrebbe essere più estesa di quanto sia apprezzabile clinicamente e coinvolgere il circolo venoso profondo, comportando quindi un aumentato rischio trombo-embolico; • potrebbe essere la spia di una patologia concomitante, non ancora diagnosticata, anche di natura neoplastica, in grado di determinare uno stato trombofilico.

La TVS richiede, inoltre, un intervento terapeutico mirato alle caratteristiche della patologia nel singolo paziente che comporta non poche problematiche sia sul piano strettamente clinico che su quello amminstrativo-burocratico.

Diagnosticarla é in genere facile ma la TVS ha sempre la stessa rilevanza clinica?

La presenza di un cordone sottocutaneo duro, dolente, ricoperto da cute iperemica, é un criterio semeiologico che, nella maggior parte dei casi, consente di diagnosticare agevolmente la trombosi di 16

una vena superficiale.

Bisogna però osservare che non tutte le TVS hanno la stessa ezio-patogenesi e, soprattutto, la stessa prognosi. In questa ottica é conveniente distinguere: • TVS che si sviluppano su vena varicosa; • TVS su vena sana (spesso migranti o recidivanti); • TVS di altra origine.

Nella prima categoria si considerano le TVS che colpiscono una varicosità preesistente. In questo caso le alterazioni parietali connesse alla patologia varicosa possono essere considerate il principale fattore determinante l’evento trombotico.

Non altrettanto si può dire delle TVS che insorgono su vena sana per le quali un fattore esterno alla vena, generalmente una condizione di ipercoagulabiltà, spesso determinata da una neoplasia non ancora diagnosticata, deve essere attivamente ricercato.

Sono raccomandati i test per la ricerca dei fattori trombofilici (tabella I), oltre agli esami di laboratorio più comuni, la radiografia del torace, lo studio degli organi addominali con metodica ecografica o con tomografia computerizzata. Non é di nessuna utilità il dosaggio dei D-dimeri, così importante, invece, nel sospetto di trombosi venosa profonda.

Infine, vi sono le TVS “di altra origine”, determinate da cause esogene ben riconoscibili quali un trauma meccanico, la introduzione di un ago, di una cannula o di un catetere, l’infusione di sostanze epiteliolesive (soluzioni ipertoniche, antiblastici, mezzi di contrasto, ecc.), la presenza di un focolaio settico locale. In questi casi la rimozione dell’agente casuale rappresenta evidentemente il provvedimento più utile e non sono generalmente necessari ulteriori approfondimenti diagnostici.

Come trattare le TVS su vena varicosa?

Bisogna distinguere (figura 1): A) Si tratta di un piccolo segmento varicoso (< 5 cm) lontano da crosses e da perforanti: può essere sufficiente la terapia elastocompressiva (calza elastica a compressione graduata) associata ad anti-infiammatori; solo in questa circostanza

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Tabella I: Indagini comunemente eseguite per ricercare lo stato trombofilico

Tabella 1 - Indagini comunemente eseguite per ricercare lo stato trombofilico • Tempo di protrombina (PT) • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPPT) • Antitrombina (metodo funzionale) • Proteina C • Proteina S • Resistenza alla proteina C attivata - Fattore V Leiden • Polimorfismo G20210 della Protrombina • Omocisteina

• Anticorpi antifosfolipidi (LAC, anticorpi anticardiolipina, antibeta2-glicoproteina I) • Fattore VIII possiamo evitare di somministrare una terapia trombosi si avvicina alle crosses a meno di 3 antitrombotica. centimetri: trattare come una trombosi venosa B) Sono colpite la vene maggiori (grande e piccola profonda.

Tabella II:ma indicazioni eparine a basoolpesoE’molecolare e del Fondaparinux safena) la TVS non delle si avvicina alle crosses: sempre opportuno valutare la possibilità che la tre alla elastocompressione possiamo somminiTVS sia la spia di una patologia non ancora diagnostrare eparina a basso peso molecolare (EBPM) sticata, spesso di natura neoplastica, che determina a dosi profilattiche o intermedie per una durata stato trombofilico.

Fonda Nadro uno Enoxa Dalte Revi Parna Bemi variabile in funzione del quadro clinico (in media parinux parina parina parina parina parina parina 4 settimane) o Fondaparinux a dosi profilattiche Come trattare le TVS da cause estrinseche?

(2.5 mg/die in mono-somministrazione) per 45 In questi casi é ovviamente prioritario rimuovere la ! ! causa !che ha determinato ! ! ! utili la com!

Profilassi giorni. in ch. ortopedica la TVS. Sono C) Sono colpite le vene maggiori (grande e piccola pressione graduata e la terapia antiinfiammatoria safena) e la TVS raggiunge le crosses orale o topico. !(a meno di ! (FANS !o steroidi) !per uso ! ! La terapia !

Profilassi in ch. generale 3 cm) o vi é evidenza di coinvolgimento del cirantibiotica é riservata ai casi di natura settica. colo profondo: questi casi devono essere trattati ! !

Profilassi in pz medico come una trombosi venosa profonda (TVP).

Qual é il ruolo dell’ecografia Doppler nella diaDopo la fase acuta, bisogna prendere in consideragnostica delle TVS? ! ! ! ! ! ! !

Terapia TVP zione l’opportunità di ricorrere alla chirurgia.

Nella maggior parte dei casi la diagnosi di TVS non richiede il ricorso ad una metodica di immagini poiTerapia EP le TVS su vena sana?!

Come trattare ché la patologia é clinicamente evidente. Tuttavia, Bisogna distinguere (figura 1): una valutazione eco-Doppler può essere molto utile !

Terapia isolata A) Il circoloTVS profondo è indenne: elastocompressioper evidenziare alcuni aspetti che sono cruciali per la ne e eparina a basso peso molecolare (EBPM) scelta della terapia: Angina / IAM o intermedie per una a dosi instabile a dosi profilattiche della ! ! • l’estensione ! ! trombosi: ! molto spesso maggiononQ / NSTEMI durata variabile in funzione del quadro clinico (in re di quanto valutabile clinicamente; media 4 settimane) o Fondaparinux (2.5 mg/die • la prossimità della trombosi alle crosses; ! !

STEMI in monosomministrazione) per 45 giorni.

• il coinvolgimento del circolo venoso profondo.

B) Il circolo profondo è coinvolto o comunque la ! ! ! !

Emodialisi Coagulum report - dicembre 2016

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SPECIALISTLINK PRACTITIONER COAGULUMreport Figura 1 - Algoritmo terapeutico della trombosi venosa superficiale

Figura 2 - Ecografia di compressione (CUS). La totale collassabilitĂ della vena profonda per effetto della compressione meccanica, esercitata a diversi livelli, consente di escluderne il coinvolgimento da parte del processo trombotico. VP = vena poplitea. AP: arteria poplitea.

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• Omocisteina • Anticorpi antifosfolipidi (LAC, anticorpi anticardiolipina, antibeta2-glicoproteina I) • Fattore VIII

Tabella II: indicazioni delle eparine a baso peso molecolare e del Fondaparinux

Tabella 2 - Indicazioni delle eparine a baso peso molecolare e del Fondaparinux Fonda parinux

Nadro parina

Enoxa parina

Dalte parina

Revi parina

Parna parina

Bemi parina

Profilassi in ch. ortopedica

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Angina instabile / IAM nonQ / NSTEMI

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Emodialisi

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In queste condizioni, infatti, la patologia deve essere trattata seguendo gli schemi della trombosi venosa profonda (terapia anticoagulante orale, trattamento prolungato). Il coinvolgimento del circolo venoso profondo può essere valutato con l’ecografia di compressione (CUS) metodica ecografica che, nella sua forma semplificata, può essere appresa con un breve periodo di training anche da personale non esperto in ecografia ed essere eseguita rapidamente durante la visita. La metodica, infatti, consiste del documentare la totale collassabilità delle vene, a livello dell’inguine e del poplite, per effetto della compressione meccanica (figura 2), condizione che esclude la presenza di formazioni trombotiche endoluminali. In una Medicina Generale organizzata, la presenza di un ecografo e di un MMG con particolare interesse in ecografia, in grado di effettuare una CUS semplificata, dovrebbero essere facilmente realizzabili e consentire un approccio diagnostico-terapeutico più efficace al tromboembolismo venoso senza ovviamente escludere, quando necessario, il ricorso alla consulenza specialistica.

Quali farmaci antitrombotici sono indicati per il trattamento delle TVS? Anche se le linee guida fanno riferimento alle eparine a basso peso molecolare (EBPM) e al Fondaparinux,

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in realtà solo quest’ultimo farmaco é autorizzato in Italia per il trattamento della TVS isolata (tabella II).

L’utilizzo delle EBPM, quindi, in assenza di coinvolgimento del circolo profondo, é da considerarsi “offlabel” e, pertanto, richiederebbe il consenso informato del paziente e, comunque, non potrebbe essere posto a carico del servizio sanitario nazionale.

Il Fondaparinux, inoltre, prevede una terapia in mono-somministrazione giornaliera, non determina, alla dose di 2.5 mg/die, un aumento del rischio emorragico, non necessita, a differenza delle EBPM, del monitoraggio della conta piastrinica, é erogato, per qualsiasi indicazione, attraverso il prontuario ospedale territorio (PHT) con indubbi vantaggi economici per il servizio sanitario.

Le EBPM ed il Fondaparinux sono erogate in attraverso il PHT o in regime di DPC: cosa significano queste due sigle e cosa comportano per il medico e per il paziente?

Il prontuario ospedale-territorio (PHT) o della distribuzione diretta si colloca in posizione intermedia tra il prontuario ospedaliero (PTO), comprendente i farmaci che vengono utilizzati in ospedale, ed il prontuario farmaceutico nazionale (PFN) che comprende tutti i farmaci erogabili sul territorio attraverso le farmacie convenzionate (figura 3).

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SPECIALISTLINK PRACTITIONER COAGULUMreport Figura 3 - Il prontuario ospedale-territorio e la distribuzione per conto

Il PHT é stato istituito per favorire la continuità di cura per terapie che “richiedono un controllo ricorrente del paziente”. In effetti alcuni di questi farmaci sono prescrivibili solo in ospedale e possono essere utilizzati anche sul territorio tramite la distribuzione diretta da parte della ASL (anti-HIV; anti-epatite C, alcuni chemioterapici, ecc.) per cui rispondono realmente alla opportunità di mantenere una continuità terapeutica tra ospedale e territorio. Ciò vale, per esempio, anche per le EBPM prescritte dopo chirurgia generale o ortopedica. In altri casi questi criteri sono meno evidenti o del tutto assenti come, per esempio, per la prescrizione del Fondaparinux per la TVS che può essere avviata autonomamente dal Medico di Medicina Generale indipendentemente dal fatto che il paziente abbia subito un ricovero ospedaliero.

E’ importante evitare la confusione tra PHT e Piano Terapeutico. Il piano terapeutico é uno strumento normativo che vincola, limitandola, la rimborsabilità di farmaci innovativi e/o ad alto costo. Attualmente è utilizzabile solo da parte di alcuni specialisti e può riguardare sia farmaci in PHT sia farmaci del prontuario farmaceutico nazionale.

Il regime di dispensazione diretta dei farmaci in PHT comporta indubbi vantaggi economici per il sistema sanitario in quanto i farmaci sono acquistati con procedura d’asta centralizzata e con una scontistica che può arrivare fino al 75-80%. Per esempio, la confezione di Fondaparinux da 2.5 mg utilizzata nel trattamento della TVS ha un costo per il sistema sanitario di soli € 17.10 a fronte di un prezzo al pubblico di € 67.45.

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I farmaci del PHT sono in genere distribuiti direttamente dalle ASL attraverso le farmacie ospedaliere. Tuttavia, specifici accordi tra le regioni e le associazioni dei farmacisti convenzionati consentono che questi ultimi possano distribuire alcuni farmaci del PHT per conto della ASL che li ha acquistati.

E’ il caso del Fondaparinux, in tutte le indicazioni, e delle EBPM prescritte per la profilassi del tromboembolismo dopo chirurgia generale o ortopedica maggiore. Si parla in tal caso di “distribuzione per conto” (DPC), modalità di erogazione che rappresenta un indubbio vantaggio per il cittadino, perché può ritirare il farmaco presso qualsiasi farmacia convenzionata, mantenendo il beneficio economico per il sistema sanitario. Per il medico c’é il piccolo inconveniente di dover prescrivere il farmaco su ricetta a parte, per il paziente di dover attendere che la farmacia convenzionata si rifornisca del farmaco, in genere entro 24 ore.

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CLINICAL RECORDS COAGULUMreport

Recente trombosi venosa (TVP) acuta in anziano: quale terapia?

Gualtiero Palareti Malattie Cardiovascolari, Università di Bologna

I

l Sig. M.L., anno di nascita 1938, si è presentato al Pronto Soccorso dell’ospedale della sua città per gonfiore e dolore alla gamba DX. In quella sede viene eseguito un ecocolordoppler con diagnosi di trombosi venosa profonda (TVP) femoro-poplitea all’arto sintomatico. Non sono presenti segni/sintomi di embolia polmonare. All’anamnesi pregressa non si riscontra nulla di particolare salvo un intervento giovanile di appendicectomia; non risulta la presenza recente di potenziali fattori trigger e l’evento è definito idiopatico (non-provocato). Il paziente viene ricoverato nel reparto di medicina.

Dopo gli accertamenti routinari (INR 1,04; altri test risultati normali), viene iniziata una terapia anticoagulante parenterale con fondaparinux (Arixtra 7,5 mg una volta al dì – il paziente pesa 82 kg) e contemporaneamente inizia warfarin 5mg (Coumadin) 1 cp al dì.

Il paziente viene dimesso in 3° giornata, dopo aver eseguito un INR con risultato di 1,56, e con la seguente indicazione terapeutica: – proseguire la terapia anticoagulante con Coumadin 1 cp per un periodo previsto di 3 (o anche 6) mesi e controllo INR dopo ulteriori 2 giorni dalla dimissione con obiettivo di raggiungere un range terapeutico di 2.0-3.0 di INR. – continuare fondaparinux (Arixtra) allo stesso dosaggio. Fondaparinux va sospeso quando l’INR raggiunge valori > 2 per due giorni consecutivi.

– indossare calza elastica monocollant classe II° di compressione.

LA TERAPIA INIZIALE E DI MANTENIMENTO È DA CONSIDERARE Corretta

Il dosaggio di Arixtra di 7,5 mg 1 volta al giorno è idoneo per il trattamento del TEV acuto in pa-

zienti con peso corporeo tra 50 e 100 Kg. Il warfarin (Coumadin) deve essere iniziato con dose non alta (5 mg/die è giusta) sin dal primo giorno di terapia; occorreranno 5-9 giorni per raggiungere il livello terapeutico e a quel punto si sospenderà l’anticoagulante parenterale.

Il paziente in oggetto ha sofferto di TVP idiopatica. La durata prevista di 3-6 mesi della terapia anticoagulante è

Sufficiente

Nella TVP non provocata da evidenti cause scatenanti le linee guida CHEST 2016 suggeriscono di estendere la terapia oltre i 3 mesi, con una terapia a tempo indefinito (cosiddetta “estesa”) se il paziente presenta un rischio emorragico non alto. Non è il caso del nostro paziente nel quale l’età superiore a 75 anni rappresenta un fattore di rischio per emorragia durante anticoagulazione (2 punti secondo lo score proposto e quindi rischio emorragico alto). La terapia va comunque fatta per non meno di 3 mesi. È possibile prendere in considerazione alternative terapeutiche rispetto agli anticoagulanti orali (vecchi o nuovi) per un trattamento esteso nel caso in oggetto?

Si, vi sono potenziali alternative anche se non dimostrate specificatamente per la classe di età del paziente in oggetto.

L’aspirina a bassa dose (100 mg /die) ha dimostrato una bassa incidenza di emorragie ed efficacia preventiva in soggetti con TEV dopo che avevano effettuato un periodo iniziale di 3-6 mesi con piena terapia anticoagulante. Sarebbe opportuno avere dati specifici sul rischio emorragico dell’aspirina per il trattamento esteso nell’età anziana dopo TEV. Uno studio doppio cieco e controllato con placebo recentemente pubblicato ha dimostrato che il Sulodexide, somministra

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CLINICAL RECORDS COAGULUMreport

to in soggetti con TEV dopo un periodo iniziale di completa anticoagulazione, ha avuto efficacia protettiva rispetto alle recidive senza aumentare il rischio emorragico. Anche in questo caso mancano dati specifici rispetto all’età dei pazienti.

Uno studio randomizzato e controllato, pubblicato qualche anno fa, ha dimostrato che usando un range terapeutico più basso non si evitavano emorragie, ma si riduceva l’efficacia protettiva.

Non disponiamo ancora di dati specifici per gli anziani trattati con più basse dosi dei nuovi anticoagulanti orali non-antivitamina K per una loro terapia estesa.

PER APPROFONDIRE

Le linee guida CHEST 2016 suggeriscono che, al termine del periodo standard (3 mesi) di terapia anticoagulante, si faccia un bilancio fra il rischio di recidiva della TVP e il rischio emorragico, per decidere se continuare la terapia in corso, scegliere un farmaco alternativo o sospendere definitivamente la terapia.

Per la maggior parte dei pazienti con TVP, nei primi 3 mesi di terapia (periodo iniziale e di mantenimento, secondo le linee guida “Long Term

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Therapy”), il rischio di recidiva della TVP predomina sul rischio emorragico. Ha quindi senso la terapia anticoagulante con i classici antivitamina K (AVK) o con in nuovi anticoagulanti orali (NAO).

Nel prolungamento della terapia a 6 mesi o oltre (Extension Therapy) il bilancio rischio/beneficio si inverte progressivamente perché il rischio di recidiva si attenua col passare del tempo mentre il rischio emorragico rimane costante e, mese dopo mese, diventa predominante. Per questo motivo, oltre i 3 mesi, generalmente ha sempre meno senso continuare la terapia.

Nei singoli casi la scelta clinica deve tener conto dei fattori di rischio trombotico (es. neoplasie, trombofilia severa) e di rischio emorragico (es. età> 75 anni; insufficienza renale moderata/ severa, anamnesi di emorragia, pregresso ictus, ecc.).

Per pazienti anziani con un precedente TEV vi possono essere potenziali alternative terapeutiche per un eventuale loro trattamento esteso, tuttavia non disponiamo ancora di evidenze scientifiche che dimostrino la loro sicurezza ed efficacia.

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DOAC ECONOMICS COAGULUMreport

Fibrillazione atriale (FA) Una maggiore appropriatezza delle terapie anticoagulanti garantirebbe benefici anche al SSN. Primi risultati studio Nemawashi Luca Degli Esposti Presidente CliCon s.r.l.

C

linicamente efficaci, maneggevoli e con un buon profilo di sicurezza, gli anticoagulanti orali diretti (DOAC, direct oral anicoagulants) per il trattamento dei pazienti affetti da fibrillazione atriale, sono però ancora un’alternativa terapeutica sottoutilizzata in Italia. Eppure una maggior appropriatezza prescrittiva avrebbe già potuto portare a un risparmio consistente per il nostro Sistema Sanitario Nazionale, grazie ad una conseguente diminuzione del numero di ricoveri dovuti a malattie cardio-cerebrovascolari. E’ quanto emerge dai primi dati del progetto Nemawashi, uno studio osservazionale sulla fibrillazione atriale sviluppato e condotto da CliCon S.r.l., su richiesta di Daiichi Sankyo e presentato al Congresso della Società Italiana di Farmacia Ospedaliera (SIFO).

centri ospedalieri autorizzati individuati dalle Regioni, e alla compilazione di un piano terapeutico redatto online solo da specialisti.

A fronte della loro comprovata efficacia nella prevenzione del rischio trombo-embolico nei pazienti con fibrillazione atriale, la terapia con gli antagonisti della vitamina K (AVK) presenta importanti limitazioni riconducibili alle loro caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche che ne rendono difficoltoso l’impiego nella pratica clinica. Nel corso dell’ultimo decennio la ricerca ha portato allo sviluppo di una nuova classe di farmaci anticoagulanti orali, tra i quali gli inibitori del Fattore Xa (rivaroxaban, apixaban ed edoxaban) e gli inibitori diretti della trombina (dabigatran). I criteri di utilizzo dei nuovi anticoagulanti orali sono stati definiti dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e successivamente recepiti dall’ Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), la quale ha vincolato l’erogabilità dei DOAC da parte del SSN alla prescrizione di

Nel nostro Paese è stata concessa la rimborsabilità per l’uso dei DOAC a partire dal 2013, dunque lo studio osservazionale inizia da un’analisi retrospettiva di coorte effettuata su pazienti di età uguale o maggiore di 18 anni con almeno una prescrizione di DOAC o di AVK nel periodo dall’1 gennaio 2014 al 31 dicembre 2014, valutando i dati inerenti a demografia e fattori di rischio cardioembolico ed emorragico di tutti i pazienti inclusi; sono state analizzate, inoltre, tutte le prescrizioni farmaceutiche e le ospedalizzazioni verificatesi durante il periodo di caratterizzazione.

Il percorso clinico-valutativo relativo all’identificazione dei pazienti con FANV che possono beneficiare del trattamento con DOAC comporta attualmente la valutazione del tipo di fibrillazione atriale e della relativa indicazione o controindicazione all’uso dei DOAC,

Grazie alla collaborazione di un gruppo di 5 Aziende Sanitarie Locali distribuite sul territorio nazionale, lo studio Nemawashi ha iniziato la valutazione della gestione terapeutica dei pazienti affetti da fibrillazione atriale e l’appropriatezza d’uso della terapia anticoagulante per il SSN, misurando il grado di trasferimento delle raccomandazioni terapeutiche all’uso dei DOAC in un setting di normale pratica clinica “real-world data”, nonché l’eleggibilità al rimborso in Italia per quei pazienti a cui sono state prescritte le nuove terapie.

DEFINIZIONE ED OUTCOME DELLO STUDIO

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DOAC ECONOMICS COAGULUMreport

Tabella 1 - Distribuzione dei pazienti inclusi nello studio ed indicazione alla terapia con i DOAC Indicato DOAC

Prescritto DOAC

il calcolo della clearance della creatinina (mediante formula di Crockroft-Gault), la valutazione del rischio tromboembolico ed emorragico del singolo paziente in base alle scale di rischio (CHA2-DS2VASc e HAS-BLED risk score), la valutazione e gestione della terapia in caso di passaggio da AVK a DOAC ed infine i criteri di scelta del dosaggio. E’ sufficiente che il paziente sia eleggibile o per score CHA2DS2VASc≥ 1 e contemporaneamente HASBLED>3 oppure per INR (International Normalized Ratio, Rapporto Internazionale Normalizzato) instabile negli ultimi sei mesi con tempo trascorso in range (TTR) <70%, oppure per difficoltà oggettive nella gestione del monitoraggio della terapia anticoagulante orale classica.

raccomandazioni terapeutiche e la pratica clinica, visto che solo al 16,7% dei pazienti raccomandati era stato effettivamente prescritto un DOAC, mentre il 40,2% non aveva né indicazione (come da criteri di rimborsabilità) né prescrizione.

Il sottoutilizzo delle nuove terapie anticoagulanti appare evidente dal numero di pazienti potenzialmente eleggibili al rimborso, che però non hanno ricevuto la prescrizione: il 42,2% non è stato avviato al trattamento con DOAC (inappropriatezza per difetto, underuse), per contro, rispetto ai pazienti avviati al trattamento con DOAC, il 5,3% non presenta la raccomandazione terapeutica all’uso di tali farmaci (inappropriatezza per eccesso, overuse) (Tabella 1).

DOAC: UN’ALTERNATIVA TERAPEUTICA SOTTOUTILIZZATA

UNA MAGGIORE APPROPRIATEZZA PRESCRITTIVA PER IL RISPARMIO DEL SSN

Sulla base dei criteri di inclusione utilizzati, il numero di pazienti di età uguale o maggiore di 18 anni affetti da fibrillazione atriale in trattamento con anticoagulanti orali è risultato pari a 4.362. Di questi, 3.594 (82,4% dei pazienti selezionati) erano in trattamento con AVK (warfarin). L’esposizione al trattamento farmacologico con DOAC è stata riscontrata in 768 pazienti (il 17,6% dei pazienti inclusi). I pazienti trattati con DOAC mostravano un rischio emorragico più elevato (HAS-BLED >1 nel 39% vs. 29%) rispetto ai pazienti trattati con warfarin. Il 18,4% dei pazienti raccomandati e non trattati con DOAC presentava un CHA2DS2-VASc ≥ 1 ed un HAS-BLED >3, mentre il 46.4% un TTR <70%.

Quasi la metà dei pazienti analizzati (47%) è stata identificata come non eleggibile alla prescrizione rimborsabile dei DOAC, un terzo (33%) presentava uno dei due criteri considerati, il restante 20 % rispondeva a entrambi i criteri per la rimborsabilità. Incrociando poi queste percentuali con le prescrizioni effettive è emerso uno scostamento tra le 24

L’analisi inerente al consumo di risorse sanitarie e ai costi sostenuti dal SSN in un periodo di tempo compreso tra l’1 gennaio 2010 ed il 31 dicembre 2013, dimostra che una maggiore appropriatezza prescrittiva, intesa come riduzione del gap tra raccomandazioni terapeutiche e pratica clinica, consentirebbe sin dal primo anno di terapia, una riduzione degli eventi di ictus, embolia sistemica ed infarto del miocardio con un ingente risparmio di risorse a carico del SSN, mentre, in realtà, si registra un incremento della spesa farmaceutica.

Nonostante i costi più elevati della terapia DOAC rispetto agli AVK, dai dati ottenuti si evince che il costo medio per anno dei pazienti raccomandati e non trattati con DOAC [€1.278,3] è sovrapponibile a quello dei pazienti raccomandati e trattati con NAO [€1.267,4]. Infatti, il maggior costo della terapia con NAO [€682.2 vs. €357.6] risulta completamente compensato dal risparmio associato ai minori costi per le ospedalizzazioni per malattia cardio-cerebrovascolare [€534.6 vs €865.3] (Figura 1).

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Figura 1 - Distribuzione dei pazienti in trattamento con anticoagulanti orali raccomandati e trattati/ non trattati con i nuovi anticoagulanti orali (NAO) e costo medio di malattia.

CONCLUSIONI

La conclusione di questa prima fase del progetto ha portato a due risultati interessanti, riguardanti rispettivamente l’appropriatezza prescrittiva e la conseguente spesa sanitaria. I dati dimostrano che nonostante ci sia un trend in netto miglioramento, permane un ritardo della pratica clinica italiana nell’utilizzo di queste nuove terapie, sia rispetto alle raccomandazioni delle linee guida internazionali in materia, sia rispetto alle note di rimborsabilità dell’AIFA. Eppure, secondo la nostra analisi, il superamento di questo gap prescrittivo porterebbe un beneficio sia in termini di morbilità del paziente che di costi assistenziali, che verrebbero minimizzati nel tempo. Perché se è vero che questi nuovi farmaci (DOAC), comunque risultati efficaci e sicuri, hanno un prezzo superiore a quello dei farmaci utilizzati in precedenza, è anche dimostrato che producono meno ricoveri per malattia cardio-cerebrovascolare ed eventi trombotici o emorragici nei pazienti a i quali viene raccomandata. Quindi se allarghiamo la prospettiva di valutazione dal costo farmaco al costo complessivo della gestione del paziente, già nel primo anno di terapia, possiamo notare che il maggior costo sostenuto per la terapia verrebbe completamente recuperato e compensato in termini di costi generali.

Lo studio real-life Nemawashi evidenzia che, all’e-

poca della rilevazione, c’era un sottoutilizzo del trattamento con i DOAC nei pazienti affetti da fibrillazione atriale; probabilmente dovuta al fatto che questi farmaci erano ancora agli albori del loro uso clinico. L’auspicio è che si possa presto ridurre l’inappropriatezza prescrittiva, e quindi una maggiore elezione al trattamento con DOAC dei pazienti senza adeguato controllo dell’INR in corso di terapia con anticoagulanti orali classici o con un’alterazione del rischio trombotico o emorragico, perché ciò comporterebbe un miglioramento dello stato di salute del paziente (in termini di diminuzione del numero di ricoveri per cause cardiovascolari) e ad una minimizzazione del consumo di risorse sanitarie secondo la prospettiva del SSN. La seconda fase del progetto si concentrerà, quindi, sul costante monitoraggio dell’appropriatezza prescrittiva delle terapie anticoagulanti orali, per verificare l’auspicata riduzione del gap tra le raccomandazioni di trattamento della FA e la pratica clinica. Per raggiungere questo obiettivo lo studio amplierà il campione considerando un numero maggiore di ASL italiane; estenderà il periodo di caratterizzazione per evidenziare l’evoluzione dell’appropriatezza prescrittiva, e infine includerà i dati relativi a edoxaban, il nuovo anticoagulante orale sviluppato da Daiichi Sankyo e prescrivibile in Italia in fascia rimborsabile da settembre 2016.

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NEWS DAL MONDO NAO COAGULUMreport

Notizie di aggiornamento sui nuovi anticoagulanti orali Augusto Zaninelli

Rischio di ictus, emorragia e morte. Dabigatran o rivaroxaban nella fibrillazione atriale non valvolare? Studio Medicare

I Uno dei problemi principali dell’impiego sempre maggiore degli anticoagulanti diretti nella prevenzione del rischio cardioembolico, in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare è il profilo di sicurezza, che pur affermato negli studi registrativi, deve poi, trovare conferma nell’applicazione della pratica clinica quotidiana, su popolazioni eterogenee e per lunghi periodi di somministrazione. Inoltre, rispetto a qualche anno fa, iniziano a comparire studi di confronto, sia sull’efficacia, sia sul profilo di sicurezza, fra i vari anticoagulanti diretti, ormai, sufficientemente impiegati. Questo studio mostra che l’uso di rivaroxaban, confrontato con dabigatran, in una coorte di pazienti affetti da fibrillazione atriale, è associato a un aumento statisticamente significativo del rischio di emorragia intracranica e sanguinamento maggiore extracranico, compreso il sanguinamento gastrointestinale maggiore, e a un aumento della mortalità nei pazienti più anziani o in quelli con più alto rischio di ictus al basale.

Dabigatran e rivaroxaban sono anticoagulanti orali non antagonisti della vitamina K approvati per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale (FA) non valvolare. La sintesi dello studio qui riportata si riferisce ad uno dei primi lavori di trials randomizzati che confrontino questi farmaci per gli esiti ictus, sanguinamento o morte.

L’obiettivo dello studio è stato confrontare i rischi di ictus tromboembolico, emorragia intracranica (intracranialhemorrhage, ICH), sanguinamento maggiore extracranico (tra cui sanguinamento maggiore gastrointestinale) e di morte tra pazienti con FA non valvolare che avevano iniziato la terapia per la prevenzione dell’ictus con dabigatran o rivaroxaban.

Si è trattato di uno studio retrospettivo su una coorte di nuovi utilizzatori composta da 118.891 pazienti affetti da FA non valvolare che avevano 65 o più anni, iscritti a Medicare e che avevano iniziato un trattamento con dabigatran o rivaroxaban nel periodo compreso tra il 4 novembre 2011 e il 30 giugno 2014. Le differenze al basale sono state aggiustate tramite “propensity score”. L’analisi dei dati è stata effettuata nel periodo 7 maggio 2015 / 30 giugno 2016.

Il dosaggio dei farmaci era: Dabigatran (150 mg) due volte al giorno erivaroxaban (20 mg) una volta al giorno.

Con riferimento agli end point primari, scegliendo come riferimento dabigatran sono stati stimati gli Hazard Ratio aggiustati (aHR) per gli outcome di ictus tromboembolico, emorragia intracranica, sanguinamento maggiore extracranico tra cui sanguinamento maggiore gastrointestinale, e morte. Inoltre, sono state stimate le differenze aggiustate dei tassi di incidenza (adjustedincidence rate differences, AIRD).

I risultati hanno evidenziato 52.240 soggetti trattati con dabigatran e 66.651 soggetti trattati con rivaroxaban (47% donne) hanno contribuito rispettivamente per 15.524 e 20.199 anni-persona di follow-up, durante il quale si sono verificati 2.537 eventi primari. L’uso di rivaroxaban si associava ad una riduzione statisticamente non significativa del rischio di ictus tromboembolico (HR 0,81; IC 95% 0,65-1,01; p=0,07; AIRD=1,8 casi in meno/1000 anni-persona), ad un aumento statisticamente significativo dei rischi di ICH (HR 1,65; 1,20-2,26; p=0,002; AIRD =2,3 casi in eccesso/1000 anni-persona) e sanguinamento maggiore extracranico (HR 1,48; 1,32-1,67; p<0,001; AIRD=13,0 casi in eccesso/1000 anni-persona), tra cui sanguinamento gastrointestinale maggiore (HR 1,40; 1,23-1,59; p<0,001; AIRD=9,4 casi in eccesso/1000 annipersona), e ad un aumento statisticamente non significativo del rischio di morte (HR 1,15; 1,00-1,32; p=0,051; AIRD=3,1 casi in eccesso/1000 anni-persona). Nei pazienti con almeno 75 anni di età o con punteggio CHADS2 >2, l’uso di rivaroxaban era associato a un aumento significativo della mortalità rispetto all’uso di dabigatran. Il tasso di eccesso di ICH con l’esposizione a rivaroxaban superava il suo tasso ridotto di ictus tromboembolico.

In conclusione, il trattamento con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno rispetto a quello con dabigatran 150 mg due volte al giorno era associato a un aumento statisticamente significativo del rischio di emorragia intracranica e sanguinamento maggiore extracranico, tra cui sanguinamento gastrointestinale maggiore.

Fonte Stroke, Bleeding, and Mortality Risks in Elderly Medicare Beneficiaries Treated With Dabigatran or Rivaroxaban for Nonvalvular Atrial Fibrillation.Graham DJ, Reichman ME, Wernecke M et al.

JAMA InternMed, pubblicato on line il 3 ottobre 2016 26

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A cura della Redazione

BMI per determinare rischio di sanguinamento con anticoagulanti

L’indice di massa corporea (BMI) è un valore predittivo indipendente di un aumentato rischio individuale di sanguinamento nei pazienti con fibrillazione atriale (FA) in trattamento con anticoagulanti orali diretti (NAO / NOAC), in particolare con dabigatran, per la prevenzione tromboembolica.

Sono quattro le scale di riferimento attualmente disponibili per calcolare il rischio emorragico nei pazienti con fibrillazione (HAS-BLED, HEMORR2HAGES, ATRIA e ORBIT).

Poter disporre di uno strumento semplice come l’indice di massa corporea (BMI) per valutare il rischio emorragico, soprattutto del sanguinamento maggiore, sarebbe molto utile nella pratica clinica.

Gli autori di uno studio osservazionale recentemente pubblicato hanno verificato se un basso BMI potesse essere associato a un aumento di sanguinamento maggiore dei pazienti con fibrillazione atriale sottoposti a trattamento a dose fissa di dabigatran (110 mg/die). Gli 842 pazienti arruolati, sono stati seguiti per un tempo mediano di 20 mesi per monitorare la comparsa di complicanze emorragiche.

I pazienti sono stati divisi in tre gruppi di studio a seconda del terzile BMI (terzile 1: ≦23,9 kg/m2, n = 279; terzile 2: 23.9 < BMI ≦ 26.5 kg/m2, n = 290; terzile 3: >26.5 kg/m2, n = 279).).

Durante il follow-up, in 28 partecipanti si è verificato un sanguinamento. In particolare, è emerso che il terzile con più basso BMI è associato a una più alta incidenza di sanguinamento maggiore. Il BMI si è rivelato un predittore significativo di ospedalizzazione per sanguinamento maggiore (hazard ratio [HR]: 0,830; p = 0,002).

Gli autori concludono che l’utilizzo del BMI come mezzo aggiuntivo per la valutazione del rischio di sanguinamento individuale in pazienti che assumono dabigatran può migliorare il decision-making sul trattamento antitrombotico allo scopo di prevenire eventi emorragici» concludono Hung e colleghi.

Fonte Body mass index is an independent predictor of major bleeding in non-valvular atrial fibrillation patients taking dabigatran. Int J Cardiol, 2016 Nov 17

Testa a testa tra anticoagulanti diretti (DOAC/NAO). Dati americani

Gli anticoagulanti orali diretti (DOAC/NAO) sono ormai utilizzati da molti anni per la prevenzione del tromboembolismo nella fibrillazione atriale non valvolare. Si conoscono le caratteristiche farmacologiche delle diverse molecole disponibili, ma ancora oggi la scelta del farmaco non può basarsi su studi che abbiano confrontato direttamente le varie molecole.

Per colmare questa lacuna, utilizzando i dati di un ampio database amministrativo statunitense, sono state create tre coorti di pazienti, affetti da fibrillazione atriale non valvolare e trattati con NAO, accoppiati secondo la metodica statistica del “propensity score” in modo da poter confrontare direttamente dabigatran vs rivaroxaban, apixaban vs dabigatran, apixaban vs rivaroxaban.

L’efficacia é stata valutata rilevando l’incidenza di ictus o embolia sistemica, la tollerabilità in funzione dell’incidenza di emorragie maggiori.

In nessuno dei tre confronti ( come riportato in tabella) si sono evidenziate differenze significative riguardo il rischio di ictus o di embolia sistemica. Per quanto riguarda la tollerabilità, invece, apixaban é risultato associato a una minore incidenza di emorragie maggiori rispetto a dabigatran e a rivaroxaban mentre rivaroxaban é risultato associato ad una maggiore incidenza di emorragie maggiori rispetto a dabigatran.

Fonte Direct Comparison of Dabigatran, Rivaroxaban, and Apixaban for Effectiveness and Safety in Nonvalvular Atrial Fibrillation.Chest. 2016 Dec;150(6):1302-1312. doi: 10.1016/j.chest.2016.07.013. Epub 2016 Sep 28.

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NEWS DAL MONDO NAO COAGULUMreport

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE VESSEL® 250 ULS capsule molli VESSEL® 600 ULS/2 ml soluzione iniettabile 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Capsule molli: Sulodexide ULS 250 Fiale: Sulodexide ULS 600 Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1 3. FORMA FARMACEUTICA Capsule molli.

Soluzione iniettabile.

4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Ulcere venose croniche.

4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia VESSEL® 250 ULS capsule molli: 1 capsula 2 volte al dì, lontano dai pasti.

VESSEL® 600 ULS/2 ml soluzione iniettabile: 1 fiala al dì, per somministrazione intramuscolare o endovenosa.

Orientativamente si consiglia di iniziare la terapia con le fiale e, dopo 1520 giorni, proseguire con le capsule per 30-40 giorni. Il ciclo terapeutico completo va ripetuto almeno due volte l’anno.

A giudizio del medico, la posologia può essere variata in quantità e frequenza.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Sulodexide nei bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età non sono state ancora stabilite.

4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, verso l’eparina e gli eparinoidi.

Diatesi e malattie emorragiche.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego VESSEL, per le sue caratteristiche farmaco-tossicologiche, non presenta particolari precauzioni d’uso. Comunque, nei casi in cui sia anche in atto un trattamento con anticoagulanti, è consigliabile controllare periodicamente i parametri emocoagulativi.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Sulodexide è una molecola eparino-simile e pertanto può aumentare gli effetti anticoagulanti dell’eparina stessa e degli anticoagulanti orali se somministrato contemporaneamente.

Vedere anche paragrafo 6.2.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza La quantità di dati sull’uso di Sulodexide in donne in gravidanza è limitata (meno di 300 esiti di gravidanza).

Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Sulodexide durante la gravidanza.

Allattamento Non è noto se Sulodexide, o i suoi metaboliti, vengano escreti nel latte umano o animale.

Un rischio per il neonato non può essere escluso.

Vessel non deve essere utilizzato durante l’allattamento.

Fertilità Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la fertilità maschile e femminile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari VESSEL non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati Sperimentazioni cliniche Le incidenze delle reazioni avverse da farmaco (ADR) associate alla terapia con sulodexide provengono da tre studi clinici condotti su 430 pazienti trattati con dosaggi e durate di trattamento standard.

La tabella seguente include le reazioni avverse riportate da studi clinici, elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC) ed inoltre secondo i Preferred Term in ordine di gravità, ove possibile.

Le reazioni avverse sono state suddivise per classi di frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000).

Classificazione per si- Comune stemi e organi secondo MedDRA

Non comune

Patologie del sistema nervoso

Cefalea, Perdita di coscienza

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Vertigine

Patologie gastrointestinali

Dolore addominale Emorragia gastrica superiore, Diarrea

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Eruzione cutanea Eczema, Orticaria

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Sanguinamento in sede di iniezione, Edema periferico

Esperienza post-marketing Durante la commercializzazione di Sulodexide sono stati segnalati altri eventi indesiderati.

Non è possibile determinare la frequenza di questi eventi indesiderati poiché i dati derivano da segnalazioni spontanee.

Di conseguenza, la frequenza di questi eventi avversi è indicata come “non nota” (non può essere definita in base ai dati disponibili).

Capsule molli: Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA

Frequenza non nota

Patologie del sistema emolinfopoietico

Anemia

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Disturbo del metabolismo delle proteine plasmatiche

Patologie gastrointestinali

Epigastralgia, Nausea, Vomito, Melena, Flatulenza, Dispepsia

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Angioedema, Ecchimosi, Eritema

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Edema Genitale, Eritema genitale, Polimenorrea

Soluzione iniettiva: Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA

Frequenza non nota

Disturbi psichiatrici

Derealizzazione

Patologie del sistema nervoso

Convulsioni, Tremore

Patologie dell’occhio

Disturbo visivo

Patologie cardiache

Palpitazioni

Patologie vascolari

Vampata di calore

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Emottisi

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Prurito, Porpora, Eritema generalizzato

Patologie renali e urinarie

Stenosi vescicale, Disuria

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Dolore toracico, Dolore, Bruciore in sede di iniezione

Segnalazione delle reazioni avverse La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione: http://www.agenziadelfarmaco.gov.it/responsabili.

4.9 Sovradosaggio L’emorragia è l’unico effetto che può verificarsi con un sovradosaggio. In caso di emorragia è necessario iniettare solfato di protamina (soluzione all’1%) secondo l’utilizzo nelle “emorragie epariniche”.

5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE L’attività del Sulodexide si esplica mediante una spiccata azione antitrombotica sia sul versante arterioso che venoso.

5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Sulodexide è classificato tra i farmaci antitrombotici eparinici, codice ATC: B01AB11.

Meccanismo d’azione Sulodexide svolge un’azione antitrombotica sia a livello arterioso che venoso attraverso una serie di meccanismi d’azione quali l’inibizione di alcuni fattori coinvolti nella cascata coagulativa, in particolare del fattore X attivato, l’azione fibrinolitica e l’inibizione dell’adesione piastrinica. L’interferenza con la trombina è minima e ciò limita l’azione anticoagulante.

Sulodexide, promuovendo la riduzione dei livelli di fibrinogeno, è efficace nel normalizzare l’alterata viscosità del sangue di pazienti con malattie vascolari e rischio trombotico. Inoltre, Sulodexide, attraverso l’attivazione della lipoproteina lipasi è efficace nel normalizzare i livelli lipidici alterati.

Effetti farmacodinamici Studi specifici hanno mostrato che la somministrazione di Sulodexide non ha effetto anticoagulante..

Efficacia e sicurezza clinica L’attività terapeutica di Sulodexide è stata valutata in pazienti affetti da patologie vascolari con rischio trombotico, sia sul versante arterioso sia venoso.

Il farmaco ha dimostrato particolare efficacia in pazienti anziani e in pazienti diabetici.

5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento L’assorbimento, dopo somministrazione orale nell’uomo, studiato con il prodotto marcato, ha mostrato che un primo picco di livello ematico si verifica dopo 2 ore e un secondo tra 4 e 6 ore, dopo di che il farmaco non è più rilevabile nel plasma; esso viene nuovamente rilevato a circa 12 ore e poi rimane costante fino a circa le 48 ore. Il livello ematico costante trovato dopo 12 ore è probabilmente dovuto al lento rilascio del farmaco da parte degli organi di assorbimento e in particolare degli endoteli dei vasi.

Metabolismo Il metabolismo è principalmente epatico e l’escrezione principalmente urinaria.

Eliminazione Eliminazione urinaria Utilizzando il prodotto marcato, il 55.23% della radioattività somministrata viene escreta con le urine durante le prime 96 ore. Questa eliminazione mostra un picco dopo circa 12 ore, e un valore urinario medio del 17,6% della dose somministrata nell’intervallo 0-24 ore; un secondo picco intorno alla 36a ora con l’eliminazione urinaria del 22% tra 24-48 ore; un terzo picco intorno all’ora 78a con una eliminazione urinaria di circa picco verso la 78° ora ore con l’eliminazione urinaria del 14,9% in un periodo di tempo di 48-96 ore.

Dopo 96 ore, la radioattività non è più rilevabile nei campioni raccolti.

Eliminazione fecale La radioattività totale recuperata nelle feci è del 23% nelle prime 48 ore, dopo di che nessuna sostanza marcata può essere rilevata.

Linearità/ non-linearità Prove farmacologiche eseguite nell’uomo con somministrazione del prodotto per via im ed ev ha mostrato una relazione dose-effetto lineare.

5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici basati su studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, e tossicità riproduttiva e dello sviluppo, non rivelano rischi particolari per l’uomo.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti VESSEL® 250 ULS capsule molli Sodio laurilsarcosinato, biossido di silicio, triacetina, gelatina, glicerolo, sodio paraidrossibenzoato di etile, sodio paraidrossibenzoato di propile, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172).

VESSEL® 600 ULS/2 ml soluzione iniettabile Sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità Sulodexide, essendo un polisaccaride acido, se somministrato in associazioni estemporanee può reagire complessandosi con tutte le sostanze basiche. Le sostanze in uso comune incompatibili nelle associazioni estemporanee per fleboclisi, sono: vitamina K, vitamine del complesso B, idrocortisone, jaluronidasi, gluconato di calcio, sali di ammonio quaternario, cloramfenicolo, tetracicline, streptomicina.

6.3 Periodo di validità Capsule molli e soluzione iniettabile: 5 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare a temperatura inferiore a 30°C. 6.5 Natura e contenuto del contenitore VESSEL® 250 ULS capsule molli: scatola di cartone contenente 2 blister da 25 capsule molli cadauno.

VESSEL® 600 ULS/2 ml soluzione iniettabile: scatola di cartone contenente vaschetta di polistirolo da 10 fiale di soluzione iniettabile in vetro scuro.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO ALFA WASSERMANN S.p.A. Via E. Fermi, n.1 - ALANNO (PE) Via Ragazzi del ‘99, n. 5 - BOLOGNA 8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO “250 ULS capsule molli” 50 capsule: A.I.C. n° 022629113 “600 ULS/2 ml soluzione iniettabile” 10 fiale da 2 ml: A.I.C. n° 022629101 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE 09/10/1972 – 01/06/2010 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 08/09/2015 250 ULS Capsule molli, 50 capsule. Prezzo € 31,50 600 ULS/2 ml Soluzione iniettabile, 10 fiale. Prezzo € 22,75 Medicinale soggetto a prescrizione medica. Classe C

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Bibliografia: 1. Andreozzi GM. Int Angiol 2014;33:255-62; 2. Vessel. Riassunto delle caratteristiche di prodotto;

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V Te

Coagulum report - dicembre 2016

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Con: il dottor edoardo gronda, Responsabile dell’Unità Operativa di Cardiologia e Ricerca di IRCCS Multimedica

Associazione per la Lotta alla Trombosi e alle malattie cardiovascolari Via Ludovico da Viadana, 5 - 20122 Milano Tel. +39 02 58325028 – alt@trombosi.org

e la dottoressa lIdIa rota, specialista in Ematologia e in malattie cardiovascolari da Trombosi, Presidente di ALT - Associazione per la Lotta alla Trombosi e alle malattie cardiovascolari - Onlus

“Questo progetto fa parte di una campagna continuativa di ALT per la prevenzione delle malattie cardiovascolari da Trombosi ed è stato realizzato grazie al contributo incondizionato di Bayer, ALT ringrazia”. Per saperne di più www.trombosi.org